Insulin tuzilishida disulfid ko'priklarining roli qanday. Qaysi organ insulin ishlab chiqaradi va qanday qilib ta'sir qilish mexanizmi. Kimning ishi muhimroq?

Qaysi organ insulin ishlab chiqaradi va qanday, ta'sir mexanizmi

5 (100%) 1 ovoz berdi

Barcha diabetga chalinganlar bu nima ekanligini va qon glyukoza darajasini pasaytirish uchun zarurligini bilishadi. Ammo uning tuzilishi qanday, qaysi organ insulin ishlab chiqaradi va ta'sir mexanizmi qanday? Bu ushbu maqolada muhokama qilinadigan narsa. Eng qiziqqan diabetga chalinganlarga bag'ishlangan...

Inson tanasida qaysi organ insulin ishlab chiqaradi?

Insulin gormonini ishlab chiqarish uchun mas'ul inson organi oshqozon osti bezi. Bezning asosiy vazifasi endokrindir.

Savolga javob: "Insonning qaysi organi insulin ishlab chiqaradi" - bu oshqozon osti bezi.

Oshqozon osti bezi orollari (Langerhans) tufayli 5 turdagi gormonlar ishlab chiqariladi, ularning aksariyati tanadagi "shakar ishlarini" tartibga soladi.

• hujayralar - glyukagon ishlab chiqaradi (jigar glikogenini glyukozaga parchalanishini rag'batlantiradi, shakar darajasini doimiy darajada ushlab turadi)
• b hujayralari - insulin ishlab chiqaradi
• d hujayralari - somatostatinni sintez qiladi (oshqozon osti bezi insulin va glyukagon ishlab chiqarishni kamaytirishi mumkin)
• G hujayralari - gastrin ishlab chiqariladi (somastotin sekretsiyasini tartibga soladi va oshqozon ishida ishtirok etadi)
• PP hujayralari - oshqozon osti bezi polipeptidini ishlab chiqaradi (me'da shirasini ishlab chiqarishni rag'batlantiradi)

Hujayralarning aksariyati beta-hujayralar (b-hujayralar) bo'lib, ular asosan bezning uchida va boshida joylashgan bo'lib, diabetik gormon insulinini chiqaradi.

"Oshqozon osti bezi insulindan tashqari nima ishlab chiqaradi" degan savolga javob oshqozonning ishlashi uchun gormonlardir.

Insulinning tarkibi, molekula tuzilishi

Rasmda ko'rib turganimizdek, insulin molekulasi ikkita polipeptid zanjiridan iborat. Har bir zanjir aminokislotalar qoldiqlaridan iborat. A zanjirida 21 ta qoldiq, B zanjirida 30 ta qoldiq mavjud. Bundan tashqari, insulin tarkibiga kiradi 51 aminokislota qoldig'i. Zanjirlar sistein qoldiqlari o'rtasida hosil bo'lgan disulfid ko'priklar orqali bitta molekulaga bog'langan.

Qizig'i shundaki, cho'chqalarda insulin molekulasining tuzilishi deyarli bir xil, farq faqat bitta qoldiqda - cho'chqalarda treonin o'rniga B zanjirida alanin mavjud. Aynan shu o'xshashlik tufayli cho'chqa go'shti insulini ko'pincha in'ektsiya qilish uchun ishlatiladi. Aytgancha, sigir ham ishlatiladi, lekin u 3 ta qoldiq bilan farqlanadi, ya'ni u inson tanasi uchun kamroq mos keladi.

Organizmda insulin ishlab chiqarilishi, ta'sir mexanizmi, xususiyatlari

Insulin oshqozon osti bezi tomonidan qonda glyukoza miqdori ko'tarilganda ishlab chiqariladi.

Gormonning shakllanishini bir necha bosqichlarga bo'lish mumkin:

• Dastlab bezda insulinning faol bo'lmagan shakli hosil bo'ladi - preproinsulin . U to'rtta peptid - L, B, C va A -ni birlashtirish natijasida hosil bo'lgan 110 ta aminokislota qoldiqlaridan iborat.
• Keyinchalik, preproinsulin endoplazmatik retikulumga sintezlanadi. Membranadan o'tish uchun 24 ta qoldiqdan iborat L-peptid parchalanadi. Shunday qilib paydo bo'ladi proinsulin.
• Proinsulin Golji kompleksiga kiradi, u erda uning kamolotini davom ettiradi. Yetilish davrida B va A peptidlarini bog'laydigan C-peptid (31 ta qoldiqdan iborat) ajralib chiqadi. Hozirgi vaqtda proinsulin molekulasi ikkita polipeptid zanjiriga bo'linib, kerakli molekulani hosil qiladi. insulin .

Insulin qanday ishlaydi

Uchun granulalardan insulin chiqaradi, unda hozir saqlanadi, siz oshqozon osti bezini qondagi glyukoza darajasining oshishi haqida xabardor qilishingiz kerak. Bunga erishish uchun shakar darajasi ko'tarilganda faollashtirilgan o'zaro bog'liq jarayonlarning butun zanjiri mavjud.

• Hujayradagi glyukoza glikolizga uchraydi va adenozin trifosfat (ATF) hosil qiladi.
• ATP hujayra membranasining depolarizatsiyasini keltirib chiqaradigan kaliy ion kanallarining yopilishini nazorat qiladi.
• Depolyarizatsiya kaltsiy kanallarini ochadi, bu esa hujayra ichiga sezilarli darajada kaltsiy oqimini keltirib chiqaradi.
• Insulin saqlanadigan granulalar bu o'sishga reaksiyaga kirishadi va kerakli miqdorda insulin chiqaradi. Chiqarish yordami bilan sodir bo'ladi ekzositoz. Ya'ni, granula hujayra membranasi bilan birlashadi, insulin faolligini inhibe qilgan sink bo'linadi va faol insulin inson tanasiga kiradi.

Shunday qilib, inson tanasi kerakli qon glyukoza regulyatorini oladi.

Insulin nima uchun javob beradi, uning inson organizmidagi roli

Insulin gormoni inson organizmidagi barcha metabolik jarayonlarda ishtirok etadi. Ammo uning eng muhim roli uglevod almashinuvi. Insulinning uglevod almashinuviga ta'siri glyukozani to'g'ridan-to'g'ri tananing hujayralariga tashishdir. Inson to'qimalarining uchdan ikki qismini tashkil etuvchi yog 'va mushak to'qimalari insulinga bog'liq. Insulinsiz glyukoza ularning hujayralariga kira olmaydi. Bundan tashqari, insulin:

• aminokislotalarning so'rilishini tartibga soladi
• kaliy, magniy va fosfat ionlarini tashishni tartibga soladi
• yog 'kislotalari sintezini kuchaytiradi
• oqsil parchalanishini kamaytiradi

Insulin haqida juda qiziqarli video quyida keltirilgan.

"Insulin organizmga nima uchun kerak?" Degan savolga javob - bu organizmdagi uglevod va boshqa metabolik jarayonlarni tartibga solish.

Xulosa

Ushbu maqolada men insulinni qaysi organ ishlab chiqarishini, ishlab chiqarish jarayonini va gormonning inson tanasiga qanday ta'sir qilishini iloji boricha aniq tushuntirishga harakat qildim. Ha, men ba'zi murakkab atamalarni ishlatishim kerak edi, lekin ularsiz mavzuni iloji boricha to'liq ochib berishning iloji bo'lmas edi. Ammo endi siz insulinning paydo bo'lish jarayoni, uning ishlashi va sog'lig'imizga ta'siri qanchalik murakkab ekanligini ko'rishingiz mumkin.

Pankreatik gormonlar

Insulinning ta'sir qilish mexanizmi va metabolik ta'siri.

10-sonli MA'ruza

Uglevod almashinuvini tartibga solishning hujayra (metabolik) darajasi

Uglevod almashinuvini tartibga solishning metabolik darajasi metabolitlar ishtirokida amalga oshiriladi va hujayra ichidagi uglevodlarning gomeostazini saqlaydi. Substratlarning ortiqcha miqdori ulardan foydalanishni rag'batlantiradi va mahsulotlar ularning shakllanishiga to'sqinlik qiladi. Masalan, ortiqcha glyukoza glikogenez, lipogenez va aminokislotalar sintezini, glyukoza etishmovchiligi esa glyukoneogenezni rag'batlantiradi. ATP etishmovchiligi glyukoza katabolizmini rag'batlantiradi va ortiqcha, aksincha, uni inhibe qiladi.

IV. Pedagogika fakulteti. PFS va GNG ning yosh xususiyatlari, ahamiyati.

DAVLAT TIBBIYOT AKADEMİYASI

Biokimyo kafedrasi

ma'qullayman

Bosh Bo'lim prof., tibbiyot fanlari doktori

Meshchaninov V.N.

_____''_____________2006 yil

Mavzu: Insulinning tuzilishi va metabolizmi, uning retseptorlari, glyukoza tashilishi.

Fakultetlar: terapevtik-profilaktika, davolash-profilaktika, pediatriya. 2-kurs.

Oshqozon osti bezi organizmda ikkita muhim funktsiyani bajaradi: ekzokrin va endokrin. Ekzokrin funktsiyani oshqozon osti bezining asinar qismi bajaradi, u oshqozon osti bezi shirasini sintez qiladi va chiqaradi. Endokrin funktsiyani tanadagi ko'plab jarayonlarni tartibga solishda ishtirok etadigan peptid gormonlarini chiqaradigan oshqozon osti bezining orolcha apparati hujayralari bajaradi. Langergansning 1-2 million orolchalari oshqozon osti bezi massasining 1-2% ni tashkil qiladi.

Oshqozon osti bezining orolcha qismida turli xil gormonlar chiqaradigan 4 turdagi hujayralar mavjud: A- (yoki a-) hujayralar (25%) glyukagon, B- (yoki b-) hujayralar (70%) - insulin, D. - (yoki d-) hujayralar (<5%) - соматостатин, F-клетки (следовые количества) секретируют панкреатический полипептид. Глюкагон и инсулин в основном влияют на углеводный обмен, соматостатин локально регулирует секрецию инсулина и глюкагона, панкреатический полипептид влияет на секрецию пищеварительных соков. Гормоны поджелудочной железы выделяются в панкреатическую вену, которая впадает в воротную. Это имеет большое значение т.к. печень является главной мишенью глюкагона и инсулина.

Insulin ikki zanjirdan iborat polipeptiddir. A zanjirida 21 ta aminokislota qoldig'i, B zanjirida 30 ta aminokislota qoldig'i mavjud. Insulinda 3 ta disulfid ko'prigi mavjud, 2 tasi A va B zanjirlarini, 1 tasi A zanjiridagi 6 va 11 qoldiqlarni bog'laydi.

Insulin monomer, dimer va geksamer shaklida mavjud bo'lishi mumkin. Insulinning geksamerik tuzilishi rux ionlari tomonidan barqarorlashtiriladi, ular barcha 6 bo'linmaning B zanjirining 10-pozitsiyasida Uning qoldiqlari bilan bog'lanadi.

Ba'zi hayvonlarning insulinlari birlamchi tuzilishda inson insuliniga sezilarli o'xshashlikka ega. Sigir insulini inson insulinidan 3 ta aminokislota bilan, cho'chqa insulini esa atigi 1 aminokislota bilan farq qiladi ( ala o'rniga tre B zanjirining C uchida).

A va B zanjirining ko'p pozitsiyalarida gormonning biologik faolligiga ta'sir qilmaydigan almashtirishlar mavjud. B-zanjirning C-terminal hududlarida va A-zanjirning C-va N-terminal qoldiqlarida disulfid bog'lanishlari, hidrofobik aminokislotalar qoldiqlari pozitsiyalarida almashtirishlar juda kam uchraydi, chunki Bu joylar insulinning faol markazining shakllanishini ta'minlaydi.

Insulin biosintezi ketma-ket proteoliz natijasida faol gormonga aylanadigan ikkita faol bo'lmagan prekursorlar, preproinsulin va proinsulin hosil bo'lishini o'z ichiga oladi.

1. Preproinsulin (L-B-C-A, 110 aminokislotalar) ER ribosomalarida sintezlanadi, uning biosintezi gidrofobik signal peptidining L (24 aminokislotalar) hosil bo'lishi bilan boshlanadi, bu o'sayotgan zanjirni ER lümenine yo'naltiradi.

2. ER lümenida preproinsulin endopeptidaza I tomonidan signal peptidining parchalanishi natijasida proinsulinga aylanadi. Proinsulin tarkibidagi sisteinlar oksidlanib, 3 ta disulfid ko'prigi hosil qiladi, proinsulin "murakkab" bo'lib, insulin faolligining 5% ni tashkil qiladi.

3. "Murakkab" proinsulin (B-C-A, 86 aminokislotalar) Golji apparatiga kiradi, u erda endopeptidaza II ta'sirida insulin (B-A, 51 aminokislotalar) va C-peptid (31 aminokislotalar) hosil qilish uchun parchalanadi.

4. Insulin va C-peptid sekretor granulalar tarkibiga kiradi, bu erda insulin sink bilan birlashib, dimerlar va geksamerlarni hosil qiladi. Sekretor granulada insulin va C-peptid miqdori 94%, proinsulin, oraliq mahsulotlar va sink - 6% ni tashkil qiladi.

5. Pishgan granulalar plazma membranasi bilan birlashadi va insulin va C-peptid hujayradan tashqari suyuqlikka, keyin esa qonga kiradi. Qonda insulin oligomerlari parchalanadi. Qonga kuniga 40-50 birlik ajralib chiqadi. insulin, bu oshqozon osti bezidagi umumiy zaxirasining 20% ​​ni tashkil qiladi. Insulin sekretsiyasi energiyaga bog'liq bo'lgan jarayon bo'lib, mikrotubulyar-villous tizim ishtirokida sodir bo'ladi.

Langergans orolchalarining b-hujayralarida insulin biosintezi sxemasi

ER - endoplazmatik retikulum. 1 - signal peptidining hosil bo'lishi; 2 - preproinsulin sintezi; 3 - signal peptidining parchalanishi; 4 - proinsulinni Golji apparatiga tashish; 5 - proinsulinni insulin va C-peptidga aylantirish va insulin va C-peptidni sekretor granulalarga kiritish; 6 - insulin va C-peptidning sekretsiyasi.

Insulin geni 11-xromosomada joylashgan. Ushbu genning uchta mutatsiyasi aniqlangan, tashuvchilar past insulin faolligiga ega, giperinsulinemiya va insulin qarshiligi yo'q;

Insulin 1-toifa diabet bilan og'rigan bemorlarni davolash uchun asosiy dori hisoblanadi. Ba'zida u ikkinchi turdagi kasallikning bemorning ahvolini barqarorlashtirish va uning farovonligini yaxshilash uchun ham qo'llaniladi. Ushbu modda o'z tabiatiga ko'ra kichik dozalarda uglevod almashinuviga ta'sir qilishi mumkin bo'lgan gormondir.

Odatda, oshqozon osti bezi etarli miqdorda insulin ishlab chiqaradi, bu fiziologik qon shakar darajasini saqlashga yordam beradi. Ammo jiddiy endokrin kasalliklar bo'lsa, bemorga yordam berishning yagona imkoniyati ko'pincha insulin in'ektsiyasidir. Afsuski, uni og'iz orqali qabul qilish mumkin emas (planshet shaklida), chunki u ovqat hazm qilish traktida butunlay yo'q qilinadi va biologik qiymatini yo'qotadi.

Ko'pgina diabetga chalinganlar, ehtimol, kamida bir marta, tibbiy maqsadlarda ishlatiladigan insulin nimadan ishlab chiqarilganligi haqida hayron bo'lishdi. Hozirgi vaqtda ushbu dori ko'pincha genetik muhandislik va biotexnologiya yordamida olinadi, lekin ba'zida u hayvonlardan olingan xom ashyolardan olinadi.

Hayvonlardan olingan xom ashyolardan olingan preparatlar

Ushbu gormonni cho'chqa va qoramollarning oshqozon osti bezidan ajratib olish bugungi kunda kamdan-kam qo'llaniladigan eski texnologiyadir. Bu hosil bo'lgan dori sifatining pastligi, uning allergik reaktsiyalarni keltirib chiqarish tendentsiyasi va tozalashning etarli emasligi bilan bog'liq. Gap shundaki, gormon oqsil moddasi bo'lgani uchun u ma'lum bir aminokislota to'plamidan iborat.

Cho'chqa tanasida ishlab chiqarilgan insulin aminokislotalar tarkibida inson insulinidan 1 aminokislota va sigir insulinidan 3 ga farq qiladi.

20-asrning boshlarida va o'rtalarida, shunga o'xshash dorilar mavjud bo'lmaganda, hatto bunday insulin ham tibbiyotda yutuq bo'ldi va diabetga chalinganlarni davolashni yangi bosqichga ko'tarish imkonini berdi. Ushbu usul bilan olingan gormonlar qon shakarini pasaytirdi, ammo ular ko'pincha yon ta'sir va allergiyaga olib keldi. Preparatdagi aminokislotalar va aralashmalar tarkibidagi farqlar bemorlarning ahvoliga, ayniqsa bemorlarning ko'proq zaif toifalarida (bolalar va qariyalar) ta'sir ko'rsatdi. Bunday insulinning yomon tolerantligining yana bir sababi preparatda uning faol bo'lmagan kashshofi (proinsulin) mavjudligi bo'lib, bu preparatning ushbu o'zgarishida undan xalos bo'lish mumkin emas edi.

Hozirgi vaqtda bu kamchiliklarga ega bo'lmagan yaxshilangan cho'chqa go'shti insulinlari mavjud. Ular cho'chqaning oshqozon osti bezidan olinadi, ammo bundan keyin ular qo'shimcha ishlov berish va tozalashga duchor bo'ladi. Ular ko'p komponentli va yordamchi moddalarni o'z ichiga oladi.

O'zgartirilgan cho'chqa go'shti insulini inson gormonidan deyarli farq qilmaydi, shuning uchun u hali ham amalda qo'llaniladi

Bunday dori-darmonlar bemorlar tomonidan ancha yaxshi muhosaba qilinadi va amalda nojo'ya reaktsiyalarni keltirib chiqarmaydi, ular immunitet tizimini bostirmaydi va qon shakarini samarali ravishda kamaytiradi. Sigir insulini hozirda tibbiyotda qo'llanilmaydi, chunki uning begona tuzilishi tufayli u immunitet va inson tanasining boshqa tizimlariga salbiy ta'sir qiladi.

Genetika tomonidan ishlab chiqarilgan insulin

Qandli diabetga chalinganlar uchun ishlatiladigan inson insulini ikki shaklda ishlab chiqariladi:

• cho'chqa go'shti insulinini fermentativ davolashdan foydalanish;
• E. coli yoki xamirturushning genetik jihatdan o'zgartirilgan shtammlari yordamida.

Fizik-kimyoviy o'zgarish sodir bo'lganda, maxsus fermentlar ta'sirida cho'chqa go'shti insulinining molekulalari inson insuliniga o'xshash bo'ladi. Olingan preparatning aminokislotalar tarkibi inson tanasida ishlab chiqariladigan tabiiy gormonning tarkibidan farq qilmaydi. Ishlab chiqarish jarayonida dori yuqori darajada tozalanadi, shuning uchun u allergik reaktsiyalar yoki boshqa istalmagan ko'rinishlarga olib kelmaydi.

Ammo ko'pincha insulin o'zgartirilgan (genetik jihatdan o'zgartirilgan) mikroorganizmlar yordamida olinadi. Bakteriyalar yoki xamirturushlar o'zlarining insulinlarini ishlab chiqarishlari uchun biotexnologik jihatdan o'zgartirilgan.

Insulinning o'zini ishlab chiqarishdan tashqari, uning tozalanishi ham muhim rol o'ynaydi. Preparatning allergik yoki yallig'lanish reaktsiyalarini keltirib chiqarmasligini ta'minlash uchun har bir bosqichda mikroorganizmlar shtammlari va barcha eritmalarning, shuningdek, ishlatiladigan ingredientlarning tozaligini kuzatish kerak.

Shu tarzda insulin ishlab chiqarishning 2 usuli mavjud. Ulardan birinchisi bitta mikroorganizmning ikki xil shtammidan (turidan) foydalanishga asoslangan. Ularning har biri gormon DNK molekulasining faqat bitta zanjirini sintez qiladi (jami ikkitasi bor va ular bir-biriga spiral tarzda o'ralgan). Keyin bu zanjirlar ulanadi va natijada olingan eritmada insulinning faol shakllarini hech qanday biologik ahamiyatga ega bo'lmaganlardan ajratish mumkin bo'ladi.

E. coli yoki xamirturush yordamida dori ishlab chiqarishning ikkinchi usuli mikrob birinchi navbatda faol bo'lmagan insulin (ya'ni uning kashshofi - proinsulin) ishlab chiqarishiga asoslanadi. Keyinchalik, fermentativ davolash yordamida bu shakl faollashtiriladi va tibbiyotda qo'llaniladi.

Muayyan ishlab chiqarish joylariga kirish huquqiga ega bo'lgan xodimlar doimo steril himoya kostyumini kiyishlari kerak, bu esa preparatning inson biologik suyuqliklari bilan aloqa qilishiga yo'l qo'ymaydi.

Bu jarayonlarning barchasi odatda avtomatlashtirilgan, havo va ampulalar va flakonlar bilan aloqa qiladigan barcha sirtlar steril, asbob-uskunalar liniyalari germetik tarzda muhrlangan.

Biotexnologiya usullari olimlarga diabet muammosiga muqobil yechimlar haqida o'ylash imkonini beradi. Masalan, hozirda genetik muhandislik usullari yordamida olinishi mumkin bo'lgan sun'iy oshqozon osti bezi beta hujayralarini ishlab chiqarish bo'yicha klinikagacha tadqiqotlar olib borilmoqda. Ehtimol, kelajakda ular kasal odamda ushbu organning faoliyatini yaxshilash uchun ishlatiladi.

Zamonaviy mahsulotlarni ishlab chiqarish avtomatlashtirish va insonning minimal aralashuvini o'z ichiga olgan murakkab texnologik jarayondir.

Qo'shimcha komponentlar

Zamonaviy dunyoda yordamchi moddalarsiz insulin ishlab chiqarishni tasavvur qilish deyarli mumkin emas, chunki ular uning kimyoviy xususiyatlarini yaxshilash, ta'sir qilish vaqtini uzaytirish va yuqori darajadagi tozalikka erishish mumkin.

Ularning xususiyatlariga ko'ra, barcha qo'shimcha ingredientlarni quyidagi sinflarga bo'lish mumkin:

• prolonatorlar (dorining uzoqroq ta'sirini ta'minlash uchun ishlatiladigan moddalar);
• dezinfektsiyalovchi komponentlar;
• stabilizatorlar, buning yordamida preparat eritmasida optimal kislotalik saqlanadi.

Uzaytiruvchi qo'shimchalar

Uzoq muddatli ta'sir qiluvchi insulinlar mavjud, ularning biologik faolligi 8 dan 42 soatgacha davom etadi (dorilar guruhiga qarab). Bu ta'sirga in'ektsiya eritmasiga maxsus moddalar - prolonatorlar qo'shilishi orqali erishiladi. Ko'pincha ushbu birikmalardan biri bu maqsadda ishlatiladi:

• oqsillar;
• sink xlorid tuzlari.

Preparatning ta'sirini uzaytiradigan oqsillar batafsil tozalashdan o'tadi va past allergen (masalan, protamin). Sink tuzlari ham insulin faolligiga yoki insonning farovonligiga salbiy ta'sir ko'rsatmaydi.

Antimikrobiyal komponentlar

Insulin tarkibidagi dezinfektsiyalash vositalarini saqlash va ishlatish jarayonida mikrob florasi unda ko'paymasligini ta'minlash uchun zarur. Ushbu moddalar konservantlar bo'lib, preparatning biologik faolligini saqlanishini ta'minlaydi. Bundan tashqari, agar bemor bitta shishadan gormonni faqat o'ziga yuborsa, u holda dori unga bir necha kun davom etishi mumkin. Yuqori sifatli antibakterial komponentlar tufayli eritmada mikroblarning ko'payishining nazariy imkoniyati tufayli foydalanilmagan preparatni tashlashga hojat qolmaydi.

Insulin ishlab chiqarishda dezinfektsiyalovchi komponentlar sifatida quyidagi moddalardan foydalanish mumkin:

• metakresol;
• fenol;
• parabenlar.

Agar eritma rux ionlarini o'z ichiga olsa, ular mikroblarga qarshi xususiyatlari tufayli qo'shimcha konservant sifatida ham ishlaydi.

Muayyan dezinfektsiyalovchi komponentlar har bir turdagi insulin ishlab chiqarish uchun javob beradi. Ularning gormon bilan o'zaro ta'sirini klinikadan oldingi sinovlar bosqichida o'rganish kerak, chunki konservant insulinning biologik faolligini buzmasligi yoki uning xususiyatlariga boshqa salbiy ta'sir ko'rsatmasligi kerak.

Konservantlardan foydalanish ko'p hollarda gormonni spirtli ichimliklar yoki boshqa antiseptiklar bilan oldindan davolashsiz teri ostiga yuborish imkonini beradi (ishlab chiqaruvchi odatda bu haqda ko'rsatmalarda eslatib o'tadi). Bu preparatni qo'llashni soddalashtiradi va in'ektsiyadan oldin tayyorgarlik manipulyatsiyasi sonini kamaytiradi. Ammo bu tavsiya faqat eritma ingichka igna bilan individual insulin shprits yordamida yuborilsa ishlaydi.

Stabilizatorlar

Stabilizatorlar eritmaning pH qiymatini ma'lum darajada ushlab turishini ta'minlash uchun zarur. Preparatning xavfsizligi, uning faolligi va kimyoviy xossalarining barqarorligi kislotalilik darajasiga bog'liq. Qandli diabet bilan og'rigan bemorlar uchun in'ektsiya gormonlarini ishlab chiqarishda odatda bu maqsadda fosfatlar qo'llaniladi.

Ruxli insulinlar uchun eritma stabilizatorlari har doim ham kerak emas, chunki metall ionlari kerakli muvozanatni saqlashga yordam beradi. Agar ular hali ham ishlatilsa, fosfatlar o'rniga boshqa kimyoviy birikmalar qo'llaniladi, chunki bu moddalarning kombinatsiyasi yog'ingarchilikka va dori-darmonlarning yaroqsizligiga olib keladi. Barcha stabilizatorlar uchun muhim xususiyat bu xavfsizlik va insulin bilan har qanday reaktsiyaga kirishish qobiliyatining yo'qligi.

Har bir bemor uchun qandli diabet uchun in'ektsion dori-darmonlarni tanlash vakolatli endokrinolog tomonidan amalga oshirilishi kerak. Insulinning vazifasi nafaqat normal qon shakar darajasini saqlab qolish, balki boshqa organlar va tizimlarga zarar bermaslikdir. Preparat kimyoviy jihatdan neytral, past allergen va afzalroq arzon bo'lishi kerak. Agar tanlangan insulinni ta'sir qilish muddatiga qarab uning boshqa versiyalari bilan aralashtirish mumkin bo'lsa, bu juda qulaydir.

Oxirgi yangilangan: 2019-yil 1-iyun

(latdan. Insula- orol) - oshqozon osti bezidagi Langergans orolchalarining beta hujayralarida ishlab chiqariladigan peptid gormoni. Deyarli barcha to'qimalarda metabolizmning ko'p jihatlariga ta'sir qiladi. Insulinning asosiy ta'siri qondagi glyukoza kontsentratsiyasini kamaytirishdir.

Insulin plazma membranalarining glyukoza o'tkazuvchanligini oshiradi, glikolizning asosiy fermentlarini faollashtiradi, jigar va mushaklarda glyukozaning glikogenga aylanishini rag'batlantiradi, yog'lar va oqsillarning sintezini kuchaytiradi. Bundan tashqari, insulin glikogen va yog'larni parchalaydigan fermentlarning faolligini inhibe qiladi. Ya'ni, anabolik ta'sirdan tashqari, insulin ham anti-katabolik ta'sirga ega.

Beta-hujayralarning nobud bo'lishi tufayli insulin sekretsiyasining buzilishi - mutlaq insulin etishmovchiligi - 1-toifa qandli diabet patogenezida asosiy element hisoblanadi. Insulinning to'qimalarga ta'sirining buzilishi - nisbiy insulin etishmovchiligi - 2-toifa diabetning rivojlanishida muhim rol o'ynaydi.

Insulin molekulasining tuzilishi

Insulin molekulyar og'irligi 5,8 kDa bo'lgan kichik oqsildir. U ikkita polipeptid zanjiridan iborat: A (21 aminokislota) va B (30 aminokislota). Insulin molekulasida uchta disulfid aloqasi mavjud: ulardan ikkitasi A va B zanjirlarini bog'laydi, uchinchisi esa A zanjiri ichida joylashgan. Sigir insulini quyidagi asosiy tuzilishga ega:

Insulinning tuzilishi yuqori umurtqali hayvonlarning evolyutsiyasida deyarli o'zgarmadi, xususan, disulfid aloqalari, aminokislotalar va A-zanjirning karboksi-terminal mintaqasi va B ning C-terminaliga yaqin joylashgan hidrofobik aminokislotalar; -zanjirlar o'zgarmasdir. Inson insulini sigir insulinidan A-zanjirdagi ikkita aminokislota almashinuvi bilan farqlanadi: 8-o'rinda alanin o'rniga treonin va 10-pozitsiyada valin o'rniga izolösin. Cho'chqa gormoni odamnikiga yanada yaqinroq bo'lib, u faqat bitta aminokislota bilan ajralib turadi: treonin o'rniga B zanjirining 30-pog'onasida joylashgan.

Suyultirilgan eritmada insulin molekulalari monomerik holatda mavjud bo'lib, har bir molekula hidrofobik yadro va asosan hidrofil sirtdan iborat, ikkita qutbsiz hudud bundan mustasno. Bu hududlar dimerlar va geksamerlarning shakllanishida ishtirok etadi. Konsentrlangan eritmalarda, masalan, in'ektsiya uchun preparatlar va b-hujayralarning ichki sekretor pufakchalari kabi kristallarda ikkita rux atomi bilan birga oltita insulin monomeri geksamerlarni hosil qiladi. Shunday qilib, teri ostiga insulin yuborilgandan so'ng, u qonga sekin so'riladi, chunki geksamerlarning ajralishi uchun qo'shimcha vaqt talab etiladi.

Shakllanish va sekretsiya

Hujayrada insulin sintezi

Insulin oshqozon osti bezi Langergans orolchalarining b-hujayralarida sintezlanadi. Insulin prekursor geni, preproinsulin, odamlarda 11-xromosomaning qisqa qo'lida joylashgan. U 3 ta ekzon va 2 introndan iborat. Sichqoncha, kalamush va uch turdagi baliq kabi boshqa hayvonlarda ikkita insulin genlari mavjud.

Inson preproinsulini 110 ta aminokislotadan iborat: ulardan 24 tasi hidrofobik N-terminal yetakchi ketma-ketligini (signal peptidi), undan keyin B-nuqtani, undan keyin Arg-Arg ketma-ketligini, birlashtiruvchi C-peptidni (ingliz tilidan. Birlashtiruvchi peptid- "birlashtiruvchi peptid" bilan), Lys-Arg ketma-ketligi va C-terminusdagi A zanjiri. Etakchi ketma-ketlik preproinsulinni qo'pol endoplazmatik retikulumning lümenine kotranslyatsion tashish uchun talab qilinadi. Membranadan o'tgandan so'ng, etakchi ketma-ketlik maxsus signal peptidaza tomonidan ajratiladi va tezda parchalanadi. Olingan proinsulin 86 ta aminokislota qoldig'idan iborat bo'lib, gormonal faollikka ega emas. Endoplazmatik retikulumda u koagulyatsiyalanadi va molekula ichida uchta disulfid bog' hosil qiladi.

To'g'ri fazoviy tuzilish hosil bo'lgandan so'ng, transport pufakchalarida proinsulin o'tkaziladi cis-Golji majmuasining tomonlari. Harakat paytida prohormon dan cis- oldin trans-Golji sekretor granulalar bo'limiga ajratiladi. Bu erda, etuk bo'lmagan granulalarda proinsulin keyingi modifikatsiyaga duchor bo'ladi, ya'ni ikkita progormon konvertaza (PC2 va PC3) ta'siridan boshlanadigan cheklangan proteoliz. Ushbu fermentlar ikkita musbat zaryadlangan aminokislotalar ketma-ketligining karboksikin tomonida maxsus harakat qiladi. Proinsulin molekulasida ikkita shunday joy mavjud: Arg31-Arg32 (PC2 ta'sir qilish joyi) va Lys64-Arg65 (PC3 ta'sir qilish joyi), bu erda peptid aloqalari buziladi. Progormon konvertazalaridan so'ng darhol karboksipeptidaza-H fermentativ faollikni namoyon qiladi, bu esa asosiy aminokislotalarni hosil bo'lgan uchlardan ajratadi. Proteolizning yakuniy mahsulotlari insulin molekulasi va 31 aminokislotadan iborat C-peptiddir. Insulinning A va B zanjirlari bilan solishtirganda, C-peptid umurtqali hayvonlarda ancha o'zgaruvchan bo'lib, uning uzunligi baliqchilar oilasi vakillarida 28 dan (sigirlarda) 38 gacha.

Yetuk b-hujayra sekretor pufakchalari sink atomlari va C-peptidning ekvimolyar miqdori bilan geksamerlar shaklida kristalli insulinni o'z ichiga oladi. Ular stimulga javoban ekzotsitoz uchun mo'ljallangan gormonlar hovuzini tashkil qiladi. b-granulalarning yarim yemirilish davri bir necha kunni tashkil etadi va agar ular tarkibidagi moddalarni ajratmasalar, ular lizosomalar bilan birlashishi natijasida parchalanadi. Tanadagi insulinga bo'lgan ehtiyoj ortishi bilan parchalanish sekinroq sodir bo'ladi.

Insulin sintezini tartibga solish bir necha darajalarda, xususan, transkripsiya, mRNKdan oldingi birlashma, mRNK degradatsiyasi, translatsiya va translatsiyadan keyingi modifikatsiya darajasida sodir bo'ladi. Bu jarayonlarning eng kuchli stimulyatori glyukoza, ammo proinsulin biosintezi boshqa qandlar, aminokislotalar, xususan leysin, glikolizning oraliq mahsulotlari, keton tanachalari, o'sish gormoni, glyukagon va boshqa ba'zi omillarga ham kiritilishi mumkin.

Insulin sekretsiyasi

Me'da osti bezi beta hujayralari, odatdagi endokrin hujayralar kabi, o'zlarining asosiy mahsuloti - insulinning ko'p qismini (95%) tartibga solinadigan tarzda chiqaradi. Ushbu yo'lning eng muhim faollashtiruvchisi glyukozadir. Beta hujayralarining membranalarida doimo glyukoza tashuvchi GLUT2 mavjud bo'lib, ular orqali u erkin tarqaladi. Shu sababli, qondagi glyukoza kontsentratsiyasining oshishi beta hujayralarida uning darajasining xuddi shunday o'sishiga olib keladi. Bu erda u darhol geksokinaza reaktsiyasi uchun substratga aylanadi, uning mahsuloti glyukoza-6-fosfatdir. Oshqozon osti bezining insulin sintez qiluvchi hujayralarida geksokinaza izofermentlaridan biri ifodalanadi - geksokinaza IV yoki glyukokinaza u substratga past yaqinlik bilan tavsiflanadi: Mikaelis konstantasi 10 mm ni tashkil qiladi, bu normal qon glyukoza darajasidan oshadi (4-); 5 mm). Buning yordamida glyukokinaza "glyukoza sensori" sifatida ishlashi mumkin, faqat giperglikemiya sharoitida faollashadi.

Glyukoza-6-fosfat glikoliz reaktsiyalariga kiradi, ularning mahsulotlari mitoxondriyalarda qo'shimcha oksidlanadi, natijada hujayrada ko'p miqdorda ATP hosil bo'ladi. ATP kontsentratsiyasining oshishi ATP bilan bog'langan kaliy kanallarining yopilishiga olib keladi. ATP eshikli K+ kanallari, KATP) plazmalemmada. Kaliyning hujayradan chiqishi kamayishi tufayli membrana depolarizatsiyalanadi va bu kuchlanish bilan o'ralgan kaltsiy kanallarining ochilishiga va hujayra ichiga kaltsiyning kirib kelishiga olib keladi. Sitozolda Ca 2+ ionlari kontsentratsiyasining dastlabki ortishi ularning endoplazmatik retikulumdan keyingi chiqishiga olib keladi. Kaltsiy klatrin bilan chegaralangan beta-granulalarning plazmalemmadan birlashishiga va ularning tarkibini hujayralararo bo'shliqqa chiqarishiga olib keladi, u erdan insulin qonga kapillyar devorlarining fenestratsiyasi orqali kiradi.

ATP dan tashqari, boshqa moddalar ham ATP bilan bog'langan kaliy kanallarining faolligiga ta'sir qilishi mumkin. Ushbu transmembran oqsillari sakkizta subbirlikdan iborat: to'rttasi Kir6.2 bilan bir xil va to'rttasi SUR1 bilan bir xil. Birinchisi hidrofilik tunnel hosil qiladi va ATPga sezgirlik uchun javob beradi, ikkinchisi esa sulfoniluriyaning retseptorlari (ingliz. sulfonil retseptorlari) va uning ligand bilan bog'langanidan keyin kanalni faolsizlantirishi mumkin. Shunday qilib, sulfonilureuralar insulin sintezini faollashtiradi, shuning uchun diabetes mellitus uchun og'iz orqali gipoglikemik preparatlar qo'llaniladi.

Tartibga solinadiganidan tashqari, insulinoma va 2-toifa diabet kabi ba'zi kasalliklarda ishlaydigan beta-hujayralar tomonidan insulin sekretsiyasining "konstitutsiyaviy yo'li" mavjud. Bunday holda, to'g'ridan-to'g'ri endoplazmatik retikulumda hosil bo'lgan pufakchalardan ko'p miqdorda etuk bo'lmagan gormon (proinsulin yoki oraliq "ajratilgan" shakllar) chiqariladi.

Insulin sekretsiyasini tartibga solish

Langergans orolchalari yaqin atrofda vegetativ va peptidergik nerv tolalari bilan innervatsiya qilingan. Parasempatik nerv sistemasining bir qismi bo'lgan bukkal nervning xolinergik uchlari insulin sekretsiyasini rag'batlantiradi, simpatik asab tizimining adrenergik uchlari esa bu jarayonni bostiradi. Boshqa nervlar barcha oshqozon osti bezi gormonlarining sekretsiyasini rag'batlantiradigan vazoaktiv ichak peptidini va insulinning chiqarilishini bloklaydigan Y neyropeptidini chiqaradi.

Oshqozon osti bezining o'z gormonlari ham insulin sekretsiyasiga ta'sir qiladi: glyukagon uni rag'batlantiradi va somatostatin uni susaytiradi. Bundan tashqari, insulin o'z geni va glyukokinaza genining transkripsiyasini faollashtirib, avtokrin ta'sir ko'rsatadi.

Oziq-ovqat iste'mol qilish jarayonida insulin sekretsiyasi nafaqat glyukoza yoki uglevodlar, balki aminokislotalar, ayniqsa leysin va arginin, ovqat hazm qilish tizimidagi ba'zi gormonlar: xoletsistokinin, glyukozaga bog'liq insulinotrop peptid, shuningdek, glyukagon kabi gormonlar ta'sirida ham ortadi. ACTH, estrogen va boshqalar. Shuningdek, insulin sekretsiyasi qon plazmasidagi kaliy yoki kaltsiy, erkin yog 'kislotalari darajasining oshishi bilan kuchayadi.

Inkertin effekti

Inkretin ta'siri - bu glyukozani og'iz orqali qabul qilish bilan solishtirganda, insulinning sezilarli darajada ko'p miqdorda chiqarilishi hodisasi. Ovqatlanish paytida ajralib chiqadigan ovqat hazm qilish traktining gormonlari bu hodisa uchun javobgardir va insulinning glyukoza bilan stimulyatsiya qilinishini kuchaytiradi. Inkretin gormonlariga, xususan, glyukagonga o'xshash peptid-1 va oshqozon inhibitiv polipeptidlari kiradi, ularning birinchisi L-hujayralari, ikkinchisi esa ingichka ichakning yuqori qismidagi K-hujayralari tomonidan chiqariladi.

Insulinning fiziologik ta'siri

Insulinning qon glyukoza darajasiga ta'siri

Metabolik ta'sir	Maqsad molekulasi
Glyukozani qabul qilish (mushak va yog 'to'qimalari)	Glyukoza tashuvchisi GLUT4
Glyukozani qabul qilish (jigar)	Glyukokinaza (ortiqcha ekspressiya)
Glikogen sintezi (jigar va mushaklar)	Glikogen sintaza
↓ Glikogenning parchalanishi (jigar va mushaklar)	↓ glikogen fosforilaza
Glikoliz, atsetil-KoA ishlab chiqarish (jigar va mushaklar)	Fosfofruktokinaz-1 (PFC-2 orqali) piruvat dehidrogenaza kompleksi
Yog 'kislotalari sintezi (jigar)	Asetil-COA karboksilaza
Triatsilgilserinlarning sintezi (yog 'to'qimasi)	Lipoprotein lipaz

Insulinning asosiy fiziologik ta'siri qon glyukozasini kamaytirishdir, lekin bu bilan cheklanmaydi, gormon ham oqsillar va lipidlar almashinuviga ta'sir qiladi; Insulinning asosiy ta'siridan biri shundaki, u mushaklar va yog 'to'qimalariga glyukozaning ko'payishini rag'batlantiradi, ammo jigar, buyraklar va miyada bu jarayonga ta'sir qilmaydi, ularning hujayralari gormonal stimulyatsiya bo'lmagan taqdirda ham glyukozani tashishi mumkin. Insulin shuningdek, yakuniy mahsuloti glyukoza bo'lgan metabolik yo'llarni, xususan, glyukoneogenez va glikogen parchalanishini bloklaydi va u ishlatiladigan yo'llarni rag'batlantiradi. Bu holda birinchi o'ringa energiyaga bo'lgan ehtiyojni qondirish, xususan, yakuniy mahsulot piruvat bo'lgan glikoliz jarayoni va piruvatning trikarboksilik kislota aylanishida ishlatilishi mumkin bo'lgan atsetil-KoA ga keyingi oksidlanishi kiradi. Glyukozaning qolgan qismi jigar va mushaklardagi glikogen zahiralarini to'ldirish uchun ishlatiladi. Jigarda insulin, shuningdek, asetil-KoA bilan yog 'kislotalarining sintezini rag'batlantiradi, buning uchun zarur bo'lgan NADPH pentoza fosfat yo'lida ishlab chiqariladi. Keyin yog 'kislotalari triglitseridlar shaklida yog' to'qimalariga ko'chiriladi. Insulin ham miya orqali bilvosita metabolizmga ta'sir qiladi. Gipotalamusning yadrolariga oziq-ovqat iste'molini bostiradigan va termogenezni kuchaytiradigan tarzda ta'sir qiladi.

Mushak to'qimalarida insulin aminokislotalarning so'rilishini va oqsil sintezini rag'batlantiradi. Aminokislotalarning qolgan qismi jigarda piruvat va atsetil-KoA ga aylanadi va yog'larni sintez qilish uchun ishlatiladi.

Kaliyning hujayralarga kirishi ham insulin tomonidan faollashadi. Shuning uchun uning preparatlari glyukoza bilan birgalikda buyrak etishmovchiligi bo'lgan bemorlarda giperkalsemiyani vaqtincha kamaytirish uchun ishlatiladi. Insulinning bu ta'sirining aniq molekulyar mexanizmi aniq emas, ammo u Na + / K + -ATPazalarni faollashtirishi ma'lum.

Insulinning organizmga uzoq muddatli ta'siri uning umumiy anabolik va oqsillarni saqlash ta'siri tufayli yuzaga keladigan tezlashtirilgan o'sishni o'z ichiga oladi. Shuning uchun 1-toifa diabetga chalingan bolalarda o'sish sekinlashadi. Insulin, ko'p miqdorda uglevodlarni iste'mol qilish sharti bilan, o'sish gormoni bilan deyarli bir xil intensivlikdagi pishmagan gipofizektomiyalangan kalamushlarda o'sishni rag'batlantirishi mumkin. Bundan tashqari, hujayra madaniyatida insulin epidermal o'sish omili, fibroblast o'sish omili va trombotsitlardan kelib chiqadigan o'sish omili kabi peptid o'sish omillari kabi hujayra bo'linishini tezlashtiradi va qo'shimcha ravishda ularning biologik ta'sirini kuchaytirishi mumkin.

Bilan bog'liq kasalliklar

Shu bilan birga, ko'rib chiqilayotgan muammo kontekstida insulinning umuman energiya almashinuvini, jumladan, nafaqat uglevodlar, balki yog'lar almashinuvini tartibga solishda alohida rolini ta'kidlash kerak. Bu yog 'to'qimalarida, jigarda va skelet mushaklarida yoqilg'i molekulalarini muvofiqlashtirilgan saqlash va ulardan foydalanish mexanizmlariga tegishli. Oziq-ovqat hazm bo'lgandan so'ng, ko'p miqdorda uglevodlar tanaga kiradi, ammo ularning periferik qonda va hujayralararo bo'shliqda insulin ajralishining faollashuvi tufayli kontsentratsiyasi kritik qiymatlarga etib bormaydi. Bu gormon insulinga bog'liq bo'lgan a'zolar va to'qimalarga glyukoza oqimini rag'batlantiradi va shu bilan birga glyukoneogenez va glikogenolizni bostirish tufayli endogen glyukoza hosil bo'lishini bostiradi. Bunga parallel ravishda insulin glikogen sintezini rag'batlantiradi. Insulin ham yog 'almashinuviga o'xshash ta'sir ko'rsatadi. Bu yog 'to'qimalarida yog' to'planishini rag'batlantirish va lipoprotein lipazasining insulin tomonidan faollashishi natijasida depodan yog'larning mobilizatsiyasini inhibe qilish bilan namoyon bo'ladi, qonni triglitseridlardan tozalashga yordam beradi va gormonga sezgir lipaza faolligini inhibe qiladi. Shu bilan birga, insulin glyukozaning lipotsitlarga kirishini rag'batlantiradi va hujayra ichidagi triglitseridlarning sintezini rag'batlantiradi, ya'ni. lipogenezni faollashtiradi. Shu munosabat bilan, yog 'to'qimalari plazmadagi yog'lar kontsentratsiyasini, ayniqsa ovqatdan keyingi davrda normallashishini ta'minlovchi bufer funktsiyasini bajaradi. Dam olish yoki qisqa muddatli ochlik holatida qonda insulin kontsentratsiyasi pasayadi, kontrainsulyar gormonlar darajasi oshadi va simpatik asab tizimining funktsiyasi rag'batlantiriladi, bu jigar glyukozasining mobilizatsiyasiga va lipolizning faollashishiga olib keladi. adipotsitlardan esterlanmagan FFA ning qon aylanishiga chiqishi bilan. Bunday sharoitda glyukoza asosan asab tizimi va qizil qon hujayralari kabi insulinga bog'liq bo'lmagan to'qimalar tomonidan qo'llaniladi, skelet mushaklari esa yog' kislotalarining oksidlanishi orqali energiya oladi. Uzoq muddatli ochlik holatida jigar qo'shimcha ravishda yog' kislotalarini keton tanachalariga va atsetil-KoA ni glyukozaga aylantiradi. Shunga o'xshash o'zgarishlar tananing jismoniy faoliyatida sodir bo'ladi, ammo mushaklarga glyukoza oqimining oshishi bilan. Shunday qilib, yog'ning to'planishi va iste'moli tananing holatiga va uning energiya ehtiyojlariga qarab har xil tarzda sodir bo'ladigan dinamik jarayondir. Shuni ham ta'kidlash kerakki, insulin energiya almashinuvini tartibga soluvchi yagona gormon emas. Bir qator qarama-qarshi gormonlar (glyukagon, adrenalin, o'sish gormoni va glyukokortikoidlar) mavjud bo'lib, ularning faoliyati qon aylanishida glyukoza kontsentratsiyasini oshirishga qaratilgan. Insulinning qo'shimcha antagonisti simpatik asab tizimi bo'lib, uning stimulyatsiyasi yog 'hujayralaridan IVF ning chiqarilishiga olib keladi. Bunday murakkab tartibga solish mexanizmining mavjudligi turli darajadagi energiya resurslarini to'plash va ulardan foydalanish jarayonlarida to'qimalarning tartibga soluvchi omillarga zarar etkazish yoki sezgirligini kamaytirish imkoniyatini ta'minlaydi.

Insulinni dori sifatida qo'llash

Oshqozon osti bezining endokrin funktsiyasini ochish

1869 yilda Berlinda 22 yoshli tibbiyot talabasi Langergans yangi mikroskop yordamida oshqozon osti bezining tuzilishini tekshirib, uning to'qimalarida bir tekis taqsimlangan hujayralarning ilgari noma'lum bo'lgan guruhlariga e'tibor qaratdi. U ularning maqsadi haqida hech qanday taxmin qilmadi. Faqat 1893 yilda Eduard Lages oshqozon osti bezining endokrin funktsiyasi uchun javobgar ekanligini aniqladi va ularni kashfiyotchi sharafiga "Langergans orollari" deb nomladi.

1889 yilda Oskar Minkovski va Jozef fon Mehring oshqozon osti bezining funktsiyalarini o'rganishdi. Ular sog'lom itga pankreatomiya qildilar va bir necha kun ichida hayvon qandli diabet belgilarini ko'rsata boshladi, jumladan chanqoqlik, yuqori shakar siydik ishlab chiqarish, ortiqcha ovqat iste'mol qilish va vazn yo'qotish. Biroz vaqt o'tgach, tadqiqotchilar teri osti bezi to'qimasini ko'chirib o'tkazish orqali itni "davolay olishdi".

Keyingi muhim qadam 1901 yilda Eugene Opi tomonidan qo'yildi (Yevgeniy Opi) buni yaqqol ko‘rsatdi "Qandli diabet me'da osti bezi orollarini yo'q qilish natijasida yuzaga keladi va faqat bu kichik jismlar qisman yoki to'liq vayron bo'lganda paydo bo'ladi." Qandli diabet va oshqozon osti bezi o'rtasidagi bog'liqlik ilgari ma'lum bo'lgan, ammo shu paytgacha diabet Langerhans orollari bilan bog'liqligi aniq emas edi. Bu, shuningdek, oshqozon osti bezi patologiyalarining boshqa ko'plab tadqiqotlari, Jan de Meyer (1909) va Edvard Charpi-Sxafer (1916) kabi olimlarni Langenhars orollari gipoglikemik ta'sirga ega bo'lgan moddani ishlab chiqarishi kerak degan xulosaga olib keldi. Meyer uni lat tilidan insulin deb atagan. Insula- orol.

Insulinni ajratish uchun birinchi urinishlar

Keyingi yigirma yil ichida orolchalar sekretsiyasini potentsial davo sifatida ajratib olishga bir nechta urinishlar qilindi. 1907 yilda Georg Sulzer (Georg Lyudvig Zülzer) me'da osti bezi ekstrakti bilan eksperimental itlarda qon glyukoza darajasini pasaytirishda ba'zi muvaffaqiyatlarga erishdi va hatto diabetik komada bir bemorni saqlab qolishga muvaffaq bo'ldi. Biroq, uning preparati jiddiy yon ta'sirga ega bo'lgan, ehtimol yomon tozalash tufayli, uni tark etishga sabab bo'lgan.

Chikago universitetida 1911-1912 yillarda Ernest Skott oshqozon osti bezining suvli ekstraktidan foydalangan va "glikozuriyaning biroz yaxshilanishini" ta'kidlagan, ammo u o'z rahbarini bu tadqiqotlarning muhimligiga ishontira olmadi va tez orada tajribalar to'xtatildi. . Xuddi shu ta'sir 1919 yilda Rokfeller universitetida Isroil Kleiner tomonidan ko'rsatildi, ammo uning ishi Birinchi Jahon urushi boshlanishi bilan to'xtatildi va u buni yakunlay olmadi. Shunga o'xshash ish, Frantsiyadagi tajribalardan so'ng, 1921 yilda Ruminiya Tibbiyot maktabining fiziologiya professori Nikolas Paulesko tomonidan nashr etilgan va ko'pchilik, ayniqsa Ruminiyada, uni insulinning kashfiyotchisi deb bilishadi.

Bunting va Best asarlari

1921 yilgacha bo'lgan davrda turli tadqiqotchilar tomonidan ishlab chiqarilgan oshqozon osti bezi ekstraktlarining aksariyati bir xil muammoga ega edi: ular tarkibida ko'plab aralashmalar, shu jumladan bezning ekzokrin qismining mahsulotlari mavjud edi va bemorlarda xo'ppoz paydo bo'lishiga olib keldi. Toronto universitetining bir guruh olimlari birinchi marta 1921 yilda uni inson terapiyasida foydalanish uchun mos darajaga qadar ajratib olish va tozalashga muvaffaq bo'lishdi.

Frederik Banting, Birinchi jahon urushi tugaganidan so'ng, ortoped-jarroh bo'lib ishlagan va G'arbiy Ontario universitetida ma'ruza qilgan. Ushbu ma'ruzalarning mavzularidan biri uglevod almashinuvi edi. Mavzu bilan tanishar ekan, Banting doktor Muso Barronning asarini o'qib chiqdi, unda u oshqozon osti bezining tashqi sekretsiya qismining o'lim yo'lini toshlar bilan to'sib qo'ygan hollarda tasvirlab berdi. Bu unga oshqozon osti bezining endokrin sekretsiyasini ajratishning yangi usuli haqida fikr berdi: Banting o'z eslatmalarida:

Banting o'z g'oyasi bilan Toronto universiteti professori va uglevod almashinuvi bo'yicha xalqaro miqyosda mashhur tadqiqotchi Jon Makleodga murojaat qildi. Makleod oldingi tadqiqotchilar oshqozon osti bezi shifobaxsh ekstraktini ajratib olishda duch kelgan qiyinchiliklardan xabardor edi, lekin u Banting ishining salbiy natijasi ham foydali bo'lishiga ishondi va shuning uchun unga laboratoriya maydoni, eksperimental itlar va boshqalar bilan ta'minlashga rozi bo'ldi. bitta yordamchi. Ikki nafar fiziologiya talabasi Charlz Best va Klark Nobl yordamchi rolga ariza berishdi. Ulardan qaysi biri Buntingga yordam berishini aniqlash uchun ular tanga tashlashdi. Garchi ko‘pchilik Best g‘alaba qozonganiga ishongan bo‘lsa-da, uning tanishi Robert UOL yutqazganini ta’kidladi, chunki talabalarning hech biri g‘amgin, asabiy Bunting bilan ishlashni xohlamadi.

1921 yilning yozida Banting va Best o'z tajribalarini boshladilar va qisqa vaqtdan keyin oshqozon osti bezi atrofiyaga uchradi. Ekstrakt quyidagicha olingan: to'qima bo'laklarga bo'linib, ohakda maydalangan va eritma filtrlangan, so'ngra diabetga chalingan itlarga yuborilgan. Garchi ular hayvonlarning qonidagi glyukoza darajasini pasaytirishga muvaffaq bo'lishsa-da, Banting va Best o'zlarining avvalgilari kabi muammoga duch kelishdi: in'ektsiya joyida steril xo'ppoz paydo bo'ldi va umumiy intoksikatsiya. 1921 yil yozining oxiri va kuzida ular itlarning atrofiyalangan oshqozon osti bezi ekstraktining so'yishxona buzoqlarining homila bezlaridan olingan ekstraktdan hech qanday afzalligi yo'qligini aniqladilar. Va shuning uchun ular bu matodan foydalanishni boshladilar, uni olish ancha oson edi.

1921 yil oxirida MakLeod biokimyogar Jeyms Kollipni Banting va Best guruhiga qo'shilishga va ekstraktni tozalashning yangi usullari ustida ishlashga taklif qildi. Kollipom rozi bo'ldi va keyinchalik oshqozon osti bezi ekstrakti jigarda glikogen birikmasini rag'batlantirishini, diabetga chalingan hayvonlarda ketoatsidozni kamaytirishini va sog'lom hayvonlarda qon glyukoza darajasini pasaytirishini ko'rsatdi. Keyin u preparatni sinab ko'rish uchun oshqozon osti bezi itlaridan ko'ra oddiy quyonlardan foydalangan. 1921 yil noyabr oyida Banting va MakLeod Amerika Fiziologiya Jamiyatining yig'ilishida qatnashdilar va u erda o'z natijalarini taqdim etdilar.

1922 yil 11 yanvarda Banting va Best birinchi marta ingliz tilidan "ayletin" deb atalgan buzoq oshqozon osti bezining faol ekstraktlaridan birini sinab ko'rdi. Orol- orol, bemorda - 14 yoshli Leonardi Tompson. Unga har bir gluteal mushak ichiga 7,5 ml preparat kiritildi va kutilgan natijaga erishildi: qondagi glyukoza darajasi pasaygan, ammo xo'ppoz va umumiy zaharlanish rivojlangan. Ushbu muvaffaqiyatsizlikdan bir necha hafta o'tgach, Kollipom Bantingga nihoyat zaharli bo'lmagan ekstraktni olishga muvaffaq bo'lganligi haqida xabar berdi, lekin jarayonning tafsilotlarini oshkor qilishni istamadi (ehtimol, kelajakda patentga umid qilgan), bu deyarli o'rtasida kurashga olib keldi. tadqiqotchilar.

Collip MacLeod yangi ekstraktga "insulin" nomini berdi (ehtimol, xuddi shu nom 1909 yilda Meyer tomonidan ishlatilganidan bexabar). 23 yanvar kuni xuddi shu bemorda sinovdan o'tkazildi. Bu safar davolash muvaffaqiyatli o'tdi: Tompsonning qondagi glyukoza darajasi 520 dan 120 mg/dL gacha tushib ketdi va hech qanday nojo'ya ta'sirlar kuzatilmadi. Ammo keyinchalik ma'lum bo'lishicha, Kollipom insulin tayyorlash protokolini unutgan. Keyingi bir necha hafta ichida Eli Lilli yordamida u usulni qayta kashf etishga urinib ko'rdi va nihoyat muvaffaqiyatga erishdi.

Banting va Best tomonidan davolangan birinchi bemorlar orasida Davlat kotibi Charlz Xyuzning qizi Elizabet Xyuz ham bor edi. U insulin in'ektsiyasidan keyin sog'lig'idagi o'zgarishlarni "ta'riflab bo'lmaydigan darajada ajoyib" deb ta'rifladi. O'sha davrning mashhur diabetologlari Elliot Joslin va Frederik Allen ham yangi preparatning kuchidan hayratda qolishgan. O'z taassurotlarini tasvirlab berar ekan, Joslin insulin ta'sirini Bibliya Ezesidagi sahnaga qiyosladi. 37:1-10:

Rabbiyning qo'li mening ustimda edi va Rabbiy meni ruh bilan olib chiqdi va meni dala o'rtasiga qo'ydi va u suyaklarga to'la edi ... ular juda quruq edi va u menga dedi: "O'g'lim odamdan!" Bu suyaklar jonlanadimi? Men aytdim: Rabbim! Bilasizmi Va menga dedi: Suyaklar haqida bashorat qiling va ularga ayting: suyaklar quruq! Rabbiyning so'zini eshiting ... Buyruq bo'yicha bashorat. Va men bashorat qilganimda shovqin to'xtadi va mana, suyaklar birlashib, suyakka bo'g'iq bo'ldi. Va men ko'rdim, va ular ular ustida yashab, va go'sht o'sib, va teri yuqoridan ularning ustiga cho'zilgan edi, lekin ularda ruh yo'q edi. U menga dedi: “Ey inson o‘g‘li, ruhga bashorat qil va ruhga ayt: Egamiz Xudo shunday demoqda: “Ey ruh, to‘rtta shamoldan kel, bu o‘ldirilganlarga nafas ol, men esa tirik bo‘laman” U menga buyurganidek bashorat qildi va ularning ruhiga kirdi va ular tirilib, oyoqqa turdilar, juda, juda buyuk ...

Insulinning inqilobiy kashfiyoti uchun MakLeod va Banting 1923 yilda fiziologiya yoki tibbiyot bo'yicha Nobel mukofotiga sazovor bo'lishdi. Bunting dastlab yordamchisi Bestning u bilan birga mukofotga nomzodi qo'yilmaganidan juda g'azablandi va dastlab u hatto mukofotni rad etdi, ammo keyin u mukofotni olishga rozi bo'ldi va tantanali ravishda Best bilan o'z ulushini baham ko'rdi. MakLeod ham shunday qildi va o'z sovrinini Kollipga ko'ra taqsimladi. Buzoq insulinini ishlab chiqarish uchun patentni guruhning tibbiy bo'lmagan a'zolari sifatida Best va Collip olishgan, chunki shifokorlarning tijorat ishlarida ishtirok etishi axloqiy emas deb hisoblangan. Ular patentni Toronto universitetiga topshirdilar, u butun dunyo bo'ylab ko'plab tibbiy firmalarga litsenziya berdi. Xususan, AQShda Eli Lilly farmatsevtika kompaniyasi Evropada insulin ishlab chiqarish huquqini oldi, Daniyada tashkil etilgan Avgust Krogh kompaniyasi eng yirik ishlab chiqaruvchiga aylandi.

Insulin tuzilishini o'rganish

Insulin birinchi oqsil molekulasi bo'lib, uning uchun aminokislotalar ketma-ketligi, ya'ni birlamchi tuzilishi to'liq o'rnatilgan. Bu ish 1953 yilda ingliz molekulyar biologi Sanger tomonidan amalga oshirilgan bo'lib, u 1958 yilda kimyo bo'yicha Nobel mukofotiga sazovor bo'lgan. Va deyarli 40 yil o'tgach, Doroti Krofut Xodgkin rentgen nurlari diffraktsiyasidan foydalanib, insulin molekulasining fazoviy tuzilishini (uchlamchi tuzilishi) aniqladi. Uning ishi ham Nobel mukofotiga sazovor bo'lgan.

1980-yillardan boshlab inson insulini E. coli hujayralari yoki pivo xamirturushlari yordamida genetik jihatdan ishlab chiqilgan.