Fracționarea plasmei sanguine. Rațiune științifică pentru optimizarea furnizării instituțiilor de asistență medicală din Federația Rusă cu medicamente terapeutice din plasmă donatoare. Prelucrare cu plasmă pentru fracţionare

AUTORIZARE FARMACOPII

Introdus în locul FS 42-0091-02

Această monografie de farmacopee se aplică plasmei pentru fracţionare, care este partea lichidă a sângelui uman rămasă după separarea elementelor celulare din sângele preparate cu un anticoagulant. Plasma pentru fracţionare este obţinută din sânge integral uman prin centrifugare, afereză etc. Plasma umană pentru fracţionare nu trebuie să conţină agenţi antibacterieni şi antifungici.

Plasma umană pentru fracţionare este utilizată ca substanţă pentru producerea de produse din sânge uman.

Donatori

Pentru producerea de plasmă de sânge uman se poate folosi plasmă de donatori sănătoși, selectată pe baza rezultatelor unui examen medical, studiului unui istoric medical și analizelor de sânge de laborator în conformitate cu cerințele actelor legale de reglementare în vigoare.

Datele înregistrate trebuie să asigure identificarea și trasabilitatea donatorului, a fiecărei unități de plasmă inclusă în pool și a probelor asociate pentru testarea de laborator.

Unitate individuală de plasmă

O unitate individuală de plasmă este supusă testării obligatorii pentru absența antigenului de suprafață al virusului hepatitei B, a anticorpilor împotriva virusului hepatitei C, antigenele HIV p24, anticorpii la HIV-1, HIV-2, agentul cauzal al sifilisului. Probele de plasmă cu rezultate negative ale imunotestelor enzimatice sunt combinate în minipool și supuse unui studiu pentru prezența acizilor nucleici ai virusurilor imunodeficienței umane, virusurilor hepatitei B și C. Dacă rezultatele testelor sunt pozitive, plasma unor astfel de donatori este respinsă și distrusă.

Plasma destinată izolării proteinelor labile (factori de coagulare a sângelui) trebuie congelată la o temperatură de minus 25°C și mai mică în cel mult 24 de ore de la donare.

Plasma destinată izolării proteinelor stabile (albumină, imunoglobuline) obținute prin afereză trebuie congelată la o temperatură de minus 20°C și mai mică în cel mult 24 de ore de la donare și obținută prin alte metode la o temperatură de minus 20°C. iar mai jos nu mai târziu de 72 de ore de la donare .

Pentru prepararea sângelui și a componentelor acestuia se folosesc recipiente polimerice de unică folosință care îndeplinesc cerințele stabilite. Ambalajul trebuie să fie etanș pentru a preveni contaminarea cu microorganisme.

Carantină

Unitățile individuale de plasmă sunt puse în carantină în conformitate cu actele legale de reglementare în vigoare. Dacă la donator sunt detectate infecții cu transmitere prin sânge în timpul perioadei de carantină sau dacă există markeri specifici și nespecifici ai infecțiilor cu sânge în sângele donatorului după expirarea perioadei de carantină, plasma congelată obținută de la donator trebuie izolată, dezinfectată și eliminată. de cu înregistrarea obligatorie a acestei proceduri.

Înainte de a forma un grup de producție (încărcare), unitățile individuale de plasmă sunt reunite pentru testarea performanței. În producția de produse sanguine, grupul de producție (încărcătura) de plasmă trebuie testat pentru antigenul HIV p24 și anticorpii la HIV-1, HIV-2, anticorpi la virusul hepatitei C, antigenul de suprafață al hepatitei B, agentul cauzal al sifilisului folosind imunotest enzimatic metode și pentru prezența acizilor nucleici virusurile imunodeficienței umane, virusurile hepatitei B și C prin reacție în lanț a polimerazei.

Rezultatele testării grupului de producție pentru siguranța virală plasmatică trebuie să fie negative.

Numărul de unități individuale de plasmă unite este indicat în monografia farmacopeei.

TESTE

Descriere

În stare înghețată - o masă densă întărită de culoare gălbuie. Înainte de congelare și după decongelare (dezghețare) - un lichid transparent sau ușor opalescent de la culoare galben deschis până la verzui. Nu este permisă prezența turbidității și a fulgilor.

Notă

Decongelarea unităților individuale de plasmă se efectuează la o temperatură de (35-37)°C timp de 15 minute.

Autenticitate (specificitatea speciei)

Autenticitatea plasmei pentru fracţionare este confirmată de prezenţa numai a proteinelor serice umane. Testul se efectuează folosind seruri împotriva proteinelor serice umane, bovine, ecvine și porcine prin imunoelectroforeză pe gel conform sau metoda imunodifuziei pe gel conform .

Gempigmente

Densitatea optică a soluției de testat nu trebuie să depășească 0,25. Determinarea se efectuează în conformitate cu OFS „Spectrofotometrie în regiunile ultraviolete și vizibile” în cuve cu o grosime a stratului de 10 mm la o lungime de undă de 403 nm în raport cu apă.

Notă

Pregătirea probei de testat. Proba de plasmă testată pentru fracţionare este diluată cu soluţie de clorură de sodiu 0,9% într-un raport de 1:4.

pH

De la 6,5 ​​la 7,5. Testul se efectuează prin metoda potențiometrică în conformitate cu , folosind plasmă dezghețată.

Sterilitate

Plasma trebuie să fie sterilă. Testul se efectuează în conformitate cu. Metoda de determinare este indicată în monografia farmacopeei.

Conținut de proteine

Nu mai puțin de 5%. Determinarea se efectuează printr-o metodă adecvată în conformitate cu.

Activitate specifică

În plasma umană pentru fracționare utilizată pentru producerea de preparate normale de imunoglobuline umane, conținutul cantitativ de anticorpi antibacterieni (cel puțin împotriva unui agent patogen) și anticorpi antivirali (cel puțin împotriva unui agent patogen) este indicat, de exemplu, conținutul de anti-alfastafilolizină. ar trebui să fie de cel puțin 0,5 UI / ml; conținutul de anticorpi anti-rujeolă trebuie să fie de cel puțin 1:80. Determinarea se efectuează conform metodei (metodelor) specificate în documentația de reglementare (de exemplu, conținutul de anticorpi anti-rujeolă - în reacția de hemaglutinare pasivă, conținutul de anti-alfastafilolizină - în reacția de neutralizare a hemoliticului). proprietățile toxinei alfa stafilococice) folosind probe standard.

În plasma pentru fracţionare utilizată pentru producerea preparatelor de imunoglobuline umane în scopuri specifice şi speciale, este indicat conţinutul cantitativ al anticorpilor specifici. De exemplu, în plasma pentru fracţionare utilizată pentru producerea imunoglobulinei umane anti-stafilococice, conţinutul de anti-alfastafilolizină trebuie să fie de cel puţin 3 UI/ml în plasmă pentru fracţionare utilizată pentru producerea imunoglobulinei umane împotriva encefalitei transmise de căpuşe, conținutul de anticorpi împotriva virusului encefalitei transmise de căpușe trebuie să fie de cel puțin 1:10; în plasma umană pentru fracţionare utilizată pentru producerea de imunoglobuline umane împotriva hepatitei B, conţinutul de anticorpi la antigenul de suprafaţă (HBsAg) al virusului hepatitei B trebuie să fie de cel puţin 5 UI/ml etc. Determinarea se efectuează conform metoda(ele) specificată(e) în documentația de reglementare folosind mostre standard.

În plasma pentru fracționare utilizată pentru producerea preparatelor cu factor de coagulare a sângelui, determinarea activității factorului VIII se efectuează în conformitate cu. Activitatea factorului VIII trebuie să fie de cel puțin 0,7 UI/ml. Testul se efectuează pe o probă combinată care conține cel puțin 10 unități individuale de plasmă.

Siguranța virusului

antigen de suprafață (HBsAg) și acidul nucleic hepatitic B

Anticorpi împotriva virusului imunodeficienței umane (HIV-1, HIV-2) și acidului nucleic al virusului imunodeficienței umane

Ar trebui să lipsească. Determinarea se realizează prin imunotest enzimatic și reacție în lanț a polimerazei cu sisteme de testare comerciale aprobate pentru utilizare în Federația Rusă, în conformitate cu instrucțiunile atașate acestora.

Anticorpi împotriva virusuluiacid nucleic al virusului hepatitei C și virusului hepatitei C

Ar trebui să lipsească. Determinarea se realizează prin imunotest enzimatic și reacție în lanț a polimerazei cu sisteme de testare comerciale aprobate pentru utilizare în Federația Rusă, în conformitate cu instrucțiunile atașate acestora.

Anticorpi la agentul cauzal al sifilisului

Plasma nu trebuie să conțină anticorpi împotriva agentului cauzal al sifilisului. Determinarea se efectuează prin metoda imunologică în reacția de microprecipitare cu truse de diagnosticare comerciale sau prin metoda imunologică enzimatică cu sisteme de testare comerciale aprobate pentru utilizare în Federația Rusă, în conformitate cu instrucțiunile atașate acestora.

Pachetși etichetare

Ambalajul primar (recipiente de polimer de unică folosință) trebuie să fie etanș, să asigure păstrarea proprietăților declarate ale plasmei pe durata de valabilitate reglementată și să fie aprobat pentru utilizare la ambalarea medicamentelor.

Eticheta pachetului indică numele și adresa organizației de donare de sânge și componente ale acestuia, numărul de identificare al donării, grupa sanguină ABO și factorul Rh, data donării, data producției unității de plasmă. (în cazul în care nu coincide cu data donării), data de expirare a perioadei de păstrare, denumirea și volumul anticoagulantului și (sau) soluției suplimentare, denumirea componentei sanguine, volumul sau masa sângelui sau componentelor sanguine, condițiile de păstrare, indicarea prelucrărilor suplimentare (iradiere, filtrare, inactivare), inscripție: „Lipsesc anticorpi la HIV-1, HIV-2, la virusul hepatitei C și antigenul de suprafață al virusului hepatitei B.

X răni

A se păstra la o temperatură de minus 30°C și mai mică.

Transport

Se efectuează la o temperatură de minus 25 ° C și mai jos în frigidere speciale (camere, module) echipate cu senzori și dispozitive de înregistrare a temperaturii.

52 I.";;:,1 IpemeDuum

MANAGEMENT

E.B. ZHIBURT, Doctor în Științe Medicale, Profesor, S.R. MADZAEV, Ph.D.

FSBI „Centrul Național Medical și Chirurgical numit după N.N. N.I. Pirogov" de la Ministerul Sănătății al Rusiei

Referitor la noua monografie farmacopeică

„PLASMA UMANĂ PENTRU FRACȚIONARE”

Plasma umană conține multe proteine ​​care sunt izolate, purificate și încorporate în medicamente de mare importanță clinică. Produsele derivate din plasmă salvează vieți, dar cantitatea de plasmă disponibilă pentru fracționare este limitată de numărul de donatori. La 1 ianuarie 2016 a intrat în vigoare articolul din farmacopee „Plasma umană pentru fracţionare”. Este interesant să se evalueze conformitatea acestei monografii farmacopee (PS) cu practica serviciului rus de sânge, precum și compararea acesteia cu o monografie similară a Farmacopeei Europene.

O analiză critică a noului articol din farmacopee a relevat o serie de deficiențe ale acestuia. Există o mulțime de cuvinte de balast în FS domestic. De exemplu, în secțiunea „Donatori”, fraza voluminoasă „Pentru producerea de plasmă de sânge uman, plasmă de donatori sănătoși selectați pe baza rezultatelor unui examen medical, istoric medical și analize de sânge de laborator în conformitate cu cerințele reglementărilor actuale. actele juridice pot fi folosite” poate fi redusă fără durere la propoziţia: „Plama sanguină umană este obţinută de la donatori selectaţi în conformitate cu cerinţele actelor legale de reglementare în vigoare”. Termenul „unitate de plasmă” folosit în FS este o traducere nefericită a termenului englez „unitate de plasmă”. În rusă, este mai obișnuit să spui „doză de plasmă”. O greșeală gravă este limitarea listei de metode de screening pentru markerii serologici ai infecțiilor la un singur test imunosorbant legat de enzime. În Rusia, în acest scop, este reglementată utilizarea a încă 3 metode imunologice: analiza imunochemiluminiscentă, hemaglutinarea pasivă și precipitarea. Dacă adoptăm o abordare formală, atunci nici laboratorul Rosplasma nu va putea examina donatorii folosind echipamentele achiziționate în cadrul proiectului național „Sănătate”.

Cuvinte cheie:

plasma, donator, fractionare, examinare, infectii

Cuvinte cheie: plasmă, donor, fracţionare, examinare, infecţie

Articolul evaluează conformitatea dintre noul articol de farmacopee „Plamă umană pentru fracționare” și funcțiile Serviciului Rus de Sânge; există o comparație cu monografia corespunzătoare a Farmacopeei Europene. Autorii concluzionează că în noul articol de farmacopee ar trebui făcute următoarele modificări: anulare: restricții privind metodele de screening pentru markeri de infecție, cerința pentru carantină plasmatică obligatorie, teste specifice speciei, test pentru activitatea specifică în producția de imunoglobuline normale. E.B. ZHIBURT, MD, Prof., S.R. MADZAEV, MD, Centrul Național Medical și Chirurgical numit după N.I. Pirogov, MH RF. DESPRE NOUL ARTICOL FARMACOPEAN „PLASMA UMANĂ PENTRU FRACȚIONARE”.

examinări după expirarea perioadei de carantină a plasmei proaspete congelate, plasma proaspătă congelată poate fi utilizată pentru producerea de produse sanguine sau transfuzie la primitor, cu condiția ca agenții biologici patogeni să fie inactivați.

Cerința de a retrage donatorii cu „markeri specifici și nespecifici de infecție” nu este clară. Ce este un „marker nespecific de infecție”? Anticorpii de protecție, cum ar fi anti-HBs, sunt markeri specifici ai infecției. Prezența lor este o binecuvântare și o condiție pentru obținerea imunoglobulinei. De ce să distrugi o astfel de plasmă? Carantina forțată este rea, deoarece ne reduce competitivitatea. Expresia este criptică: „Înainte de formarea pool-ului de producție (încărcare), unitățile individuale de plasmă sunt combinate pentru testarea performanței”. O altă greșeală este limitarea tehnologiilor de amplificare a acidului nucleic patogen la o singură metodă de reacție în lanț a polimerazei. De exemplu, metoda de amplificare mediată de transcripție utilizată în Rusia a arătat o sensibilitate mai mare într-un număr de teste.

Este derutant că în două propoziții alăturate culoarea plasmei este diferită: galben și verde. Evaluarea prescrisă a identității plasmei pentru fracționare folosind seruri împotriva proteinelor serice umane, bovine, ecvine și porcine este surprinzătoare. Nu există o astfel de cerință în Farmacopeea Europeană.

PRIVIND ARTICOLUL FARMACOPEIAN „PLASMA UMANĂ PENTRU FRACȚIONARE”

Organizațiile rusești de servicii de sânge lucrează numai cu oameni și asigură trasabilitatea fiecărei doze. Este nevoie de o anumită cantitate de imaginație pentru a imagina vite, cai și porci în sălile de donatori ale stațiilor noastre de transfuzie de sânge.

În secțiunea „Activitate specifică”, pare absolut de prisos să se solicite producerea de preparate normale de imunoglobuline umane pentru a indica conținutul cantitativ al anticorpilor antibacterieni (cel puțin împotriva unui agent patogen) și anticorpilor antivirali (cel puțin împotriva unui agent patogen). Acestea sunt studii iraționale (fără sens) împovărătoare (de ce să căutați anticorpi la unele (oricare!) bacterii și virusuri?). Acest paragraf ar trebui șters cu totul. În opinia noastră, ar trebui ștearsă și secțiunea „Siguranța virală” (este amuzant includerea sifilisului în această secțiune), care dublează oblic cerințele enumerate în secțiunea „Unitate individuală de plasmă”. Trebuie formulat fără echivoc că obiectul studiului este sângele donatorului prelevat în procesul de donare, și nu un recipient cu plasmă preparată.

Cerințele de etichetare cu plasmă ar trebui să fie aliniate cu standardul național.

Inscripția „Anticorpii împotriva HIV-1, HIV-2, virusul hepatitei C și antigenul de suprafață al hepatitei B lipsesc”, plasată atât pe plasmă, cât și pe produsele sanguine gata preparate, este rușinea noastră. Se pare că pot exista viruși, dar au făcut doar o examinare banală, complet incomodă (fără antigen p24, fără NAT). Spre deosebire de Farmacopeea Europeană, articolul de farmacopee internă nu definește nivelurile de sensibilitate ale metodelor biologice moleculare și nu trebuie să determine inhibitorii naturali ai acizilor nucleici.

Analiza noului articol din farmacopee a arătat că are nevoie de o editare serioasă.

Și anume, este necesar să se facă următoarele modificări la noua monografie - să se anuleze restricțiile privind metodele de screening pentru markerii de infecție, cerința de carantină obligatorie a plasmei, testarea specifică speciei și studiul activității specifice în producția de imunoglobuline normale. . ^

SURSE

1. Ordinul Ministerului Sănătății al Rusiei nr. 768 din 21 noiembrie 2014 „Cu privire la aprobarea monografiilor farmacopeilor generale și a monografiilor farmacopeei”.

2. Plasmă umană pentru fracţionare. 07/2008:0853. Farmacopeea Europeană 7.0: 2181-2182

3. Decretul Guvernului Federației Ruse din 31 decembrie 2010 nr. 1230 „Cu privire la aprobarea regulilor și metodelor de cercetare și a regulilor pentru prelevarea de probe de sânge donat necesare pentru aplicarea și punerea în aplicare a reglementărilor tehnice privind cerințele de siguranță pentru sânge, Produse sanguine, soluții de înlocuitori de sânge și mijloace tehnice utilizate în terapia transfuzie-perfuzie”.

4. Laboratory for Serological Screening of Donor Plasma, Kirov/ http://www.ros-plasma.ru/galery/index.php?id=66 (accesat 10/26/2015).

5. Decretul Guvernului Federației Ruse din 26 ianuarie 2010 nr. 29 „Cu privire la aprobarea reglementărilor tehnice privind cerințele de siguranță pentru sânge, produsele sale, soluțiile de substituție a sângelui și mijloacele tehnice utilizate în terapia transfuzională-perfuzie”.

6. Standard național al Federației Ruse GOST R 52938-2008 „Sânge donator și componentele sale. Recipiente cu sânge conservat sau componente ale acestuia. Marcare".

7. Zhiburt E.B. Circulația componentelor și a produselor sanguine. Remedium, 2004, 11:56-57.

8. Zhiburt E.B. Creșterea siguranței virale a produselor din sânge. Întrebare. Virology, 2004, 49(4): 46-48.

În plus...

Serviciul Fiscal Federal va fi implicat în introducerea etichetării electronice a medicamentelor în Rusia

Prim-viceprim-ministrul Federației Ruse Igor Shuvalov a instruit Serviciul Federal de Taxe (FTS) să introducă un sistem electronic de etichetare a medicamentelor, precum și a produselor din industria ușoară și a produselor alimentare pentru a le identifica și a combate contrafacerea. El a subliniat că nu este vorba despre un mod de testare, ci despre implementarea cât mai largă a unui nou sistem de etichetare în raport cu cele mai sensibile categorii de mărfuri în condițiile actuale. Proiectul de implementare a sistemului de stat de monitorizare a circulației medicamentelor, care prevede etichetarea individuală a pachetelor de medicamente, a fost elaborat de Ministerul Sănătății vara trecută. O astfel de măsură va simplifica procedurile vamale atunci când loturile de medicamente trec granițele Federației Ruse și, de asemenea, va îngreuna introducerea produselor contrafăcute și falsificate pe piața internă.

Ministerul Sănătății se pregătește să permită vânzarea de medicamente în supermarketuri

Ministerul Sănătății a început elaborarea unui proiect de lege privind vânzarea unei liste limitate de medicamente în lanțurile de comerț cu amănuntul alimentar. Notificarea începerii lucrărilor la document este postată pe portalul unic al proiectelor de acte normative de reglementare. Ministerul propune să facă o serie de modificări la legile federale „Cu privire la circulația medicamentelor” nr. 61-FZ și „Cu privire la autorizarea anumitor tipuri de activități” nr. 99-FZ. În pașaportul proiectului de lege se precizează că elaborarea sa a fost începută în numele prim-vicepremierului Igor Shuvalov. Problema posibilității de a vinde anumite categorii de medicamente fără prescripție medicală în magazinele alimentare a fost discutată în mod repetat în guvern în ultimii ani. Ministerul Sănătății, precum și reprezentanți ai asociațiilor lanțurilor de farmacii s-au opus acestei inițiative.

5. În cazul în care persoana sau persoanele responsabile la care se face referire la paragraful 3 de mai sus sunt înlocuite cu caracter permanent sau temporar, instituția de recoltare/testare a sângelui trebuie să notifice imediat organismului abilitat numele de familie (prenume, patronim) al noii persoane responsabile. și data numirii sale.

Plasmă pentru fracţionare(plasmă pentru fracţionare): Porţiunea lichidă din sânge donat care rămâne după separarea celulelor sanguine, colectată într-un recipient cu anticoagulant, sau care rămâne după separare prin filtrare continuă sau centrifugare a sângelui cu anticoagulant în timpul procedurii de afereză. Este destinat producerii de medicamente derivate din plasmă, care sunt descrise în Farmacopeea de stat a Federației Ruse, în special albumină, factori de coagulare a sângelui și imunoglobulina umană.

Produse din sânge(produse din sânge): produse terapeutice derivate din sânge sau plasmă donată.

Program de fracționare a contractelor pentru țări terțe(program de fracționare prin contract de țări terțe): fracționare în temeiul unui contract la o fracționare sau producție de medicamente din plasmă donatoare, care se află în Federația Rusă, folosind materii prime din alte țări; în același timp, produsele fabricate nu sunt destinate utilizării în Federația Rusă.

Persoană autorizată(Persoană calificată): Aceasta este o persoană desemnată de producătorul de medicamente, care confirmă conformitatea medicamentelor cu cerințele stabilite în timpul înregistrării lor de stat și garantează că medicamentele sunt fabricate în conformitate cu cerințele prezentelor Reguli. Atribuțiile persoanei autorizate sunt detaliate în Secțiunea 2 a Părții I și în Anexa 16 la prezentele Reguli.

Unitate de recoltare/testare a sângelui(sediu de sânge): o instituție care este responsabilă pentru fiecare aspect al colectării și verificării sângelui donat sau a componentelor sanguine, indiferent de utilizarea prevăzută a acestora, precum și pentru manipularea, depozitarea și livrarea acestora atunci când sunt destinate transfuziei. Acest termen nu se aplică băncilor de sânge din spitale, dar se aplică unităților care efectuează plasmafereză.

Fractionare, Fractionare intreprindere(fracționare, instalație de fracționare): Fracționarea este un proces tehnologic într-o instalație (instalație de fracționare) în timpul căruia componentele plasmei sunt separate/purificate folosind diferite metode fizice și chimice, precum precipitarea, cromatografia.

1 domeniu de utilizare

1.1. Prevederile prezentei anexe se aplică medicamentelor obținute din sânge donat sau plasmă fracționată în Federația Rusă sau importate în Federația Rusă. Anexa se aplică și materiilor prime pentru astfel de medicamente (de exemplu, plasmă donată). Aceste cerințe se aplică și fracțiunilor stabile de sânge sau plasmă donată (de exemplu, albumină) care sunt incluse în dispozitivele medicale.

1.2. Prezenta Anexă stabilește cerințele specifice ale prezentelor Regulamente pentru producerea, depozitarea și transportul plasmei donate utilizată pentru fracționare și pentru fabricarea medicamentelor derivate din sânge sau plasmă donată.

1.3. Prezenta Anexă stabilește prevederi speciale în cazurile în care materia primă este importată din țări terțe, precum și în cazul programelor de fracționare a contractelor pentru țări terțe.

1.4. Prezenta anexă nu se aplică componentelor sanguine destinate transfuziei.

2. Principiu

2.1. Medicamentele obținute din sânge sau plasmă de la donator (precum și substanțele lor active (farmaceutice) utilizate ca materii prime) trebuie să respecte cerințele prezentelor Reguli, precum și dosarul de înregistrare a medicamentului. Sunt considerate produse medicinale biologice și materii prime care conțin substanțe biologice, cum ar fi celulele sau fluidele umane (inclusiv sânge sau plasmă). Datorită naturii biologice a surselor de materii prime, acestea din urmă prezintă anumite trăsături caracteristice. De exemplu, materiile prime pot fi contaminate cu agenți infecțioși, în special cu viruși. Prin urmare, calitatea și siguranța unor astfel de medicamente depind de controlul materiei prime și al sursei sale de origine, precum și de procedurile tehnologice ulterioare, inclusiv testarea markerilor infecțioși, îndepărtarea și inactivarea virusurilor.

2.2. Toate substanțele active (farmaceutice) utilizate ca materii prime pentru medicamente trebuie să îndeplinească cerințele prezentelor Reguli (a se vedea paragraful 2.1 din prezentul apendice). În ceea ce privește colectarea și verificarea materiilor prime provenite din sânge sau plasmă donată, trebuie respectate următoarele cerințe stabilite. Eșantionarea și testarea trebuie efectuate în conformitate cu un sistem de calitate adecvat, cu standarde și specificații relevante. În plus, trebuie respectate cerințele actuale privind trasabilitatea de la donator la primitor și notificarea evenimentelor adverse și a reacțiilor adverse. În plus, ar trebui să fie ghidat de Farmacopeea de stat a Federației Ruse.

2.3. Materiile prime importate din țări terțe pentru producerea de medicamente derivate din sânge sau plasmă donată, dacă aceste medicamente sunt destinate utilizării sau distribuției în Federația Rusă, trebuie să respecte standardele echivalente cu cele în vigoare în Federația Rusă în ceea ce privește la sistemele de calitate ale instituţiilor de recoltare / testare a sângelui . Trebuie respectate, de asemenea, cerințele stabilite pentru trasabilitatea de la donator la primitor și pentru notificarea evenimentelor adverse și a reacțiilor adverse și trebuie asigurată conformitatea cu cerințele aplicabile pentru sânge și componentele acestuia.

2.4. Atunci când se efectuează programe de fracționare sub contract cu țări terțe, materiile prime importate din alte țări trebuie să respecte cerințele în vigoare în Federația Rusă. Lucrările efectuate în Federația Rusă trebuie să respecte pe deplin aceste Reguli. Trebuie respectate cerințele în vigoare în Federația Rusă pentru sistemele de calitate a unităților de recoltare/testare a sângelui. Trebuie respectate, de asemenea, cerințele stabilite pentru trasabilitatea de la donator la primitor și pentru notificarea evenimentelor adverse și a reacțiilor adverse și trebuie asigurată conformitatea cu cerințele aplicabile pentru sânge și componentele acestuia.

2.5. Aceste Reguli se aplică tuturor etapelor după recoltarea și testarea sângelui (de exemplu, procesarea (inclusiv separarea), congelarea, depozitarea și transportul la producător). Ca regulă generală, această activitate ar trebui să fie responsabilitatea unei persoane autorizate a unei întreprinderi care este autorizată. pentru fabricarea medicamentelor.fonduri. Dacă etapele specifice de prelucrare pentru fracţionarea plasmei se desfăşoară într-o unitate de recoltare/screening de sânge, acolo poate fi desemnată o persoană autorizată, dar prezenţa şi responsabilitatea sa pot să nu fie aceleaşi cu cele efectuate de persoana responsabilă. Pentru a rezolva această situație specifică și pentru a se asigura că obligațiile persoanei împuternicite potrivit legii sunt îndeplinite în mod corespunzător, întreprinderea de fracționare (producător de medicamente) trebuie să aibă un acord cu o instituție de recoltare/prelucrare a sângelui. Contractul trebuie să îndeplinească cerințele descrise în secțiunea 7 a părții I din prezentul Regulament, stabilește obligațiile corespunzătoare și cerințele detaliate pentru asigurarea calității. La pregătirea unui astfel de acord trebuie să ia parte responsabilul instituției pentru prelevarea/testarea sângelui și persoana autorizată a întreprinderii de fracționare (producător de medicamente). Pentru a confirma faptul că unitatea de recoltare/testare a sângelui respectă termenii unui astfel de acord, persoana autorizată trebuie să se asigure că sunt efectuate audituri adecvate.

2.6. Cerințele speciale de documentare și alte aranjamente pentru materiile prime pentru medicamentele derivate din plasmă sunt indicate în dosarul principal cu plasmă.

3. Managementul calității

3.1. Managementul calității ar trebui să acopere toate etapele de la selecția donatorilor până la livrarea produselor finite. Cerințele actuale de trasabilitate ar trebui respectate în faza de prelivrare a plasmei către instalația de fracționare și în faza de livrare în sine, precum și în toate etapele asociate cu colectarea și verificarea sângelui donat sau a plasmei destinate fabricării de medicamente.

3.2. Colectarea sângelui sau plasmei care este utilizată ca materie primă pentru fabricarea medicamentelor trebuie efectuată în instituții de recoltare/testare a sângelui, iar testarea trebuie efectuată în laboratoare care aplică sisteme de calitate care îndeplinesc cerințele actuale, au autorizația corespunzătoare eliberată de autoritatea competentă și fac obiectul unor inspecții periodice în conformitate cu legislația aplicabilă. În cazul în care producătorul are programe de fracționare în baza unor contracte pentru țări terțe, el este obligat să informeze organismul autorizat despre acest lucru.

3.3. În cazul importurilor de plasmă din țări terțe, aceasta ar trebui să fie furnizată numai de furnizori autorizați (de exemplu, unități de recoltare/testare a sângelui, inclusiv depozite externe). Acești furnizori trebuie să fie enumerați în specificațiile de materie primă stabilite de unitatea de fracționare/producție și aprobați de autoritatea competentă (de exemplu, după inspecție), precum și de persoana autorizată a unității de fracționare din Federația Rusă. Secțiunea 6.8 din prezenta anexă descrie evaluarea și autorizarea utilizării plasmei (plasmă de fracționare) ca materie primă.

3.4. Fracționatorul/producătorul de medicamente finite efectuează calificarea furnizorilor, inclusiv auditurile acestora, în conformitate cu procedurile scrise. Furnizorii ar trebui să fie recalificați în mod regulat, ținând cont de o abordare bazată pe risc.

3.5. Firma de fracționare/producător de medicamente finite trebuie să încheie contracte scrise cu unitățile de recoltare/testare a sângelui care sunt furnizori.

Fiecare astfel de contract ar trebui să reflecte cel puțin următoarele aspecte:

Definirea atributiilor si responsabilitatilor;

Cerințe pentru sistemul calității și documentație;

Criterii de selecție și testare a donatorilor;

Cerințe pentru separarea sângelui în componente sanguine și plasmă;

Înghețarea cu plasmă;

Depozitarea și transportul plasmei;

Trasabilitatea și comunicarea după donarea/retragerea de sânge (inclusiv efecte secundare).

Unitatea de fracționare/producătorul de medicamente trebuie să aibă la dispoziție rezultatele testelor pentru toate materiile prime furnizate de unitatea de recoltare/testare a sângelui. În plus, orice etapă efectuată în cadrul subcontractării trebuie să fie prevăzută într-un contract scris.

3.6. Trebuie stabilit un sistem adecvat de control al schimbărilor pentru a planifica, evalua și documenta toate modificările care pot afecta calitatea, siguranța sau trasabilitatea produsului. Ar trebui evaluat impactul potențial al modificărilor propuse. Trebuie determinată necesitatea testării sau validării suplimentare, în special în etapele de inactivare și îndepărtare a virușilor.

3.7. Ar trebui instituit un sistem adecvat de măsuri de securitate pentru a minimiza riscurile asociate agenților infecțioși și noilor agenți infecțioși. Un astfel de sistem ar trebui să includă evaluarea riscurilor pentru a:

Stabiliți un timp de păstrare a inventarului (timpul intern de carantină) înainte de procesarea plasmei pentru a exclude dozele care sunt în dubiu (dozele luate în perioada specificată de lege înainte de a se determina că dozele luate de la donatori cu risc ridicat ar fi trebuit excluse de la procesare, de ex. în legătură cu un rezultat pozitiv al testului);

Luați în considerare toate aspectele legate de reducerea numărului de virusuri și/sau testarea agenților infecțioși sau a analogilor acestora;

Determinați oportunitățile de reducere a virușilor, dimensiunea lotului de materii prime și alte aspecte semnificative ale procesului de fabricație.

4. Ptrasabilitateași activități după recoltarea sângelui

4.1. Ar trebui să existe un sistem care să permită trasabilitatea de la donator până la doza luată la unitatea de recoltare/testare a sângelui și până la lotul de medicament și înapoi.

4.2. Ar trebui definită responsabilitatea pentru trasabilitatea produsului (nu este permisă lipsa niciunui pas):

De la donator și doza luată la unitatea de recoltare/screening de sânge până la unitatea de fracționare (aceasta este responsabilitatea persoanei responsabile la unitatea de prelevare/screening de sânge);

De la instalația de fracționare până la producătorul medicamentului și orice subcontractant, indiferent dacă este producătorul medicamentului sau al dispozitivului medical (aceasta este responsabilitatea persoanei autorizate).

4.3. Datele necesare pentru trasabilitatea deplină trebuie păstrate cel puțin 30 de ani, dacă legea nu prevede altfel.

4.4. Acordurile menționate la punctul 3.5 din prezenta anexă între unitățile de recoltare/testare a sângelui (inclusiv laboratoarele de referință) și unitatea de fracționare/producător trebuie să asigure că activitățile de trasabilitate și post-extragere acoperă întregul lanț de la colectarea plasmei până la toți producătorii responsabili cu emiterea unui permis pentru eliberarea produselor finite.

4.5. Unitățile de colectare/testare a sângelui trebuie să notifice instalația de fracționare/producătorul cu privire la orice incident care poate afecta calitatea sau siguranța produsului, precum și alte informații importante obținute după ce donatorul a fost acceptat sau după ce eliberarea de plasmă a fost autorizată, cum ar fi feedback (informații obținute după prelevarea de sânge). Dacă instalația de fracționare/producătorul este situat într-o altă țară, informațiile trebuie furnizate producătorului situat în Federația Rusă, responsabil pentru eliberarea autorizației de eliberare a medicamentelor. În ambele cazuri, astfel de informații, dacă sunt relevante pentru calitatea și siguranța produsului finit, ar trebui aduse la cunoștința organismului autorizat responsabil cu unitatea de fracționare/producător de medicamente.

4.6. În cazul în care rezultatul unei inspecții de către un organism autorizat al unei instituții de recoltare/testare a sângelui este anularea unei licențe/certificat/permis existent, notificarea trebuie făcută, de asemenea, conform paragrafului 4.5 al prezentei anexe.

4.7. Procedurile de operare standard ar trebui să descrie gestionarea informațiilor obținute după recoltarea sângelui, ținând cont în același timp de cerințele de autorizare și de procedurile de informare a autorităților competente. Este necesar să se prevadă măsuri adecvate după prelevarea sângelui, care sunt stabilite prin cerințele legislației.

5. Spații și echipamente

5.1. Pentru a minimiza contaminarea microbiană sau introducerea de materiale străine în seria de plasmă, decongelarea și punerea în comun a unităților de plasmă ar trebui efectuate în zone care îndeplinesc cerințele de clasă de curățenie cel puțin D specificate în anexa 1 la prezentul regulament. Îmbrăcăminte adecvată, inclusiv măști și mănuși, trebuie purtate. . Toate celelalte operațiuni cu produse deschise în timpul procesului tehnologic ar trebui să fie efectuate în condiții care îndeplinesc cerințele relevante din apendicele 1 la prezentele reguli.

5.2. În conformitate cu cerințele din Anexa 1 la prezentele Regulamente, trebuie efectuată o monitorizare regulată a mediului de lucru, în special în timpul deschiderii recipientelor cu plasmă, precum și în timpul proceselor de dezghețare și de punere în comun. Trebuie stabilite criterii de acceptare.

5.3. La fabricarea medicamentelor derivate din plasmă donată, trebuie utilizate metode adecvate de inactivare sau îndepărtare a virusurilor și ar trebui luate măsuri adecvate pentru a preveni contaminarea produselor procesate cu produse neprocesate. Pentru etapele procesului care se efectuează după inactivarea virală, trebuie utilizate instalații și echipamente separate dedicate.

5.4. Pentru a nu crea riscuri de contaminare a producției curente cu viruși care sunt utilizați în timpul testelor de validare, validarea metodelor de reducere a numărului de viruși nu trebuie efectuată folosind instalațiile de producție. Validarea în acest caz ar trebui efectuată în conformitate cu actele juridice de reglementare relevante.

6. Productie

Materiile prime

6.1. Materialul de pornire trebuie să respecte cerințele Farmacopeei de stat a Federației Ruse, precum și să îndeplinească condițiile cuprinse în dosarul de înregistrare relevant, inclusiv dosarul principal de plasmă. Aceste cerințe trebuie să fie stabilite într-un contract scris (a se vedea punctul 3.5. din prezentul apendice) între unitatea de recoltare/testare a sângelui și unitatea de fracționare/producător. Acestea ar trebui să fie controlate de un sistem de calitate.

6.2. Materiile prime pentru programele de fracționare contractuale pentru țări terțe trebuie să respecte cerințele specificate la punctul 2.4 din prezenta anexă.

6.3. În funcție de tipul de recoltare (de exemplu, recoltare de sânge integral sau afereză automată), pot fi necesari diferiți pași de procesare. Toate etapele de prelucrare (de exemplu, centrifugare și/sau separare, prelevare de probe, etichetare, congelare) trebuie definite în instrucțiuni scrise.

6.4. Trebuie evitată orice amestec de unități și probe, în special în timpul etichetării, și orice contaminare, de exemplu, la tăierea segmentelor de tub/sigilarea recipientelor.

6.5. Congelarea este o etapă critică în izolarea proteinelor care sunt labile în plasmă, cum ar fi factorii de coagulare. Prin urmare, congelarea trebuie efectuată folosind metode validate cât mai curând posibil după recoltarea sângelui. În acest caz, este necesar să se respecte cerințele Farmacopeei de stat a Federației Ruse.

6.6. Condițiile de depozitare și transport a sângelui sau a plasmei către instalația de fracționare ar trebui definite și documentate în toate etapele lanțului de aprovizionare. Orice abatere de la temperatura setata trebuie raportata fractionatorului. Utilizați echipament care a fost calificat și proceduri care au fost validate.

Evaluarea/autorizarea eliberării plasmei pentru fracţionare utilizată ca materie primă

6.7. Autorizarea eliberării plasmei pentru fracţionare (din carantină) se poate face numai prin sisteme şi proceduri care asigură calitatea necesară producerii produselor finite. Plasma poate fi furnizată către unitatea de fracţionare/producător numai după confirmarea documentară de către persoana responsabilă (sau, în cazul recoltării sângelui/plasmei în ţări terţe, de către o persoană cu responsabilităţi şi calificări echivalente) că plasma de fracţionare respectă cerințele și specificațiile prevăzute în contractele scrise relevante, precum și faptul că toate etapele au fost efectuate în conformitate cu prezentele Reguli.

6.8. Utilizarea tuturor recipientelor cu plasmă pentru fracţionare la intrarea în instalaţia de fracţionare trebuie să fie autorizată de o persoană autorizată. Persoana autorizată trebuie să confirme că plasma respectă toate cerințele articolelor de farmacopee ale Farmacopeei de Stat a Federației Ruse și, de asemenea, îndeplinește condițiile dosarului de înregistrare relevant, inclusiv dosarul principal de plasmă sau, în cazul utilizării plasmă pentru programe de fracţionare în cadrul unui contract pentru ţări terţe, toate cerinţele specificate în clauza 2.4 din prezentul apendice.

Prelucrare cu plasmă pentru fracţionare

6.9. Etapele procesului de fracționare variază în funcție de produs și producător. Ele implică de obicei diverse etape de fracţionare/purificare, dintre care unele pot contribui la inactivarea şi/sau îndepărtarea posibilei contaminări.

6.10. Trebuie stabilite și respectate cu strictețe cerințele pentru reunirea, prelevarea de plasmă în comun, fracționarea/purificarea și inactivarea/eliminarea virusului.

6.11. Metodele utilizate în procesul de inactivare virală trebuie aplicate cu respectarea strictă a procedurilor validate. Aceste metode ar trebui să fie în concordanță cu cele care au fost utilizate în validarea procedurilor de inactivare a virusului. Ar trebui efectuată o investigație amănunțită a tuturor procedurilor eșuate de inactivare a virusului. Respectarea unui flux de lucru validat este deosebit de importantă în procedurile de reducere a virușilor, deoarece orice abatere poate prezenta riscuri pentru siguranța produsului finit. Ar trebui să existe proceduri care să ia în considerare aceste riscuri.

6.12. Orice reprocesare sau prelucrare poate fi efectuată numai după ce au fost luate măsuri de management al riscului de calitate și numai în anumite etape ale procesului tehnologic, așa cum este indicat în dosarul de înregistrare relevant.

6.13. Ar trebui să existe un sistem de separare/distingere clară a medicamentelor sau a intermediarilor care au suferit o procedură de inactivare/eliminare a virusului de cele care nu au suferit.

6.14. În funcție de rezultatul unui proces de management al riscului desfășurat cu atenție (ținând cont de posibilele diferențe între datele epidemiologice), producția pe principiul ciclurilor de producție poate fi permisă dacă aceeași unitate manipulează plasmă/intermediari de origine diferită, inclusiv procedurile clare de segregare necesare. și disponibilitatea procedurilor de curățare validate stabilite. Cerințele pentru astfel de evenimente ar trebui să se bazeze pe reglementările relevante. Prin procesul de gestionare a riscurilor, trebuie decisă întrebarea dacă este necesar să se utilizeze echipamente speciale în cazul programelor de fracționare aflate în contract cu țări terțe.

6.15. Pentru produsele intermediare destinate depozitării, ar trebui stabilită o perioadă de valabilitate pe baza datelor de stabilitate.

6.16. Ar trebui stabilite și documentate cerințele pentru depozitarea și transportul medicamentelor intermediare și finite în toate etapele lanțului de aprovizionare. Trebuie utilizate echipamente care au fost calificate și proceduri care au fost validate.

7. Controlul calității

7.1. Cerințele de testare pentru viruși sau alți agenți infecțioși ar trebui stabilite luând în considerare noile cunoștințe despre agenții infecțioși și disponibilitatea metodelor de testare validate.

7.2. Primul bazin omogen de plasmă (de exemplu, după separarea crioprecipitatului de fondul de plasmă) trebuie monitorizat folosind metode validate cu sensibilitate și specificitate corespunzătoare, în conformitate cu articolele farmacopeei relevante ale Farmacopeei de Stat a Federației Ruse.

8. Eliberarea permisului de emitere a unui intermediar

și produse finite

8.1. Doar loturile produse din bazine de plasmă care s-au dovedit a fi negative pentru markeri de virus/anticorpi ca urmare a controlului și, de asemenea, s-au dovedit a fi conforme cu cerințele articolelor din farmacopee ale Farmacopeei de Stat a Federației Ruse (inclusiv orice limite speciale care limitează conținutul de viruși) ar trebui să fie permisă eliberarea și specificațiile aprobate (de exemplu, dosarul principal al plasmei).

8.2. Eliberarea autorizației pentru eliberarea de produse intermediare destinate prelucrării ulterioare în cadrul întreprinderii sau livrarea către o altă întreprindere, precum și eliberarea autorizației pentru eliberarea produselor medicamentoase finite, trebuie să fie efectuate de o persoană autorizată, în conformitate cu cerințele. a dosarului de înregistrare aprobat.

8.3. Persoana autorizată va elibera o autorizație de eliberare a produselor intermediare sau finite utilizate pentru programele de fracționare a contractelor pentru țări terțe, pe baza standardelor convenite cu clientul, precum și în conformitate cu cerințele prezentelor Reguli. Dacă astfel de medicamente nu sunt destinate utilizării în Federația Rusă, cerințele articolelor din farmacopee ale Farmacopeei de Stat a Federației Ruse pot să nu se aplice acestora.

9. Depozitarea probelor bazinului de plasmă

9.1. Un bazin de plasmă poate fi utilizat pentru producerea mai multor loturi și/sau medicamente. Eșantioanele de control ale fiecărui pool de plasmă, precum și înregistrările corespunzătoare, trebuie păstrate pentru mai puțin de un an de la sfârșitul perioadei de valabilitate a medicamentului obținut din acest grup cu cea mai lungă perioadă de valabilitate dintre toate medicamentele obținute din acest grup. bazin de plasmă.

10. Eliminarea deșeurilor

10.1. Ar trebui să existe proceduri scrise pentru depozitarea și eliminarea în siguranță a deșeurilor, a materialelor de unică folosință și a materialelor respinse (de exemplu, unități contaminate, unități de la donatori infectați și sânge, plasmă, produse intermediare sau produse medicamentoase finite expirate), care ar trebui să fie documentate.

Anexa 15

CALIFICAREA SI VALIDAREA

Principiu

1. Prezenta anexă descrie principiile de calificare și validare aplicabile fabricării de medicamente. Prin prezentul regulament, producătorii sunt obligați să determine ce lucrări de validare sunt necesare pentru a demonstra controlul aspectelor critice ale operațiunilor lor specifice. Modificările semnificative ale sediilor, echipamentelor și proceselor care pot afecta calitatea produsului ar trebui validate. Ar trebui utilizată o abordare bazată pe risc pentru a determina sfera și amploarea validării.

Planificarea validării

2. Toate activitățile de validare ar trebui să fie planificate. Elementele cheie ale programului de validare ar trebui să fie clar definite și documentate în planul principal de validare sau în documentele echivalente.

3. Planul principal de validare ar trebui să fie un document de sinteză, redactat într-o manieră concisă, precisă și clară.

4. Planul general de validare ar trebui să conțină, cel puțin, următoarele informații:

a) scopul validării;

b) organigrama pentru activitati de validare;

c) o listă a tuturor instalațiilor, sistemelor, echipamentelor și proceselor care urmează să fie validate;

d) forma documentației: formularul care se va utiliza pentru procesele-verbale și rapoarte;

5. În cazul proiectelor mari, poate fi necesar să se întocmească planuri principale de validare separate.

Documentație

6. Ar trebui elaborat un protocol scris care să sublinieze modul în care vor fi efectuate calificarea și validarea. Un astfel de protocol ar trebui verificat și aprobat. Protocolul ar trebui să specifice pașii critici și criteriile de acceptare.

7. Trebuie întocmit un raport, cu referințe încrucișate la protocolul de calificare și/sau validare, care rezumă rezultatele obținute, comentând orice abateri observate și concluzii, inclusiv modificările recomandate necesare pentru corectarea abaterilor. Orice modificare adusă planului, care este menționată în protocol, trebuie documentată cu o justificare adecvată.

8. După finalizarea cu succes a calificării, trebuie eliberată o autorizație formală scrisă pentru a trece la următoarea fază de calificare și validare.

Calificare

Calificarea proiectului

9. Primul element în efectuarea validării noilor spații, sisteme sau echipamente este calificarea proiectării.

10. Conformitatea proiectului cu cerințele prezentelor Reguli ar trebui să fie demonstrată și documentată.

Calificarea montajului

11. Calificarea instalării trebuie efectuată pentru încăperi, sisteme și echipamente noi sau modificate.

12. Calificarea instalării ar trebui să includă (dar fără a se limita la):

a) verificarea instalării echipamentelor, conductelor, sistemelor auxiliare și instrumentelor pentru conformitatea cu desenele și specificațiile tehnice în vigoare;

b) evaluarea completității și compararea instrucțiunilor de operare și operare ale furnizorului și a cerințelor de întreținere;

c) evaluarea cerinţelor de calibrare;

d) verificarea materialelor utilizate în construcţii.

Calificarea functionala

13. Calificarea performanței ar trebui să urmeze calificarea instalării.

14. Calificarea de performanță ar trebui să includă, dar fără a se limita la, următoarele elemente:

a) testarea bazată pe cunoașterea proceselor, sistemelor și echipamentelor;

b) testarea performanței echipamentului la parametrii de funcționare egali cu limitele superioare și inferioare, adică în condiții de „cel mai rău caz”.

15. Finalizarea cu succes a calificării performanței ar trebui să faciliteze finalizarea instrucțiunilor de calibrare, operare și curățare, instruirea operatorilor și stabilirea cerințelor de întreținere preventivă. Acest lucru va permite acceptarea formală a spațiilor, sistemelor și echipamentelor.

Calificarea performanței

16. Calificarea de performanță se efectuează după finalizarea cu succes a Calificării de Instalare și a Calificării Operaționale.

17. Calificarea de performanță ar trebui să includă (dar fără a se limita la):

a) testarea folosind materii prime reale și materiale utilizate în producție, înlocuitori selectați cu proprietăți similare sau un simulator dezvoltat pe baza cunoștințelor procesului, precum și mijloace tehnice, sisteme sau echipamente;

b) testarea la parametrii de funcţionare egali cu limitele superioare şi inferioare.

18. Deși calificarea performanței este considerată o activitate separată, în unele cazuri poate fi adecvată desfășurarea acesteia împreună cu calificarea performanței.

Calificarea mijloacelor tehnice, spațiilor și echipamentelor instalate (utilizate).

19. Este necesar să existe date care să justifice și să confirme conformitatea parametrilor critici de lucru cu cerințele specificate. În plus, instrucțiunile pentru calibrare, curățare, întreținere preventivă și exploatare, precum și instruirea și raportarea operatorilor ar trebui să fie documentate.

Validarea procesului

Cerințe generale

20. Cerințele și principiile rezumate în prezenta anexă se aplică fabricării formelor de dozare. Acestea acoperă validarea inițială a proceselor noi, validarea ulterioară a proceselor modificate și revalidarea.

21. Validarea procesului, de regulă, ar trebui să fie finalizată înainte de vânzarea și vânzarea medicamentului (validare prospectivă). În cazuri excepționale în care o astfel de validare nu este posibilă, poate fi necesară validarea proceselor în timpul producției în curs (covalidare). Procesele care rulează de ceva timp sunt, de asemenea, supuse validării (validare retrospectivă).

22. Instalațiile, sistemele și echipamentele utilizate ar trebui să fie calificate și trebuie validate procedurile de testare analitică. Personalul implicat în validare trebuie să fie instruit corespunzător.

23. Trebuie efectuată evaluarea periodică a instalațiilor, sistemelor, echipamentelor și proceselor pentru a confirma performanța acestora în conformitate cu cerințele specificate.

validare prospectiva

24. Validarea prospectivă ar trebui să includă (dar fără a se limita la):

a) o scurtă descriere a procesului;

b) o listă a etapelor critice ale procesului care trebuie investigate;

c) o listă a incintelor/echipamentelor utilizate (inclusiv a echipamentelor de măsurare/monitorizare/înregistrare) cu detalii privind calibrarea acestora;

d) caietul de sarcini pentru produsele finite la eliberare;

e) dacă este necesar, o listă a metodelor analitice;

f) punctele de control în proces propuse și criteriile de acceptare;

g) dacă este necesar, încercări suplimentare de efectuat, împreună cu criteriile de acceptare și validarea metodelor analitice;

h) planul de prelevare;

i) metode de înregistrare și evaluare a rezultatelor;

j) roluri și responsabilități;

k) programul de lucru anticipat.

25. Utilizând un proces consacrat (folosind componente care îndeplinesc specificațiile), un număr de loturi de produse finite pot fi produse în condiții normale. Teoretic, numărul de execuții de producție efectuate și de observații efectuate ar trebui să fie suficient pentru a permite stabilirea gradului obișnuit de variabilitate și tendințe, precum și pentru a obține cantitatea necesară de date pentru evaluare. Pentru validarea procesului se considera suficienta efectuarea a trei serii/cicluri consecutive in care parametrii se incadreaza in limitele specificate.

26. Mărimea lotului pentru validare ar trebui să fie egală cu dimensiunea lotului pentru producția comercială.

27. În cazul în care se intenționează vânzarea sau furnizarea de loturi produse în timpul validării, atunci condițiile de producere a acestora trebuie să respecte pe deplin dosarul de înregistrare și cerințele prezentelor Reguli, inclusiv un rezultat satisfăcător al validării.

Validare concomitentă

28. În cazuri excepționale, este permisă începerea producției de masă înainte de finalizarea programului de validare.

29. Decizia de a efectua validarea concomitentă ar trebui să fie justificată, documentată și aprobată de persoanele îndreptățite să facă acest lucru.

30. Cerințele de documentare pentru validarea concomitentă sunt aceleași cu cele specificate pentru validarea prospectivă.

Validare retrospectivă

31. Validarea retrospectivă poate fi efectuată numai pentru procese bine stabilite. Nu este permis dacă compoziția produsului, procesului sau echipamentului a fost modificată recent.

32. Validarea retrospectivă a unor astfel de procese se bazează pe date anterioare. Acest lucru necesită întocmirea unui protocol și raport special și o revizuire a datelor operațiunii anterioare cu emiterea unei concluzii și recomandări.

33. Sursele de date pentru o astfel de validare ar trebui să includă, dar nu se limitează la: înregistrările de producție și ambalare a loturilor, liste de verificare a producției, jurnale de întreținere, date despre schimbarea personalului, studii de capacitate de proces, date despre produse finite, inclusiv o hartă a tendințelor, precum și rezultatele unui studiu al stabilității sale la depozitare.

-- [ Pagina 4 ] --

Plama umană destinată fracționării este împărțită în 3 categorii. Plasma de categoria 1 și 2 este utilizată pentru fabricarea factorului VIII și factor IX, plasmă de categoria 3 pentru albumină și imunoglobuline (Tabelul 3). Aceste categorii de plasmă diferă prin specificul de obținere a plasmei și momentul înghețării după donarea sângelui de către donatori, prin temperaturile de congelare și depozitare utilizate, din punct de vedere al depozitării și termenului de valabilitate al acesteia, precum și al timpului de livrare a plasmei pentru prelucrare. Plasma din a 3-a categorie poate include nu numai plasmă separată de sânge integral, ci și plasmă, în timpul depozitării și transportului, a cărei încălcare a regimului de temperatură a fost. Prin urmare, se numește plasmă recuperată (recuperată) și este potrivită numai pentru producerea de componente proteice stabile - imunoglobuline și albumină.

Calitatea, standardizarea și siguranța plasmei pentru producerea medicamentelor este determinată de standardul farmacopeei. Majoritatea țărilor europene au farmacopee naționale. Farmacopeea Europeană are scopul de a crea un spațiu farmacopeic unic pentru țările continentului, luptă pentru integrarea reciprocă a economiei, asistenței medicale și industriei în Uniunea Europeană. În 2002, a fost publicat pentru prima dată articolul 42-0091-02 din Farmacopee internă „Plasma pentru fracționare”, care este un standard național care este obligatoriu pentru toți producătorii ruși de preparate cu plasmă. Compararea articolului relevant din Farmacopee (FS 42-0091-02) „Plasma pentru fracționare” cu Farmacopeea Europeană a arătat că este recomandabil să se facă ajustări documentului în cauză.

În primul rând, metodele de obținere a plasmei sunt limitate în mod nerezonabil. Trebuie avut în vedere că în Serviciul de Sânge o parte semnificativă din plasmă (aproximativ 10%) este eliberată după sedimentarea spontană a celulelor. În plus, volumele de plasmă rămase după eliberarea crioprecipitatului sunt foarte semnificative. Este de o importanță fundamentală respectarea unei astfel de cerințe precum congelarea imediată a plasmei după separarea din sângele integral obținut prin plasmafereză, în urma separării crioconservarii. Modul de congelare și depozitare a plasmei trebuie indicat în secțiuni separate ale FS, deoarece acestea depind de scopul plasmei - obținerea de fracții plasmatice stabile sau labile.

O condiție importantă este o indicație că plasma ar trebui să fie furnizată pentru fracționare numai într-un recipient primar individual de sticlă sau plastic de la un donator, care ar trebui verificat pentru integritatea și prezența unei etichete. Identificarea fiecărui recipient cu plasmă individual este posibilă numai pe baza etichetei și a documentului de însoțire, corect executate și semnate de persoana responsabilă legal de certificarea plasmei. Datele indicate pe etichetă trebuie să fie suficiente pentru a permite producerea sau trimiterea plasmei către instituțiile medicale.

Calitatea și standardizarea plasmei colectate se determină prin efectuarea unui set adecvat de studii, cu toate acestea, setul de studii prevăzut de FS 42-0091-02 nu este recomandabil să se efectueze integral în raport cu fiecare porțiune de plasmă, nu doar din punct de vedere tehnic, ci foarte nerezonabil din punct de vedere economic, deoarece necesită investiții economice nerezonabile și substanțiale. O serie de studii (transparență, culoare, pH, teste de proteine) pot fi efectuate după punerea în comun a plasmei, mai ales că testele de siguranță virală trebuie efectuate numai după punerea în comun a plasmei. Acest lucru duce, de asemenea, la o reducere a timpului de cercetare, deoarece în producția de preparate cu plasmă de înaltă calitate, este necesar să se minimizeze timpul de la momentul în care plasma este dezghețată până la începerea procesului tehnologic.

Perioada de valabilitate a plasmei congelate existentă în țara noastră timp de 1 an este de 2 ori mai mică decât în ​​străinătate, unde perioada de valabilitate a plasmei se realizează timp de 2 ani. Creșterea termenului de valabilitate a plasmei duce la o reducere a costului de producere a preparatelor cu plasmă.

Standardul european și alte documente internaționale indică faptul că temperatura la care ar trebui să fie depozitată plasma este cu 10 grade mai mică și este de -20 ° C sau mai mică. Acest lucru implică necesitatea achiziționării de echipamente mai scumpe, mai mult consum de energie. Prin urmare, creșterea temperaturii de depozitare cu 10 gr. va contribui, de asemenea, la reducerea costurilor de procurare și stocare a plasmei proaspete congelate și la reducerea costurilor derivaților de plasmă.

Datele obținute și recomandările enumerate au făcut posibilă elaborarea formularelor scrisorii de informare, contractului, caietului de sarcini și documentelor anexe, care fac parte din contract, care este un document legal care definește responsabilitatea furnizorului pentru calitatea și siguranța plasmei și a receptorului pentru producerea de medicamente de înaltă calitate.

al șaselea capitol„Asigurarea siguranței virale a plasmei donatoare” a relevat rolul desfășurării activităților care vizează dezinfectarea plasmei proaspete congelate. Produsele sanguine transfuzate pacienților pot fi o sursă a unei varietăți de infecții care pun viața în pericol, dintre care cele mai grave sunt infecția cu HIV, hepatita cauzată de hepatita B (VHB), hepatita C (VHC) și virusurile hepatitei A.

Pentru a asigura siguranța virală a sângelui donat, componentelor și preparatelor acestuia, au fost elaborate propuneri, inclusiv un set de măsuri pentru examinarea donatorilor și a sângelui, cuprinse în Ordinul Departamentului de Sănătate din Moscova Nr. complicații infecțioase”, care este obligatoriu atunci când lucrul cu donatorii la stațiile de transfuzie de sânge.

În ciuda faptului că la colectarea plasmei, o condiție obligatorie este examinarea donatorului și a materialului colectat, nu există o încredere completă în siguranța virală, prin urmare, o condiție prealabilă pentru utilizarea ulterioară a plasmei colectate pentru fracționare este păstrarea acesteia pentru cel putin 3 luni. la o temperatură de –30°C, ceea ce face posibilă retragerea probelor de plasmă la primirea informațiilor despre boala donatorilor care se aflau în perioada seronegativă a unei infecții virale la momentul donării.

Cu toate acestea, donatorii chemați pentru reexaminare nu vin întotdeauna pentru reexaminare. Datele obținute arată că anual, din cauza neprezentării donatorilor la reexaminare, se distrug în medie 1605 litri de plasmă obținută de la o medie de 3.500-3.600 de donatori și aflați în carantină. Având în vedere că acest număr de litri echivalează cu 12.485 doze de plasmă, atunci, cu condiția ca 1 pacient să aibă nevoie în medie de 3-5 doze de plasmă, aproximativ 2.497 - 4.162 de pacienți nu primesc plasma și preparatele acesteia de care au nevoie în scop terapeutic.

Înghețarea plasmei colectate și depozitarea acesteia este costisitoare. În această împrejurare, este oportună și justificată trimiterea plasmei în carantină de la donatorii care nu au venit la reexaminare pentru inactivarea și îndepărtarea virusurilor prin oricare dintre metodele permise. În prezent, sunt cunoscute destul de multe metode de inactivare a virușilor, dar doar câteva dintre ele sunt permise pentru utilizare. În aceste scopuri se utilizează tratamentul termic, tratarea cu un solvent și detergenți și o metodă fotochimică. Cea mai potrivită metodă de inactivare a plasmei proaspete congelate este metoda S/D (tratamentul cu solvent-detergent al plasmei). Există o vastă experiență practică cu utilizarea sa pentru prelucrarea unor cantități mari de plasmă și date fiabile cu privire la eficacitatea impactului asupra infecției HIV și a virusurilor hepatitei B și C. Necesitatea inactivării plasmei pentru transfuzie este evidentă, deoarece plasma proaspătă congelată continuă. să ocupe un loc semnificativ în practica medicală.

Trebuie amintit că inactivarea virușilor este o procedură responsabilă, a cărei eficacitate și siguranță pentru plasmă trebuie dovedite suficient de convingător. Eficacitatea eliminării sau inactivării virusurilor are limitele ei și, în orice caz, aceste proceduri reprezintă un compromis între capacitatea de a distruge virusul și necesitatea de a evita consecințele negative. Prin urmare, toate aceste metode completează procesul de selecție și screening a donatorilor, dar nu le înlocuiesc.

Calitatea, standardizarea și siguranța plasmei donatoare pot fi realizate prin respectarea necondiționată a documentelor de reglementare în timpul achiziționării acesteia de la un donator și al depozitării.

LA al șaptelea capitol„Conceptul de reformare a producției interne de preparate cu plasmă” a reflectat aspecte precum abordări structurale și manageriale pentru organizarea producției de preparate din plasmă proaspătă congelată, optimizarea algoritmului de recoltare a plasmei proaspete congelate pentru fracționare și justificarea economică a producției moderne. a preparatelor cu plasmă.

O analiză a materialelor publicate arată că producția de produse sanguine de la donator în țara noastră este semnificativ în urma nivelului mondial, producția de produse sanguine este ineficientă din punct de vedere tehnologic și economic. Plasma de sânge a donatorilor este utilizată în procesarea a 30-40% din capacitățile sale terapeutice din cauza lipsei de tehnologii și echipamente moderne la întreprinderi. Pe de o parte, aproximativ 6.000 de ruble se pierd din fiecare litru de plasmă procesată din cauza utilizării sale incomplete și a produselor sub-primite. pe de altă parte, țara cheltuiește anual sute de milioane de dolari pentru importul de produse sanguine vitale, care nu sunt suficiente pentru un tratament eficient.

În Federația Rusă, există în prezent instituții mici cu o capacitate de procesare a plasmei de 200 de litri sau mai mult. până la 30.000 l. in an. Acestea fac parte din Stațiile de transfuzie de sânge sau funcționează ca întreprinderi independente. Au nevoie de fonduri semnificative pentru a funcționa. În același timp, este imposibil să se realizeze profitabilitatea unor astfel de industrii, deoarece acestea nu pot furniza procesului tehnologic cu echipamente și echipamente standard, nu dispun de tehnologie modernă, personal calificat.

Peste tot în lume, există o concentrare a producției de medicamente, ceea ce face posibilă obținerea unei eficiențe economice ridicate cu pierderi tehnologice minime și de înaltă calitate și siguranță virală a produselor. Pentru fundamentarea stiintifica a investitiilor si organizarea unei intreprinderi de capacitate corespunzatoare a fost necesara efectuarea unui studiu care sa dovedeasca ca pentru ca tara sa fie autosuficienta in plasma si produse sanguine, sa se realizeze nivelul corespunzator de calitate, eficienta ridicata a prelucrarea plasmei, rentabilitatea în fabricarea și vânzarea agenților terapeutici, este necesar să se creeze mari întreprinderi industriale care să dispună de tehnologie modernă de fracționare a proteinelor plasmatice.

În cercetarea disertației, a fost utilizată „Metodologia pentru evaluarea comercială a proiectelor de investiții” de către UNIDO (UNIDO – Organizația Națiunilor Unite pentru Dezvoltare Industrială – o agenție specializată a Națiunilor Unite, al cărei scop este promovarea dezvoltării industriale a țărilor în curs de dezvoltare). Această metodologie a devenit prima prezentare sistematică în Rusia a conceptelor și instrumentelor de evaluare a proiectelor de investiții care s-au dezvoltat în practica mondială, precum și a problemelor cheie ale aplicării lor în situația macroeconomică rusă.

Pentru a lua o decizie asupra unei investiții (investiții) de capital pe termen lung, este necesar să existe informații care, într-o măsură sau alta, confirmă două ipoteze fundamentale:

• fondurile investite trebuie rambursate integral;
• profitul trebuie să fie suficient de mare pentru a compensa refuzul temporar de a utiliza fonduri, precum și riscul care decurge din incertitudinea rezultatului final.

Pentru a lua o decizie de investiție, planul de desfășurare a evenimentelor propuse trebuie evaluat în ceea ce privește modul în care conținutul proiectului și consecințele probabile ale implementării acestuia corespund rezultatului așteptat.

Conform metodologiei, eficacitatea investițiilor a fost evaluată după următoarele criterii:

• atractivitatea investițională a proiectului,
• metode simple de evaluare a performanței,
• metode de reducere,
• valoarea actualizată netă a proiectului,
• rata interna de returnare,
• luarea în considerare a factorului de incertitudine și a evaluării riscului

Studiul de fezabilitate efectuat al investițiilor a făcut posibilă stabilirea necesității de asistență medicală în Federația Rusă și Moscova în medicamente și determinarea volumului de prelucrare a plasmei pentru obținerea acestora. S-a stabilit că este necesară construirea a 4-5 unități de producție moderne, cu o capacitate de cel puțin 200.000 litri de fracționare a plasmei pe an (Tabelul 4).

Rezultatele obținute în timpul elaborării planului de afaceri indică faptul că costurile creării capitalului de lucru inițial pot fi acoperite prin finanțare bugetară în mod irevocabil. În general, valoarea totală a sprijinului de stat pentru proiect va fi de 62% din costul total al proiectului.

Tabelul 4. Nevoia de preparate cu plasmă a locuitorilor din Moscova, regiunea Moscovei și Federația Rusă și randamentul așteptat al produselor finite la procesarea a 200.000 de litri. plasmă pe an

Nevoie	Preparate cu plasmă proaspătă congelată
	Albumină	Imunoglobulina	Factorul VIII		Factorul IX
			max	min	max		min
	kg	kg	milioane de UI		milioane de UI
pentru Moscova, 10 milioane de locuitori	2000	90	7,8	20	1,5		4,0
pentru regiunea Moscovei 7 milioane de locuitori	1400	63	5,5	14,0	1,9		2,8
pentru Federația Rusă fără Moscova și regiunea Moscovei, 126 milioane de locuitori	25 200	1 134	252	1 000	34,6		50,0
Cerință totală pentru Federația Rusă	28 600	1 287	265,3	1 034	38		56,8
Randamentul produsului finit la procesarea a 200.000 de plasmă pe an	5 500	740	40			60