Mecanisme de reglare a complementului. Funcțiile de protecție ale complementului. Rolul efector al complementului. Formarea complexului de atac membranar și rolul său în liza celulară Calea clasică de activare a sistemului complementului

ACADEMIA DE CORESPONDENȚĂ DE EDUCAȚIE POSTLICEALĂ

ACADEMIA DE CORESPONDENȚĂ DE EDUCAȚIE POSTLICEALĂ

K. P. Kashkin, L. N. Dmitrieva

PROTEINE DE SISTEM DE COMPLEMENT: PROPRIETĂȚI ȘI ACTIVITATE BIOLOGICĂ (Prelegere)

Departamentul de Imunologie, Academia Medicală Rusă de Educație Postuniversitară, Ministerul Sănătății al Federației Ruse, Moscova

Protecția organismului împotriva agenților străini se realizează cu participarea multor așa-numiți factori de imunitate celulară și umorală nespecifică antigenului. Acestea din urmă sunt reprezentate de diverse proteine ​​și peptide din sânge. prezent și în alte fluide corporale. Factorii de imunitate umorali specifici antigenelor fie au proprietati antimicrobiene, fie sunt capabili sa activeze alte mecanisme umorale si celulare ale apararii imune a organismului.

În 1894, V.I.Isaev și R. Pfeiffer au arătat că serul de sânge proaspăt al animalelor imunizate are proprietăți bacteriolitice. Ulterior, acest factor seric antimicrobian a fost numit alexin (greaca alexo - protect, reflect), sau complement si a fost caracterizat ca un factor termolabil care asigura liza microbilor din serul imunitar, precum si liza eritrocitelor sensibilizate de anticorpi.

Conform modernului idei, complementul este un sistem de proteine ​​serice care poate fi activat ca urmare a interacțiunii unor componente inițiale ale sistemului cu complexe antigen-anticorp sau cu alte molecule care activează sistemul.

Proteinele sistemului complement sunt reprezentate de 13 glicoproteine ​​din plasma sanguină. Sistemul este reglat de șapte proteine ​​din plasmă sanguină și de multe proteine ​​și receptori asociați membranei celulare.

În literatura de specialitate, sistemul de complement este desemnat cu litera latină C, în timp ce componentele individuale sunt desemnate suplimentar cu cifre arabe (Cl, C2, C3 etc.) sau cu majuscule (factori: B, D): subunități de complement, ca precum și produse de scindare a proteinelor sau sisteme de activare - suplimentar cu litere mici latine (de exemplu: Clq, СЗа, СЗь etc.);

formele activate ale componentelor complementului pot fi indicate printr-un prim (Cl, SZ, B etc.). Numerotarea componentelor „C” corespunde cronologiei descoperirii lor și nu coincide întotdeauna cu succesiunea componentelor implicate în reacția de activare a sistemului complement.

Activarea sistemului complementului are loc ca urmare a interacțiunii anumitor proteine ​​din sistemul complementului care circulă în sânge cu agenți de activare a sistemului. Această interacțiune modifică structura conformațională a moleculelor componentelor complementului corespunzătoare, astfel încât moleculele proteice deschid zone care pot interacționa cu componentele ulterioare ale sistemului, le fixează și uneori le despart.

Acest tip de activare „în cascadă” este caracteristic atât sistemului complementului, cât și multor alte sisteme proteice din sânge. Când sistemul complementului este activat, proteinele complementului nativ solubile în plasmă sunt „consumate” și fixate pe diferiți purtători insolubili (agregate moleculare, suprafețe celulare etc.).

Calea clasică de activare a sistemului complementului

Există două căi principale pentru activarea complementului - cea clasică, descoperită mai întâi, și cea alternativă, stabilită ulterior. Calea clasică diferă de alternativă prin aceea că activarea sistemului este inițiată de subcomponenta Clq a complementului, ca urmare a interacțiunii Clq cu fragmentul Fc al sângelui IgG și IgM modificat conformațional. Modificările conformaționale ale fragmentelor Fc ale IgG și IgM apar în timpul interacțiunii acestor imunoglobuline din sânge cu antigenele, precum și în mod artificial ca urmare a tratamentului termic (63°C, 10 min) sau chimic (diazobenzidină) al imunoglobulinelor.

În funcție de rolul pe care îl joacă componentele individuale ale complementului în procesul de activare și de asigurare a funcției sistemului, proteinele complementului pot fi împărțite în mai multe blocuri: recunoașterea (Cl), activarea sistemului (C2, C4, C3) și atacarea membranelor celulare. (C5, C6, C7, C8, C9). Proprietățile proteinelor incluse în aceste blocuri sunt rezumate în tabel. I. Activarea sistemului complementului în mod clasic începe cu subcomponenta Clq a complementului, modificări conformaționale ale moleculelor cărora „declanșează” acest proces (Fig. 1). Clq este o glicoproteină din zer construită din 18 lanțuri polipeptidice de trei tipuri: A, B și C. Lanțurile A, B și C de la N-terminele lanțurilor sunt asamblate împreună, formând șase capete globulare. Lanțurile A, B și C în sine sunt ținute împreună prin legături disulfurice, formând șase elice triple asemănătoare colagenului. C-terminalii lanțurilor polipeptidice din toate cele șase elice Clq sunt ținute împreună. Forma moleculei Clq seamănă cu o moluște cu șase tentacule (Fig. 2). Ca și colagenul, Clq conține cantități mari de glicină, hidroxiprolină și hidroxilizină. Aproximativ 8% din masa de Clq constă din carbohidrați, printre care domină reziduurile glicozil-galactosil. Clq nu are activitate enzimatică, dar cu ajutorul celor șase fire elicoidale asemănătoare colagenului - „tentacule” - interacționează atât cu complexele subcomponentelor complementului Clg- cât și Cls- care circulă în sânge (secțiunile firelor dintre capetele globulare și partea centrală a moleculei Clq) și cu regiuni Fc ale moleculelor IgG și IgM modificate conformațional (capete globulare la capetele libere a șase catene Clq). Componenta complementului Clr izolată din sânge este un dimer (Clr), care la pH 5,0 se disociază în două molecule Clr monomerice. Fiecare monomer C1r este reprezentat de un lanț polipeptidic de 688 de resturi de aminoacizi. Lanțul polipeptidic al monomerului formează un domeniu la secțiunile terminale ale moleculei. În timpul dimerizării, locul de legare de contact a monomerilor este situat între aceste domenii, astfel încât dimerul C1rs are forma unui „X” asimetric. Clr2 activat este o serin protează și în construcția activului

Orez. 1. Calea clasică de activare a sistemului complementului.

a - componente ale complementului în faza apoasă; b- componente ale complementului, imobilizate pe membranele celulare; Ag - antigeni de pe membrana celulară;la- anticorpi la antigene corespunzătoare din clasele IgM și IgG; MAC. - complex de atac membranar.

Funcțiile biologice ale complementului

Odintsov Yu.N., Perelmuter V.M. Funcțiile biologice ale complementului

Odintsov Yu.N., Perelmuter V.M.

Universitatea Medicală de Stat din Siberia, Tomsk

© Odintsov Yu.N., Perelmuter V.M.

Complementul este unul dintre cei mai importanți factori ai rezistenței organismului. Sistemul complement poate lua parte la diferite mecanisme efectoare, în primul rând la liza (uciderea complementară) și opsonizarea microorganismelor. Macrofagele pot lua parte la comutarea funcției litice a complementului la cea opsonică. Funcțiile complementului în bacterioză depind de caracteristicile patogenezei bolii infecțioase.

Cuvinte cheie: complement, bacterioliză, opsonizare, proces infecțios.

Unul dintre adevărații factori de rezistență de bază este complementul. Principalele funcții ale acestuia constau în liza bacteriană, opsonizarea bacteriană pentru fagocitoză. Alterarea funcției litice pentru funcția opsonică depinde de macrofage. Funcțiile complementului la bacterioză depind de caracteristicile de fatogeneză în bolile infecțioase.

Cuvinte cheie: complement, bacterioliză, opsonizare, proces infecțios.

UDC 576:8.097.37

Corpul uman are două linii principale de apărare împotriva agenților patogeni ai bolilor infecțioase: nespecific (rezistență) și specific (imunitate).

Factorii primei linii de apărare (rezistență) se caracterizează printr-o serie de trăsături comune: 1) se formează cu mult înainte de întâlnirea agentului patogen (perioada prenatală); 2) nespecifice; 3) determinat genetic; 4) genotipic și fenotipic eterogen (eterogen) în populație; 5) rezistența ridicată la un agent patogen poate fi combinată cu rezistența scăzută la altul; 6) rezistența depinde în primul rând de starea funcțională a macrofagelor, care este controlată de gene care nu sunt legate de HLA și de starea sistemului complement (controlat de NLD).

Complementul, un sistem enzimatic plasmatic multicomponent, a cărui compoziție și funcție a fost studiată în mare măsură, este unul dintre cei mai importanți factori ai rezistenței organismului. În anii 1960-1970. Determinarea titrului complementului ca unul dintre indicatorii rezistenței a fost deosebit de populară. Și în prezent, multe studii sunt dedicate studiului funcției complementului. În același timp, există

nu numai anumite dificultăţi şi contradicţii în explicarea mecanismului de activare a complementului, dar totuşi

Unele mecanisme de activare și funcționare a complementului rămân insuficient studiate. Astfel de probleme controversate includ mecanismul de acțiune al inhibitorilor activării complementului in vivo, mecanismul de comutare a activării complementului de la funcția litică la funcția opsonică și înțelegerea rolului complementului în sanogeneză în diferite infecții.

Există 14 proteine ​​(componente) cunoscute ale plasmei sanguine care alcătuiesc sistemul complementului. Sunt sintetizate de hepatocite, macrofage și neutrofile. Majoritatea lor aparțin p-globulinelor. Conform nomenclaturii adoptate de OMS, sistemul de complement este desemnat prin simbolul C, iar componentele sale individuale prin simbolurile Cl, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9 sau majuscule (D, B, P). Unele dintre componente (Cl, C2, C3, C4, C5, B) sunt împărțite în subcomponentele lor constitutive - cele mai grele care au activitate enzimatică și altele mai ușoare care nu au activitate enzimatică, dar păstrează o funcție biologică independentă. Complexele proteice activate ale sistemului complement sunt marcate cu o linie deasupra complexului (de exemplu, C4b2a3b - C5 convertaza).

În plus față de proteinele complement în sine (C1-C9) în punerea în aplicare a activității sale biologice pe care le iau

participarea altor proteine ​​care îndeplinesc funcții de reglare:

a) receptori de membrană celulară de macroorganisme pentru subcomponentele complementului: CR1(CD35), CR2(CD21), CR3(CD11b/CD18), CR4(CD11c/CD18), C1qR, C3a/C4aR, C5aR;

b) proteine ​​de membrană ale celulelor macroorganismelor: proteina cofactor de membrană (MCP, sau MCP - cofactor de proteoliză asociat cu membrană, CD46), factor de accelerare a disocierii (DFD, sau DAF - factor de accelerare a descompunerii, CD55), protectină (CD59);

c) proteinele plasmatice sanguine care efectuează reglare pozitivă sau negativă: 1) reglare pozitivă - factor B, factor D, properdin (P); 2) reglare negativă - factor I, factor H, proteină de legare C4 (C4bp), inhibitor C1 (C1-inh, serpină), proteină S (vitro-nectină).

Astfel, peste 30 de componente iau parte la funcțiile sistemului de complement. Fiecare componentă proteică (subcomponentă) a complementului are anumite proprietăți (Tabelul 1).

În mod normal, componentele complementului sunt într-o stare inactivă în plasmă. Ele devin active prin reacții de activare în mai multe etape. Componentele complementului activate acționează într-o ordine specifică sub forma unei cascade de reacții enzimatice, iar produsul activării anterioare servește ca catalizator pentru includerea unei noi subcomponente sau componente a complementului în reacția ulterioară.

Sistemul complement poate fi implicat în diferite mecanisme efectoare:

1) liza microorganismelor (ucidere complementară);

2) opsonizarea microorganismelor;

3) scindarea complexelor imune și eliminarea acestora;

4) activarea și atracția chemotactică a leucocitelor către locul inflamației;

5) intensificarea inducţiei de anticorpi specifici prin: a) intensificarea localizării antigenului pe suprafaţa limfocitelor B şi a celulelor prezentatoare de antigen (APC); b) reducerea pragului de activare a limfocitelor B.

Cele mai importante funcții ale complementului sunt liza membranelor patogene și opsonizarea microorganismelor.

tabelul 1

Componentele și subcomponentele complementului implicate în căile clasice și alternative de activare a complementului

Component (subcomponent) Greutate moleculară, kD Subcomponent Concentrație în serul sanguin, µg/ml Funcție

C1 1124 1 C1q 2 C1r 2 C1s - Complex enzimatic

Clq 460 - 80 Legare la lanț lung ^ sau complex antigen-anticorp 1 dM

Clr 166 - 30-50 Proteaza care activează Cb

Cls 166 - 30-50 Serin protează, activând C4 și C2

C2 110 2a, 2b 15-25 Forma C3 convertaza (C4b2a), apoi C5 convertaza (C4b2a3b) a căii clasice

SZ 190 3a, 3b 1200

C4 200 4a, 4b 350-500

C5 191 5a, 5b 75 Formarea unui complex de atac membranar care formează un por în membrana celulei țintă

Factorul B 95 Ba, Bb 200 Formă C3-convertază (C3BL3) și apoi C5-convertază (C3BL3) a căii alternative

Factorul D 25 - 1

Properdin(P) 220 25 Stabilizatorul C3-convertazei căii alternative (C3bb), blochează disocierea C3bb sub influența factorului H

Liza complementară a microorganismelor

Liza microorganismelor are loc ca urmare a formării unui complex de atac membranar (MAC), constând

a componentelor complementului. În funcție de modul în care a avut loc formarea MAC, se disting mai multe căi de activare a complementului.

Calea clasică (complex imun) de activare a complementului

Această cale de activare a complementului este numită clasică datorită faptului că a fost prima descrisă și a rămas multă vreme singura cunoscută astăzi. În calea clasică de activare a complementului, complexul antigen-anticorp (complexul imun (IC)) joacă rolul de pornire. Prima legătură în activarea complementului este legarea subcomponentului C^ a componentei C1 la imunoglobulina complexului imun. În special, în cazul activării complementului de către imunoglobulinele din clasa G (Ig31, Ig2, IgG3, Ig4), aceasta este realizată de resturile de aminoacizi la pozițiile 285, 288, 290, 292 ale lanțului greu DO. Activarea acestui situs are loc numai după formarea unui complex antigen-anticorp (AG-AT). Capacitatea de a activa complementul de-a lungul căii clasice este deținută cu intensitate descrescătoare cu 1dM, ^3, DO1 și DO2.

Componenta complementului C^ constă din trei subunități (Fig. 1), fiecare dintre ele având doi centre pentru legarea la Ig în complexul AG-AT. Astfel, o moleculă C^ completă are șase astfel de centre. În timpul formării complexului AG-1gM, molecula C^ se leagă de cel puțin două domenii secundare (CH2) ale aceleiași molecule de 1gM, iar când imunoglobulinele de clasă G participă la formarea complexului AG-AT, se leagă de al doilea domeniu (CH2) a cel puțin două molecule diferite ^ în complecși AG-^. Cg atașat la AG-AT capătă proprietățile unei serin proteaze și inițiază activarea și încorporarea a două molecule Clr în Cg. C1r, la rândul său, inițiază activarea și integrarea în C^ a altor două molecule - C^. C^ activat are activitate serin-esteraza.

Apoi C^ al complexului C1 desparte C4 într-un fragment mai mare C4b și un fragment mai mic C4a. C4b este conectat prin legături covalente la grupările amino și hidroxil ale moleculelor membranei celulare (Fig. 2). Fixat pe suprafața membranei (sau a complexului Ag-AT), C4b leagă C2, care devine disponibil pentru scindarea enzimatică de către aceeași serin protează C^. Ca urmare, se formează un fragment mic 2b și un fragment mai mare C2a, care, combinându-se cu C4b atașat la suprafața membranei, formează complexul enzimatic C4b2a, pe

numită C3 convertază a căii clasice de activare a complementului.

Orez. 1. Componentele complexului enzimatic C1 (1d2g2e) și interacțiunea acestuia cu complexul antigen-anticorp (AG-^ sau AG-1gM): J - lanț care leagă monomerii pentamerului

SZV -»-SZVIR

eu------------------

Bucla de câștig Fig. 2. Activarea complementului prin calea clasică

Convertaza C3 rezultată interacționează cu C3 și o împarte într-un fragment mai mic C3 și un fragment mai mare C3b. Concentrația de C3 în plasmă este cea mai mare dintre toate componentele complementului, iar un complex enzimatic C4b2a (C3 convertaza) este capabil să descompună până la 1 mie de molecule de C3. Acest lucru creează o concentrație mare de C3b pe suprafața membranei (amplificarea formării C3b). Apoi C3b este legat covalent de C4b, care face parte din convertaza C3. Complexul trimolecular format C4b2a3 este o convertază C5. C3b, ca parte a convertazei C5, se leagă covalent la suprafața microorganismelor (Fig. 2).

Substratul pentru convertaza C5 este componenta complementului C5, a cărei scindare se termină cu formarea unui C5a mai mic și a unui C5b mai mare. Despre-

formarea C5b inițiază formarea complexului de atac membranar. Apare fără participarea enzimelor prin adăugarea secvențială a componentelor complementului C6, C7, C8 și C9 la C5b. C5b6 este hidrofil, iar C5b67 este un complex hidrofob care este încorporat în stratul dublu lipidic al membranei. Adăugarea lui C8 la C5b67 scufundă în continuare complexul C5b678 rezultat în membrană. Și în cele din urmă, 14 molecule C9 sunt fixate la complexul C5b678. C5L6789 format este complexul de atac membranar. Polimerizarea moleculelor C9 din complexul C5b6789 duce la formarea unui por care nu se colapsează în membrană. Prin por, apa și N8+ intră în celulă, ceea ce duce la liza celulară (Fig. H).

Compuși dizolvați

Intensitatea formării MAC în calea clasică de activare a complementului crește datorită buclei de îmbunătățire a căii alternative de activare a complementului. Bucla de amplificare începe din momentul formării legăturii covalente C3b cu suprafața membranei. În formarea buclei sunt implicate trei proteine ​​plasmatice suplimentare: B, D și P (proper-din). Sub influența factorului D (serina esterază), proteina B asociată cu C3b este scindată într-un fragment mai mic Ba și un fragment mai mare Bb, care se leagă de C3b (vezi Fig. 2). Adăugarea de properdin la complexul C3BL, care acționează ca un stabilizator al complexului C3BL, completează formarea C3-convertazei căii alternative, C3BLP. Convertaza C3 a căii alternative scindează moleculele C3, formând C3b suplimentar, care asigură formarea din ce în ce mai multă convertază C5 și, în cele din urmă, mai multă MAC. MAC este eficient

eet independent și, posibil, induce apoptoza prin calea caspazei.

Cale alternativă (spontană) de activare a complementului

Mecanismul de activare a complementului prin calea alternativă se datorează hidrolizei spontane a legăturii tioester în molecula nativă S3. Acest proces are loc constant în plasmă și se numește activare „inactiv” a SZ. Ca rezultat al hidrolizei lui C3, se formează forma sa activată, denumită C31. Ulterior, C3i leagă factorul B. Factorul D împarte factorul B ca parte a complexului C3iB într-un fragment mic Ba și un fragment mare Bb. Complexul C3iBb rezultat este o convertază C3 în fază lichidă a căii alternative de activare a complementului. În continuare, convertaza în fază lichidă C3iBb împarte C3 în C3 și C3. Dacă C3b rămâne liber, este distrus prin hidroliză de apă. Dacă C3b este legat covalent de suprafața unei membrane bacteriene (membrana oricăror microorganisme), atunci nu suferă proteoliză. Mai mult, inițiază formarea unei bucle de întărire a căii alternative. Factorul B se adaugă la C3b fix (C3b are o afinitate mai mare pentru factorul B decât pentru factorul H), se formează un complex C3B, din care factorul D

desparte un mic fragment de Ba. După adăugarea de properdin, care este un stabilizator al complexului C3bb, se formează complexul C3bb, care este o C3-convertază a căii alternative asociate cu suprafața membranei. Convertaza C3 legată inițiază atașarea unor molecule C3b suplimentare la același loc (amplificare C3b), ceea ce duce la acumularea locală rapidă a C3b. Apoi, convertiza S3 legată scindează S3 în S3 și S3. Adăugarea de C3b la C3 convertază formează complexul C3b3 (C3b2b), care este o convertază C5 a căii alternative. Apoi componenta C5 este scindată și se formează MAC, ca în calea clasică de activare a complementului.

Hidroliza spontană

Eu__________________________Eu

Bucla de câștig

Orez. 4. Cale alternativă (spontană) de activare a complementului

Activare „Idle”.

Microorganism

Calea lectinei de activare a complementului

Lipopolizaharidele (LPS) ale bacteriilor gram-negative, care pot conține reziduuri de manoză, fucoză și glucozamină, sunt legate de lectine (proteine ​​din zer care leagă strâns carbohidrații) și induc calea lectinei de activare a complementului. De exemplu, declanșatorul căii lectinei de activare a complementului poate fi lectina care leagă mananul (MBL), precum și C^, care aparține familiei de lectine dependente de calciu.

Se combină cu manoza, care face parte din peretele celular bacterian și dobândește capacitatea de a interacționa cu două serin proteinaze asociate lectinei care se leagă de manan - MASP1 și MASP2, identice cu C1r și, respectiv, C13.

Interacțiunea [MSL-MASP1-MASP2] este similară cu formarea complexului [C^-C1r-C^]. Ulterior, activarea complementului are loc în același mod ca de-a lungul căii clasice (Fig. 5).

4a 2b N3 N3 C5a

Bucla de câștig

Orez. 5. Calea lectinei de activare a complementului (M - manoză în compoziția structurilor de suprafață celulară, de exemplu, LPS)

Proteinele din familia pentraxinelor, care au proprietățile lectinelor, cum ar fi proteina amiloidă și proteina C-reactivă, sunt, de asemenea, capabile să activeze complementul prin calea lectinei, interacționând cu substraturile corespunzătoare ale pereților celulari bacterieni. Astfel, proteina C reactivă activează fosforilcolina în peretele celular al bacteriilor gram-pozitive. Și apoi fosforilcolina activată declanșează calea clasică de asamblare a componentelor complementului.

C3b, care se formează din C3, sub influența oricărei convertaze C3, se leagă de membrana țintă și devine locul formării suplimentare a C3b. Această etapă a cascadei se numește „bucla de câștig”. Oricare ar fi calea de activare a complementului, dacă nu este blocată de unul dintre factorii de reglare, se încheie cu formarea unui complex de atac membranar, care formează un por care nu se colapsează în membrana bacteriană, ceea ce duce la moartea acesteia.

Căile alternative și ale lectinei de activare a complementului sunt precoce în timpul declanșării unei boli infecțioase. Ele pot fi activate deja în primele ore după ce agentul patogen intră în mediul intern al macroorganismului. Calea clasică de activare a complementului este întârziată: începe să „funcționeze” doar odată cu apariția anticorpilor (1dM,

Proteine ​​reglatoare de activare a complementului

Procesul de activare a complementului este reglat de proteinele membranare (Tabelul 2) și plasmatice (Tabelul 3).

Căile de activare a complementului și formarea MAC pot fi blocate de diverși factori:

1) clasic, lectin:

Acțiunea unui inhibitor C1, care leagă și inactivează C1r și C^;

Suprimarea formării de C3-convertază a căii clasice și lectinei (C4b2a) sub influența factorilor I, H, C4-bp, FUD, ICD și C^1;

Suprimarea interacțiunii componentelor complementului cu suprafața celulelor macroorganismului prin acțiunea FUD ^55), CR1(CD35), ICD^46);

2) alternativă:

Disocierea complexelor C3iBb și C3bb prin acțiunea factorului H;

Scindarea C3b de către factorul I cu participarea unuia dintre cei trei cofactori: factorul H (plasmă), CR1 sau LAB (legat pe suprafața celulelor macroorganismului);

Suprimarea formării C3-convertazei căii alternative pe suprafața celulelor macroorganismului prin acțiunea FUD, CR1 sau LAB.

masa 2

Proteine ​​reglatoare ale membranei

Celular (situat pe membranele celulelor macroorganismului)

Expresia factorului pe celule Funcție Rezultat

CR1 ^35) limfocite B; monocite (macrofage); granulocite; celule dendritice foliculare; Celulele NK Suprimă legarea C2 la C4b; determină și accelerează disocierea C4b2a în C4b și 2a; cofactor pentru catabolismul C4b sub influența factorului I; cofactor pentru catabolismul C3b sub influența factorului I; accelerează disocierea C3b cu eliberarea de C3 Suprimă activarea complementului de-a lungul oricărei căi de pe membranele celulelor proprii ale corpului

ICD ^46) limfocite T; limfocite B; monocite (macrofage); granulocite; celulele dendritice; Celulele NK Suprimă formarea convertazelor: C4b2a și C3bb; cofactor pentru catabolismul C4b sub influența factorului I; cofactor pentru catabolismul C3b sub influenţa factorului I La fel

FUD ^55) limfocite T; limfocite B; monocite (macrofage); granulocite; celulele dendritice; celule NK; trombocite Suprimă formarea convertazei C4b2a a căii clasice; suprimă formarea convertazei C3BL a căii alternative; suprimă legarea lui C2 la C4b; accelerează disocierea C4b2a în C4b și 2a; accelerează disocierea C3B cu eliberarea lui C3B

Protectina ^59) Toate celulele macro- Se leagă de 5b678 și suprimă imersiunea acestuia în membrană Previne liza

corp | și implementarea C9 | propriile celule

Tabelul 3

Proteine ​​reglatoare plasmatice

Factorul Funcție Greutatea moleculară și concentrația serică Realizarea efectului asupra celulelor somatice și (sau) agenților patogeni

Factorul H (se leagă cu ușurință de acizii sialici de pe suprafața celulelor gazdă) Suprimă formarea convertazei C4b2a a căii clasice; suprimă formarea convertizei C3bBb a căii alternative; determină disocierea convertazei în fază lichidă C3iBb în C3i și Bb; cofactor de catabolism C3i și Bb; determină disocierea convertazei C3bBb în C3b și Bb 150 KDa, 500 μg/ml Suprimă activarea complementului de-a lungul oricărei căi de pe membranele celulelor și microorganismelor proprii ale corpului

Factorul I (proteaza plasmatică) Suprimă formarea convertazei C4b2a a căii clasice 90 KDa, 35 μg/ml Suprimă activarea complementului de-a lungul căii clasice pe membranele celulelor și microorganismelor proprii organismului

Împreună cu unul dintre cofactori (ICD, CR1, C4bp) scindează 4b în C4c și C4d; împreună cu unul dintre cofactorii (ICD, CR1, H) scindează C3b; factorul de catabolism C3b și C3i Suprimă activarea complementului de-a lungul oricărei căi de pe membranele celulelor proprii ale corpului

C4bp (proteina de legare C4, proteina de legare C4b) Suprimă legarea C2 la C4b; suprimă formarea convertazei C4b2a a căii clasice; determină disocierea C4b2a în C4b și 2a; cofactor al catabolismului C4b sub influența factorului I 560 Kda, 250 μg/ml Suprimă activarea complementului de-a lungul căii clasice și a lectinei pe membranele celulelor proprii ale corpului și ale microorganismelor

Inhibitor C1 (C1-inh, serpin) Leagă și inhibă C1r și C1 s (inhibitor de serin protează); scindează C1r și C1 s de C1q (C1q rămâne asociat cu fragmentul Fc al Ig); limitează timpul de contact al lui C1 s cu C4 și C2; limitează activarea spontană a C1 în plasma sanguină 110 KDa, 180 μg/ml Suprimă activarea complementului de-a lungul căii clasice și a lectinei pe membranele celulelor proprii ale corpului și ale microorganismelor

Proteina S (vitronectina) Formează complexul 5b67-S, își inactivează capacitatea de a pătrunde în stratul lipidic al membranei 85 KDa, 500 μg/ml Blochează formarea MAC

Suprimarea formării MAC Dimpotrivă, proteinele reglatoare de origine plasmatică

așteptările inhibă activarea complementului nu numai pe suprafața celulelor somatice, ci și pe membranele agenților patogeni.

Opsonizarea microorganismelor de către componentele complementului

Liza complementară a microorganismelor este o reacție timpurie a unui macroorganism la intrarea agenților patogeni în mediul său intern. Subcomponentele C2b, C3a, C4a, C5a, Ba, formate în timpul activării complementului de-a lungul căii alternative sau ale lectinei, atrag celulele la locul inflamației și își activează funcțiile efectoare.

Dintre componentele complementului, în principal 3b și 4b au proprietăți opsonizante. Pentru formarea lor, sunt necesare două condiții: prima este activarea complementului printr-una dintre căile descrise mai sus, a doua este blocarea procesului de activare, datorită căruia formarea MAC și liza agentului patogen este imposibilă. . Acesta este ce

pe suprafața agenților patogeni.

1. Complexul hidrofob C5b67, care începe să se integreze în stratul dublu lipidic al membranei, poate fi inactivat de proteina S (vitronectină). Complexul 5b67S rezultat nu poate pătrunde în stratul lipidic al membranei.

2. Atașarea componentei 8 la complexul C5b67 în faza lichidă poate fi blocată de lipoproteinele cu densitate joasă (LDL).

3. Imersia lui C5b678 în membrană și atașarea lui C9 previne CD59 (protectina), o proteină membranară a celulelor macroorganismului.

4. Îndepărtarea fragmentelor din membrana celulelor macroorganismelor cu MAC încorporat prin endocitoză sau exocitoză.

Astfel, proteinele reglatoare de origine celulară inhibă în mod independent activarea complementului cu formarea MAC numai pe suprafața celulelor somatice și nu sunt eficiente în inhibarea litică.

Există receptori corespunzători pentru membrana C3L și subcomponenta sa membranară a degradării C3L pe celulele macroorganismului (Tabelul 4). C3 și C3 inactivat (C3) sunt liganzi pentru receptorii CR1 (C3, C3), CR3 (C3), CR4 (C3), localizați pe neutrofile, monocite (macrofage) și endoteliul cordonului ombilical. S3 și S3 acționează ca opsonine active.

Se presupune că acțiunea combinată a factorilor I și H poate comuta formarea complexului litic (MAC, uciderea complementară) la un alt mecanism de distrugere a patogenului - uciderea fagocitară (Fig. 6). Inhibitorii solubili ai activării complementului (I și H), produși de macrofagele care apar ulterior la locul inflamației, acționează în micromediul fagocitei, împiedicând formarea convertazei C3 la suprafața bacteriilor și asigurând astfel prezența „liberului”. ” C3b. Receptorul macrofagului pentru C3b, prin legarea ligandului (C3b), fixează bacteria pe suprafața macrofagului. Fagocitoza sa se realizează cu participarea comună a două complexe ligand-receptor: receptorul pentru C3b + C3b și FcyR + ^. O altă pereche, receptorul pentru C33 + C33, inițiază fagocitoza fără participarea anticorpilor.

Semnificația biologică a trecerii în activarea complementului de la funcția litică la funcția opsonică este probabil că toate bacteriile care nu au fost lizate înainte de a întâlni fagocitul ar trebui să fie fagocitate de C3-opsonină. Acest mecanism de comutare a activării complementului la opsonic este necesar nu numai pentru fagocitoza agenților patogeni viabili în stadiile incipiente ale infecției, ci și pentru eliminarea „fragmentelor” de microorganisme de către fagocite.

Tabelul 4

Receptori pentru subcomponentele complementului

Receptor (receptor de complement, CR) Liganzi Expresie pe celule Efect de legare

CR1 (CD35) C3bi > C3b, C4b Neutrofile, monocite (macrofage), limfocite B, celule dendritice foliculare, eritrocite, epiteliu glomerular Fagocitoză opsonizată, activarea limfocitelor B, transportul complexelor imune pe eritrocite

CR3 (CD11b/CD18) C3bi Neutrofile, monocite (macrofage), celule NK, celule dendritice foliculare Fagocitoză opsonizată

CR4 (p 150-95) (CD11c/CD18) C3bi Neutrofile Fagocitoză opsonizată

CR2 (CD21), component al complexului coreceptor al limfocitelor B (BCR + CD19, CR2, CD81) C3bi, C3dg celule B, celule dendritice foliculare Îmbunătățește reacțiile de activare a BCR, induce legarea nefagocitată a complexului Ag-AT pe dendriticul folicular celule

trecerea programului litic de activare a complementului în cel opsonic.

În condiții reale ale procesului infecțios, trecerea la programul opsonic de activare a complementului, care asigură fagocitoza agentului patogen și clearance-ul complexelor imune, poate apărea din cauza efectelor proteinelor reglatoare. Asamblarea componentelor complementului pe membrană poate fi completată cu formarea unui complex de atac membranar sau poate fi întreruptă la nivelul formării lui 4b și chiar mai activ la nivelul formării lui 3b de către factorii I și H.

Factorul I este principala enzimă care provoacă degradarea C3b. Factorul H acționează ca un cofactor în acest proces. Acționând împreună, ei au capacitatea de a inactiva atât C3b în fază lichidă, cât și membrana (liberă sau ca parte a oricărei convertaze) prin scindarea fragmentului C3f din aceasta (C3b inactivat este desemnat ca C33). Apoi continuă să împartă S3 după cum urmează:

f ^ subcomponent subcomponent

sz sz sz sz

Blocarea activării suplimentare a complementului

Bacterie

Trecerea la procesul de fagocitoză

Factorul H (cofactor)

Macrofag

Absorbția bacteriilor

Y Receptor pentru fragmentul Pc X,1 componenta complementului C3b

1| |Receptor de 1 V pentru componenta complement S33 sau S33

Orez. 6. Comutarea activării complementului la procesul de fagocitoză

Este recomandabil să se ia în considerare posibilul rol al complementului în patogeneza diferitelor grupe de bacterioze, împărțite anterior în funcție de mecanismul sanogenezei.

Bacteroze toxice (difterie, gangrena gazoasă, botulism, tetanos etc.). Localizarea obișnuită a agenților patogeni este poarta de intrare a infecției. Principalul efector al patogenezei este o toxină (antigen T-dependent, antigen de tip 1). Antigenii de suprafață dependenți de T ai acestor bacterii participă puțin la inducerea răspunsului imun. Principalul efector al sanogenezei este antitoxina.Tipul de răspuns imun este T1l2. Recuperarea are loc datorită formării și eliminării ulterioare a complexelor imune, precum și uciderii fagocitare a bacteriilor la locul inflamației. Rolul complementului în aceste bacterioze este probabil limitat la participarea la eliminarea complexelor imune toxină-antitoxină. Complementul nu joacă un rol semnificativ în neutralizarea toxinei (adică în sanogeneza infecțiilor toxigenice).

Bacterioze netoxigenice nongranulomatoase

1. Agenții patogeni conțin antigeni de suprafață independenți de T (antigeni T"1, antigeni de tip 2):

Bacteriile conțin LPS clasic (Tantigens of Enteropathogenic Escherichia coli, Salmonella, Shigella, etc.). Localizarea obișnuită a agenților patogeni este de la porțile de intrare în membranele mucoase ale tractului intestinal până la ganglionii limfatici regionali. Principalul efector al patogenezei este endotoxina și bacteriile vii. Tipul de răspuns imun este T1l2. Imun

răspunsul la LPS este caracterizat prin producerea de anticorpi de clasa 1dM. Sanogeneza are loc în primul rând datorită distrugerii bacteriilor pe o cale nefagocitară în faza preimună a procesului infecțios datorită lectinei și căii alternative de activare a complementului. În faza imună a procesului infecțios - datorită lizei imune cu participarea a 1gM și a complementului de-a lungul căii clasice de activare. Fagocitoza nu este esențială în sanogeneză în bacteriozele din acest grup. Activarea sistemului complement în aceste boli poate promova sanogeneza;

Bacteriile conţin antigene de suprafaţă (capsulare) 7! (pneumococi, bacterii Haemophilus influenzae etc.). Localizarea obișnuită a agenților patogeni este de la poarta de intrare în membranele mucoase ale tractului respirator până la ganglionii limfatici regionali, pătrunzând adesea în sânge. Principalul efector al patogenezei este bacteriile vii. Tipul de răspuns imun este T1l2. În răspunsul imun la antigenele de suprafață, se formează anticorpi de clasa 1dM. Sanogeneza are loc în primul rând datorită distrugerii bacteriilor pe o cale nefagocitară în faza preimună a procesului infecțios datorită lectinei și căilor alternative de activare a complementului. În faza imună a procesului infecțios - datorită lizei imune cu participarea a 1gM și a complementului de-a lungul căii clasice de activare. În cazul pătrunderii bacteriilor din acest grup în sânge, rolul principal în curățarea macroorganismului de agenți patogeni îl joacă splina - principalul loc de fagocitoză a bacteriilor slab opsonizate (sau neopsonizate) - și capacitatea

DM „țintește” bacteriile sensibilizate de acesta pentru fagocitoză de către celulele Kupffer, urmată de transferul fragmentelor bacteriene care nu au fost încă complet dezintegrate în capilarele biliare. Sărurile biliare descompun fragmentele bacteriene, care sunt excretate în intestine. Activarea sistemului complement în acest grup de boli poate contribui, de asemenea, la sanogeneză.

2. Agenții patogeni conțin antigeni de suprafață dependenți de T (antigeni T, antigeni de tip 1).

Localizarea agenților patogeni (stafilococi, streptococi etc.) - porți de intrare (piele, mucoase), ganglioni limfatici regionali, leziuni sistemice (organe). Principalii efectori ai patogenezei sunt bacteriile vii și, într-o măsură mai mică, toxinele acestora. Răspunsul imun arată clar o modificare a sintezei!dM la DO. Tipul de răspuns imun cu o evoluție adecvată a bolii infecțioase (la pacienții fără semne de imunodeficiență) este T1g2. Sanogeneza este cauzata de fagocitoza imuna, liza imuna si antitoxine. În timpul acestor infecții, în faza preimună, se realizează sanogeneza datorită căii alternative de activare a complementului și opsonizării bacteriilor cu produși de activare a complementului, urmată de fagocitoza acestora. În faza imună a procesului infecțios, sanogeneza este asociată cu uciderea complementară în calea clasică de activare a complementului cu participarea ADN-ului și DO, precum și cu fagocitoza bacteriilor opsonizate de produsele activării complementului și DO.

bacterioze granulomatoase

1. Agenții patogeni ai bacteriozelor granulomatoase acute cu celule non-epitelioide (Listeria, Salmonella typhoid, paratifoid A, B etc.).

Agenții patogeni conțin antigeni de suprafață dependenți de T. Efectorii patogenezei sunt bacteriile vii. Fagocitoza este incompletă. Tip de răspuns imun - T1r2 și TM. Apariția lui m este însoțită de formarea de granuloame. Schimbarea!DM în DO duce la dezvoltarea inversă a granuloamelor. Sanogeneza se realizează datorită căii alternative de activare a complementului și opsonizării bacteriilor cu produși de activare a complementului, urmată de fagocitoza acestora. În faza imună a procesului infecțios, sanogeneza este asociată cu uciderea complementară în calea clasică de activare a complementului cu participarea ADN-ului și DO, precum și cu fagocitoza bacteriilor opsonizate de produsele activării complementului și DO.

2. Agenții patogeni ai bacteriozelor cronice granulomatoase cu celule epitelioide (mycobacterium tuberculosis, lepră, brucella etc.).

Agenții patogeni conțin antigeni de suprafață dependenți de T. Efectorii patogenezei sunt bacteriile vii. Fagocitoza este incompletă. Tipul de răspuns imun este Th2 și Th1. Apariția IgM, aparent, poate fi, de asemenea, un factor principal în formarea granuloamelor. Acțiunea citokinelor Thl-set nu este suficientă pentru a finaliza fagocitoza, ceea ce duce la apariția celulelor epitelioide în granulom. Niciuna dintre variantele de activare a complementului nu joacă un rol semnificativ în sanogeneză.

Concluzie

Complementul (sistemul de complement) este unul dintre primii factori umorali pe care îi întâlnește un agent patogen atunci când intră în mediul intern al unui macroorganism. Mecanismele de activare a componentelor complementului fac posibilă utilizarea acestuia atât pentru liza agenților patogeni, cât și pentru amplificarea fagocitozei. Nu pentru toate bolile infecțioase bacteriene, conținutul și nivelul de complement din sânge pot fi folosite ca test de prognostic.

Literatură

1. Odintsov Yu.N., Perelmuter V.M., Klimentyeva T.K. Tuftsin: rol în dezvoltarea bacteriozelor negranulomatoase și granulomatoase // Buletin. Sib. medicament. 2002. T. 1. Nr. 3. P. 98-102.

2. Perelmuter V.M., Odintsov Yu.N. Funcția principală a imunoglobulinelor din clasa M (IgM) este reglarea permeabilității barierei hemo-țesut față de bacterii și antigenele acestora // Buletin. Sib. medicament. 2005. T. 4. Nr. 3. P. 38-42.

3. Royt A. Fundamentele imunologiei. Pe. din engleza M.: Mir, 1991. 328 p.

4. Royt A, Brostoff J, Meil ​​​​D. Imunologie. Pe. din engleza M.: Mir, 2000. 581 p.

5. Khaitov R.M., Ignatieva G.A., Sidorovich I.G. Imunologie. M.: Medicină, 2000. 432 p.

6. Yarilin AA Fundamentele imunologiei. M.: Medicină, 1999. 607 p.

7. Alban S., Classen B., Brunner G., Blaschek W. Diferențierea efectelor de modulare a complementului unei proteine ​​​​arabinogalactanului din Echinacea purpurea și heparină // Planta Med. 2002. V. 68 (12). P. 1118-1124.

8. Ambrosio A.R., De Messias-Reason I.J. Leishmania (Viannia) braziliensis: interacțiunea lectinei care leagă manoza cu glicoconjugații de suprafață și activarea complementului. Un mecanism de apărare independent de anticorpi // Parasite Immunol. 2005. V. 27. P. 333-340.

9. Andersson J., Larsson R, Richter R. et al. Legarea unui model de regulator al activării complementului (RCA) la o suprafață a biomaterialului: factorul H legat de suprafață inhibă activarea complementului // Biomateriale. 2001. V. 22. P. 2435-2443.

10. Bohana-Kashtan O., Ziporen L, Donin N. et al. Semnale celulare transduse de complement // Mol. Imunol. 2004. V. 41. P. 583-597.

11. Bohlson S.S., Strasser J.A., Bower J.J., Schorey J.S. Rolul complementului în patogeneza Mycobacterium avium: analize in vivo și in vitro ale răspunsului gazdei la infecție în absența componentului complement C3 // Infect. Imunol. 2001. V. 69. P. 7729-7735.

12. Brown J.S., Hussell T, Gilliland S.M. et al. Calea clasică este calea complementului dominantă necesară pentru imunitatea înnăscută la infecția cu Streptococcus pneumoniae la șoareci // Proc. Natl. Acad. Sci. STATELE UNITE ALE AMERICII. 2002. V. 99. P. 16969-16974.

13. Caragine T.A., Okada N., Frey A.B., Tomlinson S. Un inhibitor exprimat de tumoră al căii litice a complementului precoce, dar nu tardiv, îmbunătățește creșterea tumorii într-un model de șobolan de cancer de sân uman // Cancer Res. 2002. V. 62. P. 1110-1115.

14. Celik I, Stover C, Botto M et al. Rolul căii clasice de activare a complementului în peritonita polimicrobiană indusă experimental // Infect. Imun. 2001. V. 69. P. 7304-7309.

15. Donin N, Jurianz K., Ziporen L. et al. Rezistența la complement a celulelor carcinomului uman depinde de proteinele reglatoare ale membranei, protein kinazele și acidul sialic // Clin. Exp. Imunol. 2003. V. 131. P. 254-263.

16. Fernie-King B.A., Seilly D.J., Willers Ch. et al. Inhibitorul streptococic al complementului (SIC) inhibă complexul de atac al membranei prin prevenirea absorbției c567 pe membranele celulare // Imunologie. 2001. V. 103. Numărul 3. P. 390-408.

17. Frumeaux-Bacchi V., Dragon-Durey M.A., Blouin J. et al. Investigarea sistemului de complement în practica clinică // Ann. Med. Interne (Paris). 2003. V. 154. P. 529-540.

18. Imai M., Ohta R., Okada N, Tomlinson S. Inhibarea unui regulator al complementului in vivo îmbunătățește terapia cu anticorpi într-un model de adenocarcinom mamar // Int. J. Cancer. 2004. V. 110. P. 875-881.

19. Jiang H, Wagner E, Zhang H, Frank M.M. Inhibitorul complementului 1 este un regulator al căii alternative a complementului // J. Exp. Med.

2001. V. 194. Nr. 11. P. 1609-1616.

20. Langeggen H, Berge K.E., Johnson E, Hetland G. Celulele endoteliale ale venei ombilicale umane exprimă receptorul complement 1 (CD35) și receptorul complement 4 (CD11c/CD18) in vitro // Inflamație.

2002. V. 26. Nr. 3. P. 103 - 110.

21. Laufer J., Katz Y, Passwell J.H. Sinteza extrahepatică a proteinelor complementului în inflamație // Mol. Imunol. 2001. V. 38. P. 221 -229.

22. Leslie R.G.Q., Nielsen C.H. Căile clasice și alternative de activare a complementului joacă roluri distincte în depunerea spontană a fragmentului C3 și formarea complexului de atac membranar (MAC) pe limfocitele B umane // Imunologie. 2004. V. 111. Numărul 1. P. 86-98.

23. Lukas T.J., MunozH., Erickson B.W. Inhibarea hemolizei imune mediate de C1 de către peptide monomerice și dimerice din al doilea domeniu constant al imunoglobulinei umane G // J. Imunologie. 1981. V. 127. Nr. 6. P. 2555-2560.

24. Nauta A.J., Daha M.R., Tijsma O. et al. Complexul de atac membranar al complementului induce activarea caspazei și apoptoza // Europ. J. de Immun. 2002. V. 32. Numărul 3. P. 783-792.

25. Nielsen C.H., Marquait H.V., Prodinger W.M., Leslie R.G. Activarea mediată de CR2 a căii alternative a complementului are ca rezultat formarea de complexe de atac membranar pe limfocitele B umane // Immunol. 2001. V. 104. P. 418-422.

26. Nielsen C.H., Pedersen M.L., Marquart H.V. et al. Rolul receptorilor complementului de tip 1 (CR1, CD35) și 2 (CR2, CD21) în promovarea depunerii fragmentelor C3 și a formării complexului de atac membranar pe celulele B umane periferice normale // Eur. J. Immunol. 2002. V. 32. P. 1359-1367.

27. Ren B., McCrory M.A., Pass C. et al. Funcția de virulență a proteinei de suprafață A Streptococcus pneumoniae implică inhibarea activării complementului și afectarea protecției mediate de receptorul complementului // J. Immunol. 2004. V. 173. P. 7506-7512.

28. Roos A., Ramwadhdoebe T.H., Nauta A.J. et al. Inhibarea terapeutică a fazei precoce a activării complementului // Imunobiologie. 2002. V. 205. P. 595-609.

29. Roos A., Bouwman L.H., Munoz J. et al. Caracterizarea funcțională a căii lectinei a complementului în serul uman // Mol. Imunol. 2003. V. 39. P. 655-668.

30. Song H, He C, Knaak C și colab. Direcționarea mediată de receptorul de complement 2 a inhibitorilor complementului către situsurile de activare a complementului // J. Clin. Investi. 2003. V. 111. P. 1875-1885.

31. Thiel S, Petersen S.V., Vorup-Jensen T. et al. Interacțiunea C1q și a lectinei de legare a mananului (MBL) cu C1r, C1s, serin proteazele asociate MBL 1 și 2 și proteina asociată MBL MAp19 // J. Immunol. 2000. V. 165. P. 878-887.

32. Windbichler M., Echtenacher B., Hehlgans T. et al. Implicarea căii lectinei de activare a complementului în apărarea imună antimicrobiană în timpul peritonitei septice experimentale // Infecție și imunitate. 2004. V. 72. Nr. 9. P. 5247-5252.

Slide 1

Prelegerea nr. 4. Factori umorali ai imunității înnăscute

1. Sistemul de complement

2. Proteinele fazei acute a inflamației

3. Amymne biogene

4. Mediatori lipidici

5. Citokine

6. interferoni

Slide 2

Componenta umorală a imunității înnăscute este reprezentată de mai multe sisteme interconectate - sistemul complement, rețeaua de citokine, peptide bactericide, precum și sisteme umorale asociate cu inflamația.

Funcționarea majorității acestor sisteme este supusă unuia dintre cele două principii - cascadă și rețea. Sistemul de complement funcționează conform unui principiu în cascadă, atunci când este activat, factorii sunt implicați secvenţial. Mai mult, efectele reacțiilor în cascadă apar nu numai la sfârșitul căii de activare, ci și în stadiile intermediare.

Principiul rețelei este caracteristic sistemului de citokine și implică posibilitatea funcționării simultane a diferitelor componente ale sistemului. Baza funcționării unui astfel de sistem este interconectarea strânsă, influența reciprocă și un grad semnificativ de interschimbabilitate a componentelor rețelei.

Slide 3

Completa- un complex proteic complex al serului sanguin.

Sistemul de complement constă din 30 de proteine ​​(componente sau fracțiunile, sistem de complement).

Activat sistemul de complement datorită unui proces în cascadă: produsul reacției anterioare acționează ca catalizator pentru reacția ulterioară. Mai mult, atunci când o fracțiune dintr-o componentă este activată, divizarea acesteia are loc în primele cinci componente. Produsele acestui clivaj sunt desemnate ca fracții active ale sistemului complement.

1. Mai mare dintre fragmente(notat cu litera b), format în timpul clivajului fracției inactive, rămâne pe suprafața celulei - activarea complementului are loc întotdeauna pe suprafața celulei microbiene, dar nu și pe propriile celule eucariote. Acest fragment capătă proprietățile unei enzime și capacitatea de a influența componenta ulterioară, activând-o

2. Fragment mai mic(notat cu litera a) este solubil și „intră” în faza lichidă, adică în ser de sânge.

Sunt desemnate fracțiile sistemului complement diferit.

1. Nouă – primele care au fost descoperite – proteine ​​ale sistemului complement notat cu litera C(din limba engleză complement) cu numărul corespunzător.

2. Se desemnează fracțiile rămase ale sistemului complement alte litere latine sau combinații ale acestora.

Slide 4

Căile de activare a complementului

Există trei căi de activare a complementului: clasică, lectină și alternativă.

Slide 5

1. Mod clasic activarea complementului este fundamentală. Participarea la această cale de activare a complementului - funcția principală a anticorpilor.

Activarea complementului prin calea clasică declanșează complexul imunitar: complex de antigen cu imunoglobulina (clasa G sau M). Anticorpii le pot „lua” locul proteina C-reactiva– un astfel de complex activează și complementul prin calea clasică.

Calea clasică de activare a complementului efectuateîn felul următor.

A. La început fracția C1 este activată: este asamblat din trei subfracții (C1q, C1r, C1s) și se transformă într-o enzimă C1-esteraza(С1qrs).

b. C1-esteraza descompune fracția C4.

V. Fracția activă C4b se leagă covalent la suprafața celulelor microbiene - aici se alătură fracțiunii C2.

d. Fracția C2, în combinație cu fracția C4b, este scindată de C1-esteraza cu formarea fracției active C2b.

e. Fracțiile active C4b și C2b într-un singur complex – С4bС2b– posedă activitate enzimatică. Acesta este așa-numitul C3 convertaza căii clasice.

e. C3 convertaza descompune fracția C3, produc cantități mari din fracția activă C3b.

și. Fracția activă C3b se atașează la complexul C4bC2bși o transformă în C5 convertaza(С4bС2bС3b).

h. C5 convertaza descompune fracția C5.

Și. Fracția activă rezultată C5b se alătură fracțiunii C6.

j. Complexul C5bC6 se alătură fracțiunii C7.

l. Complexul C5bC6C7 înglobat în stratul dublu fosfolipidic al membranei celulare microbiene.

m. La acest complex proteina C8 este atașatăȘi proteina C9. Acest polimer formează un por cu un diametru de aproximativ 10 nm în membrana celulară microbiană, ceea ce duce la liza microbilor (deoarece mulți astfel de pori se formează pe suprafața sa - „activitatea” unei unități de convertază C3 duce la aspect de aproximativ 1000 de pori). Complex С5bС6С7С8С9, format ca urmare a activării complementului se numește complexul memranattack(MAC).

Slide 6

2. Calea lectinei activarea complementului este declanșată de un complex de proteine ​​​​serice normale din sânge - lectina care leagă mananul (MBL) - cu carbohidrați din structurile de suprafață ale celulelor microbiene (cu reziduuri de manoză).

Slide 7

3. Cale alternativa activarea complementului începe cu legarea covalentă a fracției active C3b - care este întotdeauna prezentă în serul sanguin ca urmare a clivajului spontan al fracției C3 care are loc constant aici - cu moleculele de suprafață nu ale tuturor, ci ale unor microorganisme.

1. Evenimente ulterioare se dezvoltăîn felul următor.

A. C3b leagă factorul B, formând complexul C3bB.

b. În forma asociată cu C3b factorul B acționează ca substrat pentru factorul D(serin proteaza serică), care o descompune pentru a forma un complex activ С3bВb. Acest complex are activitate enzimatică, este omolog structural și funcțional cu convertaza C3 a căii clasice (C4bC2b) și se numește Calea alternativă C3 convertaza.

V. Calea alternativă C3 convertaza în sine este instabilă. Pentru ca calea alternativă de activare a complementului să continue cu succes, această enzimă stabilizat de factorul P(propedină).

2. Bazele diferenta functionala O cale alternativă de activare a complementului, în comparație cu cea clasică, este viteza de răspuns la agentul patogen: deoarece nu necesită timp pentru acumularea de anticorpi specifici și formarea complexelor imune.

Este important să înțelegem că atât căile clasice, cât și cele alternative de activare a complementului actioneaza in paralel, de asemenea amplificându-se (adică întărindu-se) reciproc. Cu alte cuvinte, complementul este activat nu „de-a lungul căilor clasice sau alternative”, ci „prin căile de activare atât clasice, cât și alternative”. Acesta, cu adăugarea căii de activare a lectinei, este un singur proces, ale cărui componente diferite se pot manifesta pur și simplu în grade diferite.

Slide 8

Funcțiile sistemului complement

Sistemul complement joacă un rol foarte important în protejarea macroorganismului de agenți patogeni.

1. Sistemul complement este implicat în inactivarea microorganismelor, incl. mediază efectul anticorpilor asupra microbilor.

2. Fracții active ale sistemului complement activează fagocitoza (opsonine - C3b și C5b).

3. La care participă fracțiile active ale sistemului complement formarea unui răspuns inflamator.

Slide 9

Se numesc fracțiile de complement activ C3a și C5a anafilotoxine, deoarece sunt implicați, printre altele, într-o reacție alergică numită anafilaxie. Cea mai puternică anafilotoxină este C5a. Anafilotoxine act pe diferite celule și țesuturi ale macroorganismului.

1. Efectul lor asupra mastocitele determină degranularea acestuia din urmă.

2. Asupra acționează și anafilotoxinele musculatura neteda, determinându-i să se contracte.

3. Acţionează şi asupra peretele vasului: provoacă activarea endoteliului și o creștere a permeabilității acestuia, ceea ce creează condiții pentru extravazarea (ieșirea) lichidului și celulelor sanguine din patul vascular în timpul dezvoltării reacției inflamatorii.

În plus, anafilotoxinele sunt imunomodulatoare, adică acţionează ca regulatori ai răspunsului imun.

1. C3a acționează ca un imunosupresor (adică suprimă răspunsul imun).

2. C5a este un imunostimulant (adică sporește răspunsul imun).

Slide 10

Proteine ​​de fază acută

Unele reacții umorale ale imunității înnăscute sunt similare ca scop cu reacțiile imunității adaptative și pot fi considerate predecesorii lor evolutivi. Astfel de răspunsuri imune înnăscute au un avantaj față de imunitatea adaptivă în viteza de dezvoltare, dar dezavantajul lor este lipsa de specificitate pentru antigene. Am discutat câteva reacții ale imunității înnăscute și adaptive cu rezultate similare în secțiunea despre complement (activarea alternativă și clasică a complementului). Un alt exemplu va fi discutat în această secțiune: proteinele de fază acută reproduc unele dintre efectele anticorpilor într-o versiune accelerată și simplificată.

Proteinele de fază acută (reactoarele) sunt un grup de proteine ​​secretate de hepatocite. În timpul inflamației, producția de proteine ​​​​de fază acută se modifică. Când sinteza crește, proteinele sunt numite pozitive, iar când sinteza scade, se numesc reactanți negativi ai fazei acute a inflamației.

Dinamica și severitatea modificărilor concentrației serice a diferitelor proteine ​​​​de fază acută în timpul dezvoltării inflamației nu sunt aceleași: concentrația proteinei C-reactive și a amiloidului seric P crește foarte puternic (de zeci de mii de ori) - rapid și scurt. (aproape se normalizează până la sfârșitul primei săptămâni); nivelurile de haptoglobină și fibrinogen cresc mai puțin (de sute de ori), respectiv, în săptămâna a 2-a și a 3-a de reacție inflamatorie. Această prezentare va lua în considerare doar reactanții pozitivi implicați în procese imunitare.

Slide 11

După funcțiile lor, se disting mai multe grupuri de proteine ​​de fază acută.

LA proteine ​​de transport includ prealbumină, albumină, orosomucoid, lipocaline, haptoglobină, transferină, proteine ​​care leagă manoză și retinol etc. Aceștia joacă rolul de purtători de metaboliți, ioni metalici și factori fiziologic activi. Rolul factorilor din acest grup crește semnificativ și se modifică calitativ în timpul inflamației.

Se formează un alt grup proteaze(tripsinogen, elastază, catepsine, granzime, triptaze, chimaze, metaloproteinaze), a căror activare este necesară pentru formarea multor mediatori inflamatori, precum și pentru implementarea funcțiilor efectoare, în special cea ucigașă. Activarea proteazelor (tripsină, chimotripsină, elastază, metaloproteinaze) este echilibrată de acumularea inhibitorilor acestora. α2-Macroglobulina este implicată în suprimarea activității proteazelor din diferite grupe.

Pe lângă cele enumerate, proteinele de fază acută includ factorii de coagulare și fibrinoliză, precum și proteinele matricei intercelulare(de exemplu, colageni, elastine, fibronectină) și chiar proteine ​​din sistemul complementului.

Slide 12

Pentraxinele. Proteinele din familia pentraxinelor prezintă cel mai pe deplin proprietățile reactanților de fază acută: în primele 2-3 zile ale dezvoltării inflamației, concentrația lor în sânge crește cu 4 ordine de mărime.

Proteina C reactivă și amiloidul seric P sunt formate și secretate de hepatocite. Principalul inductor al sintezei lor este IL-6. Proteina PTX3 este produsă de mieloide (macrofage, celule dendritice), celule epiteliale și fibroblaste ca răspuns la stimularea prin TLR, precum și sub influența citokinelor proinflamatorii (de exemplu, IL-1β, TNFα).

Concentrația pentraxinelor în ser crește brusc odată cu inflamația: proteina C-reactivă și amiloidul seric P - de la 1 μg/ml la 1-2 mg/ml (adică de 1000 de ori), PTX3 - de la 25 la 200-800 ng/ml . Concentrațiile maxime sunt atinse la 6-8 ore după inducerea inflamației. Pentraxinele se caracterizează prin capacitatea de a se lega la o mare varietate de molecule.

Proteina C reactivă a fost identificată pentru prima dată datorită capacității sale de a lega polizaharida C ( Streptococcus pneumoniae), care i-a determinat numele. Pentraxinele interacționează și cu multe alte molecule: C1q, polizaharide bacteriene, fosforilcolină, histone, ADN, polielectroliți, citokine, proteine ​​​​matricei extracelulare, lipoproteine ​​serice, componente ale complementului, între ele, precum și cu Ca 2+ și alți ioni metalici.

Pentru toate pentraxinele luate în considerare, există receptori de mare afinitate pe celulele mieloide, limfoide, epiteliale și alte celule. În plus, acest grup de proteine ​​de fază acută are o afinitate destul de mare pentru receptori precum FcyRI și FcyRII. Numărul mare de molecule cu care pentraxinele interacționează determină marea varietate a funcțiilor lor.

Recunoașterea și legarea PAMP-urilor de către pentraxine oferă motive de a le considera o variantă a receptorilor solubili de recunoaștere a patogenilor.

La cel mai important funcțiile pentraxinelor Acestea includ participarea lor la reacțiile imune înnăscute ca factori care declanșează activarea complementului prin C1q și participă la opsonizarea microorganismelor.

Capacitatea de activare a complementului și opsonizare a pentraxinelor le face un fel de „protoanticorpi” care îndeplinesc parțial funcțiile anticorpilor în stadiul inițial al răspunsului imun, când adevărații anticorpi adaptativi nu au avut încă timp să fie dezvoltați.

Rolul pentraxinelor în imunitatea înnăscută include și activarea neutrofilelor și a monocitelor/macrofagelor, reglarea sintezei citokinelor și manifestarea activității chemotactice față de neutrofile. În plus față de participarea la răspunsurile imune înnăscute, pentraxinele reglează funcțiile matricei extracelulare în timpul inflamației, controlul apoptozei și eliminării celulelor apoptotice.

Slide 13

Amine biogene

Acest grup de mediatori include histamina și serotonina, conținute în granulele mastocitelor. Eliberate în timpul degranulării, aceste amine provoacă o varietate de efecte care joacă un rol cheie în dezvoltarea manifestărilor precoce de hipersensibilitate imediată.

Histamina (5-β-imidazoliletilamină)- principalul mediator al alergiilor. Se formează din histidină sub influența enzimei histidin decarboxilază.

Deoarece histamina este conținută în granulele de mastocite în formă finită, iar procesul de degranulare are loc rapid, histamina apare foarte devreme la locul unei leziuni alergice și imediat în concentrație mare, ceea ce determină manifestările de hipersensibilitate imediată. Histamina este metabolizată rapid (95% în 1 minut) cu participarea a 2 enzime - histamina-N-metiltransferaza și diaminoxidaza (histamiza); aceasta produce (într-un raport de aproximativ 2:1) N-metilhistamină și, respectiv, acetat de imidazol.

Există 4 tipuri de receptori pentru histamină H1-H4. În procesele alergice, histamina acționează în primul rând asupra mușchilor netezi și endoteliului vascular, legându-se de receptorii lor H1. Acești receptori furnizează un semnal de activare mediat de transformarea fosfoinozitidelor cu formarea de diacilglicerol și mobilizarea Ca 2+.

Aceste efecte se datorează parțial formării de oxid nitric și prostaciclină în celule (ținta histaminei). Acționând asupra terminațiilor nervoase, histamina provoacă o senzație de mâncărime, caracteristică manifestărilor alergice la nivelul pielii.

La om, histamina joacă un rol important în dezvoltarea hiperemiei cutanate și a rinitei alergice. Mai puțin evidentă este participarea sa la dezvoltarea reacțiilor alergice generale și a astmului bronșic. În același timp, prin receptorii H2, histamina și substanțele înrudite exercită un efect reglator, uneori reducând manifestările inflamației, slăbind chemotaxia neutrofilelor și eliberarea acestora de enzime lizozomale, precum și eliberarea histaminei în sine.

Prin receptorii H2, histamina acționează asupra inimii, celulelor secretoare ale stomacului, suprimă proliferarea și activitatea citotoxică a limfocitelor, precum și secreția lor de citokine. Cele mai multe dintre aceste efecte sunt mediate de activarea adenilat-ciclazei și de o creștere a nivelurilor intracelulare de cAMP.

Datele despre rolul relativ al diverșilor receptori de histamină în implementarea acțiunii sale sunt foarte importante, deoarece multe medicamente antialergice sunt blocante ale receptorilor de histamină H1 (dar nu H2 și alți).

Slide 14

Mediatori lipidici.

Factorii umorali de natura lipidica joaca un rol important in reglarea proceselor imunitare, precum si in dezvoltarea reactiilor alergice. Cele mai numeroase și mai importante dintre ele sunt eicosanoidele.

Eicosanoizii sunt produși metabolici ai acidului arahidonic, un acid gras polinesaturat a cărui moleculă conține 20 de atomi de carbon și 4 legături nesaturate. Acidul arahidonic se formează din fosfolipidele membranare ca produs direct al fosfolipazei A (PLA) sau un produs indirect al transformărilor mediate de PLC.

Formarea acidului arahidonic sau a eicosanoizilor are loc la activarea diferitelor tipuri de celule, în special a celor implicate în dezvoltarea inflamației, în special alergice: celule endoteliale și mastocite, bazofile, monocite și macrofage.

Metabolizarea acidului arahidonic poate avea loc în două moduri - catalizat de ciclooxigenază sau 5'-lipoxigenază. Calea ciclooxigenazei duce la formarea de prostaglandine și tromboxani din intermediari instabili - prostaglandine endoperoxidice G2 și H2, iar calea lipoxigenazei duce la formarea de leucotriene și 5-hidroxieicosatetraenoat prin produse intermediare (5-hidroperoxi-6,148, -acid eicosatetraenoic și leucotrienă A4 ), precum și lipoxine - produse ale dublei lipoxigenări (sub acțiunea a două lipoxigenaze - vezi mai jos).

Prostaglandinele și leucotrienele prezintă efecte fiziologice alternative în multe privințe, deși există diferențe semnificative de activitate în cadrul acestor grupuri.

Proprietatea comună a acestor grupuri de factori este efectul lor predominant asupra peretelui vascular și a mușchilor netezi, precum și efectul chemotactic. Aceste efecte sunt realizate prin interacțiunea eicosanoidelor cu receptorii specifici de pe suprafața celulei. Unii membri ai familiei eicosanoide intensifică efectele altor factori vasoactivi și chemotactici, de exemplu, anafilatoxinele (C3a, C5a).

Slide 15

Leucotriene (LT)- acizi grași C20, a căror moleculă conține o grupă OH în poziția 5 și catene laterale care conțin sulf în poziția 6, de exemplu glutation.

Există 2 grupe de leucotriene:

Una dintre ele include leucotrienele C4, D4 și E4, numite cisteinil leucotriene (Cys-LT),

Al doilea include un factor - leucotriena B4.

Leucotrienele sunt formate și secretate în 5-10 minute după activarea mastocitelor sau bazofilelor.

Leucotriena C4 este prezentă în fază lichidă timp de 3-5 minute, timp în care este transformată în leucotrienă D4. Leucotriena D4 există în următoarele 15 minute, transformându-se încet în leucotrienă E4.

Leucotrienele își exercită efectul prin receptori aparținând grupului de receptori purinici din familia de receptori asemănător rodopsinei, care se întinde de 7 ori pe membrană și sunt asociați cu proteina G.

Receptorii de leucotriene sunt exprimați pe celulele splinei, leucocitele din sânge, în plus, CysLT-R1 este prezentat pe macrofage, celule intestinale, epiteliul aerului, iar CysLT-R2 este prezent pe suprarenale și celulele creierului.

Cisteinil leucotrienele (în special leucotriene D4) provoacă spasme ale mușchilor netezi și reglează fluxul sanguin local, reducând tensiunea arterială. Cisteinilleucotrienele sunt mediatori ai reacțiilor alergice, în special, faza lentă a bronhospasmului în astmul bronșic.

În plus, ele suprimă proliferarea limfocitelor și promovează diferențierea acestora.

Anterior, complexul acestor factori (leucotriene C4, D4 și E4) a fost numit substanță cu reacție lentă A. Leucotriene B4 (acid dihidroxieicosatetraenoic) prezintă un efect chemotactic și activator în primul rând asupra monocitelor, macrofagelor, neutrofilelor, eozinofilelor și chiar celulelor T.

Un alt produs al căii lipoxigenazei, 5-hidroxieicosatetraenoatul, este mai puțin activ decât leucotrienele, dar poate servi ca chimioatractant și activator al neutrofilelor și al mastocitelor.

Slide 16

Prostaglandine (PG) - acizi grași C 20, a căror moleculă conține un inel ciclopentan.

Variantele de prostaglandine, care diferă prin tipul și poziția grupărilor substituente (hidroxi-, hidroxi-), sunt desemnate prin litere diferite; Numerele din nume indică numărul de legături nesaturate din moleculă.

Prostaglandinele se acumulează la locul inflamației mai târziu decât kininele și histaminei, ceva mai târziu decât leucotrienele, dar simultan cu monokinele (6-24 ore după debutul inflamației).

Pe lângă efectul vasoactiv și chemotactic obținut în cooperare cu alți factori, prostaglandinele (în special prostaglandina E2) au un efect reglator în procesele inflamatorii și imunitare.

Prostaglandina E2 exogene provoacă unele manifestări ale răspunsului inflamator, dar suprimă răspunsul imunitar și reacțiile alergice.

Astfel, prostaglandina E2 reduce activitatea citotoxică a macrofagelor, neutrofilelor și limfocitelor, proliferarea limfocitelor și producerea de citokine de către aceste celule.

Promovează diferențierea limfocitelor imature și a celulelor din alte serii hematopoietice.

Unele efecte ale prostaglandinei E2 sunt asociate cu o creștere a nivelurilor intracelulare de cAMP.

Prostaglandinele E2 și D2 inhibă agregarea plachetară; Prostaglandinele F2 și D2 provoacă contracția mușchiului neted bronșic, în timp ce prostaglandina E2 îl relaxează.

Slide 17

Tromboxan A2 (TXA2) - acid gras C20; molecula sa are un inel cu 6 membri care conține oxigen.

Este o moleculă foarte instabilă (timp de înjumătățire 30 s) și se transformă în tromboxan B2 inactiv.

Tromboxanul A2 determină constricția vaselor de sânge și a bronhiilor, agregarea trombocitelor cu eliberarea de enzime și alți factori activi care promovează mitogeneza limfocitelor.

Un alt produs al căii ciclooxigenazei este prostaglandine I2(prostaciclină) - de asemenea instabilă. Își exercită efectul prin AMPc, dilată foarte mult vasele de sânge, crește permeabilitatea acestora și inhibă agregarea trombocitelor.

Împreună cu factorul peptidic bradikinina, prostaciclina provoacă o senzație de durere în timpul inflamației.

Slide 18

Citokine

Informații conexe.

Fara reglementare mecanisme, acţionând în mai multe etape, sistemul de complement ar fi ineficient; consumul nelimitat al componentelor sale ar putea duce la leziuni severe, potențial fatale, ale celulelor și țesuturilor corpului. În prima etapă, inhibitorul C1 blochează activitatea enzimatică a Clr și Cls și, în consecință, clivajul C4 și C2. C2 activat persistă doar pentru o perioadă scurtă de timp, iar instabilitatea sa relativă limitează durata de viață a C42 și C423. Enzima de activare a căii alternative C3, C3bBb, are, de asemenea, un timp de înjumătățire scurt, deși legarea properdinei la complexul enzimatic prelungește durata de viață a complexului.

ÎN ser există un inactivator de anafilatoxină - o enzimă care scindează arginina N-terminală din C4a, C3a și C5a și, prin urmare, reduce brusc activitatea lor biologică. Factorul I inactivează C4b și C3b, factorul H accelerează inactivarea C3b de către factorul I, iar un factor similar, proteina de legare a C4 (C4-bp), accelerează clivajul C4b de către factorul I. Trei proteine ​​constituționale ale membranelor celulare - PK1 , proteina cofactorului membranar și declinarea factorului accelerator (FUR) - distrug complexele C3- și C5-convertază care se formează pe aceste membrane.

Alte componente ale membranei celulare- proteine ​​asociate (dintre care CD59 este cel mai studiat) - pot lega C8 sau C8 si C9, ceea ce impiedica integrarea complexului de atac membranar (C5b6789). Unele proteine ​​din serul sanguin (dintre care cele mai studiate sunt proteina S și clusterina) blochează atașarea complexului C5b67 la membrana celulară, legarea acestuia de C8 sau C9 (adică, formarea unui complex de atac cu membrană cu drepturi depline) sau altfel împiedică formarea și integrarea acestui complex.

Rolul protector al complementului

Neutralizare virusuri anticorpii sunt intensificați de C1 și C4 și cresc și mai mult la fixarea C3b, care se formează de-a lungul căii clasice sau alternative. Astfel, complementul devine deosebit de important în stadiile incipiente ale unei infecții virale, când numărul de anticorpi este încă mic. Anticorpii și complementul limitează infecțiozitatea cel puțin a unor virusuri și datorită formării de „găuri” tipice de complement vizibile la microscopie electronică. Interacțiunea Clq cu receptorul său opsonizează ținta, adică facilitează fagocitoza acesteia.

C4a, C3a și C5a sunt fixate de mastocite, care încep să secrete histamină și alți mediatori, ducând la vasodilatație și edem și hiperemie caracteristice inflamației. Sub influența C5a, monocitele secretă TNF și IL-1, care sporesc răspunsul inflamator. C5a este principalul factor chemotactic pentru neutrofile, monocite și eozinofile, capabil de a fagocita microorganismele opsonizate de C3b sau de produsul său de scindare iC3b. Inactivarea ulterioară a C3b legat de celule, care duce la apariția C3d, îl privează de activitate opsonizantă, dar capacitatea sa de a se lega de limfocitele B este păstrată. Fixarea C3b pe o celulă țintă facilitează liza acesteia de către celulele NK sau macrofage.

Legarea C3b cu complexe imune insolubile le solubilizează, deoarece C3b aparent distruge structura de rețea a complexului antigen-anticorp. În același timp, devine posibil ca acest complex să interacționeze cu receptorul C3b (PK1) de pe eritrocite, care transportă complexul către ficat sau splină, unde este absorbit de macrofage. Acest fenomen explică parțial dezvoltarea bolii serului (boala complexului imun) la indivizii cu deficit de C1, C4, C2 sau C3.

, Rolul estetic, biologic și cultural al sistemelor coloidale, 1. Locul și rolul siguranței în activitatea profesională..do, Cercetarea banilor și rolul ei în economie.docx, Ce rol joacă familia în dezvoltarea personalității.docx , Galperin P.Ya. Formarea mentalității pas cu pas. actions.docx, PR 01 Definirea ideii de proiect. Formarea scopurilor proiectului într-un cadru, Locul și rolul filosofiei în cultura secolului XX..docx.
Rolul efector al complementului. Formarea complexului de atac membranar și rolul său în liza celulară.

a) participă la liza celulelor microbiene și a altor celule (efect citotoxic);
b) are activitate chimiotactică;
c) participă la anafilaxie;
d) participă la fagocitoză.

Principalele efecte benefice ale complementului:

• 
  asistență în distrugerea microorganismelor;
• 
  îndepărtarea intensivă a complexelor imune;
• 
  inducerea și creșterea răspunsului imun umoral.

• 
  Sistemul complement poate provoca leziuni proprii celulelor și țesuturilor corpului în următoarele cazuri:

• 
  dacă activarea sa masivă generalizată are loc, de exemplu, cu septicemia cauzată de bacterii gram-negative;
• 
  dacă activarea sa are loc în focarul necrozei tisulare, în special în timpul infarctului miocardic;
• 
  dacă activarea are loc în timpul unei reacţii autoimune în ţesuturi.

Componentele terminale ale cascadei complementului - C5b, C6, C7, C8 și C9 - sunt comune tuturor căilor de activare. Se conectează între ele și se formează complex de atac membranar (MAC), care determină liza celulară.

Prima fază: atașarea lui C6 la C5b pe suprafața celulei. C7 se leagă apoi de C5b și C6 și pătrunde în membrana exterioară a celulei. Legarea ulterioară a C8 la C5b67 duce la formarea unui complex care pătrunde mai adânc în membrana celulară. Pe membrana celulară, C5b-C8 acționează ca un receptor pentru C9, o moleculă de tip perforină care se leagă de C8. Moleculele C9 suplimentare interacționează în complex cu molecula C9 pentru a forma C9 polimerizat (poli-C9). Ele formează un canal transmembranar care perturbă echilibrul osmotic în celulă: ionii pătrund prin el și apa intră. Celula se umflă și membrana devine permeabilă la macromolecule, care apoi părăsesc celula. Ca urmare, are loc liza celulară.

Sistem de compliment - un complex de proteine ​​complexe care sunt prezente constant în sânge. Acesta este un sistem în cascadă enzime proteolitice , destinate pentru umoral protejand organismul de actiunea agentilor straini, este implicat in implementare răspunsul imun corp. Este o componentă importantă atât a imunității înnăscute, cât și a imunității dobândite.

Pe calea clasică complementul este activat de complexul antigen-anticorp. Pentru a face acest lucru, este suficient ca o moleculă IgM sau două molecule IgG să participe la legarea antigenului. Procesul începe cu adăugarea componentei C1 la complexul AG+AT, care se descompune în subunitățiC1q, C1r și C1s. În continuare, reacția implică componente ale complementului „timpurii” activate secvențial din secvența: C4, C2, NV. Componenta „timpurie” a complementului C3 activează componenta C5, care are proprietatea de a se atașa de membrana celulară. Pe componenta C5, prin adăugarea secvențială a componentelor „târzii” C6, C7, C8, C9, se formează un complex litic sau de atac membranar care încalcă integritatea membranei (formează o gaură în ea), iar celula moare ca urmare a lizei osmotice.

Cale alternativa activarea complementului are loc fără participarea anticorpilor. Această cale este caracteristică protecției împotriva microbilor gram-negativi. Reacția în lanț în cascadă în calea alternativă începe cu interacțiunea antigenului cu proteinele B, D și properdin (P) cu activarea ulterioară a componentei S3. În plus, reacția se desfășoară în același mod ca și în modul clasic - se formează un complex de atac membranar.

Lectin pus activarea complementului b are loc și fără participarea anticorpilor. Este inițiată de o proteină specială care leagă manozaser de sânge, care, după ce interacționează cu reziduurile de manoză de pe suprafața celulelor microbiene, catalizează C4. Cascada ulterioară de reacții este similară cu calea clasică.

În timpul activării complementului, se formează produse de proteoliză ai componentelor sale - subunitățile C3 și C3b, C5a și C5b și altele, care au activitate biologică ridicată. De exemplu, C3 și C5a participă la reacțiile anafilactice, sunt chemoatractanți, C3b joacă un rol în opsonizarea obiectelor de fagocitoză etc. O reacție complexă în cascadă a complementului are loc cu participarea ionilor de Ca 2+ și Mg 2+.