Vzroki in zdravljenje paroksizmalne nočne hemoglobinurije. Paroksizmalna nočna hemoglobinurija pri odraslih Simptomi nočne hemoglobinurije
Lastniki patenta RU 2574968:
Izum se nanaša na medicino, in sicer na laboratorijsko diagnostiko, in se lahko uporablja za diagnosticiranje paroksizmalne nočne hemoglobinurije. Da bi to naredili, je testni vzorec krvi obarvan z monoklonskimi protitelesi CD235a (FITC) / CD59 (PE) / CD71 (APC). Prisotnost klona PNH med eritrociti in retikulociti ocenjujemo po odsotnosti zaščitnega proteina CD59 na membrani retikulocitov, izoliranih z vrati CD235a - marker paneritrocitov in CD71 - receptor za transferin. Za oceno klona PNH med retikulociti se v vratih CD71+ zbere vsaj 20.000 dogodkov, odvisno od vrat CD71+ se zgradi graf FSC(log) proti SSC(log), na katerem so retikulociti izolirani z uporabo dodatnih vrat CD71str, s čimer se populacija retikulocitov očisti od drobirja in dubletov z zaporednim prehodom. V prisotnosti 100 % pozitivnih retikulocitov CD59 se oceni odsotnost klona PNH in diagnosticira odsotnost paroksizmalne nočne hemoglobinurije. Če pri bolniku s kliničnimi simptomi odkrijejo negativne retikulocite CD59 in je vrednost dobljenih kazalcev večja od 1%, dajejo diagnostični zaključek o prisotnosti klona PNH in za potrditev diagnoze paroksizmalne nočne hemoglobinurije dodatno študijo priporočamo v skladu z mednarodnim standardiziranim protokolom. Če se odkrijejo CD59-negativni retikulociti in je vrednost dobljenih indikatorjev 0,1-1%, se oceni prisotnost manjšega klona PNH in se po 6 mesecih priporoča ponovna določitev klona PNH za povečanje njegove vrednosti in razvoj paroksizmalne nočne hemoglobinurije, in če je ta velikost potrjena, klon diagnosticiramo subklinično obliko paroksizmalne nočne hemoglobinurije brez kliničnih znakov. Uporaba multiparametričnega prehoda celic CD71+ omogoča izključitev debrisov, dubletov in nespecifično vezanih monoklonskih protiteles iz analize. 1 bolan.
Izum se nanaša na medicino, in sicer na klinične in laboratorijske diagnostične metode, in se lahko uporablja za presejalno diagnostiko paroksizmalne nočne hemoglobinurije (PNH).
Paroksizmalna nočna hemoglobinurija je redka bolezen.
PNH nastane zaradi mutacije v genu PIG-A. Posledično je motena sinteza sidra glikozilfosfatidilinozitola (GPI), ki na membrano krvnih celic pritrdi številne molekule (vključno s CD24 na granulocitih, CD14 na monocitih, CD59 na eritrocitih in njihovih prekurzorjih), ki ščitijo krvne celice pred učinki sistema komplementa.
Membrana eritrocitov je najbolj izpostavljena napadu na kompleksne membrane in v odsotnosti zaščitnega proteina CD59 pride do hemolize eritrocitov.
Za PNH so značilni intravaskularna hemoliza, anemija, hemoglobinurija, trombotični zapleti, disfagija, letargija, erektilna disfunkcija, kronična odpoved ledvic in pljučna hipertenzija.
Poleg tega se lahko klon PNH pojavi pri aplastični anemiji, avtoimunski hemolitični anemiji in mielodisplastičnem sindromu. Mediana starosti za pojav PNH je 30-35 let. Incidenca paroksizmalne nočne hemoglobinurije je od 1 do 10:1 milijon ljudi. Smrtnost brez zdravljenja pri paroksizmalni nočni hemoglobinuriji je približno 35% v 5 letih od začetka bolezni.
Trenutno so se pojavile celične tehnologije, ki so omogočile razvoj sodobnih metod zdravljenja te bolezni.
V zvezi s tem je bilo treba ustvariti natančne diagnostične metode, ker. Učinkovitost in ustreznost zdravljenja je odvisna od vsebine informacij, objektivnosti in dokazov diagnostičnih ukrepov ter popolnosti pridobljenih informacij, ki omogočajo oceno prisotnosti klona PNH in razjasnitev diagnoze.
Znana metoda za odkrivanje PNH z uporabo metode Hem za diagnozo paroksizmalne nočne hemoglobinurije (Abdulkadyrov K.M., Clinical Hematology, Handbook - St. Petersburg: Peter, 2006, str. 82), ki temelji na stimulaciji inaktivacije sistema komplementa kot posledica zakisanosti vzorca krvi in preobčutljivosti nanj eritrocitov bolnikov s paroksizmalno nočno hemoglobinurijo. Rezultat Hema testa se oceni vizualno.
Metoda je sestavljena iz dejstva, da krvnemu serumu darovalca dodamo 0,2 normalne raztopine HCl, ki je primerljiva s serumom bolnika po sistemu antigenov ABO, njegov pH seruma se spremeni na 6,4 in s tem povzroči aktivacijo komplementa ( razmerje seruma in kisline je 9:1). Nato deset volumnov nakisanega seruma zmešamo z enim volumnom 50 % suspenzije opranih eritrocitov. Nato vizualno ocenite nastalo suspenzijo. Pri paroksizmalni nočni hemoglobinuriji pride do hemolize eritrocitov in suspenzija pridobi rdečkasto ali rdečo barvo, medtem ko normalni eritrociti pod enakimi pogoji ne hemolizirajo.
Vendar pa tehnika nima zadostne občutljivosti za določanje manjših klonov PNH: najmanjša zaznavna velikost klona je 4,2-5 %. Hemova metoda ne daje informacij o velikosti klona.
Vse to onemogoča ovrednotenje klona PNH v odstotkih, ki je v primeru odkrite bolezni med presejanjem izhodišče za kasnejše spremljanje in ustrezno zdravljenje.
Poleg tega je tehnika zelo težavna in ne izpolnjuje sodobnih diagnostičnih zahtev.
Znana je tudi metoda za diagnosticiranje paroksizmalne nočne hemoglobinurije z uporabo saharoznega testa ("Problemi hematologije in transfuzije krvi", 1972, avgust, 17(8)55-7, "Ocena saharoznega testa za diagnozo paroksizmalne nočne hemoglobinurije". “, Idelson L.I., Benisovich V.I., Savina L.S., Radživilovskaya E.G.).
Metoda temelji na povečani občutljivosti eritrocitov bolnika s paroksizmalno nočno hemoglobinurijo na proteine sistema komplementa, v tem primeru zaradi dodatka saharoze.
Pacientovim eritrocitom dodamo svež donorski serum, ki je enak bolnikovi krvni skupini. Eritrocite trikrat speremo s fiziološko raztopino (0,145 M NaCl), 100 μl citrirane ali defibrinirane krvi dodamo v 900 ml raztopine saharoze in inkubiramo 30 minut pri 37°C ali 23°C. Po tem se epruvete centrifugirajo, nato se v supernatantu oceni vidna hemoliza. Če pride do hemolize, se njena stopnja, izražena v odstotkih, izračuna iz koncentracije hemoglobina v supernatantu, ki se določi z metodo cianmethemoglobina.
Vzorce polne krvi zmešamo 9:1 s 3,2 % raztopino natrijevega citrata ali 0,1 M raztopino oksalata, polno kri defibriniramo z dodatkom 4 mm steklene kroglice na 2 ml krvi. Alikvoti polne krvi in plazme brez trombocitov se zmešajo v različnih razmerjih. Izotonično raztopino saharoze pripravimo z raztapljanjem 0,27 mol posebnega reagenta saharoze v 91 ml 50 mM NaH 2 PO 4 in 9 ml NaHPO 4 . pH se po potrebi prilagodi na 6,1 z majhnimi koncentracijami NaOH. V končni volumen se vlije 1000 ml vode.
Epruvete centrifugiramo in supernatant ocenimo glede vidne hemolize. Odstotek hemolize je izračunana vrednost, izračunana iz koncentracije supernatanta hemoglobina, določenega s cianmethemoglobinsko metodo. Pripravite tudi dva druga alikvota - 100 % hemolizo in "ničelno" hemolizo (brez eritrocitov) za oceno vzorca.
Pomanjkljivost te metode je pomanjkanje občutljivosti in specifičnosti za diagnosticiranje bolezni: najmanjša zaznavna velikost klona - 4,2-5% ne daje natančne predstave o velikosti klona, medtem ko je lahko prisoten v bolnikovi krvi pri nižje vrednosti - manj kot 4,2%. Slabosti metode lahko pripišemo tudi njeni kompleksnosti.
Znana je tudi metoda za diagnosticiranje klona PNH (Rosse WF. Variations in the red cells in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Br J Haematol 1973; 24:327-42. 12), vključno z merjenjem in analizo stopnje hemolize pri različne koncentracije komplementa. Ta analiza kaže, da celice PNH lizirajo pri nižjih koncentracijah kot normalne celice.
Ta test identificira celične populacije z vmesno občutljivostjo na proteine komplementa (tip II) med normalnimi eritrociti (tip I) in nenormalnimi eritrociti pri paroksizmalni nočni hemoglobinuriji (tip III). Vendar je metoda zahtevna in jo je težko standardizirati. Pri uporabi testa lahko zgrešimo majhne populacije nenormalnih celic.
Obstaja znana metoda za izolacijo retikulocitov s CD71 za določitev klona PNH s pretočno citometrijo med retikulociti in granulociti (Tsagarakis NJ, Paterakis G. Asimple flow cytometric assay for routine paroxysmal nocturnal hemoglobinuria testing based on immature reticulocytes and granulocytes. - ClinicalCytometry, 07.201 - C. 259-263) (http://onlinelibrary.wiley.coni/doi/10.1002/cyto.b.21030/full).
Pregleda se polna kri pacienta, ki se razredči v fiziološki raztopini s fosfatnim pufrom 1:100. V dve epruveti dodamo 50 µl razredčene krvi, nato izvedemo barvanje: v prvo epruveto 10 µl monoklonskih protiteles (MCA) proti CD71 in 20 µl MCA proti CD59; V drugo epruveto se doda 10 µl kontrole izotipa IgGl. Rezultati so ovrednoteni na histogramih z enim parametrom.
Poleg tega metoda analizira tudi granulocite z uporabo kombinacij MCA: 1) CD59-FITC /CD24-PE /CD45-PE-Cy5/; 2) CD66b-FITC/CD16-PE/CD45-PE-Cy5.
Po tej metodi je občutljivost določanja klona PNH med granulociti 1 %, občutljivost določanja klona PNH med retikulociti je 5 %. Vendar pa je bila predlagana metoda preizkušena na majhnem številu bolnikov s paroksizmalno nočno hemoglobinurijo (n = 8) in s klonom PNH manj kot 1% (pri ocenjevanju na granulocitih in v skladu s tem manj kot 5% pri določanju na retikulocitih) ( n=7). Tudi občutljivost detekcije klonov na retikulocitih (5 %) ne omogoča uporabe tehnike za sočasno vrednotenje klona med granulociti in retikulociti. Hkrati med vzorci krvi bolnikov s sumom na PNH ni bilo tistih z velikostjo klona 1-24%, kar ne daje popolne slike o korelaciji vrednosti v tem območju. S tem pristopom je prehod retikulocitov otežen zaradi odsotnosti paneritrocitnega markerja (CD235a) na plošči, ki je še posebej potreben za izolacijo čiste populacije in odrezovanje ostankov in dvojnikov. Poleg tega je treba za objektivno oceno klona PNH oceniti več deset tisoč celic. En test po predlagani metodi porabi veliko količino protiteles. Skupno število zbranih dogodkov po vratih (glede na CD71) (2000 dogodkov) morda ne bo dovolj za identifikacijo klona.
Tako je bila znana metoda testirana na majhnem številu bolnikov s paroksizmalno nočno hemoglobinurijo in PNH-klonom, celicami, ki so nespecifično povezane z MCA na CD71, bodo najverjetneje popačile rezultate analize. Poleg tega se za to analizo uporablja 6 tipov monoklonskih protiteles, od tega 2 uporabljeni dvakrat, kar se odraža v visoki ceni uporabljenega panela MCA. Metodo smo testirali na 8 bolnikih s PNH, 7 jih je imelo vrednost klona pod pragom občutljivosti (1 % za granulocite, 5 % za retikulocite). Ta metoda ne rešuje problema zanesljive detekcije minornih klonov PNH in ni dokaz visoke občutljivosti metode.
Kot najbližji analog je znana metoda za diagnosticiranje paroksizmalne nočne hemoglobinurije s pretočno citometrijo, ki jo je predlagalo Mednarodno združenje za klinično citometrijo (ICCS). (Michael J. Borowitz, Fiona E. Craig, Joseph A. DiGiuseppe, Andrea J. Illingworth, Wendell Rosse, D. Robert Sutherland, Carl T. Wittwer, Stephen J. Richards. Smernice za diagnozo in spremljanje paroksizmalne nočne hemoglobinurije in povezanih motenj s pretočno citometrijo, na spletu: 28. APR 2010. DOI: 10.1002/cyto.b.20525).
Metoda vključuje preučevanje prisotnosti GPI-povezanih proteinov na granulocitih, monocitih in eritrocitih. Študija je sestavljena iz dveh stopenj: priprave vzorca in nadaljnje analize na pretočnem citometru.
Za analizo eritrocitov polno kri razredčimo s fosfatnim pufrom v razmerju 1:100, 10 μl polne krvi dodamo 990 μl fosfatnega pufra; Nato 40 µl nastale celične suspenzije dodamo v označeno epruveto. Za obarvanje eritrocitov se celični suspenziji dodajo monoklonska protitelesa, konjugirana s CD235FITC-označenimi in CD59-označenimi PE fluorokromi. Po 30-minutni inkubaciji z monoklonskimi protitelesi v temi vzorce speremo z nevezanih monoklonskih protiteles. Za analizo eritrocitov dvakrat izperemo s centrifugiranjem vzorca v 4 ml fiziološke raztopine s fosfatnim pufrom pri 1500 obratih na minuto 5 minut, nato vzamemo supernatant, celice resuspendiramo in dodamo 500 μl fiziološke raztopine s fosfatnim pufrom za nadaljnje analize.
Za zbiranje in analizo eritrocitov na pretočnem citometru se grafi zgradijo s programsko opremo naprave:
Graf-FS(log) proti (proti) SS(log), na katerem je izolirana populacija eritrocitov (ustvarjanje vrat RBC) in izločeni ostanki, trombociti in agregati eritrocitov;
Graf CD235a(log) proti FS(log) odraža dogodke iz vrat rdečih krvnih celic, da se jasneje loči populacija eritrocitov, populacija eritrocitov, pozitivna na marker CD235a, ustvari nova vrata (CD235a+)
CD59(log) proti CD235a, (histogram prikazuje dogodke, ki jih je povezal CD235a+). Histogram odraža stopnjo izražanja CD59 na eritrocitih. Celice brez pomanjkanja CD59 - tip I so normalni eritrociti, celice z delnim pomanjkanjem izražanja CD59 - klon PNH tipa II, celice, ki ne izražajo CD59, torej eritrociti s popolnim pomanjkanjem CD59 - to je klon PNH tipa III.
Po metodi se zbere vsaj 50.000 citometričnih dogodkov.
Za pripravo na analizo granulocitov in monocitov dodamo 100 µl periferne krvi v dve označeni epruveti. Nato za barvanje z označenimi monoklonskimi protitelesi v vsako epruveto dodamo kombinacijo označenih monoklonskih protiteles:
kombinacija označenih monoklonskih protiteles za določanje klona PNH med granulociti FLAER(AlexaFluor700) /CD15(PE)/CD24(PerCP)/CD45(PE-Cy7) (gate markerji: CD45 in CD15, GPI - povezani markerji FLAER in CD24) ;
kombinacija označenih monoklonskih protiteles za določanje klona PNH med monociti FLAER(AlexaFluor700)/CD14PE/CD64PerCP/CD45PE-Cy7, kjer sta gate markerja: CD45 in CD64, GPI sta pridružena markerja FLAER in CD14;
Obarvane vzorce inkubiramo 30 minut pri sobni temperaturi v temi, nato pa vzorcu dodamo 1 ml raztopine lizira, da se znebimo eritrocitov. Po inkubaciji z lizirno raztopino se vzorci centrifugirajo 5 minut pri 1500 obratih na minuto, po centrifugiranju se supernatant odcedi, levkociti na dnu epruvete pa se resuspendirajo. Nato se vzorci sperejo z raztopine za lizo z dodajanjem 2 ml fiziološke raztopine s fosfatnim pufrom vzorcu in nato s centrifugiranjem 5 minut pri 1500 obratih na minuto. Po centrifugiranju supernatant odcedimo, celice resuspendiramo, nato dodamo 500 µl fiziološke raztopine s fosfatnim pufrom za nadaljnjo analizo.
Za analizo in zbiranje granulocitov in monocitov na pretočnem citometru so z uporabo programske opreme instrumenta zgrajeni naslednji grafi:
Na grafu CD45(log) proti SS so regije limfocitov CD45+LY (celice regije z visoko ekspresijo CD45, nizke vrednosti SS), monociti CD45+MON (celice regije s srednjo ekspresijo CD45, višje vrednosti SS) in CD45+ Granulociti GRAN (območja celic z nizko ekspresijo CD45, visoke vrednosti SS).
Za analizo klona PNH med granulociti se nariše graf CD 15 (log) proti SS, odvisno od vrat (CD45+GRAN). Z uporabo vrat CD15+ se izolira populacija granulocitov brez ostankov in celic, ki niso stopile v stik z monoklonskimi protitelesi proti CD15;
Histogram FLAER(log) v primerjavi s CD24(log) (konstruiran glede na vrata CD15+. Na tem grafu so zgrajena vrata PNH GRAN, ki zajemajo območje, negativno za izražanje CD24 in FLAER. Odsotnost teh markerjev na granulocitih kaže, da celice pripadajo klonu PNH.
Za ovrednotenje klona PNH med monociti je izdelana krivulja -CD64(log) proti SS, odvisno od vrat CD45 MON. V tem grafu so C064-pozitivni dogodki omejeni na vrata CD64+MON. Glede na vrata CD64+MON se izriše graf -FLAER(log) proti CD14(log) (odvisno od izolirane populacije monocitov CD64+ - vrata). Na tem grafu so sestavljena vrata PNH MON, ki zajemajo negativno območje za ekspresijo CD14 in FLAER. Odsotnost teh markerjev na monocitih kaže, da celice pripadajo klonu PNH.
Vrednost klona PNH je odstotek celic (granulociti, monociti, eritrociti), med katerimi je opažena odsotnost sidrnih proteinov, povezanih z GPI.
Študija klona PNH po mednarodnem protokolu je »zlati standard« v diagnostiki PNH. Vendar je študija draga in dolgotrajna. Priprava in analiza po tej metodi traja najmanj 2,5-3 ure.
Ker je PNH redka bolezen, po različnih virih prizadene od 1 do 10 ljudi na 1 milijon prebivalcev, večina bolnikov, napotenih na diagnozo klona PNH, ne bo pozitivnih na PNH. Zato pri bolnikih brez PNH ni priporočljivo delati zahtevne in drage analize po mednarodnem protokolu, temveč zadostuje odgovor na vprašanje, ali je klon PNH prisoten ali ne. Po ceni označenih monoklonskih protiteles od 500 c.u. za eno ime bo celoten komplet protiteles in reagentov za diagnozo PNH po mednarodnem pristopu stal od 5000 USD. Glede na kratek rok uporabnosti nekaterih zahtevanih reagentov lahko celo v mestu z 1 milijonom prebivalcev z enim kompletom na leto pregledamo od 10 do 100 bolnikov, stroški ene študije pa lahko dosežejo do 500 AMERIŠKI DOLAR.
Cilj izuma je ustvariti natančno, občutljivo in z dokazi podprto metodo za laboratorijsko diagnostiko paroksizmalne nočne hemoglobinurije, ki je enostavna za izvedbo, cenovno dostopna in omogoča presejanje paroksizmalne nočne hemoglobinurije z minimalnimi materialnimi stroški.
Bistvo izuma je v tem, da v metodi za laboratorijsko diagnostiko paroksizmalne nočne hemoglobinurije, ki vključuje barvanje bolnikove polne krvi z monoklonskimi protitelesi v fiziološki raztopini s fosfatnim pufrom, inkubacijo, izpiranje krvnih celic iz nevezanih monoklonskih protiteles s centrifugiranjem, resuspendiranje končni vzorec, naknadna ocena velikosti klona ali njegove odsotnosti v programu pretočnega citometra zaradi odsotnosti ali prisotnosti zaščitnih proteinov, tribarvna kombinacija monoklonskih protiteles CD235a (FITC) / CD59 (PE) / CD71 (APC) uporabljamo za barvanje proučevanega vzorca krvi, ki ga dodamo v epruveto z vzorcem, prisotnost klona PNH med eritrociti in retikulociti ocenimo z odsotnostjo zaščitnega proteina CD59 na membrani retikulocitov, izoliranih s CD235a vrata – paneritrocitni marker in receptor CD71 za transferin, za oceno klona PNH med retikulociti v vratih CD71+ se zbere vsaj 20.000 dogodkov, odvisno od vrat CD71+, zgrajen je graf FSC(log) proti SSC(log), na katerem so retikulociti izolirani z dodatnimi vrati CD71str, s čimer se populacija retikulocitov očisti iz ostankov in dubletov z metodo zaporednega prehoda, dobljene vrednosti indikatorjev se primerjajo z normalnimi merili in v prisotnosti 100% pozitivnih na retikulocite CD59 presodijo odsotnost PNH-klona in diagnosticirajo odsotnost bolezni paroksizmalne nočne hemoglobinurije. Če pri bolniku s kliničnimi simptomi odkrijejo negativne retikulocite CD59 in je vrednost dobljenih kazalcev večja od 1%, dajejo diagnostični zaključek o prisotnosti klona PNH in za potrditev diagnoze paroksizmalne nočne hemoglobinurije dodatno Študija je priporočljiva v skladu z mednarodnim standardiziranim protokolom, če so odkriti negativni CD59 retikulociti in dobljeni kazalniki vrednosti 0,1-1% ocenijo prisotnost manjšega klona PNH in priporočajo ponovno določitev klona PNH po 6 mesecih za povečanje njegove vrednosti in razvoja paroksizmalne nočne hemoglobinurije, če je ta velikost klona potrjena, se diagnosticira subklinična oblika paroksizmalne nočne hemoglobinurije brez kliničnih znakov.
Uporaba izuma omogoča pridobitev naslednjega tehničnega rezultata.
Predlagana metoda za detekcijo PNH klona ima visoko zanesljivost, natančnost in občutljivost - 0,1 %, primerljivo z mednarodno standardizirano metodologijo, in temelji na dokazih.
Omogoča vam, da določite prisotnost klonov PNH kot pomembne velikosti pri bolnikih s pravo paroksizmalno nočno hemoglobinurijo in manjše - od 0,01 do 1%, pri bolnikih z aplastično anemijo in mielodisplastičnim sindromom.
Metoda je enostavnejša za izvedbo, ne zahteva velikih materialnih stroškov v primerjavi z mednarodno standardizirano metodologijo.
Tehnologija detekcije klonov PNH omogoča uporabo minimalnega števila (tri) monoklonskih protiteles pri presejanju PNH (CD235a, CD71, CD59).
Za preučevanje krvi enega pacienta se uporablja samo ena epruveta, kar prav tako poenostavi in pospeši analizo.
Čas, porabljen za izvedbo enega testa, je 40-50 minut. Z uporabo manjšega števila protiteles brez uporabe lizirskih raztopin je analiza cenejša za približno 75 % na test. Hkrati se ohranjata visoka občutljivost in diagnostična natančnost.
Metoda se v večini primerov izogne dodatnim stroškom, povezanim z uporabo več protiteles, saj je zaradi redkega pojava bolezni izvid pogosto negativen. Tehnika je zelo primerna za presejanje bolnikov in je na voljo za zdravstvene ustanove različnih profilov, pa tudi za vse kategorije državljanov.
Končni rezultat analize pri predlagani metodi je predstavljen kot odstotek eritrocitov in retikulocitov z okvaro GPI sorodnih proteinov, to je klon PNH. Tehnika omogoča ugotavljanje povečanega tveganja za trombozo na podlagi odstotka odkritega klona PNH.
Predlagana metoda ima prednost v primerjavi z nekaterimi drugimi znanimi metodami - Hamov test, saharozni test, merjenje stopnje hemolize pri različnih koncentracijah proteinov sistema komplementa.
Tehnični rezultat je dosežen z novo tehnologijo, ki so jo avtorji razvili za določanje klona PNH pri paroksizmalni nočni hemoglobinuriji s pretočno citometrijo, katere algoritem omogoča določanje tega klona na retikulocitih in eritrocitih (v nasprotju s standardnim določenim na nevtrofilce, monocite in eritrocite). Avtorji so prvi, ki so uporabili kombinacijo protiteles CD235a(FITC)/CD59(PE)/CD71(APC). V skladu s predlagano metodo se v času analize podatkov uporablja dodaten postopek multiparametričnega prehoda celic CD71+ in izločitve debrisa, dubletov iz analize ter odlaganja nespecifično vezanih monoklonskih protiteles.
Ključna točka je študija retikulocitov, ki jih po tehnologiji, ki so jo razvili avtorji, izoliramo s protitelesi proti CD71 in pregledamo s kombinacijo treh izbranih monoklonskih protiteles CD235a(FITC)/CD59(PE)/CD71(APC). s strani avtorjev. Klon PNH med retikulociti odraža pravo vrednost klona PNH, avtorji so primerjali dobljene vrednosti klonov PNH med retikulociti z vrednostmi, pridobljenimi s standardiziranim mednarodnim pristopom k diagnostiki PNH. Volumska korelacija PNH-pozitivnih retikulocitov z monociti je 0,95, z granulociti - 0,93. Odstotek PNH-pozitivnih eritrocitov po predlagani metodi merimo z večjo občutljivostjo v primerjavi z mednarodnim standardiziranim pristopom, ker s predlagano metodo pregledamo vsaj 1.000.000 eritrocitov, po ICCS pa le 500.000.
Klon PNH so prvič proučevali na retikulocitih s kombinacijo monoklonskih protiteles CD235a/CD71/CD59, kar je omogočilo oceno velikosti tega klona s 100 % občutljivostjo.
Posledično je postalo mogoče presejati PNH z uporabo treh monoklonskih protiteles. Uporaba dodatne stopnje izolacije retikulocitov in "odrezovanja" celic, ki niso specifično vezane na monoklonska protitelesa (na grafu FS proti SS, sl.), daje natančen rezultat, ki omogoča potrditev diagnoze PNH na podlagi presejanja in izvajanja učinkovitega ustreznega zdravljenja.
Metoda se izvaja na naslednji način.
Za študijo se pacientova venska kri vzame v epruveto z antikoagulantom K 2 EDTA. Epruveta se dostavi v laboratorij iz sobe za zdravljenje zdravstvene ustanove.
Za analizo eritrocitov in retikulocitov se polna kri razredči v ločeni polistirenski epruveti. Za redčenje s fosfatno pufrano fiziološko raztopino v razmerju 1:10 dodamo 50 μl polne krvi k 450 μl fosfatno pufrane fiziološke raztopine in temeljito mešamo 5 sekund na vrtincu, nato dodamo 40 μl nastale celične suspenzije. na označeno cev.
Za barvanje vzorca se uporabi tribarvna kombinacija monoklonskih protiteles CD235a(FITC)/CD59(PE)/CD71(APC). Barvanje izvedemo tako, da vzorcu zaporedno dodamo 3 μl označenih monoklonskih protiteles, nato pa epruveto stresamo 5 sekund na vrtinčenju. Nato inkubiramo 15 minut v temi pri sobni temperaturi.
Nato krvne celice dvakrat speremo v 4 ml fiziološke raztopine s fosfatnim pufrom v načinu centrifugiranja 5 minut pri frekvenci 1500 obratov na minuto. Po vsakem centrifugiranju previdno zberite supernatant s pipeto, tako da celice ostanejo na dnu epruvete.
Pripravljen vzorec resuspendiramo 5 sekund na vorteksu in dodamo 750 μl fiziološke raztopine s fosfatnim pufrom, nakar je vzorec pripravljen za analizo na pretočnem citometru.
Nato ocenite in zabeležite rezultate z večbarvno pretočno citometrijo. Analizo je mogoče izvesti na katerem koli pretočnem citometru, ki je opremljen z detektorji za najmanj tri fluorescentne kanale.
Meritve izvajamo na pretočnem citometru BD FACSCanto™ II Becton-Dickinson (ZDA).
Oceno prisotnosti ali odsotnosti klona PNH na eritrocitih in retikulocitih ter velikost klona PNH izvajamo na pretočnem citometru s posebno programsko opremo.
Za oceno klona PNH med eritrociti in retikulociti je zgrajen graf - FSC(log) vs SSC(log), z uporabo logične omejitve je izolirano območje eritrocitov, brez ostankov in dubletov (slika 1a).
Vrata CD235a+ se nato konstruirajo na grafu FSC(log) proti CD235a (slika 1b), s čimer se omejijo pozitivne celice in izključijo dogodki, ki niso specifično vezani na CD235a (ostanki in celice, ki ne pripadajo populaciji CD235a+).
Dogodki, ki vstopajo skozi vrata CD235a+, so analizirani na grafu CD71 proti FSC(log) (slika 1e), ki poudarja CD71 pozitivno populacijo.
Za objektivno oceno klona PNH med retikulociti se v vratih CD71+ zbere vsaj 20.000 dogodkov.
Odvisno od vrat CD71+ se zgradi graf FSC(log) proti SSC(log) (slika 1f), na katerem so retikulociti izolirani z uporabo dodatnih vrat CD71str in tako je populacija končno očiščena ostankov in dvojnikov z metodo zaporednega prehoda.
Nato se nariše graf CD235a proti CD59 (slika 1g) proti vratom CD71str (izolirani retikulociti). Na tem grafu se ločita dve območji Norm°Ret in PNH°Ret (slika 1g), to sta meji normalnih in PNH-pozitivnih retikulocitov oz. Statistika je prikazana v absolutnih vrednostih in % vrat (sliki 1d in 1h).
Protokoli zbiranja podatkov se nastavijo enkrat, kasneje pa so potrebne le manjše prilagoditve.
Vrata CD235a+ na prvi stopnji zbiranja podatkov so ustavitvena vrata, tj. zbira 1.000.000 dogodkov. Vrata CD235a+ se uporabijo za graf CD235a proti CD59 (slika 1c). Če na grafu CD235a proti CD59 ni več kot 10 dogodkov v regijah PNH tipa II in PNH tipa III, se zbiranje podatkov ustavi in sklepa se, da ni klona PNH.
Z večjim skupnim številom dogodkov v teh regijah se študija nadaljuje.
Klon PNH med retikulociti je odstotek retikulocitov, ki nimajo zaščitnega proteina CD59.
V prisotnosti 100 % pozitivnih retikulocitov CD59 se oceni odsotnost klona PNH in diagnosticira odsotnost paroksizmalne nočne hemoglobinurije.
Če se pri bolniku s kliničnimi simptomi odkrijejo negativni CD59 retikulociti in je vrednost dobljenih kazalcev večja od 1%, se poda diagnostični zaključek o prisotnosti klona PNH in za potrditev diagnoze paroksizmalne nočne hemoglobinurije dodatno študijo priporočamo v skladu z mednarodnim standardiziranim protokolom (Michael J. Borowitz, Fiona E. Craig, Joseph A. DiGiuseppe, Andrea J. Illingworth, Wendell Rosse, D. Robert Sutherland, Carl T. Wittwer, Stephen J. Richards. Smernice za diagnoza in spremljanje paroksizmalne nočne hemoglobinurije in povezanih motenj s pretočno citometrijo).
Pri negativnem odkritju nobenih CD59-retikulocitov in vrednosti dobljenih indikatorjev 0,1-1% se oceni prisotnost manjšega klona PNH. V tem primeru je priporočljivo ponovno določiti klon PNH po 6 mesecih, da bi povečali njegovo vrednost in razvili paroksizmalno nočno hemoglobinurijo.
Ko je ta velikost klona potrjena s pretočno citometrijo v skladu z mednarodnim protokolom, se diagnosticira subklinična oblika paroksizmalne nočne hemoglobinurije brez kliničnih znakov ali pa se oceni klon PNH, povezan z AA in MDS, ko se postavijo ustrezne diagnoze v skladu s priporočili (International PNH Interesna skupina (I-PIG)).
Metoda je prestala klinična preskušanja na Oddelku za klinično laboratorijsko diagnostiko RMAPO. Pregledali smo 572 bolnikov, napotenih iz različnih bolnišnic s predhodno diagnozo ali sumom na paroksizmalno nočno hemoglobinurijo (PNH), aplastično anemijo (AA), mielodisplastični sindrom (MPS), avtoimunsko hemolitično anemijo (AIHA), v starosti od 12 do 82 let.
Vsi bolniki so bili diagnosticirani po predlagani metodi z uporabo metode večbarvne pretočne citometrije, pa tudi po mednarodnem standardiziranem pristopu.
Ugotovili smo odsotnost zaščitnega proteina CD59 na membrani retikulocitov, izoliranih s CD235a (marker paneritrocitov) in CD71 (receptor za transferin) in dodatno prečiščenih s sekvenčnim prehodom glede na parametre sipanja svetlobe FS/SS, visoko korelacijo volumna Klon PNH, merjen med retikulociti, je bil dokazan po predlagani metodi s klonom PNH med granulociti in monociti, merjen po mednarodnem standardiziranem pristopu.
Pregledanih je bilo 572 oseb, starih od 15 do 64 let, od tega 248 moških in 324 žensk. Od 572 pregledanih bolnikov smo klon PNH našli pri 175 bolnikih, vrednosti so se gibale od 0,1 % do 99,7 % (mediana 41,6 %). Med njimi 78 moških in 97 žensk. Pri vseh bolnikih so bile opravljene vzporedne študije klona PNH po mednarodnem standardiziranem pristopu in po predlagani metodi. Korelacija med vrednostjo PNH-klona med retikulociti in granulociti je bila 0,93, med retikulociti in monociti 0,95 oz. Občutljivost metode je bila 98,9 %, specifičnost 99,8 %, skupna natančnost 99,7 %.
Na splošno je pri aplastični anemiji in mielodisplastičnem sindromu klon PNH manjši od 1 %. V skladu s priporočili je treba klone te velikosti preučevati v dinamiki s pogostostjo 1-krat v 6 mesecih. S povečanjem velikosti klona in ustreznimi kliničnimi znaki govorimo o diagnozi PNH.
Primer. Bolnik M., star 34 let, je bil pod nadzorom hematologa. Po ARVI se je povečala šibkost, zlatenica in zatemnitev urina.
Bolnik je bil sprejet na oddelek zdravstvene ustanove (MPU) s pritožbami zaradi šibkosti in temnenja urina.
Načrtovani pregled je bil opravljen na polikliničnem oddelku zdravstvene ustanove. Z objektivnim pregledom ugotovimo ikterus kože in vidnih sluznic. Bolnik je bil hospitaliziran na hematološkem oddelku s pritožbami glede splošne šibkosti, slabega počutja, zasoplosti, tahikardije, temnega urina, zmanjšanega hemoglobina in rdečih krvnih celic.
Epruveto z vzorcem periferne krvi, stabilizirano s K 2 EDTA, smo poslali na Oddelek za klinično laboratorijsko diagnostiko Ruske medicinske akademije za podiplomsko izobraževanje v referenčni center za študij PNH za identifikacijo klona PNH s pretočno citometrijo. Analiza klona PNH med granulociti, monociti in eritrociti je bila narejena po mednarodnem protokolu, študija klona PNH pa po predlagani metodi na eritrocitih in retikulocitih.
Hkrati je potekala študija klona PNH po mednarodnem protokolu in po predlagani metodi (ponovitev prejšnjega predloga!). Po mednarodnem protokolu smo vzorec obarvali za dokazovanje klona PNH med granulociti, monociti in eritrociti ter po metodi, ki so jo predlagali avtorji, za dokazovanje klona PNH med eritrociti in retikulociti. V skladu s predlagano metodo smo vzorec obarvali z monoklonskimi protitelesi proti CD235a(FITC)/CD59(PE)/CD71(APC), tako da smo jih izmenično vnesli v 40 μl polne krvi, razredčene v razmerju 1:10.
Po 15-minutni inkubaciji v temi smo celice dvakrat sprali v 4 ml fiziološke raztopine s fosfatnim pufrom v načinu centrifugiranja 5 minut pri frekvenci 1500 rpm.
Po vsakem centrifugiranju smo supernatant odstranili, celice pa so ostale na dnu epruvete.
Pripravljen vzorec smo resuspendirali 5 sekund na vorteksu in dodali 750 µl PBS.
Za študijo eritrocitov in retikulocitov na ploskvi FSC(log) proti SSC(log) je bilo identificirano območje eritrocitov z izjemo ostankov in dvojnikov.
Nato so bile na grafu FSC(log) proti CD235a izolirane celice, pozitivne na CD235a, razen ostankov in celic, ki niso CD235a+, ki so nespecifično vezale monoklonska protitelesa proti CD235a. Dogodki, vključeni v vrata CD235a+, so bili analizirani na grafu CD71 proti FSC(log) in identificirana je bila populacija, pozitivna na CD71.
Za objektivno oceno klona PNH med retikulociti v vratih CD71+ je bilo zbranih vsaj 20.000 dogodkov.
FSC(log) proti SSC(log) je bil narisan glede na vrata CD71+. Nato smo z uporabo dodatnih vrat CD71str na tem grafu izolirali populacijo retikulocitov, ki je bila tako očiščena ostankov in dvojnikov z zaporednim prehodom.
Nato smo na grafu CD235a proti CD59, odvisno od vrat CD71str (izolirani retikulociti), ocenili retikulocite glede prisotnosti z GPI povezanega proteina CD59 na membranah retikulocitov, PNH-pozitivnih in PNH-negativnih celicah. Statistični podatki so se odražali v absolutnih vrednostih in % vrat.
Pri izolaciji retikulocitov s CD71 in kasnejšem čiščenju iz ostankov je bila celična populacija CD59 97,6 %. Tako smo s predlagano metodo odkrili klon PNH.
Študija po mednarodnem protokolu za dokazovanje PNH je potrdila, da je klon PNH prisoten na granulocitih, monocitih in eritrocitih v količini 99,2 %, 97,6 % oziroma 71,0 %, kar kaže na ponovljivost rezultatov predlaganih in standardne metode. Ta test je služil kot osnova za diagnozo paroksizmalne nočne hemoglobinurije.
Klinična preskušanja so pokazala, da ima predlagana metoda visoko zanesljivost, natančnost in občutljivost (0,1% PNH klon), vam omogoča, da ugotovite prisotnost obeh visokih vrednosti klona pri bolnikih s paroksizmalno nočno hemoglobinurijo in manjših vrednosti ( od 0,1%) pri bolnikih z aplastično anemijo, mielodisplastičnim sindromom. Predlagana metoda je enostavna za izvedbo, ne zahteva velikih materialnih stroškov, en test traja 40-50 minut.
Tehnika je zelo primerna za presejanje bolnikov in je na voljo za zdravstvene ustanove različnih profilov, pa tudi za vse kategorije državljanov.
Metoda za laboratorijsko diagnostiko paroksizmalne nočne hemoglobinurije, ki vključuje barvanje pacientove polne krvi z monoklonskimi protitelesi v fiziološki raztopini s fosfatnim pufrom, inkubacijo, izpiranje krvnih celic od nevezanih monoklonskih protiteles s centrifugiranjem, resuspendiranje končnega vzorca, nato oceno velikosti klona oz. odsotnost v programu pretočnega citometra z odsotnostjo ali prisotnostjo zaščitnih proteinov, označena s tem, da se za barvanje vzorca testne krvi uporablja tribarvna kombinacija monoklonskih protiteles CD235a (FITC) / CD59 (PE) / CD71 (APC), ki jih dodamo v epruveto z vzorcem, ugotavljamo prisotnost PNH klona med eritrociti in retikulociti glede na odsotnost zaščitnega proteina CD59 na membrani retikulocitov, izoliranih z vrati CD235a - paneritrocitni marker in CD71 - receptor. za transferin se v vratih CD71+ zbere vsaj 20.000 dogodkov za oceno klona PNH med retikulociti v vratih CD71+, odvisno od vrat CD71+ se nariše graf FSC (log) v primerjavi s SSC(log), na katerem so izolirani retikulociti z uporabo dodatnih vrat CD71str, s čimer očistimo populacijo retikulocitov iz ostankov in dubletov z metodo sekvenčnega prehoda, dobljene vrednosti indikatorjev primerjamo z normalnimi merili in v prisotnosti 100% pozitivnih za retikulocite CD59, presodijo odsotnost PNH -klonirajo in diagnosticirajo odsotnost bolezni paroksizmalne nočne hemoglobinurije, če se odkrije bolnik s kliničnimi simptomi negativnih retikulocitov CD59 in je vrednost dobljenih kazalnikov večja od 1%, dajejo diagnostični zaključek o prisotnosti klona PNH in za potrditev diagnoze paroksizmalne nočne hemoglobinurije je priporočljiva dodatna študija v skladu z mednarodnim standardiziranim protokolom, če se odkrijejo CD59-negativni retikulociti in je vrednost dobljenih kazalcev 0,1-1%, presojamo prisotnost manjšega klona PNH in priporočamo ponovno določitev klona PNH po 6 mesecih zaradi povečanja njegove vrednosti in razvoja paroksizmalne nočne hemoglobinurije, če je ta velikost potrjena klona diagnosticiramo subklinično obliko paroksizmalne nočne hemoglobinurije. brez kliničnih znakov.
Podobni patenti:
Izum se nanaša na medicino, in sicer na oftalmologijo, in se lahko uporablja za diagnosticiranje dedne optične nevropatije (HON). Da bi to naredili, se izvedejo klinične in citološke študije, poleg tega pa se iz pacientove kože pridobi kultura fibroblastov z gostoto 5000-10000 celic na cm2, obarvana z mitohondrijsko napetostno odvisno fluorescenčno barvo TMRE do končne koncentracije 25 nM.
Izum se nanaša na medicino in opisuje kemiluminiscenčni reagent za določanje prisotnosti in/ali količine analita v vzorcu s pričakovano vsebnostjo analita, pri čemer je reagent nedisperziben in topen v vodnem mediju ter vsebuje vezivni partner. za analit in kemiluminiscenčni sestavek, ki vsebuje olefinsko spojino in kovinski kelat, pri čemer je olefinska spojina spojina, ki je sposobna reagirati s singletnim kisikom v adiciji 2+2, da tvori dioksetan, ali ki je sposobna reagirati s singletnim kisikom v 4+2 cikloadicija z dieni, in kjer je kovina ali kovinski kelat redka zemeljska kovina ali kovina skupine VIII, in kjer je kovina koordinirana na dva ali več atomov iste molekule ali kelatnega sredstva, kjer sta dva ali več atomov so izbrani iz skupine, ki jo sestavljajo kisik, dušik in žveplo.
SKUPINA: Skupina izumov se nanaša na medicino, in sicer na imunologijo, in se lahko uporablja za določanje ex-vivo učinkovitosti zdravljenja raka. Da bi to naredili, po vnosu enega ali več odmerkov imunogenega sestavka subjektu izmerimo raven aktiviranih T-limfocitov (CD3+ CD69+) v telesu.
Izum se nanaša na področje biotehnologije in se lahko uporablja za določanje človeškega genotipa s polimorfizmom v genu matrične metaloproteinaze MMP9-1562 C>T (rs3918242).
Izum se nanaša na metodo za določanje biološke aktivnosti embrionalnih jajčec Trichuris. Opisana metoda vključuje izvedbo najmanj 3 testov, izbranih izmed: - ocene in/ali potrditve stopnje embrionalnega razvoja jajčec s kvantitativno metodo PCR z uporabo ustreznih zaporedij markerjev za določanje števila kopij genomske DNA, - ocene presnovna aktivnost embrionalnih jajčec z biokemičnimi in/ali molekularno biološkimi metodami, - ocena inducibilnosti izražanja genov v embrionalnih jajčecih, - ocena gibljivosti ličink Trichurs z uporabo mikroskopa v daljšem obdobju opazovanja po predinkubaciji pri povišanih temperaturah, in/ali - oceno stopnje izvalitve ličink Trichuris v telesu laboratorijske živali.
Izum se nanaša na medicino, in sicer na kardiologijo, in se lahko uporablja za napovedovanje tveganja srčno-žilne umrljivosti pri bolnikih s poinfarktnim kroničnim srčnim popuščanjem, povezanim s sladkorno boleznijo tipa 2.
Izum se nanaša na medicino, in sicer na onkologijo in klinično biokemijo. Bistvo metode je v tem, da fiksne periferne krvne celice obdelamo s primarnimi protitelesi proti proteinu, ki veže estrogen, ki specifično interagirajo z antigeni na površini segmentiranih granulocitov, nato pa dobljenemu antigenu dodamo sekundarna protivrstna fluorescenčno označena protitelesa. -kompleks protiteles in v prisotnosti obarvanja površine segmentiranih granulocitov diagnosticiramo maligne neoplazme, v odsotnosti obarvanja površine segmentiranih granulocitov pa diagnosticiramo benigne neoplazme.
Izum se nanaša na medicino, in sicer na onkologijo, in se lahko uporablja za napovedovanje razvoja hematogenih metastaz po kombiniranem zdravljenju raka ledvic.
Izum se nanaša na medicino, in sicer na porodništvo in ginekologijo, in se lahko uporablja za napovedovanje intrauterinega zastoja rasti ploda. Da bi to naredili, v venski krvi ženske v zgodnjih fazah nosečnosti določijo relativno vsebnost CD3 + CD16 + 56 + limfocitov, raven C3 komponente komplementa in topnega receptorja faktorja tumorske nekroze (sTNF-R) so določeni.
SVES: Izum se nanaša na medicino, in sicer na gastroenterologijo, in se lahko uporablja za diagnosticiranje gnojne postnekrotične psevdociste trebušne slinavke. Da bi to naredili, je aktivnost fagocitov določena v pacientovi krvi s stopnjo izražanja CD 14+/HLA-DR+ s pretočno citometrijo in statistično analizo ROC. Ko je vsebnost CD14+/HLA-DR+ pod 85 %, se diagnosticira gnojna postnekrotična psevdocista trebušne slinavke. Uporaba te metode omogoča diagnosticiranje gnojne postnekrotične psevdociste trebušne slinavke, kar omogoča določitev taktike zdravljenja takih bolnikov in izbiro kirurškega posega. 2 pr., 1 zavihek.
Izum se nanaša na medicino, in sicer na onkohematologijo, in se lahko uporablja za napovedovanje razvoja preživetja brez bolezni pri bolnikih z multiplim mielomom po avtologni presaditvi hematopoetskih matičnih celic. Namen izuma je poenostaviti metodo za napovedovanje preživetja brez bolezni pri bolnikih z multiplim mielomom po AHSCT. Metoda za napovedovanje preživetja brez recidiva pri bolnikih z multiplim mielomom po avtologni transplantaciji hematopoetskih matičnih celic (AHSC) vključuje pretočno citometrijo in oceno relativne vsebnosti ene od populacij limfocitov z uporabo njene mejne vrednosti. Pri predlagani metodi se po postopku afereze pred presaditvijo določi relativno število CD45+CD19+ B-celic v pacientovem afereznem produktu in če je vsebnost CD45+CD19+ B-celic večja od 2,5 %, krajši predvideno obdobje preživetja brez zagonov po AHSCT in če je vsebnost CD45 +CD19+ B-celic manjša od 2,5 % napovedujejo daljše preživetje brez zagonov po AHSCT. 1 bolan.
Izum se nanaša na področje medicine, in sicer na imunologijo, in se lahko uporablja za oceno reakcije blastne transformacije limfocitov. Za to se uporablja brucelin za specifično aktivacijo limfocitov. Detekcija blastnih oblik limfocitov poteka z uporabo monoklonskih protiteles proti CD34, nato pa sledi štetje celic s pretočno citometrijo. Uporaba te metode omogoča registracijo z brucelinom aktiviranih limfocitov v RBTL z uporabo monoklonskih protiteles CD34 pri bolnikih z brucelozo in zdravih darovalcih. 1 zavihek.
Izum se nanaša na medicino, in sicer na imunologijo, in se lahko uporablja za odkrivanje protiteles proti alogenskemu HLA-G v krvnem serumu. Če želite to narediti, uporabite test navzkrižne združljivosti (navzkrižno ujemanje) mononuklearnih celic darovalca s serumom prejemnika. Mononuklearne subpopulacije analiziramo s pretočno citofluorometrijo glede vezave monoklonskih protiteles HLA-G in ocenimo stopnjo izražanja HLA-G na poskusnih in kontrolnih donorskih mononuklearnih celicah. Hkrati sta pomembni subpopulaciji CD3-HLA-G+ in CD3+HLA-G+, po katerih se izračuna supresijski koeficient (KF) v eksperimentalnem okolju v primerjavi s kontrolnim po formuli: SP HLA- G = (H L A − G O P − H L A − G K O N T) H L A − G K O N T × 100, kjer je HLA-Gop skupno relativno število subpopulacij, ki izražajo HLA-G: (CD3-HLA-G++CD3+HLA-G+) v eksperimentalna nastavitev, %; HLA-Gcont - skupno relativno število subpopulacij, ki izražajo HLA-G: (CD3-HLA-G++CD3+HLA-G+) v kontrolni nastavitvi, %. Hkrati je prisotnost preobčutljivosti na alogenski HLA-G diagnosticirana z negativno vrednostjo CPHLA-G. Uporaba te metode vam omogoča odkrivanje alogenske preobčutljivosti za HLA-G s pomočjo pretočne citometrije, določanje subpopulacij CD3-HLA-G+ in CD3+HLA-G+. 3 pr., 3 ilustr., 2 zavih.
Izum se nanaša na medicino, in sicer na porodništvo in ginekologijo, in se lahko uporablja za napovedovanje ponovitve grozečega spontanega splava. Da bi to naredili, se pri ženskah z grožnjo spontanega splava v 7-12 tednih nosečnosti izvede imunološka študija periferne venske krvi. Po zdravljenju grozečega spontanega splava se določi relativna vsebnost CD45RA-CD62L- v populaciji CD8+ limfocitov. Če je njegova vrednost večja od 23,9%, se pri ženskah z anamnezo ponavljajočih se spontanih splavov v drugem trimesečju napoveduje grozeč splav. Uporaba te metode omogoča napovedovanje ponovitve grozečega spontanega splava v drugem trimesečju nosečnosti, kar bo omogočilo izbiro pravilne taktike vodenja nosečnice in zmanjšalo pogostost tega zapleta. 1 zavihek, 4 pr.
Izum se nanaša na medicino, in sicer na transfuziologijo, in se lahko uporablja za nadzor učinkovitosti obsevanja krvi darovalca. Metoda vključuje uprizarjanje reakcije blastne transformacije krvnih celic z mitogenom fitohemaglutininom in upoštevanje rezultatov reakcije z določanjem indeksa stimulacije limfocitov. Reakcijo postavimo glede na obsevano kri darovalca, rezultate zabeležimo s pretočnim citometrom z uporabo monoklonskih protiteles, označenih z različnimi fluorokromi, gating aktiviranih limfocitov z zmanjšano ekspresijo skupnega levkocitnega markerja CD45 in določimo odstotek dvojno negativnih T- limfocitov z imunofenotipom CD3+ med njimi CD4-CD8-, za kontrolo pa vzamemo neobsevani vzorec iste krvi. Nato se učinkovitost obsevanja določi z razmerjem vsebnosti dvojno negativnih T-limfocitov z imunofenotipom CD3+CD4-CD8- v testirani obsevani in enaki neobsevani kontrolni krvi kot negativnih T-limfocitov z imunofenotip CD3+CD4-CD8- v poskusu (v testirani obsevani krvi), Sdntlk - odstotek dvojno negativnih T-limfocitov z imunofenotipom CD3+CD4-CD8- v kontroli (v neobsevanem vzorcu iste krvi). Če je razlika s kontrolo več kot 50%, se sklepa o funkcionalni inferiornosti T-limfocitov v obsevani krvi in o imunološki varnosti tega krvnega pripravka za prejemnika. S to metodo lahko določite učinkovitost obsevanja krvi darovalca s pretočno citometrijo.
Izum se nanaša na medicino, in sicer na porodništvo in ginekologijo, in omogoča napovedovanje grozečega poznega spontanega splava pri nosečnicah. Da bi to naredili, v obdobju 5-12 tednov nosečnosti določimo relativno število CD178+ monocitov nosečnosti v periferni venski krvi. Z njegovo vrednostjo, ki je enaka 37,7 % ali manj v monocitnih vratih, je predviden grozeči pozni spontani splav pri ženskah z grozečim splavom v zgodnji nosečnosti in zgodovino ponavljajočih se spontanih splavov. Uporaba te metode vam omogoča, da izberete pravo taktiko nosečnosti, izvedete niz terapevtskih in preventivnih ukrepov ter zmanjšate tveganje zapletov in neželenih izidov nosečnosti v skupini žensk z visokim tveganjem za splav. 3 pr., 1 zavihek.
Izum se nanaša na medicino, in sicer na porodništvo, in se nanaša na izbiro taktike vodenja nosečnic s placentno insuficienco in sindromom zastoja rasti ploda (FGR). Za to se pri bolnikih s fetoplacentalno insuficienco in IGR v krvnem serumu z encimskim imunskim testom določi aktivnost superoksid dismutaze, vsebnost placentnega rastnega faktorja, endoglina in melatonina. Na podlagi teh indikatorjev se izračuna napovedni koeficient P po formuli: P=(0,0001*COD+0,0255*Mel+0,1636*CD105+(-0,0487*PGF)-8,5389, kjer je COD superoksid dismutaza, pg/ml, Mel - melatonin, pg / ml, CD 105 - endoglin, pg / ml, PGF - placentni rastni faktor, pg / ml Z vrednostjo P 0,64 ali več je predvideno visoko tveganje za razvoj kritičnega stanja ploda v prenatalnem obdobju , ki zahteva prekinitev nosečnosti z urgentnim carskim rezom v interesu ploda.
Izum se nanaša na medicino, in sicer na otorinolaringologijo, in se lahko uporablja za diferencialno ekspresno diagnozo akutnega virusnega in bakterijskega tonzilitisa pri odraslih. Za to se izvede vzorčenje periferne krvi in določi relativna vsebnost subpopulacij nevtrofilnih granulocitov, ki hkrati izražajo CD16, CD11b na površinski membrani. Prisotnost subpopulacije CD16brightCD11bdimNG % od 80 do 99,9 % z visoko gostoto izražanja CD16 in nizko gostoto izražanja CD11b se šteje za normo. Če se odkrije subpopulacija CD16brightCD11bbrightNG ali CD16dimCD11bbrightNG v količini 40 % ali več, se določi akutna virusna okužba oziroma akutna bakterijska okužba. Uporaba te metode vam omogoča, da zagotovite natančnost diferencialne diagnoze akutnega virusnega in bakterijskega tonzilitisa pri odraslih. 3 pr., 1 zavihek.
SVES: Skupina izumov se nanaša na medicino, in sicer na laboratorijsko diagnostiko, in se lahko uporablja za hkratno identifikacijo predstavnikov pogojnih taksonomskih skupin mikroorganizmov, patogenih za ljudi in živali. Zanj je značilna uporaba vsaj petih imunokromatografskih testnih trakov, nameščenih v enem ohišju. Hkrati so v prvem in drugem kanalu telesa naprave nameščeni trakovi za odkrivanje toksinov, v tretjem kanalu - trakovi za odkrivanje vegetativnih oblik bakterij, v četrtem - sporne oblike bakterij in v peti - test s trakom za odkrivanje hranilnega medija za gojenje virusov in rikecij. Testiranje poteka tako, da se telo imunokromatografskega tračnega testa položi v toplotnoizolativno ceflensko vrečko, sestavljeno iz dveh plasti cefela, med njima pa je toplotnoizolacijsko tesnilo iz poroznega toplotnoizolacijskega materiala, in telo imunokromatografskega tračnega testa. notranjost vrečke segreva vir stalne toplote, odprtina vrečke pa je zaprta z mehansko objemko in ta trenutek štejemo za začetek testiranja. Predlagana je tudi naprava za imunokromatografsko analizo. UČINEK: Skupina izumov omogoča povečanje produktivnosti imunokromatografske analize, razširitev temperaturnega območja imunokromatografske analize od minus 20 do plus 50°C, zmanjšanje časa za pridobitev rezultata na 10 minut v primerjavi z analizo pri sobni temperaturi. (20 minut), če je dosežena enaka občutljivost, da se poveča občutljivost analize v primerjavi z analizo, izvedeno pri sobni temperaturi. 2 n. in 7 z.p. f-ly, 5 ill., 4 tab., 8 pr.
Izum se nanaša na medicino, in sicer na laboratorijsko diagnostiko, in se lahko uporablja za diagnosticiranje paroksizmalne nočne hemoglobinurije. Da bi to naredili, je testni vzorec krvi obarvan z monoklonskimi protitelesi CD235aCD59CD71. Prisotnost klona PNH med eritrociti in retikulociti ocenjujemo po odsotnosti zaščitnega proteina CD59 na membrani retikulocitov, izoliranih z vrati CD235a - marker paneritrocitov in CD71 - receptor za transferin. Za oceno klona PNH med retikulociti se v vratih CD71+ zbere vsaj 20.000 dogodkov, odvisno od vrat CD71+ se zgradi graf FSC proti SSC, na katerem so retikulociti izolirani z uporabo dodatnih vrat CD71str, s čimer se populacija retikulocitov očisti iz naplavin in dubletov z metodo sekvenčnega gatiranja. Ob prisotnosti 100 CD59 pozitivnih retikulocitov ocenimo odsotnost klona PNH in diagnosticiramo odsotnost paroksizmalne nočne hemoglobinurije. Če se pri bolniku s kliničnimi simptomi odkrijejo negativni CD59 retikulociti in je vrednost dobljenih indikatorjev večja od 1, se poda diagnostični zaključek o prisotnosti klona PNH in se priporoča dodatna študija za potrditev diagnoze paroksizmalne nočne hemoglobinurije. po mednarodnem standardiziranem protokolu. Če se odkrijejo CD59-negativni retikulociti in je vrednost dobljenih indikatorjev 0,1-1, se presodi prisotnost manjšega klona PNH in je priporočljivo ponovno določiti klon PNH po 6 mesecih, da se poveča njegova vrednost in razvije paroksizmalno nočno hemoglobinurijo, in če je takšna velikost klona potrjena, diagnosticiramo subklinično obliko paroksizmalne nočne hemoglobinurije brez kliničnih znakov. Uporaba multiparametričnega prehoda celic CD71+ omogoča izključitev debrisov, dubletov in nespecifično vezanih monoklonskih protiteles iz analize. 1 bolan.
Catad_tema Bolezni krvi - članki
ICD 10: D61.1, D61.2, D61.3, D61.8, D61.9
Leto odobritve (pogostost revizij): 2014 (pregled vsaki 2 leti)
ID: KR121
Strokovna združenja:
- Nacionalno hematološko društvo
Odobreno
Rusko društvo hematologov
Dogovorjeno
Znanstveni svet Ministrstva za zdravje Ruske federacije __ __________ 201_
Merila kakovosti
Raven dokazov
Diagnostični ukrepi
Opravite napredni klinični krvni test
Izvedene so bile morfološke in citokemične študije pripravka kostnega mozga
Izvedena je bila citogenetska študija celic kostnega mozga
Izvedena je bila morfološka (histološka) študija pripravka kostnega mozga
Rentgen prsnega koša in/ali računalniška tomografija prsnega koša in možganov
Dogodkovni (pomenski, vsebinski, procesni) kriteriji kakovosti
Izvedena je bila morfološka in/ali histološka in/ali standardna citogenetska študija preparata kostnega mozga.
Izvedena kombinirana imunosupresivna terapija (v odsotnosti kontraindikacij)
HLA tipizacija brata in sestre opravljena
V transplantacijskem centru je bil opravljen posvet v 3 mesecih od trenutka ugotovitve refraktornega poteka.
Začasna merila za ocenjevanje kakovosti
Imunosupresivno zdravljenje je bilo izvedeno v 1 mesecu po histološki in/ali citogenetski potrditvi diagnoze (v odsotnosti medicinskih kontraindikacij)
Klinične in hematološke parametre so med terapijo ocenjevali vsaj 2-krat na teden, dokler ni bil dosežen popolni hematološki odziv.
Izvedena je bila morfološka študija pripravka kostnega mozga z oceno hematopoeze kostnega mozga po zaključku terapevtskega programa.
Izvedena je bila standardna citogenetska študija pripravka kostnega mozga (študija vsaj 20 metafaz) in / ali študija kostnega mozga z metodo fluorescentne hibridizacije (če citogenetska študija ni informativna za prepoznavanje anomalij, značilnih za mielodisplastični sindrom)
Z visoko občutljivo pretočno citometrijo vsakih 6-12 mesecev smo določili klon paroksizmalne nočne hemoglobinurije ter ocenili klinične in laboratorijske znake hemolize.
Pred naslednjo fazo zdravljenja je bila opravljena morfološka in/ali histološka in/ali standardna citogenetska preiskava
Opravljen drugi tečaj antitimocitnega globulina, določitev tipizacije HLA (da bi ugotovili prisotnost darovalcev alogenskega kostnega mozga, v odsotnosti odziva po 3-6 mesecih)
Bibliografija
1. Kokhno A.V., Pimenova M.A., Parovichnikova E.N., Domracheva E.V. S.V.G. Identifikacija skritih anomalij kariotipa pri mielodisplastičnem sindromu. / S. V. G. Kokhno A. V., Pimenova M. A., Parovichnikova E. N., Domracheva E. V. // Hematologija in transfuziologija - 2014. - V. 59 - št. 1 - 25-28s.
- Kulagin A.D. Aplastična anemija / Kulagin A.D. / ur. K.V.A. Lisukov I.A. - - Novosibirsk: Nauka, 2008. Izd. Znanost.
- Mikhailova E.A. Protokol programskega zdravljenja bolnikov z aplastično anemijo: kombinirana imunosupresivna terapija / ur. V.G.Savčenko. Moskva: Praksa, 2012. - 135-150s.
- Prijazni M.G. Klonalna evolucija pri aplastični anemiji. / M. G. Afable, R. V Tiu, J. P. Maciejewski // Hematology Am. soc. Hematol. Izobraževanje Program - 2011. - T. 2011 - 90-5s.
- Bacigalupo A. Strategije zdravljenja bolnikov s hudo aplastično anemijo. / A. Bacigalupo // Transplantacija kostnega mozga. - 2008. - T. 42 Suppl 1 - Št. SUPPL.1 - S42-S44s.
- Borowitz M.J. Smernice za diagnozo in spremljanje paroksizmalne nočne hemoglobinurije in sorodnih motenj s pretočno citometrijo. / M. J. Borowitz, F. E. Craig, J. A. Digiuseppe, A. J. Illingworth, W. Rosse, D. R. Sutherland, C. T. Wittwer, S. J. Richards // Cytometry B. Clin. Cytom. - 2010. - T. 78 - št. 4 - 211-30s.
- Kulagin A. Prognostična vrednost prisotnosti klona paroksizmalne nočne hemoglobinurije pri bolnikih z aplastično anemijo, zdravljenih s kombinirano imunosupresijo: Rezultati dvocentrične prospektivne študije / A. Kulagin, I. Lisukov, M. Ivanova, I. Golubovskaja, I. Kručkova, S. Bondarenko, V. Vavilov, N. Stančeva, E. Babenko, A. Sipol, N. Pronkina, V. Kozlov, B. Afanasjev // Br. J. Haematol. - 2014. - T. 164 - št. 4 - 546-554s.
- Marsh J.C.W. Smernice za diagnozo in zdravljenje aplastične anemije / J. C. W. Marsh, S. E. Ball, J. Cavenagh, P. Darbyshire, I. Dokal, E. C. Gordon-Smith, J. Keidan, A. Laurie, A. Martin, J. Mercieca, S. B. Killick, R. Stewart, J. A. L. Yin // Br. J. Haematol. - 2009. - T. 147 - št. 1 - 43-70s.
- Marsh J.C.W. Smernice za diagnozo in zdravljenje aplastične anemije. / J. C. W. Marsh, S. E. Ball, J. Cavenagh, P. Darbyshire, I. Dokal, E. C. Gordon-Smith, J. Keidan, A. Laurie, A. Martin, J. Mercieca, S. B. Killick, R. Stewart, J. A. L. Yin / /Br. J. Haematol. - 2009. - T. 147 - št. 1 - 43-70s.
- Marsh J.C.W. Vodenje bolnika z neodzivno aplastično anemijo: kakšne so možnosti? J. C. W. Marsh, A. G. Kulasekararaj - 2014. - T. 122 - 3561-3567s.
- Scheinberg P. Konjski antitimocitni globulin kot rešilna terapija po zajčjem antitimocitnem globulinu za hudo aplastično anemijo / P. Scheinberg, D. Townsley, B. Dumitriu, P. Scheinberg, B. Weinstein, O. Rios, C. O. Wu, N. S. Young // Am . J. Hematol. - 2014. - T. 89 - št. 5 - 467-469s.
- Scheinberg P. Kako zdravim pridobljeno aplastično anemijo. / P. Scheinberg, N. S. Young // Blood - 2012. - T. 120 - št. 6 - 1185-96s.
- Mladi N.S. Epidemiologija aplastične anemije // Odpoved kostnega mozga. Sindr. - 1–46s.
- Mladi N.S. Problem klonalnosti pri aplastični anemiji: uganka dr. Damesheka, ponovljena // Kri. - 1992. - T. 79. - št. 6. - 1385-1392s.
- Mladi N.S. Patofiziološki mehanizmi pri pridobljeni aplastični anemiji. // Hematology Am. soc. Hematol. Izobraževanje program. - 2006. - 72–77s.
- Mladi N.S. Razmerje med aplastično anemijo in PNH. // Int. J. Hematol. - 2002. - T. 76 Suppl 2. - 168-172s.
- Zeng Y. Kompleksna patofiziologija pridobljene aplastične anemije. / Y. Zeng, E. Katsanis // Clin. Exp. Immunol. - 2015. - T. 180 - št. 3 - 361-70s.
- Vinogradova M.A. Infekcijski zapleti pri bolnikih z aplastično anemijo / Vinogradova M.A. - Moskva: disertacija za diplomo kandidata medicinskih znanosti / Državna ustanova "Hematološki raziskovalni center Ruske akademije medicinskih znanosti", 2009.
Priloga A1. Sestava delovne skupine
Voitsekhovsky V.V. zdravnik, Blagoveshchensk
Vopilina N.A. GBUZ "Tambovska regionalna klinična bolnišnica po imenu I.I. V.D.Babenko, Tambov
Gaponova T.V. Kandidat medicinskih znanosti, namestnik generalnega direktorja Zvezne državne proračunske ustanove Hematološki raziskovalni center Ministrstva za zdravje Rusije, Moskva
Golubeva M.E. "Mestni hematološki center" pri MBUZ "GKP št. 5", Perm
Kaporskaya T.S. Kandidat medicinskih znanosti, vodja oddelka za hematologijo, Državna proračunska zdravstvena ustanova Irkutsk, Red znaka časti, Regionalna klinična bolnišnica, Irkutsk,
Klyasova G.A. Doktor medicinskih znanosti, profesor, vodja Znanstvenega in kliničnega laboratorija za mikrobiologijo, Zvezna državna proračunska ustanova Hematološki raziskovalni center Ministrstva za zdravje Rusije, Moskva,
Konstantinova T.S. Vodja oddelka za hematologijo Regionalnega hematološkega centra Sverdlovske regionalne klinične bolnišnice št. 1, Jekaterinburg,
Kulagin A.D. Doktor medicinskih znanosti, namestnik glavnega zdravnika za kliniko Državne medicinske univerze v Sankt Peterburgu. akad. I.P. Pavlova" Ministrstva za zdravje Rusije, Sankt Peterburški raziskovalni inštitut za pediatrično hematologijo in transplantologijo poimenovan po. R. M. Gorbačova,
Lapin V.A. Kandidat medicinskih znanosti, vodja oddelka za hematologijo, Regionalna klinična bolnišnica, Yaroslavl
Mikhailova E.A. Doktor medicinskih znanosti, profesor, vodilni raziskovalec Oddelka za kemoterapijo hemoblastoz in hematopoetskih depresij Zvezne državne proračunske ustanove Hematološki raziskovalni center Ministrstva za zdravje Rusije, Moskva,
Parovichnikova E.N. Doktor medicinskih znanosti, vodja znanstvenega in kliničnega oddelka za kemoterapijo hemoblastoz, hematopoetskih depresij in presaditev kostnega mozga, Zvezna državna proračunska ustanova Hematološki raziskovalni center Ministrstva za zdravje Rusije, Moskva,
Ploskikh M.A. GBUZ PC "Regionalna klinična bolnišnica Perm", Perm
Savčenko V.G. Akademik, doktor medicinskih znanosti, profesor, generalni direktor Zvezne državne proračunske ustanove Hematološki raziskovalni center Ministrstva za zdravje Rusije, Moskva,
Samoilova O.S. Kandidat medicinskih znanosti, vodja oddelka za hematologijo regionalne klinične bolnišnice Nižnji Novgorod. N.A. Semaško, Nižni Novgorod,
Skripkina N.S. hematolog GAUZ JSC "Amurska regionalna klinična bolnišnica", Blagoveshchensk,
Tikunova T.S. OGBUZ "Belgorodska regionalna klinična bolnišnica sv. Joasafa", Belgorod
Troitskaya V.V. Kandidat medicinskih znanosti, vodja znanstvenega in kliničnega oddelka za kemoterapijo hemoblastoz in hematopoetskih depresij, Zvezna državna proračunska ustanova Hematološki raziskovalni center Ministrstva za zdravje Rusije, Moskva,
Ustinova E.N. Kandidat medicinskih znanosti, raziskovalec, Oddelek za kemoterapijo hemoblastoz in hematopoetskih depresij, Zvezna državna proračunska ustanova Hematološki raziskovalni center Ministrstva za zdravje Rusije, Moskva,
Čagorova T.V. GBUZ "Regionalni onkološki dispanzer", Penza
Specialisti hematologije;
onkologi;
specialisti terapevti;
Metodologija zbiranja dokazov
Metode zbiranja/izbiranja dokazov: iskanje po elektronskih zbirkah podatkov.
Opis metod, uporabljenih za zbiranje/izbiranje dokazov: dokazna baza za priporočila so publikacije, vključene v knjižnico Cochrane, podatkovni bazi EMBASE in MEDLINE. Globina iskanja je bila 10 let.
|
Stopnje dokazov |
Opis |
|
Visokokakovostne metaanalize, sistematični pregledi randomiziranih kontroliranih preskušanj (RCT) ali RCT z zelo nizkim tveganjem pristranskosti |
|
|
Dobro izvedene metaanalize, sistematične ali RCT z nizkim tveganjem pristranskosti |
|
|
Metaanalize, sistematične ali RCT z velikim tveganjem pristranskosti |
|
|
Visokokakovostni sistematični pregledi kontrolnih primerov ali kohortnih študij. Visokokakovostni pregledi kontrolnih primerov ali kohortnih študij z zelo nizkim tveganjem zavajajočih učinkov ali pristranskosti in zmerno verjetnostjo vzročne zveze |
|
|
Dobro izvedene študije primera in kontrole ali kohortne študije z zmernim tveganjem zavajajočih učinkov ali pristranskosti in zmerno verjetnostjo vzročne zveze |
|
|
študije primera-kontrole ali kohortne študije z visokim tveganjem zavajajočih učinkov ali pristranskosti in zmerno verjetnostjo vzročne zveze |
|
|
Neanalitične študije (na primer: poročila o primerih, serije primerov |
|
|
Strokovno mnenje |
Metode, uporabljene za oceno kakovosti in trdnosti dokazov:
Strokovno soglasje;
Metode, uporabljene za analizo dokazov:
Sistematični pregledi z dokaznimi preglednicami.
Opis metod, uporabljenih za analizo dokazov:
Pri izbiri publikacij kot možnih virov dokazov se metodologija, uporabljena v vsaki študiji, pregleda, da se zagotovi njena veljavnost. Izid študije vpliva na raven dokazov, dodeljenih publikaciji, kar posledično vpliva na moč priporočil, ki izhajajo iz nje.
Metodološka študija temelji na več ključnih vprašanjih, ki se osredotočajo na tiste značilnosti zasnove študije, ki pomembno vplivajo na veljavnost rezultatov in zaključkov.
Subjektivni dejavnik lahko nedvomno vpliva tudi na postopek ocenjevanja. Da bi zmanjšali morebitne napake, je bila vsaka študija ovrednotena neodvisno, tj. najmanj dva samostojna člana delovne skupine. O morebitnih razlikah v ocenah je razpravljala že celotna skupina. Če ni bilo mogoče doseči soglasja, je bil vključen neodvisni strokovnjak.
Tabele z dokazi:
evidencne tabele so izpolnili člani delovne skupine.
Metode, uporabljene za oblikovanje priporočil:
strokovni konsenz.
Kazalniki dobre prakse (Good Рastic Points - GРР):
Ekonomska analiza:
Analiza stroškov ni bila izvedena in publikacije o farmakoekonomiki niso bile analizirane.
Zunanji strokovni pregled;
Notranji strokovni pregled.
|
Opis |
|
|
Vsaj ena metaanaliza, sistematični pregled ali RCT z oceno 1++, ki je neposredno uporaben za ciljno populacijo in prikazuje zanesljive rezultate, ali zbirka dokazov, ki vključuje rezultate študij, ocenjenih z 1+, ki se neposredno uporabljajo za ciljno populacijo in dokazujejo splošno doslednost rezultatov |
|
|
zbirko dokazov, ki vključuje rezultate študij z oceno 2++, ki se neposredno uporabljajo za ciljno populacijo in dokazujejo splošno doslednost rezultatov, ali ekstrapolirani dokazi iz študij, ocenjenih z 1++ ali 1+ |
|
|
zbirka dokazov, ki vključuje rezultate študij z oceno 2+, ki se neposredno uporabljajo za ciljno populacijo in dokazujejo splošno doslednost rezultatov; oz ekstrapolirani dokazi iz študij, ocenjenih z 2++ |
|
|
Dokazi 3. ali 4. stopnje; oz ekstrapolirani dokazi iz študij, ocenjenih z 2+ |
|
Ta osnutek priporočil so strokovno pregledali neodvisni strokovnjaki, ki so bili zaprošeni za pripombe predvsem o tem, v kolikšni meri je interpretacija dokazov, na katerih temeljijo priporočila, razumljiva.
Prispele so pripombe primarnih zdravnikov in patronažnih terapevtov glede razumljivosti podajanja priporočil in njihove ocene pomena priporočil kot delovnega orodja za vsakodnevno prakso.
Osnutek je bil poslan tudi nemedicinskemu recenzentu za pripombe z vidika bolnika.
RCHD (Republiški center za razvoj zdravja Ministrstva za zdravje Republike Kazahstan)
Različica: Klinični protokoli Ministrstva za zdravje Republike Kazahstan - 2015
Paroksizmalna nočna hemoglobinurija [Marchiafava Micheli] (D59.5)
Onkohematologija
splošne informacije
Kratek opis
Priporočeno
Strokovni svet
RSE na REM "Republiški center
razvoj zdravja"
Ministrstvo za zdravje
in socialni razvoj
Republika Kazahstan
z dne 9. julij 2015
Protokol št. 6
definicija:
Paroksizmalna nočna hemoglobinurija (PNH) je redka, pridobljena, smrtno nevarna, napredujoča sistemska krvna bolezen, za katero so značilni kronična intravaskularna hemoliza, odpoved kostnega mozga, povečano tveganje za trombotične zaplete, odpoved ledvic in pljučna hipertenzija. .
Ime protokola: Paroksizmalna nočna hemoglobinurija pri odraslih
Koda protokola:
Koda ICD -10:
D59.5 - Paroksizmalna nočna hemoglobinurija.
Datum razvoja protokola: 2015
Okrajšave, uporabljene v protokolu:
* - zdravila, kupljena v okviru enkratnega uvoza;
AA - aplastična anemija;
AG - arterijska hipertenzija;
BP - krvni tlak;
ALAT - alanin aminotransferaza;
ASAT - aspartat aminotransferaza;
HIV - virus humane imunske pomanjkljivosti;
GGTP - gamaglutamiltranspeptidaza;
ELISA - encimski imunski test;
CT - računalniška tomografija;
LDH-laktat dehidrogenaza;
MDS - mielodisplastični sindrom;
MPO - mieloperoksidaza;
NE - naftilesteraza;
KLA - popolna krvna slika;
PNH - paroksizmalna nočna hemoglobinurija;
sPNH - subklinična paroksizmalna hemoglobinurija;
TKM - presaditev kostnega mozga;
UZDG - ultrazvočna dopplerografija;
UZDG - ultrazvočna dopplerografija;
Ultrazvok - ultrazvočni pregled;
EF - iztisni delež;
FGDS - fibrogastroduodenoskopija;
BH - stopnja dihanja;
HR - srčni utrip;
EKG - elektrokardiografija;
EchoCG - ehokardiografija;
NMRI - slikanje z jedrsko magnetno resonanco;
CD - grozd diferenciacije;
HLA - humani levkocitni antigenski sistem;
Hb - hemoglobin;
Ht - hematokrit;
Tr - trombociti.
Uporabniki protokola: terapevti, splošni zdravniki, onkologi, hematologi.
Lestvica ravni dokazov.
|
Razvrstitev
Klinična klasifikacija:
Obstajajo 3 glavne oblike PNH.
1. Klasična oblika za katero so značilni klinični in laboratorijski znaki intravaskularne hemolize brez znakov drugih bolezni, povezanih z odpovedjo kostnega mozga (aplastična anemija (AA), mielodisplastični sindrom (MDS), idiopatska mielofibroza).
2. PNH, diagnosticiran pri bolnikih z AA (AA/PNG), MDS (MDS/PNG) in zelo redko z mielofibrozo (idiopatska mielofibroza/PNH), kadar imajo te bolezni klinične in / ali laboratorijske znake intravaskularne hemolize in v periferni krvi odkrijejo klon celic s fenotipom PNH.
3. subklinična oblika bolezni ( AA/sPNH, MDS/sPNH, idiopatska mielofibroza/sPNH), diagnosticiran pri bolnikih brez kliničnih in laboratorijskih znakov hemolize, vendar v prisotnosti manjšega klona celic s fenotipom PNH (običajno<1 %). Следует отметить, что субклиническое течение ПНГ может отмечаться и при большем размере клона.
Izolacija subklinične oblike PNH nima samostojnega kliničnega pomena, vendar je potrebna za zagotovitev spremljanja takih bolnikov zaradi verjetnosti povečanja velikosti klonov in napredovanja hemolize, ki lahko prevladuje med kliničnimi manifestacijami in zahteva ustrezno terapijo.
Ob upoštevanju dejstva, da subklinična oblika PNH pri AA in/ali MDS nima samostojnega kliničnega pomena.
Klasična oblika PNG.
Bolniki s klasičnim PNH imajo običajno hudo intravaskularno hemolizo s povišano serumsko laktat dehidrogenazo (LDH), retikulocitozo in znižanimi ravnmi haptoglobina. Pri tej različici PNH ni dokončnih morfoloških znakov druge patologije kostnega mozga (AA, MDS, mielofibroza) in nenormalnosti kariotipa niso značilne.
PNH v ozadju sindromov odpovedi kostnega mozga (AA/PNH, MDS/PNH).
Pri bolnikih z AA / PNH in MDS / PNH so diagnosticirani klinični in laboratorijski znaki intravaskularne hemolize. Na različnih stopnjah razvoja bolezni lahko prevladujejo simptomi odpovedi kostnega mozga ali intravaskularne hemolize, v nekaterih primerih pa jih kombiniramo. Čeprav imajo bolniki z majhnimi kloni PNH običajno minimalne simptome in le laboratorijske znake intravaskularne hemolize, je potrebno spremljanje (dvakrat letno). To je posledica dejstva, da je sčasoma možna širitev klona z razvojem hude hemolize in visokim tveganjem za trombotične zaplete.
Subklinična oblika PNH (AA/sPNH, MDS/sPNH).
Bolniki s subklinično PNH nimajo kliničnih ali laboratorijskih znakov hemolize. Majhne populacije celic s pomanjkanjem GPIAP je mogoče zaznati samo z zelo občutljivo pretočno citometrijo. Subklinično obliko PNH je mogoče diagnosticirati v ozadju bolezni, za katere je značilna oslabljena funkcija kostnega mozga, predvsem AA in MDS, sčasoma se razvije hemolitična oblika AA / PNH.
Diagnostika
Seznam osnovnih in dodatnih diagnostičnih ukrepov:
Glavni (obvezni) diagnostični pregledi, ki se izvajajo na ambulantni ravni:
Popolna krvna slika (štetje retikulocitov v brisu);
Imunofenotipizacija periferne krvi za določitev odstotka PNH eritrocitov tipa I, II in III s pretočno citometrijo;
biokemični krvni test (celotni bilirubin, neposredni bilirubin, LDH);
Coombsov test;
mielogram.
Dodatne diagnostične preiskave, ki se izvajajo ambulantno:
določanje koncentracije folne kisline in vitamina B12;
· koagulogram;
standardna citogenetska študija kostnega mozga;
· splošna analiza urina
ELISA za markerje virusnega hepatitisa;
ELISA za označevalce HIV;
ELISA za markerje virusov skupine herpesa;
· HLA - tipizacija;
EKG;
Ultrazvok trebušnih organov (jetra, vranica, trebušna slinavka, žolčnik, bezgavke, ledvice, pri ženskah - mala medenica);
Najmanjši seznam pregledov, ki jih je treba opraviti ob napotitvi na načrtovano hospitalizacijo:
splošni krvni test (izračun levkoformule, trombocitov in retikulocitov v razmazu);
mielogram;
Krvna skupina in Rh faktor
biokemični krvni test (skupne beljakovine, albumin, skupni bilirubin, direktni bilirubin, kreatinin, sečnina, ALaT, ASAT, GGTP, glukoza, LDH, C-reaktivni protein, alkalna fosfataza);
Coombsov test;
Ultrazvok trebušne votline in vranice;
· Ultrazvok medeničnih organov - za ženske.
Glavne (obvezne) diagnostične preiskave, ki se izvajajo na bolnišnični ravni:
Splošni krvni test (izračun levkoformule, trombocitov in retikulocitov v razmazu);
- imunofenotipizacija periferne krvi za določitev odstotka PNH eritrocitov tipa I, II in III s pretočno citometrijo;
- biokemični krvni test (skupni bilirubin, direktni bilirubin, LDH);
- Coombsov test
- mielogram.
- standardna citogenetska študija kostnega mozga;
- ELISA za markerje virusnega hepatitisa;
- ELISA za HIV markerje;
- ELISA za markerje virusov herpes skupine;
Rentgen prsnega koša.
Dodatne diagnostične preiskave, ki se izvajajo na bolnišničnem nivoju:
določanje ravni haptoglobina.
krvna skupina in Rh faktor;
Biokemični krvni test (skupne beljakovine, albumin, skupni bilirubin, direktni bilirubin, kreatinin, sečnina, ALaT, ASAT, glukoza, LDH, GGTP, C-reaktivni protein, alkalna fosfataza);
metabolizem železa (določitev ravni serumskega železa, skupne železovezavne sposobnosti seruma in ravni feritina);
Določanje koncentracije folne kisline in vitamina B12;
· koagulogram;
· HLA - tipizacija;
· splošna analiza urina;
določanje ravni hemosiderina v urinu;
Reberg-Tareev test (določitev hitrosti glomerularne filtracije);
EKG;
Ultrazvok trebušnih organov (jetra, vranica, trebušna slinavka, žolčnik, bezgavke, ledvice, pri ženskah - mala medenica);
rentgensko slikanje prsnega koša;
· Ultrazvok arterij in ven;
ehokardiografija;
FGDS (razširitev ven požiralnika);
dnevno spremljanje krvnega tlaka;
24-urno spremljanje EKG.
Diagnostični ukrepi, sprejeti na stopnji nujne medicinske pomoči:
zbiranje pritožb in anamneze bolezni;
Zdravniški pregled.
Diagnostična merila za postavitev diagnoze:
Pritožbe in anamneza:
- šibkost;
- hitra utrujenost;
- povečana krvavitev.
Anamneza:
pozornost je treba nameniti:
- dolgotrajna šibkost;
- hitra utrujenost;
- pogoste nalezljive bolezni;
- akutni napadi bolečine v ledvenem delu;
- zatemnitev urina, predvsem ponoči in zjutraj;
- Budd-Chiarijev sindrom (tromboza jetrnih ven);
- tromboza različnih lokalizacij;
- povečana krvavitev;
- pojav hemoragičnih izpuščajev na koži in sluznicah;
- dispanzerska registracija za AA ali MDS.
Zdravniški pregled[
8
]:
- kombinacija bledice in porumenelosti kože;
- hemoragični izpuščaji - petehije, ekhimoze različnih lokalizacij;
- težko dihanje;
- tahikardija;
- povečanje jeter;
- povečanje vranice.
Laboratorijske raziskave:
Če obstaja sum na PNH, lahko pretočna citometrija zagotovi natančno diagnozo. Pretočna citometrija je najbolj občutljiva in informativna metoda.
· Splošna analiza krvi:Število retikulocitov je običajno povečano, eritrociti pa se morfološko ne razlikujejo od norme na brisih periferne krvi. Zaradi hemolize so v krvi pogosto prisotni normoblasti, opažena je polikromatofilija. Zaradi znatne izgube železa z urinom je pri bolnikih s PNH velika verjetnost, da pride do pomanjkanja železa, nato pa eritrociti prevzamejo videz, značilen za IDA - hipokromni z nagnjenostjo k mikrocitozi.Število levkocitov in trombocitov je pogosto zmanjšano. Lahko se pojavi tudi pancitopenija različne resnosti. Vendar se za razliko od aplastične anemije retikulocitoza običajno pojavi skupaj s citopenijo.
· Kemična preiskava krvi: V krvnem serumu se poveča količina bilirubina, prostega hemoglobina in methemoglobina. Obstajajo znaki intravaskularne hemolize, to je zmanjšanje ali odsotnost haptoglobina, zvišanje LDH in zvišanje ravni prostega hemoglobina in železa v urinu. Nizke ravni haptoglobina dosledno opazimo pri intravaskularni hemolizi, pa tudi v primerih ekstravaskularne hemolize, zlasti kronične. Ker je haptoglobin tudi reagent akutne faze, je njegovo močno zmanjšanje ali odsotnost najbolj informativno.
· V urinu: lahko opazimo hematurijo in proteinurijo. Stalni znaki diagnostične vrednosti so hemosiderinurija in odkrivanje krvnega detritusa v urinu.
· Morfološka študija: Kostni mozeg kaže eritroidno hiperplazijo. Pogosto se določi s hipoplazijo kostnega mozga, zmanjšano vsebnostjo siderocitov in sideroblastov.
· Imunofenotipizacija: Zgodnji in zanesljiv znak fenotipa PNH je izražanje proteinov, povezanih z GPI: izražanje CD14 in CD48 je določeno na monocitih, CD16 in CD66b na granulocitih, CD48 in CD52 na limfocitih, CD55 in CD59 na eritrocitih, CD55, CD58 .
Instrumentalne raziskave:
· Ultrazvok trebušnih organov: povečanje jeter, vranice.
· Ultrazvok arterij in ven: tromboza arterij in ven
· EKG: kršitev prevodnosti impulzov v srčni mišici.
· EchoCG: znaki srčnega popuščanja (EF<60%), снижение сократимости, диастолическая дисфункция, легочная гипертензия, пороки и регургитации клапанов.
· CT/MRI celega telesa: odkrivanje tromboze (cerebralne, portalne itd.)
· CT torakalnega segmenta: infiltrativne spremembe v pljučnem tkivu, znaki pljučne hipertenzije.
· FGDS: krčne žile požiralnika.
· Spirografija: testiranje pljučne funkcije.
Indikacije za posvetovanje z ozkimi strokovnjaki:
Zdravnik za rentgensko endovaskularno diagnostiko in zdravljenje - vgradnja centralnega venskega katetra iz perifernega dostopa (PICC);
hepatolog - za diagnozo in zdravljenje virusnega hepatitisa;
· ginekolog - nosečnost, metroragija, menoragija, posvet ob predpisovanju kombiniranih peroralnih kontraceptivov;
Dermatovenerolog - kožni sindrom št.
specialist za nalezljive bolezni - sum na virusne okužbe;
kardiolog - nenadzorovana hipertenzija, kronično srčno popuščanje, srčne aritmije in prevodne motnje;
· nevropatolog akutni cerebrovaskularni inzult, meningitis, encefalitis, nevrolevkemija;
nevrokirurg - akutni cerebrovaskularni inzult, dislokacijski sindrom;
nefrolog (eferentolog) - odpoved ledvic;
onkolog - sum na solidne tumorje;
otorinolaringolog - za diagnostiko in zdravljenje vnetnih bolezni obnosnih votlin in srednjega ušesa;
Oftalmolog - motnje vida, vnetne bolezni očesa in dodatkov;
proktolog - analna razpoka, paraproktitis;
psihiater - psihoze;
psiholog - depresija, anoreksija itd.;
· reanimator - zdravljenje hude sepse, septičnega šoka, sindroma akutne poškodbe pljuč v diferenciacijskem sindromu in terminalnih stanjih, vgradnja centralnih venskih katetrov.
revmatolog - Sweetov sindrom;
Torakalni kirurg - eksudativni plevritis, pnevmotoraks, pljučna zigomikoza;
· transfuziolog - za izbiro transfuzijskih medijev v primeru pozitivnega indirektnega mantiglobulinskega testa, neuspeha transfuzije, akutne velike izgube krvi;
Urolog - infekcijske in vnetne bolezni sečil;
ftiziater - sum na tuberkulozo;
kirurg - kirurški zapleti (infekcijski, hemoragični);
· maksilofacialni kirurg - infekcijske in vnetne bolezni zobno-čeljustnega sistema.
Diferencialna diagnoza
Diferencialna diagnoza.
Diferencialna diagnoza se izvaja z drugimi vrstami hemolitične anemije in s citopenično različico PNH - z aplastično anemijo.
Anemija zaradi pomanjkanja B-12. Pogosto je potrebna diferencialna diagnoza PNH, ki se pojavi s pancitopenijo in hemolizo, od anemije zaradi pomanjkanja B12 s hemolitičnim sindromom. Pri obeh boleznih je hemoliza precej izrazita. Razlike med temi boleznimi so predstavljene v tabeli:
Tabela. Diferencialne diagnostične razlike med anemijo zaradi pomanjkanja B12 in PNH.
| znaki | Anemija zaradi pomanjkanja B12 s hemolitičnim sindromom | PNH s pancitopenijo |
| Nozološka entiteta | Anemija, ki jo povzroča motnja tvorbe rdečih krvnih celic in hemoglobina zaradi pomanjkanja vitamina B-12 | Različica pridobljene hemolitične anemije - intravaskularna hemoliza, PNH |
| črn urin | - | + |
| Pojav hemosiderina in hemoglobina v urinu | - | + |
| Povečanje vsebnosti prostega hemobina v krvi | - | + |
| barvni indikator krvi | Povišana (hiperkromna anemija) | Zmanjšana (hipokromna anemija) |
| Vsebnost železa v krvi | Normalno ali rahlo povišano | Zmanjšano |
| Megaloblastični tip hematopoeze (po mielogramu) | značilnost | ni značilno |
| Hipersegmentirani nevtrofilci v periferni krvi | Značilno | ni značilno |
Aplastična anemija. AA je treba razlikovati od PNH, kadar aplastično anemijo spremlja razvoj hemolitičnega sindroma. Znano je, da se paroksizmalna nočna hemoglobinurija kaže z anemijo, nagnjenostjo k levkopeniji, trombocitopeniji. Tako je lahko diagnostična situacija precej zapletena z izrazito podobnostjo simptomov obeh bolezni. Pri tem velja še poudariti, da sta vodilna simptoma paroksizmalne nočne hemoglobinurije hemosiderinurija in hemoglobinurija ter visoka raven prostega hemoglobina v plazmi. Ti simptomi so odsotni pri aplastični anemiji. Diferencialna diagnoza teh dveh bolezni je predstavljena v tabeli.
Tabela. Diferencialno diagnostične razlike med AA s hemolizo in PNH.
| znaki | AA s hemolizo | PNG |
| Izločanje intenzivno temnega (črnega) urina, večinoma ponoči | - | + |
| Bolečine v trebuhu in ledvenem delu | - | + |
| Tromboza perifernih žil okončin, ledvic in druge lokalizacije | - | + |
| Povečanje vranice | - | + |
| retikulocitoza | - | + |
| Visoka raven prostega hemoglobina v krvi | - | + |
| aplazija kostnega mozga | značilnost | To se zgodi redko, pogosteje je hiperplazija rdečega hematopoetskega klica |
| Hiperplazija hematopoetskega tkiva pri biopsiji trefina | - | + |
| Hemosiderinurija in hemoglobinurija | - | + |
Avtoimunska hemolitična anemija. Zaradi prisotnosti hemoglobinurije in hemosiderinurije pri bolnikih je potrebno razlikovati PNH z avtoimunsko hemolitično anemijo. Glavne diferencialno diagnostične razlike:
Pri avtoimunski hemolitični anemiji so testi na saharozo in hema negativni, pri Marchiafava-Mikelijevi bolezni pa pozitivni;
Pri avtoimunski hemolitični anemiji s termičnimi hemolizini bolnikov serum povzroči hemolizo eritrocitov darovalca.
Zdravljenje
Cilji zdravljenja:
Doseganje in vzdrževanje remisije (glejte 15. odstavek – Kazalniki učinkovitosti zdravljenja).
Taktika zdravljenja:
Zdravljenje brez zdravil:
Način II: splošno varstvo.
prehrana: Bolnikom z nevtropenijo se odsvetuje posebna dieta ( stopnja dokazov B).
Zdravljenje.
Splošni algoritem zdravljenja bolnikov s PNH, odvisno od oblike bolezni in resnosti hemolize, je prikazan na sliki.
Algoritem za obravnavo bolnikov s PNH.
Terapija z Eclizumabom.
Ekulizumab je humanizirano monoklonsko protitelo, ki se veže na komponento C5 komplementa. To prepreči cepitev C5 na C5a in C5b, s čimer zavira tvorbo provnetnih citokinov (preko C5a) in MAC (preko C5b).
Do danes je ena multicentrična, randomizirana, dvojno slepa, s placebom nadzorovana študija TRIUMPH ocenila učinkovitost ekulizumaba pri stabilizaciji ravni hemoglobina in zmanjšanju odvisnosti od transfuzije pri 87 od transfuzije odvisnih bolnikih s PNH v 6 mesecih zdravljenja.
Študija je vključevala bolnike, starejše od 18 let, ki so v zadnjem letu prestali vsaj 4 transfuzije gojišča, ki vsebuje eritrocite, z vsaj 10-odstotnim klonom eritrocitov PNH tipa III in z najmanj 100 tisoč trombociti/mcL ter povečanje LDH ³1,5 normalno. Vsi bolniki so pred začetkom zdravljenja prejeli antimeningokokno cepivo.
Glavni rezultat študije je bila stabilizacija ravni hemoglobina pri 49 % bolnikov, zdravljenih z ekulizumabom (r<0,001) и снижение необходимости в трансфузиях в этой группе до нуля (в группе плацебо за 6 месяцев потребовалось от 6 до 16 трансфузий), а также улучшение качества жизни.
Rezultati te študije so bili podlaga za odobritev FDA za uporabo ekulizumaba za od transfuzije odvisno PNH s hemolizo.
Raziskava R. Hillmen et al. in kasnejše prospektivne študije imajo določene omejitve, ki otežujejo ekstrapolacijo njegovih rezultatov na vse bolnike s PNH, ki so podrobno opisane v poročilu FDA in Cochrane pregledu Artura J Martí-Carvajala:
Učinkovitost so preučevali samo pri bolnikih, starejših od 18 let;
· Podatki o starejših bolnikih so prav tako omejeni (le 15 bolnikov v raziskavi je bilo starejših od 65 let);
· Študija je vključevala samo transfuzijsko odvisne bolnike s hemolizo;
· Majhno število bolnikov s trombotičnimi epizodami, visoka pogostost predpisovanja antikoagulantne profilakse nam ne omogočajo, da bi ocenili učinek ekulizumaba na tveganje za trombotične zaplete in priporočili, da se antikoagulantov pri bolnikih, ki prejemajo ekulizumab, ne uporablja. Relativno zmanjšanje pogostnosti trombotičnih epizod v ozadju antikoagulantne profilakse in zdravljenja z ekulizumabom je 81%;
· Uporabljeni vprašalnik o kakovosti življenja ni bil potrjen za bolnike s PNH in izboljšanje kakovosti življenja je bilo mogoče povezati samo s povečanjem ravni hemoglobina;
· Kratko obdobje spremljanja;
Študijo je sponzoriral proizvajalec zdravila;
· Ni podatkov o vplivu ekulizumaba v primerjavi s placebom na celokupno preživetje, tveganje za transformacijo v AML in MDS. Povečanje splošnega preživetja je bilo dokazano le v eni zgodovinsko kontrolirani študiji (1997 do 2004). Leta 2013 so bili objavljeni podatki treh prospektivnih študij 195 bolnikov s PNH in hemolizo, ki so pokazali 97,6-odstotno stopnjo preživetja po 36 mesecih, vendar ni bilo primerjave s placebo skupino.
Omejeni podatki o uporabi ekulizumaba pri nosečnicah. Nosečnost poveča incidenco resnih življenjsko nevarnih zapletov PNH. Obstaja velika verjetnost, da ekulizumab prehaja hematoplacentalno pregrado in materino mleko. Zaradi redkosti bolezni trenutno ni nadzorovanih preskušanj ekulizumaba pri nosečnicah. Opisana sta dva primera predpisovanja ekulizumaba nosečnicam od 4. in 5. tedna nosečnosti s kasnejšo nezapleteno nosečnostjo in rojstvom zdravih otrok.
· Tudi pri dolgotrajnem zdravljenju, ki traja približno 30 mesecev, ostane približno 18 % bolnikov odvisnih od transfuzij. Možna razlaga tega pojava je sodelovanje v procesih intravaskularne hemolize fragmenta komplementa C3, ki ga ekulizumab ne zavira.
Ekulizumab se lahko priporoča za vključitev v program zdravljenja za naslednje kategorije bolnikov s klasično PNH, starejših od 18 let:
odvisnost od transfuzije zaradi kronične hemolize ( stopnja dokazov A);
Prisotnost trombotičnih zapletov raven dokazovD);
Nosečnost pri bolnicah s PNH ( raven dokazovD).
Pri določanju indikacij za zdravljenje z ekulizumabom ne smemo upoštevati le ravni LDH.
Način uporabe in odmerjanje ekulizumaba
Zdravilo se daje intravensko, kapalno, 25-45 minut - za odrasle.
Potek zdravljenja vključuje 4-tedenski začetni cikel, ki mu sledi cikel vzdrževalnega zdravljenja. Začetni cikel je 600 mg zdravila enkrat na teden 4 tedne. Vzdrževalna terapija - 900 mg 5. teden, čemur sledi uvedba 900 mg zdravila vsakih (14±2) dni.
"Prebojna" hemoliza.
Standardni režim zdravljenja z ekulizumabom zadostuje za popolno in stabilno blokado s komplementom posredovane hemolize. Pri nekaterih bolnikih zaradi
značilnosti presnove zdravila ali okužbe lahko razvijejo "prebojno" hemolizo. V tem primeru se znaki hemolize pojavijo v 2-3 dneh.
pred naslednjo injekcijo ekulizumaba. Bolniki lahko razvijejo hemoglobinurijo, vrnejo se prvotni simptomi (zasoplost, šibkost, krči gladkih mišic itd.), Potreba po transfuziji, poveča raven LDH, retikulocitov in zmanjša raven haptoglobina. Zdravljenje "prebojne" hemolize vključuje zmanjšanje intervala med injekcijami ekulizumaba na 12 dni ali povečanje odmerka na 1200 mg za 1-2 injekciji.
Preprečevanje in zdravljenje meningokokne okužbe.
Med zdravljenjem z ekulizumabom je treba pravočasno nadzorovati pojav simptomov okužbe in bakterijskih okužb, da predpišemo antibiotike. Pri diagnosticiranju meningokokne okužbe se naslednja uporaba zdravila prekliče.
Mehanizem delovanja ekulizumaba kaže na povečano tveganje za meningokokno okužbo ( Neisseria meningitidis) glede na njegovo uporabo (raven dokazov B).
Vsi bolniki morajo biti cepljeni proti meningokoku 2 tedna pred začetkom uporabe zdravila, kot tudi revakcinacija med 2,5-3 leti zdravljenja. Najbolj prednostno je tetravalentno konjugirano cepivo proti serotipom A, C, Y in W135. Če je pri necepljenem bolniku potrebno nujno zdravljenje z ekulizumabom, je mogoče zdravljenje začeti ob ustrezni antibiotični profilaksi, ki naj traja 2 tedna po cepljenju proti meningokokni okužbi.
Simptomatsko zdravljenje.
Pri zdravljenju z ekulizumabom simptomatska terapija vključuje imenovanje folne kisline (5 mg / dan), vitamina B12 (v primeru pomanjkanja), pripravkov železa (v primeru pomanjkanja), antikoagulantov (varfarin, heparin z nizko molekulsko maso) za trombotične zapleti, transfuzije krvnih pripravkov glede na klinične simptome, hidracija med razvojem hemolitične krize. Pripravke železa je treba uporabljati previdno zaradi možnosti povečane hemolize.
Antikoagulantna terapija.
Po trombotičnem dogodku se lahko priporoči dolgotrajno (vseživljenjsko) antikoagulantno zdravljenje (kumarinski derivati ali heparini). Zdravljenje Budd-Chiarijevega sindroma zahteva, da je bolnik v specializiranem kirurškem oddelku za lokalno in sistemsko trombolizo. Antikoagulantno zdravljenje za primarno preprečevanje tromboze je lahko indicirano v izbranih primerih, če je klon PNH odkrit v ≥ 50 % granulocitov in obstajajo dodatna tveganja za trombotične zaplete, razen pri bolnikih z aplazijo kostnega mozga.
transfuzijsko podporo.
Indikacije za transfuzijo krvnih komponent:
Suspenzija/masa eritrocitov.
Glede na suspenzijo/maso eritrocitov je potrebna selekcija po krvni skupini in Rh faktorju;
· v zvezi z bolniki z večkratnimi transfuzijami v anamnezi je priporočljivo izbrati naslednje antigene: Kell, Duffy, Kidd, MNS;
tik pred transfuzijo suspenzije / mase eritrocitov je potrebno opraviti test združljivosti s standardnimi serumi;
Mejne vrednosti, pri katerih se upošteva potreba po transfuziji suspenzije/mase eritrocitov: Hb<80 г/мл, Ht <25%;
· izračun največjega volumna suspenzije/mase eritrocitov se določi po naslednji formuli: Hb (g/dl) x4 x teža prejemnika (kg).
Koncentrat trombocitov.
Koncentrat trombocitov je treba izbrati glede na krvno skupino in Rh faktor;
transfuzija trombocitnega koncentrata za preprečevanje krvavitev, ki se izvaja na ravni Tr<10 тыс кл/мкл;
bolnikom s febrilno vročino, krvavitvijo iz sluznice je priporočljivo transfuzirati koncentrat trombocitov na ravni Tr<20 тыс кл/мкл;
Pri načrtovanju invazivnega posega pri pacientu je priporočljivo transfuzirati koncentrat trombocitov na ravni Tr<50 тыс кл/мкл;
Terapevtski odmerek trombocitov, priporočen za odrasle: 3 x 10 11 celic / l v volumnu 200-300 ml.
Ocena učinkovitosti transfuzije:
ustaviti krvavitev;
določitev ravni trombocitov naslednji dan - persistentna raven Tr<20 тыс кл/мкл свидетельствует о рефрактерности к трансфузиям;
Z izključitvijo vseh vzrokov trombocitopenije je treba testirati na prisotnost protiteles proti levkocitom;
Če se odkrijejo protitelesa, je treba izvesti transfuzijo trombocitov od darovalca, združljivega s HLA.
Sveže zamrznjena plazma.
Ker FFP vsebuje komplement, lahko transfuzije izzovejo razvoj hemolize pri bolnikih s PNH. Transfuziji FFP pri PNH se je treba po možnosti izogibati.
Ambulantno zdravljenje:
- seznam osnovnih zdravil z navedbo oblike sproščanja (s 100-odstotno verjetnostjo uporabe):
Antineoplastična in imunosupresivna zdravila
. ekulizumab * 300 mg, koncentrat za raztopino za infundiranje, 10 mg/ml.
· filgrastim, raztopina za injiciranje 0,3 mg/ml, 1 ml;
Ondansetron, injekcija 8 mg/4 ml.
Antibakterijska sredstva
azitromicin, tableta/kapsula, 500 mg;
amoksicilin/klavulanska kislina, filmsko obložena tableta, 1000 mg;
moksifloksacin, tableta, 400 mg;
ofloksacin, tableta, 400 mg;
ciprofloksacin tableta, 500 mg;
metronidazol, tableta, 250 mg, zobni gel 20 g;
eritromicin, 250 mg tablete.
anidulafungin, liofiliziran prašek za raztopino za injiciranje, 100 mg/vialo;
Klotrimazol, raztopina za zunanjo uporabo 1% 15 ml;
flukonazol, kapsula/tableta 150 mg.
aciklovir, tableta, 400 mg, gel v tubi 100.000 enot 50 g;
famciklovir tablete 500 mg
Raztopine, ki se uporabljajo za odpravo motenj vodnega, elektrolitskega in kislinsko-bazičnega ravnovesja
· dekstroza, raztopina za infundiranje 5 % 250 ml;
Natrijev klorid, raztopina za infundiranje 0,9% 500 ml.
Heparin, injekcije 5000 ie/ml, 5 ml; (za izpiranje katetra)
rivaroksaban tableta
· traneksamična kislina, kapsula/tableta 250 mg;
Ambroksol, peroralna in inhalacijska raztopina, 15 mg/2 ml, 100 ml;
atenolol, tableta 25 mg;
Drotaverin, tablete 40 mg;
levofloksacin, tableta, 500 mg;
Lisinopril 5 mg tablete
metilprednizolon, tableta, 16 mg;
omeprazol 20 mg kapsula;
prednizolon, tableta, 5 mg;
Dioktaedrski smektit, prašek za peroralno suspenzijo 3,0 g;
Torasemid, 10 mg tablete;
fentanil, transdermalni terapevtski sistem 75 mcg/h; (za zdravljenje kronične bolečine pri bolnikih z rakom)
Zdravstvena oskrba na ravni bolnišnice:
- seznam osnovnih zdravil z navedbo oblike sproščanja (s 100-odstotno verjetnostjo uporabe):
Ekulizumab * 300 mg, koncentrat za raztopino za infundiranje, 10 mg/ml.
- seznam dodatnih zdravil z navedbo oblike sproščanja (manj kot 100% verjetnost uporabe):
Zdravila, ki zmanjšujejo toksični učinek zdravil proti raku
. filgrastim, injekcije 0,3 mg/ml, 1 ml;
. ondansetron, injekcija 8 mg/4 ml.
Antibakterijska sredstva
azitromicin, tableta/kapsula, 500 mg, liofiliziran prašek za raztopino za intravensko infundiranje, 500 mg;
Amikacin, prašek za injiciranje, 500 mg/2 ml ali prašek za raztopino za injiciranje, 0,5 g;
Amoksicilin / klavulanska kislina, filmsko obložena tableta, 1000 mg, prašek za raztopino za intravensko in intramuskularno injiciranje 1000 mg + 500 mg;
Vankomicin, prašek/liofilizat za raztopino za infundiranje 1000 mg;
· gentamicin, raztopina za injekcije 80mg/2ml 2ml;
imipinem, cilastatin prašek za raztopino za infundiranje, 500 mg/500 mg;
Natrijev kolistimetat*, liofilizat za raztopino za infundiranje 1 milijon e./vialo;
metronidazol tableta, 250 mg, raztopina za infundiranje 0,5% 100 ml, zobni gel 20 g;
Levofloksacin, raztopina za infundiranje 500 mg/100 ml, tableta 500 mg;
linezolid, raztopina za infundiranje 2 mg/ml;
Meropenem, liofilizat/prašek za raztopino za injiciranje 1,0 g;
moksifloksacin, tableta 400 mg, raztopina za infundiranje 400 mg/250 ml
ofloksacin, tableta 400 mg, raztopina za infundiranje 200 mg/100 ml;
piperacilin, tazobaktam prašek za raztopino za injiciranje 4,5 g;
· tigeciklin*, liofiliziran prašek za raztopino za injiciranje 50 mg/vialo;
Tikarcilin/klavulanska kislina, liofiliziran prašek za raztopino za infundiranje 3000 mg/200 mg;
cefepim, prašek za raztopino za injiciranje 500 mg, 1000 mg;
cefoperazon, sulbaktam prašek za raztopino za injiciranje 2 g;
· ciprofloksacin, raztopina za infundiranje 200 mg/100 ml, 100 ml, tableta 500 mg;
eritromicin, 250 mg tablete;
Ertapenem liofilizat za raztopino za intravensko in intramuskularno injiciranje 1 g.
Protiglivična zdravila
Amfotericin B*, liofiliziran prašek za raztopino za injiciranje, 50 mg/vialo;
anidulofungin, liofiliziran prašek za raztopino za injiciranje, 100 mg/vialo;
vorikonazol prašek za raztopino za infundiranje 200 mg/vialo;
vorikonazol tableta, 50 mg;
· itrakonazol, peroralna raztopina 10 mg/ml 150,0;
Kaspofungin, liofilizat za raztopino za infundiranje 50 mg;
klotrimazol, krema za zunanjo uporabo 1% 30 g, raztopina za zunanjo uporabo 1% 15 ml;
· mikafungin, liofiliziran prašek za raztopino za injiciranje 50 mg, 100 mg;
flukonazol, kapsula/tableta 150 mg, raztopina za infundiranje 200 mg/100 ml, 100 ml.
Protivirusna zdravila
aciklovir, krema za zunanjo uporabo, 5% - 5,0, tableta - 400 mg, prašek za raztopino za infundiranje, 250 mg;
Valaciklovir, tableta, 500 mg;
valganciklovir, tableta, 450 mg;
· ganciklovir*, liofilizat za raztopino za infundiranje 500 mg;
famciklovir, tablete, 500 mg №14.
Zdravila za pnevmocistozo
sulfametoksazol/trimetoprim, koncentrat za raztopino za infundiranje (80mg+16mg)/ml, 5ml;
sulfametoksazol/trimetoprim 480 mg tableta.
Dodatna imunosupresivna zdravila:
Deksametazon, injekcija 4 mg/ml 1 ml;
metilprednizolon, 16 mg tableta, 250 mg injekcija;
Prednizolon, injekcija 30 mg/ml 1 ml, tableta 5 mg.
Raztopine, ki se uporabljajo za odpravo motenj vodnega, elektrolitskega in kislinsko-bazičnega ravnovesja, parenteralne prehrane
albumin, raztopina za infundiranje 10%, 100 ml;
albumin, raztopina za infundiranje 20% 100 ml;
· voda za injekcije, raztopina za injekcije 5 ml;
· dekstroza, raztopina za infundiranje 5% - 250ml, 5% - 500ml; 40% - 10 ml, 40% - 20 ml;
· kalijev klorid, raztopina za intravensko dajanje 40 mg/ml, 10 ml;
· kalcijev glukonat, raztopina za injiciranje 10%, 5 ml;
· kalcijev klorid, raztopina za injiciranje 10% 5 ml;
Magnezijev sulfat, injekcija 25% 5 ml;
Manitol, injekcija 15% -200,0;
· natrijev klorid, raztopina za infundiranje 0,9% 500 ml;
· natrijev klorid, raztopina za infundiranje 0,9% 250 ml;
Natrijev klorid, kalijev klorid, raztopina natrijevega acetata za infundiranje v 200 ml, 400 ml viali;
· natrijev klorid, kalijev klorid, natrijev acetat raztopina za infundiranje 200 ml, 400 ml;
Natrijev klorid, kalijev klorid, raztopina natrijevega bikarbonata za infundiranje 400 ml;
L-alanin, L-arginin, glicin, L-histidin, L-izolevcin, L-levcin, L-lizin hidroklorid, L-metionin, L-fenilalanin, L-prolin, L-serin, L-treonin, L-triptofan , L-tirozin, L-valin, natrijev acetat trihidrat, natrijev glicerofosfat pentihidrat, kalijev klorid, magnezijev klorid heksahidrat, glukoza, kalcijev klorid dihidrat, mešanica olivnega in sojinega olja emulzija za inf.: triprekatne posode 2 l
hidroksietil škrob (penta škrob), raztopina za infundiranje 6% 500 ml;
Aminokislinski kompleks, infuzijska emulzija, ki vsebuje mešanico olivnega in sojinega olja v razmerju 80:20, raztopino aminokislin z elektroliti, raztopino dekstroze, s skupno vsebnostjo kalorij 1800 kcal 1 500 ml tridelna posoda.
Zdravila za intenzivno terapijo (kardiotoniki za zdravljenje septičnega šoka, mišični relaksanti, vazopresorji in anestetiki):
Aminofilin, injekcija 2,4%, 5 ml;
· amiodaron, injekcija, 150 mg/3 ml;
atenolol, tableta 25 mg;
Atrakurijev besilat, raztopina za injiciranje, 25 mg/2,5 ml;
atropin, raztopina za injiciranje, 1 mg/ml;
diazepam, raztopina za intramuskularno in intravensko uporabo 5 mg/ml 2 ml;
dobutamin*, injekcija 250 mg/50,0 ml;
· dopamin, raztopina/koncentrat za raztopino za injiciranje 4%, 5 ml;
redni insulin;
· ketamin, raztopina za injiciranje 500 mg/10 ml;
· morfin, raztopina za injiciranje 1% 1 ml;
norepinefrin*, injekcija 20 mg/ml 4,0;
· pipekuronijev bromid, liofiliziran prašek za injiciranje 4 mg;
propofol, emulzija za intravensko dajanje 10 mg/ml 20 ml, 10 mg/ml 50 ml;
rokuronijev bromid, raztopina za intravensko dajanje 10 mg/ml, 5 ml;
natrijev tiopental, prašek za raztopino za intravensko dajanje 500 mg;
· fenilefrin, raztopina za injiciranje 1% 1 ml;
fenobarbital, tableta 100 mg;
humani normalni imunoglobulin, raztopina za infundiranje;
Epinefrin, injekcija 0,18% 1 ml.
Zdravila, ki vplivajo na koagulacijski sistem krvi
Aminokaprojska kislina, raztopina 5% -100 ml;
Antiinhibitorni koagulantni kompleks, liofiliziran prašek za raztopino za injiciranje, 500 ie;
Heparin, injekcije 5000 ie/ml, 5 ml, gel v tubi 100000 ie 50 g;
hemostatska goba velikosti 7*5*1, 8*3;
Nadroparin, injekcija v napolnjenih injekcijskih brizgah, 2850 ie anti-Xa/0,3 ml, 5700 ie anti-Xa/0,6 ml;
Enoksaparin, raztopina za injiciranje v brizgah 4000 anti-Xa ie/0,4 ml, 8000 anti-Xa ie/0,8 ml.
Druga zdravila
bupivakain, injekcija 5 mg/ml, 4 ml;
Lidokain, raztopina za injiciranje, 2%, 2 ml;
Prokain, injekcija 0,5%, 10 ml;
humani imunoglobulin normalna raztopina za intravensko dajanje 50 mg/ml - 50 ml;
· omeprazol, kapsula 20 mg, liofiliziran prašek za raztopino za injiciranje 40 mg;
famotidin, liofiliziran prašek za raztopino za injiciranje 20 mg;
Ambroksol, injekcija, 15 mg/2 ml, peroralna in inhalacijska raztopina, 15 mg/2 ml, 100 ml;
amlodipin 5 mg tableta/kapsula;
acetilcistein, prašek za peroralno raztopino, 3 g;
Deksametazon, kapljice za oko 0,1% 8 ml;
Difenhidramin, injekcija 1% 1 ml;
Drotaverin, injekcija 2%, 2 ml;
kaptopril, tableta 50 mg;
· ketoprofen, raztopina za injiciranje 100 mg/2 ml;
· laktuloza, sirup 667g/l, 500 ml;
Levomicetin, sulfadimetoksin, metiluracil, trimekain mazilo za zunanjo uporabo 40 g;
Lisinopril 5 mg tablete
· metiluracil, mazilo za lokalno uporabo v tubi 10% 25g;
nafazolin, kapljice za nos 0,1% 10 ml;
nicergolin, liofilizat za pripravo raztopine za injiciranje 4 mg;
povidon-jod, raztopina za zunanjo uporabo 1 l;
salbutamol, raztopina za nebulator 5mg/ml-20ml;
Smectitedioctahedral, prašek za pripravo suspenzije za peroralno uporabo 3,0 g;
spironolakton, 100 mg kapsula;
Tobramicin, kapljice za oko 0,3% 5 ml;
Torasemid, 10 mg tablete;
· tramadol, raztopina za injiciranje 100 mg/2 ml;
Tramadol, peroralna raztopina (kapljice) 100 mg/1 ml 10 ml;
fentanil, transdermalni terapevtski sistem 75 mcg/h (za zdravljenje kronične bolečine pri bolnikih z rakom);
folna kislina, tableta, 5 mg;
furosemid, raztopina za injiciranje 1% 2 ml;
kloramfenikol, sulfadimetoksin, metiluracil, trimekain mazilo za zunanjo uporabo 40 g;
Klorheksidin, raztopina 0,05% 100 ml;
Kloropiramin, injekcije 20 mg/ml 1 ml.
Zdravljenje z zdravili na stopnji nujne nujne pomoči: ni izvedeno.
Druge vrste zdravljenja:
Druge vrste zdravljenja, ki se izvajajo na ambulantni ravni: ne veljajo.
Druge vrste, ki so na voljo na stacionarni ravni:
Presaditev kostnega mozga (raven dokazov B)
Indikacije za TKM pri PNH so podobne kot pri hudi aplastični anemiji.
Medtem ko lahko ekulizumab nadzoruje intravaskularno hemolizo in s tem povezane zaplete PNH, predvsem odvisnost od transfuzije, ostaja alogenska presaditev kostnega mozga (BMT) edino dokončno zdravljenje te bolezni. Vendar pa je TKM povezan z visoko smrtnostjo. Tako je bila v retrospektivni študiji pri 26 bolnikih s PNH iz Italije, ki so prejeli BMT, 10-letna stopnja preživetja 42 %, verjetnost 2-letnega preživetja pri 48 bolnikih, ki so prejeli BMT od HLA-identičnega brata in sestre, glede na mednarodnem registru presaditev kostnega mozga, 56 %. Ne glede na indikacijo za BMT ostaja stopnja zapletov zelo visoka. Pogostnost reakcije presadka proti gostitelju pri bolnikih s PNH je 42-54 %, polovica bolnikov razvije venookluzivno jetrno bolezen, nepresaditev ali zavrnitev, poleg tega pa ostaja tveganje za širjenje klona PNH. . TKM in z njim povezani zapleti negativno vplivajo na kakovost življenja bolnikov.
Druge vrste zdravljenja, ki se izvajajo na stopnji nujne medicinske pomoči: ne veljajo.
Značilnosti vodenja nosečnic.
Nosečnost s PNH je povezana z visoko stopnjo umrljivosti mater in dojenčkov (11,6 % oziroma 7,2 %).
Trenutno so opisani le posamezni primeri zdravljenja z ekulizumabom med nosečnostjo z ugodnim izidom za mater in plod. Zdravilo nima teratogenih učinkov. Med nosečnostjo se zdravljenja z ekulizumabom ne sme prekiniti. Če bolnica še ni prejemala ekulizumaba, se lahko zdravilo predpiše med nosečnostjo. Zdravljenje z ekulizumabom v tem primeru nadaljujemo še 3 mesece po porodu. V primerih "prebojne" hemolize med nosečnostjo bo morda potrebna prilagoditev odmerka zdravila (na primer vzdrževalno zdravljenje 900 mg na teden).
Kirurški poseg:
Kirurški posegi, ki se izvajajo ambulantno: ni izvedeno.
Kirurški poseg v bolnišnici:
Z razvojem infekcijskih zapletov in smrtno nevarnih krvavitev so bolniki podvrženi kirurškim posegom po nujnih indikacijah.
Nadaljnje upravljanje:
Med zdravljenjem z ekulizumabom priporočamo naslednje laboratorijske preiskave: klinični krvni test z določitvijo retikulocitov, LDH, kreatinina v krvi, možganskega natriuretičnega peptida B (če je možno), D-dimera, serumskega železa, feritina, direktni antiglobulinski test. Kontrolo velikosti PNH klona izvajamo na podlagi rezultatov visoko občutljive pretočne citometrije.
Pri bolnikih, ki prejemajo ekulizumab, je prišlo do statistično pomembnega povečanja velikosti klona PNH. V študiji TRIUMPH se je v 26 tednih klon PNH eritrocitov tipa III povečal z 28,1 % na 56,9 %, medtem ko v skupini s placebom ni bilo sprememb. V primeru ukinitve ekulizumaba je treba spremljati velikost klona PNH, raven retikulocitov, haptoglobina, LDH, bilirubina, D-dimerov za pravočasno odkrivanje hemolize in preprečevanje morebitnih zapletov.
Indikatorji učinkovitosti zdravljenja:
Poseben sistem za ocenjevanje odziva na terapijo pri PNH še ni bil razvit. Pri ocenjevanju učinka zdravljenja upoštevajte:
· klinične manifestacije - šibkost;
raven hemoglobina;
potreba po transfuziji krvnih komponent;
trombotične epizode;
Aktivnost hemolize (raven retikulocitov, LDH, haptoglobin).
Zdravila (zdravilne učinkovine), ki se uporabljajo pri zdravljenju
| Hemostatska goba |
| Azitromicin (azitromicin) |
| Človeški albumin (človeški albumin) |
| Ambroksol (ambroksol) |
| Amikacin (Amikacin) |
| Aminokaprojska kislina (aminokaprojska kislina) |
| Aminokisline za parenteralno prehrano + Ostala zdravila (Maščobne emulzije + Dekstroza + Multimineral) |
| Aminofilin (aminofilin) |
| Amiodaron (Amiodaron) |
| amlodipin (amlodipin) |
| Amoksicilin (amoksicilin) |
| Amfotericin B (amfotericin B) |
| Anidulafungin (Anidulafungin) |
| Antiinhibitorni koagulantni kompleks (Antiingibitorni koagulantni kompleks) |
| Atenolol (Atenolol) |
| Atrakurijev besilat (Atrakurijev besilat) |
| Atropin (atropin) |
| Acetilcistein (acetilcistein) |
| Aciklovir (Acyclovir) |
| Bupivakain (Bupivacaine) |
| Valaciklovir (valaciklovir) |
| Valganciklovir (Valganciclovir) |
| Vankomicin (Vancomycin) |
| Voda za injekcije (voda za injekcije) |
| Vorikonazol (Vorikonazol) |
| Ganciklovir (Ganciclovir) |
| Gentamicin (Gentamicin) |
| Heparin natrij (heparin natrij) |
| Hidroksietil škrob (Hydroxyethyl škrob) |
| Deksametazon (Dexamethasone) |
| dekstroza (dekstroza) |
| Diazepam (Diazepam) |
| difenhidramin (difenhidramin) |
| Dobutamin (dobutamin) |
| Dopamin (dopamin) |
| Drotaverin (Drotaverin) |
| Imipenem (Imipenem) |
| Človeški normalni imunoglobulin (človeški normalni imunoglobulin) |
| Itrakonazol (itrakonazol) |
| Kalijev klorid (Kalijev klorid) |
| Kalcijev glukonat (kalcijev glukonat) |
| kalcijev klorid (kalcijev klorid) |
| Kaptopril (Captopril) |
| Kaspofungin (Caspofungin) |
| Ketamin |
| Ketoprofen (Ketoprofen) |
| Klavulanska kislina |
| Klotrimazol (Clotrimazole) |
| Natrijev kolistimetat (Colistimethate sodium) |
| Kompleks aminokislin za parenteralno prehrano |
| Koncentrat trombocitov (CT) |
| laktuloza (laktuloza) |
| Levofloksacin (Levofloksacin) |
| Lidokain (lidokain) |
| lizinopril (lizinopril) |
| Linezolid (Linezolid) |
| Magnezijev sulfat (magnezijev sulfat) |
| Manitol (Manitol) |
| meropenem (meropenem) |
| Metilprednizolon (metilprednizolon) |
| Metiluracil (dioksometiltetrahidropirimidin) (metiluracil (dioksometiltetrahidropirimidin)) |
| Metronidazol (metronidazol) |
| Mikafungin (Micafungin) |
| Moksifloksacin (Moxifloxacin) |
| morfij (morfin) |
| Nadroparin kalcij (nadroparin kalcij) |
| Natrijev acetat |
| Natrijev hidrogenkarbonat (natrijev hidrogenkarbonat) |
| Natrijev klorid (natrijev klorid) |
| nafazolin (nafazolin) |
| Nicergolin (Nicergoline) |
| norepinefrin (norepinefrin) |
| Omeprazol (Omeprazol) |
| Ondansetron (Ondansetron) |
| Ofloksacin (Ofloxacin) |
| Pipekuronijev bromid (Pipekuronijev bromid) |
| Piperacilin (Piperacillin) |
| Plazma, sveže zamrznjena |
| Povidon - jod (Povidon - jod) |
| Prednizolon (prednizolon) |
| prokain (prokain) |
| Propofol (Propofol) |
| Rivaroksaban (Rivaroxaban) |
| Rokuronijev bromid (Rokuronij) |
| Salbutamol (Salbutamol) |
| Dioktaedrski smektit (Dioktaedrski smektit) |
| Spironolakton (Spironolakton) |
| Sulbaktam (Sulbactam) |
| Sulfadimetoksin (sulfadimetoksin) |
| Sulfametoksazol (Sulphamethoxazole) |
| Tazobaktam (tazobaktam) |
| Tigeciklin (Tigecycline) |
| Tikarcilin (Ticarcillin) |
| Tiopental-natrij (tiopental natrij) |
| Tobramicin (tobramicin) |
| Torasemid (Torasemide) |
| Tramadol (Tramadol) |
| Traneksamična kislina (traneksamična kislina) |
| Trimekain (trimekain) |
| Trimetoprim (Trimetoprim) |
| Famotidin (famotidin) |
| famciklovir (famciklovir) |
| Fenilefrin (Phenylephrine) |
| Fenobarbital (Phenobarbital) |
| Fentanil (Fentanyl) |
| Filgrastim (Filgrastim) |
| Flukonazol (flukonazol) |
| Folna kislina |
| Furosemid (Furosemide) |
| kloramfenikol (kloramfenikol) |
| klorheksidin (klorheksidin) |
| kloropiramin (kloropiramin) |
| Cefepim (Cefepime) |
| Cefoperazon (Cefoperazone) |
| Cilastatin (Cilastatin) |
| Ciprofloksacin (Ciprofloxacin) |
| Ekulizumab (Eculizumab) |
| Natrijev enoksaparin (natrijev enoksaparin) |
| Epinefrin (Epinefrin) |
| Eritromicin (eritromicin) |
| eritrocitna masa |
| Suspenzija eritrocitov |
| Ertapenem (Ertapenem) |
Skupine zdravil glede na ATC, ki se uporabljajo pri zdravljenju
Hospitalizacija
Indikacije za hospitalizacijo:
Indikacije za nujno hospitalizacijo:
Na novo diagnosticiran PNH;
trombotični zapleti;
hemolitična kriza;
febrilna nevtropenija.
Indikacije za načrtovano hospitalizacijo:
Pregled, določitev taktike nadaljnjega zdravljenja;
Alogenska presaditev kostnega mozga.
Preprečevanje
Preventivni ukrepi:št.
Informacije
Viri in literatura
- Zapisniki sej Strokovnega sveta RCHD MHSD RK, 2015
- Literatura: 1. Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN). SIGN 50: priročnik za razvijalce smernic. Edinburgh: SIGN; 2014. (Publikacija SIGN št. 50). . Dostopno na URL: http://www.sign.ac.uk 2. Kulagin A.D., Lisukov I.A., Ptushkin V.V., Shilova E.R., Tsvetaeva N.V., Mikhailova E.A. Nacionalne klinične smernice za diagnozo in zdravljenje paroksizmalne nočne hemoglobinurije, Oncohematology 2/2014 str.20-28 3. Parker C., Omine M., Richards S. et al. Diagnoza in zdravljenje paroksizmalne nočne hemoglobinurije. Kri 2005; 106: 3699–709. 4. de Latour R. P., Mary J. Y., Salanoubat C. et al. Paroksizmalna nočna hemoglobinurija: naravna zgodovina podkategorij bolezni. Kri 2008; 112: 3099–106. 5. Brodsky R. A. Kako zdravim paroksizmalno nočno hemoglobinurijo. Kri 2009; 113:6522-7. 6. Movalia M. K., Weitz I., Lim S. H., Illingworth A. Incidenca klonov PNH z diagnostično kodo z uporabo visoko občutljive pretočne citometrije. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2011; 118:1033. 7. Wanachiwanawin W., Siripanyaphinyo U., Piyawattanasakul N., Kinoshita T. Kohortna študija narave klonov paroksizmalne nočne hemoglobinurije in mutacij PIG-A pri bolnikih z aplastično anemijo. Eur J. Haematol 2006; 76: 502–9. 8. Hematologija; Najnovejši vodnik. Pod splošnim uredništvom doktorja medicinskih znanosti. Profesorji K.M. Abdulkadyrov. Moskva: Založba Eksmo; Sankt Peterburg: Založba Sova, 2004; 294-299. 9. Borowitz M. J., Craig F. E., Digiuseppe J. A. et al. Smernice za diagnozo in spremljanje paroksizmalne nočne hemoglobinurije in sorodnih motenj s pretočno citometrijo. CytometryB Clin Cytom 2010; 78 (4): 211–30. 10. Schubert J., Alvarado M., Uciechowski P. et al. Diagnoza paroksizmalne nočne hemoglobinurije z uporabo imunofenotipizacije perifernih krvnih celic. Br J Haematol 1991; 79:487–92 11. Okorokov A. N. Diagnostika bolezni notranjih organov, zvezek 4, Diagnostika bolezni krvnega sistema. Založba: M: Medicinska literatura 2001. str.67, str.100, str.163. 12. Gardner A, Mattiuzzi G, Faderl S, Borthakur G, Garcia-Manero G, Pierce S, Brandt M, Estey E. Naključna primerjava kuhane in nekuhane prehrane pri bolnikih, ki se zdravijo z indukcijsko terapijo remisije za akutno mieloično levkemijo. J ClinOncol. 10. december 2008; 26(35):5684-8. 13. Carr SE, Halliday V. Raziskovanje uporabe nevtropenične diete: raziskava dietetikov v Združenem kraljestvu. J Hum Nutr dieta. 2014, 28. avgusta. 14. Boeckh M. Nevtropenična dieta – dobra praksa ali mit? Biol presaditev krvnega mozga. september 2012; 18(9):1318-9. 15. Trifilio, S., Helenowski, I., Giel, M. et al. Spraševanje o vlogi nevtropenične diete po presaditvi hematopoetskih matičnih celic. Biol presaditev krvnega mozga. 2012; 18: 1387–1392. 16. DeMille, D., Deming, P., Lupinacci, P., in Jacobs, L.A. Učinek nevtropenične diete v ambulantnem okolju: pilotna študija. Oncol Nurs Forum. 2006; 33: 337–343 17. Hillman P., Hall C., Marsh J. C. et al. Vpliv ekulizumaba na hemolizo in potrebe po transfuziji pri bolnikih s paroksizmalno nočno hemoglobinurijo. N Engl J Med 2004; 350: 552–9. 18. Hillmen P., Young N. S., Schubert J. et al. Zaviralec komplementa ekulizumab pri paroksizmalni nočni hemoglobinuriji N Engl J Med 2006;355:1233–43. 19. Brodsky R. A., Young N. S., Antonioli E. et al. Multicentrična študija faze 3 zaviralca komplementa ekulizumaba za zdravljenje bolnikov s paroksizmalno nočno hemoglobinurijo. Kri 2008; 111(4):1840–7. 20. Kelly R. J., Hill A., Arnold L. M. et al. Dolgotrajno zdravljenje z ekulizumabom pri paroksizmalni nočni hemoglobinuriji: trajna učinkovitost in izboljšano preživetje. Blood 2011; 117:6786-92. 21. Hillmen P., Muus P., Roth A. et al Dolgoročna varnost in učinkovitost trajnega zdravljenja z ekulizumabom pri bolnikih s paroksizmalno nočno hemoglobinurijo Br J Haemotol 2013;162(1):62–73. 22. Dmytrijuk A, Robie-Suh K, Cohen MH, Rieves D, Weiss K, Pazdur R. Poročilo FDA: ekulizumab (Soliris) za zdravljenje bolnikov s paroksizmalno nočno hemoglobinurijo Onkolog. 2008 Sep; 13(9):993-1000. 23. Martí-Carvajal AJ, Anand V, Cardona AF, Solà I. Eculizumab za zdravljenje bolnikov s paroksizmalno nočno hemoglobinurijo. Cochrane Database Syst Rev. 30. oktober 2014; 10:CD010340. 24. Kelly R, Arnold L, Richards S, Hill A, Bomken C, Hanley J, Loughney A, Beauchamp J, Khursigara G, Rother RP, Chalmers E, Fyfe A, Fitzsimons E, Nakamura R, Gaya A, Risitano AM, Schubert J, Norfolk D, Simpson N, Hillmen P. Vodenje nosečnosti pri paroksizmalni nočni hemoglobinuriji na dolgotrajnem ekulizumabu. British Journal of Haematology.2010; 149:446-450. 25. Risitano AM. Paroksizmalna nočna hemoglobinurija in sistem komplementa: nedavni vpogledi in nove antikomplementne strategije Adv Exp Med Biol. 2013; 735:155-72. 26. Paroksizmalna nočna hemoglobinurija (PNH). Priporočila društva za diagnozo in terapijo hematoloških in onkoloških bolezni, 2012. www.dgho-onkopedia.de 27. Hall C., Richards S., Hillmen P. Primarna profilaksa z varfarinom preprečuje trombozo pri paroksizmalni nočni hemoglobinuriji (PNH). Kri 2003; 102: 3587–91. 28. Santarone S., Bacigalupo A., Risitano A. M. et al. Presaditev hematopoetskih matičnih celic za paroksizmalno nočno hemoglobinurijo: dolgoročni rezultati retrospektivne študije v imenu Gruppo Italiano Trapianto Midollo Osseo (GITMO). Haematologica 2010; 95:983-8. 29. Sašo R., Marsh J., Čevreška L. et al. Presaditve kostnega mozga za paroksizmalno nočno hemoglobinurijo. Br J Haematol 1999; 104:392-6. 30. de Latour R. P., Schrezenmeier H., Mary J-Y. et al. Presaditev matičnih celic za paroksizmalnonočno hemoglobinurijo: tekoča skupna študija skupine AAWP EBMT in francoskega združenja za hematologijo (EBMTabstract 316). Presaditev kostnega mozga 2009; 43 (dodatek 1): 57–8. 31. Armitage J. O. Presaditev kostnega mozga. N Engl J Med 1994; 330: 827–38. 32. Benavides Lopez E. PNH klonska ekspanzija po presaditvi kostnega mozga: prikaz primera. Haematologica 2011; 96:524. 33. Fraser C. J., Bhatia S., Ness K. et al. Vpliv kronične reakcije presadka proti gostitelju na zdravstveno stanje preživelih po presaditvi hematopoetskih celic: poročilo iz študije preživelih presaditev kostnega mozga, kri 2006; 108: 2867–73. 34. Bieri S., Roosnek E., Helg C. et al. Kakovost življenja in socialna integracija po alogenski hematopoetski SCT. Presaditev kostnega mozga 2008; 42:819-27.
Informacije
Seznam razvijalcev protokolov s podatki o kvalifikacijah:
1) Kemaikin Vadim Matvejevič - kandidat medicinskih znanosti, JSC "Nacionalni znanstveni center za onkologijo in transplantacijo", vodja oddelka za onkohematologijo in presaditev kostnega mozga.
2) Klodzinsky Anton Anatolyevich - kandidat medicinskih znanosti, JSC "Nacionalni znanstveni center za onkologijo in transplantologijo", hematolog, Oddelek za onkohematologijo in presaditev kostnega mozga.
3) Ramazanova Raigul Mukhambetovna - doktorica medicinskih znanosti, profesorica JSC "Kazahstanska medicinska univerza za stalno izobraževanje", vodja tečaja hematologije.
4) Gabbasova Saule Telembaevna - RSE na REM "Kazahstanski raziskovalni inštitut za onkologijo in radiologijo", vodja oddelka za hemoblastoze.
5) Karakulov Roman Karakulovič - doktor medicinskih znanosti, profesor, akademik MAI RSE na REM "Kazahstanski raziskovalni inštitut za onkologijo in radiologijo", glavni raziskovalec oddelka za hemoblastoze.
6) Tabarov Adlet Berikbolovich - vodja oddelka za upravljanje inovacij RSE na REM "Bolnišnica medicinskega centra uprave predsednika Republike Kazahstan", klinični farmakolog, pediater.
7) Rapilbekova Gulmira Kurbanovna, doktorica medicinskih znanosti. JSC "Nacionalni znanstveni center za materinstvo in otroštvo" - vodja porodniškega oddelka št. 1.
Navedba, da ni navzkrižja interesov: odsoten.
Recenzenti:
1) Afanasiev Boris Vladimirovič - doktor medicinskih znanosti, direktor Raziskovalnega inštituta za otroško onkologijo, hematologijo in transplantacijo po imenu R.M. Gorbačeva, vodja oddelka za hematologijo, transfuziologijo in transplantologijo, Državni proračunski splošni izobraževalni zavod za visoko strokovno izobraževanje, Prva Sankt Peterburška državna medicinska univerza po imenu I.I. I.P. Pavlova.
2) Rakhimbekova Gulnar Ayapbekkyzy - doktor medicinskih znanosti, profesor JSC "Nacionalni znanstveni medicinski center", vodja oddelka.
3) Pivovarova Irina Alekseevna - doktor medicine, magister poslovne administracije, glavni samostojni hematolog Ministrstva za zdravje in socialni razvoj Republike Kazahstan.
Navedba pogojev za revizijo protokola: revizija protokola po 3 letih in/ali ko se pojavijo nove metode diagnostike in/ali zdravljenja z višjo stopnjo dokazov.
Priložene datoteke
Pozor!
- S samozdravljenjem lahko povzročite nepopravljivo škodo svojemu zdravju.
- Informacije, objavljene na spletni strani MedElement in v mobilnih aplikacijah »MedElement (MedElement)«, »Lekar Pro«, »Dariger Pro«, »Bolezni: vodnik za terapevta« ne morejo in ne smejo nadomestiti osebnega posveta z zdravnikom. Če imate kakršne koli bolezni ali simptome, ki vas motijo, se obrnite na zdravstvene ustanove.
- O izbiri zdravil in njihovem odmerjanju se je treba posvetovati s strokovnjakom. Samo zdravnik lahko predpiše pravo zdravilo in njegovo odmerjanje ob upoštevanju bolezni in stanja bolnikovega telesa.
- Spletna stran MedElement in mobilne aplikacije »MedElement (MedElement)«, »Lekar Pro«, »Dariger Pro«, »Bolezni: Priročnik za terapevta« so izključno informacijski in referenčni viri. Podatki, objavljeni na tej strani, se ne smejo uporabljati za samovoljno spreminjanje zdravniških receptov.
- Uredniki MedElementa niso odgovorni za kakršno koli škodo na zdravju ali materialno škodo, ki bi nastala zaradi uporabe tega mesta.
Paroksizmalna nočna hemoglobinurija, znana tudi kot bolezen Strübing-Marchiafave, Marchiafava-Michelijeva bolezen, je redka bolezen, napredujoča patologija krvi, ki ogroža bolnikovo življenje. To je ena od vrst pridobljene hemolitične anemije, ki jo povzročajo kršitve strukture membran eritrocitov. Okvarjene celice so podvržene prezgodnjemu razpadu (hemolizi), ki se pojavi znotraj žil. Bolezen je genetske narave, vendar se ne šteje za dedno.
Pogostost pojavljanja je 2 primera na 1 milijon ljudi. Incidenca je 1,3 primera na milijon ljudi na leto. Najpogosteje se kaže pri osebah, starih 25-45 let, odvisnost incidence od spola in rase ni bila ugotovljena. Obstajajo posamezni primeri bolezni pri otrocih in mladostnikih.
Pomembno: povprečna starost odkritja bolezni je 35 let.
Vzroki bolezni
Vzroki in dejavniki tveganja za razvoj bolezni niso znani. Ugotovljeno je bilo, da patologijo povzroča mutacija gena PIG-A, ki se nahaja v kratkem kraku kromosoma X. Mutageni faktor še ni ugotovljen. V 30% primerov nočne paroksizmalne hemoglobinurije obstaja povezava z drugo krvno boleznijo - aplastično anemijo.
Nastajanje, razvoj in zorenje krvnih celic (hematopoeza) poteka v rdečem kostnem mozgu. Vse specializirane krvne celice nastanejo iz tako imenovanih matičnih, nespecializiranih celic, ki so ohranile sposobnost delitve. Zrele krvne celice, ki nastanejo kot posledica zaporednih delitev in transformacij, vstopijo v krvni obtok.
Mutacija gena PIG-A celo v eni sami celici vodi do razvoja PNH. Poškodba gena spremeni tudi aktivnost celic v procesih vzdrževanja volumna kostnega mozga, mutirane celice se množijo bolj aktivno kot normalne. V hematopoetskem tkivu precej hitro nastane populacija celic, ki proizvajajo okvarjene krvne celice. Hkrati mutirani klon ne spada med maligne tvorbe in lahko spontano izgine. Najbolj aktivna zamenjava normalnih celic kostnega mozga z mutiranimi se pojavi v procesih okrevanja tkiva kostnega mozga po pomembnih lezijah, ki jih povzroča zlasti aplastična anemija.
Poškodba gena PIG-A povzroči moteno sintezo signalnih proteinov, ki ščitijo telesne celice pred učinki sistema komplementa. Sistem komplementa so specifične plazemske beljakovine, ki zagotavljajo splošno imunsko zaščito. Te beljakovine se vežejo na poškodovane rdeče krvničke in jih stopijo, sproščeni hemoglobin pa se pomeša s krvno plazmo.
Razvrstitev
Na podlagi razpoložljivih podatkov o vzrokih in značilnostih patoloških sprememb ločimo več oblik paroksizmalne nočne hemoglobinurije:
- Subklinični.
- Klasična.
- Povezan z motnjami hematopoeze.
Subklinični obliki bolezni pogosto sledi aplastična anemija. Kliničnih manifestacij patologije ni, vendar se prisotnost majhnega števila okvarjenih krvnih celic odkrije le v laboratorijskih študijah.
Na opombo. Obstaja mnenje, da je PNH bolj zapletena bolezen, katere prva stopnja je aplastična anemija.
Klasična oblika poteka z manifestacijami tipičnih simptomov, v bolnikovi krvi so populacije okvarjenih eritrocitov, trombocitov in nekaterih vrst levkocitov. Laboratorijske raziskovalne metode potrjujejo intravaskularno uničenje patološko spremenjenih celic, motnje hematopoeze niso odkrite.
Po prenesenih boleznih, ki vodijo do insuficience hematopoeze, se razvije tretja oblika patologije. V ozadju lezij kostnega mozga se razvije izrazita klinična slika in intravaskularna liza eritrocitov.
Obstaja alternativna klasifikacija, po kateri razlikujejo:
- Pravzaprav PNG, idiopatsko.
- Razvija se kot sočasni sindrom pri drugih patologijah.
- Razvija se kot posledica hipoplazije kostnega mozga.
Resnost poteka bolezni v različnih primerih ni vedno povezana s številom okvarjenih eritrocitov. Opisani so tako primeri subkliničnega poteka z vsebnostjo spremenjenih celic, ki se približuje 90%, kot izjemno hudi primeri, z nadomestitvijo 10% normalne populacije.
Razvoj bolezni
Trenutno je znano, da so v krvi bolnikov s paroksizmalno nočno hemoglobinurijo lahko prisotne tri vrste eritrocitov z različno občutljivostjo na uničenje s sistemom komplementa. Poleg normalnih celic v krvnem obtoku krožijo eritrociti, katerih občutljivost je nekajkrat večja od normalne. V krvi bolnikov z diagnozo Marchiafava-Michelijeve bolezni so bile najdene celice, katerih občutljivost na komplement je bila 3-5-krat in 15-25-krat večja od normalne.
Patološke spremembe prizadenejo tudi druge krvne celice, in sicer trombocite in granulocite. Na vrhuncu bolezni se pri bolnikih odkrije pancitopenija - nezadostna vsebnost krvnih celic različnih vrst.
Resnost manifestacije bolezni je odvisna od razmerja med populacijo zdravih in okvarjenih krvnih celic. Največja vsebnost eritrocitov, preobčutljivih na komplementno odvisno hemolizo, je dosežena v 2-3 letih od trenutka mutacije. V tem času se pojavijo prvi tipični simptomi bolezni.
Patologija se običajno razvija postopoma, akutna kriza je redka. Poslabšanja se kažejo v ozadju menstruacije, hudega stresa, akutnih virusnih bolezni, kirurškega posega, zdravljenja z nekaterimi zdravili (zlasti tistimi, ki vsebujejo železo). Včasih se bolezen poslabša zaradi uživanja določene hrane ali brez očitnega razloga.
Obstajajo dokazi o manifestacijah Marchiafava-Michelijeve bolezni zaradi izpostavljenosti.
Raztapljanje krvnih celic v različnih stopnjah pri bolnikih z ugotovljeno paroksizmalno nočno hemoglobinurijo se pojavlja nenehno. Obdobja zmernega toka so prepletena s hemolitično krizo, masivnim uničenjem rdečih krvnih celic, kar vodi do močnega poslabšanja bolnikovega stanja.
Zunaj krize so bolniki zaskrbljeni zaradi manifestacij zmerne splošne hipoksije, kot so zasoplost, napadi aritmije, splošna šibkost in toleranca za vadbo se poslabša. Med krizo se pojavijo bolečine v trebuhu, lokalizirane predvsem v popku, v spodnjem delu hrbta. Urin postane črn, najtemnejši del je zjutraj. Razlogi za ta pojav še niso dokončno ugotovljeni. Pri PNH se razvije rahla pastoznost obraza, opazna je porumenelost kože in beločnice.
Na opombo! Značilen simptom bolezni je obarvanje urina. Približno polovica znanih primerov bolezni se ne manifestira.
V obdobjih med krizami lahko bolniki doživijo:
- slabokrvnost;
- nagnjenost k trombozi;
- povečanje jeter;
- manifestacije miokardne distrofije;
- nagnjenost k vnetjem infekcijskega izvora.
Pri uničenju krvnih celic se sproščajo snovi, ki povečujejo strjevanje, kar povzroča trombozo. Morda vpliva tudi na nastanek krvnih strdkov v žilah jeter, ledvic, koronarnih in možganskih žilah, kar lahko povzroči smrt. Tromboza, lokalizirana v posodah jeter, vodi do povečanja velikosti organa. Kršitve intrahepatičnega krvnega pretoka povzročajo distrofične spremembe tkiva. Z blokado sistema portalne vene ali vene vranice se razvije splenomegalija. Motnje presnove dušika spremljajo disfunkcije gladkih mišic, nekateri bolniki se pritožujejo zaradi težav pri požiranju, krči požiralnika, pri moških je možna erektilna disfunkcija.
Pomembno! Trombotični zapleti pri PNH prizadenejo predvsem vene, arterijska tromboza je redka.
Video - Paroksizmalna nočna hemoglobinurija
Mehanizmi za razvoj zapletov PNH
Hemolitična kriza se kaže z naslednjimi simptomi:
- akutna bolečina v trebuhu, ki jo povzroča multipla tromboza majhnih mezenteričnih ven;
- povečana zlatenica;
- bolečine v ledvenem območju;
- znižanje krvnega tlaka;
- povišana telesna temperatura;
- obarvanje urina črno ali temno rjavo.
V redkih primerih se razvije "hemolitična ledvica", specifična prehodna oblika odpovedi ledvic, ki jo spremlja akutna anurija. Zaradi oslabljene funkcije izločanja se v krvi kopičijo dušik vsebujoče organske spojine, ki so končni produkti razgradnje beljakovin, in nastane azotemija. Po izhodu iz krize se vsebnost oblikovanih elementov v krvi postopoma obnovi, zlatenica in manifestacije anemije delno izginejo.
Najpogostejša različica poteka bolezni je kriza, prepletena z obdobji stabilnega zadovoljivega stanja. Pri nekaterih bolnikih so obdobja med krizami zelo kratka, nezadostna za obnovitev sestave krvi. Ti bolniki razvijejo dolgotrajno anemijo. Obstaja tudi različica toka z akutnim začetkom in pogostimi krizami. Sčasoma postanejo krize manj pogoste. V posebej hudih primerih je možen smrtni izid, ki ga povzroči akutna odpoved ledvic ali tromboza žil, ki hranijo srce ali možgane.
Pomembno! Dnevne zakonitosti v razvoju hemolitičnih kriz niso bile ugotovljene.
V redkih primerih ima lahko bolezen tudi dolgo miren potek, opisani so posamezni primeri ozdravitve.
Diagnostika
V zgodnjih fazah bolezni je diagnoza težavna zaradi manifestacije različnih nespecifičnih simptomov. Za postavitev diagnoze včasih traja več mesecev opazovanja. Klasični simptom - specifično obarvanje urina - se pojavi med krizami in ne pri vseh bolnikih. Razlogi za sum Marchiafava-Michelijeve bolezni so:
- pomanjkanje železa neznane etiologije;
- tromboza, glavoboli, napadi bolečine v spodnjem delu hrbta in trebuhu brez očitnega razloga;
- hemolitična anemija neznanega izvora;
- taljenje krvnih celic, ki ga spremlja pancitopenija;
- hemolitični zapleti, povezani s transfuzijo sveže krvi darovalca.
V procesu diagnoze je pomembno ugotoviti dejstvo kroničnega intravaskularnega razpada eritrocitov in prepoznati specifične serološke znake PNH.
V kompleksu študij, če obstaja sum na paroksizmalno nočno hemoglobinurijo, se poleg splošnih preiskav urina in krvi izvajajo:
- določanje vsebnosti hemoglobina in haptoglobina v krvi;
- imunofenotipizacija s pretočno citometrijo za identifikacijo populacij okvarjenih celic;
- serološki testi, zlasti Coombsov test.
Potrebna je diferencialna diagnoza s hemoglobinurijo in anemijo drugačne etiologije, zlasti je treba izključiti avtoimunsko hemolitično anemijo. Pogosti simptomi so anemija, zlatenica, zvišan bilirubin v krvi. Povečanja jeter in/ali vranice ne opazimo pri vseh bolnikih
znaki Avtoimunski hemolitik
slabokrvnostPNG Coombsov test + - Povečana vsebina brezplačnih
hemoglobina v krvni plazmi- + Hartmannov test (saharoza) - + Test šunke (kislina) - + Hemosiderin v urinu - + Tromboza ± + hepatomegalija ± ± Splenomegalija ± ± Rezultati Hartmanovega in Hemovega testa so specifični za PNH in so najpomembnejše diagnostične značilnosti.
Zdravljenje
Lajšanje hemolitične krize se izvaja s ponavljajočimi se transfuzijami eritrocitne mase, odmrznjene ali predhodno večkrat oprane. Menijo, da je za doseganje stabilnega rezultata potrebnih vsaj 5 transfuzij, vendar se lahko število transfuzij razlikuje od povprečja in je odvisno od resnosti bolnikovega stanja.
Pozor! Pri takih bolnikih je nemogoče transfuzirati kri brez predhodne priprave. Transfuzija krvi darovalca poslabša potek krize.
Za simptomatsko odpravo hemolize se lahko bolnikom predpiše nerobol, vendar so po ukinitvi zdravila možni recidivi.
Poleg tega so predpisani folna kislina, železo, hepatoprotektorji. Z razvojem tromboze se uporabljajo antikoagulanti neposrednega delovanja in heparin.
V izjemno redkih primerih je bolniku prikazana splenektomija - odstranitev vranice.
Vsi ti ukrepi so podporni, olajšajo bolnikovo stanje, vendar ne odpravijo populacije mutiranih celic.
0
Aplastična anemija je redka bolezen krvnega sistema, za katero je značilna pancitopenija v periferni krvi in hipocelularnem (do popolne aplazije) kostnem mozgu z zamenjavo aktivnega hematopoetskega tkiva z maščobnim tkivom. Prvi opis bolezni, ki ga je naredil P. Ehrlich, se nanaša na leto 1888.
Bolezen se pojavlja v večini regij Evrope in Amerike s pogostnostjo 2-3 primerov na leto na 1 milijon prebivalcev. Incidenca aplastične anemije je 2-3-krat večja v vzhodni Aziji. Opažena sta dva vrha incidence: v starosti od 10 do 25 let in pri osebah, starejših od 60 let, brez bistvenih razlik po spolu. Redka oblika je prirojena aplastična anemija – Fanconijeva anemija, ki se v večini primerov kaže kot avtosomno recesivna bolezen.
Etiologija in patogeneza
Etiologija bolezni je v 70-80% primerov neznana (idiopatske oblike), v drugih primerih pa je pojav aplastične anemije povezan z različnimi kemičnimi, fizikalnimi dejavniki, okužbami (aplastična anemija po hepatitisu, oblike, povezane s citomegalovirusom). , parvovirusna okužba itd.).
Najpogostejše so pridobljene oblike aplastične anemije, vendar je lahko do 15-20% primerov bolezni konstitucionalne / prirojene različice (Fanconijeva anemija, anemija, povezana z diskeratozo), ki jo spremljajo različne citogenetske anomalije. Obstaja tudi različica aplastične anemije, povezana s paroksizmalno nočno hemoglobinurijo.
Glavni patogenetski mehanizem za razvoj hematopoetske aplazije pri aplastični anemiji je imunsko posredovana poškodba hematopoetske matične celice. Hkrati ni izključena funkcionalna okvara hematopoetskih matičnih celic in patologija hematopoetskega mikrookolja.
Dokaz aktivnih imunskih procesov v kostnem mozgu bolnikov z aplastično anemijo je povečanje vsebnosti zrelih in aktiviranih T-limfocitov, celic s fenotipom supresor-ubijalec, inverzija razmerja pomočnik-supresor, naravno zaznana v tej skupini bolniki.
Zanj je značilno povečanje ravni citokinov, ki negativno vplivajo na procese hematopoeze, kot so IFNu, IL-2, faktor tumorske nekroze (TNFα). Hkrati pa očitno pomembno vlogo pri razvoju bolezni igra tudi okrepljen nenadzorovan sprožilni mehanizem Fas-odvisne apoptoze hematopoetskih celic. Za bolnike z aplastično anemijo pomanjkanje dejavnikov, ki uravnavajo hematopoezo, običajno ni značilno.Med aplastično anemijo, paroksizmalno nočno hemoglobinurijo in mielodisplastičnim sindromom obstajajo določene patogenetske povezave, katerih narava še ni povsem jasna. Aplastična anemija se lahko sčasoma spremeni v paroksizmalno nočno hemoglobinurijo in mielodisplastični sindrom. PNH-klon majhne velikosti brez znakov hemolize se po zadnjih študijah odkrije pri 50-70% bolnikov z aplastično anemijo. Pri nekaterih bolnikih z aplastično anemijo je mogoče določiti klone s citogenetskimi nenormalnostmi, če ni dokazov v prid mielodisplastičnega sindroma.
Klinična slika
Glede na resnost poteka, visoko zgodnjo smrtnost bolnikov s hudo aplastično anemijo in kompleksnost zdravljenja je ta kategorija primerljiva s skupino bolnikov z akutno levkemijo. Smrtnost brez zdravljenja v prvih 6 mesecih pri hudih oblikah aplastične anemije doseže 50% ali več. Vzroki smrti bolnikov so napredovanje bolezni in razvoj hemoragičnih in hudih infekcijskih zapletov.
Klinične manifestacije bolezni so predvsem posledica prisotnosti anemičnega in hemoragičnega sindroma. Za bolnike z aplastično anemijo so značilne različne stopnje bledice kože in vidnih sluznic. Praviloma so na koži in sluznicah krvavitve različnih velikosti - od majhnih pik do konfluentnih. Pogosto se pojavijo krvavitve v očesnem dnu, mrežnici, ki jih spremlja zmanjšanje ostrine vida. Krvavitve na sluznici ustne votline lahko spremljajo simptomi stomatitisa, nekroze mehkih tkiv. Pri hudih oblikah bolezni s hudimi hemoragičnimi manifestacijami so možne krvavitve v črevesni steni. V slednjem primeru bo ustrezna klinična slika: sindrom bolečine, napenjanje in občutljivost na palpacijo, motnje peristaltike. Hkrati pri nekaterih bolnikih (v povprečju do 20%) med začetnim pregledom ni opaziti vidnih hemoragičnih manifestacij.Spremembe v kardiovaskularnem sistemu se kažejo v obliki tahikardije, širjenja meja srca, pridušenih srčnih tonov, sistolični šum na površini srca.
Limfadenopatija, hepato- in splenomegalija niso značilne za aplastično anemijo. Pri globoki granulocitopeniji se poveča nagnjenost k razvoju infekcijskih in vnetno-nekrotičnih zapletov.
Akutni začetek aplastične anemije opazimo pri 12-15% bolnikov in ga spremljajo zvišana telesna temperatura, nekrotično vneto grlo, izrazita nosna, gingivalna, maternična krvavitev, pojav večkratnih krvavitev na koži in sluznicah. Pri več kot 80% bolnikov se bolezen razvija postopoma z naraščajočimi manifestacijami anemičnega in hemoragičnega sindroma.
Pri anemiji Fanconi, ki se običajno odkrije v mladosti, je mogoče določiti skeletne anomalije, pigmentacijo kože - lise barve "kava z mlekom".
Laboratorijske raziskave
Popolna krvna slika običajno pokaže pancitopenijo z relativno nedotaknjenimi limfociti. Anemija je običajno normokromna in zanjo je značilna retikulocitopenija. Opazimo lahko makrocitozo. Število trombocitov je močno zmanjšano in so običajno majhne.
Za sliko kostnega mozga bolnikov z aplastično anemijo je značilno zmanjšano število hematopoetskih celic in povečane maščobne površine. Eritropoeza je zožena ali odsotna, pogosto opazimo diseritropoezo, ki je ne spremljajo displastične spremembe v drugih vrstah hematopoeze, kot pri mielodisplastičnem sindromu. Število megakariocitov in granulocitnih celic se bistveno zmanjša. Ker je poškodba kostnega mozga neenakomerna, lahko opazimo žariščno hiperplazijo eritroidnih in granulocitnih kalčkov, pri aspiraciji njihovega "vročega žepa" z žariščem nedotaknjene hematopoeze pa so lahko parametri mielograma, zlasti v zgodnjih fazah bolezni, blizu normalno. Za oceno celotne celičnosti in oceno morfologije rezidualnih hematopoetskih celic je odločilnega pomena študija visokokakovostnega vzorca biopsije trefina kostnega mozga.
Diferencialna diagnoza
Diagnoza aplastične anemije temelji na določitvi pancitopenije v periferni krvi in zmanjšane celičnosti kostnega mozga glede na biopsijo s trefinom. Značilna je zamenjava aktivnega hematopoetskega tkiva z maščobnim tkivom, če ni infiltracije atipičnih celic in znakov fibroze. Natančen pregled krvnih razmazov in pripravkov kostnega mozga nam omogoča izključitev prisotnosti displastičnih nevtrofilcev in nenormalnih trombocitov, tumorskih celic.
Mednarodne raziskovalne skupine priporočajo, da diagnoza aplastične anemije temelji na prisotnosti vsaj dveh od naslednjih krvnih parametrov v kombinaciji z značilnimi spremembami v sliki kostnega mozga: raven hemoglobina
Načrt pregleda bolnikov s sumom na aplastično anemijo vključuje popolno klinično preiskavo krvi z določitvijo števila trombocitov in retikulocitov, število mielogramov in histološko preiskavo biopsije trefina kostnega mozga. Da bi identificirali različice bolezni, povezane s prisotnostjo klona PNH, je treba vse bolnike z aplastično anemijo testirati na paroksizmalno nočno hemoglobinurijo z visoko občutljivo pretočno citometrijo. Potencialni prejemniki kostnega mozga so podvrženi HLA tipizaciji krvnih celic.
Za diagnozo redkih prirojenih oblik bolezni je pomemben natančen odvzem anamneze in pregled bolnika. Za izključitev Fanconijeve anemije je indicirana kromosomska analiza krvnih limfocitov - test induciranih kromosomskih razpadov z diepoksibutanom ali mitomicinom.
Pri izvajanju diferencialne diagnoze je treba izključiti citopenijo sekundarnega izvora. To lahko poleg podrobne anamneze in pregleda zahteva preiskave, kot so določanje ravni vitamina B12 in folatov v krvi, testiranje na viruse, imunofenotipizacijo celic kostnega mozga, ultrazvok in ehokardiografijo, preiskave za izključitev revmatoidnih bolezni in druge testi, kot je navedeno.
Diferencialna diagnoza se izvaja tudi s pridobljeno delno aplazijo rdečih krvnih celic in prirojeno obliko - anemijo Diamond-Blackfan, pri kateri se odkrije aplazija eritroidnega klica kostnega mozga z ohranitvijo granulo- in trombocitopoeze.
Razvrstitev
Za določitev taktike terapije je treba določiti resnost aplastične anemije. V skladu z mednarodno klasifikacijo je običajno razlikovati med hudo in manj hudo obliko aplastične anemije. Glavni namen te razvrstitve je bil identificirati skupino bolnikov, ki so primarno indicirani za presaditev kostnega mozga zaradi tveganja zgodnje smrti.
Zdravljenje
Strategija zdravljenja aplastične anemije mora biti usmerjena v obnovitev pomanjkanja hematopoetskih matičnih celic in zatiranje destruktivnih imunoloških procesov.
Popolno vzpostavitev hematopoeze kostnega mozga pri bolnikih z aplastično anemijo lahko dosežemo le s presaditvijo krvotvornih matičnih celic, ki je metoda izbora pri mladih bolnikih s hudimi in hudimi oblikami bolezni. Glavna metoda zdravljenja pri večini bolnikov pa je imunosupresivno zdravljenje, saj je cenovno ugodnejše, z manj kontraindikacijami in je po učinkovitosti primerljivo s presaditvijo krvotvornih matičnih celic.
Prvi poskusi zdravljenja aplastične anemije s presaditvijo kostnega mozga so bili narejeni že v tridesetih letih prejšnjega stoletja, vendar je kompleksnost in nepopolnost tehnologije izbire darovalcev in metod presajanja v tistem času omejevala možnosti uporabe presaditve. Z izboljšanjem tehnologije in tehnike izbire darovalcev je presaditev kostnega mozga postala standard oskrbe bolnikov s hudo aplastično anemijo kot metoda izbire pri na novo odkritih bolnikih s hudo aplastično anemijo v prisotnosti darovalca, identičnega HLA, in kot metoda terapije za bolnike s hudo boleznijo, ki se niso odzvali.za zdravljenje z antitimocitnim imunoglobulinom in ciklosporinom. Povečanje učinkovitosti alogenske presaditve kostnega mozga je bilo doseženo zaradi zmanjšanja pogostnosti infekcijskih zapletov, izboljšanja režimov priprave pred presaditvijo, zmanjšanja incidence zavrnitvenih reakcij in reakcije presadka proti gostitelju.
Po podatkih Evropske delovne skupine za preučevanje presaditve kostnega mozga in aplastične anemije je stopnja preživetja bolnikov s hudo aplastično anemijo po presaditvi hematopoetskih matičnih celic, ki je bila v letih 1970-1979. 43 %, v letih 1991-1996 povečala na 69 %, do 1997-2002 pa. - do 72 %. Dolgoročno preživetje bolnikov z aplastično anemijo po presaditvi lahko trenutno doseže 80-96%. Prednostni vir hematopoetskih matičnih celic za bolnike z aplastično anemijo je kostni mozeg.
Bolnikom z manj hudo aplastično anemijo in hudo aplastično anemijo, starejšim od 40 let in/ali brez HLA-ujemajočega se brata ali sestre darovalca, je priporočljivo opraviti imunosupresivno terapijo. Uporaba imunosupresivne terapije temelji na konceptu patogeneze aplastične anemije kot patološkega procesa, ki ga povzroča oslabljena imunska regulacija hematopoeze. Standardni režim imunosupresivnega zdravljenja, ki daje najboljše rezultate pri bolnikih tako s hudo aplastično anemijo kot z manj hudo aplastično anemijo, je kombinacija antitimocitnega imunoglobulina in ciklosporina A. Prednosti kombiniranega zdravljenja so potrdile številne raziskovalne skupine. Tako so 11-letni rezultati imunosupresivnega zdravljenja po podatkih nemške skupine znanstvenikov pokazali povečanje pogostnosti remisij, ko so terapiji dodali antitimocitni imunoglobulin in ciklosporin, z 41 na 70 % v splošni skupini bolnikov in z 31 %. do 65 % pri hudi aplastični anemiji. Istočasno se je mediani čas za dosego remisije zmanjšal z 82 na 60 dni, obolevnost brez ponovitve bolezni pa se je povečala za 18 %.
Antitimocitni imunoglobulin je zdravilo, pridobljeno z imunizacijo živali s človeškimi limfociti (fetalni timociti). Zdravila te serije imajo selektiven limfocitotoksični učinek na aktivirane T-supresorje, zavirajo nastajanje supresivnih citokinov s T-celicami, delujejo na apoptozo z zmanjšanjem ekspresije Fas-antigena na CD+ celicah kostnega mozga bolnikov.
Ciklosporin A - metabolit glive Tolipocladium inflatum, ciklični polipeptid, ki selektivno in reverzibilno spremeni delovanje limfocitov, zavira nastajanje in fiksacijo limfokinov na specifične receptorje; zavira faze G0 in G1 celičnega cikla imunokompetentnih celic, zmanjša aktivnost genov, odgovornih za sintezo IL-2 in številnih drugih citokinov. Prednost CsA je njegovo specifično reverzibilno delovanje v odsotnosti močnega učinka na hematopoezo, pa tudi relativno ohranjanje protiinfektivne imunosti.
Tečaji zdravljenja z antitimocitnim imunoglobulinom, ki trajajo 4-5 dni, se izvajajo v bolnišnici. Priporočeni odmerki zdravila za konjski antitimocitni imunoglobulin so 20-40 mg/kg telesne mase. Za izboljšanje rezultatov in preprečevanje alergijskih reakcij, serumske bolezni se glukokortikoidi običajno predpisujejo sočasno v obliki kratkega tečaja (metilprednizolon v odmerku 1-3 mg / kg)). Ob koncu dajanja antitimocitnega imunoglobulina za dolgo (od 6 mesecev) obdobje, peroralni pripravki CsA predpisujejo v odmerkih 5-7 mg / kg in več, če ni pomembne toksičnosti. Pri uporabi tega načina je stopnja odziva 60-80 % s 5-letno stopnjo preživetja bolnikov s hudo aplastično anemijo 75-85 %.
Prvi trajni pozitivni rezultati med imunosupresivnim zdravljenjem so običajno opazni po 2-3 mesecih, zato je priporočljivo rezultate zdravljenja določiti po 3-6 mesecih od začetka zdravljenja. Merila za učinkovitost terapije so popolna in delna remisija. Popolna klinična in hematološka remisija pomeni odsotnost kliničnih simptomov bolezni, popolno olajšanje hemoragičnega sindroma, vsebnost hemoglobina nad 110 g / l; vsebnost granulocitov je več kot 1,0x109 / l, trombocitov je več kot 100x109 / l (v drugih primerih - več kot 125-150x109 / l). Za delno klinično in hematološko remisijo je značilna odsotnost kliničnih simptomov bolezni in manifestacij hemoragičnega sindroma, vsebnost hemoglobina več kot 80 g / l neodvisno od terapije s hemokomponentami, vsebnost granulocitov več kot 0,5x109 / l, trombocitov več kot 20,0x109/l.
Pozitiven rezultat je lahko tudi klinično in hematološko izboljšanje, pri katerem ni izrazitih hemoragičnih manifestacij, zmanjšana je potreba po zdravljenju s hemokomponentami, hematološki parametri pa se izboljšajo pri vsebnosti granulocitov nad 0,5x109/l, trombocitov nad 20,0x109/l. l.
Za oceno učinkovitosti zdravljenja bolnikov z aplastično anemijo glede na resnost poteka bolezni evropska skupina strokovnjakov predlaga naslednja merila. V skladu s trenutnimi priporočili je treba zdravljenje s CsA nadaljevati po prejemu največjega hematološkega odziva [vztrajna delna remisija z izboljšanjem vseh hematopoetskih linij, popolna remisija] od 6 do 12 mesecev, čemur sledi postopna ukinitev, ki zmanjša število recidivov.
Obstajajo pozitivne izkušnje z uporabo visokih odmerkov ciklofosfamida v 1. liniji terapije. Prve objave iz leta 1996 so pokazale dober učinek imunosupresivnega zdravljenja s temi zdravili pri bolnikih z aplastično anemijo, vendar ob resnih zapletih med zdravljenjem, vključno s smrtnimi okužbami. Ker pa se adjuvantno zdravljenje izboljšuje, novejše objave kažejo dobre rezultate zdravljenja s popolnejšimi in trajnejšimi remisijami pri bolnikih s hudo aplastično anemijo, čeprav ti rezultati niso bili potrjeni z randomiziranimi kontroliranimi preskušanji.
Če je prvi ciklus kombiniranega zdravljenja z imunoglobulinskim antitimocitom/CsA neučinkovit pri bolnikih s hudo aplastično anemijo, se razmisli o možnosti presaditve kostnega mozga od kompatibilnega nesorodnega darovalca. Hkrati je verjetnost ugodnih rezultatov večja, če je presaditev opravljena prej.
Slabosti imunosupresivne terapije kot metode zdravljenja bolnikov z aplastično anemijo vključujejo:
ohranjanje preostalih napak v hematopoezi (v obliki ohranjanja žarišč hipoplazije kostnega mozga, funkcionalne inferiornosti mielokariocitov);
visoko tveganje ponovitve (do 20-30% bolnikov in več);
pozni klonalni zapleti (do 20-60% z dolgoročnim spremljanjem), vključno z mielodisplastičnim sindromom, akutno levkemijo, paroksizmalno nočno hemoglobinurijo.
Pogostnost recidivov pri bolnikih z aplastično anemijo po 1. liniji imunosupresivnega zdravljenja je razmeroma visoka, vendar se v večini primerov takšni recidivi uspešno zdravijo s ponavljajočimi se cikli imunosupresivnega zdravljenja in ne poslabšajo bistveno celotne prognoze. Tako so nedavne študije pokazale, da v primeru ponovitve po prvem uspešnem zdravljenju, ki je vključevalo antitimocitni imunoglobulin, ponovljeni tečaji povzročijo remisije pri 11-65% bolnikov.
V 2. in naslednjih linijah terapije je možna uporaba zdravil, kot so alemtuzumab, pripravki mikofenolne kisline za intoleranco za CsA. Obstajajo dokazi o pozitivnih izkušnjah z uporabo daklizumaba (rekombinantna monoklonska protitelesa proti receptorju IL-2) in številnih drugih imunosupresivnih zdravil, vendar še vedno ni dovolj prepričljivih podatkov o njihovi uporabi pri velikih skupinah bolnikov z aplastično anemijo. .
Splenektomija, ki se je prej uporabljala pri zdravljenju bolnikov z aplastično anemijo, se zdaj redko uporablja, čeprav nekateri avtorji menijo, da je njena uporaba upravičena v 2.-3. liniji zdravljenja, zlasti v prisotnosti avtoimunske komponente.
Dokazano je, da sta za izboljšanje rezultatov zdravljenja aplastične anemije zelo pomembna zgodnji začetek zdravljenja in ustrezna spremljajoča terapija. Slednje vključuje nadomestno zdravljenje s hemokomponentami za vzdrževanje ravni rdečih krvničk in trombocitov na varni ravni.
Indikacija za imenovanje trombokoncentrata je hemoragični sindrom s trombociti
V zadnjih letih so bili izvedeni poskusi uporabe agonistov trombopoetinskih receptorjev (eltrombopag) za obvladovanje hemoragičnega sindroma, z dobrimi rezultati. Poleg tega obstajajo podatki, ki kažejo na sposobnost agonistov trombopoetinskih receptorjev, da vodijo ne le do povečanja števila trombocitov in olajšanja hemoragičnih manifestacij, temveč tudi do izboljšanja drugih celičnih linij.
Ker odvisnost od transfuzije pri bolnikih z aplastično anemijo pogosto povzroči potransfuzijsko preobremenitev z železom, bolnike s pogostimi transfuzijami rdečih krvničk in koncentracijo feritina v serumu nad 1000 mg/l zdravimo s kelatorji železa.
Če se pri bolnikih z aplastično anemijo pojavijo infekcijski zapleti, se zdravljenje izvaja v skladu s pravili, ki so običajna za bolnike, ki prejemajo imunosupresivno terapijo, z imenovanjem antibakterijskih zdravil širokega spektra, protiglivičnih zdravil glede na indikacije.
Uporaba hematopoetskih stimulansov - granulocitne kolonije stimulirajočega faktorja in eritropoetina - pri bolnikih z aplastično anemijo večina raziskovalcev meni, da ni primerna zaradi njihove nizke učinkovitosti pri tej skupini bolnikov in povečanega tveganja za nastanek klonskih zapletov. Podatki dolgoročnih opazovanj in metaanaliz, ki so bili v 2000-ih redno predstavljeni na znanstvenih kongresih in hematoloških konferencah Ameriškega hematološkega združenja, Evropskega hematološkega združenja, Evropske skupine za presaditev kostnega mozga in drugih, so pokazali, da uporaba eritropoetina in G-CSF ne vpliva bistveno na zmanjšanje umrljivosti ali povečanje popolnih in splošnih odzivov na terapijo. Kljub temu se lahko pri hudih sistemskih okužbah pri bolnikih z globoko granulocitopenijo priporočajo kratki tečaji G-CSF.Prognoza bolezni je odvisna predvsem od resnosti aplazije in zgodnjega začetka aktivnega zdravljenja. Brez zdravljenja pri hudih oblikah v prvih mesecih umre do 50% bolnikov, s sodobno terapijo pa je dolgoročno preživetje 70-80%.
Glede na imunosupresivno zdravljenje so rezultati zdravljenja boljši pri bolnikih z zgodnjim granulocitnim in retikulocitnim odgovorom. Razpoložljivi podatki kažejo tudi na boljši odziv na imunosupresivno terapijo pri bolnikih z aplastično anemijo, povezano s prisotnostjo klona PNH. Med dejavniki, ki vplivajo na prognozo bolezni, sta učinkovitost imunosupresivnega zdravljenja in verjetnost klonske evolucije, v zadnjem času se pozornost posveča skrajševanju dolžine telomer v krvnih celicah.
Novi članki
- Kako ugotoviti, kje se je moj dedek boril v drugi svetovni vojni, kakšna priznanja je imel?
- Kako vstaviti geslo v mapo (arhivirati ali kako drugače zaščititi z geslom v sistemu Windows)
- Najboljše aplikacije za hujšanje in štetje kalorij Program za štetje kalorij za hujšanje
- Program za učenje angleščine od (Beginner) do (Upper-Intermediate) v enem letu
- Dodatna umetna osvetlitev cvetja in rastlin v stanovanju Osvetlitev rastlin z navadno svetilko
- Najbolj okusna marinada za puranja nabodala, da meso ostane mehko Kako marinirati puranje prsi pred peko
- Trajnica rudbeckia: gojenje, sajenje in nega
- Kozja vrba: sajenje in nega, bolezni Dekorativna bolezen vrbe in zdravljenje
- Božična zvezda - nega na domu
- Intervali konveksnosti in konkavnosti funkcijskega grafa Primeri prevojnih točk konveksnosti funkcijskega grafa
Priljubljeni članki
- Na balkonu gojimo kumare v plastičnih steklenicah z lastnimi rokami. Kako najbolje posaditi kumare na balkonu
- Zadnja rusko-perzijska vojna
- Geografski položaj Novgorodske dežele
- Rusko-švedska vojna (1808-1809)
- Bitka pri Kulikovu: kje so dejstva in kje špekulacije?
- Zlom v drugi svetovni vojni Stalingradska bitka. Začetek korenitega preobrata v vojni. Bitka za Stalingrad
- Rusko-japonska vojna: Rezultati in posledice Datumi rusko-japonske vojne 1904 1905
- inženir PTO. Kaj je ta poklic? Kakšne so naloge inženirja priključne gredi? Oddelek PTO: dešifriranje, struktura, naloge in funkcije Proizvodno-tehnični oddelek gradbene organizacije
- Umrl je najbolj znani ruski ufolog Vadim Černobrov. Ali je Černobrov Vadim Aleksandrovič živ?
- Spremembe in dopolnitve projektne dokumentacije, ki je opravila preizkus. Delovni osnutek sprememb