Шизофрения. Шизофрения: настоящее и будущее. Мнение нейрохимика

Тенденция развития шизофрении - генетическая предрасположенность. Способ передачи заболевания остается неясным, вероятно, он полигенетический. Изучение близнецов показывает, что генетический вклад в шизофрению составляет 50%.

Нейромедиаторы дофамин, 5-НТ, ГАМК и глутамат могут быть вовлечены в развитие шизофрении. Для объяснения шизофрении было выдвинуто множество гипотез на уровне нейромедиаторов мозга. Значительное внимание получила гипотеза о роли избытка дофамина в различных областях мозга. Хотя многие антипсихотические средства блокируют дофаминовые рецепторы, особенно D2 и D2-подобные, современные исследования далеки от первичности рецептор-обусловленной дофаминовой патологии при шизофрении. Однако недавно стало ясно, что организм больных шизофренией высвобождает слишком много дофамина.
Точные значения этого факта еще не ясны. К другим нейромедиаторам, которые могут играть роль при , относят 5-НТ, ГАМК и глутамат.

Лечение шизофрении и другой психической болезни с использованием антипсихотических нейролептиков. Хлорпромазин и другие нейролептики приводят к общему улучшению динамики всех острых симптомов шизофрении, но эффективность препаратов при негативной шизофрении и их способность оказывать воздействие на течение и прогноз заболевания менее ясна. Предполагали, что терапевтический эффект «типичных» антипсихотических средств был связан с их способностью блокировать дофаминовые рецепторы (прежде всего D2).

Однако более новые «атипичные » антипсихотические средства (например, клозапин, оланзапин, кветиапин), которые имеют более низкий аффинитет к D2-рецептору, но клинически эффективнее, бросили вызов этой простой гипотезе.

Психическую болезнь обычно сначала лечат такими пероральными нейролептиками, как хлорпромазин (седативное действие), трифлуоперазин или галоперидол. Дозы антипсихотических средств подбирают для устранения симптомов на период 4-6 нед, который необходим для проверки адекватной эффективности препарата. Некоторые специалисты рекомендуют атипичные нейролептики как средства первой линии, т.к. они в терапевтических дозах вызывают меньшее количество моторных побочных эффектов.

Если лекарственное средство эффективно, его можно затем использовать как депо препарата; если пациент плохо поддается лечению, назначение лекарственного средства внутрь может быть продолжено. Если препарат неэффективен, то нужно апробировать альтернативный класс типичных антипсихотических средств. Если лечение все еще неэффективно, препарат необходимо заменить на атипичный нейролептик типа клозапина (35% пациентов не реагируют на классические нейролептики).

Общий вывод : все острые эпизоды шизофрении нужно лечить антипсихотическими средствами и терапию следует продолжать в течение 1-2 лет, затем ее можно будет осторожно отменить.

Большинство пациентов нуждается в поддерживающей терапии после острого психотического эпизода. Для поддерживающей терапии нужно использовать самую низкую возможную дозу антипсихотического средства. При хронической шизофрении нейролептики используют для предотвращения дальнейших острых эпизодов. Хотя большинство исследований выявляет намного большую частоту рецидивов у пациентов, лечение которых было прекращено, некоторые исследования не показали различий между препаратом и плацебо. При отмене препарата рецидив происходит у 16-25% пациентов.

В настоящее время особый интерес вызывает дофаминовая теория . Согласно этой гипотезе, продуктивная симптоматика заболевания ассоциируется с таким фактором, как длительное повышение в стриатуме мозга уровня дофамина. Известно, что у здорового человека этот показатель является нормальным.

Чтобы выяснить причины шизофрении, основателям данной теории пришлось рассматривать проблему с другой стороны. Они выяснили, как воздействуют , подавляющие продуктивные признаки недуга.

Как выяснилось, для всех нейролептиков характерно общее свойство, выраженное в понижении в человеческом мозгу потока нейромедиаторов, относящихся к системе поощрения, и прежде всего, это касается серотонина и дофамина. Для типичных антипсихотиков характерна блокировка одновременно ряда нейромедиаторов системы, то есть, серотонина, дофамина, гистамина. Но в первую очередь, важнейшей оказалась блокировка дофамина.

Практически у всех наркотических препаратов имеется объединяющее свойство, они способны косвенно или прямо увеличивать в мозгу поток таких нейромедиаторов системы поощрения. Установлено, что если заболевание Паркинсона лечат с применением большой дозы L-Дофа, то некоторые пациенты приобретают симптомы, которые характерны для шизофрении.

Прояснить этот вопрос ученым удалось, когда появилась возможность проведения радионуклидной томографии. Эксперименты показали, что у пациентов, страдающих шизофренией, поток дофамина при наличии продуктивной симптоматики заболевания действительно повышен. Так как у некоторых радиоактивных элементов имеется свойство связываться с имеющимися дофаминовыми рецепторами, возникает конкуренция за данные рецепторы непосредственно с дофамином. Все это позволяет оценить количество дофамина, которые присоединился к рецепторам, используя томограф и радиоактивные маркеры.

Известно, что при возникновении моментов психоза в мозге шизофреника поток дофамина можно сопоставить с потоком, отмеченным у наркоманов в период употребления тяжелых наркотических препаратов. Учитывая дофаминовую теорию шизофрении, симптоматику заболевания правильнее разделять именно по дофамину, здесь имеется в виду его завышение и занижение.

Медики подчеркивают, что данный подход наиболее объективен, так как его основанием является физиология. Тут можно вспомнить симптоматику, наблюдающуюся, когда дофамин повышается сильнодействующими наркотиками, а также при его понижении антипсихотическими препаратами.

Ученые отмечают, что именно такой подход наиболее логичен, ведь если лечение шизофрении проводят повышением либо понижением дофамина, специалисту требуется знать признаки в тот и другом случае, чтобы не совершить медицинскую ошибку. Практически, данные действия совпадают с традиционными, отличаясь лишь в деталях.

В настоящее время ученые имеют возможность отслеживать и измерять уровень дофамина, применяя особые радиоактивные маркеры, получая результаты непосредственно в процессе мышления. Исследования подтверждают, что выработка дофамина изменяется, когда пациент лишь начинает вспоминать о конкретных событиях. Это значит, что мозг использует его, чтобы мотивировать и оценивать определенные действия, важнейшие для продолжения рода и выживания, что в итоге позволяет человеку уклоняться от различных неприятностей и избегать опасных ситуаций.

При проведении опытов у лабораторных грызунов дофамин повышался скачками, когда они видели условный сигнал, оповещающий о награде. У лабораторного шимпанзе дофамин начинал вырабатываться лишь при виде пищи, когда процесс еды еще не начат. У людей увеличение дофамина происходит, когда он начинает думать о еде, а также о сексе, и прочее.

Уровень повышался, когда пациенты принимали плацебо в ожидании препарата, повышающего количество дофамина. Сейчас дофаминовой теории шизофрении придерживаются многие ученые, хотя многих людей удивляет, что на биохимию организма способна повлиять лишь мысль.

Ставится вопрос о том, почему в мозгу страдающих шизофренией дофаминовый поток изменяет уровень, хотя никакие лекарства при этом не используются? Причем, уровень может, как повыситься, так и стать ниже.

Даже при размышлении о привлекательном событии появляется незначительное поощрение, поэтому каждый любит помечтать о приятных для себя ситуациях или вещах, и этим улучшить настроение. Тем не менее, у некоторых людей наблюдается злоупотребление данным методом, поэтому их система поощрения перенапрягается, а самоконтроль теряется.

Подобное состояние можно сравнить с наркотической зависимостью, так как большинство наркотиков имеют нацеленность на систему поощрения, насыщая мозг дофамином. Человек длительное время может размышлять о своей идее или мечте, и мысль нравится ему все больше. В итоге, с цели человек переключается не процесс, и маниакальная идея становится все более привлекательной.

(проект1)

Шизофрения – психическое расстройство (психоз), характеризующееся сочетанием продуктивной (галлюцинаторно-бредовой, кататоно-гебефренной, аффективной и др.) и негативной (апатия, абулия, алогия, эмоциональная и социальная отгороженность и др.) симптоматики, поведенческих и когнитивных нарушений (памяти, внимания, мышления и др.) и приводящее к неблагоприятным социальным и экономическим последствиям.

ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ КРИТЕРИИ И КЛАССИФИКАЦИЯ
В соответствии с критериями Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) (Психические и поведенческие расстройства) для диагностики шизофрении необходимо наличие как минимум одного чёткого симптома (или двух менее отчётливых симптомов), принадлежащего к перечисленным ниже признакам 1-4, или двух симптомов, относящихся к признакам 5-9, которые должны отмечаться на протяжении не менее одного месяца:
1) эхо мыслей, вкладывание или отнятие мыслей, их трансляция (открытость);
2) бред воздействия, влияния или овладения, относящийся к движениям тела или конечностей или к мыслям, действиям или ощущениям; бредовое восприятие;
3) галлюцинаторные голоса, комментирующие поведение больного или обсуждающие его между собой; другие типы галлюцинаторных голосов, исходящих из какой-либо части тела;
4) стойкие бредовые идеи другого рода, которые не адекватны для данной социальной культуры и не имеют рационального объяснения по своему содержанию;
5) постоянные галлюцинации любой сферы, которые сопровождаются нестойкими или не полностью сформированными бредовыми идеями без чёткого эмоционального содержания, или постоянные сверхценные идеи, которые могут появляться ежедневно в течение нескольких недель;
6) прерывание мыслительных процессов или вмешивающиеся мысли, которые могут привести к разорванности или разноплановости речи; или неологизмы;
7) кататонические расстройства, такие как недифференцированное возбуждение, стереотипии застывания или восковая гибкость, негативизм, мутизм и ступор, иногда утрированная манерность, гримасничанье;
8) «негативные» симптомы, такие как выраженная апатия, бедность речи, сглаженность или неадекватность эмоциональных реакций, что обычно приводит к социальной отгороженности и снижению социальной продуктивности; эти признаки не обусловлены депрессией или лекарственной нейролепсией;
9) значительное последовательное качественное изменение поведения, что проявляется утратой интересов, нецеленаправленностью, бездеятельностью, самопоглощённостью и социальной аутизацией.
Состояния, соответствующие приведённым критериям, но продолжающиеся менее месяца (независимо от того, находился больной на лечении или нет), должны быть квалифицированы как острое шизофреноподобное психотическое расстройство или перекодироваться, если симптомы продолжаются в течение более длительного периода. Диагноз шизофрении не должен ставиться при наличии выраженных депрессивных или маниакальных симптомов, если только шизофренические симптомы не предшествовали аффективным расстройствам. Не следует диагностировать шизофрению при наличии явных признаков болезней мозга или при наличии состояний лекарственной интоксикации или отмены.
Согласно МКБ-10 выделяют несколько форм шизофрении: параноидную, гебефреническую (гебефренную), кататоническую, недифференцированную и простую. Для диагностики определённой формы заболевания должны выявляться общие критерии шизофрении и кроме того:

Для параноидной формы должны быть выраженными галлюцинации и/или бред: галлюцинаторные голоса угрожающего или императивного характера или слуховые галлюцинации без вербального оформления, обонятельные или вкусовые галлюцинации, сексуальные или другие телесные ощущения; бред преследования, воздействия, отношения, значения, высокого происхождения, особого предназначения, телесных изменений или ревности. Эмоциональная сглаженность или неадекватность, кататонические симптомы или разорванная речь не должны доминировать в клинической картине, хотя они могут присутствовать в лёгкой степени выраженности;
гебефреническая (гебефренная) форма обычно должна быть впервые диагностирована в подростковом или юношеском возрасте. Должны отмечаться: отчётливая и продолжительная эмоциональная сглаженность или неадекватность; поведение, которое характеризуется больше дурашливостью, нежели нецеленаправленностью; отчётливые расстройства мышления в виде разорванной речи. В клинической картине не должны доминировать галлюцинации или бред, хотя они могут присутствовать в лёгкой степени выраженности;
при кататонической шизофрении в течение минимум двух недель отчётливо определяется один или более из следующих кататонических симптомов: ступор или мутизм; возбуждение; застывания; негативизм; ригидность; восковая гибкость; подчиняемость (автоматическое выполнение инструкций);
при недифференцированной шизофрении симптоматика или недостаточна для выявления другой формы шизофрении, или симптомов так много, что выявляются критерии более одной формы шизофрении;
при простой форме отмечается медленное развитие на протяжении не менее года всех трёх признаков: 1) отчетливое изменение преморбидной личности, проявляющееся потерей влечений и интересов, бездеятельностью и бесцельным поведением, самопоглощённостью и социальной аутизацией; 2) постепенное появление и углубление негативных симптомов, таких как выраженная апатия, обеднение речи, гипоактивность, эмоциональная сглаженность, пассивность и отсутствие инициативы, бедность невербального общения; 3) отчётливое снижение социальной, учебной или профессиональной продуктивности. Отсутствие галлюцинаций или достаточно полно сформировавшихся бредовых идей любого вида, т. е. клинический случай не должен отвечать критериям любой другой формы шизофрении или любого другого психического расстройства. Отсутствие данных за деменцию или другое органическое психическое расстройство.

Выделяют следующие типы течения заболевания: непрерывный, эпизодический с нарастающим дефектом, эпизодический со стабильным дефектом, эпизодический ремиттирующий.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ
По данным эпидемиологических исследований, распространённость шизофрении в мире оценивается в пределах 0,8-1,0 %. Шизофренией страдает 45 млн человек в мире, число новых случаев в год составляет 4,5 млн. Количество больных в 1985-2000 гг. увеличилось на 30 % соответственно росту населения планеты (данные ВОЗ). Заболеваемость в РФ в 2002 г. составила 0,14 (женщины – 46 %, мужчины – 54 %) и болезненность 3,7 (мужчины – 50 %, женщины – 50 %) на 1000 человек населения.
Средний возраст начала болезни у мужчин – 21 год, у женщин – 27 лет. Характерны хронический в большей части случаев характер заболевания или течение с частыми обострениями, нарастающие изменения личности и высокий уровень инвалидизации (до 40 % больных шизофренией). Вместе с тем до 20-30 % больных при адекватной терапии достигают степени «социального выздоровления» или ремиссии с минимальной симптоматикой. Сопутствующие соматические заболевания (сердечно-сосудистые, диабет 2 типа и т. д.), а также суицидальные тенденции (риск суицида составляет 9-13 %) значительно сокращают продолжительность жизни больных шизофренией, которая в среднем на 10 лет меньше, чем в популяции.
Имеются данные, указывающие на значительное стоимостное бремя шизофрении для общества в России, – 4980 млн руб. в год, или 0,2 % ВВП. До 40 % психиатрического бюджета страны тратится на лечение больных шизофренией при 15 % представленности в контингенте, охваченном психиатрической помощью. Причём на стационарную помощь расходуется до 90 % медицинских затрат, в общем объёме которых фармакотерапия составляет около 30 %.

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ
Шизофрения – заболевание со сложной (мультифакториальной) этиологией. В настоящее время общепринятой является стресс-диатезная модель происхождения шизофрении, в которой находит отражение представление о значении в развитии болезни не только наследственного, но и средовых, в т. ч. социальных, факторов. В случае наличия болезни у одного из родителей риск заболевания шизофренией у пробандов составляет 10 %, при болезни у обоих родителей – до 40 %. Придаётся значение отклонениям в развитии головного мозга, явлениям диатеза с личностной уязвимостью, при наличии которых сверхпороговые внешние раздражители (психосоциальные стрессовые факторы), злоупотребление психоактивными веществами и другие факторы приводят к манифестации и последующему развитию процесса.
В основе наиболее принятой нейрохимической концепции патогенеза шизофрении – нарушение обмена нейромедиаторов, в частности дофаминергической и глютаматергической систем головного мозга. Дофаминовая гипотеза предполагает усиление секреции дофамина и повышение рецепторной чувствительности в мезолимбической системе, что приводит к её перевозбуждению и появлению продуктивных (позитивных) симптомов, и дефицит дофаминергической активности в префронтальной коре, что сопровождается развитием негативной симптоматики. Специфических тестов (биологических маркеров) для диагностики шизофрении не существует.

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРИЗНАКИ И ТЕЧЕНИЕ
Продромальные явления могут предшествовать острому психотическому эпизоду на протяжении месяцев или даже лет. К продромальным симптомам относятся: несильно выраженные когнитивные нарушения, изменения моторики, отдельные расстройства восприятия, утрата интереса к работе, к социальной деятельности, к своей внешности, к гигиеническим привычкам, что сочетается с генерализованной тревогой, лёгкой степенью депрессии. Критерий наличия расстройств в течение одного месяца имеет отношение только к вышеупомянутым специфическим симптомам, а не к продромальному непсихотическому этапу, который характеризуется преимущественно нерезко выраженной негативной симптоматикой (социальная отгороженность, эмоциональное обеднение, аутистические проявления), а также незначительными нарушениями (странностями) поведения и мышления. У некоторых больных продромальный этап длится более пяти лет.
Вслед за продромальным этапом наступает активная фаза заболевания (манифестация процесса) с развитием психотических симптомов (бреда и галлюцинаций), дезорганизацией речи и поведения. После разрешения этих явлений, обычно вследствие активного медикаментозного вмешательства, развивается резидуальная фаза заболевания, во время которой психотические симптомы полностью или частично редуцируются и формируется ремиссия с той или иной степенью выраженности резидуальной (преимущественно негативной) симптоматики при различном уровне социальной адаптации. Ремиссия может нарушаться возникновением новых психотических эпизодов (приступов). Клинические проявления обострения (приступа) шизофрении – манифестация или усиление продуктивной психопатологической симптоматики в виде бреда, галлюцинаций, нарушений мышления, часто сопровождающихся страхом, тревогой, нарастающими изменениями поведения, различными видами психомоторного возбуждения, кататонической и гебефренической симптоматикой. Частота и длительность повторных эпизодов широко индивидуально колеблются и зависят от степени прогредиентности (активности) процесса, которая может меняться в разные периоды заболевания.
В зависимости от выраженности нарушений обострения (приступы) могут купироваться в амбулаторных (при сохранении относительно упорядоченного поведения и отсутствии опасных для самого больного и окружающих тенденций) или стационарных условиях (при выраженности и остроте психопатологических расстройств, грубом нарушении социально приемлемых форм поведения, опасности для себя или окружающих). Течение заболевания может носить непрерывный, приступообразно-прогредиентный (эпизодический с нарастающим дефектом), приступообразный (эпизодический со стабильным дефектом) или ремиттирующий (эпизодический) характер.

ПСИХОФАРМАКОТЕРАПИЯ
Основной группой психофармакологических средств, применяемых для лечения шизофрении, являются антипсихотики (нейролептики).

Механизм действия
Антипсихотическое действие нейролептиков связывают преимущественно с блокадой D2-дофаминовых рецепторов и изменением дофаминергической нейротрансмиссии, что в свою очередь может вызвать экстрапирамидные расстройства и гиперпролактинемию. Развитие тех или иных клинических эффектов блокады D2-рецепторов зависит от воздействия на различные дофаминергические пути в ЦНС. Угнетение нейротрансмиссии в мезолимбической системе ответственно за развитие собственно антипсихотического эффекта, в нигростриальной области – за экстрапирамидные побочные эффекты (нейролептический псевдопаркинсонизм), а в тубероинфундибулярной зоне – за нейроэндокринные нарушения, в т. ч. гиперпролактинемию. В мезокортикальных структурах у больных шизофренией наблюдается снижение дофаминергической активности, с чем связывают развитие негативной симптоматики и явлений когнитивного дефицита. Антипсихотические препараты не одинаково связываются с D2-рецепторами в разных структурах мозга. Одни вещества обладают сильным сродством и блокируют рецепторы на длительное время, другие, напротив, быстро высвобождаются из мест связывания. Если это происходит на уровне нигростриальной области и блокада D2-рецепторов не превышает 70 %, то экстрапирамидные побочные эффекты (паркинсонизм, дистония, акатизия) либо не развиваются, либо выражены незначительно. Антипсихотики, обладающие антихолинергической активностью, реже вызывают экстрапирамидную симптоматику, поскольку холинергическая и дофаминергическая системы находятся в реципрокных отношениях, и блокада мускариновых рецепторов I типа приводит к активизации дофаминергической передачи. На том же механизме действия основана способность центральных антихолинергических препаратов (тригексифенидил, бипериден) корригировать нейролептические экстрапирамидные нарушения. Некоторые препараты в зависимости от применяемой дозы способны блокировать пресинаптические D2/3-рецепторы и парадоксально облегчать дофаминергическую нейропередачу, в т. ч. на корковом уровне (сульпирид, амисульприд). В клинике это может проявляться в виде дезингибирующего или активирующего эффекта. Атипичные антипсихотики могут также блокировать 5-НТ2 серотониновые рецепторы, с чем связывают их способность уменьшать выраженность негативной симптоматики и когнитивных нарушений у больных шизофренией, поскольку серотониновые рецепторы 2 типа расположены преимущественно в коре головного мозга (особенно во фронтальных областях) и их блокада приводит к опосредованной стимуляции дофаминергической передачи. Частичные агонисты дофаминовых рецепторов (арипипразол) нормализуют дофаминовую нейропередачу, уменьшая её при гиперфункции D2-рецепторов и увеличивая – при гипофункции.

Классификация и спектр психотропного действия антипсихотических препаратов
Разрешённые к применению в России нейролептики относятся к следующим группам:

1. Фенотиазины и другие трициклические производные:

Алифатические (алимемазин, промазин, хлорпромазин);
пиперидиновые (перициазин, пипотиазин, тиоридазин);
пиперазиновые (перфеназин, прохлорперазин, тиопроперазин, трифлуоперазин, флуфеназин).

2. Тиоксантены (зуклопентиксол, флупентиксол, хлорпротиксен).
3. Бутирофеноны (бенперидол, галоперидол, дроперидол).
4. Замещённые бензамиды (амисульприд, сульпирид, сультоприд, тиаприд).
5. Производные дибензодиазепина (кветиапин, клозапин, оланзапин).
6. Производные бензизоксазола (рисперидон).
7. Производные бензизотиазолилпиперазина (зипразидон).
8. Производные индола (дикарбин, сертиндол).
9. Производные пиперазинилхинолинона (арипипразол).

Алифатические фенотиазины обладают сильной адренолитической и холинолитической активностью, что клинически проявляется выраженным седативным эффектом и мягким действием на экстрапирамидную систему. Пиперазиновые фенотиазины и бутирофеноны обладают слабыми адренолитическими и холинолитическими, но сильными дофаминблокирующими свойствами, т. е. наиболее выраженным глобальным антипсихотическим действием и значительными экстрапирамидными и нейроэндокринными побочными эффектами. Пиперидиновые фенотиазины, тиоксантены и бензамиды занимают промежуточное положение и обладают преимущественно средним антипсихотическим действием и умеренно или слабо выраженными экстрапирамидными и нейроэндокринными побочными явлениями. Отдельную группу составляют атипичные антипсихотики (амисульприд, кветиапин, клозапин, оланзапин, рисперидон, зипразидон, арипипразол), которые обладают достаточно выраженным общим антипсихотическим действием и отсутствием или дозозависимыми экстрапирамидными и нейроэндокринными побочными эффектами.
В спектре клинической активности антипсихотиков выделяют несколько определяющих параметров:

Глобальное антипсихотическое (инцизивное) действие – способность препарата равномерно редуцировать различные проявления психоза и препятствовать прогредиентности заболевания;
первичное седативное (затормаживающее) действие, необходимое для быстрого купирования галлюцинаторно-бредового или маниакального возбуждения, сопровождается глобальным депримирующим действием на ЦНС, в т. ч. явлениями брадипсихизма, нарушениями концентрации внимания, снижением вигилитета (уровня бодрствования) и сонливостью в течение дня;
избирательное (селективное) антипсихотическое действие связано с преимущественным воздействием на отдельные симптомы-мишени состояния, например на бред, галлюцинации, расторможенность влечений, нарушения мышления или поведения; обычно развивается вторично вслед за глобальным антипсихотическим эффектом;
активирующее (растормаживающее, дезингибирующее и антиаутистическое) антипсихотическое действие обнаруживается, прежде всего, у больных шизофренией с негативной (дефицитарной) симптоматикой;
когнитотропное действие проявляется при применении атипичных антипсихотиков в их способности улучшать высшие корковые функции (память, внимание, исполнительскую деятельность, коммуникативные и другие познавательные процессы);
депрессогенное действие – способность некоторых, преимущественно седативных, антипсихотиков при длительном применении вызывать специфические (заторможенные) депрессии; некоторые препараты, например рисперидон, кветиапин, зипразидон, тиоридазин, флупентиксол, сульпирид и другие, обладают определённой способностью редуцировать вторичную депрессивную симптоматику у больных шизофренией;
неврологическое (экстрапирамидное) действие связано с влиянием на экстрапирамидную систему мозга и проявляется неврологическими нарушениями – от острых (пароксизмальных) до хронических (практически необратимых); неврологическое действие минимально у атипичных антипсихотиков;
соматотропное действие связано в основном с выраженностью адренолитических и антихолинергических свойств препарата. Проявляется в нейровегетативных и эндокринных побочных эффектах, в т. ч. гипотензивных реакциях и гиперпролактинемии.

Наибольшее значение при выборе нейролептика имеет соотношение первых двух параметров, т. е. глобального антипсихотического и первичного седативного эффектов (см. табл. 1), на основании чего выделяют:
1) группу седативных антипсихотиков (левомепромазин, хлорпромазин, промазин, хлорпротиксен, алимемазин, перициазин и др.), которые независимо от дозы сразу вызывают определённый затормаживающий эффект;
2) препараты с мощным глобальным антипсихотическим действием, или инцизивные антипсихотики (галоперидол, зуклопентиксол, пипотиазин, тиопроперазин, трифлуоперазин, флуфеназин), которым при применении в малых дозах свойственны активирующие эффекты, а с нарастанием дозы возрастают и их купирующие психотическую (галлюцинаторно-бредовую) и маниакальную симптоматику свойства;
3) дезингибирующие антипсихотики (сульпирид, карбидин и др.), преимущественно (т. е. в большом диапазоне доз) обладающие растормаживающим, активирующим действием;
4) в силу особого механизма действия и спектра психотропной активности отдельную группу составляют атипичные антипсихотики (клозапин, оланзапин, рисперидон, кветиапин, амисульприд, зипразидон, сертиндол, арипипразол и др.), которые, обладая отчётливым антипсихотическим эффектом, не вызывают или вызывают дозозависимые экстрапирамидные расстройства и способны корригировать негативные и когнитивные нарушения у больных шизофренией.

Клиническое применение
Дифференцированный подход к назначению антипсихотиков осуществляется с учётом клинической картины, индивидуальной переносимости и в соответствии со спектром психофармакологического действия и побочных эффектов препарата.
Дозы антипсихотика подбираются индивидуально. При отсутствии ургентных показаний, например острого психоза или сильного возбуждения, дозу обычно повышают постепенно до достижения терапевтического результата. В начале вводят небольшую тестовую дозу, например 25-50 мг хлорпромазина, при отсутствии в течение двух часов аллергических или других реакций (повышение температуры тела, острые дискинезии) дозу постепенно увеличивают.
При замене одного антипсихотика другим следует руководствоваться следующими примерными эквивалентами дозировок для приёма внутрь (так называемые аминазиновые эквиваленты) (см. табл. 1).
Приведённые дозы и аминазиновые эквиваленты используются при пероральном приёме препаратов, в случае парентерального введения дозу следует уменьшить в среднем в два раза.
Подбор более высоких доз должен проводиться в специализированных учреждениях. Приведённые аминазиновые эквиваленты не могут быть экстраполированы на максимальные дозы препаратов. В соответствии с концепцией аминазиновых эквивалентов все нейролептики представляются взаимозаменяемыми и делятся на низкопотентные, требующие применения высоких терапевтических доз и имеющие маленький аминазиновый эквивалент (к ним относятся преимущественно седативные нейролептики), и высокопотентные, при применении которых аналогичный антипсихотический эффект достигается с использованием более низких дозировок. В эту группу попадают преимущественно мощные, инцизивные нейролептики, имеющие соответственно высокий аминазиновый эквивалент.
При проведении терапии и подборе доз имеют значение некоторые фармакокинетические параметры (см. табл. 2).
Отмена антипсихотических препаратов должна проводиться постепенно под тщательным контролем врача во избежание риска развития синдрома отмены или обострения симптоматики.

Побочные эффекты
Наиболее частыми и тяжёлыми побочными эффектами антипсихотической фармакотерапии являются экстрапирамидные расстройства. Риск их развития выше при лечении нейролептиками из группы пиперазиновых фенотиазинов и бутирофенонов. Они легко распознаются, однако их возникновение весьма трудно предвидеть, так как оно связано отчасти с дозировкой, отчасти с особенностями самого препарата, отчасти с индивидуальной чувствительностью пациента. Они включают паркинсонические симптомы (например, тремор, мышечная ригидность, в т. ч. симптом «зубчатого колеса», двигательная заторможенность, гипомимия), которые могут нарастать постепенно; дистоническую симптоматику (гиперкинезы лица и туловища, например тортиколис, окулогирный криз), которая может наблюдаться уже после первых дозировок; акатизию (неусидчивость), которая может быть ошибочно расценена как усиление психомоторного возбуждения вследствие основного заболевания; и позднюю дискинезию, развивающуюся, как правило, при длительном применении инцизивных нейролептиков.
Паркинсоническая симптоматика исчезает после отмены препарата или может быть уменьшена присоединением центральных холинолитических средств, так называемых корректоров нейролептической терапии (см. табл. 3).
Назначение этих препаратов для профилактики экстрапирамидных расстройств при антипсихотической терапии необоснованно и не рекомендуется, так как они развиваются не у каждого больного. Кроме того, антипаркинсонические препараты могут способствовать развитию поздней дискинезии и ухудшать её течение, а также вызывать лекарственную зависимость и когнитивные нарушения.
Основную опасность представляет поздняя дискинезия, так как она носит необратимый характер, не исчезает после отмены терапии и практически не поддается лечению. Группой повышенного риска являются больные пожилого возраста, длительно получающие нейролептики в высоких дозах, что требует более частого и внимательного контроля их состояния. В редких случаях поздняя дискинезия может развиться после кратковременного применения небольших доз нейролептика.
Гипотензия и нарушения терморегуляции – дозозависимые побочные эффекты, которые могут привести к травме из-за внезапного падения или к гипотермии, особенно у больных пожилого возраста; поэтому назначение нейролептиков больным после 70 лет должно иметь очень серьёзные основания.
Злокачественный нейролептический синдром (акинето-ригидный симптомокомплекс; центральная лихорадка; вегетативные расстройства – колебания сосудистого тонуса, тахикардия, бледность, профузный пот; недержание мочи, спутанность сознания, ступор) – редкое, но опасное для жизни состояние – может развиться при лечении любым нейролептиком. При его возникновении необходимо проведение неотложных мероприятий, таких как отмена нейролептика, назначение корректоров, антипиретиков, бензодиазепинов; дезинтоксикационная, инфузионная и гомеостатическая терапия; мышечные релаксанты (дантролен); непрямые агонисты дофамина (бромкриптин). Продолжительность симптоматики (обычно 5-10 дней после отмены нейролептика) может существенно удлиняться в случае использования пролонгированных форм антипсихотиков.
К общим противопоказаниям относятся индивидуальная непереносимость, токсический агранулоцитоз в анамнезе, закрытоугольная глаукома, аденома предстательной железы (для препаратов с антихолинергическими свойствами), порфирия, паркинсонизм, феохромоцитома (для бензамидов), аллергические реакции в анамнезе на нейролептики, тяжёлые нарушения функции почек и печени, заболевания сердечно-сосудистой системы в стадии декомпенсации, острые лихорадочные состояния, интоксикация веществами, угнетающими ЦНС, кома, беременность, кормление грудью (особенно производные фенотиазина).
Атипичные антипсихотики лучше переносятся, экстрапирамидные расстройства и гиперпролактинемия наблюдаются реже, механизм действия несколько отличается от такового у классических (типичных) нейролептиков. Препараты могут редуцировать негативную симптоматику и когнитивные нарушения у больных шизофренией. При длительном применении больные лучше соблюдают режим терапии, реже наблюдаются рецидивы заболевания.
Дозы подбираются индивидуально (см. табл. 1). При переходе с терапии типичным антипсихотиком на атипичный обычно проводят постепенную отмену старых препаратов с «наложением» по времени новой терапии. Седативные антипсихотики с выраженным антихолинергическим действием отменяют медленнее, чем мощные, инцизивные препараты. В среднем дозу снижают на 30-50 % каждые три дня.Следует соблюдать осторожность при лечении атипичными антипсихотиками больных с заболеваниями сердечно-сосудистой системы, в т. ч. с удлинением интервала QT на ЭКГ, эпилепсией и болезнью Паркинсона; хотя и в меньшей степени по сравнению с классическими нейролептиками, препараты усиливают действие алкоголя, влияют на скорость реакций, что важно для пациентов, занятых потенциально опасными видами деятельности и управляющих транспортными средствами. Учитывая способность некоторых препаратов вызывать гиперпролактинемию, повышение массы тела и ускорять клиническое манифестирование диабета 2 типа, у предрасположенных больных перед началом лечения рекомендуется определять уровень пролактина (при возможности), триглициридов и холестерина в крови, а также проводить тест на толерантность к глюкозе («сахарную кривую»), а в процессе терапии определять уровень глюкозы один раз в три месяца в течение года и каждые 6 месяцев в последующем. Примерный график мониторирования наиболее важных параметров у больных, принимающих атипичные антипсихотики, приведен в табл. 4.
Несмотря на лучшую, в целом, переносимость, особенно в отношении развития экстрапирамидной симптоматики при применении атипичных антипсихотиков, нередко наблюдается увеличение веса тела (особенно при применении клозапина и оланзапина), головокружение, ортостатическая гипотония (особенно в период титрации дозы), сопровождающаяся в некоторых случаях ритмом синкоп или рефлекторной тахикардией, экстрапирамидная симптоматика (как правило, нерезко выраженная и транзиторная, корригирующаяся снижением дозы или антихолинергическими препаратами), редко – поздняя дискинезия (при длительном приеме); крайне редко – удлинения интервала QT с нарушением ритма (сертиндол, зипразидон), злокачественный нейролептический синдром и диабет 2 типа (инсулинорезистентная гипергликемия), особенно у предрасположенных больных (при применении клозапина и оланзапина). Частота возникновения побочных эффектов при назначении некоторых препаратов представлена в табл. 5.

ЦЕЛИ И СТРАТЕГИЯ ФАРМАКОТЕРАПИИ ШИЗОФРЕНИИ
В проведении медикаментозной терапии шизофрении выделяют три этапа.
Первый этап – купирующая терапия начинается сразу же после постановки предварительного диагноза и заканчивается установлением клинической ремиссии, т. е. продолжается до существенной или полной редукции психоза. Этот этап обычно продолжается от 4 до 8 недель и включает в себя купирование острой психотической симптоматики и нормализацию поведения больного.
Второй этап – долечивание или стабилизация, заключается в продолжении эффективной антипсихотической терапии вплоть до достижения ремиссии с полной или значительной редукцией продуктивной симптоматики, воздействие на негативную симптоматику и когнитивные нарушения, восстановление, по возможности, прежнего уровня социальной адаптации больного. Этап может продолжаться до 6 месяцев от начала острой фазы заболевания.
С учётом того что шизофрения обычно характеризуется хроническим и рецидивирующим течением, требуется переход к следующему третьему этапу – длительной амбулаторной или поддерживающей терапии. Этот этап включает в себя сохранение достигнутой редукции позитивной психотической симптоматики, влияние на негативные и когнитивные расстройства, обеспечение противорецидивного эффекта, т. е. поддержание устойчивой ремиссии, а также сохранение или восстановление возможно более высокого уровня социального функционирования больного. Поддерживающая терапия может длиться неопределённо долго, но не менее года, чтобы можно было оценить ее эффективность, и определяется активностью процесса.
Лечение проводится с учётом психопатологической структуры обострения (приступа), которая определяет выбор психотропных средств, а также особенностей терапевтической или спонтанной трансформации синдрома в процессе лечения, с чем может быть связана замена или присоединение других методов лечения.
Выбор конкретного препарата осуществляют с учётом спектра психотропной активности антипсихотика и характера возникающих побочных эффектов, а также противопоказаний к применению и возможных лекарственных взаимодействий. Режим дозирования, средние и максимально допустимые суточные дозы и возможный путь введения конкретного нейролептика определяется характером и выраженностью имеющейся психопатологической симптоматики, соматическим состоянием и возрастом больного.
В случае развития острого психоза (обострения процесса) с актуализацией и генерализацией психопатологической симптоматики, нарастанием её выраженности, явлениями страха, тревоги, выраженным психомоторным возбуждением, агрессивностью, враждебностью следует прибегать к назначению нейролептиков с выраженным седативным компонентом действия (клозапин, хлорпромазин, левомепромазин, хлорпротиксен и др.), в т. ч. парентерально.
В случае преобладания в структуре психоза галлюцинаторно-параноидных расстройств (явления психического автоматизма, псевдогаллюцинации, бред воздействия, преследования) предпочтение следует отдавать нейролептикам с выраженным антигаллюцинаторным и антибредовым действием (галоперидол, трифлуоперазин, зуклопентиксол, рисперидон, оланзапин).
Полиморфизм психопатологических расстройств с наличием симптоматики более глубоких регистров (кататонической, гебефренической) требует назначения нейролептиков с мощным общим антипсихотическим (инцизивным) действием, таких как тиопроперазин и клопиксол. Наряду с этим можно применять и атипичные антипсихотические препараты, такие как клозапин, рисперидон и оланзапин.
В случае приступов с наличием в структуре продуктивных расстройств неврозоподобной симптоматики (обсессивно-компульсивные, истероформные и другие расстройства), а также сомато-вегетативных нарушений и умеренно выраженных тревожных расстройств назначаются транквилизаторы: феназепам, клоназепам, диазепам.
Чтобы правильно оценить эффективность терапии и подобрать нужную дозу, следует по возможности избегать применения комбинаций различных нейролептиков. Однако в случае сочетания галлюцинаторно-бредовой симптоматики с возбуждением иногда применяют два нейролептика – один с седативным и другой – с мощным антипсихотическим эффектом. Наиболее часто применяют комбинацию галоперидола с левомепромазином, хлорпромазином или хлорпротиксеном.

КУПИРОВАНИЕ ПСИХОМОТОРНОГО ВОЗБУЖДЕНИЯ ПРИ ШИЗОФРЕНИИ
При купировании психомоторного возбуждения у больных шизофренией следует руководствоваться особыми правилами и придерживаться определённой последовательности действий (рис. 1). При этом наиболее часто используемыми группами психотропных средств являются антипсихотики и бензодиазепины. Используемый препарат должен отвечать следующим требованиям: 1) иметь быстрое начало действия, 2) удобство и простоту применения, 3) благоприятный профиль безопасности, 4) короткий период полувыведения, 5) иметь минимальный уровень лекарственных взаимодействий.
Атипичные антипсихотики назначаются в соответствии с общими рекомендациями по их применению. Выбор препарата определяется, в первую очередь, спектром нежелательных побочных явлений в соотношении с факторами риска у конкретного пациента. Кроме того, для купирования возбуждения предпочтительны атипичные антипсихотики, способные в большей степени вызывать седацию (оланзапин, кветиапин).
Среди типичных антипсихотиков предпочтителен выбор галоперидола (разовая доза 5-10 мг перорально или внутримышечно), который следует применять с предосторожностью, в случае развития ЭПС необходимо присоединение к терапии биперидена (1-4 мг перорально, 5 мг парентерально, 3-12 мг/сут) или тригексифенидила (1-4 мг однократно, 3-12 мг/сут). В качестве корректора ЭПС также возможно назначение b-адреноблокаторов (атенолол 30-60 мг/сут) и бензодиазепинов (диазепам 5-20 мг однократно, 10-20 мг/сут).
Для купирования возбуждения обычно назначаются бензодиазепины с коротким и средним периодами полувыведения: лоразепам (1-2 мг однократно, 4-6 мг/сут) и диазепам (5-10 мг однократно, 10-40 мг/сут). Если психомоторное возбуждение связано с присоединением маниакального аффекта, дополнительно могут присоединяться вальпроат натрия (150-500 мг за приём, суточная доза 600-1500 мг) или соли лития (оксибат, карбонат), при терапии которыми необходим мониторинг концентрации препарата в плазме (терапевтический уровень – 0,8-1,2 ммоль/л, токсический порог – 1,4 ммоль/л).
Вопрос о выборе пути введения препарата строго увязывается со степенью кооперации и комплаентности пациента. Основное показание к назначению инъекций – недобровольность лечения. Кроме того, различия между таблетированными и инъекционными формами касаются скорости развития терапевтического эффекта и в меньшей степени – уровня достигаемой седации. Из группы бензодиазепинов оптимально использование препаратов с более коротким периодом полувыведения и максимальным анксиолитическим эффектом (лоразепам и др.). Современные стандарты терапии предполагают использовать таблетированные и инъекционные формы атипичных антипсихотиков в качестве препаратов первой линии у всех групп пациентов, в то время как традиционные нейролептики остаются препаратами резерва.
Как известно, психотическое возбуждение у больных шизофренией в некоторых случаях достигает крайней степени и нередко сопровождается проявлениями агрессивности. Терапевтические стратегии при наличии возбуждения должны быть гибкими и определяться тяжестью симптоматики. Часто для контроля над ажитацией достаточно создания спокойной обстановки и теплого контакта со стороны медперсонала, когда пациент чувствует себя в безопасности и возбуждение редуцируется по мере проведения антипсихотической терапии. При тяжёлых формах возбуждения могут потребоваться дополнительные терапевтические мероприятия. При крайних степенях возбуждения и неэффективности инъекционных антипсихотиков следует сразу переходить к «быстрой нейролептизации». Элетросудорожная терапия при острых состояниях применяется только при неэффективности нейролептической терапии.
Эффективность проводимой терапии оценивается на основании положительной динамики клинических проявлений – редукции двигательного возбуждения. Основными показателями являются быстрота развития и стойкость эффекта, а также безопасность терапии. Временным критерием считается интервал в 45-60 минут, реже для купирования психомоторного возбуждения требуются часы и совсем редко – дни.
Обычно контроля над возбуждением и агрессивным поведением удаётся достичь в течение первых часов или дней терапии, существенно реже высокий уровень возбуждения сохраняется до нескольких недель нахождения в стационаре.

АЛГОРИТМ ТЕРАПИИ ОСТРОГО ЭПИЗОДА И ДИФФЕРЕНЦИРОВАННАЯ ПСИХОФАРМАКОТЕРАПИЯ
При отсутствии ургентных показаний (острый психоз, сильное возбуждение) дозу нейролептика обычно повышают постепенно до достижения терапевтического результата или развития выраженного побочного эффекта. Адекватная доза подбирается индивидуально эмпирическим путем. Алгоритм фармакотерапии типичного обострения шизофрении с учётом возможности развития экстрапирамидной симптоматики приведён на рис. 2.
Психомоторное возбуждение купируется, как правило, в первые дни терапии. Устойчивый антипсихотический эффект развивается обычно через 3-6 недель терапии.
Каких-либо убедительных доказательств дифференцированного воздействия на отдельные клинические синдромы и формы течения шизофрении не существует. Однако в отдельных клинических ситуациях имеются доказательства преимущества тех или иных препаратов. Эти данные для атипичных антипсихотиков суммированы на рис. 3. Например, клозапин в качестве препарата выбора рекомендуется только в двух случаях: при терапевтической резистентности и при увеличении суицидального риска. При преобладании первичной негативной (дефицитарной) симптоматики убедительные данные имеются только в отношении эффективности амисульприда. Кроме того, при первичном выборе антипсихотика следует учитывать индивидуальные особенности соматического и неврологического состояния больного. Например, при повышенном весе тела, диабете 2 типа и метаболическом синдроме не рекомендуется назначать оланзапин и клозапин, при нейроэндокринных нарушениях, связанных с гиперпролактинемией, – типичные антипсихотики, амисульприд и рисперидон, при нарушениях ритма – сертиндол, зипразидон и тиоридазин, а при судорожном синдроме или снижении порога судорожной готовности – клозапин и некоторые типичные антипсихотики.
При затяжных, резистентных к терапии депрессивно окрашенных состояниях может применяться элетросудорожная терапия – до 8 сеансов с частотой два-три сеанса в неделю.
В случае развития адаптации к ранее эффективной нейролептической терапии применяется плазмаферез (одна-две процедуры, в последнем случае с интервалом в неделю).
После значительной редукции или исчезновения продуктивной симптоматики можно переходить к постепенному снижению дозы и подбору поддерживающей терапии.
Длительность лечения варьирует в зависимости от сроков купирования острой (подострой) психотической симптоматики: в стационаре при адекватной нейролептической терапии продолжительность лечения может составлять от одного до трёх месяцев, во внебольничных условиях – один-два месяца (для достижения полного терапевтического контроля за состоянием обычно требуется 3-4 месяца).
Критерии эффективности терапии острого психоза:

Нормализация поведения, исчезновение психомоторного возбуждения;
уменьшение выраженности (исчезновение) продуктивной психотической симптоматики;
восстановление критики и сознания болезни.

Далеко не во всех случаях острых психозов можно рассчитывать на достижение эффекта в соответствии со всеми тремя критериями. Это относится лишь к терапии острых психозов, в структуре которых наиболее полно представлены чувственно-образные бредовые и аффективные (циркулярные) проявления. Напротив, при малой выраженности чувственного радикала можно лишь рассчитывать на эффект, соответствующий первым двум критериям, а при очередном обострении хронической параноидной шизофрении – лишь на первый критерий улучшения.

ДЛИТЕЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ
В случае неустойчивости достигнутой ремиссии назначается проведение долечивающей или стабилизирующей антипсихотической терапии: продолжение назначения эффективного нейролептика без значительного снижения дозы. В случае стабильности ремиссионного состояния возможно постепенное снижение доз нейролептиков до поддерживающих. При сохраняющейся неустойчивости ремиссии, а также тенденции к частым обострениям и у больных, не соблюдающих режим лечения, показано применение нейролептиков пролонгированного действия: зуклопентиксол деканоат, флупентиксол деканоат, галоперидол деканоат, флуфеназин деканоат, рисперидон – микросферы (рисперидон конста).
Лечение пролонгированными лекарственными формами нейролептиков обычно начинают в стационаре сразу после купирования острой психотической симптоматики. На фоне приёма таблеток внутримышечно делают инъекцию препарата в минимальной дозе. При этом если больной ранее получал корректоры, их не отменяют. В случае хорошей переносимости (отсутствия побочных эффектов в первую неделю лечения) дозу пролонга постепенно увеличивают, а таблетки отменяют. Цель лечения – поддержать оптимальный функциональный уровень больного с помощью минимально эффективной дозы. После стабилизации психического состояния дозу нейролептика можно постепенно снижать двумя способами: либо снижая разовую дозу, либо увеличивая интервал между инъекциями (последнее правило неприменимо для рисперидона конста). Антипсихотики прологированного действия назначаются в форме глубоких внутримышечных инъекций с интервалом 1-4 недели.
Подбор дозы проводится индивидуально. При переводе с одного препарата на другой можно использовать следующие ориентировочные эквиваленты: Флупентиксол деканоат 40 мг каждые две недели, что соответствует флуфеназину деканоату 25 мг каждые две недели, или галоперидолу деканоату 100 мг каждые 4 недели, или зуклопентиксолу деканоату 200 мг каждые две недели, или рисперидону конста 25 мг каждые две недели.
Эти эквиваленты не могут быть экстраполированы на максимальные дозировки. При переводе на рисперидон конста первая инъекция должна быть 25 мг (независимо от дозы типичного антипсихотика) и обычно делается за неделю до последней инъекции применяемого пролонга или вместо него.
Верифицированных дифференцированных показаний к назначению препаратов пролонгированного действия нет. Однако зуклопентиксол более показан больным с возбуждением и агрессивностью, в то время как флупентиксол может усиливать эту симптоматику. Частота экстрапирамидных реакций пролонгированных форм типичных антипсихотиков аналогична непролонгированным препаратам. В наибольшей степени экстрапирамидные побочные явления выражены при применении флуфеназина деканоата и галоперидола деканоата. При применении рисперидона конста экстрапирамидная симптоматика развивается значительно реже.
При длительной поддерживающей терапии предпочтение отдаётся препаратам с минимально выраженным седативным, затормаживающим действием и преобладанием дезингибирующей и антиаутистической активности (активирующие и атипичные антипсихотики).
При выявлении предрецидивных расстройств (нарушения сна, появление или усиление поведенческих расстройств, углубление аффективных колебаний, усиление остаточной или выявление другой психопатологической симптоматики) – своевременное увеличение доз препаратов.
При наличии в клинической картине ремиссии циркулярных аффективных расстройств рекомендуется назначение нормотимиков (солей лития, карбамазепина, вальпроатов, ламотриджина). При наличии в структуре психоза выраженного депрессивного аффекта обоснованно присоединение антидепрессантов в дозах, достаточных для купирования патологически изменённого аффекта.
На всех этапах терапии больных шизофренией необходимо также адекватное проведение социореабилитационных, психообразовательных и психокоррекционных мероприятий, которые существенно повышают эффективность психофармакотерапии, особенно при проведении длительного лечения.

ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ
Оценка эффективности лечения больного шизофренией должна осуществляться дифференцированно и прежде всего зависит от цели и этапа проводимой терапии (см. соответствующие разделы: купирование психомоторного возбуждения, острая фаза, длительная терапия), а также от клинической формы и течения заболевания.
Основными критериями эффективности терапии является клиническое и социальное улучшение. Клиническое улучшение оценивается по степени уменьшения выраженности психопатологической симптоматики, в частности терапия считается успешной при редукции симптоматики по шкале PANSS (Шкала позитивных и негативных синдромов) более чем на 20-25 % от исходного уровня. Для оценки социального исхода используются шкалы социального функционирования GAF или SOFAS, оценивается также способность больного справляться с ежедневными обязанностями, обслуживать себя, а также качество жизни и затраты времени семьёй на обслуживание больного. При проведении длительной терапии критериями эффективности служат также уменьшение числа обострений, обращений за специализированной помощью, в т. ч. госпитализаций, посещений врача диспансера, пребывания в дневном стационаре и т. д. Предлагаются также новые операциональные критерии достижения ремиссии – выраженность всех следующих 8 симптомов из шкалы PANSS (бред (P1), концептуальная дезорганизация (P2), галлюцинации (P3), необычное содержание мыслей (G9), манерность и поза (G5), уплощенный аффект (N1), социальная отгороженность (N4), нарушения спонтанности и плавности общения (N6), не должна превышать 3 баллов (слабая выраженность) на протяжении не менее 6 месяцев. Достижение симптоматической ремиссии и поддержание её более полугода считается хорошим эффектом длительной терапии. Вместе с тем применение подобного подхода ко всем больным шизофренией вряд ли оправданно. Например, достижение стабилизации состояния и некоторой дезактуализации галлюцинаторно-бредовой симптоматики при рано начавшейся и неблагоприятно текущей (ядерной) форме шизофрении уже следует считать терапевтическим успехом.

ПРОГНОЗ
Индивидуальный прогноз заболевания затруднителен и может значительно различаться у отдельных больных. С более благоприятным прогнозом обычно связывается острое начало и небольшая длительность остроты состояния, растерянности, аффективных симптомов, чувственного бреда, нарушений восприятия. Прогноз заболевания лучше у больных с более высоким уровнем социального функционирования в преморбидном периоде, находящихся в браке и с более поздним возрастом манифестного психоза.
Прогноз эффективности антипсихотической фармакотерапии тем выше, чем больше выражены признаки остроты психоза (острое начало, психомоторное возбуждение, напряжённые аффекты, тревога, страх, растерянность, депрессивные идеи, агрессивность, яркие галлюцинаторно-бредовые переживания, нарушение сна, негативизм, расстройства сознания). Напротив, постепенное развитие заболевания, шизоидные и социальные преморбидные черты личности, аутистическое поведение, эмоциональная нивелировка, наличие систематизированного персекуторного бреда, гебефреническая симптоматика, когнитивные нарушения, отсутствие признаков критического отношения к болезни, пассивность больного часто указывают на менее благоприятный эффект терапии.
Под влиянием широкого применения антипсихотической фармакотерапии прогноз заболевания постепенно улучшается. Почти у 30 % больных при адекватной терапии удаётся добиться степени социального выздоровления, т. е. достаточного уровня социальной адаптации при наличии минимальной психопатологической симптоматики.

1Текст проекта клинических рекомендаций подготовлен С.Н. Мосоловым в соответствии с разделами, утверждёнными на круглом столе «Как улучшить практику фармакотерапии психических заболеваний в России», проведённого в рамках XIV съезда психиатров России, а также обсужден на пленуме Российского общества психиатров в октябре 2006 г.
В рабочую группу по разработке клинических рекомендаций по лечению шизофрении входили: Банщиков Ф.А., Гурович И.Я., Иванов М.В., Козырев В.Н., Любов А.Б., Смулевич А.Б., Цукарзи Э.Э., Шмуклер А.Б. Учитывая огромный объём литературных данных, удовлетворяющих критериям доказательной медицины, авторы сочли возможным дать лишь самые общие рекомендации с выбором только доказанных сведений, касающихся преимущественно фармакотерапии больных шизофренией, и воздержаться от приведения библиографических ссылок. Систематический обзор всех имеющихся данных по лечению шизофрении с приведением литературных источников даётся в рекомендациях Всемирной федерации обществ биологической психиатрии (WFSBP), перевод которых будет опубликован в ближайшее время в виде приложений к нашему журналу. Настоящий проект рекомендаций публикуется для более широкого публичного обсуждения. Рабочая группа будет признательна за любые конструктивные замечания и дополнения.

Исследователи этиологии шизофрении допускают, что гены, принимающие участие в обмене дофамина, могут иметь отношение к генезу этого психического расстройства.

В ограниченном семейном исследовании демонстрировалась формальная ассоциация полиморфного маркера Таq1А гена дофаминового D2 рецептора с эндогенными психозами (Голимбет В.Е. с соавт., 2002).

Для вариантов генов, кодирующих D3-рецептор или моноаминоксидазу (МАО), была показана ассоциация с шизофреноподобными расстройствами. Несмотря на то что мутация в 9 положении с заменой серина на глицин не обнаруживает связи с формированием шизофрении, частота гомозиготного гаплотипа глицин-глицин значительно выше у больных шизофренией женщин.

Ассоциация дофаминового D4-рецептора с шизофренией считается маловероятной.

Несмотря на то, что была найдена связь между некоторыми мутациями в генах рецепторов и и проявлениями шизофрении, во многих работах эти данные не получили подтверждения. Возможно, развитие шизофрении не связано с нарушениями в генах, контролирующих функции дофаминовой и серотониновой систем мозга на уровне трансмиттеров дофамина и серотонина (включая гены-трансмиттеры) и рецепторов (включая нарушения на уровне генов рецепторов дофамина - DR1 - DR-5). В своем исследовании японский психиатр Y. Iwata (2002) не нашел доказательств взаимосвязей между геном, отвечающим за обмен дофамина, и ранней шизофренией.

В литературе допускалась связь шизофрении с точечной мутацией (GGG-GAG) в гене нейротрофина-3 с аллелями андрогенного рецептора, с полиморфными вариантами гена порфобилиногендеаминазы и с полиморфными вариантами гена, кодирующего калиевый канал, активируемый кальцием. Однако попытки воспроизведения этих результатов оказались безуспешными.

Молекулярно-генетические исследования шизофрении касались и динамических мутаций, обнаруженных для ряда наследственных неврологических заболеваний, связанных с расширением области тринуклеотидных повторов (размер области тринуклеотидных повторов влияет на клиническую картину заболевания, а число повторов в ряду поколений обычно возрастает, обусловливая усиление тяжести заболевания-феномен антиципации).

Согласно взглядам германских психиатров, молекулярная модель этиопатогенеза шизофрении основана на участиеи трех генов в предрасположенности к шизофрении: гена Disbindin, гена Neuregulin-1 и гена G72/DAO. Эти гены кодируют синтез протеинов с момента развития мозга до образования и сохранения глутаматных синапсов в созревшем мозге человека.

В ряде молекулярно-генетических исследований семей больных шизофренией было показано наличие связи между нарушениями исполнительных функций, преимущественно рабочей памяти, и полиморфизмом гена СОМТ, продукт которого - фермент катехол - 0 - метилтрасфераза является важным регулятором активности дофамина в префронтальной коре (Egan M. et al., 2001).

СОМТ Val158Met-энзим, принимающий участие в процессах метаболизма монаминов, особенно дофамина. Он встречается в виде высокоактивной и низкоактивной формах, зависящих от генетических особенностей. Высокоактивный аллель кодирует аминокислоту валин (Val-COMT), низкоактивный аллель-метионин (Met-COMT). M. Egan et al. (2001) обнаружили, что лица с Val-COMT характеризуются ослабленной активностью префронтального кортекса, проявляющей себя, в частности, нарушением функции рабочей памяти, в отличие от субъектов, обладающих Met-COMT. Оказалось, что среди больных шизофренией достаточно часто встречаются лица, у которых регистрируется Val аллель.

Исследования М.В. Алфимовой (2007), в которых анализировался широкий спектр когнитивных нарушений и эффекты взаимодействия генов дофаминовой системы, показали, что в семьях больных шизофренией имеет место эффект взаимодействия генотипов СОМТ и DRD4 - 809G /A с характеристикой показателей внимания и рабочей памяти. При этом полиморфные гены дофаминергической системы не оказывали влияния на показатели вербальной эпизодической памяти. По мнению М.В. Алфимовой (2007), результаты молекулярно-генетических исследований позволяют предположить, что с нарушением вербальной памяти у родственников больных могут быть связаны гены серотонинергической системы мозга. В отличие от рабочей памяти, в функционировании которой важную роль играет один локус (ген СОМТ), нарушения вербальной памяти имеют более сложное и дисперсное генное представительство.

С помощью молекулярно-генетических методов исследования было установлено, что одноточечная мутация СОМТ-гена является причиной сокращения активности СОМТ на 75%. Висконсинский тест сортировок карточек показал, что этот генетический «дефект» определяет активность дофамина в префронтальной коре, значительно влияя на исполнительские функции испытуемых. Данный генетический «дефект» обусловливает не менее 5% вариации функции внимания. Он не встречается у человекообразных приматов и большинством биологов считается потенциальным фактором эволюции коры головного мозга.

Интересно, что ген, кодирующий COMT, считается геном, который чаще встречается у больных шизофренией и их родственников, чем у лиц, не имеющих психические расстройства шизофренического спектра. Вследствие вышесказанного справедливо предположение, что ген, кодирующий наиболее активную форму COMT, можно считать геном, предрасполагающим к развитию шизофрении . Эта гипотеза может служить основой для поиска новых препаратов, предназначенных для профилактики и лечения шизофрении, - лекарственных средств, влияющих на активность СОМТ.

Отметим, что у больных шизофренией изменена аллель гена, кодирующего и серотониновые рецепторы , в частности, обнаружена мутация полиморфизм в гене рецептора 5-НТ2А (замена тимидина на цитозин в позиции 102).

R. Freedman et al. (2006), проанализировав особенности обработки слуховой информации у больных шизофренией и их родственников, пришел к выводу, что нарушение этого процесса может быть связано с дисфункцией никотиновых рецепторов особого типа. Однако следует иметь в виду, что относительно распространенная генетическая мутация никотиновых рецепторов обнаруживается не менее чем у 10% общей популяции населения. Предполагается, что данная мутация обусловливает трудности, возникающие при фильтрации сенсорной информации, и, таким образом, провоцирует нарушение когнитивных процессов, в конечном итоге, участвуя в генезе психоза.

В то же время, по данным других исследователей, не зависит от генетических особенностей различных компонентов моноаминовых медиаторных систем.

Шизофрения – хроническое психическое заболевание, обусловливающее характерные изменения личности (шизофренический дефект). В связи с высокой распространенностью, значительным влиянием этого заболевания на качество жизни больных и неудовлетворительными результатами лечения шизофрения представляет собой серьезную медико-социальную проблему во всем мире.

Подготовила Ирина Старенькая

При этом, говоря о шизофрении, чаще всего имеют в виду ее клинические аспекты: характер клинических проявлений, методы лечения, проблемы социальной адаптации больных. Между тем в настоящее время ученые фундаментальных направлений говорят о том, что обращение к тонким и на сегодня малоизученным механизмам шизофрении – биохимии головного мозга, взаимосвязи различных нейротрансмиттеров, генетическим особенностям – могут дать ключ к решению многих наболевших вопросов относительно этого заболевания.

6 сентября 2006 г. в Государственном фармцентре МЗ Украины состоялась лекция английского ученого Гэйвина Рэйнольдса (Professor of Neuroscience, Queen"s University, Belfast), который с точки зрения нейрохимика рассмотрел современные представления о природе шизофрении и перспективы ее лечения.

Биохимические особенности шизофрении

Шизофрения – широко распространенное заболевание, которым страдает около 1% населения планеты. На сегодня мы мало знаем об этиологии шизофрении, хотя известны некоторые факторы риска этой патологии, основными из которых являются внутриутробная инфекция, интранатальная патология (травма головного мозга, гипоксия) и заболевания, перенесенные в раннем детском возрасте. Влияние этих факторов окончательно не доказано, но оправдано с точки зрения нейрохимии, о чем будет сказано ниже.

Изучение биохимических процессов и особенностей функционирования мозга при шизофрении может дать много информации, полезной для более успешного лечения и профилактики этой патологии, однако по общеизвестным причинам масштабные исследования на сегодня невозможны. У нас пока небольшие возможности в этом отношении: биохимия мозга может изучаться непосредственно на тканях человека post mortem, на экспериментальных животных, а также посредством определения различных маркеров, рецепторов и т. д. Кроме этого, существуют различные методы нейровизуализации – магнитно-резонансная и позитронно-эмиссионная томографии, которые помогают в оценке макроскопических изменений головного мозга.

Макроскопические изменения мозга при шизофрении неспецифичны и малоинформативны. Отмечено некоторое уменьшение объема мозга, увеличение латеральных желудочков мозга и, как следствие, снижение объема срединных структур мозга; особенно важным является уменьшение объема лимбических структур. Гораздо более перспективным представляется изучение нарушений функций клеток и измененных взаимосвязей между нейротрансмиттерами. Попытка регулировать эти нарушенные взаимосвязи может приблизить нас к лучшему пониманию сущности болезни и возможностей ее лечения.

Известно, что стимулирование синтеза дофамина вызывает симптомы, подобные проявлениям психоза, поэтому блокаторы дофаминовых рецепторов являются антипсихотическими средствами, широко применяемыми при шизофрении. Роль дофамина при шизофрении продолжает изучаться, но уже сегодня есть убедительные данные о том, что изменения в дофаминовой системе головного мозга (в частности, ее повышенная реактивность) определенным образом связаны с развитием этого заболевания. Повышение синтеза дофамина может быть обусловлено угнетением ингибиторных механизмов, а главным ингибиторным нейромедиатором в ЦНС является гамма-аминомасляная кислота (ГАМК). Таким образом, воздействие на ГАМК-эргические нейроны также может быть полезным при лечении шизофрении. Проблема в том, что снижение ГАМК при шизофрении может быть связано не только с угнетением функции ГАМК-эргических нейронов, но и со снижением их количества, их гибелью. Возможно, потеря нейронов обусловлена перенесенными внутриутробно, интранатально или в раннем детском возрасте инфекциями, травмами, гипоксией головного мозга. Именно поэтому воздействие ряда факторов окружающей среды столь важно в этиологии шизофрении.

Согласно нашей гипотезе в гибели ГАМК-эргических нейронов «виноват» дефицит кальцийсвязывающих белков, которые защищают нормальную работу этих нейронов. Эта гипотеза пока подтверждается только исследованиями post mortem, поэтому точная причина шизофрении на сегодня не известна. Однако уже сейчас можно с уверенностью утверждать, что развитие шизофрении вызвано какой-то патологией ЦНС, обусловливающей гибель части ГАМК-эргических нейронов и, соответственно, гиперреактивностью дофаминовых нейронов.

Интересно, что ГАМК-эргическая и глутаматная системы страдают при шизофрении так же, как и при эпилепсии, хотя эти заболевания совершенно различны. Есть основания предполагать, что основное отличие в биохимии шизофрении и эпилепсии состоит в том, что при эпилепсии поражение нейронов локальное и достаточно выраженное, а при шизофрении патология нейронов менее тяжелая, но диффузная. Однако точным объяснением биохимической природы шизофрении и эпилепсии и их схожести ученые пока не располагают.

Кроме внешних факторов, шизофрения также связана с рядом генетических особенностей. Выявлено несколько генов, наличие которых коррелирует с развитием этого заболевания. Причем все эти гены несут в себе информацию о синаптических связях центральной нервной системы и передачи нейромедиаторов.

Таким образом, изучая биохимические особенности при шизофрении, можно предполагать вероятные причины ее возникновения, определять значимые факторы риска. На сегодня шизофрению наиболее рационально рассматривать как заболевание с комплексной этиологией, сочетающей в себе как генетические аномалии, обусловливающие уязвимость нейромедиаторных систем, так и воздействие внешних повреждающих факторов, которые вмешиваются в процессы синаптической передачи, вызывают гибель нейронов или их выраженную дисфункцию еще во внутриутробном периоде или в раннем детском возрасте.;

Механизмы действия и побочные эффекты антипсихотиков

В Великобритании порядка 500 тыс. человек получают антипсихотики, и это обходится в 50 млн фунтов ежегодно. Эффективность лечения шизофрении у разных пациентов различна: у одних симптомы практически полностью устраняются, у других – значительно уменьшаются, но у многих проявления этой тяжелой патологии очень мало изменяются под воздействием лекарственных средств. Двумя основными проблемами лечения шизофрении являются устранение отрицательной (непродуктивной, дефицитной, минус-) симптоматики и уменьшение побочных эффектов лекарственных средств.

Зачем мы лечим больных шизофренией с помощью антипсихотиков? Очевидно, что мы добиваемся ослабления симптомов заболевания и уменьшения прогрессирования патологии, при этом стремимся как можно меньше навредить пациенту побочными эффектами препаратов. Последнее обстоятельство очень важно учитывать, так как антипсихотики имеют массу побочных эффектов, среди которых наиболее значимыми являются экстрапирамидные симптомы и увеличение веса пациентов. Кроме того, под действием антипсихотиков может нарушаться гормональный баланс, возникать гиперпролактинемия с соответствующими проявлениями (патологией половой функции, нарушением менструального цикла), возникают проблемы седативного действия препаратов, снижения артериального давления, а также различные вегетативные симптомы.

Антипсихотики, применяющиеся сегодня в клинической практике, делятся на два основных класса: классические (типичные) и атипичные. Антипсихотическое действие классических нейролептиков (аминазин, трифлуоперазин, галоперидол и др.) в основном базируется на блокаде дофаминовых D 2 -рецепторов, но применение этой группы препаратов связано с целым рядом нежелательных явлений. Во-первых, классические нейролептики при длительном применении в терапевтических дозах вызывают экcтрапирамидные побочные эффекты (повышение мышечного тонуса, гиперкинезы, тремор, двигательную заторможенность и др.), что служит очень частой причиной отказа от продолжения терапии. Во-вторых, классические антипсихотики, будучи достаточно эффективными по отношению к позитивным симптомам (бред, галлюцинации, психомоторное возбуждение, аффективные и кататонические расстройства, агрессивность и т.д.), обычно малоэффективны относительно негативных симптомов шизофрении (нарастающей замкнутости, отгороженности от окружающих, эмоционального оскудения, снижения активности и целенаправленной деятельности, утраты единства психических процессов и своеобразных нарушений мышления). В-третьих, у достаточно большой части больных психопатологическая симптоматика резистентна к лечению этими препаратами.

Появление в 1990-х гг. нового поколения антипсихотических средств – так называемых атипичных антипсихотиков – значительно расширило возможности терапии шизофрении. Препараты этой группы (рисперидон, оланзапин, кветиапин, зипразидон, сертиндол) воздействуют на несколько механизмов патогенеза шизофрении (преимущественно серотониновый и дофаминовый) и поэтому, помимо основного эффекта (уменьшение продуктивных симптомов), способны угнетать минус-симптоматику заболевания. Атипичные антипсихотики характеризуются еще и гораздо более благоприятным профилем переносимости, в структуре которого экстрапирамидные побочные эффекты занимают незначительное место либо вовсе отсутствуют.

Так, атипичные антипсихотики имеют более высокий аффинитет по отношению к серотониновым 5-НТ2А рецепторам по сравнению с дофаминовыми D 2 -рецепторами, что, по мнению ученых, и обусловливает минимальную выраженность экстрапирамидных побочных эффектов и большую эффективность относительно негативной симптоматики. Возможно, взаимосвязь с серотониновыми рецепторами регулирует высвобождение дофамина в стриатуме и тем самым уменьшает побочные эффекты антипсихотиков. Кроме того, у атипичных антипсихотиков отмечается значительно более низкий аффинитет к D 2 -рецепторам. Дело в том, что более чем 70% блокада этих рецепторов в нигростриарной системе мозга в подавляющем большинстве случаев приводит к превышению так называемого нейролептического порога и возникновению, помимо антипсихотического эффекта, нежелательных явлений в виде различных экстрапирамидных расстройств. Это свойственно практически всем типичным нейролептикам. Атипичные антипсихотики обладают более низким аффинитетом к D 2 -рецепторам – достаточным для проявления антипсихотического действия, но недостаточным для развития экстрапирамидных побочных эффектов.

Вместе с тем у атипичных антипсихотиков есть свои побочные эффекты. Одной из наиболее актуальных проблем является повышение веса у пациентов, с которым в частности коррелирует связывание антипсихотиков с серотониновыми рецепторами 2С. Этот побочный эффект оказывает значительное влияние на комплайенс: когда пациент понимает, что под действием препаратов у него увеличивается вес, он чаще всего отказывается от лечения вообще. Кроме того, увеличение веса связано с отложением как подкожного, так и висцерального жира, а значит – и с развитием метаболического синдрома, сахарного диабета, артериальной гипертензии, других патологий сердечно-сосудистой системы. Разные антипсихотики оказывают различное влияние на повышение веса пациентов. Например, такие препараты, как клозапин, оланзапин вызывают увеличение веса на 5 кг в течение 10-недельного приема; хлопромазин, рисперидон имеют средний эффект – повышают вес на 2-3 кг за тот же период времени; к антипсихотикам с минимальным эффектом увеличения веса во время их приема относятся галоперидол и некоторые другие. Интересно, что разные пациенты по-разному реагируют на одни и те же антипсихотики: у отдельных больных вес не изменяется вообще, у большинства пациентов вес увеличивается умеренно, а у некоторых больных масса тела повышается очень значительно.

Таким образом, следует задать себе два важных вопроса: почему антипсихотики настолько различны в вызывании побочных эффектов (на этот вопрос может дать ответ фармакология) и почему разные пациенты отличаются по своей восприимчивости к клиническими и побочным эффектам одних и тех же антипсихотиков (здесь поможет фармакогенетика).

Относительно проблемы повышения веса фармакологи предполагают, что выраженность этого эффекта у различных препаратов зависит от количества мишеней, на которые воздействует антипсихотик. Увеличение веса и метаболические проблемы вообще могут быть связаны с различными механизмами. Так, повышение веса главным образом обусловливают препараты, связывающиеся с серотониновыми рецепторами 2С, причем этот эффект тем более выражен, чем выше сродство препаратов с этими рецепторами. Кроме того, подобный эффект могут оказывать агонисты гистаминовых, дофаминовых рецепторов; возможно, что действие на М-холинорецепторы нарушает регуляцию уровня глюкозы в крови. А такие препараты, как клозапин и оланзапин, действуют практически на все эти рецепторы и поэтому, вероятно, оказывают столь выраженный побочный эффект относительно изменения веса пациентов.

При этом стоит обратить внимание на лептин – гормон жировой ткани, дефицит которого ведет к ожирению даже у здоровых людей. По какой-то причине у пациентов, страдающих шизофренией и принимающих антипсихотики, наблюдается парадоксальная реакция: содержание лептина у них повышено, но они набирают вес. За содержание лептина отвечают определенные нейроны гипоталамуса, и предполагается, что антипсихотики каким-то образом воздействуют на эти нейроны.

Изучая вопрос различной реакции разных пациентов на действие одних и тех же препаратов, следует говорить о фармакогенетике, о генетическом полиморфизме различных рецепторов и в первую очередь – рецепторов серотонина. Полиморфизм генов может обусловить изменение количества и качества (структуры) белка и, соответственно, нарушение его функций; относительно рецепторов следует говорить о различной их чувствительности к воздействиям. Так, полиморфизм серотониновых рецепторов связан с ожирением, сахарным диабетом, что показано в эксперименте на мышах, а также в исследованиях на людях. Подобные данные получены и при изучении влияния полиморфизма гена лептина на увеличение веса пациентов. Комбинированный анализ влияния полиморфизма генов серотониновых рецепторов и лептина показывает, что существуют группы пациентов высокого и низкого риска ожирения, которые набирают вес совершенно по-разному при приеме одних и тех же антипсихотиков. Несколько более слабые корреляции были обнаружены и для полиморфизма других рецепторов – дофаминовых, гистаминовых и т. д. И, конечно же, необходимо упомянуть о взаимосвязи между полиморфизмом генов и чувствительностью пациентов к антипсихотикам в целом, что может объяснять различную клиническую эффективность этих препаратов.

Таким образом, фармакогенетические исследования дают возможность объяснять природу и характер индивидуальной реакции пациентов на лекарственные препараты. Выявление факторов риска ожирения, связанных с определенным генотипом, позволит более точно определять оптимальную схему лечения. Так, пациентам с высоким риском ожирения следует назначать препараты, обладающие минимальным побочным эффектом относительно повышения веса. Однако пройдет еще много времени, прежде чем мы приблизимся к созданию идеального антипсихотического препарата.

После блестящих лекций, вызвавших множество вопросов и интересную дискуссию, профессор Рэйнольдс ответил на вопросы нашего корреспондента.

– Расскажите, пожалуйста, подробнее о том, на какие аспекты практической медицины ориентирована ваша работа?

– Следует упомянуть о двух наиболее важных направлениях. Во-первых, изучая биологические основы шизофрении, ее нейрохимию, мы пытаемся понять влияние нейрохимических особенностей на клинические проявления заболевания. Если мы сможем понять биохимические основы развития шизофрении и ее клинических симптомов, вероятно, нам удастся избежать этого заболевания в будущем или, во всяком случае, значительно уменьшить его влияние на качество жизни пациента. Чем больше мы будем знать о роли различных нейротрансмиттеров в патогенезе шизофрении, тем больше у нас будет шансов создать препараты, эффективно воздействующие на них.

Еще более интересным является развитие фармакогенетики. Понимание характера влияния препарата в зависимости от генетических особенностей пациента даст возможность применять тот или иной препарат с наибольшей эффективностью и наименьшим количеством побочных эффектов. Для клинической практики очень важно заранее определить оптимальный препарат еще до начала лечения.

– Существуют ли на сегодня какие-то конкретные клинические разработки в этом направлении и каковы их реальные перспективы в ближайшем будущем?

– В настоящее время в клинической психиатрии этот подход пока находится в зачаточном состоянии и изучается преимущественно экспериментально. Широко исследуются особенности метаболизма в зависимости от полиморфизма определенных генов, хотя применять на практике в коррекции схем лечения эти данные еще рано.

Возможно, фармакогенетика даст ответы на вопросы не только об оптимальном препарате, но и о его оптимальной дозе (в зависимости от полиморфизма генов, отвечающих за ферменты, участвующие в метаболизме антипсихотика).

– Возможно ли создание идеального антипсихотического препарата для лечения больных шизофренией?

– Нет, это вряд ли когда-нибудь будет осуществлено, учитывая множественный полиморфизм различных генов, ответственных за разные механизмы влияния антипсихотиков. Кроме того, сама шизофрения столь полиморфна по своей этиологии и патогенезу, что в отношении генотипа стоит рассматривать ее как совокупность различных патологий. Однако развитие фармакогенетики позволит нам определять большое количество различных индивидуальных особенностей пациента в его реакции на антипсихотики и подбирать наиболее подходящий препарат для максимального клинического эффекта и минимума побочных эффектов.