Kaj je mitohondrijski sindrom? Vzroki, simptomi, terapija, prognoza. Mitohondrijske bolezni: vzroki, simptomi, diagnoza Mitohondrijske bolezni simptomi in vzroki

Obstaja veliko število kroničnih bolezni, katerih ena od patogenetskih povezav je sekundarna mitohondrijska odpoved. Njihov seznam še zdaleč ni popoln in se do danes širi.

Vse te motnje so polimorfne, imajo lahko različne stopnje resnosti in so zanimive za zdravnike specialiste različnih področij - nevrologe, kardiologe, neonatologe, nefrologe, kirurge, urologe, otorinolaringologe, pulmologe itd.

Po naših podatkih ima vsaj tretjina vseh invalidnih otrok v kompleksu simptomov svojih bolezni znake multisistemske motnje celične energije. Treba je opozoriti, da se je v zadnjih letih število otrok z boleznimi, ki jih spremlja velika verjetnost tkivne hipoksije, znatno povečalo.

Študije, ki so jih nedavno izvedli na Moskovskem raziskovalnem inštitutu za pediatrijo in otroško kirurgijo pri otrocih, ki so bili sprejeti na genetsko kliniko z nediferenciranimi motnjami telesnega in nevropsihičnega razvoja, so pokazale, da jih ima polovica motnje celične energetske presnove. Zaposleni na tem inštitutu so prvi odkrili prisotnost mitohondrijskih motenj pri naslednjih patologijah pri otrocih: bolezni vezivnega tkiva (Marfanov in Ehlers-Danlosov sindrom), tuberozna skleroza, številni neendokrini sindromi, ki jih spremlja zastoj v rasti (osteohondrodisplazija, Aarskog sindrom, Silver-Russellov sindrom itd.), Razkrit je bil vpliv mitohondrijske pomanjkljivosti na potek številnih srčnih, dednih, kirurških in drugih bolezni. Skupaj z osebjem Smolenske medicinske akademije je bila opisana dekompenzacija mitohondrijske odpovedi pri sladkorni bolezni tipa 1 pri otrocih s trajanjem bolezni več kot 5 let.

Posebej velja omeniti večsistemske mitohondrijske disfunkcije, ki jih povzročajo ekopatogeni dejavniki. Med slednjimi so tako znani (na primer ogljikov monoksid, cianid, soli težkih kovin) kot tisti, ki so bili opisani relativno nedavno (predvsem neželeni učinki številnih zdravil - azidotimidin, valproat, aminoglikozidi in nekateri drugi). Poleg tega so v to skupino vključene tudi mitohondrijske disfunkcije, ki jih povzročajo številne prehranske motnje (predvsem pomanjkanje vitaminov B).

Na koncu je treba posebej omeniti, da je po mnenju mnogih raziskovalcev povečanje števila mitohondrijskih disfunkcij če ne glavni, pa eden najpomembnejših mehanizmov staranja. Na mednarodnem simpoziju o mitohondrijski patologiji, ki je potekal v Benetkah leta 2001, so poročali o odkritju specifičnih mutacij mitohondrijske DNA, ki se pojavijo med staranjem. Pri mladih bolnikih teh mutacij ne zaznamo, pri starejših pa jih zaznamo v različnih telesnih celicah s pogostnostjo nad 50 %.

Patogeneza.

Zmanjšanje dovoda kisika v živčno celico v pogojih akutne ishemije povzroči številne regulatorne funkcionalne in presnovne spremembe v mitohondrijih, med katerimi imajo vodilno vlogo motnje v stanju mitohondrijskih encimskih kompleksov (MEC), ki vodijo do supresije. aerobne sinteze energije. Za splošni odziv telesa na akutno pomanjkanje kisika je značilna aktivacija nujnih regulativnih kompenzacijskih mehanizmov. V nevronski celici se aktivirajo kaskadni mehanizmi intracelularnega prenosa signala, ki so odgovorni za izražanje genov in nastanek adaptivnih lastnosti. Ta aktivacija se pojavi po 2-5 minutah kisikovega stradanja in se pojavi v ozadju zmanjšanja dihanja, povezanega z zaviranjem MPA-1. Potrditev vpletenosti v prilagoditvene procese znotrajceličnih signalnih sistemov, potrebnih za nastanek gensko odvisnih adaptivnih reakcij, je aktivacija proteinskih kinaz - končnih povezav teh sistemov, odpiranje mito-KATP kanala, povečanje povezanega ATP -odvisen transport K+ in povečano nastajanje H2O2.

Na tej stopnji adaptivnih reakcij imajo ključno vlogo družine tako imenovanih zgodnjih genov, katerih produkti uravnavajo izražanje pozno delujočih genov. Do danes je bilo ugotovljeno, da so v možganih takšni geni NGFI-A, c-jun, junB, c-fos, ki igrajo pomembno vlogo v procesih nevronske plastičnosti, učenja in preživetja/odmiranja nevronov. V primeru, da je predkondicioniranje imelo zaščitni učinek in popravilo motnje, ki jih je povzročila huda hipoksična izpostavljenost v na hipoksijo občutljivih možganskih strukturah, so opazili povečano izražanje mRNA vseh teh genov, kot tudi mRNA mitohondrijskih antioksidantnih genov.

Daljše bivanje v pogojih zmanjšane vsebnosti kisika spremlja prehod na novo raven regulacije kisikove homeostaze, za katero je značilna ekonomizacija energetske presnove (spremembe kinetičnih lastnosti encimov oksidativnega metabolizma, ki jih spremlja povečanje v učinkovitosti oksidativne fosforilacije, nastanek nove populacije majhnih mitohondrijev z nizom encimov, ki jim omogočajo delovanje v tem novem načinu). Poleg tega je pod temi pogoji prilagoditev na hipoksijo na celični ravni tesno povezana s transkripcijskim izražanjem hipoksijsko induciranih genov s poznim delovanjem, ki so vključeni v regulacijo številnih celičnih in sistemskih funkcij ter so potrebni za tvorbo adaptivnih lastnosti. Znano je, da pri nizkih koncentracijah kisika ta proces nadzira predvsem specifičen transkripcijski faktor, induciran med hipoksijo v vseh tkivih (HIF-1). Ta faktor, ki so ga odkrili v zgodnjih 90. letih prejšnjega stoletja, deluje kot glavni regulator homeostaze kisika in je mehanizem, s katerim telo kot odgovor na tkivno hipoksijo nadzoruje izražanje proteinov, ki so odgovorni za mehanizem dostave kisika v celico, tj. uravnava prilagodljive odzive celic na spremembe v oksigenaciji tkiv.

Trenutno je zanj identificiranih več kot 60 neposrednih ciljnih genov. Vsi prispevajo k izboljšani dostavi kisika (eritropoeza, angiogeneza), presnovni prilagoditvi (transport glukoze, povečana glikolitična proizvodnja ATP, transport ionov) in celični proliferaciji. Izdelki, regulirani s HIF-1, delujejo na različnih funkcionalnih ravneh. Končni rezultat te aktivacije je povečanje dovoda O2 v celico.

Identifikacija in kloniranje HIF-1 sta pokazala, da gre za heterodimerni redoks-občutljiv protein, sestavljen iz dveh podenot: inducibilno izražene podenote HIF-1b, občutljive na kisik, in konstitutivno izražene podenote HIF-1b (jedrski translokator arilnega ogljikovodikovega receptorja). ARNT). Heterodimerizira z arilkarbonskim receptorjem (AHR) in tvori funkcionalni dioksinski receptor. Znani so tudi drugi proteini družine HIF-1b: HIF-2b, HIF-3b. Vsi pripadajo družini bazičnih proteinov, ki vsebujejo na aminokislinskem končnem delu vsake podenote osnovno domeno vijačnica-zanka-vijačnica (bHLH), ki je značilna za široko paleto transkripcijskih faktorjev in je potrebna za dimerizacijo in vezavo DNA.

HIF-1b je sestavljen iz 826 aminokislinskih ostankov (120 kD) in vsebuje dve transkripcijski domeni na C-terminalnem koncu. V normoksičnih pogojih poteka njegova sinteza z nizko hitrostjo in njegova vsebnost je minimalna, saj je podvržen hitri ubikvitinaciji in razgradnji s proteasomi. Ta proces je odvisen od interakcije domene razgradnje, odvisne od kisika (ODDD), ki je prisotna v primarni strukturi HIF-1b, in njegove specifične domene razgradnje, odvisne od kisika (ODDD), z beljakovino von Hippel Lindau (VHL), zaviralcem rasti tumorja, ki je široko razširjen v tkivih in deluje kot proteinska ligaza.

Molekularna osnova za to regulacijo je od O2 odvisna hidroksilacija njegovih dveh prolinskih ostankov P402 in P564, ki sta del strukture HIF-1b, z enim od treh encimov, ki so skupaj znani kot "proteini domene prolil hidroksilaze (PHD)" oz. “HIF-1b-prolil hidroksilaze.””, ki je potrebna za vezavo HIF-1b na protein VHL. Obvezne sestavine procesa so tudi b-ketoglutarat, vitamin C in železo. Hkrati pride do hidroksilacije ostanka asparagina v C-terminalni transaktivacijski domeni (C-TAD), kar vodi do supresije transkripcijske aktivnosti HIF-1b. Po hidroksilaciji prolinskih ostankov v ODDD in ostanku asparagina se HIF-1b veže na protein VHL, zaradi česar je ta podenota proteasomske razgradnje dostopna.

V pogojih hudega pomanjkanja kisika je od kisika odvisen proces hidroksilacije prolilnih ostankov, značilen za normoksijo, potlačen. Zaradi tega VHL ne more stopiti v stik s HIF-1b, njegova razgradnja s proteasomi je omejena, kar omogoča njegovo kopičenje. Nasprotno pa se lahko p300 in CBP vežeta na HIF-1b, saj ta proces ni odvisen od hidroksilacije asparaginila. To zagotavlja aktivacijo HIF-1b, njegovo translokacijo v jedro, dimerizacijo s HIF-1b, kar vodi do konformacijskih sprememb, nastanek transkripcijsko aktivnega kompleksa (HRE), ki sproži aktivacijo širokega spektra HIF-1- odvisnih ciljnih genov in sintezo zaščitnih adaptivnih proteinov kot odgovor na hipoksijo.

Zgornji mehanizmi intracelularne transdukcije signala se pojavijo v celici med njeno prilagoditvijo na hipoksijo. Ko pride do neprilagojenosti, se v celici kopiči znatna koncentracija ROS in aktivirajo se procesi njene apoptotične smrti.

Med prvimi sta zlasti prehod fosfatidilserina v zunanjo membransko plast in fragmentacija DNA pod vplivom ROS in NO. V tej membrani je fosfatidilserin običajno prisoten le v notranji lipidni plasti. Ta asimetrična porazdelitev tega fosfolipida je posledica delovanja posebne transportne ATPaze, ki prenaša fosfatidilserin iz zunanje lipidne plasti plazemske membrane v notranjo. To ATPazo bodisi inaktivira oksidirana oblika fosfatidilserina ali pa preprosto ne »prepozna« oksidiranega fosfolipida. Zato oksidacija fosfatidilserina skozi ROS vodi do njegovega pojava v zunanji plasti plazemske membrane. Očitno obstaja poseben receptor, ki zaznava fosfatidilserin v zunanji lipidni plasti. Predvideva se, da ta receptor, ko veže fosfatidilserin, pošlje apoptotični signal v celico.

Fosfatidilserin igra ključno vlogo pri tako imenovani prisilni apoptozi, ki jo povzroči določena vrsta belih krvničk. Celico s fosfatidilserinom v zunanji plasti celične membrane "prepoznajo" te bele krvne celice, ki sprožijo njeno apoptozo. Eden od apoptogenih mehanizmov, ki jih uporabljajo levkociti, je ta, da začnejo levkociti izločati proteina perforin in granzime v medceličnino blizu tarčne celice. Perforin naredi luknje v zunanji membrani tarčne celice. Grancimi vstopijo v celico in v njej sprožijo apoptozo.

Druga metoda, s katero levkocit prisili tarčno celico, da vstopi v apoptozo, je bombardiranje s superoksidom, ki nastane izven levkocita skozi posebno transmembransko dihalno verigo plazemske membrane. Ta veriga oksidira intracelularni NADPH, iz katerega se elektroni prenesejo na flavin in nato na poseben citokrom b, ki ga lahko oksidira kisik, da sprosti superoksid zunaj levkocita. Superoksid in druge ROS, proizvedene iz njega, oksidirajo fosfatidilserin v plazemski membrani tarčne celice in s tem povečajo apoptotični signal, ki ga celici pošlje ta fosfolipid.

Poleg tega levkociti vključujejo faktor tumorske nekroze. TNF se veže na svoj receptor na zunanji strani plazemske membrane tarčne celice, kar aktivira več vzporednih poti za sprožitev apoptoze. V enem od njih se iz prokaspaze-8 tvori aktivna kaspaza-8. Kaspaza-8 je proteaza, ki cepi citosolni protein Bid, da tvori njegovo aktivno obliko tBid (okrnjeni Bid). tBid spremeni konformacijo drugega proteina, Bax, kar povzroči nastanek proteinsko prepustnega kanala v zunanji membrani mitohondrijev, kar vodi do njihovega sproščanja iz medmembranskega prostora v citosol.

Raznolikost ROS-odvisnih poti apoptoze je prikazana na sl. 1. Prava slika je verjetno še bolj kompleksna, saj poleg TNF obstajajo še drugi zunajcelični induktorji apoptoze (citokini), ki delujejo vsak preko svojega receptorja. Poleg tega obstajajo anti-apoptotični sistemi, ki nasprotujejo pro-apoptotičnim sistemom. Med njimi so proteini, kot je Bcl-2, ki zavirajo proapoptotično aktivnost Bax; že omenjeni zaviralci kaspaze (IAP); NFkB (jedrski faktor kB) protein, induciran s TNF. NFkB obsega skupino genov, vključno s tistimi, ki kodirajo superoksid dismutazo in druge antioksidativne in antiapoptotične proteine.

Vse te težave odražajo očitno dejstvo, da je za celico »odločitev za samomor« zadnja možnost, ko so izčrpane vse druge možnosti za preprečevanje njenih napačnih dejanj.

Ob upoštevanju zgoraj navedenega si lahko predstavljamo naslednji scenarij dogodkov, namenjenih zaščiti telesa pred ROS, ki jih ustvarjajo mitohondriji. Ko ROS nastanejo v mitohondrijih, povzročijo odpiranje por in posledično sproščanje citokroma C v citosol, ki takoj vklopi dodatne antioksidativne mehanizme in nato mitoptozo. Če je le majhen del znotrajcelične mitohondrijske populacije podvržen mitoptozi, koncentracije citokroma C in drugih mitohondrijskih proapoptotičnih proteinov v citosolu ne dosežejo ravni, potrebne za aktiviranje apoptoze. Če vedno več mitohondrijev postane superproizvajalcev ROS in "odprtih kingstonov", se te koncentracije povečajo in začne se apoptoza v celici, ki vsebuje veliko okvarjenih mitohondrijev. Posledično se tkivo očisti celic, katerih mitohondriji proizvajajo preveč ROS.

Tako lahko govorimo o mitohondrijski disfunkciji kot novem patobiokemičnem mehanizmu širokega spektra nevrodegenerativnih obolenj. Trenutno obstajata dve vrsti mitohondrijske disfunkcije - primarna, kot posledica prirojene genetske okvare, in sekundarna, ki nastane pod vplivom različnih dejavnikov: hipoksije, ishemije, oksidativnega in nitrozirajočega stresa ter izražanja vnetnih citokinov. V sodobni medicini zavzema vse pomembnejše mesto doktrina multisistemskih motenj celične energetske izmenjave, tako imenovana mitohondrijska patologija oziroma mitohondrijska disfunkcija.

Mitohondrijske disfunkcije so heterogena skupina patologij, ki jih povzročajo genetske, biokemične ter strukturne in funkcionalne okvare mitohondrijev z okvarjenim dihanjem celičnega tkiva. Razvrstitev mitohondrijske disfunkcije ima svojo zgodovino. Ena prvih je bila shema, ki temelji na biokemičnih napakah v presnovi. Tudi sistematizacija kliničnih sindromov se je izkazala za premalo globoko, med njimi so bili prej razločeni:

1) sindromi ugotovljene mitohondrijske narave;
2) sindromi domnevno mitohondrijskega izvora;
3) sindromi - posledice mitohondrijske patologije.

Prva omemba bolezni, povezane z mitohondrijsko okvaro, sega v leto 1962: R. Luft et al. opisal primer bolezni, pri kateri je prišlo do kršitve sklopitve dihanja in fosforilacije v mitohondrijih skeletnih mišic pri bolniku z netiroidnim hipermetabolizmom. V naslednjih letih so bili opisani klinični, biokemični in morfološki vidiki mitohondrijskih encefalomiopatij. Veliko vlogo pri razvoju te smeri je imela uporaba modificiranega barvanja Gomori, s pomočjo katerega je bilo mogoče identificirati vlakna s spremenjenimi mitohondriji v skeletnih mišicah - tako imenovana raztrgana rdeča vlakna (RRF).

Kasneje, z odkritjem mitohondrijskega genoma in mutacij mDNA ali nDNA, je bilo mogoče uporabiti genetski princip klasifikacije za primarno, prirojeno mitohondrijsko disfunkcijo - najprej v poenostavljeni obliki, nato v zapleteni. Ključno področje mitohondrijske patologije so dedni sindromi, ki temeljijo na mutacijah genov, odgovornih za mitohondrijske proteine (sindromi Kearns-Sayre, MELAS, MERRF, Pearson, Barth itd.). Mitohondrijska disfunkcija se kaže v številnih kliničnih simptomih. Te mutacije lahko vključujejo tRNA, rRNA ali strukturne gene in se lahko biokemično izrazijo kot okvare v celotni transportni verigi elektronov ali kot okvare posameznih encimov.

V devetdesetih letih prejšnjega stoletja je odkrivanje številnih mitohondrijskih okvar, ki povzročajo klinično popolnoma drugačne motnje, zmedlo klinike glede diagnoze heterogenih in kompleksnih sindromov, za katere so značilne naslednje značilnosti:

-- skeletne mišice: nizka toleranca za vadbo, hipotenzija, proksimalna miopatija, vključno z obraznimi in faringealnimi mišicami, oftalmopareza, ptoza;
-- srce: srčna aritmija, hipertrofična miokardiopatija;
-- CNS: optična atrofija, pigmentna retinopatija, mioklonus, demenca, možganski kapi podobne epizode, duševne motnje;
- periferni živčni sistem: aksonska nevropatija, oslabljena motorična aktivnost prebavil;
-- endokrini sistem: sladkorna bolezen, hipoparatiroidizem, oslabljena eksokrina funkcija trebušne slinavke, nizka rast.

Ker se primarne mitohondrijske disfunkcije pri ljudeh kažejo s številnimi različnimi simptomi, so zdravniki poskušali združiti nekatere skupine najpogostejših kombinacij simptomov v sindrome:

· MELAS -- mitohondrijska miopatija, encefalopatija, laktacidoza in kapi podobne epizode (mitohondrijska miopatija, encefalopatija, laktacidoza, kapi podobne epizode).
· CPEO/PEO -- Zunanja oftalmoplegija, oftalmoplegija plus sindrom (oftalmoplegija, povezana s poškodbo ekstraokularnih mišic, oftalmoplegija plus sindrom).
· KSS -- Kearns -- Sayrov sindrom -- retinopatija, oslabelost proksimalnih mišic, srčna aritmija in ataksija (retinopatija, oslabelost proksimalnih mišic, aritmija, ataksija).
· MERRF -- mioklonična epilepsija, povezana z raztrganimi rdečimi vlakni (mioklonična epilepsija z odkrivanjem RRF).
· LHON -- Leberjeva dedna optična nevropatija (prirojena nevropatija vidnega živca).
· Leigov sindrom -- infantilna subakutna nekrotizirajoča encefalopatija (infantilna subakutna nekrotizirajoča encefalopatija).
· NAPR -- Nevropatija, ataksija in pigmentna retinopatija (nevropatija, ataksija in pigmentna retinopatija).

Mitohondrijske bolezni, zlasti mitohondrijski sindrom, ki se lahko kaže kot lezije centralnega živčnega sistema, srca in patologije skeletnih mišic, so danes eno najpomembnejših področij nevropediatrije.

Mitohondriji - kaj je to?

Kot se mnogi spominjajo iz šolskega tečaja biologije, je mitohondrij eden od celičnih organelov, katerega glavna funkcija je tvorba molekule ATP med celičnim dihanjem. Poleg tega se v njem pojavlja cikel trikarboksilne kisline in številni drugi procesi. Raziskave ob koncu 20. stoletja so razkrile ključen pomen mitohondrijev v procesih, kot sta občutljivost na zdravila in staranje (programirana celična smrt). Skladno s tem motnje njihovega delovanja vodijo do nezadostne izmenjave energije in posledično do poškodb in smrti celice. Te motnje so še posebej izrazite v celicah živčnega sistema in skeletnih mišic.

Mitohondriologija

Genetske študije so omogočile ugotovitev, da imajo mitohondriji svoj genom, ki se razlikuje od genoma celičnega jedra, motnje v njegovem delovanju pa so najpogosteje povezane z mutacijami, ki se tam pojavljajo. Vse to je omogočilo opredelitev znanstvene smeri, ki preučuje bolezni, povezane z disfunkcijo mitohondrijev - mitohondrijske citopatije. Lahko so občasni ali prirojeni, podedovani po materi.

simptomi

Mitohondrijski sindrom se lahko manifestira v različnih človeških sistemih, vendar so najbolj izrazite manifestacije nevrološki simptomi. To je posledica dejstva, da je živčno tkivo najbolj dovzetno za učinke hipoksije. Značilni znaki, ki omogočajo sum na mitohondrijski sindrom, ko so prizadete skeletne mišice, so hipotenzija, nezmožnost ustreznega prenašanja telesne aktivnosti, različne miopatije, oftalmopareza (paraliza ptoze. S strani živčnega sistema lahko pride do kapi podobnih manifestacij, konvulzij, piramidalne motnje, duševne motnje Praviloma se mitohondrijski sindrom pri otroku vedno kaže z zaostankom v razvoju ali izgubo že pridobljenih veščin, psihomotoričnih motenj Na strani endokrinega sistema, razvoj sladkorne bolezni, disfunkcija ščitnice in trebušne slinavke , zaostajanje rasti, puberteta ni mogoče izključiti Srčne lezije se lahko razvijejo tako v ozadju patologij drugih organov kot izolirane.Mitohondrijski sindrom v tem primeru predstavlja kardiomiopatija.

Diagnostika

Mitohondrijske bolezni se največkrat odkrijejo v ali v prvih letih otrokovega življenja. Po tujih študijah je ta patologija diagnosticirana pri enem novorojenčku od 5 tisoč. Za diagnozo se opravi celovit klinični, genetski, instrumentalni, biokemični in molekularni pregled. Danes obstaja več metod za odkrivanje te patologije.

Elektromiografija - z normalnimi rezultati v ozadju izrazite mišične oslabelosti pri bolniku nam omogoča sum na mitohondrijske patologije.
Laktacidoza zelo pogosto spremlja mitohondrijske bolezni. Samo njegova prisotnost seveda ni dovolj za postavitev diagnoze, je pa lahko zelo informativno merjenje ravni mlečne kisline v krvi po vadbi.
Najbolj informativna je biopsija in histokemična preiskava dobljene biopsije.
Dobre rezultate kaže sočasna uporaba svetlobne in elektronske mikroskopije skeletnih mišic.

Ena najpogostejših otroških bolezni, povezanih z genetskimi spremembami v mitohondrijih, je Leighov sindrom, prvič opisan leta 1951. Prvi znaki se pojavijo v starosti od enega do treh let, vendar so možne tudi zgodnejše manifestacije - v prvem mesecu življenja ali, nasprotno, po sedmih letih. Prvi znaki so zaostanek v razvoju, izguba teže, izguba apetita in ponavljajoče se bruhanje. Sčasoma se razvijejo nevrološki simptomi - oslabljen mišični tonus (hipotonija, distonija, hipertoničnost), konvulzije in izguba koordinacije.

Bolezen prizadene organe vida: razvije se degeneracija mrežnice in okulomotorične motnje. Pri večini otrok bolezen postopoma napreduje, povečujejo se znaki piramidnih motenj, pojavljajo se motnje požiranja in dihanja.

Eden od otrok s to patologijo je bil Efim Pugačev, ki so mu leta 2014 diagnosticirali mitohondrijski sindrom. Njegova mama Elena prosi za pomoč vse skrbne ljudi.

Napoved je danes na žalost najpogosteje razočarajoča. To je posledica pozne diagnoze bolezni, pomanjkanja podrobnih informacij o patogenezi, hudega stanja bolnikov, povezanih z multisistemskimi lezijami, in pomanjkanja enotnega merila za oceno učinkovitosti terapije.

Zato je zdravljenje tovrstnih bolezni še v razvoju. Praviloma gre za simptomatsko in podporno terapijo.

Mitohondrijska disfunkcija pri kardiomiopatijah pri otrocih

I.V. Leontyeva, V.S. Suhorukov, S.O. Ključnikova

Moskovski raziskovalni inštitut za pediatrijo in pediatrično kirurgijo Ministrstva za zdravje Ruske federacije;

Oddelek za otroške bolezni št. 3 Ruske državne medicinske univerze.

Intenzivna študija znakov bolezni celične energije kaže, da razširjenost stanj, povezanih z mitohondrijsko pomanjkljivostjo, ni omejena na dedne sindrome, ki jih povzročajo mutacije v genih, ki so neposredno odgovorni za mitohondrijske proteine. Zmerne motnje celične energije se morda ne kažejo kot samostojna bolezen, pogosto pa pomembno vplivajo na potek drugih bolezni. Tako se je pokazal pomen pomanjkanja mitohondrijev na potek poopeklinskega brazgotinjenja pri otrocih, potek vnetja mandljev ter nekaterih kardioloških, uroloških in drugih bolezni. Patološka stanja, za katera so značilne sekundarne motnje celičnega energetskega metabolizma, so sindrom kronične utrujenosti, migrena, glikogenoze, bolezni vezivnega tkiva, sladkorna bolezen, hipotiroidizem in druga.

Številni okoljski dejavniki in zdravila so pomemben vzrok mitohondrijskih patoloških sprememb. Takšni dejavniki vključujejo učinek alkilirajočih sredstev (na primer nitrozaminov), hidroksilnih radikalov, visokih odmerkov ultravijoličnega sevanja, zdravil (bryostatian, azidotimidin) itd. Poškodba mitohondrijev je lahko tudi posledica pomanjkanja nekaterih bistvenih mikroelementov, kot je selen.

V patogenezi mitohondrijske pomanjkljivosti je veliko nejasnega. Ena od skrivnosti je pomemben polimorfizem kliničnih manifestacij. Zdi se, da bi moralo biti pomanjkanje energije ločen neodvisen sindrom, ki ima le različne stopnje resnosti. Vendar pa so v resnici manifestacije bolezni, povezanih z mitohondrijsko disfunkcijo, zelo raznolike. Klinični polimorfizem je tako značilen za multisistemsko mitohondrijsko pomanjkanje, da lahko sam služi kot diagnostični kriterij – za večino mitohondrijskih bolezni je značilna kombinacija znakov okvare centralnega (encefalopatija) in perifernega (polinevropatija, motnje senzoričnih organov) živčnega sistema, kot tudi skeletno (miopatija) in srčno (kardiopatija, prevodne motnje) mišično tkivo. Prav ta kombinacija je prva (in, treba je opozoriti, zelo pomembna) indikacija možnosti vodilne vloge mitohondrijske pomanjkljivosti v patogenezi določenega sindroma ali nosološke oblike.

Predavanje je posvečeno enemu izmed izrazitih primerov pomena mitohondrijskih motenj – kardiomiopatijam.

Kardiomiopatije (CM) pri otrocih so huda oblika miokardne patologije. Zanje je značilen maligni potek, odpornost na zdravljenje in visoka umrljivost zaradi srčnega popuščanja, vključno s tistim, ki se pojavi nenadoma z razvojem življenjsko nevarnih srčnih aritmij. Eksperimentalne in klinične študije v zadnjih letih so pokazale, da pri tako imenovanih "idiopatskih" kardiomiopatijah obstajajo motnje oksidativne fosforilacije, povezane z zmanjšanjem aktivnosti mitohondrijskega transportnega sistema elektronov zaradi mutacij v mitohondrijski ali jedrski DNK. CMP lahko opazimo v ozadju tipičnih mitohondrijskih sindromov, kot so MERRF, MELAS, Kearns-Sayre, pa tudi mitohondrijske miopatije. Hkrati je znano, da lahko mitohondrijska disfunkcija povzroči razvoj ne le večorganskih patologij, temveč se kaže tudi kot prevladujoča poškodba miokarda. Predlagano je bilo, da je lahko mitohondrijska disfunkcija patogenetska osnova kardiomiopatij, ki veljajo za "idiopatske".

V domači pediatrični kardiološki praksi se mitohondrijske kardiomiopatije med življenjem ne diagnosticirajo dovolj zanesljivo ali pa ostanejo neprepoznane. Ni kriterijev za diferenciran pristop k pregledu bolnikov s kardiomiopatijami za odkrivanje mitohondrijske pomanjkljivosti in načini presnovne korekcije motenj celične energije niso bili razviti.

1. VLOGA MITOHONDRIJSKE DISFUNKCIJE V NASTANKU KARDIOMIOPATIJ PRI OTROCIH

1.1 Kardiomiopatije pri genetskih sindromih, povezanih s primarno mitohondrijsko patologijo.

Kardiomiopatije, ki jih povzroča primarna mitohondrijska patologija, opazimo pri genetskih sindromih, kot so Kerns-Sayre, MELAS (mitohondrijska miopatija - encefalopatija - laktacidoza - kapi podobne epizode), MERRF (mioklonusna epilepsija in pojav RRF).

V klinični sliki prevladuje ekstrakardialni znaki mitohondrijske patologije:

· zaostanek v telesnem razvoju;

· miopatski sindrom (utrujenost, bolečine v mišicah, zlasti po telesni aktivnosti, težave pri vzpenjanju po stopnicah);

· družinska narava bolezni (predvsem dedovanje po materi);

· laktacidoza.

· Vkompleks -ATP sintetaza.

Patologija enega od encimskih kompleksov mitohondrijske respiratorne encimske verige ali njihove kombinacije lahko povzroči razvoj kardiomiopatij.

Pomanjkanje kompleksa 1 (NADP-koencim Q reduktaza) v klinični sliki se kaže z mišično oslabelostjo, duševno zaostalostjo, oftalmoplegijo, laktacidozo, dilatacijsko (od 3 do 5 let) ali hipertrofično (po 5 letih) kardiomiopatijo. Mišična biopsija pokažepojav RRF, kopičenje lipidov in pojav parakristalnih vključkov v mitohondrijih.

Pomanjkanje P kompleksa (sukcinat koencim Q reduktaza) značilna mišična oslabelost, sekundarno pomanjkanje karnitina, laktacidoza, razširjena ali hipertrofična kardiomiopatija. Biopsija skeletnih mišic razkrije»raztrgana« rdeča vlakna , nenormalna struktura mitohondrijev.

Histiocitna kardiomiopatija je tipična klinična manifestacija primanjkljaj koencim Q-citokrom C 1-reduktaza . Prvi klinični simptomi se pojavijo v prvem letu življenja, začnejo pa se pri starosti 3 tednov. Dekleta zbolijo pogosteje kot dečki: 5:1. Za bolezen je značilen nenaden pojav tahiaritmij ventrikularne ali supraventrikularne lokalizacije, možen je razvoj ventrikularne fibrilacije, zapletene z nenadno smrtjo. Kljub intenzivni terapiji bolniki umrejo nekaj tednov po začetku napadov ventrikularne tahikardije. Obdukcija razkrije kombinacijo hipertrofije miokarda z dilatacijo votline levega prekata in fibroelastozo endokarda. Svetlobna mikroskopija razkrije nenavadna žarišča "razbarvanega" miokarda, predvsem v prekatih, manj pogosto se lahko pojavijo spremembe v atrijih. Včasih so skupine transformiranih celic opažene na dnu kuspisov mitralne, trikuspidalne in aortne zaklopke. Te lezije vsebujejo podolgovata mišična vlakna, podobna miofibrilam - tako imenovane histiocitom podobne, penaste ali onkocitne celice. Citoplazma histiocitoidnih celic vsebuje veliko količino lipidov in glikogena. Z elektronsko mikroskopijo v histiocitoidnih celicah opazimo veliko število nenavadno oblikovanih mitohondrijev z nizko vsebnostjo citokroma B.

Pomanjkanje I V kompleksen značilna hipertrofična kardiomiopatija, mišična oslabelost, ledvična disfunkcija, laktacidoza, sekundarno pomanjkanje karnitina.

1.3. Kardiomiopatije zaradi pomanjkanja mitohondrijskih encimov, odgovornih za presnovo organskih kislin in piruvata.

Vodilna manifestacijapomanjkanje piruvat dehidrogenaze in piruvat karboksilaze je hipertrofična kardiomiopatija. V tem primeru so motnje srčnega ritma zabeležene v 50% primerov.

V hudih primerih pomanjkanja piruvat dehidrogenaze se pri novorojenčkih razvije huda presnovna acidoza, nevrološke motnje in možna je nenadna smrt. V blažjih primerih se pri dojenčkih pojavi bruhanje ter zakasnjen duševni in telesni razvoj. Ko se aktivnost encima zmanjša za 50%, se bolezen manifestira kasneje in je značilna cerebrospinalna degeneracija in hipertrofična kardiopatija. Laboratorijska diagnoza je odkrivanje kronične laktacidoze s povečanjem koncentracije piruvata in alanina v krvi. Za biopsijo skeletnih mišic je značilna prisotnost RRF , povečanje števila in sprememba oblike mitohondrijev.

2. MITOHONDRIJSKA DISFUNKCIJA PRI “IZOLIRANIH” KARDIOMIOPATIJAH.

Mitohondrijska disfunkcija morda ni vzrok za razvoj patologije več organov, ampak se lahko kaže kot pretežno poškodba miokarda. V zvezi s tem smo si zadali cilj ugotoviti klinični in patogenetski pomen motenj celične energije pri kardiomiopatijah.

2.1. Mitohondrijske motnje pri razširjenih kardiomiopatijah.

Po sodobnih predstavah dilatacijske kardiomiopatije (DCM) je lahko idiopatske narave, ko je nemogoče natančno določiti en sam etiološki dejavnik za nastanek bolezni, ali pa se pojavi v ozadju prejšnjega miokarditisa, tj. imajo postmiokardni izvor.

Pri bolnikih z anamnezo "idiopatske" kardiomiopatije ni podatkov o možni postmiokardni genezi bolezni.Srčna patologija je dolgo časa kompenzirana in se klinično ne manifestira, kardiomegalija se odkrije po naključju med preventivnim pregledom. Glede na ehokardiografijo je velikost votline levega prekata za 10-20% večja od starostne norme, kontraktilna sposobnost miokarda je zmerno zmanjšana (iztisni delež je bil od 0,45 do 0,55), ni znakov odpovedi krvnega obtoka, kar omogoča oceno miokardne disfunkcije pri otrocih te skupine kot stopnjo kompenzacije. Hkrati so pogoste motnje srčnega ritma v obliki supraventrikularne ekstrasistole.

V 2/3 primerov ima DCM jasno povezavo s prejšnjim miokarditisom, ki se je pojavil v ozadju akutnih virusno-bakterijskih bolezni ali preventivnih cepljenj. Na podlagi kliničnih manifestacij in instrumentalnih študij je treba razlikovati med dvema stopnjama bolezni - kompenzacijo in dekompenzacijo.

Merila za dekompenzacijo miokarda pri DCM so:

· cirkulatorna odpoved stopnje IIB-III;

· kombinirana atrijska preobremenitev;

· II-III stopnja mitralne insuficience;

· pljučna hipertenzija;

· dilatacija levega prekata (LV EDD več kot 60 mm);

· močno zmanjšanje kontraktilnosti miokarda (EF manj kot 0,4), območja hipokinezije in akinezije, paradoksalno gibanje interventrikularnega septuma;

· izrazite ishemične spremembe v miokardu;

· pojavi kardioskleroze;

· srčne aritmije visoke stopnje.

Pri analizi morfoloških markerjev mitohondrijsko disfunkcijo glede na histokemično analizo biopsije skeletnih mišic so pri vseh bolnikih z DCM odkrili znake mitohondrijske patologije.

Glede na biopsijo skeletnih mišic je bilo število mišičnih vlaken tipa RRF (»raztrgana rdeča vlakna«) pri bolnikih z DCM primerljivo s skupino bolnikov s primarno mitohondrijsko patologijo in je v povprečju znašalo 25 %. Po sodobnih konceptih je prisotnost RRF vlaken splošno sprejet marker mitohondrijske odpovedi. Običajno njihovo število ne presega 5% celotnega števila mišičnih vlaken. Njihov pojav je lahko neposredna posledica mutacije mitohondrijske DNA ali neke vrste kompenzacijski učinek kot odgovor na funkcionalno oslabelost mitohondrijev.

Tudi vrednosti integralnega parametra mitohondrijske pomanjkljivosti, mitohondrijskega indeksa, ki vključuje tako karakteristiko RRF kot oceno stopnje aktivnosti mitohondrijskih encimov (sukcinat dehidrogenaze in citokrom oksidaze) pri otrocih z DCM so na splošno podobne tistim. pri tipičnih mitohondrijskih sindromih. Z DCM je ta številka 2,05, s primarno mitohondrijsko patologijo - 2,25(običajno - do 1,0).

Opozoriti je treba, da je resnost morfoloških markerjev mitohondrijske patologije pri bolnikih z DCM heterogena. Ugotovili smo tretjo stopnjo resnosti mitohondrijske disfunkcije (tabela 1).

Tabela 1

Resnost mitohondrijske disfunkcije glede na patomorfološke parametre biopsije skeletnih mišic

Podpis	I stopnja Šibko izražena	II stopnja Zmerno izražena	III stopnja Izraženo
	od 10 do 15%	od 15 do 25%	Več kot 25 %
Mit. kazalo	od 1,25 do 1,5	od 1,5 do 2,25	Več kot 2,25
Lipidi	št	od 1 do 1,5 točke	Več kot 1,5 točke
kalcij	št	od 1 do 2 točki	Več kot 2 točki
Glikogen	št	od 1 do 1,5 točke	Več kot 1,5 točke
Ultrastrukturne spremembe v mitohondrijih	ni izraženo	Delno izraženo	Močno izražena

Pri idiopatskem DCM je bila resnost mitohondrijske disfunkcije največja in primerljiva s primarnimi mitohondrijskimi sindromi (tabela 2).

Tabela 2. Resnost mitohondrijske pomanjkljivosti (Md) pri različnih kliničnih in patogenetskih različicah DCM.

	Idiopatski DCM	Postmiokardni DCM
	Primarna mitohondrijska patologija	Sekundarna mitohondrijska patologija
Kearns-Sayrov sindrom MELAS sindrom Histiocitni CMP karnitin CMP		DCM stopnja dekompenzacije	Stopnja kompenzacije DCM
Huda MCN III stopnje	Huda MCN III stopnje	Huda MCN II/III stopnje	Blaga MCN I stopnje

Identifikacija podobnosti v manifestacijah mitohondrijske pomanjkljivosti pri primarnih mitohondrijskih sindromih in idiopatskem DCPM je ena od podlag za dokazovanje pomembnosti motenj celične energije v patogenezi CMP.

Pri "postmiokardni" DCM obstaja korelacija med stopnjo mitohondrijske disfunkcije in resnostjo miokardne disfunkcije. Delovanje miokarda v fazi kompenzacije je kombinirano z blago mitohondrijsko disfunkcijo. Delovanje miokarda v fazi dekompenzacije, za katero so značilne ishemične spremembe miokarda, II Stopnja krvnega obtoka B v kombinaciji s hudo disfunkcijo mitohondrijev hipoksične narave (V.S. Suhorukov, I.V. Leontyeva, 2004).

2.2. Mitohondrijske motnje pri hipertrofičnih kardiomiopatijah.

Hipertrofična kardiomiopatija se lahko pojavi v obliki asimetrične obstruktivne in simetrične oblike. Obstajata dve stopnji razvoja bolezni: kompenzacija in dekompenzacija .

Diagnostična merila za stopnjo dekompenzacije pri hipertrofični kardiomiopatiji so:

· bolečine v prsnem košu angine;

· srčne aritmije visoke stopnje;

· sinkopa;

· znaki odpovedi krvnega obtoka II stopnje;

· miokardna hipertrofija interventrikularnega septuma in zadnje stene presega 20 mm;

· obstrukcija iztočnega trakta levega prekata (gradient tlaka več kot 40 mm Hg);

· kršitev diastolične funkcije levega prekata restriktivnega ali hipertrofičnega tipa;

· izrazite ishemične spremembe v miokardu.

pri simetrični HCM bolezen je lahko dolgo asimptomatska, če stopnja hipertrofije miokarda ne presega 15 mm in ni gradienta obstrukcije. Hkrati resnost miokardne insuficience ustreza stopnji kompenzacije. Hkrati imajo ti bolniki izrazite ekstrakardialne simptome mitohondrijske patologije, kot so: infantilni somatotip (telesni razvoj pod 5. percentilom), zmeren miopatski sindrom, laktacidoza, prehodna hipoglikemija in dedna nagnjenost.

Če se motnje celične energije v miokardu nepravočasno popravijo pri bolnikih s simetričnim HCM med opazovanjem, pride do prehoda iz stopnje kompenzacije v stopnjo dekompenzacije in skupaj s povečanjem hipertrofije se razvije miogena dilatacija levega prekata, zmanjša kontraktilnost miokarda, in pojavijo se znaki cirkulacijske odpovedi stopnje II.

Pri simetričnem HKM z morfološkim pregledom skeletnih mišic v večini primerov ugotovimo mitohondrijsko insuficienco (prisotnost fenomena RRF, spremembe v aktivnosti mitohondrijskih encimov, ultrastrukturne nepravilnosti in poškodbe mitohondrijev, motnje v porazdelitvi kalcija, lipidov in glikogena v skeletnih mišicah). biopsija). Resnost teh patoloških markerjev ustreza hudi stopnji mitohondrijske pomanjkljivosti do (III stopnje) in je primerljiva s tisto pri primarnih mitohondrijskih sindromih (tabela 3).

Tabela 3

Resnost mitohondrijske pomanjkljivosti (McD) v različnih kliničnih in patogenetskih različicah HCM.

HCM simetričen		HCM asimetrična
	Primarna mitohondrijska patologija	Sekundarna mitohondrijska disfunkcija		Mitohondrijske disfunkcije niso odkrili
Kearns-Sayrov sindrom, Barthov sindrom, s karnitinom povzročena kardiomiopatija		Faza dekompenzacije	Odškodninska stopnja
MxN III stopnje	MxN III stopnje	MxN II stopnje	MxN I stopnje

Tako je bilo ugotovljeno, da je za simetrično HCM značilna huda mitohondrijska disfunkcija, tudi če ni znakov odpovedi krvnega obtoka, ki je po resnosti primerljiva s primarnimi mitohondrijskimi boleznimi. Hudi ekstrakardialni simptomi mitohondrijske odpovedi pri bolnikih s simetrično HKM kažejo na primarno naravo motnje mitohondrijskih funkcij.

pri asimetrični HCM Bolezen se lahko pojavi tako v fazi kompenzacije kot v fazi dekompenzacije. Pomanjkanje mitohondrijev opazimo v 75% primerov. Hkrati je bila ugotovljena odvisnost resnosti mitohondrijske pomanjkljivosti od stopnje bolezni (tabela 3).

V asimetrični obliki HCM, stopnji dekompenzacije, za katero so značilne izrazite ishemične spremembe v miokardu, cirkulatorna odpoved stopnje IIB vodi do izrazite disfunkcije hipoksičnih mitohondrijev. Stopnja kompenzacije je povezana s stopnjo I (blage) mitohondrijske pomanjkljivosti; v 25% primerov funkcija mitohondrijev ni spremenjena. Tako je bilo ugotovljeno, da pri asimetrični HCM stopnja dekompenzacije, ki jo spremljajo izrazite ishemične spremembe v miokardu, vodi do razvoja sekundarne mitohondrijske disfunkcije hipoksične narave.

3. BIOKEMIJSKI KRITERIJI ZA MITOHONDRIJSKE MOTNJE PRI KARDIOMIOPATIJAH.

Za diagnosticiranje mitohondrijske disfunkcije, pri kateri pride do motenj v energijski verigi, so pomembni biokemični kazalci, kot so visoke ravni laktata in piruvata v krvi, spremembe v razmerju laktat/piruvat. Določitev začetne ravni laktata in piruvata v krvni plazmi na podlagi standardnega testa tolerance za glukozo v CMP razkriva :

· zvišanje ravni laktata v plazmi (od 2,2 mmol / l do 4,2 mmol / l z normo 1,0-1,8 mmol / l);

· zvišanje ravni piruvata v plazmi (od 0,11 mmol / l do 0,40 mmol / l z normo 0,05-0,09 mmol / l)

· visoko razmerje laktat/piruvat (nad 20 z normo 8-10) ,

· povečana aktivnost laktat dehidrogenaze,

Te spremembe kažejo na kršitev glikolitičnih procesov.

Izvajanje standardnega testa tolerance za glukozo omogoča identifikacijo zmanjšana toleranca za glukozo v obliki ravne sladkorne krivulje, prehodna hipo- in hiperglikemična stanja.

4. OCENA MITOHONDRIJSKE INSUFICENCE PO POZITRONSKI EMISIJSKI TOMOGRAFIJI SRCA.

Diagnosticiranje mitohondrijske patologije je precej težko. Ena od invazivnih diagnostičnih metod je endomiokardna biopsija miokarda. Hkrati je treba upoštevati možnost pridobitve lažno pozitivnih in lažno negativnih rezultatov s to metodo zaradi heterogenosti poškodb miokarda, kar zmanjšuje občutljivost in specifičnost študije. Poleg tega je biopsija endomiokarda travmatična in povezana z velikim tveganjem za življenjsko nevarne zaplete. Pozitronska emisijska tomografija (PET) omogoča neinvazivno oceno miokardne perfuzije in metabolizma na podlagi glikolize in Krebsovega cikla.

Perfuzijo miokarda ocenimo z amoniakom, označenim z dušikom-13 ( 13 NH 3 ) v mirovanju in po uporabi no-shpa.

Za oceno energetskega metabolizma miokarda se uporablja deoksiglukoza, označena s fluorom-18 (18 FDG), katere kopičenje v kardiomiocitih je sorazmerno z aktivnostjo glikolize. Študija se izvaja pred in v ozadju hiperglikemije (intravensko dajanje 10 ml 40% glukoze) za oceno energetske rezerve.

Za določitev aktivnosti Krebsovega cikla se izvede dinamična študija z acetatno označenim ogljikom-11. Eksogeni acetat, ki vstopa v celico, se v mitohondrijih pretvori v acetil-CoA in nato oksidira v Krebsovem ciklu. Zato določanje acetata, označenega z ogljikom-11, omogoča določanje aktivnosti Krebsovega cikla v CMP.

4.1 Ocena perfuzijske zmogljivosti miokarda pri kardiomiopatijah.

Perfuzija miokarda v večini primerov s hipertrofično in dilatacijsko kardiomiopatijo ni spremenjena. Hkrati z razširjenim CMP in asimetričnim hipertrofičnim CMP v fazi dekompenzacije opazimo okvare žariščne perfuzije.

4.2 Ocena aktivnosti glikolize pri kardiomiopatijah.

Aktivnost glikolize pri razširjenih in hipertrofičnih kardiomiopatijah se zelo razlikuje od povečane do normalne in zmanjšane. Hkrati se rezervna zmogljivost za sintezo energije (v ozadju obremenitve z glukozo) zmanjša pri vseh vrstah razširjene kardiomiopatije.

Največje zmanjšanje glikolize so opazili pri idiopatski dilatacijski kardiomiopatiji, ne glede na učinkovitost oskrbe s krvjo, kar kaže na primarno presnovno motnjo.

Pri postmiokardnem DCM v fazi dekompenzacije in obstruktivni obliki asimetrične HCM je bila ugotovljena povezava med zmanjšano perfuzijo in glikolitično aktivnostjo. V tem primeru je zmanjšanje energijske presnove sekundarno.

4.3 Ocena aktivnosti Krebsovega cikla pri kardiomiopatijah.

Največ zmanjšanje aktivnosti Krebsovega cikla je bilo ugotovljeno pri "idiopatski" razširjeni kardiomiopatiji in simetrični hipertrofični kardiomiopatiji in te spremembe niso bile odvisne od oskrbe s krvjo, kar kaže na njihovo primarno naravo. Zmanjšanje aktivnosti te presnovne poti so opazili tudi v fazi dekompenzacije v ozadju izrazitih ishemičnih sprememb v miokardu, tako pri postmiokardni dilatacijski kardiomiopatiji kot pri asimetrični obstruktivni hipertrofični kardiomiopatiji.

Tako pozitronska emisijska tomografija omogoča diagnosticiranje mitohondrijske disfunkcije pri otrocih s CMP. Zmanjšanje aktivnosti Krebsovega cikla in oslabljena glikoliza kažeta na prisotnost mitohondrijske odpovedi. V primeru primarne motnje celične energije te spremembe niso bile povezane z motnjami v prekrvitvi miokarda.

Hkrati je bilo ugotovljeno, da je stopnja dekompenzacije pri hipertrofični obstruktivni asimetrični kardiomiopatiji in postmiokardni dilatacijski kardiomiopatiji povezana z izrazitimi ishemičnimi spremembami v miokardu, ki jih spremlja zmanjšanje stopnje oksidacije v Krebsovem ciklu in gliali. motnje koliza hipoksičnega izvora.

5. DIAGNOSTIČNI KRITERIJI ZA MITOHONDRIJSKE DISFUNKCIJE PRI KARDIOMIOPATIJAH.

Iz navedenega sledi, da so mitohondrijske motnje v mnogih primerih patogenetska, biokemična in morfološka osnova idiopatskih kardiomiopatij. Glede na to se zdi nujen diferenciran pristop k bolnikom s kardiomiopatijami za prepoznavanje mitohondrijske odpovedi, vključno s primarno in sekundarno obliko.

Kateri klinični znaki in enostavni diagnostični testi omogočajo sum na primarno mitohondrijsko disfunkcijo pri otroku s CMP?

1. zaostal telesni razvoj (teža in višina otroka ustrezata 3-5 percentilu, zapoznela kostna starost);

2. mišična oslabelost, zaznana v mirovanju ali po telesni aktivnosti;

3. periodična (ciklična) nevtropenija;

4. vztrajno povečanje jeter, kljub zmanjšanju manifestacij srčnega popuščanja med jemanjem srčnih glikozidov in diuretikov;

5. družinska narava bolezni, pogosto dedovanje po materi;

6. prirojena mrena;

7. ptoza v kombinaciji z atrioventrikularnim blokom;

8. kardiomegalija v kombinaciji z ventrikularnimi aritmijami pri majhnih otrocih;

9. kombinacija dilatacije srčnih votlin in hipertrofije miokarda, predvsem zadnje stene z manifestacijami endokardialne fibroelastoze;

10. odkrivanje simetrične hipertrofične kardiomiopatije v zgodnji starosti;

11. "velikanski" valovi T na EKG v levih prsnih odvodih;

12. zvišanje ravni laktata nad 2,5 mmol/l in piruvata nad 0,2 mmol/l, zvišanje razmerja laktat/piruvat nad 20;

13. encefalopatija;

14. presnovna acidoza;

15. prehodna hipoglikemija.

Stopnja dekompenzacije pri kardiomiopatijah, ki jo spremljajo izrazite ishemične spremembe v miokardu, nezadostna oskrba s krvjo stopnje II B kaže na sekundarno mitohondrijsko odpoved hipoksičnega izvora.

Za preverjanje mitohondrijske disfunkcije morate uporabiti:

· določanje ravni laktata in piruvata v ozadju standardnega testa tolerance za glukozo;

· podatki o morfoloških parametrih biopsije skeletnih mišic (odkrivanje RRF vlaken, zmanjšana aktivnost sukcinat dehidrogenaze in citokrom oksidaze, prisotnost lipidnih vključkov, lipidnih in kalcijevih depozitov, nenormalnosti mitohondrijske ultrastrukture);

· neposredne dokaze o disfunkciji glikolize in metabolizma v Krebsovem ciklu v miokardu zagotavljajo rezultati pozitronske emisijske tomografije.

Načrt ankete otrok s sumom na mitohondrijsko patologijo.

1. Elektrokardiografija,

2. Ehokardiografija,

4. Elektroencefalografija,

5. Elektromiografija,

6. Posvetovanje z nevrologom,

7. Posvetovanje z oftalmologom,

8. Posvet z genetikom,

9. Biokemija krvi z določitvijo ravni laktata in piruvata na podlagi standardnega testa tolerance za glukozo,

10. Masna spektrometrija urina z določanjem ravni organskih kislin,

11. Ocena sladkorne krivulje,

12. Kislinsko-bazično stanje,

13. Določitev funkcionalnega stanja mitohondrijskih encimov v fibroblastih ali nevtrofilcih,

14. Biopsija skeletnih mišic (svetlobna in elektronska),

15. Pozitronska emisijska tomografija

Osnovna načela zdravljenja otrok s kardiomiopatijami mitohondrijskega izvora vključujejo predpisovanje kompleksa zdravil, ki povečujejo učinkovitost tkivnih bioenergetskih procesov (Smernice Ministrstva za zdravje Ruske federacije št. 99/160, urednik E.A. Yuryeva). et al., 2000).

Zdravljenje presnovnih motenj – eden najtežjih problemov sodobne medicine. Njeno reševanje pogosto spremlja skepsa večine zdravnikov, povezana med drugim z znanim odnosom do presnovne terapije kot nečesa »nespecifičnega«, pogosto brez jasnih patogenetskih utemeljitev. Hkrati je nadomestno zdravljenje, ki kompenzira eno ali drugo preučeno pomanjkljivost presnovnih procesov, ugodno zaznano. Tudi odnos do zdravljenja motenj celične energetske presnove ni izjema.

Kompleksnost problema določata predvsem dve točki. Prvič, trenutno zahtevno pričakovanje nadomestnega učinka pri zdravljenju mitohondrijskih bolezni, in drugič, nezaupanje številnih kliničnih biokemikov in farmakologov v možnost enostavnega vnosa nekaterih velikih organskih molekul v mitohondrije. Tako sta zgolj iz takšnih teoretičnih premislekov pod vprašaj tako upravičenost uporabe jantarne kisline, enega ključnih metabolitov mitohondrijev, kot tudi zanesljivost opaženih pozitivnih učinkov tega zdravila. Vendar pa nedavne študije M.N. Kondrashova in osebje njene šole so pokazali, da terapevtski učinek jantarne kisline ne temelji na substitucijskem principu, temveč na signalnem. To pomeni, da ni treba napolniti vseh mitohondrijev v vseh celicah telesa z jantarno kislino z umetnim vnašanjem v velikih količinah. Za učinek je dovolj predpisati mikroodmerke (5-10 mg/kg/dan). Verjetno je mogoče podoben princip uporabiti pri drugih zdravilih, ki se uporabljajo pri zdravljenju multisistemskih motenj celične energije.

Pomembna značilnost energijsko-tropne terapije je njena kompleksnost. V sodobnih režimih zdravljenja dokazanih primerov citoenergetskega pomanjkanja so kompleksi zdravil, ki vključujejo sestavine, ki delujejo na različnih stopnjah energetskega metabolizma, veliko učinkovitejši od monoterapije. Primeri zdravil ali glavnih sestavin, ki se najpogosteje uporabljajo za presnovno korekcijo, so podani v tabeli. 4.

Tabela 4.

Glavna zdravila za mitohondrijske motnje

(V.S. Suhorukov, E.A. Nikolaeva, 2004).

Vitamini PP, B1, B2,

lipoična kislina,

biotin,

karnitin

Zmanjšanje stopnje laktacidoze

Dimefosfon

Antioksidanti

Vitamina C in E

Zdravila, ki prenašajo elektrone v dihalni verigi.

Ubikinon(koencim Q 10, kudesan) ima ključno vlogo pri celičnem dihanju, saj je naravni prenašalec elektronov iz dihalnih kompleksov I in II do kompleksa III . Dodaten vnos ubikinona v telo poveča aktivnost mitohondrijske dihalne verige. Učinkovitost terapije, potrjena z dvojno slepo metodo, kaže na stabilizacijo splošnega stanja otrok, zmanjšanje utrujenosti, povečanje mišične moči, izginotje glavobolov, izboljšanje srčne prevodnosti, zmanjšanje znakov periferne nevropatije itd. Biokemijska preiskava otrok z mitohondrijskimi motnjami kaže na normalizacijo med jemanjem ubikinona kislinsko-bazičnega stanja, zmanjšanje ravni mlečne in piruvične kisline, povečanje učinkovitosti oksidativne fosforilacije.

Odmerek zdravila je 30-300 mg / dan, odvisno od starosti in resnosti stanja, najmanjši tečaj je 3 mesece. Pri dolgotrajnem zdravljenju (do 1,5 leta) neželeni učinki niso zabeleženi.

Pripravki jantarne kisline (sukcinati, limontar) prenašajo elektrone neposredno v kompleks II dihalne verige, mimo kompleksa jaz . Njihovo delovanje je povezano z aktivacijo oksidativne funkcije mitohondrijev in izrazitim antioksidativnim učinkom. Med zdravljenjem se izboljša počutje in splošno stanje bolnikov, zmanjša se mišična oslabelost in hipotenzija, normalizira se kislinsko-bazično stanje, zmanjša se vsebnost mlečne kisline v krvi.

Odmerki zdravil in trajanje terapevtskih tečajev niso bili v celoti izdelani. Lahko se priporočajo odmerki: 10 mg/kg/dan 2 tedna, ponovitev tečaja po 2 tednih. Skupno trajanje je 3-4 mesece.

Citokrom C(cyto-Mac) je ena ključnih snovi mitohondrijske dihalne verige, ki sodeluje pri prenosu elektronov iz kompleksa III do kompleksa IV . Pri uporabi citokroma C je opazno izboljšanje stanja otrok: zmanjša se utrujenost. Mišična oslabelost, motorična okornost, zmanjšanje resnosti in pogostosti mioklonusa, preprečevanje kapi podobnih stanj, izginotje glavobola in bolečine v mišicah, zmanjšanje mlečne kisline v bioloških tekočinah.

Zdravilo je predpisano v odmerku 4 ml IM ali IV na dan, tečaj - 10 injekcij. Možni neželeni učinki - alergijske reakcije.

Vitamina K1 in K3(filokinon in menadion) so tudi nosilci elektronov na kompleksni ravni III dihalne verige, imajo sposobnost obnoviti aktivnost transportne verige elektronov mitohondrijev po inhibiciji (pomanjkanju) kompleksov I in III . Med zdravljenjem pride do izboljšanja počutja otrok, povečanja tolerance do telesne aktivnosti, izboljšanja energijske presnove, odpravljanja acidoze in znižanja ravni mlečne kisline v krvi.

Priporočeni odmerki: filominon – 25 mg/dan, menadion – 20-75 mg/dan. Trajanje tečaja ni bilo dokončno določeno. Zdravila je treba predpisovati previdno zaradi nevarnosti razvoja hemolitične anemije, hiperbilirubinemije in povečanega strjevanja krvi.

Kofaktorji encimskih reakcij energetske presnove.

nikotinamid– vitamin, ki je del strukture nikotinamid adenin din kuleotida (NAD), ki je protetična skupina velikega števila dehidrogenaz, ki igrajo pomembno vlogo v redoks procesih, tudi v transportni verigi elektronov. Učinek zdravila je stabilizirati stanje otrok, preprečiti razvoj kapi podobnih epizod in izboljšati toleranco za vadbo. Med terapijo so v krvi bolnikov med zdravljenjem ugotovili zvišanje ravni NAD in zmanjšanje laktacidoze. Za povečanje aktivnosti kompleksa jaz nikotinamid se predpisuje v visokih odmerkih, v povprečju do 500 mg/dan v trajanju več mesecev.

Riboflavinje pomemben za presnovo kot aktivni strukturni element protetičnega dela dihalnih flavoproteinov, ki vsebujejo flavin mononukleotid ali flavin adenin dinukleotid kot koencim. Uporaba riboflavina v velikih odmerkih (20-150 mg / dan) več mesecev pomaga povečati mišični tonus, izboljšati toleranco za obremenitev in zmanjšati raven mlečne in piruvične kisline v krvi.

Tiamin in lipoična kislina – so sestavni del kompleksov koencimov piruvat dehidrogenaze in alfa-ketoglutarat dehidrogenaze, ki sodelujejo pri presnovi ogljikovih hidratov, aminokislin in delovanju Krebsovega cikla. Ti večencimski kompleksi katalizirajo oksidativno dekarboksilacijo piruvične in alfa-keto kisline. Kot rezultat zdravljenja se izboljša splošno stanje otrok, poveča se učinkovitost presnove energije v mišičnem tkivu in zmanjšajo se manifestacije laktacidoze. Odmerek tiamina - 50-200 mg/ dan, lipoična kislina - 100-500 mg/ dan.

Biotin- koencim številnih kokarboksilaz, vključno s piruvat karboksilazo, ki sodeluje pri presnovi piruvične kisline. Med zdravljenjem se izboljšata stanje in psihomotorični razvoj bolnih otrok, normalizira se kislinsko-bazično ravnovesje, zmanjša se raven mlečne kisline v krvi. Zdravilo se uporablja več mesecev v odmerku 10 mg/dan.

karnitin– vitaminom podobna snov, zavzema pomembno mesto v presnovi energije in lipidov. Zagotavlja transport dolgoverižnih maščobnih kislin v obliki estrov (acilkarnitinov) skozi mitohondrijsko membrano za kasnejšo beta-oksidacijo. Karnitin vpliva na intenzivnost energijske presnove z uravnavanjem razmerja acil-koencima A/prostega koencima A v mitohondrijih. Aplikacija L - karnitin vodi do zmanjšanja mišične oslabelosti, utrujenosti pri bolnih otrocih, izboljšanja psihomotoričnega razvoja in izginotja manifestacij kardiomiopatije. Po naših podatkih ima kombinirana uporaba dober učinek L -karnitin (Elkar, 50-100 mg/kg na dan) in koencim V10 (30 mg na dan) ob upoštevanju kronobioloških ritmov. Trajanje tečaja je najmanj 1 mesec, neprekinjena uporaba zdravil je možna šest ali več mesecev.

Sredstva, ki zmanjšujejo laktacidozo.

Dikloroacetatima sposobnost stimuliranja aktivnosti kompleksa piruvat dehidrogenaze, kar povzroči zmanjšanje tvorbe mlečne kisline in zmanjšanje njene vsebnosti v tkivih in bioloških tekočinah. Pri zdravljenju s tem zdravilom se zmanjšajo glavoboli, bolečine v trebuhu, tresenje in prepreči razvoj kapi podobnih napadov.

Zdravilo je predpisano v odmerku 35-50 mg / kg na dan. Trajanje tečaja ni določeno, v nekaterih primerih je zdravljenje možno eno leto. Vendar pa so pri dolgotrajni uporabi možni neželeni učinki - pojav ataksije in periferne nevropatije.

Dimefosfon– organofosforna spojina, ki ima sposobnost izboljšanja dihanja tkiv in stabilizacije stanja celičnih membran. V pediatrični praksi je bil dokazan normalizacijski učinek dimefosfona na ravnovesje kislin in baz, raven mlečne in piruvične kisline v krvi ter procese peroksidacije lipidov. Zdi se, da so glavni učinki zdravila posledica njegovega vpliva na piruvat karboksilazo, superoksid dismutazo, katalazo in glutation peroksidazo. Zaradi aktivacijskega učinka na piruvat karboksilazo se ravnotežje med laktatom in piruvatom premakne v smeri slednjega, izraba piruvata v Krebsovem ciklu pa se poveča. Zaradi povečane aktivnosti antioksidativnih encimov se prepreči nastajanje odvečnih prostih radikalov.

Med jemanjem zdravila pride do olajšanja ali zmanjšanja konvulzivnih napadov, zmanjšanja njihove pogostosti in trajanja, povečanja tolerance do telesne aktivnosti, izboljšanja finih motoričnih sposobnosti in koordinacije gibov. Biokemična študija krvi bolnikov kaže zmanjšanje ravni mlečne in piruvične kisline, zmanjšanje vsebnosti malondialdehida in povečanje frakcije ATP.

Dnevni odmerek zdravila je 30 mg / kg. Trajanje – 1 mesec. Po 1-4 mesecih je priporočljivo ponoviti terapijo.

Antioksidanti.

Številna opisana zdravila (npr. ubikinon, jantarna kislina, dimefosfon) poleg delovanja na različne stopnje energetske presnove delujejo tudi antioksidativno.

Vitamin C ima sposobnost sprejemanja in prenosa elektronov na kompleksni ravni III in IV dihalne verige, se predpisuje v odmerku do 1-2 g na dan. Vitamin E (tokoferol) se uporablja v velikih odmerkih - do 300 mg na dan. Trajanje tečaja ni zaključeno. Vendar pa ostaja vprašanje smiselnosti uporabe visokih odmerkov antioksidantov še vedno nepopolno raziskano, saj je bilo na primer dokazano, da je lahko ena od negativnih manifestacij tega pristopa zaviranje fagocitoze.

Problem presnovne korekcije bolezni in patoloških stanj, ki jih spremlja sekundarna mitohondrijska pomanjkljivost, zahteva posebno analizo in predstavitev, pravočasna diagnoza in racionalna terapija, ki lahko bistveno izboljšata stanje bolnih otrok, pospešita proces zmanjševanja patoloških simptomov in na koncu izboljšata Kakovost življenja.

nekaj rodovniki dednih bolezni ni mogoče razložiti s tipičnim mendelskim dedovanjem jedrnih genov. Zdaj je znano, da jih povzročajo mutacije in dedujejo po materi. Bolezni, ki jih povzročajo mutacije v mitDNA, kažejo vrsto nenavadnih značilnosti, ki izvirajo iz edinstvenih značilnosti mitohondrijske biologije in delovanja.

Mitohondrijski genom

Ne vsi RNA in beljakovine, sintetizirane v celici, so kodirane z jedrno DNA; majhen, a pomemben delež je kodiran v genih mitohondrijskega genoma. Ta genom je sestavljen iz krožnega kromosoma s 16,5 kilobazo, ki se nahaja v organelu mitohondrijev in ne v jedru. Večina celic vsebuje vsaj 1000 molekul miDNA, porazdeljenih med stotine posameznih mitohondrijev. Pomembna izjema je zrela jajčna celica, ki ima več kot 100.000 kopij mitDNK, kar tvori do ene tretjine celotne vsebnosti DNK v teh celicah.

Mitohondrijski kromosom vsebuje 37 genov. Kodirajo 13 polipeptidov – komponent oksidativnih fosforilacijskih encimov, dve vrsti rRNK in 22 tRNK, potrebnih za prevajanje mitohondrijskih genskih transkriptov. Preostale polipeptide kompleksa oksidativne fosforilacije kodira jedrski genom.

IN mitDNA Odkritih je bilo več kot 100 različnih preureditev in 100 različnih točkovnih mutacij, ki pri ljudeh povzročajo bolezni, ki pogosto prizadenejo centralni živčni sistem in mišično-skeletni sistem (na primer mioklonusna epilepsija z raztrganimi rdečimi vlakni - MERRF). Bolezni, ki jih povzročajo te mutacije, imajo različne vzorce dedovanja zaradi treh nenavadnih značilnosti mitohondrijev: replikativne segregacije, homoplazme in heteroplazme ter dedovanja po materi.

Replikativna segregacija mitohondrijskega kromosoma

Prva edinstvena lastnost mitohondrijski kromosom- pomanjkanje nadzorovane segregacije, opažene pri mitozi in mejozi 46 jedrnih kromosomov. Ko se celica deli, se več kopij mitDNA v vsakem mitohondriju celice kopira in naključno razprši v novo sintetizirane mitohondrije. Mitohondriji pa so naključno porazdeljeni med hčerinske celice. Ta proces je znan kot replikativna segregacija.

Homoplazmija in heteroplazmija mitohondrijskega kromosoma

Druga edinstvena značilnost genetike mitDNA nastane, ker večina celic vsebuje veliko kopij molekul miDNA. Ko pride do mutacije v mitDNA, je sprva prisotna le v eni od molekul v mitohondriju. Med replikativno segregacijo mitohondrij, ki vsebuje mutirano mitDNA, proizvede številne kopije mutantne molekule.

Ko se celica deli, vsebuje mešanico normalnih in mutantnih celic mitohondrijska DNK, lahko prenese zelo različne deleže mutirane in divje vrste mitDNA v hčerinske celice. Ena hčerinska celica lahko naključno prejme mitohondrije, ki vsebujejo čisto populacijo normalne ali čisto populacijo mutirane mitohondrijske DNA (stanje, znano kot homoplazmija). Poleg tega lahko hčerinska celica prejme mešanico mitohondrijev z mutacijo in brez nje (heteroplazmija).

Ker je fenotipsko izražanje mutacije v mitDNA odvisno od relativnih deležev normalne in mutirane miDNA v celicah, ki tvorijo različna tkiva, so nepopolna penetracija, spremenljiva ekspresivnost in pleiotropija tipične značilnosti mitohondrijskih bolezni.

Dedovanje mitohondrijske DNA po materi

Rezultat, ki ga določajo značilnosti mitDNA genetika, se imenuje materinsko dedovanje. Mitohondrijev sperme običajno ni v zarodku, zato se mitDNA podeduje od matere. Tako bodo vsi potomci ženske, homoplazmatske za mutacijo mitDNA, podedovali mutacijo, medtem ko nobeden od potomcev moškega, ki nosi isto mutacijo, ne bo podedoval okvarjene DNK.

Materino dedovanje homoplazemska mitDNA mutacija, ki povzroča Leberjevo dedno optično nevropatijo.

Posebnosti dedovanje po materi s heteroplazmijo pri materi se razkrijejo dodatne značilnosti genetike mitDNA, ki so medicinskega pomena. Prvič, majhno število molekul miDNA v razvijajočih se jajčnih celicah se nato poveča na ogromno število, opaženo v zrelih jajčnih celicah. Ta omejitev in kasnejše razmnoževanje mitDNA med oogenezo označujeta tako imenovano "ozko grlo" mitohondrijske genetike.

Zato variabilnost odstotka mutirane molekule mitDNA, ki ga najdemo pri potomcih matere s heteroplazmijo, nastane, vsaj delno, zaradi povečanja le dela mitohondrijskih kromosomov med oogenezo. Pričakovali bi, da bo mati z visokim deležem mutantnih molekul mitDNA verjetneje proizvedla jajčeca z visokim deležem mutantnih molekul mitDNA in zato bolj klinično prizadete potomce kot mati z nižjim deležem. Obstaja ena izjema pri dedovanju po materi, ko ima mati delecijo heteroplazme v mitDNA; iz neznanih razlogov se delecijska molekula mitDNA običajno ne prenaša s klinično bolnih mater na njihove otroke.

Čeprav se mitohondriji skoraj vedno dedujejo izključno prek mati Obstaja vsaj en primer očetovskega dedovanja mitDNA pri bolnikih z mitohondrijsko miopatijo. Zato je treba pri bolnikih z opaženimi sporadičnimi mutacijami mitDNA upoštevati redko možnost očetovskega dedovanja mitDNA.

Natančna definicija družine rodovnik- pomemben del dela z vsakim bolnikom. Rodovniki lahko kažejo tako tipične mendelske vzorce dedovanja kot redkejše, ki jih povzročajo mitohondrijske mutacije in spolni mozaizem; ali zapletene različice družinskih primerov, ki ne ustrezajo nobeni vrsti dedovanja. Določitev vzorca dedovanja ni pomembna samo za postavitev diagnoze pri probandu, ampak tudi identificira druge posameznike v družini, ki so ogroženi in potrebujejo oceno in svetovanje.

Kljub težkemu citogenetske in molekularne analize, ki ga uporabljajo genetiki, natančna družinska anamneza, vključno z družinskim poreklom, ostaja temeljno orodje za vse zdravnike in genetske svetovalce, ki ga uporabljajo pri načrtovanju individualiziranega zdravljenja bolnikov.

Značilnosti mitohondrijske dediščine:
Ženske, ki so homoplazmatične za mutacijo, to mutacijo prenesejo na vse svoje otroke; moški s podobno mutacijo ne.
Ženske, ki so heteroplazmatične v točkovnih mutacijah in podvajanjih, jih prenašajo na vse svoje otroke. Delež mutantnih mitohondrijev pri potomcih in s tem tveganje za razvoj in resnost bolezni se lahko močno razlikujeta glede na delež mutantnih mitohondrijev pri materi in tudi naključno zaradi majhnega števila mitohondrijev v ozkem grlu med oocitom. zorenje. Heteroplazemske delecije običajno niso podedovane.
Delež mutantnih mitohondrijev v različnih tkivih heteroplazmatskih bolnikov se lahko znatno razlikuje, kar povzroči različne manifestacije bolezni v isti družini s heteroplazmatsko mitohondrijsko mutacijo. Pogosto opazimo pleiotropizem in spremenljivo ekspresivnost med različnimi bolniki znotraj iste družine.

Mitohondrijske bolezni so raznolika skupina bolezni, ki jih povzročajo poškodbe določenih struktur v človeških celicah, ki so pomembne pri pretvarjanju hrane v energijo. Mitohondrijske bolezni povzročajo zmanjšano proizvodnjo energije in s tem povezane simptome.

Celice so gradniki človeškega telesa, mikroskopske strukture, ki so vezane na membrano in vsebujejo številne komponente, imenovane organele, odgovorne za funkcije, kot so razmnoževanje celic, transport materialov in sinteza beljakovin. Celično dihanje, proces, s katerim se molekule hrane pretvorijo v visokoenergijske molekule, ki se uporabljajo kot vir energije, poteka v strukturah, imenovanih mitohondriji. Mitohondrijska energija je bistvena za vse celične funkcije.

Do sredine dvajsetega stoletja o mitohondrijskih boleznih ni bilo veliko znanega. Prva diagnoza mitohondrijske motnje je bila postavljena leta 1959, genetski material mtDNA pa je bil odkrit leta 1963. V sedemdesetih in osemdesetih letih prejšnjega stoletja so o mitohondrijih izvedeli veliko več, skupina mitohondrijskih motenj pa se še danes širi. Raziskave v devetdesetih letih so pripeljale do klasifikacije mitohondrijskih bolezni.

Pogoste mitohondrijske motnje

Danes obstaja več kot štirideset različnih mitohondrijskih motenj. Nekatere najpogostejše motnje vključujejo:

Kearns-Sayrov sindrom (KSS). KSS se običajno pojavi pred 20. letom. Simptomi vključujejo postopno oteženo premikanje oči, povešene veke, šibkost mišic, nizko rast, izgubo sluha, izgubo koordinacije, težave s srcem, kognitivne zamude in sladkorno bolezen.

Mioklonična epilepsija z zlomljenimi rdečimi vlakni (MERRF). MERFF je mitohondrijski sindrom, pri katerem se mikroskopsko odkrije mitohondrijska okvara in nepravilnost tkiva, imenovana "zlomljena rdeča vlakna". Simptomi vključujejo epileptične napade, izgubo koordinacije, nizko rast, kopičenje mlečne kisline v krvi, težave z govorom, demenco in mišično oslabelost.

Mitohondrijska encefalomiopatija z laktacidozo in možgansko kapjo (MELAS). MELAS je progresivna bolezen, mitohondrijski sindrom prizadene več organskih sistemov, vključno s centralnim živčnim sistemom, srčno mišico, skeletnimi mišicami in prebavili. Simptomi vključujejo mišično oslabelost, možgansko kap, paralizo očesnih mišic in kognitivne motnje.

Leberjeva dedna optična nevropatija(LHON). LHON povzroča progresivno izgubo vida, ki vodi do različnih stopenj slepote, in prizadene predvsem moške, starejše od 20 let. Lahko se pojavijo tudi srčne nepravilnosti.

Leighov sindrom. Ta degenerativna bolezen možganov se običajno diagnosticira v mladosti. Poslabšanje pogosto spremljajo simptomi, kot so epileptični napadi, demenca, težave pri hranjenju in govorjenju, disfunkcija dihanja, težave s srcem in šibkost mišic. Napoved je običajno slaba in smrt nastopi v nekaj letih.

Mitohondrijska nevrogastrointestinalna encefalomiopatija (MNGIE). Ključne značilnosti vključujejo simptome, ki posnemajo obstrukcijo prebavil in nenormalnosti živčnega sistema. Drugi simptomi lahko vključujejo paralizo očesnih mišic, mišično oslabelost, izgubo koordinacije in možganske nepravilnosti.

Pearsonov sindrom. Simptomi se običajno najprej pojavijo v otroštvu, značilnosti tega redkega sindroma pa poudarijo disfunkcija trebušne slinavke in anemija. Zapleti vključujejo debelost, drisko, povečanje jeter in druge znake.

Nevropatija, ataksija in pigmentni retinitis (NARP). Simptomi te motnje vključujejo motnje živčnega sistema, izgubo koordinacije in progresivno izgubo vida. Lahko povzroči tudi zamude v razvoju, demenco in mišično oslabelost. Ponavadi se pojavi v otroštvu.

Vzroki mitohondrijskih motenj

Čeprav lahko mitohondrijske bolezni povzroči poškodba mitohondrijskega genetskega materiala in tako vplivajo na katero koli od stotin kemičnih reakcij, potrebnih za pretvorbo kisika in hranil v energijo, imajo vse eno skupno stvar: sposobnost mitohondrijev za proizvodnjo energije je oslabljena. Odpadni produkti več reakcij se lahko začnejo kopičiti v celicah in motijo druge kemične reakcije ter sčasoma povzročijo nadaljnje poškodbe mitohondrijev.

Dedovanje mitohondrijskih bolezni

V mnogih primerih se mitohondrijska motnja genetsko prenaša s staršev na otroka. To je pogosto lahko koristno pri določanju vrste dedovanja. Genetske okvare se lahko prenašajo prek nDNA, genetskega materiala, ki določa večino dednih značilnosti, ali prek mtDNA. Nekatere vrste dednih mitohondrijskih motenj vključujejo:

Avtosomno recesivno dedovanje. Vsaka oseba ima dva sklopa genov, vsakega od staršev. V primeru nekaterih genetskih bolezni mora oseba imeti dve kopiji okvarjenega gena, da ima simptome bolezni; in če je le eden od obeh genov okvarjen, se oseba šteje za prenašalca. Pri avtosomno recesivnem dedovanju posameznik prejme okvarjen gen od vsakega starša.

Materino dedovanje. MtDNA se prenaša le z matere na otroka, ker so mitohondriji sperme v repu sperme, ki ni vključen v koncept. Nekatere mitohondrijske motnje se torej lahko prenašajo le z matere na otroka.

X-kromosomsko recesivno dedovanje. Spol otroka je določen z dedovanjem verig DNK, imenovanih kromosomi. Ženski otrok podeduje dva X kromosoma, medtem ko moški podeduje X kromosom od enega starša in Y kromosom od drugega. Če na kromosomu X najdemo okvarjen gen, ki kodira bolezen, potem moški ne more imeti zdrave kopije gena (saj ima samo en kromosom X); tako bo imel motnje. Dekleta so manj ogrožena, ker morajo imeti dve kopiji okvarjenega gena (eno na vsakem kromosomu X), da se razvije bolezen.

Avtosomno dominantno dedovanje. Za razliko od avtosomno recesivnega dedovanja mora biti za razvoj motnje podedovana samo ena okvarjena kopija gena, zato ima otrok 50-odstotno možnost, da razvije motnjo.

V nekaterih primerih mitohondrijski sindrom prizadene ljudi brez genetskega dejavnika. Te primere imenujemo občasni ali občasni in so lahko posledica številnih razlogov, vključno z nekaterimi zdravili (na primer tistimi za zdravljenje HIV), anoreksijo, izpostavljenostjo določenim toksinom, daljšim obdobjem pomanjkanja kisika ali starostjo starši.

Simptomi mitohondrijskega sindroma

Ker več kot 90 odstotkov energije, ki jo potrebuje človeško telo, proizvedejo mitohondriji, so lahko učinki mitohondrijskih motenj daljnosežni. Raziskave kažejo, da so zaradi visokih potreb po energiji še posebej prizadeti možgani, živčevje, skeletne mišice, jetra, srce, ledvice, slušni aparat, oči in trebušna slinavka. Nekateri najpogostejši simptomi mitohondrijskih bolezni v organskih sistemih vključujejo naslednje:

Drugi simptomi vključujejo razvojne težave pri majhnih otrocih, slabo rast, nizko rast, utrujenost, težave z dihanjem in požiranjem ter povečano tveganje za okužbe.

Diagnoza mitohondrijskih bolezni

Vrsta simptomov, ki se kažejo pri otrocih z mitohondrijskimi motnjami, je skupna mnogim drugim boleznim. Pogosto so znak mitohondrijske motnje, ki jo razlikuje od drugih bolezni s podobnimi simptomi, dodatni simptomi, ki se običajno ne pojavijo pri nemitohondrijski bolezni.

Zaradi kompleksne narave mitohondrijskih motenj se zdravniki pri diagnosticiranju tovrstnih bolezni lotevajo večplastno. Postopek se običajno začne s celovitim fizičnim pregledom, pri katerem se oceni bolnikova zdravstvena in družinska anamneza. Pogosto se opravi nevrološki pregled, da se ugotovi, ali obstajajo možganske nepravilnosti. Za diagnosticiranje mitohondrijskega sindroma in izključitev drugih bolezni se lahko izvedejo obsežnejši testi. Nekatere od takšnih metod testiranja so naslednje:

Začetna ocena. Prva linija testiranja običajno vključuje najmanj invazivne metode, kot je testiranje vzorca krvi za oceno. V nekaterih primerih je diagnozo mogoče postaviti na podlagi preiskav krvi; v drugih lahko krvni testi pokažejo, da so potrebni dodatni testi.

Sekundarna ocena. Ti testi so lahko intenzivnejši, bolj invazivni in/ali nosijo več tveganj. Primeri vključujejo hrbtenično preiskavo, analizo urina, slikanje z magnetno resonanco (MRI), dodatne krvne preiskave, elektrokardiogram (EKG).

Terciarna ocena. Zapleteni in/ali invazivni postopki, kot je analiza kože ali mišična biopsija. V nekaterih primerih so za dokončno diagnozo potrebni terciarni testi.

V določeni situaciji zdravnik morda ne bo mogel diagnosticirati bolnika s specifično mitohondrijsko motnjo niti po temeljitem pregledu. Zato je treba upoštevati, da čeprav je testiranje mitohondrijskih motenj težko, jih diagnosticirati ni vedno mogoče.

Zdravljenje mitohondrijskih bolezni

Specifičnih zdravil za zdravljenje mitohondrijskih motenj ni. Načrt zdravljenja se osredotoča predvsem na upočasnitev napredovanja bolezni ali zmanjšanje bolnikovih simptomov. Možnosti zdravljenja so odvisne od številnih dejavnikov, vključno z vrsto bolezni, starostjo osebe, prizadetimi organi in zdravjem osebe. Vsi bolniki nimajo koristi od zdravljenja.

Terapija je lahko sestavljena iz tečajev vitaminov, prehranskih dopolnil, fizikalne ali delovne terapije, tradicionalnih zdravil, na primer:

vitamini, kot so vitamini B (tiamin, riboflavin, niacin, folna kislina, biotin in pantotenska kislina), vitamin E, vitamin C,
koencim Q10 (CoQ10), ki sodeluje pri celičnem dihanju v normalnih mitohondrijih,
levokarnitin, peroralno ali intravensko,
antioksidativna terapija,
fizikalna ali delovna terapija za miopatije.

Pri nekaterih bolnikih lahko zmanjševanje fizioloških dejavnikov, kot so ekstremni mraz, visoke temperature, slaba prehrana, post in pomanjkanje spanja, izboljša njihovo stanje. Alkohol, cigaretni dim in MSG lahko tudi poslabšajo mitohondrijske motnje.

V nekaterih primerih je potrebna pravilno zasnovana prehrana, da preprečimo poslabšanje simptomov. Starši otroka z mitohondrijskim sindromom se morajo posvetovati s strokovnjakom za prehrano, da sestavi individualno prehrano. Osebni prehranjevalni načrt lahko vključuje uživanje majhnih, pogostih obrokov, povečanje ali zmanjšanje količine maščobe, ki jo zaužijete, ter izogibanje ali dodajanje nekaterih vitaminov ali mineralov.

Nove raziskave

Znanstveniki iščejo zdravila za zdravljenje mitohondrijskih bolezni. Problem je zapleten zaradi dejstva, da so te bolezni zelo redke: na primer, skupno število bolnikov z MELAS ne presega 60 tisoč ljudi po vsem svetu, zaradi česar je razvoj zdravil za takšne bolezni nedobičkonosen. Kljub temu so se pojavila zdravila, ki so precej učinkovita v boju proti manifestacijam mitohondrijske patologije.

Tako se za zdravljenje Friedreichove ataksije uporablja zdravilo EPI-743, ki je svojo učinkovitost pokazalo v več študijah. To zdravilo vam omogoča optimizacijo proizvodnje energije v mitohondrijih in zmanjšanje redoks neravnovesja.

Pri zdravljenju encefalomielopatije (MELAS) je L-arginin pokazal določen pozitiven učinek, katerega intravenska in peroralna uporaba je zmanjšala resnost glavnih simptomov te bolezni: glavobol, slabost z bruhanjem, motnje vida in zavesti. To je pokazala 9-letna raziskava japonskih znanstvenikov.

Prognoza mitohondrijskih motenj

Napoved posamezne mitohondrijske bolezni je odvisna od številnih dejavnikov, vključno s specifično motnjo, načinom dedovanja, starostjo bolnika in prizadetimi organi. Na primer, dva otroka z isto mitohondrijsko boleznijo imata lahko dve popolnoma različni terapiji. V nekaterih primerih lahko bolniki svoje simptome v veliki meri nadzorujejo z različnimi zdravljenji ali če bolezen napreduje počasi. V drugih primerih bolezen hitro napreduje in vodi v neizogibno smrt.

Če je otrok v nevarnosti za mitohondrijske motnje, bo starše morda zanimalo genetsko svetovanje. Genetsko testiranje pa ne more natančno določiti, kako ali kdaj lahko otrok razvije mitohondrijsko bolezen ali njeno resnost.

Zanikanje odgovornosti: Podatki o mitohondrijskih boleznih, predstavljeni v tem članku, so namenjeni le informiranju bralcev. Ni mišljeno kot nadomestilo za nasvete zdravstvenega delavca.