Kakšna je vloga disulfidnih mostov v strukturi insulina. Kateri organ proizvaja insulin in kako, mehanizem delovanja. Čigavo delo je bolj pomembno?

Kateri organ proizvaja insulin in kako, mehanizem delovanja

5 (100 %) je glasovalo 1

Vsi diabetiki vedo, kaj je to in da je potrebno za znižanje ravni glukoze v krvi. Toda kakšna je njegova zgradba, kateri organ proizvaja insulin in kakšen je mehanizem delovanja? O tem bomo razpravljali v tem članku. Posvečeno najbolj radovednim diabetikom...

Kateri organ proizvaja insulin v človeškem telesu?

Človeški organ, odgovoren za proizvodnjo hormona inzulina, je trebušna slinavka. Glavna funkcija žleze je endokrina.

Odgovor na vprašanje: "Kaj ali kateri človeški organ proizvaja insulin" je trebušna slinavka.

Zahvaljujoč otočkom trebušne slinavke (Langerhans) nastaja 5 vrst hormonov, od katerih večina uravnava "sladkorne zadeve" v telesu.

• a celice - proizvajajo glukagon (spodbuja razgradnjo jetrnega glikogena v glukozo, vzdržuje raven sladkorja na konstantni ravni)
• b celice - proizvajajo insulin
• d celice - sintetizira somatostatin (lahko zmanjša proizvodnjo pankreasnega inzulina in glukagona)
• G celice - nastaja gastrin (uravnava izločanje somastotina, sodeluje pri delovanju želodca)
• PP celice - proizvajajo pankreasni polipeptid (spodbuja proizvodnjo želodčnega soka)

Večina celic so beta celice (b celice), ki se nahajajo predvsem na konici in glavi žleze in izločajo diabetični hormon inzulin.

Odgovor na vprašanje: "Kaj proizvaja trebušna slinavka poleg insulina" so hormoni za delovanje želodca.

Sestava insulina, zgradba molekule

Kot vidimo na sliki, je molekula insulina sestavljena iz dveh polipeptidnih verig. Vsaka veriga je sestavljena iz aminokislinskih ostankov. Veriga A vsebuje 21 ostankov, veriga B pa 30. Poleg tega je insulin sestavljen iz 51 aminokislinski ostanek. Verige so povezane v eno molekulo z disulfidnimi mostovi, ki nastanejo med ostanki cisteina.

Zanimivo je, da je pri prašičih struktura molekule inzulina skoraj enaka, razlika je le v enem ostanku – namesto treonina pri prašičih B veriga vsebuje alanin. Zaradi te podobnosti se svinjski insulin pogosto uporablja za pripravo injekcij. Mimogrede, uporablja se tudi goveji, vendar se razlikuje po 3 ostankih, kar pomeni, da je manj primeren za človeško telo.

Proizvodnja insulina v telesu, mehanizem delovanja, lastnosti

Insulin proizvaja trebušna slinavka, ko se raven glukoze v krvi dvigne.

Nastajanje hormona lahko razdelimo na več stopenj:

• Sprva se v žlezi tvori neaktivna oblika insulina - preproinsulin . Sestavljen je iz 110 aminokislinskih ostankov, ustvarjenih z združevanjem štirih peptidov - L, B, C in A.
• Nato se preproinsulin sintetizira v endoplazmatski retikulum. Za prehod skozi membrano se L-peptid, ki je sestavljen iz 24 ostankov, odcepi. Tako nastane proinsulin.
• Proinsulin vstopi v Golgijev kompleks, kjer bo nadaljeval svoje zorenje. Pri zorenju se loči C-peptid (sestavljen iz 31 ostankov), ki povezuje B in A peptid. V tem trenutku se molekula proinzulina razdeli na dve polipeptidni verigi, ki tvorita potrebno molekulo. insulin .

Kako deluje insulin

Da bi sprošča insulin iz granul, v katerem je zdaj shranjen, morate trebušno slinavko obvestiti o zvišanju ravni glukoze v krvi. Da bi to dosegli, obstaja cela veriga med seboj povezanih procesov, ki se aktivirajo, ko se raven sladkorja dvigne.

• Glukoza v celici je podvržena glikolizi in tvori adenozin trifosfat (ATP).
• ATP nadzoruje zapiranje kanalčkov kalijevih ionov, kar povzroči depolarizacijo celične membrane.
• Depolarizacija odpre kalcijeve kanale, kar povzroči opazen dotok kalcija v celico.
• Granule, v katerih je shranjen insulin, reagirajo na to povečanje in sprostijo potrebno količino insulina. Sprostitev se pojavi s pomočjo eksocitoza. To pomeni, da se granula spoji s celično membrano, cink, ki je zaviral aktivnost insulina, se odcepi in aktivni insulin vstopi v človeško telo.

Tako človeško telo prejme potreben regulator glukoze v krvi.

Za kaj je odgovoren insulin, njegova vloga v človeškem telesu

Hormon insulin je vključen v vse presnovne procese v človeškem telesu. Toda njegova najpomembnejša vloga je presnova ogljikovih hidratov. Učinek insulina na presnovo ogljikovih hidratov je prenos glukoze neposredno v celice telesa. Maščobno in mišično tkivo, ki predstavlja dve tretjini človeškega tkiva, je odvisno od inzulina. Brez insulina glukoza ne more vstopiti v njihove celice. Poleg tega insulin tudi:

• uravnava absorpcijo aminokislin
• uravnava transport kalijevih, magnezijevih in fosfatnih ionov
• poveča sintezo maščobnih kislin
• zmanjša razgradnjo beljakovin

Spodaj je zelo zanimiv videoposnetek o insulinu.

Odgovor na vprašanje: "Zakaj je insulin potreben v telesu?" Je uravnavanje ogljikovih hidratov in drugih presnovnih procesov v telesu.

Sklepi

V tem članku sem poskušal čim bolj jasno razložiti, kateri organ proizvaja inzulin, proces proizvodnje in kako hormon deluje na človeško telo. Ja, moral sem uporabiti nekaj zapletenih izrazov, a brez njih bi bilo nemogoče čim bolj celovito razkriti temo. Zdaj pa lahko vidite, kako zapleten je pravzaprav proces nastanka inzulina, njegovega delovanja in vpliva na naše zdravje.

Hormoni trebušne slinavke

Mehanizem delovanja in presnovni učinki insulina.

PREDAVANJE št. 10

Celična (metabolična) raven regulacije presnove ogljikovih hidratov

Presnovna raven regulacije presnove ogljikovih hidratov se izvaja s sodelovanjem metabolitov in ohranja homeostazo ogljikovih hidratov znotraj celice. Presežek substratov spodbuja njihovo uporabo, izdelki pa zavirajo njihov nastanek. Na primer, presežek glukoze stimulira glikogenezo, lipogenezo in sintezo aminokislin, medtem ko pomanjkanje glukoze stimulira glukoneogenezo. Pomanjkanje ATP spodbuja katabolizem glukoze, presežek pa ga, nasprotno, zavira.

IV. Pedagoška fakulteta. Starostne značilnosti PFS in GNG, pomen.

DRŽAVNA ZDRAVSTVENA AKADEMIJA

Oddelek za biokemijo

potrjujem

glava oddelek prof., doktor medicinskih znanosti

Meščaninov V.N.

_____''_____________2006

Tema: Zgradba in metabolizem insulina, njegovi receptorji, transport glukoze.

Fakultete: terapevtsko-preventivna, medicinsko-preventivna, pediatrična. 2. tečaj.

Trebušna slinavka v telesu opravlja dve pomembni funkciji: eksokrine in endokrine. Eksokrino funkcijo opravlja acinarni del trebušne slinavke, ki sintetizira in izloča trebušni slinavčni sok. Endokrine funkcije opravljajo celice otočnega aparata trebušne slinavke, ki izločajo peptidne hormone, ki sodelujejo pri uravnavanju številnih procesov v telesu. 1-2 milijona Langerhansovih otočkov predstavlja 1-2% mase trebušne slinavke.

V otočnem delu trebušne slinavke so 4 vrste celic, ki izločajo različne hormone: A- (ali α-) celice (25 %) izločajo glukagon, B- (ali β-) celice (70 %) - insulin, D - (ali δ- ) celice (<5%) - соматостатин, F-клетки (следовые количества) секретируют панкреатический полипептид. Глюкагон и инсулин в основном влияют на углеводный обмен, соматостатин локально регулирует секрецию инсулина и глюкагона, панкреатический полипептид влияет на секрецию пищеварительных соков. Гормоны поджелудочной железы выделяются в панкреатическую вену, которая впадает в воротную. Это имеет большое значение т.к. печень является главной мишенью глюкагона и инсулина.

Insulin je polipeptid, sestavljen iz dveh verig. Veriga A vsebuje 21 aminokislinskih ostankov, veriga B pa 30 aminokislinskih ostankov. V insulinu obstajajo 3 disulfidni mostovi, 2 povezujeta verigi A in B, 1 povezuje ostanka 6 in 11 v verigi A.

Insulin lahko obstaja v obliki: monomera, dimera in heksamera. Heksamerno strukturo inzulina stabilizirajo cinkovi ioni, ki jih vežejo Hisovi ostanki na mestu 10 verige B vseh 6 podenot.

Insulin nekaterih živali ima primarno strukturo bistveno podobno človeškemu insulinu. Goveji inzulin se od humanega razlikuje po 3 aminokislinah, prašičji pa le po 1 aminokislini ( ala namesto tre na C koncu B-verige).

V mnogih položajih verige A in B so substitucije, ki ne vplivajo na biološko aktivnost hormona. Na mestih disulfidnih vezi, hidrofobnih aminokislinskih ostankov v C-terminalnih regijah B-verige ter C- in N-terminalnih ostankov A-verige so substitucije zelo redke, ker Ta območja zagotavljajo nastanek aktivnega središča insulina.

Biosinteza insulina vključuje tvorbo dveh neaktivnih prekurzorjev, preproinsulina in proinsulina, ki se zaradi zaporedne proteolize pretvorita v aktivni hormon.

1. Preproinsulin (L-B-C-A, 110 aminokislin) se sintetizira na ribosomih ER, njegova biosinteza se začne s tvorbo hidrofobnega signalnega peptida L (24 aminokislin), ki usmerja rastočo verigo v lumen ER.

2. V lumnu ER se preproinsulin pretvori v proinsulin po cepitvi signalnega peptida z endopeptidazo I. Cisteini v proinsulinu se oksidirajo v 3 disulfidne mostove, proinsulin postane "kompleksen" in ima 5 % aktivnosti insulina.

3. »Kompleksni« proinzulin (B-C-A, 86 aminokislin) vstopi v Golgijev aparat, kjer se pod delovanjem endopeptidaze II razcepi v inzulin (B-A, 51 aminokislin) in C-peptid (31 aminokislin).

4. Inzulin in C-peptid sta vključena v sekretorna zrnca, kjer se inzulin združi s cinkom, da tvori dimere in heksamere. V sekretorni granuli je vsebnost insulina in C-peptida 94%, proinzulina, intermediatov in cinka - 6%.

5. Zrela zrnca se spojijo s plazemsko membrano, insulin in C-peptid pa vstopita v zunajcelično tekočino in nato v kri. V krvi se insulinski oligomeri razgradijo. Dnevno se v kri izloči 40-50 enot. insulina, ta predstavlja 20 % njegove celotne rezerve v trebušni slinavki. Izločanje insulina je energijsko odvisen proces, ki poteka s sodelovanjem mikrotubularno-viloznega sistema.

Shema biosinteze insulina v β-celicah Langerhansovih otočkov

ER - endoplazmatski retikulum. 1 - tvorba signalnega peptida; 2 - sinteza preproinsulina; 3 - cepitev signalnega peptida; 4 - transport proinzulina do Golgijevega aparata; 5 - pretvorba proinzulina v inzulin in C-peptid ter vključitev inzulina in C-peptida v sekretorne granule; 6 - izločanje insulina in C-peptida.

Inzulinski gen se nahaja na 11. kromosomu. Identificirane so bile tri mutacije tega gena; nosilci imajo nizko inzulinsko aktivnost, hiperinzulinemijo in nimajo inzulinske rezistence.

Insulin je glavno zdravilo za zdravljenje bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 1. Včasih se uporablja tudi za stabilizacijo bolnikovega stanja in izboljšanje njegovega počutja pri drugi vrsti bolezni. Ta snov je po svoji naravi hormon, ki lahko v majhnih odmerkih vpliva na presnovo ogljikovih hidratov.

Običajno trebušna slinavka proizvaja zadostno količino insulina, ki pomaga vzdrževati fiziološko raven sladkorja v krvi. Toda v primeru resnih endokrinih motenj je edina možnost za pomoč bolniku pogosto injekcija insulina. Žal ga ne moremo jemati peroralno (v obliki tablet), saj se v prebavnem traktu popolnoma uniči in izgubi svojo biološko vrednost.

Marsikateri diabetik se je verjetno vsaj enkrat vprašal, iz česa je narejen inzulin, ki se uporablja v medicinske namene? Trenutno se to zdravilo najpogosteje pridobiva z uporabo genskega inženiringa in biotehnologije, včasih pa se pridobiva iz surovin živalskega izvora.

Pripravki, pridobljeni iz surovin živalskega izvora

Pridobivanje tega hormona iz trebušne slinavke prašičev in goveda je stara tehnologija, ki se danes redko uporablja. To je posledica nizke kakovosti nastalega zdravila, njegove nagnjenosti k povzročanju alergijskih reakcij in nezadostne stopnje čiščenja. Dejstvo je, da ker je hormon beljakovinska snov, je sestavljen iz določenega niza aminokislin.

Insulin, proizveden v telesu prašiča, se razlikuje po aminokislinski sestavi od človeškega insulina za 1 aminokislino in govejega insulina za 3.

V začetku in sredi 20. stoletja, ko podobnih zdravil še ni bilo, je tudi tak inzulin postal preboj v medicini in je omogočil dvig zdravljenja sladkornih bolnikov na novo raven. S to metodo pridobljeni hormoni so zniževali krvni sladkor, vendar so pogosto povzročali stranske učinke in alergije. Razlike v sestavi aminokislin in nečistoč v zdravilu so vplivale na stanje bolnikov, zlasti pri bolj ranljivih kategorijah bolnikov (otroci in starejši). Drugi razlog za slabo prenašanje takega insulina je prisotnost njegovega neaktivnega prekurzorja v zdravilu (proinzulina), ki se ga v tej različici zdravila ni bilo mogoče znebiti.

Dandanes obstajajo izboljšani svinjski insulini, ki nimajo teh pomanjkljivosti. Pridobivajo jih iz trebušne slinavke prašičev, nato pa jih dodatno predelajo in očistijo. So večkomponentni in vsebujejo pomožne snovi.

Modificirani svinjski inzulin se praktično ne razlikuje od človeškega hormona, zato se še vedno uporablja v praksi

Takšna zdravila bolniki veliko bolje prenašajo in praktično ne povzročajo neželenih učinkov, ne zavirajo imunskega sistema in učinkovito znižujejo krvni sladkor. Goveji insulin se trenutno ne uporablja v medicini, saj zaradi svoje tuje strukture negativno vpliva na imunski in druge sisteme človeškega telesa.

Gensko spremenjen inzulin

Humani insulin, ki se uporablja za diabetike, se komercialno proizvaja na dva načina:

• uporaba encimske obdelave svinjskega insulina;
• z uporabo gensko spremenjenih sevov E. coli ali kvasovk.

S fizikalno-kemijsko spremembo postanejo molekule svinjskega insulina pod vplivom posebnih encimov enake človeškemu insulinu. Aminokislinska sestava nastalega zdravila se ne razlikuje od sestave naravnega hormona, ki se proizvaja v človeškem telesu. Med proizvodnim procesom je zdravilo visoko prečiščeno, zato ne povzroča alergijskih reakcij ali drugih neželenih pojavov.

Toda najpogosteje se insulin pridobiva z uporabo modificiranih (gensko spremenjenih) mikroorganizmov. Bakterije ali kvasovke so bile biotehnološko spremenjene, da lahko proizvajajo lasten insulin.

Poleg same proizvodnje insulina ima pomembno vlogo njegovo čiščenje. Da bi zagotovili, da zdravilo ne povzroča alergijskih ali vnetnih reakcij, je treba na vsaki stopnji spremljati čistost sevov mikroorganizmov in vseh raztopin ter uporabljenih sestavin.

Obstajata 2 načina za proizvodnjo insulina na ta način. Prvi od njih temelji na uporabi dveh različnih sevov (vrst) enega mikroorganizma. Vsak od njih sintetizira samo eno verigo molekule DNK hormona (skupaj sta dve in sta spiralno zaviti skupaj). Nato se te verige povežejo in v nastali raztopini je že mogoče ločiti aktivne oblike insulina od tistih, ki nimajo biološkega pomena.

Drugi način izdelave zdravila z uporabo E. coli ali kvasovk temelji na dejstvu, da mikrob najprej proizvede neaktiven insulin (to je njegov predhodnik - proinzulin). Nato se z encimsko obdelavo ta oblika aktivira in uporablja v medicini.

Osebje, ki ima dostop do določenih proizvodnih prostorov, mora vedno nositi sterilno zaščitno obleko, s čimer prepreči stik zdravila s človeškimi biološkimi tekočinami.

Vsi ti procesi so praviloma avtomatizirani, zrak in vse površine, ki so v stiku z ampulami in vialami, so sterilne, linije opreme pa so hermetično zaprte.

Biotehnološke tehnike znanstvenikom omogočajo razmišljanje o alternativnih rešitvah problema sladkorne bolezni. Na primer, trenutno potekajo predklinične raziskave o proizvodnji umetnih celic beta trebušne slinavke, ki jih je mogoče pridobiti z metodami genskega inženiringa. Morda bodo v prihodnosti uporabljeni za izboljšanje delovanja tega organa pri bolni osebi.

Proizvodnja sodobnih izdelkov je kompleksen tehnološki proces, ki vključuje avtomatizacijo in minimalno človeško posredovanje.

Dodatne komponente

Proizvodnja inzulina brez pomožnih snovi si je v sodobnem svetu skoraj nemogoča predstavljati, saj lahko z njimi izboljšamo njegove kemične lastnosti, podaljšamo čas delovanja in dosežemo visoko stopnjo čistosti.

Glede na lastnosti lahko vse dodatne sestavine razdelimo v naslednje razrede:

• podaljševalci (snovi, ki se uporabljajo za zagotavljanje daljšega učinka zdravila);
• dezinfekcijske komponente;
• stabilizatorji, zahvaljujoč katerim se v raztopini zdravila ohranja optimalna kislost.

Dodatki za podaljšanje

Obstajajo insulini s podaljšanim delovanjem, katerih biološka aktivnost traja od 8 do 42 ur (odvisno od skupine zdravil). Ta učinek se doseže z dodajanjem posebnih snovi - prolongatorjev - raztopini za injiciranje. Najpogosteje se za ta namen uporablja ena od teh spojin:

• beljakovine;
• soli cinkovega klorida.

Beljakovine, ki podaljšajo učinek zdravila, so podvržene podrobnemu čiščenju in so nizko alergene (na primer protamin). Tudi cinkove soli nimajo negativnega vpliva na delovanje inzulina ali človekovo počutje.

Protimikrobne komponente

Razkužila v insulinu so potrebna za zagotovitev, da se mikrobna flora med shranjevanjem in uporabo v njem ne razmnožuje. Te snovi so konzervansi in zagotavljajo ohranitev biološke aktivnosti zdravila. Poleg tega, če si bolnik daje hormon iz ene stekleničke samo sebi, mu lahko zdravilo zdrži več dni. Zaradi visokokakovostnih antibakterijskih komponent ne bo treba zavreči neporabljenega zdravila zaradi teoretične možnosti razmnoževanja mikrobov v raztopini.

Kot dezinfekcijske komponente pri proizvodnji insulina se lahko uporabljajo naslednje snovi:

• metakrezol;
• fenol;
• parabeni.

Če raztopina vsebuje cinkove ione, ti zaradi svojih protimikrobnih lastnosti delujejo tudi kot dodatni konzervans

Določene komponente razkužila so primerne za proizvodnjo vsake vrste insulina. Njihovo interakcijo s hormonom je treba preučiti v fazi predkliničnih preskušanj, saj konzervans ne sme motiti biološke aktivnosti insulina ali kako drugače negativno vplivati ​​na njegove lastnosti.

Uporaba konzervansov v večini primerov omogoča dajanje hormona pod kožo, ne da bi ga predhodno obdelali z alkoholom ali drugimi antiseptiki (proizvajalec to običajno navede v navodilih). To poenostavi dajanje zdravila in zmanjša število pripravljalnih manipulacij pred samim injiciranjem. Toda to priporočilo deluje le, če se raztopina daje z individualno insulinsko brizgo s tanko iglo.

Stabilizatorji

Stabilizatorji so potrebni za vzdrževanje pH raztopine na določeni ravni. Varnost zdravila, njegova aktivnost in stabilnost njegovih kemičnih lastnosti so odvisni od stopnje kislosti. Pri proizvodnji hormonov za injiciranje za bolnike s sladkorno boleznijo se v ta namen običajno uporabljajo fosfati.

Za insuline s cinkom stabilizatorji raztopine niso vedno potrebni, saj kovinski ioni pomagajo vzdrževati potrebno ravnovesje. Če se kljub temu uporabijo, se namesto fosfatov uporabljajo druge kemične spojine, saj kombinacija teh snovi povzroči obarjanje in neustreznost zdravila. Pomembna lastnost vseh stabilizatorjev je varnost in odsotnost zmožnosti vstopa v kakršne koli reakcije z insulinom.

Izbira zdravil za injiciranje sladkorne bolezni za vsakega posameznega bolnika mora opraviti pristojni endokrinolog. Naloga inzulina ni samo vzdrževati normalno raven sladkorja v krvi, ampak tudi ne škodovati drugim organom in sistemom. Zdravilo mora biti kemično nevtralno, nizko alergeno in po možnosti dostopno. Prav tako je zelo priročno, če lahko izbrani insulin mešamo z drugimi njegovimi različicami glede na trajanje delovanja.

Zadnja posodobitev: 1. junij 2019

(iz lat. Insula- island) je peptidni hormon, ki nastaja v beta celicah Langerhansovih otočkov v trebušni slinavki. Vpliva na številne vidike presnove v skoraj vseh tkivih. Glavni učinek insulina je zmanjšanje koncentracije glukoze v krvi.

Insulin povečuje prepustnost plazemskih membran za glukozo, aktivira ključne encime glikolize, spodbuja pretvorbo glukoze v glikogen v jetrih in mišicah ter pospešuje sintezo maščob in beljakovin. Poleg tega insulin zavira delovanje encimov, ki razgrajujejo glikogen in maščobe. To pomeni, da ima insulin poleg anaboličnega učinka tudi antikatabolični učinek.

Moteno izločanje insulina zaradi uničenja celic beta – absolutno pomanjkanje insulina – je ključni element v patogenezi sladkorne bolezni tipa 1. Oslabljeno delovanje insulina na tkivo – relativno pomanjkanje insulina – ima pomembno vlogo pri razvoju sladkorne bolezni tipa 2.

Struktura molekule insulina

Insulin je majhen protein z molekulsko maso 5,8 kDa. Sestavljen je iz dveh polipeptidnih verig: A (21 aminokislin) in B (30 aminokislin). Molekula insulina vsebuje tri disulfidne vezi: dve povezujeta verigi A in B, tretja pa se nahaja znotraj verige A. Goveji insulin ima naslednjo primarno strukturo:

Struktura insulina je v evoluciji višjih vretenčarjev ostala skoraj nespremenjena; zlasti položaj disulfidnih vezi, aminokislin in karboksi-terminalne regije A-verige ter hidrofobnih aminokislin blizu C-konca B -verige so spremenljive. Človeški inzulin se od govejega razlikuje po dveh zamenjavah aminokislin v A-verigi: na 8. mestu treonin namesto alanina in na 10. mestu izolevcin namesto valina. Prašičji hormon je še bližje človeškemu, razlikuje se le v eni aminokislini: alaninu na 30. mestu B-verige namesto treonina.

V razredčeni raztopini obstajajo molekule insulina v monomernem stanju, vsaka taka molekula je sestavljena iz hidrofobnega jedra in pretežno hidrofilne površine, z izjemo dveh nepolarnih regij. Te regije sodelujejo pri tvorbi dimerov in heksamerov. V koncentriranih raztopinah, kot so pripravki za injiciranje, in kristalih, kot so znotraj sekretornih veziklov β-celic, šest insulinskih monomerov skupaj z dvema atomoma cinka tvori heksamere. Tako se po subkutanem dajanju inzulin počasi absorbira v kri, ker je potreben dodaten čas za disociacijo heksamerov.

Nastanek in izločanje

Sinteza insulina v celici

Insulin se sintetizira v β-celicah Langerhansovih otočkov trebušne slinavke. Prekurzorski gen insulina, preproinsulin, je pri ljudeh lokaliziran na kratkem kraku 11. kromosoma. Vsebuje 3 eksone in 2 introna. Druge živali, kot so miši, podgane in tri vrste rib, imajo dva insulinska gena.

Človeški preproinsulin je sestavljen iz 110 aminokislin: 24 jih sestavlja hidrofobno N-terminalno vodilno zaporedje (signalni peptid), ki mu sledi B-pika, sledi zaporedje Arg-Arg, povezovalni C-peptid (iz angleščine. Vezni peptid- s "veznim peptidom"), zaporedje Lys-Arg in verigo A na C-koncu. Vodilno zaporedje je potrebno za kotranslacijski transport preproinsulina v lumen hrapavega endoplazmatskega retikuluma. Po prehodu skozi membrano se vodilno zaporedje odcepi s posebno signalno peptidazo in se hitro razgradi. Nastali proinsulin je sestavljen iz 86 aminokislinskih ostankov in nima hormonske aktivnosti. V endoplazmatskem retikulumu koagulira in tvori tri disulfidne vezi znotraj molekule.

Po oblikovanju pravilne prostorske strukture se proinsulin v transportnih veziklih prenese v cis-strani Golgijevega kompleksa. Med gibanjem se prohormon iz cis- prej trans-Golgi je razvrščen v prekat sekretornih granul. Tu je v nezrelih granulah proinzulin podvržen nadaljnji modifikaciji, namreč omejeni proteolizi, ki se začne z delovanjem dveh prohormonskih konvertaz (PC2 in PC3). Ti encimi delujejo specifično na karboksikinski strani zaporedja dveh pozitivno nabitih aminokislin. V molekuli proinsulina sta dve taki mesti: Arg31-Arg32 (mesto delovanja PC2) in med Lys64-Arg65 (mesto delovanja PC3), kjer se peptidne vezi prekinejo. Takoj za prohormonskimi konvertazami ima karboksipeptidaza-H encimsko aktivnost, ki cepi bazične aminokisline z nastalih koncev. Končni produkt proteolize sta molekula insulina in C-peptid, dolg 31 aminokislin. V primerjavi z A- in B-verigami inzulina je C-peptid veliko bolj variabilen pri vretenčarjih, njegova dolžina se giblje od 28 (pri kravah) do 38 pri predstavnikih družine morskih ug.

Sekretorni vezikli zrelih β-celic vsebujejo kristalni insulin v obliki heksamerov z atomi cinka in ekvimolarnimi količinami C-peptida. Sestavljajo hormonski bazen, namenjen eksocitozi kot odgovor na dražljaj. Razpolovni čas β-granul je nekaj dni in če ne izločijo svoje vsebine, so podvržene razgradnji s fuzijo z lizosomi. S povečano potrebo po insulinu v telesu se razgradnja odvija počasneje.

Regulacija sinteze insulina poteka na več ravneh, zlasti na ravni transkripcije, spajanja pred mRNA, razgradnje mRNA, translacije in posttranslacijske modifikacije. Najmočnejši stimulator teh procesov je glukoza, vendar lahko biosintezo proinzulina vključimo tudi v druge sladkorje, aminokisline, zlasti levcin, vmesne produkte glikolize, ketonska telesa, rastni hormon, glukagon in nekatere druge dejavnike.

Izločanje inzulina

Beta celice trebušne slinavke, tako kot tipične endokrine celice, regulirano izločajo večino (95 %) svojega glavnega produkta, insulina. Najpomembnejši aktivator te poti je glukoza. Membrane beta celic nenehno vsebujejo prenašalce glukoze GLUT2, skozi katere lahko prosto difundira. Zaradi tega povečanje koncentracije glukoze v krvi povzroči podobno povečanje njene ravni v beta celicah. Tu takoj postane substrat za heksokinazno reakcijo, katere produkt je glukoza-6-fosfat. V celicah trebušne slinavke, ki sintetizirajo insulin, se izraža eden od izoencimov heksokinaze - heksokinaza IV ali glukokinaza; zanj je značilna nizka afiniteta do substrata: Michaelisova konstanta je 10 mm, kar presega normalno raven glukoze v krvi (4- 5 mm). Zahvaljujoč temu lahko glukokinaza deluje kot "senzor glukoze" in se aktivira le v pogojih hiperglikemije.

Glukoza-6-fosfat vstopi v reakcije glikolize, katerih produkti se nadalje oksidirajo v mitohondrijih, kar povzroči nastanek velike količine ATP v celici. Povečanje koncentracije ATP povzroči zaprtje od ATP odvisnih kalijevih kanalčkov. ATP-odvisni K+ kanalčki, KATP) v plazmalemi. Zaradi zmanjšanega odtoka kalija iz celice pride do depolarizacije membrane, kar povzroči odpiranje napetostno odvisnih kalcijevih kanalčkov in dotok kalcija v celico. Začetno povečanje koncentracije ionov Ca 2+ v citosolu povzroči njihovo nadaljnje sproščanje iz endoplazmatskega retikuluma. Kalcij povzroči, da se zrnca beta, obrobljena s klatrinom, spojijo s plazmalemo in sprostijo svojo vsebino v medceličnino, od koder inzulin vstopi v kri skozi fenestracije sten kapilar.

Poleg samega ATP lahko druge snovi vplivajo na aktivnost ATP-odvisnih kalijevih kanalčkov. Ti transmembranski proteini so sestavljeni iz osmih podenot: štirih identičnih Kir6.2 in štirih identičnih SUR1. Prvi tvorijo hidrofilni tunel in so odgovorni za občutljivost na ATP, drugi pa so receptorji za sulfonilsečnino (eng. sulfonil ureceptor) in lahko inaktivira kanal po vezavi na njegov ligand. Tako sulfonilsečnine aktivirajo sintezo insulina, zato se pri sladkorni bolezni uporabljajo peroralna hipoglikemična zdravila.

Poleg regulirane obstaja še tako imenovana »konstitutivna pot« izločanja inzulina s celicami beta, ki deluje pri nekaterih boleznih, kot sta insulinom in sladkorna bolezen tipa 2. V tem primeru se velika količina nezrelega hormona (proinzulina ali vmesnih "razcepljenih" oblik) sprosti neposredno iz veziklov, ki nastanejo v endoplazmatskem retikulumu.

Regulacija izločanja insulina

Langerhansove otočke v bližini inervirajo avtonomna in peptidergična živčna vlakna. Holinergični končiči bukalnega živca, ki je del parasimpatičnega živčnega sistema, spodbujajo izločanje insulina, medtem ko adrenergični končiči simpatičnega živčnega sistema zavirajo ta proces. Drugi živci izločajo vazoaktivni intestinalni peptid, ki spodbuja izločanje vseh hormonov trebušne slinavke, in nevropeptid Y, ki zavira sproščanje insulina.

Lastni hormoni trebušne slinavke vplivajo tudi na izločanje inzulina: glukagon ga stimulira, somatostatin pa zavira. Inzulin poleg tega deluje avtokrino z aktiviranjem transkripcije lastnega gena in gena za glukokinazo.

Med uživanjem hrane se poveča izločanje inzulina ne samo pod vplivom glukoze ali ogljikovih hidratov, temveč tudi aminokislin, zlasti levcina in arginina, nekaterih hormonov v prebavnem sistemu: holecistokinina, od glukoze odvisnega insulinotropnega peptida, pa tudi hormonov, kot je glukagon, ACTH, estrogen in drugi. Izločanje insulina se poveča tudi s povečanjem ravni kalija ali kalcija, prostih maščobnih kislin v krvni plazmi.

Učinek inkertina

Inkretinski učinek je pojav sproščanja znatno večjih količin insulina kot odziv na peroralno zaužitje glukoze v primerjavi z njenim dajanjem. Za ta pojav so odgovorni hormoni prebavnega trakta, ki se izločajo med obroki in pospešujejo z glukozo stimulirano sproščanje insulina. Inkretinski hormoni vključujejo zlasti glukagonu podoben peptid-1 in želodčni inhibitorni polipeptid, od katerih prvega izločajo L-celice, drugega pa K-celice zgornjega dela tankega črevesa.

Fiziološko delovanje insulina

Vpliv insulina na raven glukoze v krvi

Presnovni učinek	Ciljna molekula
Vnos glukoze (mišično in maščobno tkivo)	Prenašalec glukoze GLUT4
Vnos glukoze (jetra)	Glukokinaza (prekomerna ekspresija)
Sinteza glikogena (jetra in mišice)	Glikogen sintaza
↓ Razgradnja glikogena (jetra in mišice)	↓ glikogen fosforilaza
Glikoliza, proizvodnja acetil-CoA (jetra in mišice)	Kompleks fosfofruktokinaze-1 (preko PFC-2) piruvat dehidrogenaze
Sinteza maščobnih kislin (jetra)	Acetil-COA karboksilaza
Sinteza triacilgilcerolov (maščobno tkivo)	Lipoproteinska lipaza

Glavni fiziološki učinek insulina je zniževanje glukoze v krvi, vendar ni omejen na to, hormon vpliva tudi na presnovo beljakovin in lipidov. Eden glavnih učinkov inzulina je, da spodbuja povečan privzem glukoze v mišice in maščobno tkivo, ne vpliva pa na ta proces v jetrih, ledvicah in možganih, katerih celice lahko prenašajo glukozo tudi v odsotnosti hormonske stimulacije. Inzulin blokira tudi tiste presnovne poti, katerih končni produkt je glukoza, zlasti glukoneogenezo in razgradnjo glikogena, in stimulira tiste, v katerih se uporablja. V tem primeru je na prvem mestu zadovoljevanje energijskih potreb, predvsem potek glikolize, katere končni produkt je piruvat, in nadaljnja oksidacija piruvata v acetil-CoA, ki se lahko uporabi v ciklu trikarboksilnih kislin. Preostanek glukoze se porabi za obnavljanje zalog glikogena v jetrih in mišicah. V jetrih inzulin spodbuja tudi sintezo maščobnih kislin z acetil-CoA; za to potreben NADPH nastaja v pentozofosfatni poti. Maščobne kisline se nato v obliki trigliceridov transportirajo v maščobno tkivo. Inzulin vpliva tudi na presnovo posredno preko možganov. Vpliva na jedra hipotalamusa tako, da zavre vnos hrane in poveča termogenezo.

V mišičnem tkivu insulin spodbuja privzem aminokislin in sintezo beljakovin. Preostanek aminokislin se v jetrih pretvori v piruvat in acetil-CoA in se uporablja za sintezo maščob.

Vnos kalija v celice aktivira tudi insulin. Zato se njegovi pripravki skupaj z glukozo uporabljajo za začasno zmanjšanje hiperkalcemije pri bolnikih z odpovedjo ledvic. Natančen molekularni mehanizem tega delovanja insulina ni jasen, vendar je znano, da lahko aktivira Na + / K + -ATPaze.

Dolgoročni učinki insulina na telo vključujejo pospešeno rast, do katere pride zaradi njegovih splošnih anaboličnih učinkov in učinkov na shranjevanje beljakovin. Zato otroci s sladkorno boleznijo tipa 1 doživljajo zaostajanje v rasti. Inzulin lahko stimulira rast nezrelih hipofizektomiranih podgan s skoraj enako intenzivnostjo kot rastni hormon, pod pogojem, da zaužijejo velike količine ogljikovih hidratov. Znano je tudi, da inzulin v celični kulturi pospešuje delitev celic, tako kot peptidni rastni faktorji, kot so epidermalni rastni faktor, fibroblastni rastni faktor in trombocitni rastni faktor, poleg tega pa lahko okrepi njihove biološke učinke.

Pridružene bolezni

Vendar pa je v okviru obravnavanega problema treba opozoriti na posebno vlogo insulina pri uravnavanju presnove energije na splošno, vključno s presnovo ne le ogljikovih hidratov, ampak tudi maščob. To zadeva mehanizme za usklajeno shranjevanje in uporabo gorivnih molekul v maščobnem tkivu, jetrih in skeletnih mišicah. Po prebavi hrane v telo vstopi velika količina ogljikovih hidratov, vendar njihova koncentracija v periferni krvi in ​​medceličnem prostoru zaradi aktivacije izločanja insulina ne doseže kritičnih vrednosti. Ta hormon spodbuja pretok glukoze v inzulinsko odvisne organe in tkiva ter hkrati zavira tvorbo endogene glukoze zaradi zatiranja glukoneogeneze in glikogenolize. Hkrati inzulin stimulira sintezo glikogena. Podoben učinek na presnovo maščob ima tudi insulin. To se kaže v stimulaciji kopičenja maščobe v maščobnem tkivu in zaviranju mobilizacije maščobe iz depoja kot posledica aktivacije lipoproteinske lipaze z inzulinom, pomaga očistiti kri trigliceridov in zavirati aktivnost hormonsko občutljive lipaze. Hkrati inzulin stimulira vstop glukoze v lipocite in stimulira sintezo znotrajceličnih trigliceridov, t.j. aktivira lipogenezo. V zvezi s tem maščobno tkivo opravlja nekakšno pufersko funkcijo, ki zagotavlja normalizacijo koncentracije maščob v plazmi, zlasti v postprandialnem obdobju. V stanju počitka ali kratkotrajne lakote se zmanjša koncentracija inzulina v krvi, zviša se raven kontrainzularnih hormonov in stimulira se delovanje simpatičnega živčnega sistema, kar vodi do mobilizacije jetrne glukoze in aktivacije lipolize. s sproščanjem nezaesterificiranih FFA iz adipocitov v krvni obtok. V teh pogojih glukozo pretežno uporabljajo od inzulina neodvisna tkiva, kot so živčni sistem in rdeče krvne celice, medtem ko skeletne mišice pridobivajo energijo tudi z oksidacijo maščobnih kislin. Med dolgotrajnim stanjem lakote jetra dodatno pretvarjajo maščobne kisline v ketonska telesa in acetil-CoA v glukozo. Podobne spremembe nastanejo tudi med telesno aktivnostjo telesa, vendar s povečanim dotokom glukoze v mišice. Kopičenje in poraba maščobe je torej dinamičen proces, ki poteka različno glede na stanje telesa in njegove energetske potrebe. Poudariti je treba tudi, da inzulin ni edini hormon, ki uravnava presnovo energije. Obstajajo številni kontrainzularni hormoni (glukagon, adrenalin, rastni hormon in glukokortikoidi), katerih delovanje je usmerjeno v povečanje koncentracije glukoze v obtoku. Dodaten antagonist insulina je simpatični živčni sistem, katerega stimulacija vodi do sproščanja IVF iz maščobnih celic. Prisotnost tako kompleksnega regulativnega mehanizma zagotavlja možnost poškodbe ali zmanjšane občutljivosti tkiv na regulativne dejavnike v procesih kopičenja in uporabe energetskih virov na različnih ravneh.

Uporaba insulina kot zdravila

Odkritje endokrinega delovanja trebušne slinavke

Leta 1869 v Berlinu je 22-letni študent medicine Langerhans z novim mikroskopom za pregled strukture trebušne slinavke opozoril na prej neznane skupine celic, enakomerno porazdeljene po njenem tkivu. O njihovem namenu ni podal nobenih predpostavk. Šele leta 1893 je Eduard Lages odkril, da so odgovorni za endokrino delovanje trebušne slinavke in jih v čast odkritelja poimenoval Langerhansovi otočki.

Leta 1889 sta Oskar Minkowski in Joseph von Mehring proučevala delovanje žleze slinavke. Na zdravem psu so izvedli pankreatomijo in v nekaj dneh je žival začela kazati simptome sladkorne bolezni, vključno s povečano žejo, povečano proizvodnjo urina z visoko vsebnostjo sladkorja, prekomernim vnosom hrane in izgubo teže. Čez nekaj časa je raziskovalcem uspelo "ozdraviti" psa s presaditvijo tkiva trebušne slinavke pod kožo.

Naslednji pomemben korak je leta 1901 naredil Eugene Opie (Eugene Opie) to jasno pokazal "Sladkorna bolezen nastane zaradi uničenja otočkov trebušne slinavke in se pojavi šele, ko so ta telesca delno ali popolnoma uničena." Povezava med sladkorno boleznijo in trebušno slinavko je bila znana že prej, vendar do takrat ni bilo jasno, da je sladkorna bolezen povezana ravno z Langerhansovimi otočki. To, kot tudi številne druge študije patologij trebušne slinavke, so pripeljale znanstvenike, kot sta Jean de Meyer (1909) in Edward Charpy-Schafer (1916), do zaključka, da morajo Langenharsovi otočki proizvajati snov s hipoglikemičnim učinkom. Meyer ga je imenoval insulin iz lat. Insula- otok.

Prvi poskusi izolacije insulina

V naslednjih dveh desetletjih je bilo narejenih več poskusov, da bi izolirali izločke otočkov kot možno zdravilo. Leta 1907 Georg Sulzer (Georg Ludwig Zülzer) dosegel nekaj uspeha pri zniževanju ravni glukoze v krvi pri poskusnih psih z izvlečkom trebušne slinavke in je lahko celo rešil enega bolnika v diabetični komi. Vendar je imelo njegovo zdravilo resne stranske učinke, verjetno zaradi slabega čiščenja, zaradi česar so ga opustili.

Ernest Scott je med letoma 1911 in 1912 na Univerzi v Chicagu uporabil vodni izvleček trebušne slinavke in opazil "nekatero izboljšanje glikozurije", vendar svojega nadzornika ni mogel prepričati o pomembnosti teh študij, zato so bili poskusi kmalu opuščeni. . Enak učinek je leta 1919 dokazal Israel Kleiner na Univerzi Rockefeller, vendar je njegovo delo prekinil izbruh prve svetovne vojne in ga ni mogel dokončati. Podobno delo je po poskusih v Franciji leta 1921 objavil Nicolas Paulesco, profesor fiziologije na romunski medicinski fakulteti, in mnogi, predvsem v Romuniji, ga imajo za odkritelja insulina.

Delo Buntinga in Besta

Večina izvlečkov trebušne slinavke, ki so jih izdelali različni raziskovalci v obdobju pred letom 1921, je imela enako težavo: vsebovali so veliko nečistoč, tudi produkte eksokrinega dela žleze, in so pri bolnikih povzročali abscese. Skupini znanstvenikov na Univerzi v Torontu ga je leta 1921 prvič uspelo izolirati in prečistiti do stopnje, primerne za uporabo pri zdravljenju ljudi.

Frederick Banting je po koncu prve svetovne vojne delal kot ortopedski kirurg in predaval na Univerzi Zahodnega Ontarija. Ena od tem teh predavanj je bila presnova ogljikovih hidratov. Med seznanjanjem s temo je Banting prebral delo dr. Mosesa Barrona, v katerem je opisal odmrtje eksokrinega dela trebušne slinavke v primerih, ko je bil njen kanal zamašen s kamni. To mu je dalo idejo o novi metodi za izolacijo endokrinih izločkov trebušne slinavke; Banting je v svojih zapiskih zapisal:

Banting se je s svojo idejo obrnil na Johna McLeoda, profesorja na univerzi v Torontu in mednarodno priznanega raziskovalca presnove ogljikovih hidratov. McLeod se je zavedal težav, s katerimi so se prejšnji raziskovalci srečali pri poskusu izolacije zdravilnega izvlečka trebušne slinavke, vendar je verjel, da bi bil celo negativen rezultat Bantingovega dela koristen, zato se je strinjal, da mu zagotovi laboratorijski prostor, poskusne pse in en pomočnik. Za asistenta sta se prijavila dva študenta fiziologije, Charles Best in Clark Noble. Da bi se odločili, kateri od njih bo pomagal Buntingu, so vrgli kovanec. Čeprav je bilo splošno prepričanje, da je zmagal Best, je njegov znanec Robert WALL vztrajal, da je izgubil, ker nihče od študentov ni želel delati z melanholičnim, razdražljivim Buntingom.

Poleti 1921 sta Banting in Best začela s svojimi poskusi in po kratki zamudi je trebušna slinavka atrofirala. Izvleček smo dobili na naslednji način: tkivo smo narezali na koščke, zmleli v možnarju in raztopino filtrirali ter nato dajali psom s sladkorno boleznijo. Čeprav jima je uspelo znižati raven glukoze v krvi živali, sta se Banting in Best srečala z enako težavo kot njuna predhodnika: na mestu vboda se je razvil sterilni absces in splošna zastrupitev. Pozno poleti in jeseni leta 1921 so odkrili, da izvleček iz atrofirane trebušne slinavke psov nima nobene prednosti pred izvlečkom iz fetalnih žlez klavniških telet. In tako so začeli uporabljati to tkanino, ki jo je bilo veliko lažje dobiti.

Konec leta 1921 je McLeod povabil biokemika Jamesa Collipa, da se pridruži skupini Bantinga in Besta ter dela na novih metodah za čiščenje izvlečka. Collipom se je strinjal in pozneje tudi pokazal, da izvleček trebušne slinavke spodbuja odlaganje glikogena v jetrih, zmanjša ketoacidozo pri diabetičnih živalih in zniža raven glukoze v krvi pri zdravih živalih. Nato je za testiranje zdravila uporabil običajne zajce namesto psov trebušne slinavke. Novembra 1921 sta se Banting in MacLeod udeležila srečanja Ameriškega fiziološkega društva, kjer sta predstavila svoje rezultate.

11. januarja 1922 sta Banting in Best prvič preizkusila enega od aktivnih izvlečkov telečje trebušne slinavke, ki sta ga po angleško poimenovala »ayletin«. Isle- otok, na pacientu - 14-letni Leonardi Thompson. V vsako glutealno mišico so mu vbrizgali 7,5 ml zdravila in dosegli pričakovani rezultat: raven glukoze v krvi se je znižala, vendar se je razvil absces in splošna zastrupitev. Nekaj ​​tednov po tem neuspehu je Collipom poročal Bantingu, da mu je končno uspelo pridobiti nestrupen izvleček, vendar ni želel razkriti podrobnosti postopka (verjetno v upanju na prihodnji patent), kar je skoraj povzročilo boj med raziskovalci.

Collip MacLeod je dal novemu izvlečku ime "insulin" (verjetno ni vedel, da je isto ime uporabil Meyer 1909). Testirano je bilo 23. januarja na istem bolniku. Tokrat je bilo zdravljenje uspešno: Thompsonova raven glukoze v krvi je padla s 520 na 120 mg/dL, stranskih učinkov pa ni bilo. Kasneje pa se je izkazalo, da je Collipom pozabil na protokol za pripravo insulina. V naslednjih nekaj tednih je s pomočjo Eli Lilly poskušal ponovno odkriti metodo, kar mu je končno tudi uspelo.

Med prvimi pacienti, ki sta jih zdravili Banting in Best, je bila Elizabeth Hughes, hči državnega sekretarja Charlesa Hughesa. Spremembo v svojem zdravstvenem stanju po injekciji inzulina je opisala kot "neopisljivo čudovito". Nad močjo novega zdravila sta bila navdušena tudi slavna diabetologa tistega časa Elliot Joslin in Frederick Allen. Ko je opisoval svoje vtise, je Joslin primerjal delovanje inzulina s prizorom iz Svetega pisma Eze. 37:1-10:

Gospodova roka je bila nad mano in Gospod me je v duhu pripeljal ven in me postavil sredi polja, ki je bilo polno kosti ... bile so zelo suhe. In rekel mi je: »Sin od človeka!" Bodo te kosti oživele? Rekel sem: Gospod Bog! Veš In rekel mi je: prerokuj na kosteh in jim reci: kosti so suhe! Poslušajte Gospodovo besedo ... Prerokba, kot je zapovedano. In hrup je prenehal, ko sem napovedal, in glej, nastalo je rjovenje, kosti so se združevale, kost do kosti. In videl sem, in glej, živeli so na njih, in meso je raslo, in koža je bila napeta nad njimi od zgoraj, a duha ni bilo v njih. In rekel mi je: Prerokuj duhu, sin človekov, in reci duhu: Tako pravi Gospod Bog: Pridi, o duh, iz štirih vetrov in dahni na te pobite, in oživeli bodo. In jaz prerokoval, kot mi je ukazal, in šel v njihov duh, in oživeli so in stali na svojih nogah, zelo, zelo veliki ...

Za revolucionarno odkritje inzulina sta McLeod in Banting leta 1923 prejela Nobelovo nagrado za fiziologijo in medicino. Bunting je bil sprva zelo ogorčen, ker za nagrado ni bil skupaj z njim nominiran tudi njegov pomočnik Best, ki je nagrado sprva celo odločno zavrnil, potem pa je vendarle privolil v prevzem nagrade in svoj delež slovesno delil z Bestom. MacLeod je storil enako in je svojo nagrado razdelil glede na Collipa. Patent za proizvodnjo telečjega inzulina sta Best in Collip pridobila kot nemedicinska člana skupine, saj je sodelovanje zdravnikov v komercialnih poslih ocenjeno kot neetično. Patent so dodelili Univerzi v Torontu, ki ga je licencirala številnim medicinskim podjetjem po vsem svetu. Zlasti v ZDA je farmacevtska družba Eli Lilly prejela pravico do proizvodnje inzulina, v Evropi pa je največji proizvajalec postal na Danskem ustanovljeno podjetje August Krogh.

Študija strukture insulina

Insulin je bila prva beljakovinska molekula, pri kateri je bilo popolnoma ugotovljeno aminokislinsko zaporedje, torej primarna struktura. To delo je leta 1953 opravil britanski molekularni biolog Sanger, za kar je leta 1958 prejel Nobelovo nagrado za kemijo. In skoraj 40 let kasneje je Dorothy Crowfoot Hodgkin z metodo rentgenske difrakcije določila prostorsko strukturo (terciarno strukturo) molekule insulina. Njeno delo je bilo nagrajeno tudi z Nobelovo nagrado.

Od osemdesetih let prejšnjega stoletja se človeški inzulin gensko spreminja s pomočjo celic E. coli ali pivskega kvasa.