Блокаторы опиоидных рецепторов для похудения. Опиоиды. Пролонги налтрексона, как средство решения проблем комплайенса. Вивитрол
Блокаторы опиоидных рецепторов, или антагонисты, представляют новый подход к лечению таких болезней, как алкоголизм и наркомания. Блокаторы рецепторов одобрены американским Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) в качестве лечения алкогольной зависимости как средство профилактики рецидивов после детоксикации. Применение блокаторов опиоидных рецепторов в комплексе с психологической терапией в программе «12 шагов» дает желаемый эффект в борьбе с зависимостями.
Как действуют блокаторы?
Механизм действия заключается в следующем:
1. Антагонисты (блокаторы) присоединяются к опиоидным рецепторам, расположенным на мембране нейронов головного мозга. Благодаря этим рецепторам человек испытывает удовольствие от приема алкоголя или наркотиков.
2. Таким образом, поступившие в организм опиоиды (алкоголь, наркотики) не могут присоединиться к своим рецепторам. Сигнальная цепочка не запускается, и человек не испытывает привычного чувства эйфории, а в дальнейшем теряет интерес к употреблению опиатов.
3. Блокаторы опиоидных рецепторов можно использовать и для определения наличия и тяжести зависимости от опиоидов. У пациента, не прошедшего детоксикацию возникает абстинентный синдром (ломка). Для тех, кто прошел детоксикацию, никаких неприятных ощущений не возникает.
4. Крайне важно применять блокаторы опиоидных рецепторов в реабилитационном центре под надзором врачей. Дозировка и длительность применения препаратов рассчитывается строго индивидуально и может меняться со временем.
5. Пациенты с алкогольными или наркотическими зависимостями могут идти на хитрости, поэтому важно пристально следить за регулярным приемом препаратов. Отличным решением может стать имплантация капсулы налтрексона, которая вшивается под кожу и не требует перорального приема.
6. Опасным для жизни может стать одновременное применение блокаторов опиоидных рецепторов и наркотических веществ, алкоголя и опиоидных анальгетиков. Из-за блокировки опиоидных рецепторов характерные эффекты в виде опьянения, удовольствия, эйфории не наступают, и больной может увеличить дозу опиоидов в надежде получить желаемый эффект. Эффекта больной не достигнет, но возможна передозировка алкоголем или наркотиками.
Агонисты и антагонисты опиоидных рецепторов
Существует два основных метода лечения опиатной зависимости: терапия с использованием опиоидных агонистов и антагонистов. Несмотря на то, что оба метода работают через рецепторы головного мозга, принцип действия у них разный.
Опиоидные агонисты — морфин, героин, оксикодон — самостоятельно присоединяются к рецепторам удовольствия и боли в головном мозге и катализируют химическую реакцию, результатом которой является чувство эйфории. Врачи используют Опиоидные агонисты для облегчения абстинентного синдрома, период действия — до 36 часов. Однако, употребление опиоидных агонистов в больших количествах вызывает привыкание.
Терапия с применением опиоидных антагонистов предотвращает возникновение химической реакции благодаря блокировке нейронных рецепторов. К антагонистам относятся такие препараты, как налтрексон, налоксон, налмефен. В отличие от терапии агонистами, при использовании антагонистов у пациентов не возникает привыкания к лекарствам, и лечение от зависимости проходит эффективнее. Опиоидные антагонисты применяют и для диагностики наркомании. У больных наркоманией после введения блокаторов опиоидных рецепторов наступает абстинентный синдром (ломка).
Ниже представлен список блокаторов опиоидных рецепторов.
Полные антагонисты опиоидных рецепторов: препараты
Налоксон
Налоксон — это антагонист опиоидных рецепторов, лишенный морфиноподобной активности, т.е. не вызывающий привыкания при употреблении. Налоксон, в основном, присоединяется к μ-рецепторам головного мозга, реже — к κ- и δ-рецепторам. Препарат налоксон применяется в различных сферах. Для выявления наркомании вводят налоксон, что вызывает у наркоманов ярко выраженную абстиненцию. Распространено применение в качестве антидота при передозировках героином. Используется при остром отравлении этанолом, алкогольной коме. Послеоперационно препарат используют для ускорения выхода из анестезии.
Аналоги налоксона: Налоксона гидрохлорид, Наркан, Нарканти.
Форма выпуска: налоксон ампулы (действующее вещество 0,4 мг), налоксон таблетки.
Налтрексон
Налтрексон— антагонисты опиоидных рецепторов, наибольшее сродство имеет к μ-рецепторам, меньшее — к κ- и δ-рецепторам. В сравнении с налоксоном действует более длительно. Подавляет действие наркотических анальгетиков. Используется для лечения опиоидной наркомании и хронического алкоголизма. Препарат назначается после купирования абстинентного синдрома. Используется для лечения ряда аутоиммунных болезней таких как рассеянный склероз и болезнь Крона, а также некоторых психологических расстройств (клептомания, деперсонализация, антисоциальное расстройство личности). Является высокоэффективным в лечении алкогольной зависимости: снижает тягу к алкоголю, минимизирует риск рецидива. Нельзя принимать препарат при одновременном приеме опиоидных анальгетиков, при остром гепатите, при печеночной недостаточности.
Аналоги налтрексона: Налтрексон ФВ, Антаксон, Вивитрол, Налтрксона гидрохлорид.
Форма выпуска: налтрексон таблетки (50 мг), налтрексон капсулы.
Налмефен
Налмефен — антагонисты опиоидных рецепторов, имеющий наибольшее сродство к κ-рецепторам. Налмефен является единственным официально зарегистрированным препаратом, который предполагает умеренное потребление алкоголя, а не полное воздержание. Препарат рекомендован пациентам с частыми алкогольными эксцессами. Налмефен может применяться в дни, когда есть риск приема алкоголя. При регулярном применении снижает тягу к алкоголю. Противопоказания: повышенная чувствительность к препарату, одновременный прием опиоидных анальгетиков, наличие острых симптомов отмены опиоидов, тяжелая печеночная недостаточность, тяжелая почечная недостаточность.
Аналоги налмефена: Селинкро.
Форма выпуска: таблетки
Отзывы о налмефене.
Сергей, Москва, 21 год
Принимал Селинкро, эффект есть. Помогает сдержаться, когда хочется выпить.
Николай, Воронеж, 25 лет
Прошел курс лечения налмефеном. Сейчас не пью алкоголь вообще, нет желания. Рекомендую!
Сравнительная характеристика антагонистов опиоидных рецепторов
|
Химическое наименование |
Аффинность к рецепторам |
Способ применения |
|
|
Налоксон |
(5альфа)-4,5-Эпокси-3,14-дигидрокси-17-(2-пропенил)морфинан-6-он |
Наибольшее сродство имеет к μ-рецепторам и менее к κ- и δ-опиоидным рецепторам. |
Парентерально, внутривенно, внутримышечно |
|
Налтрексон |
(5альфа)-17-(Циклопропил Метил)-4,5-эпокси-3,14-дигидрокси морфинан-6-он |
К μ-рецепторам — 0,26 нМ, к κ-рецепторам — 5,15 нМ, к δ-рецепторам — 117 нМ. |
В виде инъекций или капсул для имплантации |
|
Налмефен |
17-циклопропил метил-4,5α-эпокси-6-метилморфинан-3,14-диол. |
К κ-рецепторам — 0.08 нМ, к μ- рецепторам — 0.24 нМ, |
Парентерально или перорально |
Кодировка налтрексоном
Кодировка налтрексоном производится методом имплантации (вшивания) капсулы с препаратом. После курса детоксикации под кожу вшивается имплант налтрексона. Действующее вещество выделяется в кровь и оказывает блокирующее действие на Опиоидные рецепторы. Благодаря этому не возникает чувства эйфории после применения алкоголя или наркотиков, и постепенно интерес к опиоидам исчезает. Через 60 дней имплантация повторяется. Дальнейшая имплантации повторяется по мере длительности курса лечения. Важно, что вне зависимости от срока применения лечение налтрексоном не вызывает привыкания.
Вшивание капсулы налтрексона является наиболее предпочтительным способом лечения алкогольной зависимости, потому что такой подход не требует ежедневного приема таблеток, а, следовательно, снижает риск пропуска приема таблетки и нарушения цикла лечения.
При кодировка налтрексоном не следует забывать о комплексном подходе, ведь препарат не может в одиночку устранить причину алкогольной зависимости. Важны психологическая терапия, трудовая деятельность, общественная поддержка.
Адреноблокаторы
Адреноблокаторами называют препараты, оказывающие блокирующее действие на рецепторы к медиаторам адреналиновой группы, таким как адреналин и норадреналин. По типу рецепторов различают 2 типа адреноблокаторов: альфа и бета адреноблокаторы.
Альфа адреноблокаторы
Альфа адреноблокаторы (празозин, теразозин, доксазозин, йохимбин) способствуют расширению вен и артериол, благодаря чему снижается артериальное давление. Альфа адреноблокаторы используются в лечении алкоголизма при выведении из запоя. Эффекты альфа адреноблокаторов: уже через полчаса после введения препарата у пациента нормализуется артериальное давление, исчезает гиперемия кожных покровов, устраняет чувство тревоги и беспокойства, нормализует сон. Таким образом, альфа адреноблокаторы «смягчают» последствия детоксикации организма и подготавливают организм к дальнейшему лечению. Если пациент имеет ишемическую болезнь сердца, или случай запоя тяжелый, то применяются бета блокаторы.
Бета блокаторы
Бета блокаторы (пропранолол, надолол, тимолол, пиндолол) уменьшают силу сердечных сокращений, повышают тонус артериол, растет общее периферическое сопротивление сосудов. Прием бета блокаторов позитивно сказывается на лечении больных с алкогольной зависимостью, позволяя избежать неприятных ощущений во время выведении из запоя. Лечение бета блокаторами показано пациентам, прошедшим курс детоксикации для облегчения абстинентного синдрома.
Чем опасно применение блокаторов опиоидных рецепторов вне реабилитационного центра?
В лечении таких болезней, как алкогольная зависимость или наркомания крайне важен комплексный подход. С пациентом должен быть проведен ряд подготовительных процедур. «12 шагов» представляет собой уникальную программу, которая включает в себя психологическую и медикаментозную помощь пациенту.
В первую очередь, следует провести полную детоксикацию организма больного. Программа «12» шагов дополнительно использует препараты адреноблокаторов, которые «смягчают» абстинентный синдром и другие неприятные последствия детоксикации.
После детоксикации могут применяться препараты, блокирующие Опиоидные рецепторы. Они должны применяться исключительно под надзором врачей. За пациентом необходимо наблюдать на протяжении всего времени терапии, что возможно лишь в специализированном реабилитационном центре. Зачастую пациенты склонны к рецидивам, и для успешного результата важно не допустить принятия алкоголя и наркотиков. Блокаторы опиоидных рецепторов назначаются в индивидуальной дозировке, которая с течением времени может изменяться. Эти препараты блокируют реакцию, вызывающую чувство эйфории после принятия наркотиков или алкоголя, поэтому при рецидивах пациенты могут увеличить количество принимаемых опиоидов, что крайне опасно передозировкой.
Важно помнить, что медикаменты не избавляют от главной причины зависимости, поэтому использовать их нужно лишь в совокупности с психотерапевтическими методиками. Программа «12 шагов» предлагает комплексный подход на основе работы с психологами, медикаментозного лечения зависимостей и общественной поддержки. «12 шагов» — это команда профессиональных врачей, психотерапевтов и сотни успешно вылеченных пациентов. Начните новую жизнь с нашей программой, избавьте себя и своих близких от пагубного влияния таких зависимостей, как наркомания, алкоголизм, игромания. В нашем центре вы сможете комфортабельно проживать на протяжении полного курса лечения, ощущая при этом поддержку нашего персонала и самих пациентов. Мы поможем Вам!
Проблема ожирения в сочетании с различными метаболическими нарушениями находится в центре внимания современной медицинской науки и здравоохранения, поскольку приводит к развитию целого ряда тяжелых заболеваний, снижающих качество жизни и повышающих уровень смертности среди трудоспособного населения . Так, риск возникновения сахарного диабета (СД) 2-го типа повышается в 2 раза при ожирении I степени, в 5 раз - при ожирении II степени и более чем в 10 раз - при ожирении III–IV степени. Кроме того, хорошо известно, что у более 80% пациентов с СД 2-го типа отмечают ожирение различной степени . Избыточная масса тела и ожирение также являются факторами риска развития ишемической болезни сердца. В проспективном исследовании Ischaemic Heart Disease Risk Factors Study показано, что среди больных с метаболическим синдромом ишемическая болезнь сердца развивалась в 3–4 раза чаще и смертность от этого заболевания была в 3–5 раза выше по сравнению с пациентами без метаболических нарушений. Опасность ожирения ассоциируется с повышенным риском возникновения артериальной гипертензии (АГ), ишемического инсульта, синдрома ночного апноэ, злокачественных опухолей некоторых локализаций (рака ободочной кишки, молочной железы и эндометрия и др.) и остеоартроза, а также оказывают негативное влияние на психосоциальное здоровье пациентов и качество их жизни . По сообщениям экспертов Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) от заболеваний, связанных с ожирением, только в Европе ежегодно умирает 320 тыс. человек . Продемонстрировано, что более высокий уровень ожирения ассоциируется с увеличением уровня смертности, в первую очередь от сердечно-сосудистых заболеваний, СД и некоторых видов онкологических заболеваний .
При лечении ожирения первостепенными и патогенетически обоснованными являются мероприятия, направленные на нормализацию метаболических нарушений и уменьшение массы тела. В настоящее время эффективность лечения пациентов с ожирением остается чрезвычайно низкой, поскольку у большинства больных масса тела уменьшается очень медленно, они занимают пассивную позицию на этапе стабилизации уменьшенной массы тела. Нельзя не отметить и пессимистичность врачей относительно усилий пациентов по снижению массы тела. Особо следует подчеркнуть, что преднамеренное уменьшение массы тела, ассоциирующееся со снижением артериального давления (АД) у пациентов с АГ, ведет к улучшению липидного профиля и снижению заболеваемости СД . В данном обзоре рассматриваются вопросы медикаментозной терапии ожирения в историческом аспекте.
Средства для снижения аппетита или повышения насыщаемости воздействуют на различные нейромедиаторы центральной нервной системы (ЦНС) (норадренергические и серотонинергические).
Симпатомиметики подавляют аппетит, стимулируя высвобождение норадреналина и допамина нервными окончаниями в центре насыщения гипоталамуса. Другие эффекты, вызываемые симпатомиметиками, такие как подавление желудочной секреции и повышение расхода энергии, возможно, также вносят свой вклад в снижение аппетита и уменьшение массы тела . Для лечения ожирения в США разрешено применять такие препараты центрального действия, как фентермин, диэтилпропион, фендиметразин, бензфетамин и мазиндол. При этом фентермин является самым назначаемым препаратом. В то же время эти лекарственные средства не входят в перечень препаратов, являющихся средствами выбора при ожирении. В современных схемах терапии назначение симпатомиметиков ограничивается несколькими неделями вследствие риска развития лекарственной зависимости , хотя имеются данные и по более длительному их применению (6 мес и более) . К побочным эффектам этой группы препаратов относят бессонницу, сухость во рту, запор, эйфорию, сердцебиение и повышение АД. Норадренергические лекарственные средства противопоказаны при наличии выраженного атеросклероза, цереброваскулярной болезни, АГ средней и тяжелой степени, тиреотоксикозе, глаукоме, психическом возбуждении, лекарственной зависимости в анамнезе .
Фентермин относится к семейству b-фенилэтиламинов; разрешен в 1959 г. Food and Drug Administration (FDA) для кратковременного (до 3 мес) применения при ожирении. Данных по эффективности и безопасности фентермина при длительном применении недостаточно, особенно в виде монотерапии. В настоящее время в рутинной клинической практике для лечения ожирения назначение препаратов семейства b-фенилэтиламинов ограничено и не используется для длительной терапии. В контролируемом клиническом исследовании лечение фентермином в течение 36 нед приводило к уменьшению массы тела на 12,2 кг по сравнению с 4,8 кг в группе плацебо (р < 0,001). По данным метаанализа, включавшего 6 рандомизированных клинических исследований длительностью от 2 до 24 нед, на фоне терапии фентермином наблюдалось дополнительное снижение массы тела в среднем на 3,6 кг по сравнению с плацебо. В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании 74 пациента с контролируемым СД, АГ или дислипидемией, страдающих ожирением, были рандомизированы на прием фентермина с контролируемым высвобождением (в дозе 30 мг/сут) или плацебо. Через 12 нед лечения фентермином показано существенное уменьшение массы тела (на 9,3 ± 3,4 кг против 1,8 ± 3,1 кг, р < 0,001) и окружности талии (7,2 ± 0,5 см против 2,1 ± 0,6 см, р < 0,001) по сравнению с группой плацебо. В группе фентермина с контролируемым высвобождением клинически значимого снижения массы тела (≥ 5%) достигли 95,8% пациентов (против 20,8% в группе плацебо, p < 0,001), 62,5% уменьшили массу тела более чем на 10% от исходной (против 4,7% в группе плацебо, р < 0,001). Продемонстрировано благоприятное влияние фентермина с контролируемым высвобождением на содержание общего холестерина (ХС) и ХС липопротеинов низкой плотности (ЛПНП). Существенных различий по систолическому и диастолическому АД между группами не отмечено, тогда как частота сердечных сокращений (ЧСС) значительно увеличивалась в основной группе по сравнению с плацебо (р = 0,02).
Наиболее частыми нежелательными явлениями были сухость во рту и бессонница, носившие транзиторный характер. Таким образом, кратковременное лечение фентермином с контролируемым высвобождением приводило к значительному снижению массы тела и окружности талии, улучшению параметров липидного профиля, наряду с отсутствием тяжелых побочных эффектов. В связи с тем, что фентермин относится к симпатомиметикам, следует учитывать возможность развития таких побочных эффектов, как бессонница, сухость во рту, головокружение, сердцебиение, тремор рук, повышение АД и ЧСС. Именно поэтому при назначении симпатомиметических препаратов рекомендуется контролировать АД и ЧСС.
Диэтилпропион сходен с амфетамином, но отличается от последнего незначительно выраженной симпатомиметической активностью и меньшим количеством побочных эффектов. В США диэтилпропион был одобрен для лечения ожирения в 1959 г. Метаанализ 13 исследований по оценке эффективности терапии диэтилпропионом в течение в среднем до 20 нед у пациентов с ожирением показал, что дополнительное уменьшение массы тела составило 3,0 кг по сравнению с плацебо. В бразильском исследовании изучена эффективность и переносимость диэтилпропиона при лечении в течение 1 года. После скрининга длительностью 2 нед 69 пациентам с ожирением (индекс массы тела (ИМТ) 30–45 кг/м 2) рекомендовали низкокалорийную диету, а затем их рандомизировали в группу диэтилпропиона 100 мг/сут (37 лиц) и группу плацебо (32 больных) на 6 мес. После этого исследование стало открытым и в течение последующих 6 мес всем пациентам назначали диэтилпропион. После первых 6 мес в группе диэтилпропиона наблюдали достоверное уменьшение массы тела на 9,8% (в среднем на 9,3 кг), в то время как в группе плацебо снижение составило 3,7% (3,1 кг), что было статистически достоверным. Через 12 мес в группе исходного приема препарата уменьшение массы тела составило 10,6% (10,1 кг), в то время как в группе перешедшей на прием диэтилпропиона через 6 мес - 7,0% (в среднем 6,7 кг). Анализ АД, ЧСС, электрокардиографического и психологического обследования не выявил существенных различий между группами. В группе диэтилпропиона достоверно чаще наблюдались только такие побочные эффекты как сухость во рту и бессонница и то только в течение первых 3 мес.
Фентермин и диэтилпропион относят к IV классу (по классификации Агенства по контролю лекарственных препаратов США), что свидетельствует о низком риске развития злоупотребления этими препаратами и соответствует наибольшей безопасности для пациентов.
Серотонинергические препараты (фенфлурамин, дексфенфлурамин) повышают концентрацию серотонина в головном мозге, ингибируя его обратный захват . Значимое уменьшение массы тела в течение 1 года с наибольшим эффектом в первые 6 мес обусловлено снижением ежедневного получения энергии на 10–15%. В 1997 г. оба эти препарата были отозваны с рынка лекарственных средств в связи с развитием патологии клапанов сердца и легочной гипертензии .
Сибутрамин сочетает в себе эффекты ингибитора обратного захвата серотонина, норадреналина, дофамина. Первоначально препарат проходил клинические исследования как антидепрессант, в ходе которых было выявлено его выраженное анорексигенное действие. Сибутрамин и его активные метаболиты ингибируют обратный захват серотонина и норадреналина, пролонгируя таким образом взаимодействие этих нейротрансмиттеров с их постсинаптическими рецепторами . Вследствие этого усиливается и пролонгируется чувство насыщения, что снижает количество потребляемой пищи и, соответственно, уменьшает поступление энергии. Одновременно препарат является слабым ингибитором обратного захвата дофамина. В отличие от фенфлурамина и дексфенфлурамина, сибутрамин не усиливает высвобождение серотонина и не вызывает клапанных нарушений . Кроме того, сибутрамин увеличивает расход энергии в результате усиления термогенеза, что повышает способность препарата уменьшать массу тела.
Для лечения ожирения сибутрамин был разрешен к медицинскому применению в Мексике в 1997 г., после чего был зарегистрирован в 80 странах мира. Метаанализ ряда рандомизированных плацебо-контролированных исследований эффективности сибутрамина, включавших больных с ожирением продолжительностью 12 мес, продемонстрировал уменьшение массы тела, превышавшее данные группы плацебо на 4,2–4,45 кг . По данным многочисленных исследований , на фоне терапии сибутрамином в дозе 10–15 мг/сут за 12 мес эффективное и клинически значимое уменьшение массы тела (на 5–10%) наблюдалось более чем у 86% больных с ожирением различной степени. Присоединение сибутрамина к стандартной немедикаментозной терапии приводило к значительно большему уменьшению массы тела (на 11,3 кг уже в течение первых 6 мес лечения), чем только модификация образа жизни. При этом благоприятно уменьшалось депо висцерального жира. На фоне терапии сибутрамином улучшался липидный спектр плазмы крови со сдвигом его в сторону антиатерогенной направленности (снижались уровни триглицеридов и повышался ХС липопротеинов высокой плотности (ЛПВП)), а также снижалась концентрация глюкозы в плазме крови натощак и уровень инсулина . В то же время в метаанализе , включавшем 10 исследований с общим количеством участников 1213 лиц, принимавших сибутрамин или плацебо в течение 6–12 мес, взаимосвязи между лечением сибутрамином и снижением уровня общего ХС после поправки на уменьшение массы тела не выявлено. В целом сибутрамин хорошо переносился больными. К побочным эффектам, наблюдаемым при приеме сибутрамина, относят сухость во рту, головную боль, бессонницу и запор . Наиболее значимыми побочными реакциями препарата были повышение АД и ЧСС. Так, на фоне лечения сибутрамином отмечали снижение эффективности антигипертензивной терапии .
На начальных этапах широкого применения сибутрамин явился причиной многих дискуссий и административных решений в ряде стран в связи с возникшими подозрениями на развитие тяжелых осложнений, главным образом со стороны сердечно-сосудистой системы. В 2002 г. было запущено исследование SCOUT (Sibutramine Cardiovascular Outcome Trial) , с участием 10 742 пациентов в 300 медицинских центрах, расположенных в 16 странах мира. Цель исследования - оценка баланса эффективности/безопасности сибутрамина у лиц с ожирением повышенного риска (у 97% отмечались сердечно-сосудистые заболевания, у 88% - АГ и у 84% - СД 2-го типа). Продемонстрировано, что у лиц с сердечно-сосудистыми заболеваниями длительное (5 лет) лечение сибутрамином способствовало достоверному повышению риска нефатального инфаркта миокарда (на 16%) и нефатального инсульта . При этом среднее различие между массой тела пациентов, получавших сибутрамин и плацебо, составило лишь 2,5%. Такое соотношение польза/риск было найдено неприемлемым и Европейское агентство лекарственных средств (EMEA) рекомендовало приостановку маркетинга сибутрамина в странах Европейского Союза . В октябре 2010 г. компания «Эбботт Лэбораториз» отозвала оригинальный препарат сибутрамин из продажи с рынков США и Европейского Союза в связи с наличием повышенного риска возникновения инфаркта миокарда и инсульта.
Другие препараты с анорексигенным эффектом
Антагонисты каннабиноидных CB 1 -рецепторов
В настоящее время большое внимание уделяют эндоканнабиноидной системе, занимающей ключевое место в патогенезе морбидного ожирения. Выявлена тесная зависимость рецепторов эндоканнабиноидной системы с биологически активными веществами висцеральной жировой ткани. Доказана регулирующая роль эндоканнабиноидной системы в контроле аппетита, а также метаболизме глюкозы и липидов .
Римонабант - первый представитель нового класса препаратов - блокаторов каннабиноидных рецепторов первого типа (СВ 1). Путем селективного связывания центральных и периферических СВ 1 -рецепторов, римонабант модулирует гиперактивную эндоканнабиноидную систему. Результаты программы RIO, включавшей 4 двойных слепых плацебо-контролируемых исследования III фазы с участием более 6 тыс. пациентов с избыточной массой тела или ожирением, оказались сходными: прием римонабанта в течение 1–2 лет приводил к статистически значимому уменьшению массы тела, а также существенной мобилизацией абдоминальной жировой ткани, что проявлялось достаточно выраженным уменьшением окружности талии. Более того, у пациентов с избыточной массой тела или ожирением и СД 2-го типа и без него отмечено положительное влияние римонабанта на кардиометаболические факторы риска, в частности, содержание триглицеридов, ХС ЛПВП, С-реактивного белка, уровни АД, инсулинорезистентность, наряду с хорошей переносимостью препарата. Однако в более поздних сообщениях указывается, что применение римонабанта ассоциируется с повышением риска психических расстройств, включая тревогу, депрессию и суицидальные мысли. Так, по данным четырех исследований неблагоприятные психиатрические явления отмечены у 26% участников в группе римонабанта по сравнению с 14% пациентов в группе плацебо , а риск развития депрессивных расстройств был в 2,5 раза выше, чем в группе плацебо . По мнению специалистов, появление симптоматики психических расстройств на фоне применения модификаторов (антагонистов или обратимых агонистов) каннабиноидных рецепторов вполне ожидаемо с общебиологической точки зрения, поскольку эндоканнабиноиды являются важными модуляторами при патологических состояниях в виде тревожных, депрессивных, посттравматических стрессовых расстройств и фобий. Показатель суицидальности, включая суицидальные мысли, при этом также оказывается выше: соотношение шансов = 2,0 (от 1,2 до 3,4) при разности рисков 0,34 (от 0,14 до 0,54) по сравнению с плацебо. Одновременно проявляются неврологические и желудочно-кишечные расстройства в виде головокружения, тошноты и диареи . В итоге, в июне 2007 г. производитель коммерческого фармацевтического продукта римонабанта отозвал заявку на его лицензирование в США после рекомендации FDA не разрешать его продажу в стране в связи с необходимостью проведения дальнейших исследований побочных эффектов, а в ноябре 2008 г. в Европе EMEA отозвала разрешение на римонабант.
Антидепрессанты
Выделяют два лекарственных препарата, снижающих массу тела, которые можно применять для лечения ожирения только по специальным показаниям. Одним из них является флуоксетин - селективный ингибитор обратного захвата серотонина, избирательно блокирует обратный захват серотонина (5-HT) в синапсах нейронов ЦНС, снижает аппетит, что может приводить к уменьшению массы тела. Он снижал массу тела в дозе 20–40 мг/сут в ходе коротких наблюдательных плацебо-контролируемых исследований (в среднем на 5%). Сообщается о существенном уменьшении массы тела в исследованиях с применением флуоксетина в дозе 60 мг/сут в течение 6–8 нед с достижением максимального эффекта к 12–20 нед и последующим его увеличением . При длительном приеме препарата (в течение 52 нед) существенной разницы по влиянию на массу тела между группами флуоксетина и плацебо не отмечено . В то же время 8-месячная комбинированная терапия флуоксетином с дексфенфлурамином приводила к значительно большему уменьшению массы тела по сравнению с плацебо (13,4 против 6,2 кг в группе плацебо) . Имеются сообщения о применении в клинической практике комбинации флуоксетин/фентермин, однако отсутствуют доказательства ее эффективности и безопасности при длительном лечении . Показаниями к назначению флуоксетина являются невротическая булимия, диетогенная депрессия и наличие у пациентов с ожирением депрессивных или тревожно-депрессивных расстройств. К побочным эффектам флуоксетина относят головную боль, слабость, тошноту, диарею, сонливость, бессонницу, нервозность, потливость и тремор .
Другой препарат - антидепрессант бупропион , уменьшающий никотиновую зависимость у курильщиков. Его основным фармакологическим действием является селективное ингибирование обратного захвата норадреналина и дофамина. Он селективно захватывается дофаминовым транспортом (DAT), но основной лечебный эффект вызывается ингибированием обратного захвата норадреналина . Также он действует как антагонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Это послужило основанием для проведения клинических испытаний по оценке возможности лекарственной формы бупропиона с медленным высвобождением для лечения ожирения .
Изначально разрабатывающийся и поступивший в продажу как антидепрессант, бупропион вскоре доказал свою эффективность при лечении никотиновой зависимости. В ряде исследований установлено, что бупропион в дозе 100–300 мг/сут вызывает незначительное уменьшение массы тела (около 5%). В метаанализе препаратов для лечения ожирения, включавшем три исследования с применением бупропиона, проводившихся с применением плацебо и двойного спепого метода, продемонстрирована эффективность бупропиона в дозе 400 мг/сут для лечения ожирения. Так, за период 6–12 мес среднее уменьшение массы тела в группе, принимавшей бупропион, оказалось значительно большим (4,4 кг), чем в группе, принимавшей плацебо (1,7 кг). Кроме того, отмечена статистическая идентичность результатов уменьшения массы тела при приеме бупропиона и других препаратов для ее уменьшения, таких как сибутрамин, орлистат и диэтилпропион. Однако несмотря на выраженное уменьшение массы тела , применение бупропиона приводило к повышению заболеваемости АГ. Показаниями к приему бупропиона являются депрессия на фоне ожирения и ситуация, когда длительно курящий пациент с ожирением намерен отказаться от курения.
Оценка эффективности комбинации бупропиона с зонизамидом и бупропиона с налтрексоном представлена ниже.
Препараты, снижающие всасывание нутриентов
Орлистат - первый и на сегодня единственный препарат периферического действия, применяемый в клинической практике для лечения ожирения с 1998 г. Орлистат - это синтетическое производное липстатина, продукта жизнедеятельности плесневого гриба Streptomyces toxytricini , который ингибирует желудочную и панкреатическую липазы . Желудочно-кишечные липазы - ключевые ферменты, участвующие в гидролизе триглицеридов пищи, высвобождении жирных кислот и моноглицеридов, которые затем всасываются через слизистую оболочку кишечника. Благодаря структурному сходству орлистата с триглицеридами, препарат взаимодействует с активным участком фермента, ковалентно связываясь с его сериновым остатком. Связывание носит медленно обратимый характер, но в физиологических условиях подавляющий эффект препарата в ходе пассажа через желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) остается неизменным. Вследствие этого около трети триглицеридов пищи не переваривается и не всасывается, что позволяет создать дополнительный дефицит калорий по сравнению с применением только диеты. При этом орлистат не влияет на обмен углеводов, белков и фосфолипидов. Таким образом, орлистат обладает местным механизмом действия, которое ограничено ЖКТ. Всасывается менее 1% орлистата, попавшего в ЖКТ, поэтому он не оказывает системного действия на липазы. Около 97% принятой дозы препарата выводилось с калом, где 87% - орлистат в неизменном виде. Эффективность орлистата оптимальна при приеме препарата во время или в пределах до 1 ч после приема еды, содержащей менее 30% калорийности за счет жиров. Орлистат принимают 3 раза в сутки по 120 мг во время еды или в течение 1 ч после нее.
Эффективность орлистата относительно уменьшения массы тела продемонстрирована в ряде рандомизированных клинических исследованиях. В исследовании Sjostrom и соавторов , включавшем 743 пациентов с ожирением по изучению эффективности орлистата, установлено уменьшение массы тела и последующее его поддержание. Исследования показали, что на фоне применения орлистата происходит не только общее уменьшение массы жировой ткани, но и уменьшение массы висцерально-абдоминального жира. Это способствует повышению чувствительности к инсулину, снижению гиперинсулинемии, что является мощной профилактикой развития СД 2-го типа. В 4-летнем двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании XEDOS (XENical in the Prevention of Diabetes in Obese Subjects) , включавшем 3305 пациентов с ожирением (ИМТ ≥ 30 кг/м 2) и нормальной (79%) или нарушенной (21%) толерантностью к глюкозе, изучена эффективность орлистата в сочетании с модификацией образа жизни относительно профилактики СД 2-го типа. Продемонстрированное сочетание орлистата с модификацией образа жизни приводило к уменьшению массы тела на 5,8 кг против 3,0 кг в группе плацебо и достоверному снижению риска развития СД 2-го типа (6,2 против 9% в группе плацебо). При этом кумулятивная заболеваемость СД 2-го типа в основной группе была на 37,3% ниже, чем в контрольной группе. В нескольких двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях длительность применения орлистата составляла 2 года. Через 12 мес лечения отмечено существенное уменьшение массы тела на 2,89 кг (с поправкой на изменение массы тела в контрольной группе). Наибольшее снижение массы тела отмечено в течение первых 6 мес лечения и далее оставалось стабильным и меньшим, чем в контрольной группе на фоне дальнейшего приема препарата.
Соблюдение очень низкоэнергетических диет (ОНЭД; 400–800 ккал/день) со значительным количеством белка может способствовать выраженному уменьшению массы тела за короткое время, однако данные о длительном поддержании достигнутого результата обычно разочаровывают . В связи с этим очень важно, как долго орлистат препятствует увеличению массы тела после пребывания на ОНЭД у пациентов с ожирением и метаболическими факторами риска. В клиническом исследовании с участием пациентов, у которых основное уменьшение массы тела достигалось с помощью ОНЭД, рандомизированных на прием орлистата или плацебо в течение 3 лет. Уменьшение массы тела после 8 нед соблюдения ОНЭД составило 14,3 ± 2,0 кг в группе орлистата и 14,5 ± 2,1 кг - в группе плацебо. Увеличение массы тела в течение 36 мес с момента завершения соблюдения ОНЭД было значительно меньшим в группе орлистата (4,6 ± 8,6 против 7,0 ± 7,1 кг; р < 0,02). Поддержание массы тела сопровождалось существенным улучшением ряда метаболических параметров. Так, ретроспективный анализ показал, что лечение орлистатом приводило к снижению уровня триглицеридов и общего ХС в плазме крови, улучшению толерантности к глюкозе, снижению систолического и диастолического АД.
Лечение ожирения у детей и подростков - сложная задача, изменение образа жизни во многих случаях не приводит к клинически значимому уменьшению массы тела, особенно у подростков. По данным экспертов, не более чем 4–5% детей могут достичь существенного уменьшения массы тела без фармакологической поддержки . Поэтому в последние годы были проведены и продолжают проводиться исследования по эффективности и безопасности применения лекарственных средств в этой возрастной группе. В нескольких исследованиях оценена эффективность орлистата у подростков. В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании , включавшем 539 подростков в возрасте 12–16 лет с ожирением, через 1 год лечения ИМТ снижался на 0,55 кг/м 2 в группе орлистата и повышался на 0,31 кг/м 2 в группе плацебо (p = 0,001). Изменение окружности талии было следующим: уменьшение в основной группе и увеличение в группе плацебо. Тем не менее в другом двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании с участием 40 подростков 6-месячный прием орлистата не оказывал существенного влияния на ИМТ. Поэтому в этом направлении необходимы дальнейшие исследования.
Побочные действия орлистата ограничиваются симптомами со стороны ЖКТ и развиваются примерно у 15–30% пациентов. Нежелательные явления орлистата включают маслянистые выделения из заднего прохода, жирный стул, учащение дефекации, позывы на дефекацию, метеоризм. Обычно эти явления носят легкий или умеренный характер, их частота снижается по мере увеличения продолжительности лечения, однако почти в 9% случаев они становятся причиной отмены орлистата . У 7% пациентов, получавших орлистат, отмечены симптомы недержания кала по сравнению с 1% в группе плацебо. Применение орлистата может привести к нарушению всасывания жирорастворимых витаминов (A, D, E и K) и b-каротина, в связи с чем рекомендуется профилактический прием витаминных добавок . Системные побочные реакции орлистата выявляются крайне редко в связи с отсутствием системной абсорбции.
Повышенное поступление жиров в толстый кишечник вызывает опасение по поводу повышения риска развития рака толстой кишки . В этом направлении необходимы дальнейшие исследования. Кроме того, под действием ингибиторов липаз возможно увеличение абсорбции оксалатов и повышение риска нефролитиаза и почечной недостаточности .
Перспективы медикаментозной терапии ожирения
Прамлинтид - синтетический аналог гормона поджелудочной железы амилина, первоначально синтезированный как препарат для лечения СД 1-го и 2-го типа. В США препарат одобрен для применения как дополнительная терапия к инсулину. Прамлинтид вводится подкожно перед едой. Препарат подавляет выработку глюкагона в зависимости от глюкозы и снижает преимущественно постпрандиальные колебания гликемии . В последующем была установлена взаимосвязь со снижением аппетита, приемом пищи и быстрым насыщением, ассоциированным с моторикой ЖКТ. В настоящее время проводится его изучение в качестве потенциального препарата для лечения ожирения . В 16-недельном рандомизированном клиническом исследовании с эскалацией доз продемонстрировано достоверно большее уменьшение массы тела в группе прамлинтида в дозе 240 мкг на 3,7% по сравнению с плацебо (p < 0,001); доля пациентов с уменьшением массы тела ≥ 5% составила 31% пациентов (p < 0,001) . В клиническом исследовании , включавшем 411 пациентов с ожирением, рандомизированных на прием прамлинтида (6 подгрупп в дозах 120, 240 и 360 мкг 2 и 3 раза в сутки) или плацебо в течение 4 мес, и далее продленном до 1 года. Уменьшение массы тела восстанавливалось в группе плацебо, но сохранялось во всех группах прамлинтида, кроме лиц, получавших препарат в дозе 120 мг 2 раза в сутки. Наиболее частым побочным эффектом была тошнота.
Аналоги глюкагон-подобного пептида
В настоящее время новые терапевтические подходы при лечении ожирения связывают и с модуляцией активности уровня глюкагон-подобного пептида (ГПП-1) посредством назначения аналогов и миметиков ГПП-1 (эксенатид, лираглютид, CJC-1131), разработанных и утвержденных для лечения СД 2-го типа . Для данного класса препаратов характерен двойной механизм действия, а именно влияние на ЖКТ и головной мозг. Так, из ЖКТ в головной мозг поступают сигналы, стимулирующие секрецию лептина, ключевого медиатора между жировой тканью и гипоталамо-гипофизарной системой, что ведет к снижению аппетита, потребления энергии и скорости опорожнения желудка. В исследованиях на моделях у животных и здоровых добровольцах показано, что ГПП-1 является одним из важных регуляторов количества потребляемой пищи, усиливает чувство насыщения и уменьшает ощущение голода . Основным преимуществом при длительном применении лираглутида и эксенатида является снижение уровня гликолизированного гемоглобина (HbA1C) и уровня систолического АД .
Лираглутид - аналог человеческого ГПП-1, произведенный методом биотехнологии рекомбинантной дезоксирибонуклеиновой кислоты с использованием штамма Saccharomyces cerevisiae, имеющего 97% гомологичности с человеческим ГПП-1, который связывается и активирует рецепторы ГПП-1 у человека. Рецептор ГПП-1 служит мишенью для нативного ГПП-1 - эндогенного гормона инкретина, вызывающего стимуляцию глюкозозависимой секреции инсулина в b-клетках поджелудочной железы. В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании , включавшем 564 пациента с ожирением и высоким риском развития СД, сравнивали лираглутид с ингибитором липазы орлистатом. Длительность исследования составила 20 нед. Установлено, что ежедневный прием лираглутида в дозе 1,2; 1,8; 2,4 и 3,0 мг приводил к среднему уменьшению массы тела на 4–8 кг (р = 0,003), 5,5; 6,3 и 7,2 кг (p < 0,0001 для дозирований 1,8–3,0 мг) соответственно. При этом в группе плацебо уменьшение массы тела составило 2,8 кг, а в группе орлистата - 4,1 кг. Лечение лираглутидом в наиболее высокой дозе приводило к уменьшению массы тела на ≥ 5% у 75% пациентов и на ≥ 10% - у более 25% обследованных больных. Кроме того, выявлено благоприятное действие лираглутида на уровень ХС ЛПНП в плазме крови и систолическое АД. В целом отмечена хорошая переносимость лираглутида, в то же время 10% пациентов были исключены из исследования вследствие развития побочных действий. Побочные эффекты лираглутида отмечались в основном со стороны ЖКТ, и большинство из них были оценены как умеренные. Наиболее частыми нежелательными явлениями в группе лираглутида были тошнота и рвота. Индивидуальная непереносимость отмечена у 20–50% пациентов, зависела от дозы препарата и проявлялась тошнотой. Ощущение подташнивания при приеме препарата наиболее часто отмечали в самом начале применения.
Эксенатид представляет собой синтетический пептид, аминокислотная последовательность которого на 53% идентична таковой человеческого гормона - инкретина ГПП-1, что позволяет эксенатиду выступать в роли мощного агониста рецепторов к ГПП-1 у человека. Применение эксенатида у пациентов с СД 2-го типа и избыточной массой тела или ожирением также приводит к прогрессирующему и стойкому уменьшению массы тела. Во всех клинических исследованиях применение эксенатида приводило к достоверному прогрессирующему уменьшению массы тела пациентов, наблюдавшееся уже через 2–4 нед лечения у большинства больных с избыточной массой тела. Отмеченный эффект сохранялся в течение 2-летнего периода лечения в рамках открытых исследований , являвшихся продолжением плацебо-контролируемых исследований III фазы . Установлено дозозависимое влияние эксенатида на массу тела. У лиц, полностью завершивших 2-летний период исследования, терапия эксенатидом в дозе 10 мкг 2 раза в сутки позволила достичь уменьшения массы тела на 1,6; 2,4 и 4,7 кг через 12; 30 и 104 нед лечения соответственно . Уменьшение массы тела было отмечено у 81% больных СД 2-го типа, получавших эксенатид в течение 2 лет, несмотря на то что в протоколе исследования отсутствовали особые требования по соблюдению диеты и программе физических упражнений .
Согласно результатам систематического обзора и метаанализа , у пациентов, получавших агонисты рецепторов ГПП-1, выявлено более значимое уменьшение массы тела, а также нормализация АД и уровня ХС, независимо от наличия СД 2-го типа. В метаанализ было включено 25 рандомизированных контролируемых исследований (совокупно 10 560 участников), в которых пациенты принимали агонисты ГПП-1 (лираглутид или эксенатид) в течение не менее 20 нед. Уменьшение массы тела наблюдалось у больных как без СД (взвешенная средняя разница составила –3,2 кг; 95% ДИ от –4,3 до –2,1), так и с СД (взвешенная средняя разница –2,8 кг; 95% ДИ от –3,4 до –2,3). При этом наибольшее уменьшение массы тела было связано с более высокими дозами агонистов ГПП-1. Анализ подгрупп пациентов, получавших эксенатид 2 раза в сутки (–2,8 кг; 95% ДИ от –2,9 до –2,7 кг), эксенатид 1 раз в неделю (–2,8 кг; 95% ДИ от –5,2 до –0,3 кг) или лираглутид (–2,2 кг; 95% ДИ от –3,5 до –0,9 кг), выявил достоверное уменьшение массы тела. Дополнительный анализ показал, что агонисты ГПП-1 улучшали показатели систолического и диастолического АД, уровень ХС и контроль гликемии. Авторы заключили, что агонисты ГПП-1, применяемые у пациентов с ожирением, при наличии СД или без него, приводит к клинически значимому положительному воздействию относительно уменьшения массы тела. Также при этом может наблюдаться дополнительное положительное влияние на АД и уровень общего ХС.
Эффективность таранабанта - инверсионного агониста каннабиноидных CB 1 -рецепторов , снижающего аппетит и повышающего расход энергии, изучалась у пациентов с ожирением. В рандомизированном клиническом исследовании показано дозозависимое уменьшение массы тела на фоне 12-недельного приема препарата. Опубликованы данные четырех исследований III фазы клинических испытаний, в двух из которых оценивались польза/риск препарата в низких и высоких дозах, в одном - эффективность терапии у пациентов с СД 2-го типа . Через 1 год терапии таранабантом в дозе 0,5; 1 и 2 мг наблюдалось уменьшение массы тела в среднем на 5,0; 5,2 и 6,4 кг соответственно по сравнению с 1,4 кг в группе плацебо (все р < 0,001) . Уменьшение массы тела на ≥ 5 и ≥ 10% достигнуто у большего количества пациентов в группах активной терапии по сравнению с плацебо (р < 0,001 для всех доз). Частота побочных эффектов в группах таранабанта была выше, чем в группе плацебо . В двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании применялись более высокие дозы (2, 4 и 6 мг) в течение 104 нед. На основе анализа польза/риск терапия в дозе 6 мг была остановлена в течение 1-го года (пациенты с дозы 6 мг были переведены на 2 мг или плацебо) и в дозе 4 мг - в течение 2-го года (доза снижена с 4 до 2 мг). На 52 нед терапии среднее уменьшение массы тела составило 2,6; 6,6 и 8,1 кг соответственно в группах плацебо и таранабанта в дозе 2 и 4 мг (обе дозы р < 0,001 по сравнению с плацебо). У лиц, полностью завершивших 2-летний период лечения, изменения массы тела по сравнению с исходными данными были следующими: –1,4; –6,4 и –7,6 кг соответственно в группах плацебо и таранабанта в дозе 2 и 4 мг (обе дозы р < 0,001 по сравнению с плацебо). Продемонстрировано, что побочные эффекты значительно повышаются с увеличением дозы, особенно психические нарушения (депрессия, депрессивное настроение, тревога, суицидальные мысли, гнев и агрессия) . Таким образом, данные III фазы исследования показали, что и эффективность, и побочные эффекты ассоциировались с дозированием препарата, причем высокие дозы были более эффективны, но и побочных эффектов было больше. Эти данные послужили основой для прекращения клинических испытаний таранабанта для лечения ожирения.
Лоркасерин - мощный и селективный агонист серотониновых 5-HT 2C -рецепторов с рядом свойств, подобных фенфлураминам, действующим на серотониновые 5-HT 2B -рецепторы, и ассоциирующихся с пороками сердца . В клинических исследованиях отмечена выраженная эффективность лоркасерина в уменьшении массы тела по сравнению с плацебо, наряду с хорошим профилем безопасности. В двух клинических исследованиях III фазы испытаний BLOOM (Behavioral modification and Lorcaserin for Overweight and Obesity Management) и BLOSSOM (Behavioral modification and Lorcaserin Second Study for Obesity Management) 6380 пациентов с ИМТ 27–45 кг/м 2 были рандомизированы на прием 10 мг лоркасерина 2 раза в сутки или плацебо. Длительность исследования составила 52 нед. Продемонстрировано большее уменьшение массы тела на фоне терапии лоркасерином по сравнению с плацебо . Анализ объединенных данных исследований показал, что на 52 нед терапии отмечено уменьшение массы тела на 5,8% в группе, применяющих лоркасерин, и 2,5% в группе плацебо (р < 0,0001) . В исследовании BLOOM среднее уменьшение массы тела через 1 год терапии составило 5,8 ± 0,2 кг в основной группе и 2,2 ± 0,1 кг в группе плацебо (p < 0,001) и удерживалось в течение 2 лет у 67,9% пациентов основной группы и 50,3% группы плацебо (р < 0,001). Уменьшение массы тела достигало более 5% от исходного уровня у 47,1 и 22,6% пациентов основной группы и плацебо соответственно . Наиболее частыми побочными эффектами были головная боль, головокружение и тошнота, существенно не отличавшиеся между группами.
В 2010 г. препарат был отвергнут FDA из соображений безопасности, в частности во время экспериментов на моделях у животных были зафиксированы опухоли. Однако по новым данным, риск развития рака у лиц при применении препарата незначителен. А вот риск развития АГ и других побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы сохраняется. В мае 2012 г. Экспертный совет FDA рекомендовал к одобрению препарат лоркасерин для уменьшения массы тела, несмотря на сохраняющиеся сомнения в безопасности препарата для сердечно-сосудистой системы. Если FDA одобрит препарат, он станет первым новым лекарственным средством для уменьшение массы тела, доступным на американском рынке за последние 10 лет.
Тезофензин - ингибитор обратного нейронального захвата медиаторов серотонина, дофамина и норадреналина в структурах мозга, ответственных за аппетит. Его эффект достигается за счет подавления чувства голода и быстрого насыщения при приеме пищи. Первоначально тезофензин разрабатывался для лечения болезней Паркинсона и Альцгеймера, однако в ходе исследования установлена способность препарата уменьшать массу тела. Причем этот эффект носил дозозависимый характер. Так, среднее изменение массы тела у пациентов с ожирением на фоне 14-недельной терапии тезофензином в дозе 0,125; 0,25; 0,5 и 1,0 мг составило 2,1; 8,2; 14,1 и 20,9% соответственно . В целом у 32,1% пациентов отмечено уменьшение массы тела не менее чем на 5% на фоне терапии тезофензином (p < 0,001 в дозе 0,25; 0,5 и 1,0 мг по сравнению с плацебо). Из нежелательных явлений отмечено увеличение ЧСС с повышением дозы препарата. Изменений АД в основной группе не выявлено. Еще одним доказательством было рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование , включавшее 203 пациента с ожирением, средняя масса тела которых составляла чуть более 100 кг. Всем больным назначалась диета, а также прием тезофензина в одной из 3-х дозирований либо плацебо. Период наблюдения составил 6 мес. У пациентов, принимавших тезофензин в дозе 0,25; 0,5 и 1,0 мг, отмечалось уменьшение массы тела соответственно на 6,7; 11,3 и 12,8 кг, что достоверно превышало данные группы плацебо (p < 0,0001). Доля больных, достигших уменьшения массы тела на ≥ 5 кг составила 59, 87 и 91% на фоне терапии тезофензином в дозе 0,25; 0,5 и 1,0 мг соответственно по сравнению с 29% в контрольной группе. Применение тезофензина сопровождалось существенным увеличением ЧСС во всех исследуемых группах, а в группе лиц, получавших наиболее высокую дозу препарата, - повышением АД и высокой частотой изменения настроения . В связи с этим в III фазе клинических испытаний, согласованной с FDA, изучается эффективность и безопасность тезофензина в двух дозах 0,5 и 0,25 мг.
Цетилистат - ингибитор липазы поджелудочной железы, фермента, который расщепляет триглицериды в кишечнике. Инактивированные ферменты не способны гидролизовать триглицериды жиров пищи до абсорбируемых свободных жирных кислот и моноглицеридов. Этот препарат подобен, разрешенному FDA, орлистату, но в связи с различной молекулярной структурой, предполагается, что он отличается лучшей переносимостью и меньшим количеством побочных эффектов. Фаза I клинических испытаний у пациентов с ожирением окончена в 2006 г. Лечение цетилистатом в 3 дозах (60, 120 и 240 мг) в течение 12 нед привело к значительно большему уменьшению массы тела, чем в группе плацебо. Кроме того, доля пациентов, достигших, по крайней мере, уменьшения начальной массы тела на 5%, была больше во всех 3-х группах лечения, чем в группе плацебо. Во II фазе клинических испытаний участвовало 612 пациентов с ожирением и СД, рандомизированных на прием цетилистата или плацебо. Длительность исследования составила 12 нед. Продемонстрировано, что лечение цетилистатом в дозе 80 и 120 мг приводило к значительному уменьшению массы тела по сравнению с плацебо (3,85 и 4,32 против 2,86 кг соответственно). При этом уменьшение массы тела было схожим с результатами терапии орлистатом (3,78 кг). Отмечена хорошая переносимость цетилистата и меньшая частота отмены препарата вследствие побочных действий. Так, количество нежелательных эффектов на ЖКТ составляло 12% для орлистата и 1–3% - для цетилистата . Однако причины для этих различий неясны. В настоящее время в Японии проводится III фаза клинических испытаний целистата.
Налтрексон - длительно действующий антагонист опиоидных рецепторов, обладающий высокой афинностью к последним. Препарат применяется для лечения опиоидной и алкогольной зависимости, однако в лечебной группе на фоне терапии отмечено снижение потребления пищи, приводящее к уменьшению массы тела. Предполагается, что опиоидные рецепторы в ЦНС связаны с активацией пищевого поведения. Экспериментально установлено, что введение налоксона у крыс приводит к кратковременному снижению потребления пищи посредством блокады b-эндорфина. В клинических исследованиях с применением налтрексона (аналога налоксона) наблюдались неодинаковые эффекты относительно уменьшения массы тела у лиц с избыточной и недостаточной массой тела.
Комбинированная терапия
Комбинация бупропион/налтрексон (оба препарата с замедленным высвобождением действующего вещества (sustained release - SR) - препарат Contrave). Указанный препарат появился после того, как было установлено, что налтрексон блокирует опосредованное b-эндорфином ингибирование проопиомеланокортина (ПОМК) - прогормона, поддерживающего секрецию a-меланоцит-стимулирующего гормона (a-MSH), в то время как бупропион (через дофаминовые рецепторы) активирует нейроны ПОМК и усиливает секрецию анорексигенного нейропептида a-MSH в гипоталамусе . Комбинация бупропион–налтрексона действует на процессы мотивации приема пищи (эффект дофамина) и удовольствие/вкусовые качества еды (опиоидный эффект) . В клиническом исследовании по оценке эффективности различных доз комбинации налтрексон/бупропион показано, что повышение дозы налтрексона не приводило к большему уменьшению массы тела. При этом в течение 24 нед терапии сохранялось уменьшение массы тела. Продемонстрировано, что на фоне комбинированной терапии налтрексон SR/бупропион SR, проводимой в течение 24 нед, наблюдалось значительное улучшение симптомов депрессии, уменьшение массы тела и улучшение контроля питания при избыточной массе тела и ожирении у женщин с депрессией .
В рандомизированное контролируемое исследование COR-1 (Contrave Obesity Research 1) включено 1742 пациентов с ИМТ 30–45 кг/м 2 и легкой степенью ожирения или с ИМТ 27–45 кг/м 2 и высоким содержанием ХС ЛПНП или высоким АД. В соответствии с дизайном исследования больным назначали низкокалорийную диету и физические нагрузки и 1 из 3 режимов терапии:
1) налтрексон с замедленным высвобождением действующего вещества SR в дозе 32 мг/сут + бупропион SR в дозе 360 мг/сут в одной таблетке с фиксированными дозами препаратов (группа NB32);
2) налтрексон SR в дозе 16 мг/сут + бупропион SR 360 мг/сут в одной таблетке с фиксированными дозами препаратов (группа NB16);
3) группа плацебо.
Длительность исследования составила 56 нед. Средняя масса тела пациентов до исследования составляла около 100 кг (220 фунтов). После проведенного лечения отмечено уменьшение массы тела на 1,4 кг в группе плацебо, 4,9 кг - в группе NB16 и 6,1 кг - в группе NB32. Доля пациентов, достигших уменьшения массы тела на 5% или более, также была различной для каждой из групп: 48% - в группе NB32, 39% - в группе NB16 и 16% - в группе плацебо. Большая часть пациентов из группы NB32 (25%) и группы NB16 (20%) уменьшили массу тела на более чем 10% по сравнению с группой плацебо (7%). При этом уменьшение массы тела от 5 до 10% способствовало лучшему контролю содержания глюкозы в плазме крови, снижению уровня ХС в плазме крови и риска развития АГ.
В двойное слепое плацебо-контролируемоем исследование COR-диабет было включено 505 больных с избыточной массой тела или ожирением и СД 2-го типа (уровень HbA 1С от 7 до 10%, в среднем 8%), рандомизированных на комбинированную терапию налтрексон SR 32 мг/бупропион SR 360 мг или плацебо. Длительность исследования составила 56 нед. Продемонстрировано значительное уменьшение массы тела в группе комбинированной терапии налтрексон/бупропион (5 против 1,8%, p < 0,001). При этом уменьшение массы тела ≥ 5% отмечено у 44,5% пациентов в основной группе по сравнению с 18,9% в группе плацебо. Показано улучшение контроля гликемии в группе комбинированной терапии по сравнению с группой плацебо. При этом целевой уровень HbA1C < 7% достигнут более чем у 44% пациентов в группе комбинированной терапии по сравнению с 26% в группе плацебо (p < 0,001). Авторы заключили, что в целом изучаемая комбинация препаратов хорошо переносилась. Наиболее частым побочным эффектом была тошнота.
Однако в феврале 2011 г. FDA приостановил продажу лекарственного средства, объясняя такое решение необходимостью дополнительного исследования его побочных эффектов.
Комбинация бупропион/зонисамид . Комбинация бупропиона с противоэпилептическим препаратом зонисамидом оценена в трех исследованиях ІІ фазы клинических испытаний . Зонисамид имеет многокомпонентный механизм действия: оказывает ингибиторное действие на вольтажзависимые натриевые каналы и кальциевые каналы Т-типа, усиливает высвобождение гамма-аминомасляной кислоты и подавляет высвобождение глутамата . При лечении зонисамидом наблюдается тенденция к уменьшению массы тела . В рандомизированном клиническом исследовании у пациентов, получавших в течение 24 нед комбинированную терапию бупропионом с зонисамидом, отмечено большее уменьшение массы тела (9,2%), чем в группах монотерапии бупропионом, зонисамидом и плацебо (6,6; 3,6% и 0,4% соответственно). Подобные результаты были получены в рандомизированном открытом исследовании . Наиболее частыми побочными эффектами были головная боль, тошнота и бессонница. Отмечено большее уменьшение массы тела на фоне комбинированной терапии бупропион/зонисамид, чем при комбинации бупропион/налтрексон за одинаковый период наблюдения .
Комбинированная терапия фентермином с фенфлюрамином . В 28-недельном рандомизированном клиническом исследовании по оценке эффективности указанной комбинации у пациентов с ожирением выявлено существенное уменьшение массы тела по сравнению с плацебо (15,5 против 4,9%, р < 0,001). Однако в 1997 г. фенфлюрамин был отозван с рынка США в связи с появлением данных о формировании легочной гипертензии и клапанных пороков сердца на фоне применения указанным препаратом .
Комбинация фентермин/топирамат . Топирамат - агонист гамма-аминомасляной кислоты, относится к противоэпилептическим препаратам, опробованным в качестве монотерапии для уменьшения массы тела . Предполагается, что снижение аппетита под действием этого препарата связано с каинат/АМПК-подтипом глутаматными рецепторами, потенциалозависимыми натриевыми каналами и активностью гамма-аминомасляной кислоты . Однако точный механизм действия топирамата на уменьшение массы тела не известен. В ряде рандомизированных клинических исследований отмечено, что по сравнению с плацебо монотерапия топираматом приводила к существенному уменьшению массы тела, что было отмечено в течение всего периода исследования . Опасения относительно побочных эффектов со стороны ЦНС и периферической нервной системы привели к III фазе испытаний топирамата, которые вследствие высокой частоты нежелательных явлений были остановлены. Предположения о лучшей переносимости топирамата с замедленным высвобождением не подтвердились.
Имеются данные об эффективности комбинации топирамата с контролируемым высвобождением и фентермина в низкой дозе при лечении ожирения . В рандомизированном клиническом исследовании 28-недельная терапия комбинацией фентермин/топирамат приводила к уменьшению массы тела на 9,2% по сравнению с монотерапией топираматом, фентермином и плацебо на 6,4; 6,1 и 1,7% соответственно . Оценка переносимости и безопасности комбинированной терапии (исследования EQUATE, EQUIP, CONQUER) позволила установить такие побочные эффекты, как учащение пульса, психические нарушения (депрессия, суицидальные мысли, нарушение памяти и концентрации внимания), а также врожденные аномалии . В соответствии с данными о переносимости и безопасности осенью 2010 г. FDA отклонила утверждение комбинации психостимулятора фентермина и противосудорожного средства топирамата (Qnexa).
Комбинации прамлинтида . Нейрогормональный контроль массы тела включает комплекс взаимодействий между лептином и амилином. Экспериментально установлено, что у грызунов с ожирением лечение амилином и лептином сопровождалось существенным уменьшением массы тела за счет снижения массы жировой ткани. Эти данные послужили основой для появления нового комбинированного препарата, включающего прамлинтид (аналог природного гормона амилина) и метрелептин (metreleptin) (аналог человеческого гормона лептина), синтезируемого адипоцитами, - важного регулятора энергетического обмена, участвующего в контроле массы тела. В небольших клинических исследованиях отмечено, что комбинированная терапия прамлинтида с метрелептином оказалась более эффективной в уменьшении массы тела, чем монотерапия каждым в отдельности. Так, через 20 нед лечения уменьшение массы тела на фоне комбинированной терапии прамлинтид/метрелептин составило 12,7 ± 0,9% по сравнению с 8,4 ± 0,9% в группе прамлинтида (p < 0,001) и 8,2 ± 1,3% в группе метрелептина (p < 0,01) . Поэтому комбинацию прамлинтида с метрелептином стали рассматривать как новый интегрированный нейрогормональный подход в фармакотерапии ожирения. Однако в августе 2011 г. на этапе II фазы клинических испытаний было объявлено о прекращении испытаний комбинированного препарата прамлинтид/метрелептин для лечения ожирения.
Имеются клинические данные по оценке эффектов прамлинтида в комбинации с сибутрамином и фентермином. В открытом исследовании , включавшем пациентов с ожирением, уменьшение массы тела на фоне 24-недельной комбинированной терапии прамлинтида с сибутрамином составило 11,1 ± 1,1%, в группе, получавших прамлинтид с фентермином, - 11,3 ± 0,9%, монотерапии прамлинтидом - 3,7 ± 0,7% и 2,2 ± 0,7% - в группе плацебо (р < 0,001). Общими побочными эффектами комбинированной терапии были тошнота и учащенное сердцебиение. Отмечено значительное повышение ЧСС и АД на фоне комбинированной терапии прамлинтид/сибутрамин (3,1 ± 1,2 уд./мин, p < 0,05; 2,7 ± 0,9 мм рт. ст., p < 0,01) и прамлинтид/фентермин (4,5 ± 1,3 уд./мин, p < 0,01; 3,5 ± 1,2 мм рт. ст., p < 0,001). В настоящее время изучается эффективность комбинированной терапии прамлинтидом с агонистом рецепторов ГПП-1 - эксенатидом для лечения ожирения у пациентов с СД и без этого заболевания .
Заключение
Как и многие другие проблемы здравоохранения национального и глобального уровня, профилактика и лечение ожирения далеки от решения, что определяется как многими исходными факторами и условиями, так и поликомпонентностью собственно задачи. Основой лечения является жесткое соблюдение образа жизни, повышение физической активности и изменение пищевых привычек. Несмотря на то что анорексигенные препараты являются основными фармакотерапевтическими средствами для лечения ожирения, необходимо помнить, что механизм действия этих препаратов часто ведет к возникновению потенциально неблагоприятных побочных эффектов. При планировании медикаментозной терапии следует основываться на индивидуальной для пациента оценке польза/риск применения анорексигенных препаратов. В настоящее время для долговременной терапии ожирения одобрен только орлистат. В то же время приоритетным является разработка новых лекарственных средств, воздействующих на различные нарушения в системе регуляции энергетического обмена и позволяющих не только уменьшить массу тела, но и противодействующих развитию рецидивов заболевания.
Список литературы находится в редакции.
8.1. Опиоидные (наркотические) анальгетики и их антагонисты
Фармакологические эффекты опиоидных анальгетиков и их антагонистов обусловлены взаимодействием с опиоидными рецепторами, которые обнаружены как в ЦНС, так и в периферических тканях.
Исходя из принципа взаимодействия анальгетиков этой группы с опиоидными рецепторами, их можно представить в виде следующих групп.
Агонисты
Морфин Промедол Фентанил Суфентанил Агонисты-антагонисты и частичные агонисты Пентазоцин Налбуфин Буторфанол Бупренорфин
Многие опиоидные анальгетики относятся к первой группе веществ. Однако в этом качестве могут быть использованы и агонисты-антагонисты, если у них доминируют свойства агонистов (например, пентазоцин), а также частичные агонисты. В связи с тем, что эти анальгетики взаимодействуют с опиоидными рецепторами, их называют опиоидами.
Опиоидные анальгетики оказывают выраженное угнетающее влияние на ЦНС. Оно проявляется анальгетическим, снотворным, противокашлевым действием. Кроме того, большинство из них изменяют настроение (возникает эйфория) и вызывают лекарственную зависимость (психическую и физическую).
К группе опиоидных анальгетиков относится ряд препаратов, получаемых как из растительного сырья, так и синтетическим путем.
1 Происхождение термина «анальгетик» см. в главе 5.
Агонисты опиоидных рецепторов
Широкое распространение в медицинской практике получил алкалоид 1 морфин. Выделяют его из опия 2 , который является застывшим млечным соком, вытекающим из надрезов головок снотворного мака -Papaversomniferum (рис. 8.2). В опии, предназначенном для медицинских целей, должно быть не менее 10% морфина. Всего опий содержит более 20 алкалоидов.
По химической структуре одни алкалоиды опия относятся к производным фенантрена, другие - к производным изохинолина.
Для производных фенантрена (морфин, кодеин и др.) характерно в основном угнетающее действие на ЦНС (анальгетическое, противокашлевое), а для алкалоидов изохинолинового ряда (папаверин и др.) - прямое спазмолитическое действие на гладкие мышцы.
В настоящем разделе из алкалоидов опия будет рассмотрен только морфин как типичный представитель опиоидных (наркотических) анальгетиков.
Основным для морфина является болеутоляющий эффект. Морфин обладает достаточно выраженной избирательностью болеутоляющего действия. Другие виды чувствительности (тактильную, температурную чувствительность, слух, зре-
ние) в терапевтических дозах он не подавляет.
Механизм болеутоляющего действия морфина выяснен не полностью. Тем не менее есть все основания считать, что он складыва- ется из следующих основных компонентов: 1) угнетения процесса межнейронной пе- редачи болевых импульсов в центральной части афферентного пути и 2) нарушения субъективно-эмоционального восприятия, оценки боли и реакции на нее 3 .
Механизм болеутоляющего действия морфина обусловлен его взаимодействием с опиоидными рецепторами (μ > κ ≈ δ), агонистом которых он является. Стимуляция морфином опиоидных рецепторов проявляется активацией эндогенной антиноцицептивной системы и нарушением межнейронной передачи болевых стимулов на разных уровнях ЦНС. Так, существенное значение имеет прямое
Рис. 8.2. Снотворный мак - Papaver somniferum L. (содержит алкалоиды морфин, кодеин, папаверин и др.).
1 Значение термина «алкалоид» см в разделе 1.3.
2 От греч. opos - сок. Получают опий вручную, надрезая незрелые маковые головки и затем собирая высохший на воздухе млечный сок.
3 За последние годы появились данные о наличии у опиоидов периферического компонента анальгетического действия. Так, было показано, что в эксперименте в условиях воспаления опиоиды снижают болевую чувствительность к механическому воздействию. Очевидно, опиоидергические про- цессы принимают участие в модуляции боли в воспаленных тканях.
В.А. СЕРТЮРНЕР (1783-1841). В 1806 г. выделил из снотворного мака алкалоид морфин. Это был первый алкалоид, полученный в очищенном виде.
угнетающее влияние морфина на спинальные нейроны. При этом происходит нарушение межнейронной передачи возбуждения на уровне задних рогов спинного мозга. Важно также действие морфина на супраспинальные ядра, участвующие в нисходящем контроле активности нейронов задних рогов спинного мозга. В эксперименте показано, что введение морфина в некоторые из этих ядер (например, в околоводопроводное серое вещество, в ретикулярные парагигантоклеточное и гигантоклеточное ядра) вызывает аналь- гезию. Важность нисходящей системы доказывается также тем, что разрушение большого ядра шва в значительной степени снижает анальгетическое действие морфина. Таким образом, угнетающее влияние морфина на передачу болевых импульсов в спинном мозге с первичных афферентных волокон на вставочные нейроны склады- вается из усиления нисходящих тормозных влияний и прямого угнетающего дей- ствия на межнейронную передачу в спинном мозге. Эти виды действия локализу- ются как на постсинаптических нейронах, так и на уровне пресинаптических окончаний. В последнем случае морфин, стимулируя пресинаптические опиоидные рецепторы окончаний первичных афферентов, уменьшает высвобождение медиаторов (например, глутамата, субстанции Р), принимающих участие в передаче ноцицептивных стимулов. Торможение постсинаптических нейронов обусловлено их гиперполяризацией (за счет активации постсинаптических К + -каналов). Нарушение морфином межнейронной передачи в спинном мозге снижает интен- сивность импульсации, поступающей в восходящие афферентные пути, а также уменьшает двигательные и вегетативные реакции (рис. 8.3).
Изменение восприятия боли связано, по-видимому, не только с уменьшением поступления болевых импульсов к вышележащим отделам, но также с успокаивающим действием морфина. Последнее, очевидно, сказывается на оценке боли и ее эмоциональной окраске, что имеет важное значение для двигательных и вегетативных проявлений боли. Роль психического состояния для оценки болевых ощущений очень велика. Достаточно отметить, что положительный эффект плацебо при некоторых болях достигает 35-40%.
Успокаивающее действие морфина может быть связано с его влиянием на нейроны коры головного мозга, на активирующую восходящую ретикулярную формацию ствола головного мозга, а также на лимбическую систему и гипоталамус. Например, известно, что морфин угнетает реакцию активации коры головного мозга (подавляет десинхронизацию ЭЭГ на внешние раздражения), а также реакцию лимбической системы и гипоталамуса на афферентные импульсы.
Одно из типичных проявлений психотропного действия морфина - вызываемое им состояние эйфории 1 , которая заключается в повышенном настроении,
1 От греч. eu - хорошо, phero - переношу.
Рис. 8.3. Возможные точки приложения действия морфина.
Анальгетический эффект морфина обусловлен его стимулирующим влиянием на опиоидные рецепторы на разных уровнях ЦНС.
1 - влияние на пресинаптические рецепторы первичных афферентов (приводит к снижению высвобождения медиаторов, например субстанции Р, глутамата); 2 - влияние на постсинаптические рецепторы нейронов заднего рога спинного мозга, приводящее к угнетению их активности; 3, 4 - активация антиноцицептивной системы среднего и продолговатого мозга (центральное серое вещество, ядра шва) усиливает нисходящее тормозное влияние на проведение болевых импульсов в задних рогах спинного мозга; 5 - угнетение межнейронной передачи болевых импульсов на уровне таламуса; 6 - при воспалении снижение чувствительности окончаний афферентных нервов. PAG - околоводопроводное серое вещество; LC - голубое пятно; NRM - большое ядро шва; HA - адренергические волокна; Энк. - энкефалинергические волокна; Серот. - серотонинергические волокна; минус - тормозное влияние.
ощущении душевного комфорта, положительном восприятии окружающей обстановки и жизненных перспектив независимо от реальной действительности. Особенно выражена эйфория при повторном применении морфина. Однако у некоторых людей отмечается обратное явление: плохое самочувствие, отрицательные эмоции (дисфория 1).
В терапевтических дозах морфин вызывает сонливость, а при благоприятных условиях способствует развитию сна 2 . Сон, вызванный морфином, обычно поверхностный и легко прерывается внешними раздражителями.
Одним из проявлений центрального действия морфина служит снижение температуры тела, связанное с угнетением центра теплорегуляции, расположенного в гипоталамусе. Однако отчетливая гипотермия наблюдается только при введении больших доз морфина. Вместе с тем морфин может оказывать стимулирующее влияние на определенные центры гипоталамуса. В частности, это приводит к повышению выделения антидиуретического гормона (вазопрессина) и уменьшению диуреза.
Наблюдаемое при введении морфина (особенно в токсических дозах) сужение зрачков (миоз) также имеет центральный генез и связано с возбуждением центров глазодвигательного нерва. Последнее является, по-видимому, вторичным и возникает в результате воздействия морфина на вышележащие отделы ЦНС. Такое предположение основывается на том, что у декортицированных собак морфин не вызывает миоза.
Существенное место в фармакодинамике морфина занимает его действие на продолговатый мозг, и в первую очередь на центр дыхания. Морфин (начиная с терапевтических доз) угнетает центр дыхания, снижая его возбудимость к углекислоте и рефлекторным воздействиям. Сначала наступает урежение частоты дыханий, которое компенсируется увеличением их амплитуды. При повышении дозы до субтоксической ритм дыхания снижается еще больше, падают амплитуда одиночных дыханий и минутный объем. Нередко отмечается неправильный дыхательный ритм, возможно периодическое дыхание (при токсических дозах веще- ства). При отравлении морфином смерть наступает от паралича центра дыхания.
Морфин угнетает центральные звенья кашлевого рефлекса и обладает выраженной противокашлевой активностью.
На рвотный центр морфин, как правило, действует угнетающе. Однако в части случаев он может вызывать тошноту и рвоту. Связывают это с возбуждающим действием морфина на хеморецепторы пусковой зоны (trigger zone), расположенной на дне IV желудочка и активирующей центр рвоты (см. рис. 15.3). Центр блуждающих нервов морфин возбуждает, особенно в больших дозах. Возникает брадикардия. На сосудодвигательный центр практически не влияет. Спинномозговые рефлексы при введении морфина в терапевтических дозах обычно не меняются, в больших дозах - угнетаются.
Таким образом, влияние морфина на ЦНС довольно разнообразно (табл. 8.2).
Морфин оказывает выраженное влияние на многие гладкомышечные органы, содержащие опиоидные рецепторы. В отличие от алкалоидов опия изохинолинового ряда (например, папаверина) морфин стимулирует гладкие мышцы, повышая их тонус.
1 От греч. dys - отрицание, phero - переношу.
2 Морфин получил свое название благодаря снотворному действию (в честь греческого бога сновидений Морфея).
Таблица 8.2. Основные эффекты морфина
Со стороны желудочно-кишечного тракта наблюдаются повышение тонуса сфинктеров и кишечника, снижение перистальтики кишечника, способствующей продвижению его содержимого, увеличение сегментации кишечника. Кроме того, уменьшаются секреция поджелудочной железы и выделение желчи. Все это замедляет продвижение химуса по кишечнику. Этому способствуют также более интенсивное всасывание воды из кишечника и уплотнение его содержимого. В итоге развивается запор (обстипация).
Морфин может существенно повышать тонус сфинктера Одди (сфинктер печеночно-поджелудочной ампулы) и желчных протоков, что нарушает процесс поступления в кишечник желчи. Снижается и выделение панкреатического сока.
Морфин повышает тонус и сократительную активность мочеточников. Он также тонизирует сфинктер мочевого пузыря, затрудняя мочеотделение.
Под влиянием морфина повышается тонус бронхиальных мышц, что может быть связано как с его действием на опиоидные рецепторы мышц, так и с высвобождением гистамина.
Непосредственно на сосуды морфин практически не влияет.
В терапевтических дозах он, как правило, не изменяет уровень артериального давления. При увеличении дозы может вызывать небольшую гипотензию, которую относят за счет незначительного угнетения сосудодвигательного центра и высвобождения гистамина. На фоне действия морфина может развиться орто-статическая гипотензия.
Из желудочно-кишечного тракта морфин всасывается недостаточно хорошо. Кроме того, значительная его часть инактивируется в печени при первом про-
хождении через нее. В связи с этим для более быстрого и выраженного эффекта препарат обычно вводят парентерально. Длительность анальгезирующего действия морфина 4-6 ч. Определяется она довольно быстрой биотрансформацией морфина в печени и выведением его из организма 1 . Через гематоэнцефалический барьер морфин проникает плохо (в ткани мозга попадает около 1% от введенной дозы). Морфин в неизмененном виде (10%) и его конъюгаты (90%) выделяются преимущественно почками и в небольшом количестве (7-10%) - желудочно-кишечным трактом, куда попадают с желчью.
В качестве одного из заменителей морфина иногда используют омнопон (пантопон), представляющий собой смесь гидрохлоридов 5 алкалоидов опия как фенантренового (морфин, кодеин, тебаин), так и изохинолинового (папаверин, наркотин) ряда. Фармакодинамика омнопона в целом аналогична таковой морфина. Одно из отличий заключается в том, что омнопон в меньшей степени, чем морфин, повышает тонус гладких мышц.
Помимо морфина, в медицинской практике нашли применение многие синтетические и полусинтетические препараты. Структуры некоторых из них приведены ниже.
К числу таких анальгетиков относятся производные пиперидина, имеющие аналогичный с морфином спектр рецепторного действия (μ > κ ≈ δ; табл. 8.3). Одним из широко распространенных в практике препаратов этого ряда является промедол (тримеперидина гидрохлорид). По обезболивающей активности он уступает морфину в 2-4 раза 2 . Продолжительность действия 3- 4 ч. Тошноту и рвоту вызывает реже, чем морфин. Несколько меньше угнетает центр дыхания.
Промедол (и сходный с ним по структуре и действию анальгетик меперидин) в организме подвергаются биотрансформации с образованием нейротоксичного N- деметилированного метаболита. Последний стимулирует ЦНС (возможны тремор, подергивания мышц, гиперрефлексия, судороги). Метаболит имеет длительный период «полужизни» (t 1/2 = 15-20 ч). Поэтому промедол (и меперидин) рекомендуется применять только кратковременно (до 48 ч).
1 Выделен метаболит морфин-6-глюкуронид. Он активнее морфина и действует несколько продолжительнее.
2 Для получения необходимого эффекта промедол применяют в бóльших дозах, чем морфин.
Таблица 8.3. Влияние опиоидов на разные типы рецепторов
Примечание. Плюс - агонисты; плюс в скобках - частичные агонисты; минус - антагонисты.
Тонус гладкомышечных органов снижает (мочеточники, бронхи) либо повышает (кишечник, желчевыводящие пути), но уступает по спазмогенному эффекту морфину. В небольшой степени усиливает сократительную активность миометрия. Из желудочно-кишечного тракта всасывается хорошо.
Другой представитель производных пиперидина - фентанил (сентонил) - обладает очень высокой анальгетической активностью. По экспериментальным данным, полученным разными методами исследования, он превосходит по активности морфин в 100-400 раз 1 . Отличительной особенностью фентанила является кратковременность вызываемого им обезболивания (20-30 мин при внутривенном введении). Эффект развивается через 1-3 мин. Фентанил вызывает выраженное (вплоть до остановки дыхания), но непродолжительное угнетение центра дыхания.
Он повышает тонус скелетных мышц, в том числе мышц грудной клетки. Последнее ухудшает легочную вентиляцию и затрудняет проведение искусственного или вспомогательного дыхания. Для снижения тонуса мышц обычно применяют антидеполяризующие курареподобные средства. Нередко возникает брадикардия (устраняется атропином). Метаболизируется он в печени. Однако прекращение эффекта связано главным образом с перераспределением фентанила в организме (происходит снижение концентрации фентанила в ЦНС за счет повышения его содержания в периферических тканях).
Синтезированы еще более активные аналоги фентанила - суфентанила цитрат и алфентанил. По фармакологическим свойствам, включая побочные эффекты, оба препарата в основном сходны с фентанилом. Однако при парентеральном введении их действие наступает еще быстрее, чем у фентанила. По продолжительности анальгезии и «периоду полужизни» (t 1 / 2) их можно расположить в следующем порядке: фентанил (t 1 / 2 = 3,6 ч) > суфентанил (t 1 / 2 = 2,7 ч) > алфентанил (t 1 / 2 = 1,3 ч). Прекращение эффекта также происходит быстрее у суфентанила и алфентанила. В отличие от фентанила и суфентанила для алфентанила более типичен гипотензивный эффект.
Следует учитывать, что продолжительность эффекта фентанила и его аналогов зависит от возраста пациента (она больше у пожилых людей) и от функции печени (эффект значительно возрастает при циррозе печени).
Ко всем агонистам опиоидных рецепторов развиваются привыкание (включая перекрестное) и лекарственная зависимость (психическая и физическая).
Применяют опиоидные анальгетики при стойких болях, связанных с травмами, перенесенными операциями, инфарктом миокарда, злокачественными опухолями и др. У многих из этих препаратов выражена противокашлевая активность.
Фентанил используют главным образом в сочетании с нейролептиком дроперидолом (оба вещества входят в состав препарата таламонал; синоним - инновар) для нейролептанальгезии 2 .
1 Назначают фентанил в дозах, которые в 100 раз и более меньше дозы морфина.
2 Нейролептанальгезия является особой разновидностью общего обезболивания. Достигается она комбинированным применением антипсихотических средств (нейролептиков), например дроперидола (см. главу 11; 11.1), и активного опиоидного анальгетика (группы фентанила).При этом антипсихотический (нейролептический) эффект сочетается с выраженной анальгезией. Сознание сохраняется. Действуют оба препарата быстро и кратковременно. Это облегчает введение в нейролептанальгезию и выход из нее. Если к средствам для нейролептанальгезии добавляют азота закись, такой способ общей анестезии называется нейролептанестезией. Кроме того, одним из видов общего обезболивания, используемого при проведении хирургических операций, является так называемая сбалансированная анестезия. Имеется в виду комбинированное применение барбитурата ультракороткого действия, опиоидного анальгетика, антидеполяризующего миорелаксанта и азота закиси.
Широко используют опиоидные анальгетики для премедикации перед проведением хирургических вмешательств. Вводят морфин и при местном обезболивании, так как он усиливает действие местных анестетиков.
Последние годы успешно используется трансдермальная система фентанила для лечения хронических болей (пластыри с фентанилом наносят накожно через каждые 72 ч).
При применении опиоидных анальгетиков (например, промедола) для обезболивания родов следует учитывать, что все они проникают через плацентарный барьер и вызывают угнетение центра дыхания плода. Если, несмотря на предосторожности, у новорожденного возникла асфиксия, в пупочную вену вводят антагонист опиоидных анальгетиков налоксон.
При болях, вызванных спазмами желчных протоков или мочеточников, а также при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, кишечных коликах более показано применение промедола и омнопона, так как они меньше, чем морфин, повышают тонус гладких мышц. Однако и эти препараты в указанных случаях целесообразно вводить в сочетании с м-холиноблокаторами (например, с атропином) или спазмолитиками миотропного действия (типа папаверина). Иногда опиоидные анальгетики назначают при сильном кашле, а также при одышке, связанной с недостаточностью левого желудочка сердца.
Из побочных эффектов могут быть тошнота, рвота, брадикардия, запор и др. Препараты следует с осторожностью применять у больных с дыхательной недостаточностью, при нарушенной функции печени. Они противопоказаны детям до 3 лет и в старческом возрасте (вследствие угнетающего действия на центр дыхания).
Агонисты-антагонисты и частичные агонисты опиоидных рецепторов
Агонисты-антагонисты неодинаково действуют на разные типы опиоидных рецепторов: одни типы рецепторов стимулируют (агонистическое действие), другие блокируют (антагонистическое действие). К числу таких препаратов относятся пентазоцин, буторфанол, налбуфин (см. табл. 8.3 и 8.4).
Таблица 8.4. Сравнительная характеристика опиоидных анальгетиков
Примечание. Количеством плюсов обозначена выраженность эффекта; ? - маловыраженный эффект.
Первым препаратом этого типа, внедренным в медицинскую практику, был пентазоцин (лексир, фортрал). По сравнению с фенантреновыми производными в структуре пентазоцина отсутствует один из циклов. Препарат является агонистом δ- и κ-рецепторов и антагонистом μ-рецепторов. Он уступает морфину по анальгетической активности и длительности действия. Пентазоцин привлек внимание в связи с тем, что при его применении относительно невелик (по сравнению с опиоидными анальгетиками агонистами) риск возникновения лекарственной зависимости (не вызывает эйфорию; может вызывать дисфорию). Он несколько меньше, чем морфин, угнетает дыхание, при его применении реже развивается запор. Пентазоцин вызывает повышение давления в легочной артерии; возрастает центральное венозное давление, что приводит к увеличению преднагрузки на сердце. Повышает работу сердца. В связи с этими гемодинамическими эффектами пентазоцин не следует применять при инфаркте миокарда. Из желудочно-кишечного тракта всасывается хорошо. Пентазоцин является также антагонистом опиоидных анальгетиков агонистов, однако это его действие выражено слабо. Проявляется антагонизм, в частности, в том, что при введении пентазоцина лицам с лекарственной зависимостью к опиоидным анальгетикам агонистам у них развивается абстинентный синдром.
К агонистам-антагонистам относятся также буторфанол (морадол, стадол) и налбуфин (нубаин).
Буторфанол по фармакологическим свойствам сходен с пентазоцином. Является агонистом κ-рецепторов и слабым антагонистом μ-рецепторов. Активнее морфина в 3-5 раз. Аналогично пентазоцину повышает давление в легочной артерии и увеличивает работу сердца, в связи с чем его не рекомендуется применять при инфаркте миокарда. Дыхание угнетает в меньшей степени, чем морфин. Лекарственную зависимость вызывает реже морфина. Вводят внутривенно или внутримышечно, иногда интраназально (через 3-4 ч).
Налбуфин является агонистом κ-рецепторов и слабым антагонистом μ-рецепторов. По активности примерно соответствует морфину. Фармакокинетика сходна с таковой морфина. На гемодинамику практически не влияет. Лекарственную зависимость вызывает редко (примерно с такой же частотой, как пентазоцин). Вводят парентерально через 3-6 ч.
Бупренорфин (бупренекс) является частичным агонистом μ-рецепторов. По анальгетической активности превосходит морфин в 20-60 1 раз и действует более продолжительно (медленно диссоциирует из связи с опиоидными рецепторами). Эффект развивается медленнее, чем у морфина. Меньше, чем морфин, влияет на желудочно-кишечный тракт. Не повышает давление в желчном пузыре и протоке поджелудочной железы. В меньшей степени задерживает продвижение химуса по кишечнику. Из желудочно-кишечного тракта всасывается относительно хорошо (см. табл. 8.5). Основная часть неизмененного препарата выделяется кишечником, метаболиты - почками. Наркогенный потенциал относительно низкий. Абстиненция протекает менее тягостно, чем у морфина.
Вводят парентерально и сублингвально (через 6 ч). При сублингвальном пути введения биодоступность соответствует примерно 50%.
1 Различия в анальгетической активности проявляются разными дозами препаратов. Однако для практики более важна анальгетическая эффективность веществ при использовании их в терапевтических дозах. Оказывается, что последняя практически однотипна для всех опиоидных анальгети- ков, приведенных в табл. 8.4.
Случайная или преднамеренная передозировка опиоидных анальгетиков приводит к острому отравлению. Проявляется оно оглушением, потерей сознания, коматозным состоянием. Дыхание при этом угнетено. Минутный объем дыхания прогрессирующе падает. Появляется неправильное и периодическое дыхание. Кожные покровы бледные, холодные, слизистые оболочки цианотичны. Одним из диагностических признаков острого отравления морфином и подобными ему веществами является резкий миоз (однако при выраженной гипоксии зрачки расширяются). Нарушается кровообращение. Снижается температура тела. Смерть наступает от паралича дыхательного центра.
Таблица 8.5. Фармакокинетика некоторых анальгетиков центрального действия
Примечание: и/н - интраназально, в/в - внутривенно, в/м - внутримышечно, п/к - подкожно, вн - внутрь
Лечение острых отравлений опиоидными анальгетиками сводится к следующему. Прежде всего необходимо сделать промывание желудка, а также ввести адсорбирующие средства и солевые слабительные. Это особенно важно в случае энтерального введения веществ и их неполной абсорбции.
При развившемся токсическом действии используют специфический антагонист опиоидных анальгетиков налоксон (наркан), блокирующий все типы опиоидных рецепторов. Свойствами агониста опиоидных рецепторов налоксон не обладает. Он устраняет не только угнетение дыхания, но и большинство других эффектов опиоидных анальгетиков, в том числе и агонистов-антагонистов. При передозировке бупренорфина налоксон значительно менее эффективен. При введении внутрь препарат всасывается, но бóльшая его часть разрушается при прохождении через печень. Вводят налоксон внутривенно и внутримышечно. Действие наступает быстро (примерно через 1 мин) и продолжается до 2-4 ч.
Для внутривенного введения создан и длительно действующий (10 ч) антагонист налмефен.
При остром отравлении опиоидными анальгетиками может возникнуть необходимость в искусственном дыхании. В связи со снижением температуры тела таких пациентов следует держать в тепле. Если смерть при отравлении опиоидами, которые в основном метаболизируются в организме, например морфином, не на-
ступила в первые 6-12 ч, прогноз считается благоприятным, так как за это время бóльшая часть введенного препарата инактивируется.
Налтрексон также является универсальным антагонистом опиоидных анальгетиков. Он примерно в 2 раза активнее налоксона и действует значительно более продолжительно (24-48 ч). Из побочных эффектов может вызывать бессонницу, тошноту, спастические боли в области живота, суставные боли. Предназначен только для энтерального применения. Используется в основном в комплексе лечения опиоидных наркоманий.
Как уже отмечалось, при длительном применении опиоидных анальгетиков развивается лекарственная зависимость (психическая и физическая 1), являющаяся обычно причиной хронического отравления этими препаратами.
Возникновение лекарственной зависимости в значительной степени объясняется способностью опиоидных анальгетиков вызывать эйфорию. При этом устраняются неприятные эмоции, усталость, появляются хорошее настроение, уверенность в себе, частично восстанавливается работоспособность. Эйфория обычно сменяется чутким, легко прерываемым сном.
При повторных приемах опиоидных анальгетиков к ним развивается привыкание. Поэтому наркоманам для достижения эйфории необходимы все более высокие дозы соответствующих веществ.
Резкое прекращение введения препарата, вызвавшего лекарственную зависимость, приводит к явлениям лишения (абстиненции) . Появляются страх, тревога, тоска, бессонница. Возможны двигательное беспокойство, агрессивность и другие симптомы. Нарушаются многие физиологические функции. Иногда возникает коллапс. В тяжелых случаях абстиненция может быть причиной смертельного исхода. Введение опиоидного анальгетика снимает явления лишения. Абстиненция возникает и в том случае, если на фоне имеющейся лекарственной зависимости пациенту вводят налоксон (а также пентазоцин).
Постепенно хроническое отравление нарастает. Снижаются умственная и физическая работоспособность, а также чувствительность кожи, наблюдаются исхудание, жажда, запор, выпадение волос и др.
Лечение лекарственной зависимости к опиоидным анальгетикам - задача очень сложная. Необходимо длительное лечение в стационаре. Постепенно снижают дозу и частоту введения опиоидного анальгетика. Вводят опиоидные анальгетики длительного действия с более медленным прекращением эффекта (подробнее см. в учебниках и руководствах по наркологии и психиатрии). Однако радикальное излечение наблюдается в относительно небольшом проценте случаев. У большинства пациентов возникают рецидивы. В связи с этим очень важны профилактические мероприятия: строгий контроль за хранением, назначением и выдачей опиоидных анальгетиков.
Опиоиды со свойствами агонист-антагонистов могут быть разделены на две группы по принципу их истинной активности (см. табл. 8-5). Смешанные агонист-антагонисты действуют одновременно как агонисты на одни рецепторы и как антагонисты - на другие. (Сам термин «смешанные агонист- антагонисты» иногда по ошибке используют обобщенно, включая в него обе группы этих соединений.) К смешанным агонист-антагонистам
Таблица 8-13. Клинические свойства опиоидных агонист-антагонистов по сравнению с чистыми агонистами
Сниженная способность к аналгезии по сравнению с чистыми ц-агонистами Выраженный «потолочный» эффект как в отношении аналгезии, так и угнетения дыхания
Антагонистические свойства могут быть использованы для снятия действия ц-агонистов (угнетение дыхания, зуд, тошнота, рвота) при сохранении анал- гезии
Дисфорическая реакция
Малая вероятность наркотической зависимости относятся налбуфин, пента- зоцин и буторфанол.
Частичные агонисты (бупренорфин, дезоцин) оказывают субмаксимальное действие только на рецепторы определенного типа (см. рис. 8-5).
Клинические проявления действия препаратов обеих групп весьма сходны (табл. 8-13).
Смешанные агонист-антагонисты
Налбуфин (нубаин)
Налбуфин (рис. 8-25) является полусинтетическим смешанным аго- нист-антагонистом, близким по своей химической структуре оксиморфону и налоксону .
Фармакокинетика. После приема внутрь налбуфин подвергается ин-тенсивному метаболизму при первом прохождении в печени. Биологическое действие оказывает около 10% принятой дозы препарата . Основным продуктом метаболизма является неактивный глюкуронид. Выведение нал- буфина и его метаболитов происходит в основном с калом. Только 7% введенной дозы выделяется с мочой в виде неизмененного препарата или его метаболитов. Время полувыведения налбуфина 36 ч .
Фармакологическое действие. Как парциальный агонист налбуфин воздействует прежде всего на капа-рецепторы. Его аналгезирующие свойства связаны именно с этим рецепторным воздействием. Налбуфин одновременно является антагонистом в отношении ц-рецепторов .
Буторфанол
НС
-!\1СН2СН = С,сн3
сн3
сн3
Пентазоцин ЫСН
Налбуфин
Рис. 8-25. Смешанные агонист-антагонисты. 297. При внутримышечном введении налбуфин вызывает обезболивание, вполне сравнимое с действием морфина (соотношение действия 1:1). Время наступления обезболивания и его продолжительность такие же, как и у морфина. При повышении дозы сверх 0,45 мг/кг обезболивающее действие не усиливается, угнетение дыхания не усугубляется .
Аналгезирующее действие ц-агонистов, введенных после налбуфина, заметно ослабевает. Этот препарат также способен ускорять развитие симптомов отмены у лиц с физической зависимостью от опиоидов. Однако ц- антагонистические способности налбуфина можно использовать для быстрого восстановления дыхания, подавленного ц-агонистами. При этом обезболивающее действие последних сохранится. Точно так же налбуфин можно использовать для противодействия другим неблагоприятным влияниям ц- агонистов, например для устранения зуда .
Седативный эффект относится к наиболее частым проявлениям побочного действия налбуфина, наблюдающегося у 33% пациентов. Нередко имеет место и обильное потоотделение. Дисфория наблюдается реже, чем при на-значении пентазоцина или буторфанола, однако частота ее увеличивается по мере нарастания дозировки. В отличие от пентазоцина и буторфанола налбу- фин не повышаег артериальное давление, давление в системе легочной артерии и частоту сердечных сокращений .
Использование в клинике и фармацевтические препараты. Как было отмечено выше, налбуфин весьма эффективен в реверсии побочного дей-ствия ц-агонистов, сохраняя в то же время их обезболивающее влияние. Опыт применения налбуфина для ВВ-АКП и для эпидуральной аналгезии невелик . Можно полагать, что налбуфин весьма эффективен при ВВ- АКП, но слабо действует при эпидуральной введении.
Обычная доза препарата при внутримышечном или внутривенном введении взрослым равна 10 мг каждые 3-6 ч. Максимальная суточная доза со-ставляет 160 мг. Налбуфина гидрохлорид выпускают в виде раствора для инъекций (10 мг/мл).
Пентазоцин (тальвин)
Пентазоцин является синтетическим опиоидом из группы бензоморфа- на (см. рис. 8-25). Аналгезирующие его способности связаны с левовращаю- щим изомером этого препарата.
Фармакокинетика. Пентазоцин хорошо абсорбируется при энтераль- ном и парентеральном введении. После приема внутрь биологическое действие оказывает не более 20% введенной дозы препарата из-за интенсивного его метаболизма в печени . Метаболизм происходит в основном путем оксидации концевых метальных групп с образованием неактивных глюкуро- нидов. Последние выделяются с мочой вместе с 5-25% неизмененного препарата .
Фармакологическое действие. Пентазоцин действует как антагонист на капа-рецепторы (вызывая аналгезию) и на дельта-рецепторы (вызывая психомиметический и дисфорический эффект). При парентеральном введе-нии пентазоцин в 2-3 раза слабее морфина. Препарат также вызывает седа- тивное действие (капа-агонистический эффект) и потоотделение. Высокие дозы пентазоцина провоцируют галлюцинации и психомиметический эффект («активная тревога», деперсонализация, ощущение «надвигающейся судьбы») .
Пентазоцин вызывает такое же угнетение дыхания, как и эквивалентные дозы ц-агонистов. Среди смешанных агонист-антагонистов он обладает максимальной способностью подавлять дыхание и вызывать аналгезию. При дозе препарата выше 30 мг пропорционального возрастания дыхательной де-прессии не происходит. У взрослого человека с массой тела 70 кг максимальный эффект наступает при дозе 60 мг .
Пентазоцин не вызывает гипотензии и брадикардии, однако может привести к повышению кровяного давления и давления в малом круге, учащению пульса. Влияние пентазоцина на давление в желчных путях выражено слабее, чем у других ц-агонистов .
Опасность привыкания невелика, но все же иногда появляются физическая зависимость и наркомания. Пентазоцин способен ускорять развитие синдрома отмены у лиц с физической зависимостью от опиоидов.
Использование в клинике и фармацевтические препараты. Пента- зоцина лактат выпускают в растворе для инъекций концентрацией 30 мг/мл. Для приема внутрь выпускают пентазоцина гидрохлорид с ацетилсалициловой кислотой (12,5 мг пентазоцина и 325 мг ацетилсалициловой кислоты) или с налоксоном (тальвин МХ: 50 мг пентазоцина гидрохлорида и 0,5 мг налок- сона).
Доза пентазоцина для взрослых-30 мг внутримышечно или 50 мг каждые 3-4 ч энтерально. В дозе 50 мг пентазоцин оказывает анальгетическое действие, эквивалентное 60 мг кодеина . Назначение пентазоцина для эпидуральной анестезии и для ВВ-АКП изучено недостаточно.
Буторфанол (стадол)
Буторфанол представляет собой синтетический смешанный агонист- антагонист морфинового ряда. Агонистическое его действие выражено в 20 раз, а антагонистическое в 10-30 раз сильнее, чем у пентазоцина .
Фармакокинетика. Сведения о фармакокинетике буторфанола весьма неполные. Препарат быстро и полностью абсорбируется после внутримышечного введения. Уже спустя 5 мин распределяется 1/2 введенного препарата. Окончательное время полураспределения, учитывая высокий клиренс препарата, составляет 160 мин .
В процессе метаболизма буторфанола образуется гидроксибуторфанол и норбуторфанол. Оба метаболита неактивны. Почки выделяют около 25% введенной дозы препарата, и около 85% его количества связывается с белками плазмы крови .
При энтеральном приеме буторфанол малоэффективен из-за интенсив-ного метаболизма при первом прохождении в печени.
Фармакологическое действие. Буторфанол обладает слабым аффини-тетом в отношении ц-рецепторов (антагонист), выраженным аффинитетом в отношении капа-рецепторов (вызывает аналгезию) и минимальным - к дельта-рецепторам (слабый дисфорический эффект). Буторфанол в 3-5 раз более действен в отношении аналгезии, чем морфин.
Подобно другим смешанным агонист-антагонистам, буторфанол вызывает седацию и диафорез. Он может подавлять дыхание и вызывать аналге- зию, как это свойственно смешанным агонист-антагонистам. Подобно пента- зоцину, буторфанол повышает общее артериальное давление. давление в легочной артерии и частоту сердечных сокращений . Влияние его на желчные пути выражено слабее, чем у ц-агонистов .
Обезболивающее действие ц-агонистов может оказаться малоэффек-тивным, если пациенты перед этим получали буторфанол. Данный препарат не устраняет депрессию дыхания, как это происходит при назначении налбу- фина, но другие побочные реакции на ц-агонисты (например, зуд) после парентерального введения буторфанола исчезают .
Использование в клинике и фармацевтические препараты. Показанием для назначения буторфанола служат выраженные или сильные боли. Внутримышечно препарат рекомендовано вводить в дозах 12 мг, а внутривенно по 0,5-2 мг каждые 3-4 ч. Буторфанол выпускают только для парене- рального применения в растворе с концентрацией 1 или 2 мг/мл.
Буторфанол хорошо зарекомендовал себя как средство для эпидураль- ной анестезии, в частности при кесаревом сечении . Хорошее обезболивание обеспечивается при введении 2 мг препарата в 10 мл нормального солевого раствора без консервантов. Эпидуральное введение препарата дает также и седативный эффект, особенно при повышенных дозировках .
Частичные агонисты Бупренорфин (бупренекс)
Бупренорфин - это полусинтетический опиоид, производное опиоида тебаина (рис. 8-26).
Фармакокинетика. Бупренорфин обладает высокой липофильностью . В отношении этого препарата подтверждается ранее высказанное в этой главе положение, что кинетика обезболивающего действия анальгетика после его парентерального введения регулируется не общей фармакокинети- кой, а преимущественно динамикой рецепторных диссоциаций . Диссоциация бупренорфина с ц-рецепторами происходит замедленно, и это объясняет продолжительность действия препарата, не совпадающую с временем его полувыведения из крови, составляющим 3-5 ч . Следовательно, прямой связи между содержанием бупренорфина в крови и его фармакологическим действием нет. Примерно 96% введенной дозы препарата связывается белками сыворотки .
О
Рис. 8-26. Бупренорфин.
Фармакологическое действие. Бупренорфин - высокоактивный препарат.
При внутривенном его введении 0,3 мг этого препарата эквивалентны 10 мг морфина. На ц-рецепторы он действует как частичный агонист. Однако его аффинитет к этим рецепторам примерно в 50 раз сильнее, чем у морфина .
Побочные реакции на бупренорфин напоминают таковые у смешанных агонист-антагонистов. Седация и сонливость отмечаются почти у 50%, а тошнота и рвота - у 10-20% пациентов. Бупренорфин не вызывает психомиметических и дисфорических реакций, поскольку не является агонистом в отношении дельта-рецепторов.
Отмечено выраженное угнетение дыхания под влиянием бупренорфи- на. Это воздействие может быть весьма продолжительным из-за значительного и длительного аффинитета препарата к ц-рецепторам . По этой же причине реверсия подобного действия бупренорфина достигается лишь при назначении высоких доз налоксона . Для поддержания адекватной вентиляции у больных, получивших большие дозы бупренорфина, можно применять доксапрам . Обладая свойствами парциального агониста, бу- пренорфин способен несколько ослаблять действие высоких доз других ц- агонистов, уменьшая тем самым угнетение дыхания, вызванное этими опио- идами .
На сердечно-сосудистую систему бупренорфин оказывает такое же воздействие, как и морфин.
Использование в клинике и фармацевтические препараты. Бупре- норфин обычно назначают внутримышечно или внутривенно в дозе 0,3 мг каждые 6 ч. При этом наиболее эффективно устраняются выраженные и тя- желые боли в послеоперационном периоде, болевой синдром при почечной колике, раке, инфаркте миокарда .
В Европе бупренорфин выпускают для сублингвального употребления в дозах 0,4-0,8 мг. Этот путь введения обеспечивает хорошую послеоперационную аналгезию. Препарат также используется для АКП в послеоперационном периоде .
Для проведения ВВ-АКП бупренорфин теоретически является неподходящим препаратом. Аналгезия наступает медленно, но, развившись, продолжается длительно благодаря высокому аффинитету препарата к ц- рецепторам. По этой причине на фоне повторных назначений препарата может наступить передозировка, сопровождающаяся дальнейшим ухудшением дыхательной функции . Однако были сообщения о том, что при проведении ВВ-АКТ бупренорфин обеспечивал хорошую аналгезию при минимальном угнетении дыхания.
Эпидуральное введение бупренорфина применяют для обезболивания после кесарева сечения и ортопедических операций . Бупре- норфин, подобно налбуфину и буторфанолу, используют для устранения зуда после эпидурального введения ц-агонистов . Субарахноидальному введению бупренорфина для аналгезии после операции кесарева сечения было посвящено всего одно исследование .
Бупренорфин выпускают в растворе концентрацией 0,3 мг/мл.
Дезоцин (далган)
Дезоцин относится к синтетическим препаратам морфинного ряда и
обладает выраженными свойствами парциального ц-агониста (рис. 8-27).
Н
I
I
I
сн3
Рис. 8-27. Дезоцин.
Фармакокинетика. Опубликованы результаты всего одного исследования по фармакокинетике дезоцина у человека . Препарат быстро распределяется в организме, но медленно выводится. Объем распределения у него весьма высок, что указывает на его интенсивное поглощение тканями. Дезоцин выделяется почками в неизмененном виде, а также подвергается метаболизму в печени .
Фармакологическое действие. По механизму действия дезоцин отно-сится к частичным ц-агонистам, но одновременно он обладает свойствами дельта-агониста и в минимальной степени - капа-агониста. В отличие от нал- буфина, пентазоцина и буторфанола дезоцин усиливает обезболивающий эффект даже при его назначении после других ц-агонистов . При парентеральном введении действие дезоцина эквивалентно морфину. Аналгезиче- ский эффект дезоцина быстро ревертируется под влиянием налоксона как в эксперименте, так и в клинике . Препарат не так плотно фиксируется ц-рецепторами, как бупренорфин.
Дезоцин вызывает побочные реакции, характерные для агонист- антагонистов в целом: седацию (иногда продолжительную), тошноту и рвоту. Седативный эффект наступает через 1 ч после внутримышечного введения 10-15 мг дезоцина . Опубликовано сообщение о дисфорических реакциях после введения больших доз дезоцина, хотя аффинитет препарата к дельта-рецепторам невелик .
Угнетение дыхания под влиянием повышенных доз дезоцина имеет характер «потолка» действия . При дозах свыше 0,3 мг/кг не происходит дальнейшего увеличения ни аналгезии, ни угнетения дыхания .
Влияние дезоцина на сердечно-сосудистую систему пока недостаточно изучено. По данным единичных исследований больных, подвергшихся катетеризации сердца, дезоцин в дозе 0,125 мг/кг вызывает непродолжительное повышение давления в легочной артерии и сосудистого сопротивления в малом круге. Частота сердечных сокращений и артериальное давление не изменяются .
Вероятность развития наркотической зависимости минимальная, хотя имеются сообщения о наркотическом потенциале дезоцина . Воз-можности дезоцина провоцировать развитие синдрома отмены у пациентов с зависимостью от опиоидов не изучены.
Использование в клинике и фармацевтические препараты. Дезо- цина лактат выпускают в растворах концентрацией 5, 10 и 15 мг/мл. Было проведено несколько клинических исследований по парентеральному применению дезоцина с целью послеоперационной аналгезии , однако ис-тинная его роль в этом отношении остается неясной. Отсутствует также опыт по использованию этого препарата для АКП или для энидуральной аналге- зии.
Опиоиды – это вещества, которые действуют на опиоидные рецепторы для получения морфиноподобных эффектов . В медицине, они, в основном, используются для снятия боли, включая анестезию. Другие медицинские применения включают подавление диареи, лечение расстройства опиоидной зависимости, отмена передозировки опиоидами, подавление кашля и подавление запоров, индуцированных опиоидами. Чрезвычайно мощные опиоиды, такие как карфентанил, одобрены только для ветеринарного использования. Опиоиды также часто используются вне медицины благодаря их или для предотвращения абстиненции. Побочные эффекты опиоидов могут включать в себя зуд, седативный эффект, тошноту, угнетение дыхания, запор и эйфорию. Толерантность и зависимость будут развиваться при непрерывном использовании, что потребует увеличения дозы и будет приводить к синдрому отмены после внезапного прекращения использования. Вызываемая опиоидами эйфория связана с их рекреационным использованием, а частое рекреационное использование с увеличением дозы обычно приводят к зависимости. Передозировка опиоидов или одновременное использование с другими депрессантами обычно приводит к смерти от угнетения дыхания . Опиоиды действуют путем связывания с опиоидными рецепторами, которые встречаются, главным образом, в центральной и периферической нервной системе и желудочно-кишечном тракте. Эти рецепторы опосредуют как психоактивные, так и соматические эффекты опиоидов. Опиоидные лекарственные средства включают частичные агонисты, такие как лоперамид против диареи, и антагонисты, такие как налоксеголь, для лечения запоров, вызванных опиоидами, которые не пересекают гематоэнцефалический барьер, но могут вытеснять другие опиоиды от связывания с этими рецепторами. Из-за того, что опиоидные препараты завоевали себе «репутацию» как вещества, вызывающие наркоманию и смертельную передозировку, большинство из них являются контролируемыми веществами. В 2013 году, от 28 до 38 миллионов человек употребляли опиоиды незаконно (от 0,6% до 0,8% от мирового населения в возрасте от 15 до 65 лет) . В 2011 году, около 4 миллионов человек в Соединенных Штатах использовали опиоиды в рекреационных целях или имели зависимость от них. По состоянию на 2015 год, повышенные темпы рекреационного использования и наркомании объясняются чрезмерным назначением опиоидных препаратов и дешевизны незаконного . Напротив, опасения по поводу чрезмерного назначения, преувеличение побочных эффектов и зависимости от опиоидов, аналогичным образом, связаны с недостаточным их применением при боли.
Терминология
Острая боль
Опиоиды эффективны для лечения острой боли (например, боли после операции). Для немедленного облегчения острой боли от средней до тяжелой степени тяжести, опиоиды часто считаются препаратами выбора из-за их быстрого начала действия, эффективности и сниженного риска развития зависимости. Они также признаны важными препаратами паллиативной помощи при тяжелой, хронической боли, которая может возникать при некоторых неизлечимых заболеваниях, таких как рак, и дегенеративных состояниях, таких как ревматоидный артрит. Во многих случаях, опиоиды являются успешной стратегией долгосрочного ухода для пациентов с хронической раковой болью.
Хроническая боль без рака
Руководящие принципы предполагают, что риски использования опиоидов, вероятно, будут превышать их преимущества при использовании для лечения большинства нераковых хронических состояний, включая головные боли, боли в спине и фибромиалгию. Таким образом, их следует использовать с осторожностью при хронических нераковых болях. При использовании опиоидов, по крайней мере, каждые три месяца необходимо делать переоцененку их пользы и вреда. При лечении хронической боли, опиоиды могут быть опробованы после того, как были рассмотрены другие, менее рискованные, болеутоляющие средства, включая / ацетаминофен или НПВП, такие как ибупрофен или напроксен. Некоторые типы хронической боли, включая боль, вызванную фибромиалгией или мигренью, преимущественно, лечатся с помощью лекарств, отличных от опиоидов. Эффективность использования опиоидов для уменьшения хронической невропатической боли является неопределенной . Опиоиды противопоказаны в качестве лечения первой линии при головной боли, потому что они снижают бдительность, приводят к риску зависимости и увеличивают риск того, что эпизодические головные боли станут хроническими. Опиоиды также могут вызывать повышенную чувствительность к головной боли. Когда другие методы лечения неэффективны или недоступны, опиоиды могут быть подходящим средством для лечения головной боли, если пациента можно контролировать, чтобы предотвратить развитие хронической головной боли. Опиоиды используются чаще при лечении незлокачественной хронической боли. Эта практика теперь привела к возникновению новой и растущей проблемы с наркоманией и злоупотреблением опиоидами. Из-за различных негативных последствий использования опиоидов для долгосрочного лечения хронической боли, их назначают, только если другие, менее рискованные, болеутоляющие средства были признаны неэффективными. Хроническая боль, которая возникает только периодически, например, от нервных болей, мигрени и фибромиалгии, часто более эффективно лечится средствами, отличными от опиоидов. Парацетамол и нестероидные противовоспалительные препараты, включая ибупрофен и напроксен, считаются более безопасными альтернативами. Они часто используются в сочетании с опиоидами, например, парацетамол в сочетании с оксикодоном (Percocet) и ибупрофен в сочетании с гидрокодоном (Vicoprofen), который усиливает облегчение боли, но также предназначен для предотвращения рекреационного использования.
Другое
Кашель
Одышка
Опиоиды могут помочь при одышке, особенно при прогрессирующих заболеваниях, таких как рак и хроническая обструктивная болезнь легких, среди прочих.
Побочные эффекты
Общие и краткосрочные
-
Сонливость
Сухость во рту
Другие
Когнитивные эффекты
Опиоидная зависимость
Головокружение
Снижение сексуального влечения
Нарушенная половая функция
Снижение уровня тестостерона
Депрессия
Иммунодефицит
Повышенная болевая чувствительность
Нерегулярные менструации
Повышенный риск падений
Замедленное дыхание
У пожилых людей, применение опиоидов связано с повышенными побочными эффектами, такими как «седация, тошнота, рвота, запор, удержание мочи и падения» . В результате, пожилые люди, принимающие опиоиды, подвергаются повышенному риску травм. Опиоиды не вызывают какой-либо специфической токсичности органов, в отличие от многих других лекарств, таких как и . Они не связаны с кровотечением верхних отделов желудочно-кишечного тракта и токсичностью почек. Исследования показывают, что при долговременном использовании метадона, препарат может непредсказуемо накапливаться в организме и приводить к потенциально смертельному замедлению дыханию. При использовании в медицине, токсичность не признается, потому что эффект обезболивания заканчивается задолго до периода полувыведения препарата. Согласно USCDC, метадон был обнаружен в 31% случаев смерти от опиоидов в США в период 1999-2010 годов и 40% в качестве единственного наркотика, что намного выше, чем в случае других опиоидов. Исследования долгосрочного использования опиоидов обнаружили, что возможно остановить развитие побочных эффектов, и часто встречались незначительные побочные эффекты. В Соединенных Штатах в 2016 году, передозировка опиоидов привела к гибели 1,7 из 10000 человек .
Нарушения системы вознаграждения
Толерантность
Толерантность – это процесс, характеризующийся нейроадаптациями, которые приводят к снижению эффектов лекарств. Хотя рецепторная регуляция часто может играть важную роль, известны и другие механизмы . Толерантность более выражена относительно некоторых эффектов, в отличие от других; толерантность развивается медленно, воздействуя на настроение, зуд, задержку мочеиспускания и угнетение дыхания, но происходит более быстро к обезболиванию и другим физическим побочным эффектам. Однако, толерантность не развивается к таким эффектам, как запор или миоз (сужение зрачка глаза до 2 мм или меньше). Однако, эта идея была поставлена под сомнение. Толерантность к опиоидам ослабляется рядом веществ, в том числе:
Блокаторы кальциевых каналов
Антагонисты холецистокинина, такие как проглумид.
Для этого применения, также были исследованы новые вещества, такие как ингибитор фосфодиэстеразы ибудиласт . Толерантность – это физиологический процесс, когда организм приспосабливается к часто используемому лекарству, в результате чего с течением времени для достижения такого же эффекта обычно требуются более высокие дозы того же самого лекарственного средства. Это обычное явление у лиц, принимающих высокие дозы опиоидов в течение длительного времени.
Физическая зависимость
Физическая зависимость – физиологическая адаптация организма к присутствию вещества, в данном случае, опиоидного препарата. Она определяется развитием симптомов отмены, когда вещество прекращают принимать, резко снижают дозу или, в частности, в случае опиоидов, когда вводится антагонист (например, налоксон) или антагонист-агонист (например, пентазоцин). Физическая зависимость является нормальным и ожидаемым аспектом приема некоторых лекарств и не обязательно означает, что пациент зависим. Симптомы отмены опиатов могут включать тяжелую дисфорию, тягу к новой дозе опиата, раздражительность, потливость, тошноту, ринорею, тремор, рвоту и миалгию. Медленное сокращение употребления опиоидов в течение нескольких дней и недель может уменьшить или устранить симптомы отмены. Скорость и тяжесть отмены зависят от периода полувыведения опиоидов; отмена героина и морфина происходит быстрее и тяжелее, чем отмена метадона. Острая фаза отмены часто сопровождается затяжной фазой депрессии и бессонницы, которая может длиться месяцами. Симптомы отмены опиоидов можно лечить другими препаратами, такими как клонидин. Физическая зависимость не предсказывает злоупотребление наркотиками или истинную зависимость и тесно связана с тем же механизмом, что и толерантность. Несмотря на сообщения о том, что ибогаин может быть полезен, данные, подтверждающие его использование при зависимости от психоактивных веществ, являются недостаточными.
Зависимость
Наркомания – это сложный набор поведенческих особенностей, обычно связанный с неправильным использованием определенных лекарств, развивающийся с течением времени и прогрессирующий с более высокими дозами лекарств. Наркомания включает в себя психологическую компульсивность, при которой больной продолжает совершать действия, ведущие к опасным или нездоровым исходам. Опиоидная зависимость включает инсуффляцию или инъекцию, а не прием опиоидов перорально по предписанию врача по медицинским показаниям. В европейских странах, таких как Австрия, Болгария и Словакия, препараты перорального морфина с замедленным высвобождением используются в опиатной заместительной терапии (ОЗТ) для пациентов, которые плохо переносят побочные эффекты бупренорфина или метадона. В других европейских странах, включая Великобританию, они также юридически используются для ОЗТ. Препараты с отсроченным высвобождением с контролем вскрытия предназначены для борьбы со злоупотреблениями и склонностью к наркомании, и применяются в качестве легальных средств для облегчения боли. Однако, остаются вопросы об эффективности и безопасности этих видов препаратов. Новые лекарственные препараты с контролем вскрытия в настоящее время проходят испытания для утверждения FDA. Количество доступных доказательств позволяет сделать лишь слабый вывод, однако, говорит о том, что врач, который правильно справляется с опиоидным использованием у пациентов без истории зависимости от веществ или злоупотребления психоактивными веществами, может обеспечить долгосрочное облегчение боли с небольшим риском развития зависимости, злоупотребления или других серьезных побочных эффектов.
Проблемы с опиоидами включают следующие:
Некоторые люди считают, что опиоиды не избавляют от боли.
Некоторые люди считают, что побочные эффекты опиоидов вызывают проблемы, которые перевешивают пользу терапии
Некоторые люди развивают толерантность к опиоидам с течением времени. Это требует увеличения дозировки лекарств для поддержания пользы, а это, в свою очередь, также приводит к нежелательным побочным эффектам. Длительное применение опиоидов может вызвать гипералгезию, при которой у пациента повышается чувствительность к боли. Все опиоиды могут вызывать побочные эффекты. Общие побочные реакции у пациентов, принимающих опиоиды для облегчения боли, включают тошноту и рвоту, сонливость, зуд, сухость во рту, головокружение и запор.
Тошнота и рвота
Толерантность к тошноте возникает в течение 7-10 дней, во время которых очень эффективны противорвотные средства (например, галоперидол в низкой дозе один раз ночью). Из-за серьезных побочных эффектов, таких как поздняя дискинезия, галоперидол в настоящее время редко используется. Наиболее часто используется связанный с ним препарат, прохлорперазин, хотя он имеет схожие риски. Более сильные противорвотные средства, такие как ондансетрон или трописетрон, иногда используются, когда тошнота является серьезной проблемой. Менее дорогой альтернативой являются антагонисты дофамина, такие как домперидон и метоклопрамид. Домперидон не пересекает гематоэнцефалический барьер и не производит побочных центральных антидопаминергических эффектов, но блокирует опиоидное рвотное действие в триггерной зоне хеморецептора. Некоторые антигистамины с антихолинергическими свойствами (например, илифенадрин или дифенгидрамин) также могут быть эффективными. Антигистамин первого поколения гидроксизин очень часто используется, с дополнительными преимуществами, не вызывающими нарушения движения, а также обладая обезболивающими свойствами. Δ9-тетрагидроканнабинол снимает тошноту и рвоту, а также производит анальгезию, которая может позволить принимать более низкие дозы опиоидов со сниженной тошнотой и рвотой.
Антихолинергические антигистамины (например, дифенгидрамин)
Δ9-тетрагидроканнабинол (например, дронабинол)
Рвота возникает из-за гастростаза (большой объём рвоты, кратковременная тошнота, желудочно-пищеводный рефлюкс, переполнение желудка, преждевременная насыщаемость), помимо прямого действия на триггер хеморецепторной зоны самого заднего поля, рвотного центра головного мозга. Таким образом, рвоту можно предотвратить с помощью прокинетических препаратов (например, домперидона или метоклопрамида). Если рвота уже началась, эти препараты нужно вводить не пероральным путем, а, например, подкожно для метоклопрамида, ректально для домиперидона.
Прокинетические препараты (например, домперидон)
Антихолинергические средства (например, орфенадрин)
Сонливость
Толерантность к сонливости обычно развивается в течение более 5-7 дней, но, если она вызывает затруднения, часто помогает переход на альтернативный опиоид. Некоторые опиоиды, такие как фентанил, морфин и диаморфин (героин), как правило, являются особенно мощными успокоительными, тогда как другие, такие как оксикодон, тилидин и меперидин (петидин), как правило, производят сравнительно меньший седативный эффект, но ответы отдельных пациентов могут сильно различаться, и для того, чтобы найти наиболее подходящий препарат для конкретного пациента, может потребоваться несколько проб и ошибок. В противном случае, обычно эффективно лечение стимуляторами ЦНС, например, .
Зуд
Зуд обычно не является серьезной проблемой, когда опиоиды используются для снятия боли, но антигистамины полезны для противодействия зуду при его возникновении. Неседативные антигистамины, такие как фексофенадин, часто предпочтительны, поскольку они не увеличивают вызванную опиатами сонливость. Однако, некоторые седативные антигистамины, такие как орфенадрин, могут оказывать синергетический эффект снятия боли, позволяя использовать меньшие дозы опиоидов. Следовательно, было продано несколько продуктов с опиоидом / антигистамином, таких как Мепрозин (меперидин / прометазин) и Диконал (дипипанон / циклизин), и они также могут уменьшать вызванную опиоидами тошноту. Антигистамины (например, фексофенадин).
Запор
Запор, вызванный опиоидами, развивается у 90-95% людей, принимающих опиоиды, в долгосрочной перспективе. Поскольку толерантность к этой проблеме не развивается быстро, большинство людей, принимающих опиоиды долгосрочно, должны принимать слабительное или клизмы. В то время как все опиоиды вызывают запор, между препаратами существуют некоторые различия, при этом исследования говорят о том, что трамадол, тапентадол, метадон и фентанил могут вызывать запор в относительно меньшей степени, тогда как запоры при приеме кодеина, морфина, оксикодона или гидроморфона могут быть сравнительно более тяжелыми. Опиоиды обычно чередуют, чтобы попытаться свести к минимуму воздействие запора у долгосрочных пользователей.
Лечение
Лечение запора, вызванного опиоидами, является последовательным и зависит от тяжести симптомов. Первый способ лечения – нефармакологический, и включает в себя модификацию образа жизни, например, увеличение потребления клетчатки, потребление жидкости (около 1,5 л (51 мкл) в день) и физическая активность. Если нефармакологические меры неэффективны, могут быть использованы слабительные средства, в том числе, размягчители стула (например, докузат), объемнообразующие слабительные средства (например, добавки волокон), стимуляторные слабительные (например, бисакодил, сенна) и / или клизмы. Общим методом приема слабительных при запорах при приеме опиоидов является комбинация докузата и бисакодила. Осмотические слабительные, в том числе, лактулоза, полиэтиленгликоль и гидроксид магния, а также минеральное масло, также широко используются при запорах, вызванных опиоидами. Если слабительные недостаточно эффективны (что часто случается), могут быть опробованы опиоидные препараты или схемы, которые включают периферически селективный опиоидный антагонист, такой как метилналтрексонбромид, налоксеголь, альвимопан или (как в оксикодоне / налоксоне). Кокрейновский обзор 2008 года показал, что доказательства были предварительными для альвимопана, налоксона или метилналтрексон бромида.
Угнетение дыхания
Угнетение дыхания является наиболее серьезной неблагоприятной реакцией, связанной с употреблением опиоидов, но обычно оно наблюдается при использовании единичной внутривенной дозы у пациента, не принимающего ранее опиоиды. У пациентов, регулярно принимающих опиоиды для снятия боли, толерантность к угнетению дыхания наступает быстро, так что это не клиническая проблема. Было разработано несколько препаратов, которые могут частично блокировать угнетение дыхания, хотя единственным одобренным для этой цели респираторным стимулятором является доксапрам, который имеет ограниченную эффективность в этом применении. Более новые препараты, такие как BIMU-8 и CX-546, могут быть намного более эффективными. Респираторные стимуляторы: агонисты каротидных хеморецепторов (например, доксапрам), агонисты 5-HT4 (например, BIMU8), агонисты δ-опиоидов (например, BW373U86) и ампакины (например, CX717) могут уменьшить угнетение дыхания, вызванное опиоидами, не влияя на аналгезию, но большинство из этих препаратов только умеренно эффективны или имеют побочные эффекты, которые исключают использование у людей. Агонисты 5-HT1A, такие как 8-OH-DPAT и репинотан, также противодействуют опиоид-индуцированному угнетению дыхания, но, в то же время, уменьшают обезболивание, что ограничивает их полезность для этого применения. Опиоидные антагонисты (например, налоксон, налмефен, дипренорфин)
Индуцированная опиоидами гипералгезия
Гипералгезия, вызванная опиоидами – это явление, при котором люди, использующие опиоиды для облегчения боли, парадоксально испытывают боль в результате приема этого лекарства. Это явление, хотя и редко встречается у некоторых людей, получающих паллиативную помощь, чаще всего наблюдается при быстром увеличении дозы. В случае такого явления, переключение между несколькими различными опиоидными обезболивающими средствами может уменьшить увеличение боли. Опиоид-индуцированная гипералгезия чаще встречается при хроническом употреблении или кратковременном приеме опиоидов в высоких дозах, но некоторые исследования показывают, что она может также возникать при приеме очень низких доз . Побочные эффекты, такие как гипералгезия и аллодиния, иногда сопровождающиеся ухудшением невропатической боли, могут быть последствиями длительного применения опиоидных анальгетиков, особенно когда увеличение толерантности приводит к потере эффективности с последующим прогрессирующим увеличением дозы с течением времени. Это, по-видимому, в значительной степени является результатом действий опиоидных лекарств на мишени, отличные от трех классических опиоидных рецепторов, включая рецептор ноцицептина, сигма-рецептор и Toll-подобный рецептор 4 и может быть обращено у животных моделей антагонистами на этих целях, такими как J-113,397, BD-1047 или (+)-налоксон, соответственно. В настоящее время, нет препаратов, которые были бы одобрены специально для противодействия индуцированной опиоидами гипералгезии у людей, и в тяжелых случаях единственным решением может быть прекращение использования опиоидных анальгетиков и замена их неопиоидными анальгетиками. Однако, поскольку индивидуальная чувствительность к развитию этого побочного эффекта сильно зависит от дозы и может варьироваться в зависимости от того, какой опиоидный анальгетик используется, многие пациенты могут избежать этого побочного эффекта просто путем снижения дозы опиоидного препарата (обычно сопровождаемого добавлением дополнительного непиоидного анальгетика), переключения между различными опиоидными лекарственными средствами или перехода к более мягкому опиоиду со смешанным режимом действия, который также противодействует нейропатической боли, особенно трамадолу или тапентадолу.
СИОЗН, такие как милнаципран
Другие побочные эффекты
Гормональный дисбаланс
Клинические исследования последовательно связывают медикаментозное и рекреационное использование опиоидов с гипогонадизмом и гормональным дисбалансом у мужчин и женщин. Эффект зависит от дозы. Большинство исследований показывают, что большая часть (возможно, до 90%) хронических потребителей опиоидов страдают от гормонального дисбаланса. Опиоиды также могут вмешиваться в процесс менструации у женщин, ограничивая производство лютеинизирующего гормона (ЛГ). Опиоид-индуцированная эндокринопатия, вероятно, вызывает сильную связь опиоидов с остеопорозом и переломом костей. Это также может увеличивать боль и, тем самым, мешать предполагаемому клиническому воздействию опиоидов. Опиоид-индуцированная эндокринопатия, вероятно, вызвана их агонизмом опиоидных рецепторов в гипоталамусе и гипофизе. В одном из исследований было обнаружено, что сниженные уровни у героиновых наркоманов нормализовались в течение одного месяца после отмены, предполагая, что эффект не является постоянным. С 2013 года, эффект применения низких доз или острого применения опиатов, на эндокринную систему, неясен.
Снижение работоспособности
Использование опиоидов может быть фактором риска для отказа вернуться на работу. Лица, работа которых связана с безопасностью, не должны использовать опиоиды. Поставщики медицинских услуг не должны рекомендовать опиоиды работникам, управляющим или использующим тяжелое оборудование, включая краны или вилочные погрузчики. Прием опиоидов может быть фактором безработицы. Прием опиоидов может еще больше нарушить жизнь пациента, и неблагоприятные последствия действия самих опиоидов могут стать значительным барьером для пациентов, ведущих активную жизнь, имеющих работу и карьеру. Кроме того, отсутствие работы может быть предиктором использования рецептурных опиоидов .
Повышенная частота несчастных случаев
Использование опиоидов может увеличить склонность к авариям. Опиоиды могут увеличить риск дорожно-транспортных происшествий и случайных падений.
Редкие побочные эффекты
Редкие побочные реакции у пациентов, принимающих опиоиды для снятия боли, включают: дозозависимое угнетение дыхания (особенно при приеме более мощных опиоидов), спутанность сознания, галлюцинации, бред, крапивницу, гипотермию, брадикардию / тахикардию, ортостатическую гипотензию, головокружение, головную боль, задержку мочи, спазм мочевого пузыря или билиарный спазм, ригидность мышц, миоклонус (с высокими дозами) и покраснение (из-за выделения гистамина, кроме фентанила и ремифентанила). Как терапевтическое, так и хроническое использование опиоидов может нарушить функцию иммунной системы. Опиоиды уменьшают пролиферацию клеток-предшественников макрофагов и лимфоцитов и влияют на дифференцировку клеток . Опиоиды также могут ингибировать миграцию лейкоцитов. Однако, значимость этого в контексте обезболивания неизвестна.
Взаимодействия
Врачи, которые лечат пациентов, использующих опиоиды в сочетании с другими препаратами, должны хранить документацию, указывающую на дальнейшее лечение, и иметь в виду возможности корректировать лечение, если состояние пациента изменяется чтобы обеспечить менее рискованную терапию.
С другими депрессантами
Одновременное использование опиоидов с другими депрессантами, такими как бензодиазепины или этанол, увеличивает частоту нежелательных явлений и передозировки. Как и при передозировке опиоидом, комбинация опиоида и другого депрессанта может ускорить остановку дыхания, что часто приводит к смерти. Эти риски уменьшаются при тщательном контроле со стороны врача, который может проводить постоянный скрининг на изменение поведения пациента и соблюдение режима лечения.
Антагонисты опиоидов
Опиоидные эффекты (неблагоприятные или наоборот) могут быть отменены антагонистом опиоидов, таким как налоксон или налтрексон . Эти конкурентные антагонисты связываются с опиоидными рецепторами с более высокой аффинностью, чем агонисты, но не активируют рецепторы. Они вытесняют агонист, ослабляя или изменяя его эффекты. Однако, период полувыведения налоксона может быть короче, чем у самого опиоида, поэтому может потребоваться повторное применение или непрерывная инфузия, или же может использоваться более длительно действующий антагонист, такой как налмефен. У пациентов, регулярно принимающих опиоиды, крайне важно, чтобы опиоид был только частично отменен, чтобы избежать тяжелой и тревожной реакции мучительной боли. Это достигается тем, что врач не дает полную дозу, но дает препарат в небольших дозах, пока уровень дыхания не улучшится. Затем начинается инфузия, чтобы сохранить состояние на этом уровне, сохраняя при этом облегчение боли. Опиоидные антагонисты остаются стандартным средством для лечения угнетения дыхания после передозировки опиоидами, причем налоксон является наиболее часто используемым средством, хотя более длительно действующий антагонист налмефен может использоваться для лечения передозировок опиоидов длительного действия, таких как метадон, а дипренорфин используется для обращения эффектов чрезвычайно мощных опиоидов, используемых в ветеринарной медицине, таких как эторфин и карфентанил. Однако, поскольку опиоидные антагонисты также блокируют положительные эффекты опиоидных анальгетиков, они обычно полезны только для лечения передозировки с использованием опиоидных антагонистов, наряду с опиоидными анальгетиками для уменьшения побочных эффектов, требующих тщательного титрования дозы, и часто неэффективны при дозах, достаточно низких для того, чтобы поддерживать обезболивание.
Фармакология
Опиоиды связываются с конкретными опиоидными рецепторами в нервной системе и других тканях. Существует три основных класса опиоидных рецепторов: μ, κ, δ (мю, каппа и дельта), хотя сообщалось до семнадцати классах, включающих ε, ι, λ и ζ (эпсилон, иота, лямбда и зета). Напротив, σ (сигма)-рецепторы больше не считаются опиоидными рецепторами, потому что их активация не отменяется обратным опиоидным агонистом налоксоном, они не обладают высокоаффинным связыванием с классическими опиоидами, и они стереоселективны для декстровращающихся изомеров, в то время как другие опиоидные рецепторы являются стереоселективными для левовращающих изомеров. Кроме того, существует три подтипа μ-рецептора: μ1 и μ2 и вновь обнаруженный μ3. Другим рецептором клинической значимости является опиоидоподобный рецептор 1 (ORL1), который участвует в ответах на боль, а также играет важную роль в развитии толерантности к агонистам μ-опиоидов, используемым в качестве анальгетиков. Это все рецепторы, связанные с G-белком, действующие на нейротрансмиссию . Фармакодинамический ответ на опиоид зависит от рецептора, с которым он связывается, его сродства к этому рецептору, и того, является ли опиоид агонистом или антагонистом. Например, супраспинальные анальгетические свойства опиоидного агониста морфина опосредуются активацией μ1-рецептора; угнетение дыхания и физическая зависимость – μ2-рецептором; и седативная и спинальная анальгезия – κ-рецептором. Каждая группа опиоидных рецепторов выдает отдельный набор неврологических ответов, причем, подтипы рецепторов (например, μ1 и μ2) обеспечивают еще более [измеряемые] специфические ответы. Уникальным для каждого опиоида является его отчетливая аффинность связывания с различными классами опиоидных рецепторов (например, опиоидные рецепторы μ, κ и δ активируются при разных величинах, в зависимости от специфического связывания с рецептором опиоидов). Например, опиатный алкалоид морфин проявляет с высокой аффинностью связывание с μ-опиоидным рецептором, тогда как кетазоцин проявляет высокое сродство к рецепторам k. Именно этот комбинаторный механизм позволяет использовать такой широкий класс опиоидов и молекулярных конструкций, каждый со своим собственным уникальным профилем эффектов. Их индивидуальная молекулярная структура также отвечает за их разную продолжительность действия, в результате чего метаболический распад (такой как N-деалкилирование) ответственен за метаболизм опиоидов.
Функциональная избирательность
Новая стратегия развития лекарственного средства учитывает трансдукцию сигнала рецептора. Эта стратегия направлена на увеличение активации желательных путей передачи сигналов при одновременном снижении воздействия на нежелательные пути. Эта дифференциальная стратегия получила несколько названий, включая функциональную селективность и предвзятый агонизм. Первый опиоид, который был преднамеренно разработан как предвзятый агонист и помещен в клиническую оценку, представляет собой препарат олисеридин. Он показывает анальгетическую активность и сниженные побочные эффекты.
Сравнение опиоидов
Были проведены исследования для определения коэффициентов эквивалентности, сравнивающих относительную эффективность опиоидов. Учитывая дозу опиоида, для определения эквивалентной дозы другого опиоида, используется таблица равной аналгезии. Такие таблицы используются в практике смены опиоидов и для описания опиоидов по сравнению с морфином – эталонным опиоидом. Таблицы равной аналгезии обычно включают периоды полувыведения лекарств, а иногда и дозы одного и того же препарата в зависимости от пути введения, такие как морфин: пероральный и внутривенный.
Использование
Количество выписываемых опиоидов в США увеличилось с 76 миллионов в 1991 году до 207 миллионов в 2013 году. В 1990-х годах, назначение опиоидов значительно увеличилось. После использования почти исключительно для лечения острой боли или боли из-за рака, опиоиды теперь назначаются вообще для людей, страдающих хронической болью. Это сопровождалось повышением частоты случайной зависимости и случайной передозировки, приводящей к смерти. По данным Международного комитета по контролю над наркотиками, Соединенные Штаты и Канада возглавляют потребление опиоидов по рецептам на душу населения. Количество опиоидных рецептов в Соединенных Штатах и Канаде вдвое превышает потребление в Европейском союзе, Австралии и Новой Зеландии. Определенные группы населения оказались затронуты опиоидной зависимостью больше, чем другие, включая общины стран первого мира и малообеспеченные слои населения. Специалисты органов общественного здравоохранения говорят, что это может быть результатом отсутствия или высокой стоимости альтернативных методов лечения хронической боли.
История
Опиоиды относятся к числу самых древнейших в мире лекарственных препаратов. Медицинское, рекреационное и религиозное использование опийного мака предшествует нашей эре. В 19-м веке, был выделен и продан и изобретена подкожная игла, которая позволила быстро вводить первичное активное соединение. Были изобретены синтетические опиоиды и биологические механизмы, обнаруженные в 20-м веке. Неклиническое использование было криминализовано в Соединенных Штатах в соответствии с Законом Харрисона о налогах на наркотики 1914 года и другими законами по всему миру. С тех пор, почти все неклиническое использование опиоидов оценивалось в 0 баллов по шкале одобрения почти каждого социального учреждения. Однако, в докладе Департамента по морфиновой и героиновой зависимости Соединенного Королевства 1926 года, под председательством президента Королевского колледжа врачей, подтвердился медицинский контроль и установилась «британская система» контроля, которая продолжалась до 1960-х годов; в Законе США о контролируемых веществах 1970 года заметно смягчилась суровость Закона Харрисона. До двадцатого века, институциональное одобрение часто было выше, даже в Европе и Америке. В некоторых культурах, одобрение опиоидов было значительно выше, чем у алкоголя. Опиаты использовались для лечения депрессии и тревоги до середины 1950-х годов.
Общество и культура
Определение
Термин «опиоид» возник в 1950-х годах . Он сочетает в себе части «опиум» + «-оид», что означает «опиатный» («опиаты», являющиеся морфием и аналогичными препаратами, полученными из опиума). В первом научном издании, использующем его в 1963 году, была приведена сноска: «В этой статье термин «опиоид» используется в том смысле, который первоначально был предложен Джорджем Х. Ачесоном (личное сообщение) для обозначения любого химического соединения с морфиноподобными действиями». К концу 1960-х годов, исследования показали, что опиатные эффекты опосредуются активацией специфических молекулярных рецепторов в нервной системе, которые называются «опиоидными рецепторами». Определение «опиоид» позднее было уточнено. Оно относится к веществам, которые имеют морфиноподобную активность, опосредованную активацией опиоидных рецепторов. В одном современном учебнике по фармакологии говорится: «термин «опиоид» относится ко всем агонистам и антагонистам опиоидных рецепторов с морфиноподобной активностью, а также к естественным и синтетическим опиоидным пептидам». Другая фармакологическая ссылка устраняет морфиноподобное требование: «Опиоид, более современный термин, используется для обозначения всех веществ, как природных, так и синтетических, которые связываются с опиоидными рецепторами (включая антагонисты)». Некоторые источники определяют термин «опиоид», исключая опиаты, а другие используют опиат всесторонне, вместо опиоида, но опиоид используется включительно и считается современным, предпочтительным термином и широко используется.
Усилия по сокращению злоупотребления в США
В 2011 году, администрация Обамы опубликовала информационный документ, в котором описывался план администрации по борьбе с опиоидной наркоманией. Проблемы, связанные с наркоманией и случайной передозировкой, были затронуты многочисленными другими медицинскими и правительственными консультативными группами по всему миру. . С 2015 года, программы контроля за лекарствами по рецепту существуют в каждом штате, кроме одного. Эти программы позволяют фармацевтам и назначающим врачам обращаться к истории рецептов пациентов, чтобы выявить подозрительное использование. Однако, опрос американских врачей, опубликованный в 2015 году, показал, что только 53% врачей использовали эти программы, а 22% не знали о доступности этих программ. Центрам по контролю и профилактике заболеваний было поручено создать и опубликовать новое руководство, которое активно лоббировалось. В 2016 году, Центры Соединенных Штатов по контролю и профилактике заболеваний опубликовали свое Руководство по назначению опиоидов при хронической боли, рекомендуя использовать опиоиды только тогда, когда ожидается, что преимущества для лечения боли перевесят риски, а затем будут использоваться в наименьшей эффективной дозе, избегая одновременного употребления опиоидов и . 10 августа 2017 года, Дональд Трамп объявил опиоидный кризис национальной чрезвычайной ситуацией в области общественного здравоохранения.
Глобальный дефицит
Морфин и другие лекарства на основе мака были определены Всемирной организацией здравоохранения как важные для лечения сильной боли. По состоянию на 2002 год, семь стран (США, Великобритания, Италия, Австралия, Франция, Испания и Япония) используют 77% мировых поставок морфина, в результате чего многие развивающиеся страны испытывают дефицит препаратов для лечения боли. Текущая система поставок сырых маковых материалов для изготовления маковых лекарств регулируется Международным комитетом по контролю над наркотиками в соответствии с положениями Единой конвенции 1961 года о наркотических средствах. Количество макового сырья, которое каждая страна может требовать ежегодно на основе этих положений, должно соответствовать оценке потребностей страны, взятых из национального потребления в течение предыдущих двух лет. Во многих странах, морфин назначают крайне редко из-за высоких цен и отсутствия практики и обучения персонала по выписыванию лекарств на основе мака. Всемирная организация здравоохранения в настоящее время работает с администрациями из разных стран для обучения работников органов здравоохранения и разработки национальных правил в отношении рецептурных лекарств для облегчения назначения лекарств на основе мака. Еще одна идея для увеличения доступности морфина предлагается Советом Сенлиса, который предлагает в рамках своего предложения по афганскому морфину, что Афганистан может предоставить дешевые лекарства для облегчения боли для развивающихся стран в рамках системы снабжения второго уровня, которая будет дополнять нынешнюю систему.
Рекреационное использование
Опиоиды могут вызывать сильную и часто используются в рекреационных целях. Традиционно связанные с незаконными опиоидами, такими как героин, опиоиды, отпускаемые по рецепту, используются нелегально в рекреационных целях. Неправильное использование наркотиков и немедицинское использование включают использование лекарств по причинам или в дозах, отличных от предписанных. Неправильное использование опиоидов может также включать предоставление лекарств лицам, для которых они не были назначены. Такая утечка может рассматриваться как преступления, наказуемые тюремным заключением во многих странах. В 2014 году, почти 2 миллиона американцев злоупотребляли или зависели от опиоидов, отпускаемых по рецепту .
Классификация
Существует ряд классов опиоидов:
Натуральные опиаты: алкалоиды, содержащиеся в смоле опийного мака, прежде всего, морфин, кодеин и тебаин, однако, сюда не входят папаверин и носкапин, которые имеют другой механизм действия; В качестве натуральных опиатов можно назвать следующие: листья Mitragyna speciosa (также называемые кратом) содержат несколько естественных опиоидов, активных через рецепторы мю- и дельта. Сальвинорин А, обнаруженный естественно в растении сальвии дивинорум, является агонистом каппа-опиоидного рецептора.
Эфиры морфиновых опиатов: слегка химически измененные, но более натуральные, чем полусинтетические опиоиды, поскольку большинство из них – пролекарства морфина, диацетилморфин (диафинат морфина, героин), никоморфин (морфин диникотинат), дипропаноилморфин (морфин дипропионат), десоморфин, ацетилпропионилморфин, дибензоилморфин, диацетилдигидроморфин.
Полусинтетические опиоиды: созданные из природных опиатов или сложных морфинов, такие как гидроморфон, гидрокодон, оксикодон, оксиморфон, этилморфин и бупренорфин;
Полностью синтетические опиоиды: такие как фентанил, петидин, леворфанол, метадон, трамадол, тапентадол и декстропропоксифен;
Эндогенные опиоидные пептиды, содержащиеся естественным образом в организме, такие как эндорфины, энкефалины, динорфины и эндоморфины. Морфин и некоторые другие опиоиды, которые производятся в небольших количествах в организме, включены в эту категорию.
И тапентадол, которые действуют как ингибиторы поглощения моноаминов, также действуют как мягкие и мощные агонисты (соответственно) μ-опиоидного рецептора. Оба препарата продуцируют обезболивание, даже когда вводится налоксон, опиоидный антагонист.
Некоторые менее важные опиумные алкалоиды и различные вещества с опиоидным действием также встречаются в других местах, включая молекулы, присутствующие в кратоме, растениях Corydalis и , а также в некоторых видах мака, помимо Papaver somniferum. Существуют также штаммы, которые продуцируют обильное количество тебаина, важного сырья для производства многих полусинтетических и синтетических опиоидов. Из более чем 120 видов мака, только два производят морфин. Среди анальгетиков существует небольшое количество веществ, которые действуют на центральную нервную систему, но не на систему опиоидных рецепторов, и поэтому не имеют ни одного из других (наркотических) качеств опиоидов, хотя они могут вызывать эйфорию, снимая боль – эйфорию, которая, благодаря тому, как она производится, не составляет основу привыкания, физической зависимости или наркомании. Прежде всего, среди них нужно отметить неффам, орфенадрин и, возможно, фенилтолоксамин или некоторые другие антигистамины. Трициклические антидепрессанты также оказывают болеутоляющее действие, но они, как считается, делают это, косвенно активируя эндогенную опиоидную систему. Парацетамол является преимущественно центрально-действующим (не наркотическим) обезболивающим, который опосредует свои эффекты, действуя на нисходящие серотонинергические (5-гидрокситриптаминергические) пути, увеличивая высвобождение 5-НТ (которое ингибирует высвобождение болевых медиаторов). Он также снижает активность циклооксигеназы. Недавно было обнаружено, что большая часть или вся терапевтическая эффективность парацетамола обусловлена метаболитом АМ404, который усиливает выделение серотонина и ингибирует поглощение анандамида. Другие анальгетики работают периферически (т. е., не на мозге или спинном мозге). Исследования начинают доказывать, что морфин и связанные с ним лекарства действительно могут иметь периферические эффекты, такие как гель морфина, работающий на ожогах. Недавние исследования обнаружили опиоидные рецепторы на периферических сенсорных нейронах. Значительное количество (до 60%) опиоидной анальгезии может быть опосредовано такими периферийными опиоидными рецепторами, особенно при таких воспалительных состояниях, как артрит, травматическая или хирургическая боль. Воспалительная боль также притупляется эндогенными опиоидными пептидами, активирующими периферические опиоидные рецепторы. В 1953 году было обнаружено, что люди и некоторые животные естественным образом производят небольшое количество морфина, кодеина и, возможно, некоторые из их более простых производных, такие как героин и дигидроморфин, в дополнение к эндогенным опиоидным пептидам. Некоторые бактерии способны продуцировать некоторые полусинтетические опиоиды, такие как гидроморфон и гидрокодон, когда они живут в растворе, содержащем морфин или кодеин, соответственно. Многие из алкалоидов и других производных опийного мака не являются опиоидами или наркотиками; лучшим примером является папаверин, вещество, расслабляющее гладкую мускулатуру. Носкапин является маргинальным случаем, так как он обладает эффектами ЦНС, но не обязательно подобен морфину, и, вероятно, он относится к особой категории. Декстрометорфан (стереоизомер левометорфана, полусинтетический опиоидный агонист) и его метаболит декстрорфан не имеют никакого опиоидного анальгетического эффекта, несмотря на их структурное сходство с другими опиоидами; вместо этого, они являются мощными антагонистами NMDA и агонистами сигма-1 и 2-рецепторов и используются во многих внерецептурных средствах для подавления кашля. Сальвинорин А является уникальным селективным, мощным агонистом ĸ-опиоидного рецептора. Тем не менее, он не считается опиоидом, потому что:
химически, это не алкалоид; а также
он не имеет типичных опиоидных свойств: абсолютно никаких анксиолитических или кашле-подавляющих эффектов. Вместо этого, это вещество является мощным галлюциногеном.
Эндогенные опиоиды
Опиоидные пептиды, которые производятся в организме, включают:
Эндорфины
Энкефалины
Динорфины
Эндоморфины
β-эндорфин экспрессируется в клетках Pro-opiomelanocortin (POMC) в дугообразном ядре, в стволе мозга и в иммунных клетках, и действует через μ-опиоидные рецепторы. β-эндорфин имеет много эффектов, в том числе, воздействует на сексуальное поведение и аппетит. β-эндорфин также секретируется в кровоток из гипофизарных кортикотропов и меланотропов. α-неоэндорфин также экспрессируется в клетках POMC в дугообразном ядре. met-энкефалин широко распространен в ЦНС и в иммунных клетках; -энкефалин является продуктом гена проэнкефалина и действует через μ и δ-опиоидные рецепторы. leu-энкефалин, также являющийся продуктом гена проэнкефалина, действует через δ-опиоидные рецепторы. Диорфин действует через κ-опиоидные рецепторы и широко распространен в ЦНС, в том числе, в спинном мозге и гипоталамусе, включая, в частности, дугообразное ядро и в окситоциновых и вазопрессиновых нейронах в супраоптическом ядре. Эндоморфин действует через μ-опиоидные рецепторы и более эффективен, чем другие эндогенные опиоиды на этих рецепторах.
Опиумные алкалоиды и производные
Опиумные алкалоиды
Эфиры морфина
Полусинтетические алкалоидные производные
Синтетические опиоиды
Фенилпиперидины
Промедол
Петидин (меперидин)
Кетобемидон
Аллилпродин
Производные дифенилпропиламина
Пропоксифен
Декстропропоксифен
Декстроморамид
Безитрамид
Пиритрамид
Дипипанон
Левометадил ацетат (LAAM)
Дифеноксин
Дифеноксилат
Лоперамид (пересекает гематоэнцефалический барьер, но быстро перекачивается в нецентральную нервную систему с помощью P-гликопротеина. Умеренный вывод опиатов на животных моделях проявляет это действие после длительного использования, включая обезьян-резусов, мышей и крыс).
Бензоморфановые производные
Дезоцин – агонист / антагонист
Пентазоцин – агонист / антагонист
Новые статьи
- Блокаторы опиоидных рецепторов для похудения
- Танцевальные вращения - рекомендации по технике выполнения
- Установление зависимости «доза—эффект
- Восполнение глутатиона с пищей
- Основные этапы истории фармакологии
- Напосим: эффективность и отзывы Напосим результаты
- Панкреатин в аптечке бодибилдера
- Тиамин спортвики. Тиамин (витамин B1). Поддерживает здоровый обмен веществ
- Владислав Столяров - Социология физической культуры и спорта
- Калькуляция в бюджетных образовательных учреждений
Популярные статьи
- Евгений Кузьмин: «Новое поколение у нас не приучено читать, а старое — читать отвыкло
- Салат из скумбрии — лучшие рецепты
- Лучшие рецепты свекольных блюд
- Банановые смузи Банановый смузи с молоком
- Бешбармак в домашних условиях Рецепты приготовления бешбармака в домашних условиях
- Как сделать напиток из лимонов (домашний лимонад)
- Рецепт творога в мультиварке
- Котлеты из колбасы вареной с сыром Котлеты из колбасы рецепт
- Хинкали со смешанным фаршем
- Что приготовить из шелковицы?