Everolimus este un medicament antineoplazic de nouă generație. Everolimus - instrucțiuni de utilizare, doze, reacții adverse, contraindicații, preț, de unde se cumpără - director de medicamente geotar Sinonime de Everolimus

Grupa farmacoterapeutică L04AA18 - imunosupresoare selective.

Acțiune farmacologică principală: un inhibitor al activării celulelor T, previne respingerea transplantului alogen în modelele de alotransplant de rozătoare și primate non-umane; are efect imunosupresor prin inhibarea proliferării celulelor T activate de a/g (Antigen) și, prin urmare, creșterea clonală determinată de interleukine ale celulelor T specifice; inhibă semnalizarea intracelulară, de obicei duce la proliferarea celulelor atunci când acești factori de creștere a celulelor T se leagă de receptorii lor; blocarea acestui semnal de către everolimus inhibă celulele în stadiul G1 al ciclului celular; la nivel molecular, medicamentul formează un complex cu proteina citoplasmatică FKBP-12; în prezența everolimusului, fosforilarea kinazei p70 S6 stimulată de factorul de creștere este suprimată; medicamentul suprimă complet proliferarea celulelor hematopoietice și a celulelor nehematopoietice stimulate de un factor de creștere, cum ar fi celulele vasculare ale ulmului neted; datorită proliferării celulelor musculare netede vasculare stimulate de un factor de creștere, celulele endoteliale sunt afectate, ceea ce duce la formarea unei neointime, care joacă un rol major în patogeneza chp. respingere (cronică).

INDICAȚII: prevenirea respingerii transplantului la pacienții adulți cu risc imunologic scăzut și moderat după transplantul alogen de rinichi cu BNF (recomandare pentru utilizarea medicamentelor în British National Formulary, numărul 60) sau inimă.

Mod de administrare si dozare: adulți - o doză inițială de 0,75 mg 2 r/zi (de număr de ori pe zi), care este recomandată pacienților care au suferit transplant de rinichi și inimă, trebuie aplicată cât mai curând posibil după transplant; doza zilnică trebuie administrată pe cale orală De 2 ori/zi (de număr de ori pe zi) pentru pacienți, poate fi necesară ajustarea dozei, în funcție de nivelurile sanguine atinse, toleranță, răspunsul individual, modificările tratamentului concomitent și prezentarea clinică; ajustarea dozei poate fi efectuată la intervale de 4-5 zile, utilizarea pentru tratamentul copiilor și adolescenților - nu sunt disponibile date adecvate, cu toate acestea, există informații limitate despre transplantul de rinichi la copii.

Efecte secundare la utilizarea medicamentelor: infecții virale, bacteriene și fungice, sepsis, infecție a plăgii, leucopenie, trombocitopenie, anemie, coagulopatie, purpură trombotică trombocitopenică / SM hemolitic uremic (sindrom); hemoliza; hipogonadism la bărbați (scăderea nivelului de testosteron, creșterea LH) hipercolesterolemie, hiperlipidemie; hipertrigliceridemie; Hipertensiune arterială (hipertensiune arterială), limfocel, tromboembol venos pneumonie pneumonie; dureri abdominale, diaree, greață, vărsături, hepatită, funcție hepatică anormală, icter, modificări ale testelor funcției hepatice, acnee, complicație chirurgicală a plăgii, erupții cutanate, mialgie, infecții ale tractului urinar, necroză tubulară renală, pielonefrită, edem, durere.

Contraindicații la utilizarea medicamentelor: hipersensibilitate la medicament.

Forme de eliberare a medicamentelor: fila. (tablete) dispersate în comprimate de 0,1 mg, 0,25 mg. (Comprimate) 0,25 fiecare, 0,5 mg fiecare, 0,75 mg fiecare, 1 mg fiecare.

Vizualizarea cu alte medicamente

Biodisponibilitatea everolimusului a fost crescută cu ciclosporină. Nu este recomandată asocierea cu rifampicină. Creșterea nivelului de everolimus în sânge: agenți antifungici: fluconazol, macrolide a/b: eritromicină, blocante ale canalelor de calciu: verapamil, nicardipină, diltiazem; inhibitori de protează: nelfinavir, indinavir, amprenavir. Creșterea metabolismului everolimusului și reducerea nivelului de everolimus în sânge: sunătoare, anticonvulsivante: carbamazepină, fenobarbital, fenitoină, medicamente anti-HIV: efavirenz, nevirapină. Grepfrutul și sucul de grapefruit trebuie evitate. Vaccinurile administrate în timpul tratamentului pot fi mai puțin eficiente. Evitați vaccinurile vii.

Caracteristici de utilizare la femei în timpul sarcinii și alăptării

Sarcina Nu ar trebui prescris dacă beneficiul potențial nu depășește riscul potențial pentru făt.
Alăptarea: Opriți alăptarea în timpul tratamentului.

Caracteristici de utilizare în caz de insuficiență a organelor interne

Disfuncția sistemului cervico-vascular: Fără recomandări specifice
Disfuncția pechinka: Reduceți și titrați doza dacă este insuficientă.
Funcție renală afectată Monitorizați cu atenție funcția atunci când este administrat împreună cu alte medicamente.
Disfuncție respiratorie: Fără recomandări specifice

Caracteristici de utilizare la copii și vârstnici

copii sub 12 ani: Nu sunt disponibile date despre aplicație
Persoane în vârstă și senile: Există diferențe în comparație cu pacienții mai tineri.

Măsuri de aplicare

Informatii pentru medic: Crește riscul de a dezvolta limfoame sau alte maligne nou formate. Suprimarea excesivă a sistemului imunitar face pacienții predispuși la infecții, în special cele cauzate de microorganisme oportuniste. Cântăriți beneficiile și riscurile continuării terapiei la pacienții cu hiperlipidemie persistentă severă. Se recomandă monitorizarea regulată a funcției renale. Contraindicat la pacienții cu probleme ereditare de intoleranță la galactoză, deficit sever de lactază sau malabsorbție la glucoză-galactoză.
Informații pentru pacient: Pentru femeile aflate la vârsta fertilă, utilizați metode contraceptive în timpul terapiei și timp de 8 săptămâni după întreruperea tratamentului. Pacienții trebuie să fie examinați pentru leziuni ale pielii, să limiteze expunerea la lumina soarelui și radiațiile UV și să folosească protecție solară adecvată.

O parte din pregătiri

Inclus în listă (Ordinul Guvernului Federației Ruse nr. 2782-r din 30.12.2014):

VED

ONLS

ATX:

L.04.A.A.18 Everolimus

Farmacodinamica:

Agent imunosupresor, inhibitor al semnalului proliferativ. Derivat de sirolimus; inhibă proliferarea celulelor T activate de antigen și, în consecință, expansiunea clonală cauzată de interleukine specifice celulelor T, cum ar fi interleukina 2 și interleukina 15. De asemenea, inhibă calea de semnalizare intracelulară, care în mod normal duce la proliferarea celulară declanșată de legarea a acestor factori de creştere celulele T cu receptori corespunzători. Blocarea acestui semnal duce la oprirea diviziunii celulare în stadiul G 1 al ciclului celular.

Farmacocinetica:

După administrarea orală, concentrația maximă este atinsă în 1-2 ore.La administrarea medicamentului cu alimente foarte grase, concentrația maximă și expunerea sistemică sunt reduse cu 60, respectiv 16%. Legarea proteinelor plasmatice ~ 74%. Volumul de distribuție este de 5,31 ± 1,52 l/kg. Biotransformare: în principal în ficat, într-o oarecare măsură în peretele intestinal prin monohidroxilare și O-dealchilare cu participarea CYP34 și a glicoproteinei P, la doi metaboliți inactivi principali. Se găsește în principal în circulația sistemică. Eliminare cu fecale (80% ca metaboliți), urină (5% ca metaboliți). Timpul până la atingerea concentrației maxime este de 1-2 ore.La administrarea orală în doze de 0,75 mg și 1,5 mg de 2 ori pe zi, concentrația maximă este de 11,1 ± 4,6 și, respectiv, 20,3 ± 8,0 ng/ml. Expunerile sistemice sunt de 75 ± 31 și, respectiv, 131 ± 59 ng × h / ml. Clearance-ul creatininei 8,8 l/h (propagatie - 27%). Timpul de înjumătățire este de 28 ± 7 ore.

Indicatii:

Prevenirea respingerii transplantului renal și cardiac la pacienții adulți cu risc imunologic scăzut și mediu care primesc terapie imunosupresoare de bază (și glucocorticosteroizi).

Carcinom renal avansat și/sau metastatic (dacă terapia anti-angiogenă este ineficientă).

XXI.Z80-Z99.Z94.1 A avea o inimă transplantată

XXI.Z80-Z99.Z94.0 A avea un rinichi transplantat

XXI.Z80-Z99.Z94 Prezența organelor și țesuturilor transplantate

XIX.T80-T88.T86.2 Moartea prin transplant de inimă și respingerea

XIX.T80-T88.T86.1 Moartea și respingerea prin transplant de rinichi

Contraindicatii:

Hipersensibilitate, copilărie.

Cu grija:

Insuficiență hepatică, insuficiență renală cronică, sarcină. Pentru formele de dozare care conțin lactoză (în plus): intoleranță ereditară la galactoză, deficit de lactază, malabsorbție la glucoză-galactoză.

Sarcina si alaptarea:

Nu există date privind utilizarea în timpul sarcinii. Nu trebuie utilizat în timpul sarcinii decât dacă beneficiul așteptat pentru mamă depășește riscul potențial pentru făt.

Nu se știe dacă se excretă în laptele uman. Dacă este necesară utilizarea everolimus în timpul alăptării, problema întreruperii alăptării trebuie rezolvată.

Studiile experimentale au arătat prezența efectelor toxice asupra reproducerii, inclusiv embriotoxicitatea și fetotoxicitatea. Nu se știe dacă există un risc potențial pentru oameni. S-a demonstrat că și/sau metaboliții săi au pătruns rapid în laptele șobolanilor care alăptează.

Mod de administrare si dozare:

Pe cale orală numai cu sau fără alimente (pentru o variabilitate minimă) imediat după transplant, concomitent cu ciclosporină (microemulsie); comprimatele se înghit întregi cu un pahar cu apă (sau sub formă de comprimate dispersabile), 0,5 mg de 2 ori pe zi. După 4-5 zile, regimul de dozare este ajustat (pe baza concentrației bazale de everolimus).

În insuficiența hepatică (clasa A sau B pe scara Child-Puug), doza este redusă de 2 ori (comparativ cu doza medie) în cazurile în care există o combinație a doi dintre indicatori: bilirubina este mai mare de 34 μmol / l, albumina este mai mică de 35 g / l, timpul de protrombină mai mare de 1,3 cu INR (creștere mai mult de 4 s). Doza este titrată pe baza monitorizării terapeutice.

Reprezentanții rasei negroide (conform informațiilor limitate) pot necesita o doză mai mare pentru a obține același efect ca la alți pacienți care primesc medicamentul în dozele recomandate pentru adulți.

Efecte secundare:

Din lateral sistemul hematopoietic și limfatic: foarte des - leucopenie; adesea - trombocitopenie, anemie, coagulopatie, purpură trombotică trombocitopenică, sindrom hemolitic uremic; uneori hemoliză.

Din lateral Sistemul endocrin: uneori - hipogonadism la bărbați (scăderea nivelului de testosteron, creșterea nivelului de LH).

Din lateral metabolism: foarte des - hipercolesterolemie, hiperlipidemie; adesea - hipertrigliceridemie.

Din lateral a sistemului cardio-vascular: adesea - creșterea tensiunii arteriale, limfocel, tromboză venoasă.

Din lateral sistemul respirator: adesea pneumonie; uneori pneumonită.

Din lateral sistem digestiv: adesea - dureri abdominale, diaree, greață, vărsături; uneori - hepatită, disfuncție hepatică, icter, creșterea ALT, ACT, GGT.

Din lateral piele și țesut subcutanat: adesea - angioedem, acnee, complicații de la o rană chirurgicală; uneori o erupție cutanată.

Din lateral SIstemul musculoscheletal: uneori mialgii.

Din lateral sistem urinar: adesea - infecții ale tractului urinar; uneori - necroză tubulară renală, pielonefrită.

Alții: adesea - edem, durere, infecții virale, bacteriene și fungice, sepsis; uneori infecția plăgii.

În studiile clinice controlate, în care pacienții au fost urmăriți timp de cel puțin un an, apariția limfoamelor sau a bolii limfoproliferative a fost raportată în 1,4% din cazuri la utilizarea everolimus cu alte imunosupresoare; neoplasme maligne ale pielii (1,3%); alte tipuri de malignitate (1,2%).

Supradozaj:

În studiile experimentale, sa demonstrat că are un potențial scăzut de toxicitate acută. După administrarea orală a medicamentului în doză de 2000 mg/kg o dată, nu au fost observate decese sau toxicitate severă la șoareci și șobolani (control pe un interval de valori). Există foarte puține rapoarte de cazuri de supradozaj la om. Există un singur fapt de aport accidental de 1,5 mg de everolimus de către un copil în vârstă de 2 ani, în timp ce nu au fost observate evenimente adverse. Cu o singură administrare orală în doze de până la 25 mg la pacienți după transplant, a fost observată o tolerabilitate acceptabilă a medicamentului.

Tratament: simptomatic.

Interacţiune:

Este metabolizat cu participarea izoenzimei CYP3A4, este un substrat pentru proteina purtătoare a glicoproteinei P, prin urmare, utilizarea cu inhibitori sau inductori puternici ai CYP3A4 nu este recomandată.

Inhibitorii glicoproteinei P pot reduce eliberarea de everolimus din celulele intestinale și pot crește concentrația sa în ser.

Everolimus a fost un inhibitor competitiv al CYP3A4 și CYP2D6, potențial crescând concentrația medicamentelor metabolizate de aceste enzime. Se recomandă prudență la utilizarea concomitentă a everolimusului cu substraturi CYP3A4 și CYP2D6, care au un indice terapeutic îngust.

Biodisponibilitatea everolimusului este semnificativ crescută odată cu utilizarea simultană a ciclosporinei (un inhibitor al CYP3A4 / glicoproteinei P).

Ciclosporina sub formă de microemulsie crește expunerea sistemică la everolimus cu 168% (46-365%) și concentrația maximă cu 82% (25-158%) în comparație cu utilizarea everolimusului în monoterapie. Când se modifică doza de ciclosporină, este posibil să fie necesară ajustarea dozei de everolimus.

Semnificația clinică a efectului everolimusului asupra farmacocineticii ciclosporinei este minimă la pacienții cu transplant de rinichi și inimă care primesc sub formă de microemulsie.

Utilizarea everolimus după doze multiple de rifampicină (inductor al CYP3A4) crește clearance-ul everolimusului de 3 ori, reduce concentrația maximă cu 58% și expunerea sistemică cu 63%.

Utilizarea combinată de everolimus cu rifampicină nu este recomandată.

Administrarea unei singure doze de everolimus cu atorvastatina (un substrat CYP3A4) sau pravastatina (un substrat al glicoproteinei P) nu are efect clinic asupra farmacocineticii atorvastatinei, pravastatinei, everolimusului și asupra bioreactivității plasmatice totale a HMG-CoA reductazei. Cu toate acestea, aceste rezultate nu iau în considerare efectul altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei. Pacienții care primesc inhibitori de HMG-CoA reductază trebuie monitorizați pentru dezvoltarea rabdomiolizei și a altor evenimente adverse.

Inhibitorii moderați ai CYP3A4 și ai glicoproteinei P (de exemplu, nicardipină) pot crește concentrația de everolimus în sânge.

Inductorii CYP3A4 (sunătoarea) pot crește metabolismul everolimusului și pot reduce concentrația acestuia în sânge.

Sucul de grepfrut afectează activitatea citocromului P450 și a glicoproteinei P, prin urmare, utilizarea sa simultană cu everolimus trebuie evitată.

Vaccinarea poate fi mai puțin eficientă în cazul tratamentului cu everolimus. Trebuie evitată utilizarea vaccinurilor vii.

Instrucțiuni Speciale:

Tratamentul trebuie efectuat numai de medici cu experiență în terapia imunosupresoare după transplantul de organe și cu capacitatea de a monitoriza concentrația de everolimus în sângele integral.

La pacienții cu o concentrație bazală de 3 ng / ml sau mai mult, frecvența respingerii acute (rinichi și inimă) este mai mică decât la pacienții cu o concentrație bazală mai mică de 3 ng / ml.

La pacienții cu insuficiență hepatică, cu utilizarea simultană a inductorilor și inhibitorilor puternici ai CYP3A4, la trecerea la alte forme de dozare și/sau dacă doza de ciclosporină este redusă semnificativ, este necesar să se controleze concentrația de everolimus în sânge.

Concentrațiile de everolimus sunt ușor mai mici cu comprimatele dispersabile decât cu comprimatele convenționale.

Deoarece interacționează cu everolimus, o scădere a concentrației acestuia din urmă este posibilă dacă concentrația de ciclosporină scade semnificativ (concentrația bazală mai mică de 50 ng / ml).

Everolimus nu trebuie utilizat pe termen lung cu ciclosporină în doză completă. Reducerea dozei de ciclosporină începe la 1 lună după transplantul renal, ceea ce duce la îmbunătățirea funcției renale.

Concentrația recomandată de ciclosporină (2 ore după administrare): 0-4 săptămâni - 1000-1400 ng/ml; 5-8 săptămâni - 700-900 ng/ml; 9-12 săptămâni - 550-650 ng/ml; 13-52 săptămâni - 350-450 ng/ml. În acest caz, concentrația bazală de ciclosporină ar trebui să fie (ng / ml): luna 1 - 125-353; luna a 3-a - 46-216; luna a 6-a - 22-142; luna a 12-a - 33-89.

Este foarte important (în perioada precoce după transplant) ca concentrațiile de everolimus și ciclosporină să nu scadă sub intervalul terapeutic pentru a minimiza riscul de lipsă de răspuns. Înainte de a reduce doza de ciclosporină, trebuie clarificat faptul că concentrația de echilibru a everolimusului este de 3 ng / ml sau mai mult.

Există date limitate despre utilizarea everolimus atunci când concentrația bazală de ciclosporină este mai mică de 50 ng / ml sau concentrația de ciclosporină în faza de întreținere este mai mică de 350 ng / ml.

Dacă pacientul nu poate tolera o reducere a dozei de ciclosporină, atunci utilizarea ulterioară a everolimus trebuie reconsiderată.

La pacienții după transplant de inimă în faza de întreținere, doza de ciclosporină trebuie redusă pentru a îmbunătăți funcția renală.

În caz de deteriorare a funcției renale sau dacă clearance-ul creatininei este mai mic de 60 ml/min, este necesară corectarea regimului de terapie. Doza de ciclosporină este stabilită pe baza concentrației sale bazale.

În cazul transplanturilor de inimă, există date limitate despre everolimus cu concentrații bazale de ciclosporină mai mici de 175 ng/ml în primele 3 luni; mai puțin de 135 ng / ml - în luna a 6-a; mai puțin de 100 ng / ml - după 6 luni.

Everolimus este utilizat concomitent cu ciclosporina sub formă de microemulsie, basiliximab și glucocorticosteroizi.

Este necesar să se controleze concentrația de everolimus în sânge în timpul utilizării acestuia cu inductori sau inhibitori ai CYP3A4 și după retragerea acestora.

În timpul perioadei de tratament, starea pacienților trebuie monitorizată pentru a detecta neoplasmele cutanate; este necesar să se minimizeze expunerea la radiații UV, lumina soarelui, folosiți creme de protecție solară adecvate. Riscul de leziuni cutanate este asociat mai degrabă cu durata și intensitatea imunosupresiei decât cu utilizarea unui anumit medicament. Imunosupresia excesivă predispune la dezvoltarea infecțiilor, în special a celor oportuniste. Există rapoarte despre dezvoltarea infecțiilor fatale și sepsis.

Timp de 3 luni după transplant, se recomandă să se efectueze profilaxia infecției cu citomegalovirus (la pacienții cu risc crescut de infecție).

Utilizarea combinată de everolimus cu ciclosporină (microemulsie) crește nivelul seric de colesterol și TG, ceea ce poate necesita un tratament adecvat. Pacienții trebuie monitorizați pentru hiperlipidemie, dacă este necesar, trebuie prescris un tratament cu medicamente hipolipemiante și o dietă adecvată.

Dacă hiperlipidemia este detectată la prescrierea medicamentelor imunosupresoare, este necesar să se evalueze raportul risc/beneficiu.

Trebuie evaluat raportul risc/beneficiu al continuării terapiei cu everolimus la pacienţii cu hiperlipidemie refractară severă. Pacienții care primesc inhibitori ai HMG-CoA reductază și/sau fibrați trebuie monitorizați pentru apariția reacțiilor adverse cauzate de medicamentele de mai sus.

Se recomandă prudență la utilizarea concomitentă a altor medicamente care au un efect negativ asupra funcției renale. Există date limitate privind utilizarea everolimus la copii pentru transplantul de rinichi.

La pacienții cu insuficiență hepatică, concentrația bazală de everolimus din sângele total trebuie monitorizată îndeaproape.

Instrucțiuni

Imunosupresor, inhibitor al transmiterii semnalelor proliferative. Efectul imunosupresor se datorează inhibării proliferării celulelor T activate de antigen și, în consecință, expansiunii clonale cauzate de interleukine specifice celulelor T, de exemplu, interleukina-2 și interleukina-15. Everolimus inhibă calea de semnalizare intracelulară care duce în mod normal la proliferarea celulară declanșată de legarea acestor factori de creștere a celulelor T la receptorii respectivi. Blocarea acestui semnal de către everolimus are ca rezultat oprirea diviziunii celulare în stadiul G1 al ciclului celular.

La nivel molecular, everolimus formează un complex cu proteina citoplasmatică FKBP-12. În prezența everolimusului, fosforilarea kinazei p70 S6 stimulată de factorul de creștere este inhibată. Deoarece fosforilarea kinazei p70 S6 este sub controlul FRAP (așa-numitul m-TOR), aceste date sugerează că complexul everolimus-RKBP-12 se leagă de FRAP. FRAP este o proteină cheie de reglementare care controlează metabolismul celular, creșterea și proliferarea; disfuncția FRAP, prin urmare, explică oprirea ciclului celular cauzată de everolimus. Prin urmare, Everolimus are un mecanism de acțiune diferit de cel al ciclosporinei. În modelele preclinice de alotransplant s-a demonstrat o eficiență mai mare a combinației de everolimus cu ciclosporină decât la utilizarea izolată a fiecăruia dintre ele.

În plus față de efectul său asupra celulelor T, everolimus inhibă proliferarea stimulată de factorul de creștere atât a celulelor hematopoietice, cât și a celulelor non-hematopoietice (de exemplu, celulele musculare netede). Proliferarea stimulată de factorul de creștere a celulelor musculare netede vasculare, care este declanșată de deteriorarea celulelor endoteliale și duce la formarea neointimei, joacă un rol cheie în patogeneza respingerii cronice.

Everolimus este un inhibitor activ al creșterii și proliferării celulelor tumorale, celulelor endoteliale, fibroblastelor și celulelor musculare netede ale vaselor de sânge.

La pacienții cu carcinom renal avansat și/sau metastatic care progresează după terapia anterioară cu inhibitori de tirozin kinază și/sau citokine, everolimus a redus semnificativ riscul de progresie a bolii și de deces la pacienți cu 67%. Cu everolimus, supraviețuirea fără progresie a pacienților a fost de 4,9 luni. În decurs de 6 luni, 36% dintre pacienții tratați cu everolimus nu au dezvoltat progresia bolii. Se crede că utilizarea everolimus poate îmbunătăți semnificativ calitatea vieții pacienților (a fost evaluat efectul simptomelor bolii asupra diferitelor zone ale vieții pacientului).

Farmacocinetica

După administrarea orală, C max este atinsă în 1-2 ore.La pacienții după transplant, concentrația de everolimus în sânge este proporțională cu doza în intervalul de doze de la 0,25 mg la 15 mg.

Raportul dintre concentrația de everolimus în sânge și concentrația sa în plasmă este în intervalul de la 17% la 73% și depinde de valorile concentrației în intervalul de la 5 la 5000 ng / ml. La voluntarii sănătoși și la pacienții cu disfuncție hepatică moderată, legarea de proteinele plasmatice este de aproximativ 74%. V d în faza finală la pacienții după transplant de rinichi care sunt în terapie de întreținere este de 342 ± 107 L.

Everolimus este un substrat pentru CYP3A4 și glicoproteina P. Principalele căi metabolice identificate la om au fost monohidroxilarea și O-dealchilarea. Cei doi metaboliți principali sunt formați prin hidroliza lactonei ciclice. Niciunul dintre ei nu are activitate imunosupresoare semnificativă. În circulația sistemică, există în principal everolimus.

După administrarea unei doze unice de everolimus radiomarcat la pacienții cu transplant care au primit ciclosporină, cea mai mare parte (80%) a radioactivității a fost detectată în fecale, o cantitate mică (5%) a fost excretată în urină. Substanța nemodificată nu a fost detectată nici în urină, nici în fecale.

La pacienții cu insuficiență hepatică moderat severă (clasa B pe scala Child-Pugh), ASC a everolimusului a crescut. Indicele AUC a corelat pozitiv cu concentrația de bilirubină serică și o creștere a timpului de protrombină și a corelat negativ cu concentrația de albumină serica. Dacă concentrația de bilirubină a fost > 34 μmol/L, timpul de protrombină a fost > 1,3 INR (prelungire > 4 sec) și/sau concentrația de albumină a fost< 35 г/л, то наблюдалась тенденция к увеличению показателя AUC у пациентов с умеренно выраженной печеночной недостаточностью. При тяжелой печеночной недостаточности (класс С по шкале Чайлд-Пью) изменения AUC не изучены, но, вероятно, они такие же или более выраженные, чем при умеренной печеночной недостаточности.

Clearance-ul everolimusului a crescut liniar odată cu vârsta pacientului (de la 1 la 16 ani), cu suprafața corporală (0,49-1,92 m2) și cu greutatea corporală (11-77 kg). În starea de echilibru, clearance-ul a fost de 10,2 ± 3,0 L / h / m2, T 1/2 - 30 ± 11 h.

La primitorii de rinichi și inimă în decurs de 6 luni după transplant, a fost găsită o asociere între concentrația bazală de everolimus și incidența rejetului acut confirmat prin biopsie și a trombocitopeniei.

Indicatii de utilizare

Prevenirea respingerii transplantului de rinichi și inimă la primitorii adulți cu risc imunologic scăzut și mediu, care primesc terapie imunosupresoare de bază (ciclosporină și GCS).

Carcinom renal avansat și/sau metastatic (dacă terapia anti-angiogenă este ineficientă).

Regimul de dozare

Se ia intern.

Ca mijloc de prevenire a respingerii grefei, doza inițială recomandată pentru adulții cu transplant renal și cardiac este de 750 mcg de 2 ori/zi. Aplicarea trebuie începută cât mai curând posibil după transplant. Se ia concomitent cu ciclosporină într-o formă de dozare specială. Poate fi necesară ajustarea regimului de dozare a everolimusului, luând în considerare concentrațiile plasmatice atinse, toleranța, răspunsul individual la tratament, modificările terapiei medicamentoase concomitente și situația clinică. Regimul de dozare poate fi ajustat la intervale de 4-5 zile.

Ca agent antitumoral, se utilizează în doză de 10 mg 1 dată/zi. Tratamentul se efectuează atâta timp cât efectul clinic persistă. Odată cu dezvoltarea reacțiilor adverse severe și/sau intolerabile, doza trebuie redusă la 5 mg/zi și/sau terapia trebuie întreruptă temporar. Când se utilizează simultan cu inhibitori moderati ai CYP3A4 și inhibitori ai glicoproteinei P, doza de everolimus trebuie redusă la 5 mg pe zi. Odată cu dezvoltarea reacțiilor adverse severe și/sau intolerabile la pacienții care primesc medicamentul simultan cu inhibitori moderati ai CYP3A4 și inhibitori ai glicoproteinei P, doza de everolimus trebuie redusă la 5 mg pe zi o dată la două zile. Odată cu utilizarea simultană a everolimus cu inductori puternici ai CYP3A4 sau inductori ai glicoproteinei P, doza poate fi crescută treptat de la 10 mg / zi la 20 mg / zi (valoarea creșterii treptate a dozei este de 5 mg). La întreruperea tratamentului cu inductori puternici ai CYP3A4 sau inductori ai glicoproteinei P, everolimus trebuie utilizat la doza care a fost utilizată înainte de tratamentul cu inductori ai CYP3A4 sau inductori ai glicoproteinei P.

La pacienții cu disfuncție hepatică moderată (Child-Pugh clasa B), doza trebuie redusă la 5 mg/zi.

Efect secundar

Din partea sistemului hematopoietic și limfatic: foarte des - leucopenie; adesea - trombocitopenie, anemie, coagulopatie, purpură trombotică trombocitopenică / sindrom hemolitic uremic; uneori hemoliză.

Din sistemul endocrin: uneori - hipogonadism la bărbați (scăderea nivelului de testosteron, creșterea nivelului de LH).

Din partea metabolismului: foarte des - hipercolesterolemie, hiperlipidemie; adesea - hipertrigliceridemie.

Din partea sistemului cardiovascular: adesea - creșterea tensiunii arteriale, limfocel, tromboză venoasă.

Din sistemul respirator: adesea pneumonie; uneori pneumonită.

Din sistemul digestiv: adesea - dureri abdominale, diaree, greață, vărsături; uneori - hepatită, disfuncție hepatică, icter, creșterea ALT, ACT, GGT.

Din partea pielii și a țesutului subcutanat: adesea - angioedem, acnee, complicații de la o rană chirurgicală; uneori o erupție cutanată.

Din sistemul musculo-scheletic: uneori mialgii.

Din sistemul urinar: adesea - infecții ale tractului urinar; uneori - necroză tubulară renală, pielonefrită.

Alții: adesea - edem, durere, infecții virale, bacteriene și fungice, sepsis; uneori infecția plăgii.

În studiile clinice controlate în care pacienții au fost urmăriți timp de cel puțin un an, apariția limfoamelor sau a bolii limfoproliferative a fost raportată în 1,4% din cazuri la utilizarea everolimus cu alte imunosupresoare; neoplasme maligne ale pielii (1,3%); alte tipuri de malignitate (1,2%).

Aplicare în timpul sarcinii și alăptării

Nu există date privind utilizarea în timpul sarcinii. Everolimus nu trebuie utilizat în timpul sarcinii decât dacă beneficiul așteptat pentru mamă depășește riscul potențial pentru făt.

Nu se știe dacă everolimus se excretă în laptele matern uman. Dacă este necesară utilizarea everolimus în timpul alăptării, problema întreruperii alăptării trebuie rezolvată.

V cercetare experimentală a fost demonstrată prezența efectelor toxice asupra performanței reproductive, inclusiv embriotoxicitatea și fetotoxicitatea. Nu se știe dacă există un risc potențial pentru oameni. Sa demonstrat că everolimus și/sau metaboliții săi au pătruns rapid în laptele șobolanilor care alăptează.

Aplicație pentru încălcări ale funcției hepatice

Avea pacienţii cu insuficienţă hepatică grad moderat (clasa B conform clasificării Child-Pugh) doza trebuie redusă la 5 mg/zi. Everolimus nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență hepatică severă. Se recomandă monitorizarea atentă a concentrației de everolimus în plasma sanguină la pacienții cu insuficiență hepatică.

Aplicație pentru afectarea funcției renale

Instrucțiuni Speciale

În timpul perioadei de tratament, se recomandă monitorizarea regulată a funcției renale. Odată cu creșterea creatininei serice, trebuie luată în considerare ajustarea regimului de terapie imunosupresoare, în special reducerea dozei de ciclosporină. Trebuie utilizat cu prudență în același timp și alte medicamente care pot afecta funcția renală.

Utilizarea concomitentă cu inhibitori puternici ai CYP3A4 (de exemplu, ketoconazol, itraconazol, voriconazol, claritromicină, telitromicină, ritonavir) și inductori (de exemplu, rifampicină, rifabutină) nu este recomandată, cu excepția cazului în care beneficiul așteptat al unei astfel de terapii depășește riscul potențial. Se recomandă monitorizarea concentrației de everolimus în sângele integral în timpul utilizării acestuia cu inductori sau inhibitori ai CYP3A4 și după retragerea acestora.

Everolimus nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență hepatică severă. Se recomandă monitorizarea atentă a concentrației de everolimus în plasma sanguină la pacienții cu insuficiență hepatică.

În timpul perioadei de tratament, starea pacienților trebuie monitorizată pentru a detecta neoplasmele cutanate. Pacienții trebuie monitorizați în mod regulat pentru a detecta leziunile cutanate, minimizarea expunerii la radiații ultraviolete, lumina soarelui și trebuie recomandată utilizarea de protecție solară adecvată.

Utilizați cu precauție la pacienții cu hiperlipidemie. În timpul perioadei de tratament, conținutul de colesterol și trigliceride din sânge trebuie monitorizat. Trebuie evaluat raportul risc/beneficiu al continuării terapiei cu everolimus la pacienţii cu hiperlipidemie refractară severă. Pacienții care primesc inhibitori de HMG-CoA reductază și/sau fibrați trebuie monitorizați pentru apariția reacțiilor adverse cauzate de utilizarea acestor medicamente.

Imunosupresia excesivă predispune la dezvoltarea infecțiilor (inclusiv oportuniste). Există rapoarte despre dezvoltarea infecțiilor fatale și sepsis.

Pacienții cărora li se administrează inhibitori de HMG-CoA reductază necesită monitorizare clinică pentru a detecta rabdomioliza în timp util.

Vaccinurile vii nu trebuie utilizate în timpul tratamentului cu everolimus.

Interacțiuni medicamentoase

Absorbția și eliminarea ulterioară a everolimusului pot fi influențate de medicamentele care interacționează cu CYP3A4 și/sau glicoproteina P. Nu este recomandată utilizarea combinată a everolimusului cu inhibitori sau inductori puternici ai CYP3A4. Inhibitorii glicoproteinei P pot scădea eliberarea de everolimus din celulele intestinale și pot crește concentrația serică a everolimusului. In vitro, everolimus a fost un inhibitor competitiv al CYP3A4 și CYP2D6, potențial crescând concentrațiile plasmatice ale medicamentelor excretate de aceste enzime.

Biodisponibilitatea everolimusului a crescut semnificativ odată cu utilizarea simultană a ciclosporinei (un inhibitor al CYP3A4/glicoproteinei P).

La studierea interacțiunilor medicamentoase la voluntari sănătoși care au primit terapie anterioară cu doze multiple de rifampicină (inductor al CYP3A4), cu utilizarea ulterioară a everolimus într-o singură doză, a existat o creștere de aproape 3 ori a clearance-ului everolimusului și o scădere a C max cu 58% și ASC cu 63% (această combinație nu este recomandată).

Inhibitorii moderați ai CYP3A4 și ai glicoproteinei P pot crește concentrația de everolimus în sânge, inclusiv. agenți antifungici: fluconazol; antibiotice din grupa macrolidelor (eritromicină); blocante ale canalelor de calciu (verapamil, nicardipină, diltiazem); inhibitori de protează (nelfinavir, indinavir, amprenavir).

Inductorii CYP3A4 pot crește metabolismul everolimusului și pot scădea concentrația de everolimus în sânge, inclusiv. sunătoare, anticonvulsivante (carbamazepină, fenobarbital, fenitoină); medicamente pentru tratamentul HIV (efavirenz, nevirapină).

Grepfrutul și sucul de grepfrut afectează activitatea izoenzimelor CYP și glicoproteină P, prin urmare, aceste sucuri trebuie evitate în timpul utilizării everolimus.

Deoarece imunosupresoarele pot influența răspunsul la vaccinare, vaccinarea poate fi mai puțin eficientă cu everolimus.

Formula structurala

nume rusesc

Denumirea latină a substanței Everolimus

Everolimusum ( gen. Everolimusi)

Nume chimic

Dihidroxi-12-[(2R)-1-[(1S, 3R, 4R)-4-(2-hidroxietoxi)-3-metoxiciclohexil] propan-2-il]-19,30-dimetoxi-15,17,21 , 23,29,35-hexametil-11,36-dioxa-4-azatriciclohexatriaconta-16,24,26,28-tetraen-2,3,10,14,20-pentonă

Formula brută

C53H83NO14

Grupa farmacologică a substanței Everolimus

cod CAS

159351-69-6

Aplicare în timpul sarcinii și alăptării

Articol clinic și farmacologic tipic 1

Acțiune farmaceutică. Agent imunosupresor, inhibitor al semnalului proliferativ. Are efect imunosupresor prin inhibarea proliferării activate de antigen a celulelor T, expansiunii clonale cauzate de interleukinele celulelor T (interleukina-2, interleukina-15). Inhibă calea de semnalizare intracelulară, care în mod normal duce la proliferarea celulară declanșată de legarea factorilor de creștere a celulelor T la receptorii corespunzători. Blocarea semnalului oprește diviziunea celulară în stadiul G 1 al ciclului celular. La nivel molecular, formează un complex cu proteina citoplasmatică FKBP-12. Are loc inhibarea fosforilării kinazei p70 S6 stimulată de factorul de creștere. Fosforilarea kinazei P70 S6 este sub controlul FRAP, adică E. complexul everolimus-FKBP-12 se leagă de FRAP. FRAP este o proteină cheie de reglementare care controlează metabolismul celular, creșterea și proliferarea; încălcarea funcțiilor sale explică oprirea ciclului celular cauzată de everolimus. Everolimus are un mecanism de acțiune diferit față de ciclosporina. Combinația de everolimus cu ciclosporină este mai eficientă decât oricare dintre ele singure. Everolimus inhibă proliferarea celulelor hematopoietice și non-hematopoietice (celule musculare netede). Proliferarea celulelor musculare netede vasculare, declanșată de deteriorarea celulelor endoteliale, duce la formarea neointimei, care joacă un rol cheie în patogeneza respingerii cronice.

Farmacocinetica. Biodisponibilitatea tabletelor dispersabile (comparativ cu o tabletă convențională) este de 0,9. TC max - 1-2 ore TC ss - in a 4-a zi. Când este utilizat în doze de 0,75 mg și 1,5 mg de 2 ori pe zi, C max este de 6,5-15,7 și, respectiv, 12,3-28,3 ng/ml; ASC - 44-106 și, respectiv, 72-160 ng x h/ml. Când se utilizează în doze de 0,5 mg și 1,5 mg de 2 ori pe zi, concentrația bazală în sânge (determinată dimineața înainte de administrarea următoarei doze) este de 2,0-6,2 și, respectiv, 2,5-11,7 ng/ml. Concentrația bazală este corelată cu ASC (coeficient de corelație 0,86-0,94). Concentrația din sânge este proporțională cu doza luată (în intervalul de doze de 0,5-15 mg). Raportul dintre concentrația în sânge și concentrația în plasmă este de 17-73% (în funcție de valorile concentrației în intervalul 5-5000 ng/ml). Când luați pastile cu alimente foarte grase, Cmax și ASC scad cu 60%, respectiv 16%. Legarea de proteine ​​- 74%. Volumul de distribuție este de 235-449 litri; volum de distribuție (în echilibru) - 110 l (abatere 36%). Everolimus este un substrat pentru CYP3A4 și glicoproteina P. Principalele căi metabolice sunt monohidroxilarea și O-dealchilarea. Cei doi metaboliți principali sunt formați prin hidroliza lactonei ciclice și nu au activitate imunosupresoare semnificativă. Clearance-ul total - 8, l / h (abatere - 27%). T 1/2 - 21-35 ore.Se excreta prin intestine (80%) si rinichi (5%). La pacienții cu insuficiență hepatică (clasa B pe scara Child-Pyuga), ASC se dublează. Indicatorul AUC se corelează pozitiv cu concentrația de bilirubină și cu o creștere a timpului de protrombină și se corelează negativ cu concentrația de albumină serică. La copiii cu vârsta cuprinsă între 1 și 16 ani, clearance-ul crește liniar în funcție de vârstă, suprafață corporală (0,49-1,92 m2), greutate corporală (11-77 kg); în echilibru, clearance-ul este de 7,2-12,2 l / h / m2; T 1/2 - 19-41 ore La copiii cu vârsta de 1-16 ani care primesc everolimus sub formă de comprimate dispersabile în doză de 0,8 mg / m (maxim 1,5 mg) de 2 ori pe zi cu ciclosporină (microemulsie), ASC - 60-114 ng xh / ml, ceea ce corespunde celui la adulții care primesc medicamentul în doză de 0,75 mg de 2 ori pe zi. Concentrația bazală la starea de echilibru este de 2,7-6,1 ng/ml. La pacienții cu vârsta cuprinsă între 16 și 70 de ani, a existat o scădere a clearance-ului cu 0,3% pe an. Clearance-ul total la pacienții de culoare este cu 20% mai mare. Concentrația bazală de everolimus, incidența rejetului acut și trombocitopenia sunt legate (la primitorii de transplant de rinichi și inimă în decurs de 6 luni după transplant). Expunerea la everolimus rămâne stabilă pe parcursul primului an după transplant. Farmacocinetica la pacienții cu transplant renal și cardiac care primesc everolimus de 2 ori pe zi simultan cu ciclosporină (sub formă de microemulsie) este comparabilă.

Indicatii. Prevenirea respingerii transplantului la pacienții adulți de transplant de rinichi și inimă cu risc imunologic scăzut și mediu, care primesc terapie imunosupresoare de bază cu ciclosporină (sub formă de microemulsie) și GCS.

Contraindicatii Hipersensibilitate, copilărie.

Cu grija. Insuficiență hepatică, insuficiență renală cronică, sarcină. Pentru LF care conține lactoză (opțional): intoleranță ereditară la galactoză, deficit de lactază, malabsorbție la glucoză-galactoză.

Dozare. Pe cale orală, numai cu sau fără alimente (pentru variabilitate minimă), imediat după transplant, concomitent cu ciclosporină (microemulsie); comprimatele se înghit întregi cu un pahar cu apă (sau sub formă de comprimate dispersabile), 0,5 mg de 2 ori pe zi. După 4-5 zile, regimul de dozare este ajustat (pe baza concentrației bazale de everolimus).

În insuficiența hepatică (clasa A sau B pe scara Child-Puug), doza este redusă de 2 ori (comparativ cu doza medie) în cazurile în care există o combinație a doi dintre indicatori: bilirubina este mai mare de 34 μmol / l, albumina este mai mică de 35 g / l, timpul de protrombină mai mare de 1,3 cu INR (creștere mai mult de 4 s). Doza este titrată pe baza monitorizării terapeutice.

Reprezentanții rasei negroide (conform informațiilor limitate) pot necesita o doză mai mare pentru a obține același efect ca la alți pacienți care primesc medicamentul în dozele recomandate pentru adulți.

Efect secundar. Frecvență: foarte des (mai mult de 1/10), des (mai mult de 1/100 și mai puțin de 1/10), rar (mai mult de 1/1000 și mai puțin de 1/100), rar (mai mult de 1/10 000 și mai puțin de 1/1000), foarte rar (mai puțin de 1/10000).

Din partea organelor hematopoietice: foarte des - leucopenie (dependentă de doză, mai des la o doză de 3 mg / zi); adesea - trombocitopenie (dependentă de doză, mai des în doză de 3 mg/zi), anemie (dependentă de doză, mai des în doză de 3 mg/zi), coagulopatie, purpură trombotică trombocitopenică/sindrom hemolitic uremic; rar – hemoliza.

Din partea metabolismului: foarte des - hipercolesterolemie, hiperlipidemie; adesea - hipertrigliceridemie.

Din CVS: adesea - creșterea tensiunii arteriale, limfocel (cu transplant de rinichi), flebotromboză.

Din sistemul respirator: adesea - pneumonie; rar – pneumonită.

Din sistemul digestiv: adesea - dureri abdominale, diaree, greață, vărsături.

Din partea pielii: adesea - angioedem (în timp ce luați inhibitori ECA), acnee, complicații de la o rană chirurgicală; rar - o erupție cutanată.

Din partea sistemului musculo-scheletic: rar - mialgie.

Din sistemul genito-urinar: adesea - infecții ale tractului urinar; rar - necroză tubulară renală, pielonefrită, hipogonadism la bărbați (scăderea concentrației de testosteron, creșterea concentrației de LH).

Altele: adesea - infecții virale, bacteriene, fungice, sepsis, edem, durere; rar - infecție a plăgii, hepatită, disfuncție hepatică, icter, creșterea ALT, ACT, GGT.

Este posibilă (la pacienții urmăriți de cel puțin 1 an) apariția limfoamelor sau a bolilor limfoproliferative (la 1,4% dintre pacienții cărora li s-a administrat everolimus la 1,5 mg sau 3 mg/zi, în asociere cu alte imunosupresoare); neoplasme maligne ale pielii (la 1,3% dintre pacienți), alte tipuri de tumori maligne (la 1,2% dintre pacienți).

Supradozaj. Tratament: simptomatic.

Interacţiune. Este metabolizat cu participarea izoenzimei CYP3A4, este un substrat pentru proteina purtătoare a glicoproteinei P, prin urmare, utilizarea cu inhibitori sau inductori puternici ai CYP3A4 nu este recomandată.

Inhibitorii glicoproteinei P pot reduce eliberarea de everolimus din celulele intestinale și pot crește concentrația sa în ser.

Everolimus a fost un inhibitor competitiv al CYP3A4 și CYP2D6, crescând potențial concentrația de medicamente metabolizate cu participarea acestor enzime. Trebuie avută prudență atunci când se utilizează everolimus cu substraturi CYP3A4 și CYP2D6 cu un indice terapeutic îngust.

Biodisponibilitatea everolimusului este semnificativ crescută odată cu utilizarea simultană a ciclosporinei (un inhibitor al CYP3A4 / glicoproteinei P).

Ciclosporina sub formă de microemulsie crește ASC al everolimusului cu 168% (46-365%) și Cmax - cu 82% (25-158%), comparativ cu utilizarea everolimusului în monoterapie. Când se modifică doza de ciclosporină, este posibil să fie necesară ajustarea dozei de everolimus.

Semnificația clinică a efectului everolimusului asupra farmacocineticii ciclosporinei este minimă la pacienții cu transplant de rinichi și inimă care primesc ciclosporină sub formă de microemulsie.

Utilizarea everolimus după doze multiple de rifampicină (inductor al CYP3A4) crește clearance-ul everolimusului de 3 ori, reduce C max cu 58% și ASC cu 63%.

Utilizarea combinată de everolimus cu rifampicină nu este recomandată.

Administrarea unei singure doze de everolimus cu atorvastatina (un substrat CYP3A4) sau pravastatina (un substrat al glicoproteinei P) nu are efect clinic asupra farmacocineticii atorvastatinei, pravastatinei, everolimusului și asupra bioreactivității plasmatice totale a HMG-CoA reductazei. Cu toate acestea, aceste rezultate nu iau în considerare efectul altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei. Pacienții care primesc inhibitori de HMG-CoA reductază trebuie monitorizați pentru dezvoltarea rabdomiolizei și a altor evenimente adverse.

Inhibitorii moderați ai CYP3A4 și ai glicoproteinei P (fluconazol, eritromicină, verapamil, nicardipină, diltiazem, nelfinavir, indinavir, amprenavir) pot crește concentrația de everolimus în sânge.

Inductorii CYP3A4 (sunatoare, carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, efavirenz, nevirapina) pot creste metabolismul everolimusului si reduce concentratia acestuia in sange.

Sucul de grepfrut afectează activitatea citocromului P450 și a glicoproteinei P, prin urmare, utilizarea sa simultană cu everolimus trebuie evitată.

Vaccinarea poate fi mai puțin eficientă în cazul tratamentului cu everolimus. Trebuie evitată utilizarea vaccinurilor vii.

Instrucțiuni Speciale. Tratamentul trebuie efectuat numai de medici cu experiență în terapia imunosupresoare după transplantul de organe și cu capacitatea de a monitoriza concentrația de everolimus în sângele integral.

La pacienții cu o concentrație bazală de 3 ng / ml sau mai mult, frecvența respingerii acute (rinichi și inimă) este mai mică decât la pacienții cu o concentrație bazală mai mică de 3 ng / ml.

La pacienții cu insuficiență hepatică, cu utilizarea simultană a inductorilor și inhibitorilor puternici ai CYP3A4, la trecerea la alte LF și/sau dacă doza de ciclosporină este redusă semnificativ, este necesar să se controleze concentrația de everolimus în sânge.

Concentrațiile de everolimus sunt ușor mai mici cu comprimatele dispersabile decât cu comprimatele convenționale.

Deoarece ciclosporina interacționează cu everolimus, o scădere a concentrației acestuia din urmă este posibilă dacă concentrația de ciclosporină este redusă semnificativ (concentrația bazală mai mică de 50 ng / ml).

Everolimus nu trebuie utilizat pe termen lung cu ciclosporină în doză completă. O reducere a dozei de ciclosporină este începută la 1 lună după transplantul renal, ceea ce duce la o îmbunătățire a funcției renale.

Concentrația recomandată de ciclosporină (2 ore după administrare): 0-4 săptămâni - 1000-1400 ng/ml; 5-8 săptămâni - 700-900 ng/ml; 9-12 săptămâni - 550-650 ng/ml; 13-52 săptămâni - 350-450 ng/ml. În acest caz, concentrația bazală de ciclosporină ar trebui să fie (ng / ml): luna 1 - 125-353; luna a 3-a - 46-216; luna a 6-a - 22-142; luna a 12-a - 33-89.

Este foarte important (în perioada precoce după transplant) ca concentrațiile de everolimus și ciclosporină să nu scadă sub intervalul terapeutic pentru a minimiza riscul de lipsă de răspuns. Înainte de a reduce doza de ciclosporină, trebuie clarificat faptul că concentrația de echilibru a everolimusului este de 3 ng / ml sau mai mult.

Există date limitate despre utilizarea everolimus atunci când concentrația bazală de ciclosporină este mai mică de 50 ng / ml sau concentrația de ciclosporină în faza de întreținere este mai mică de 350 ng / ml.

Dacă pacientul nu poate tolera o reducere a dozei de ciclosporină, atunci utilizarea ulterioară a everolimus trebuie reconsiderată.

La pacienții după transplant de inimă în faza de întreținere, doza de ciclosporină trebuie redusă pentru a îmbunătăți funcția renală.

În caz de deteriorare a funcției renale sau dacă CC este mai mică de 60 ml/min, este necesară corectarea regimului de terapie. Doza de ciclosporină este stabilită pe baza concentrației sale bazale.

În transplantul cardiac, există date limitate privind utilizarea everolimus atunci când concentrația bazală a ciclosporinei este mai mică de 175 ng/ml în primele 3 luni; mai puțin de 135 ng / ml - în luna a 6-a; mai puțin de 100 ng / ml - după 6 luni.

Everolimus este utilizat concomitent cu ciclosporina sub formă de microemulsie, basiliximab și GCS.

Utilizarea combinată cu inhibitori puternici ai CYP3A4 (ketoconazol, itraconazol, voriconazol, claritromicină, telitromicină, ritonavir) și inductori (rifampicină, rifabutină) nu este recomandată, cu excepția cazului în care beneficiul așteptat al terapiei depășește riscul potențial.

Este necesar să se controleze concentrația de everolimus în sânge în timpul utilizării acestuia cu inductori sau inhibitori ai CYP3A4 și după retragerea acestora.

În timpul perioadei de tratament, starea pacienților trebuie monitorizată pentru a detecta neoplasmele cutanate; este necesar să se minimizeze expunerea la radiații UV, lumina soarelui, folosiți creme de protecție solară adecvate. Riscul de leziuni cutanate este asociat mai degrabă cu durata și intensitatea imunosupresiei decât cu utilizarea unui anumit medicament. Imunosupresia excesivă predispune la dezvoltarea infecțiilor, în special a celor oportuniste. Există rapoarte despre dezvoltarea infecțiilor fatale și sepsis.

Utilizarea combinată de everolimus cu ciclosporină (microemulsie) crește nivelul seric de colesterol și TG, ceea ce poate necesita un tratament adecvat. Pacienții trebuie monitorizați pentru hiperlipidemie, dacă este necesar, trebuie prescris un tratament cu medicamente hipolipemiante și o dietă adecvată.

Dacă hiperlipidemia este detectată la prescrierea medicamentelor imunosupresoare, este necesar să se evalueze raportul risc/beneficiu.

Trebuie evaluat raportul risc/beneficiu al continuării terapiei cu everolimus la pacienţii cu hiperlipidemie refractară severă. Pacienții care primesc inhibitori ai HMG-CoA reductază și/sau fibrați trebuie monitorizați pentru apariția reacțiilor adverse cauzate de medicamentele de mai sus.

Trebuie avută grijă la utilizarea simultană a altor medicamente care au un efect negativ asupra funcției renale. Există date limitate privind utilizarea everolimus la copii pentru transplantul de rinichi.

La pacienții cu insuficiență hepatică, concentrația bazală de everolimus din sângele total trebuie monitorizată îndeaproape.

Registrul de stat al medicamentelor. Ediție oficială: în 2 volume - M .: Consiliul Medical, 2009. - V.2, partea 1 - 568 p.; Partea 2 - 560 p.

Descrierea componentei active

efect farmacologic

Imunosupresor, inhibitor al transmiterii semnalelor proliferative. Efectul imunosupresor se datorează inhibării proliferării celulelor T activate de antigen și, în consecință, expansiunii clonale cauzate de interleukine specifice celulelor T, de exemplu, interleukina-2 și interleukina-15. Everolimus inhibă calea de semnalizare intracelulară care duce în mod normal la proliferarea celulară declanșată de legarea acestor factori de creștere a celulelor T la receptorii respectivi. Blocarea acestui semnal de către everolimus are ca rezultat oprirea diviziunii celulare în stadiul G1 al ciclului celular.

La nivel molecular, everolimus formează un complex cu proteina citoplasmatică FKBP-12. În prezența everolimusului, fosforilarea kinazei p70 S6 stimulată de factorul de creștere este inhibată. Deoarece fosforilarea kinazei p70 S6 este sub controlul FRAP (așa-numitul m-TOR), aceste date sugerează că complexul everolimus-RKBP-12 se leagă de FRAP. FRAP este o proteină cheie de reglementare care controlează metabolismul celular, creșterea și proliferarea; disfuncția FRAP, prin urmare, explică oprirea ciclului celular cauzată de everolimus. Prin urmare, Everolimus are un mecanism de acțiune diferit de cel al ciclosporinei. În modelele preclinice de alotransplant s-a demonstrat o eficiență mai mare a combinației de everolimus cu ciclosporină decât la utilizarea izolată a fiecăruia dintre ele.

În plus față de efectul său asupra celulelor T, everolimus inhibă proliferarea stimulată de factorul de creștere atât a celulelor hematopoietice, cât și a celulelor non-hematopoietice (de exemplu, celulele musculare netede). Proliferarea stimulată de factorul de creștere a celulelor musculare netede vasculare, care este declanșată de deteriorarea celulelor endoteliale și duce la formarea neointimei, joacă un rol cheie în patogeneza respingerii cronice.

Everolimus este un inhibitor activ al creșterii și proliferării celulelor tumorale, celulelor endoteliale, fibroblastelor și celulelor musculare netede ale vaselor de sânge.

La pacienții cu carcinom renal avansat și/sau metastatic care progresează după terapia anterioară cu inhibitori de tirozin kinază și/sau citokine, everolimus a redus semnificativ riscul de progresie a bolii și de deces la pacienți cu 67%. Cu everolimus, supraviețuirea fără progresie a pacienților a fost de 4,9 luni. În decurs de 6 luni, 36% dintre pacienții tratați cu everolimus nu au dezvoltat progresia bolii. Se crede că utilizarea everolimus poate îmbunătăți semnificativ calitatea vieții pacienților (a fost evaluat efectul simptomelor bolii asupra diferitelor zone ale vieții pacientului).

Indicatii

Prevenirea respingerii transplantului de rinichi și inimă la primitorii adulți cu risc imunologic scăzut și mediu, care primesc terapie imunosupresoare de bază (ciclosporină și GCS).

Carcinom renal avansat și/sau metastatic (dacă terapia anti-angiogenă este ineficientă).

Regimul de dozare

Se ia intern.

Ca mijloc de prevenire a respingerii grefei, doza inițială recomandată pentru adulții cu transplant renal și cardiac este de 750 mcg de 2 ori/zi. Aplicarea trebuie începută cât mai curând posibil după transplant. Se ia concomitent cu ciclosporină într-o formă de dozare specială. Poate fi necesară ajustarea regimului de dozare a everolimusului, luând în considerare concentrațiile plasmatice atinse, toleranța, răspunsul individual la tratament, modificările terapiei medicamentoase concomitente și situația clinică. Regimul de dozare poate fi ajustat la intervale de 4-5 zile.

Ca agent antitumoral, se utilizează în doză de 10 mg 1 dată/zi. Tratamentul se efectuează atâta timp cât efectul clinic persistă. Odată cu dezvoltarea reacțiilor adverse severe și/sau intolerabile, doza trebuie redusă la 5 mg/zi și/sau terapia trebuie întreruptă temporar. Când se utilizează simultan cu inhibitori moderati ai CYP3A4 și inhibitori ai glicoproteinei P, doza de everolimus trebuie redusă la 5 mg pe zi. Odată cu dezvoltarea reacțiilor adverse severe și/sau intolerabile la pacienții care primesc medicamentul simultan cu inhibitori moderati ai CYP3A4 și inhibitori ai glicoproteinei P, doza de everolimus trebuie redusă la 5 mg pe zi o dată la două zile. Odată cu utilizarea simultană a everolimus cu inductori puternici ai CYP3A4 sau inductori ai glicoproteinei P, doza poate fi crescută treptat de la 10 mg / zi la 20 mg / zi (valoarea creșterii treptate a dozei este de 5 mg). La întreruperea tratamentului cu inductori puternici ai CYP3A4 sau inductori ai glicoproteinei P, everolimus trebuie utilizat la doza care a fost utilizată înainte de tratamentul cu inductori ai CYP3A4 sau inductori ai glicoproteinei P.

Doza trebuie redusă la 5 mg/zi.

Efect secundar

Din partea sistemului hematopoietic și limfatic: foarte des - leucopenie; adesea - trombocitopenie, anemie, coagulopatie, purpură trombotică trombocitopenică / sindrom hemolitic uremic; uneori hemoliză.

Din sistemul endocrin: uneori - hipogonadism la bărbați (scăderea nivelului de testosteron, creșterea nivelului de LH).

Din partea metabolismului: foarte des - hipercolesterolemie, hiperlipidemie; adesea - hipertrigliceridemie.

Din partea sistemului cardiovascular: adesea - creșterea tensiunii arteriale, limfocel, tromboză venoasă.

Din sistemul respirator: adesea pneumonie; uneori pneumonită.

Din sistemul digestiv: adesea - dureri abdominale, diaree, greață, vărsături; uneori - hepatită, disfuncție hepatică, icter, creșterea ALT, ACT, GGT.

Din partea pielii și a țesutului subcutanat: adesea - angioedem, acnee, complicații de la o rană chirurgicală; uneori o erupție cutanată.

Din sistemul musculo-scheletic: uneori mialgii.

Din sistemul urinar: adesea - infecții ale tractului urinar; uneori - necroză tubulară renală, pielonefrită.

Alții: adesea - edem, durere, infecții virale, bacteriene și fungice, sepsis; uneori infecția plăgii.

În studiile clinice controlate în care pacienții au fost urmăriți timp de cel puțin un an, apariția limfoamelor sau a bolii limfoproliferative a fost raportată în 1,4% din cazuri la utilizarea everolimus cu alte imunosupresoare; neoplasme maligne ale pielii (1,3%); alte tipuri de malignitate (1,2%).

Contraindicatii

Hipersensibilitate la everolimus, sirolimus.

Sarcina și alăptarea

Nu există date privind utilizarea în timpul sarcinii. Everolimus nu trebuie utilizat în timpul sarcinii decât dacă beneficiul așteptat pentru mamă depășește riscul potențial pentru făt.

Nu se știe dacă everolimus se excretă în laptele matern uman. Dacă este necesară utilizarea everolimus în timpul alăptării, problema întreruperii alăptării trebuie rezolvată.

V cercetare experimentală a fost demonstrată prezența efectelor toxice asupra performanței reproductive, inclusiv embriotoxicitatea și fetotoxicitatea. Nu se știe dacă există un risc potențial pentru oameni. Sa demonstrat că everolimus și/sau metaboliții săi au pătruns rapid în laptele șobolanilor care alăptează.

Aplicație pentru încălcări ale funcției hepatice

Avea pacienţii cu insuficienţă hepatică grad moderat (clasa B conform clasificării Child-Pugh) doza trebuie redusă la 5 mg/zi. Everolimus nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență hepatică severă. Se recomandă monitorizarea atentă a concentrației de everolimus în plasma sanguină la pacienții cu insuficiență hepatică.

Aplicație pentru afectarea funcției renale

Instrucțiuni Speciale

În timpul perioadei de tratament, se recomandă monitorizarea regulată a funcției renale. Odată cu creșterea creatininei serice, trebuie luată în considerare ajustarea regimului de terapie imunosupresoare, în special reducerea dozei de ciclosporină. Trebuie utilizat cu prudență în același timp și alte medicamente care pot afecta funcția renală.

Utilizarea concomitentă cu inhibitori puternici ai CYP3A4 (de exemplu, ketoconazol, itraconazol, voriconazol, claritromicină, telitromicină, ritonavir) și inductori (de exemplu, rifampicină, rifabutină) nu este recomandată, cu excepția cazului în care beneficiul așteptat al unei astfel de terapii depășește riscul potențial. Se recomandă monitorizarea concentrației de everolimus în sângele integral în timpul utilizării acestuia cu inductori sau inhibitori ai CYP3A4 și după retragerea acestora.

Everolimus nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență hepatică severă. Se recomandă monitorizarea atentă a concentrației de everolimus în plasma sanguină la pacienții cu insuficiență hepatică.

În timpul perioadei de tratament, starea pacienților trebuie monitorizată pentru a detecta neoplasmele cutanate. Pacienții trebuie monitorizați în mod regulat pentru a detecta leziunile cutanate, minimizarea expunerii la radiații ultraviolete, lumina soarelui și trebuie recomandată utilizarea de protecție solară adecvată.

Utilizați cu precauție la pacienții cu hiperlipidemie. În timpul perioadei de tratament, conținutul de colesterol și trigliceride din sânge trebuie monitorizat. Trebuie evaluat raportul risc/beneficiu al continuării terapiei cu everolimus la pacienţii cu hiperlipidemie refractară severă. Pacienții care primesc inhibitori de HMG-CoA reductază și/sau fibrați trebuie monitorizați pentru apariția reacțiilor adverse cauzate de utilizarea acestor medicamente.

Imunosupresia excesivă predispune la dezvoltarea infecțiilor (inclusiv oportuniste). Există rapoarte despre dezvoltarea infecțiilor fatale și sepsis.

Pacienții cărora li se administrează inhibitori de HMG-CoA reductază necesită monitorizare clinică pentru a detecta rabdomioliza în timp util.

Vaccinurile vii nu trebuie utilizate în timpul tratamentului cu everolimus.

Interacțiuni medicamentoase

Absorbția și eliminarea ulterioară a everolimusului pot fi influențate de medicamentele care interacționează cu CYP3A4 și/sau glicoproteina P. Nu este recomandată utilizarea combinată a everolimusului cu inhibitori sau inductori puternici ai CYP3A4. Inhibitorii glicoproteinei P pot scădea eliberarea de everolimus din celulele intestinale și pot crește concentrația serică a everolimusului. In vitro, everolimus a fost un inhibitor competitiv al CYP3A4 și CYP2D6, potențial crescând concentrațiile plasmatice ale medicamentelor excretate de aceste enzime.

Biodisponibilitatea everolimusului a crescut semnificativ odată cu utilizarea simultană a ciclosporinei (un inhibitor al CYP3A4/glicoproteinei P).

La studierea interacțiunilor medicamentoase la voluntari sănătoși care au primit terapie anterioară cu doze multiple de rifampicină (inductor al CYP3A4), cu utilizarea ulterioară a everolimus într-o singură doză, a existat o creștere de aproape 3 ori a clearance-ului everolimusului și o scădere a C max cu 58% și ASC cu 63% (această combinație nu este recomandată).

Inhibitorii moderați ai CYP3A4 și ai glicoproteinei P pot crește concentrația de everolimus în sânge, inclusiv. agenți antifungici: fluconazol; antibiotice din grupa macrolidelor (eritromicină); blocante ale canalelor de calciu (verapamil, nicardipină, diltiazem); inhibitori de protează (nelfinavir, indinavir, amprenavir).

Inductorii CYP3A4 pot crește metabolismul everolimusului și pot scădea concentrația de everolimus în sânge, inclusiv. sunătoare, anticonvulsivante (carbamazepină, fenobarbital, fenitoină); medicamente pentru tratamentul HIV (efavirenz, nevirapină).

Grepfrutul și sucul de grepfrut afectează activitatea izoenzimelor CYP și glicoproteină P, prin urmare, aceste sucuri trebuie evitate în timpul utilizării everolimus.

Deoarece imunosupresoarele pot influența răspunsul la vaccinare, vaccinarea poate fi mai puțin eficientă cu everolimus.