Еверолимус е противораково лекарство от ново поколение. Еверолимус - инструкции за употреба, дози, странични ефекти, противопоказания, цена, къде да купя

Фармакотерапевтична група L04AA18 - селективни имуносупресори.

Основно фармакологично действие:инхибитор на Т-клетъчното активиране, предотвратява алогенното отхвърляне на присадката при модели на алотрансплантация на гризачи и нечовешки примати; има имуносупресивен ефект чрез инхибиране на пролиферацията на Т-клетки, активирани от a/g (антиген) и следователно клонално увеличение, предизвикано от интерлевкини на специфични Т-клетки; инхибира вътреклетъчната сигнална трансдукция, обикновено води до клетъчна пролиферация, когато тези Т-клетъчни растежни фактори се свързват с техните рецептори; блокирането на този сигнал с еверолимус причинява инхибиране на клетките на етап G1 от клетъчния цикъл; на молекулярно ниво лекарството образува комплекс с цитоплазмения протеин FKBP-12; в присъствието на еверолимус, стимулираното с растежен фактор фосфорилиране на р70 S6 киназа се инхибира; лекарството напълно инхибира пролиферацията на хемопоетични клетки и нехемопоетични клетки, стимулирани от растежен фактор, като гладки съдови клетки от бряст; поради пролиферацията на съдовите гладкомускулни клетки, стимулирани от растежен фактор, ендотелните клетки се увреждат, което води до образуването на неоинтима, която играе основна роля в патогенезата на chr. (Хронично) отхвърляне.

ПОКАЗАНИЯ:превенция на отхвърляне на трансплант при възрастни пациенти с нисък и умерен имунологичен риск след алогенна бъбречна трансплантация с BNF (препоръка за употреба на лекарства в Британския национален формуляр, 60-то издание) или сърце.

Дозировка и приложение:възрастни - начална доза от 0,75 mg 2 r / ден (брой пъти на ден), която се препоръчва за пациенти, претърпели бъбречна и сърдечна трансплантация, трябва да се използва възможно най-скоро след трансплантацията, дневната доза трябва да се прилага перорално 2 пъти / ден (брой пъти на ден - може да се наложи коригиране на дозата при пациентите в зависимост от постигнатите кръвни нива, поносимост, индивидуален отговор, промени в съпътстващото лечение и клиничната картина; Дозата може да се коригира на интервали от 4-5 дни, употреба при деца и юноши - няма достатъчно данни, но има ограничена информация за бъбречна трансплантация при деца.

Странични ефекти при употреба на лекарства:вирусни, бактериални и гъбични инфекции, сепсис, инфекция на рани, левкопения, тромбоцитопения, анемия, коагулопатия, тромботична тромбоцитопенична пурпура / хемолитично-уремичен s-m (синдром); хемолиза; хипогонадизъм при мъже (нисък тестостерон, повишен LH) хиперхолестеролемия, хиперлипидемия; хипертриглицеридемия; AG (артериална хипертония), лимфоцеле, венозен тромбоемболизъм пневмония пневмонит; коремна болка, диария, гадене, повръщане, хепатит, нарушена чернодробна функция, жълтеница, промени в чернодробните функционални тестове акне, усложнение при хирургична рана, обрив, миалгия, инфекция на пикочните пътища, бъбречна тубулна некроза, пиелонефрит, оток, болка.

Противопоказания за употребата на лекарства:свръхчувствителност към лекарството.

Форми на освобождаване на лекарството:раздел. (хапчета) диспергирани 0,1 mg, 0,25 mg табл. (Хапчета) по 0,25, по 0,5 mg, по 0,75 mg, по 1 mg.

Висамодия с други лекарства

Бионаличността на еверолимус се повишава с циклоспорин. Комбинацията с рифампицин не се препоръчва. Повишаване на нивото на еверолимус в кръвта: противогъбични средства: флуконазол, макролид a/b: еритромицин, блокери на калциевите канали: верапамил, никардипин, дилтиазем; протеазни инхибитори: нелфинавир, индинавир, ампренавир. Увеличават метаболизма на еверолимус и намаляват нивата на еверолимус в кръвта: жълт кантарион, антиконвулсанти: карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, лекарства против ХИВ: ифавиренц, невирапин. Грейпфрут и сок от грейпфрут трябва да се избягват. Ваксинациите, направени по време на лечението, могат да бъдат по-малко ефективни. Избягвайте използването на живи ваксини.

Характеристики на употреба при жени по време на бременност и кърмене

БременностНе предписвайте, ако потенциалната полза не надвишава потенциалния риск за плода.
Кърмене:Спрете кърменето по време на лечението.

Характеристики на употреба в случай на недостатъчност на вътрешните органи

Дисфункция на цереброспиналната система:Няма специални препоръки
Нарушаване на функцията на печката:Намалете и титрирайте дозата, ако е недостатъчна.
Нарушена бъбречна функцияСледете функцията, с повишено внимание, когато се прилага с други лекарства.
Нарушение на функцията на дихателната система:Няма специални препоръки

Характеристики на употреба при деца и възрастни хора

деца под 12 години:Данните за приложението не са налични
Лица в напреднала и старческа възраст:Има разлики в сравнение с по-младите пациенти.

Мерки за приложение

Информация за лекаря:Увеличава риска от развитие на лимфоми или други злокачествени новосъздадени такива. Прекомерното потискане на имунната система прави пациентите предразположени към инфекции, особено тези, причинени от опортюнистични микроорганизми. Претеглете ползите и рисковете от продължаване на терапията при пациенти с тежка персистираща хиперлипидемия. Препоръчва се редовно проследяване на бъбречната функция. Противопоказан при пациенти с наследствени проблеми като непоносимост към галактоза, тежък лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция.
Информация за пациента:Жените в детеродна възраст трябва да използват контрацептивни методи по време на терапията и в продължение на 8 седмици след спиране на лечението. Пациентите трябва да бъдат прегледани за кожни лезии, да ограничат излагането на слънчева светлина и UV радиация и да използват подходящ слънцезащитен крем.

Включени в лекарствата

Включен в списъка (Постановление на правителството на Руската федерация № 2782-r от 30 декември 2014 г.):

VED

ONLS

ATH:

L.04.A.A.18 Еверолимус

Фармакодинамика:

Имуносупресивен агент, инхибитор на пролиферативния сигнал. Производно на сиролимус; инхибира активираната с антиген Т клетъчна пролиферация и по този начин клоновата експанзия, предизвикана от специфични Т клетъчни интерлевкини като интерлевкин 2 и интерлевкин 15. Също така инхибира вътреклетъчната сигнализация, която обикновено води до клетъчна пролиферация, предизвикана от свързването на тези растежни фактори Т клетки със съответните рецептори. Блокирането на този сигнал води до спиране на клетъчното делене на G1 етап от клетъчния цикъл.

Фармакокинетика:

След перорално приложение максималната концентрация се достига след 1-2 часа.При прием на лекарството с много мазна храна максималната концентрация и системната експозиция се намаляват съответно с 60 и 16%. Комуникация с плазмени протеини ~ 74%. Обемът на разпределение е 5,31 ± 1,52 l/kg. Биотрансформация: главно в черния дроб, до известна степен в чревната стена чрез монохидроксилиране и О-деалкилиране с участието на CYP34 и Р-гликопротеин, до два основни неактивни метаболита. Намира се главно в системното кръвообращение. Елиминиране с изпражнения (80% под формата на метаболити), урина (5% под формата на метаболити). Времето за достигане на максимална концентрация е 1-2 ч. При перорално приложение в дози от 0,75 mg и 1,5 mg 2 пъти дневно максималната концентрация е съответно 11,1 ± 4,6 и 20,3 ± 8,0 ng/ml. Системната експозиция е съответно 75 ± 31 и 131 ± 59 ng×h/mL. Креатининов клирънс 8,8 l/h (диапазон - 27%). Времето на полуживот е 28 ± 7 часа.

Показания:

Предотвратяване на отхвърляне на бъбречен и сърдечен трансплантат при възрастни реципиенти с нисък и умерен имунологичен риск, получаващи основна имуносупресивна терапия (и глюкокортикостероиди).

Широко разпространен и/или метастатичен бъбречно-клетъчен карцином (с неефективността на антиангиогенната терапия).

XXI.Z80-Z99.Z94.1 Да имаш трансплантирано сърце

XXI.Z80-Z99.Z94.0 Наличие на трансплантиран бъбрек

XXI.Z80-Z99.Z94 Наличие на трансплантирани органи и тъкани

XIX.T80-T88.T86.2 Смърт и отхвърляне на сърдечна трансплантация

XIX.T80-T88.T86.1 Смърт и отхвърляне на бъбречна трансплантация

Противопоказания:

Свръхчувствителност, детство.

Внимателно:

Чернодробна недостатъчност, хронична бъбречна недостатъчност, бременност. За дозирани форми, съдържащи лактоза (по избор): наследствена непоносимост към галактоза, лактазен дефицит, глюкозо-галактозна малабсорбция.

Бременност и кърмене:

Няма данни за употреба по време на бременност. Не трябва да се използва по време на бременност, освен ако очакваната полза за майката надвишава потенциалния риск за плода.

Не е известно дали се екскретира в човешката кърма. Ако е необходимо да се използва еверолимус по време на кърмене, трябва да се обмисли въпросът за спиране на кърменето.

Експерименталните проучвания показват наличието на токсични ефекти върху репродукцията, включително ембриотоксичност и фетотоксичност. Не е известно дали има потенциален риск за хората. Доказано е, че и/или неговите метаболити бързо проникват в млякото на кърмещи плъхове.

Дозировка и приложение:

Вътре само с храна или без нея (за минимална вариабилност) веднага след трансплантацията, едновременно с циклоспорин (микроемулсия); таблетките се поглъщат цели с чаша вода (или под формата на диспергиращи се таблетки) 0,5 mg 2 пъти дневно. След 4-5 дни режимът на дозиране се коригира (въз основа на базалната концентрация на еверолимус).

При чернодробна недостатъчност (клас A или B по скалата на Child-Puge) дозата се намалява 2 пъти (в сравнение със средната доза) в случаите, когато има комбинация от два от индикатора: билирубин повече от 34 μmol / l , албумин по-малко от 35 g / l, протромбиново време повече от 1,3 според INR (увеличение повече от 4 s). Дозата се титрира въз основа на терапевтично наблюдение.

Чернокожите (ограничена информация) може да изискват по-висока доза за постигане на същия ефект като други пациенти, приемащи лекарството в препоръчителните дози за възрастни.

Странични ефекти:

Отстрани хемопоетична и лимфна система:много често - левкопения; често - тромбоцитопения, анемия, коагулопатия, тромботична тромбоцитопенична пурпура, хемолитично-уремичен синдром; понякога - хемолиза.

Отстрани ендокринна система:понякога - хипогонадизъм при мъжете (намаляване на нивата на тестостерон, повишаване на нивата на LH).

Отстрани метаболизъм:много често - хиперхолестеролемия, хиперлипидемия; често - хипертриглицеридемия.

Отстрани на сърдечно-съдовата система:често - повишено кръвно налягане, лимфоцеле, венозна тромбоза.

Отстрани дихателната система:често - пневмония; понякога пневмонит.

Отстрани храносмилателната система:често - коремна болка, диария, гадене, повръщане; понякога - хепатит, чернодробна дисфункция, жълтеница, повишени ALT, ACT, GGT.

Отстрани кожа и подкожна тъкан:често - ангиоедем, акне, усложнения от оперативната рана; понякога обрив.

Отстрани мускулно-скелетна система:понякога миалгия.

Отстрани пикочна система:често - инфекции на пикочните пътища; понякога - некроза на бъбречните тубули, пиелонефрит.

други:често - подуване, болка, вирусни, бактериални и гъбични инфекции, сепсис; понякога инфекция на раната.

В контролирани клинични проучвания, при които пациентите са били проследявани в продължение на поне една година, поява на лимфоми или лимфопролиферативно заболяване се съобщава в 1,4% от случаите, когато еверолимус е бил използван с други имуносупресори; злокачествени новообразувания на кожата (1,3%); други видове злокачествени заболявания (1,2%).

Предозиране:

В експериментални проучвания е доказано, че има нисък потенциал за остра токсичност. След перорално приложение на лекарството в доза от 2000 mg/kg еднократно, не са наблюдавани смъртни случаи или тежка токсичност при мишки и плъхове (контрол по диапазон от стойности). Съобщенията за случаи на предозиране при хора са много ограничени. Има само един случаен случай на еверолимус 1,5 mg при дете на възраст 2 години, без наблюдавани нежелани реакции. При еднократно перорално приложение в дози до 25 mg при пациенти след трансплантация е отбелязана приемлива поносимост на лекарството.

Лечение: симптоматично.

Взаимодействие:

Метаболизира се с участието на изоензима CYP3A4, е субстрат за протеина носител на P-гликопротеин, поради което не се препоръчва употребата му с мощни инхибитори или индуктори на CYP3A4.

Инхибиторите на P-гликопротеин могат да намалят освобождаването на еверолимус от чревните клетки и да повишат серумната му концентрация.

Еверолимус е конкурентен инхибитор на CYP3A4 и CYP2D6, което потенциално повишава концентрациите на лекарства, метаболизирани от тези ензими. Трябва да се внимава при едновременното приложение на еверолимус със субстрати на CYP3A4 и CYP2D6, които имат тесен терапевтичен индекс.

Бионаличността на еверолимус се повишава значително при едновременната употреба на циклоспорин (инхибитор на CYP3A4/P-гликопротеин).

Циклоспоринът под формата на микроемулсия повишава системната експозиция на еверолимус със 168% (46-365%) и максималната концентрация с 82% (25-158%) в сравнение с еверолимус самостоятелно. При промяна на дозата на циклоспорин може да се наложи коригиране на дозата на еверолимус.

Клиничното значение на ефекта на еверолимус върху фармакокинетиката на циклоспорин е минимално при пациенти с бъбречна и сърдечна трансплантация, получаващи под формата на микроемулсия.

Употребата на еверолимус след многократни дози рифампицин (индуктор на CYP3A4) повишава клирънса на еверолимус 3 пъти, намалява максималната концентрация с 58% и системната експозиция с 63%.

Комбинираната употреба на еверолимус с рифампицин не се препоръчва.

Прилагането на единична доза еверолимус с аторвастатин (субстрат на CYP3A4) или правастатин (субстрат на P-гликопротеин) няма клиничен ефект върху фармакокинетиката на аторвастатин, правастатин, еверолимус или общата биореактивност на плазмената HMG-CoA редуктаза. Тези резултати обаче не отчитат ефекта на други инхибитори на HMG-CoA редуктазата. Пациентите, получаващи инхибитори на HMG-CoA редуктазата, трябва да бъдат наблюдавани за развитие на рабдомиолиза и други нежелани събития.

Умерените инхибитори на CYP3A4 и P-гликопротеин (, никардипин,) могат да повишат концентрацията на еверолимус в кръвта.

Индукторите на CYP3A4 (жълт кантарион) могат да увеличат метаболизма на еверолимус и да намалят концентрацията му в кръвта.

Сокът от грейпфрут повлиява активността на цитохром Р450 и Р-гликопротеина, така че едновременната му употреба с еверолимус трябва да се избягва.

По време на лечението с еверолимус, ваксинацията може да бъде по-малко ефективна. Използването на живи ваксини трябва да се избягва.

Специални инструкции:

Лечението трябва да се прилага само от клиницисти с опит в имуносупресивната терапия след трансплантация на органи и способни да наблюдават концентрациите на еверолимус в цяла кръв.

При пациенти с базална концентрация от 3 ng / ml или повече, честотата на остро отхвърляне (бъбреци и сърца) е по-ниска, отколкото при пациенти с базална концентрация под 3 ng / ml.

При пациенти с чернодробна недостатъчност, при едновременна употреба на мощни индуктори и инхибитори на CYP3A4, при преминаване към други лекарствени форми и/или ако дозата на циклоспорин е значително намалена, е необходимо да се контролира концентрацията на еверолимус в кръвта.

Концентрациите на еверолимус са малко по-ниски при диспергиращи се таблетки, отколкото при конвенционалните таблетки.

Тъй като взаимодейства с еверолимус, е възможно намаляване на концентрацията на последния, ако концентрацията на циклоспорин е значително намалена (базалната концентрация е по-малка от 50 ng / ml).

Еверолимус не трябва да се използва дългосрочно с пълна доза циклоспорин. Намаляването на дозата на циклоспорин започва 1 месец след бъбречна трансплантация, което води до подобряване на бъбречната функция.

Препоръчителната концентрация на циклоспорин (2 часа след приложение): 0-4 седмици - 1000-1400 ng / ml; 5-8 седмици - 700-900 ng / ml; 9-12 седмици - 550-650 ng / ml; 13-52 седмици - 350-450 ng / ml. В този случай базалната концентрация на циклоспорин трябва да бъде (ng / ml): 1-ви месец - 125-353; 3-ти месец - 46-216; 6-ти месец - 22-142; 12-ти месец - 33-89.

Много е важно (в ранния период след трансплантацията) концентрациите на еверолимус и циклоспорин да не падат под терапевтичния диапазон, за да се сведе до минимум рискът от неуспех. Преди да се намали дозата на циклоспорин, трябва да се изясни, че равновесната концентрация на еверолимус е 3 ng / ml или повече.

Има ограничени данни за употребата на еверолимус, когато базалните нива на циклоспорин са под 50 ng/ml или нивата на циклоспорин в поддържаща фаза са по-ниски от 350 ng/ml.

Ако пациентът не може да понесе намаляване на дозата на циклоспорин, тогава последващата употреба на еверолимус трябва да се преразгледа.

При пациенти със сърдечна трансплантация във фаза на поддържане, дозата на циклоспорин трябва да се намали, за да се подобри бъбречната функция.

Ако бъбречната функция се влоши или ако креатининовият клирънс е по-малък от 60 ml / min, е необходима корекция на терапевтичния режим. Дозата на циклоспорин се определя въз основа на основната му концентрация.

При сърдечна трансплантация има ограничени данни за употребата на еверолимус с базална концентрация на циклоспорин под 175 ng/mL през първите 3 месеца; по-малко от 135 ng / ml - за 6-ия месец; по-малко от 100 ng / ml - след 6 месеца.

Еверолимус се използва едновременно с циклоспорин под формата на микроемулсия, базиликсимаб и глюкокортикостероиди.

Необходимо е да се контролира концентрацията на еверолимус в кръвта, докато се използва с индуктори или инхибитори на CYP3A4 и след тяхното отмяна.

По време на лечението трябва да се следи състоянието на пациентите за откриване на кожни новообразувания; излагането на UV лъчение, слънчевата светлина трябва да се сведе до минимум, трябва да се използва подходяща слънцезащита. Рискът от кожни неоплазми е свързан повече с продължителността и интензивността на имуносупресията, отколкото с употребата на определено лекарство. Прекомерната имуносупресия предразполага към развитие на инфекции, особено опортюнистични. Има съобщения за фатални инфекции и сепсис.

В рамките на 3 месеца след трансплантацията се препоръчва профилактика на цитомегаловирусна инфекция (при пациенти с повишен риск от развитие на инфекция).

Комбинираната употреба на еверолимус с циклоспорин (микроемулсия) повишава серумния холестерол и триглицеридите, което може да изисква подходящо лечение. Пациентите трябва да се наблюдават за хиперлипидемия, да се лекуват с лекарства за понижаване на липидите, ако е необходимо, и да им се дава подходяща диета.

В случай на откриване на хиперлипидемия при назначаването на имуносупресивни лекарства, е необходимо да се оцени съотношението риск/полза.

Трябва да се оцени съотношението риск/полза от продължаване на терапията с еверолимус при пациенти с тежка рефрактерна хиперлипидемия. Пациентите, получаващи инхибитори на HMG-CoA редуктазата и/или фибрати, трябва да бъдат наблюдавани за развитие на нежелани събития, причинени от горните лекарства.

Трябва да се внимава при едновременната употреба на други лекарства, които имат отрицателен ефект върху бъбречната функция. Има ограничени данни за употребата на еверолимус при деца, подложени на бъбречна трансплантация.

При пациенти с чернодробна недостатъчност трябва внимателно да се следи базалната концентрация на еверолимус в цяла кръв.

Инструкции

Имуносупресор, инхибитор на пролиферативна сигнална трансдукция. Имуносупресивният ефект се дължи на инхибирането на активираната с антиген Т-клетъчна пролиферация и съответно на клоновата експанзия, причинена от специфични Т-клетъчни интерлевкини, например интерлевкин-2 и интерлевкин-15. Еверолимус инхибира вътреклетъчния сигнален път, който обикновено води до клетъчна пролиферация, задвижвана от свързването на тези Т клетъчни растежни фактори към съответните им рецептори. Блокирането на този сигнал от еверолимус води до спиране на клетъчното делене на G1 етап от клетъчния цикъл.

На молекулярно ниво еверолимус образува комплекс с цитоплазмения протеин FKBP-12. В присъствието на еверолимус, фосфорилирането на р70 S6 киназата, стимулирано от растежен фактор, се инхибира. Тъй като фосфорилирането на p70 S6 киназа е под контрола на FRAP (т.нар. m-TOR), тези данни предполагат, че комплексът еверолимус-PKBP-12 се свързва с FRAP. FRAP е ключов регулаторен протеин, който контролира клетъчния метаболизъм, растежа и пролиферацията; по този начин нарушаването на FRAP функцията обяснява спирането на клетъчния цикъл, предизвикано от еверолимус. Следователно еверолимус има различен механизъм на действие от циклоспорина. При предклинични модели на алотрансплантация е доказано, че комбинацията на еверолимус с циклоспорин е по-ефективна от всеки един поотделно.

В допълнение към ефекта си върху Т-клетките, еверолимус инхибира стимулираната от растежен фактор пролиферация както на хематопоетични, така и на нехемопоетични клетки (напр. гладкомускулни клетки). Стимулираната от растежен фактор пролиферация на съдовите гладкомускулни клетки, която се задейства от увреждане на ендотелните клетки и води до образуването на неоинтима, играе ключова роля в патогенезата на хроничното отхвърляне.

Еверолимус е активен инхибитор на растежа и пролиферацията на туморни клетки, ендотелни клетки, фибробласти и гладкомускулни клетки на кръвоносните съдове.

При пациенти с напреднал и/или метастатичен бъбречноклетъчен карцином, прогресиращ след предшестваща терапия с инхибитори на тирозин киназа и/или цитокини, еверолимус значително намалява риска от прогресия на заболяването и смърт при пациентите с 67%. При използване на еверолимус преживяемостта на пациентите без прогресия на заболяването е 4,9 месеца. В рамките на 6 месеца 36% от пациентите, лекувани с еверолимус, не са имали прогресия на заболяването. Смята се, че употребата на еверолимус може значително да подобри качеството на живот на пациентите (оценено е влиянието на симптомите на заболяването върху различни области от живота на пациента).

Фармакокинетика

След перорално приложение Cmax се достига след 1-2 часа.При пациенти след трансплантация концентрацията на еверолимус в кръвта е пропорционална на дозата в дозовия диапазон от 0,25 mg до 15 mg.

Съотношението на концентрацията на еверолимус в кръвта и концентрацията му в плазмата е в диапазона от 17% до 73% и зависи от стойностите на концентрацията в диапазона от 5 до 5000 ng / ml. При здрави доброволци и пациенти с умерено чернодробно увреждане, свързването с плазмените протеини е приблизително 74%. V d в крайната фаза при пациенти след бъбречна трансплантация, които са на поддържаща терапия е 342 ± 107 литра.

Еверолимус е субстрат за CYP3A4 и Р-гликопротеин. Основните метаболитни пътища, идентифицирани при хора, са монохидроксилиране и О-деалкилиране. Двата основни метаболита се образуват чрез хидролиза на цикличния лактон. Нито един от тях няма значителна имуносупресивна активност. В системното кръвообращение е главно еверолимус.

След прилагане на единична доза радиоактивно белязан еверолимус на пациенти с трансплантация, получаващи циклоспорин, по-голямата част (80%) от радиоактивността се определя в изпражненията, малко количество (5%) се екскретира с урината. Непромененото вещество не се определя нито в урината, нито в изпражненията.

При пациенти с умерено тежко чернодробно увреждане (клас B по Child-Pugh) AUC на еверолимус се повишава. AUC корелира положително със серумната концентрация на билирубин и удължаването на протромбиновото време и отрицателно корелира с концентрацията на серумния албумин. Ако концентрацията на билирубин е била > 34 µmol/L, протромбиновото време е било >1,3 INR (удължаване > 4 секунди) и/или концентрацията на албумин е била< 35 г/л, то наблюдалась тенденция к увеличению показателя AUC у пациентов с умеренно выраженной печеночной недостаточностью. При тяжелой печеночной недостаточности (класс С по шкале Чайлд-Пью) изменения AUC не изучены, но, вероятно, они такие же или более выраженные, чем при умеренной печеночной недостаточности.

Клирънсът на еверолимус се увеличава линейно с възрастта на пациента (от 1 до 16 години), телесната повърхност (0,49-1,92 m2) и телесното тегло (11-77 kg). В равновесно състояние клирънсът е 10,2 ± 3,0 l / h / m 2, T 1/2 - 30 ± 11 часа.

При реципиенти на бъбреци и сърце в рамките на 6 месеца след трансплантацията е установена връзка между базалната концентрация на еверолимус и честотата на доказано с биопсия остро отхвърляне и тромбоцитопения.

Показания за употреба

Предотвратяване на отхвърляне на бъбречен и сърдечен трансплантат при възрастни реципиенти с нисък и умерен имунологичен риск, получаващи основна имуносупресивна терапия (циклоспорин и кортикостероиди).

Широко разпространен и/или метастатичен бъбречно-клетъчен карцином (с неефективността на антиангиогенната терапия).

Режим на дозиране

Взето вътре.

Като средство за предотвратяване на отхвърляне на трансплантат, препоръчителната начална доза за възрастни с бъбречна и сърдечна трансплантация е 750 mcg 2 пъти дневно. Приложението трябва да започне възможно най-скоро след трансплантацията. Приема се едновременно с циклоспорин в специална дозирана форма. Може да се наложи коригиране на режима на дозиране на еверолимус, като се вземат предвид постигнатите плазмени концентрации, поносимостта, индивидуалния отговор на лечението, промените в съпътстващата лекарствена терапия и клиничната ситуация. Корекция на режима на дозиране може да се извършва на интервали от 4-5 дни.

Като противотуморно средство се използва в доза от 10 mg 1 път дневно. Лечението се провежда, докато клиничният ефект се поддържа. С развитието на тежки и / или непоносими нежелани реакции, дозата трябва да се намали до 5 mg / ден и / или терапията трябва временно да се преустанови. Когато се използва едновременно с умерени инхибитори на CYP3A4 и P-гликопротеинови инхибитори, дозата на еверолимус трябва да се намали до 5 mg / ден. С развитието на тежки и/или непоносими нежелани реакции при пациенти, приемащи лекарството едновременно с умерени инхибитори на CYP3A4 и P-гликопротеинови инхибитори, дозата на еверолимус трябва да се намали до 5 mg / ден през ден. При едновременна употреба на еверолимус със силни индуктори на CYP3A4 или индуктори на P-гликопротеин, дозата може да се увеличи постепенно от 10 mg / ден до 20 mg / ден (поетапно увеличаване на дозата е 5 mg). Когато терапията със силни индуктори на CYP3A4 или индуктори на P-гликопротеин се преустанови, еверолимус трябва да се използва в дозата, използвана преди лечението с индуктори на CYP3A4 или индуктори на P-гликопротеин.

При пациенти с умерено чернодробно увреждане (клас B по Child-Pugh) дозата трябва да се намали до 5 mg/ден.

Страничен ефект

От хемопоетичната и лимфната системи:много често - левкопения; често - тромбоцитопения, анемия, коагулопатия, тромботична тромбоцитопенична пурпура / хемолитично-уремичен синдром; понякога - хемолиза.

От ендокринната система:понякога - хипогонадизъм при мъжете (намаляване на нивата на тестостерон, повишаване на нивата на LH).

От страна на метаболизма:много често - хиперхолестеролемия, хиперлипидемия; често - хипертриглицеридемия.

От страна на сърдечно-съдовата система:често - повишено кръвно налягане, лимфоцеле, венозна тромбоза.

От дихателната система:често - пневмония; понякога пневмонит.

От храносмилателната система:често - коремна болка, диария, гадене, повръщане; понякога - хепатит, чернодробна дисфункция, жълтеница, повишени ALT, ACT, GGT.

От кожата и подкожната тъкан:често - ангиоедем, акне, усложнения от оперативната рана; понякога обрив.

От мускулно-скелетната система:понякога миалгия.

От пикочната система:често - инфекции на пикочните пътища; понякога - некроза на бъбречните тубули, пиелонефрит.

други:често - подуване, болка, вирусни, бактериални и гъбични инфекции, сепсис; понякога инфекция на раната.

В контролирани клинични проучвания, при които пациентите са били проследявани в продължение на поне една година, се съобщава за поява на лимфоми или лимфопролиферативно заболяване в 1,4% от случаите при използване на еверолимус с други имуносупресори; злокачествени новообразувания на кожата (1,3%); други видове злокачествени заболявания (1,2%).

Употреба по време на бременност и кърмене

Няма данни за употреба по време на бременност. Еверолимус не трябва да се използва по време на бременност, освен ако очакваната полза за майката надвишава потенциалния риск за плода.

Не е известно дали еверолимус се екскретира в човешката кърма. Ако е необходимо да се използва еверолимус по време на кърмене, трябва да се обмисли въпросът за спиране на кърменето.

AT експериментални изследваниядоказано е наличието на токсични ефекти върху репродукцията, включително ембриотоксичност и фетотоксичност. Не е известно дали има потенциален риск за хората. Доказано е, че еверолимус и/или неговите метаболити бързо проникват в млякото на кърмещи плъхове.

Приложение за нарушения на чернодробната функция

В пациенти с увредена чернодробна функция умерена (клас B по Чайлд-Пю)дозата трябва да се намали до 5 mg/ден. Еверолимус не е проучен при пациенти с тежко чернодробно увреждане. Препоръчва се внимателно проследяване на плазмените концентрации на еверолимус при пациенти с чернодробно увреждане.

Приложение за нарушения на бъбречната функция

специални инструкции

По време на лечението се препоръчва редовно проследяване на бъбречната функция. При повишаване на серумния креатинин трябва да се обмисли коригиране на режима на имуносупресивна терапия, по-специално намаляване на дозата на циклоспорин. Трябва да се внимава едновременно с други лекарства, които могат да увредят бъбречната функция.

Едновременното приложение със силни инхибитори на CYP3A4 (напр., кетоконазол, итраконазол, вориконазол, кларитромицин, телитромицин, ритонавир) и индуктори (напр. рифампицин, рифабутин) не се препоръчва, освен ако очакваната полза от такава терапия надвишава потенциалния риск. Препоръчва се да се следи концентрацията на еверолимус в цяла кръв при едновременна употреба с индуктори или инхибитори на CYP3A4 и след тяхното оттегляне.

Еверолимус не е проучен при пациенти с тежко чернодробно увреждане. Препоръчва се внимателно проследяване на плазмените концентрации на еверолимус при пациенти с чернодробно увреждане.

По време на периода на лечение трябва да се следи състоянието на пациентите за откриване на кожни неоплазми. Пациентите трябва редовно да бъдат наблюдавани за кожни лезии, съветвани да минимизират излагането на ултравиолетова радиация, слънчева светлина и да използват подходящ слънцезащитен крем.

Използвайте с повишено внимание при пациенти с хиперлипидемия. По време на лечението трябва да се следи съдържанието на холестерол и триглицериди в кръвта. Трябва да се оцени съотношението риск/полза от продължаване на терапията с еверолимус при пациенти с тежка рефрактерна хиперлипидемия. Пациентите, получаващи инхибитори на HMG-CoA редуктазата и/или фибрати, трябва да бъдат наблюдавани за развитие на нежелани реакции, причинени от употребата на тези лекарства.

Прекомерната имуносупресия предразполага към развитие на инфекции (включително опортюнистични). Има съобщения за фатални инфекции и сепсис.

Пациентите, получаващи инхибитори на HMG-CoA редуктазата, се нуждаят от клинично наблюдение с цел навременно откриване на рабдомиолиза.

По време на лечение с еверолимус не трябва да се използват живи ваксини.

лекарствено взаимодействие

Абсорбцията и последващото елиминиране на еверолимус могат да бъдат повлияни от лекарства, които взаимодействат с CYP3A4 и/или P-гликопротеин. Едновременната употреба на еверолимус със силни инхибитори или индуктори на CYP3A4 не се препоръчва. Инхибиторите на P-гликопротеин могат да намалят освобождаването на еверолимус от чревните клетки и да повишат серумната концентрация на еверолимус. In vitro, еверолимус е конкурентен инхибитор на CYP3A4 и CYP2D6, което потенциално повишава плазмените концентрации на лекарствата, екскретирани от тези ензими.

Бионаличността на еверолимус се повишава значително при едновременната употреба на циклоспорин (инхибитор на CYP3A4/P-гликопротеин).

При проучване на лекарствените взаимодействия при здрави доброволци, които са получавали предишна терапия с множество дози рифампицин (индуктор на CYP3A4), с последваща употреба на еверолимус в единична доза, почти 3-кратно увеличение на клирънса на еверолимус и намаляване на Cmax с 58% и AUC с 63% са наблюдавани (тази комбинация не се препоръчва).

Умерените инхибитори на CYP3A4 и P-гликопротеин могат да повишат концентрацията на еверолимус в кръвта, вкл. противогъбични средства: флуконазол; макролидни антибиотици (еритромицин); блокери на калциевите канали (верапамил, никардипин, дилтиазем); протеазни инхибитори (нелфинавир, индинавир, ампренавир).

Индукторите на CYP3A4 могат да увеличат метаболизма на еверолимус и да намалят концентрацията на еверолимус в кръвта, вкл. жълт кантарион, антиконвулсанти (карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин); лекарства за лечение на ХИВ (ефавиренц, невирапин).

Грейпфрутът и сокът от грейпфрут влияят върху активността на изоензимите CYP и P-гликопротеин, така че тези сокове трябва да се избягват, докато приемате еверолимус.

Тъй като имуносупресорите могат да попречат на отговора към ваксинацията, ваксинацията може да бъде по-малко ефективна по време на лечение с еверолимус.

Структурна формула

Руско име

Латинско наименование на веществото Everolimus

еверолимусум ( род.еверолимуси)

химическо име

Дихидрокси-12-[(2R)-1-[(1S,3R,4R)-4-(2-хидроксиетокси)-3-метоксициклохексил]пропан-2-ил]-19,30-диметокси-15,17,21 ,23,29,35-хексаметил-11,36-диокса-4-азатрициклохексатриаконта-16,24,26,28-тетраен-2,3,10,14,20-пентон

Брутна формула

C 53 H 83 NO 14

Фармакологична група на веществото Everolimus

CAS код

159351-69-6

Употреба по време на бременност и кърмене

Моделна клинична и фармакологична статия 1

Фармацевтично действие.Имуносупресивен агент, инхибитор на пролиферативния сигнал. Има имуносупресивен ефект чрез инхибиране на активираната с антиген Т-клетъчна пролиферация, клонова експанзия, причинена от Т-клетъчни интерлевкини (интерлевкин-2, интерлевкин-15). Инхибира вътреклетъчния сигнален път, който обикновено води до клетъчна пролиферация, предизвикана от свързването на Т-клетъчните растежни фактори към съответните им рецептори. Блокирането на сигнала води до спиране на клетъчното делене на G1 етап от клетъчния цикъл. На молекулярно ниво той образува комплекс с цитоплазмения протеин FKBP-12. Инхибира се фосфорилирането на р70 S6 киназата, стимулирано от растежен фактор. Фосфорилирането на р70 S6 киназата е под контрола на FRAP; комплексът еверолимус-FCBP-12 се свързва с FRAP. FRAP е ключов регулаторен протеин, който контролира клетъчния метаболизъм, растежа и пролиферацията; нарушаването на неговите функции обяснява спирането на клетъчния цикъл, причинено от еверолимус. Еверолимус има различен механизъм на действие от циклоспорина. Комбинацията от еверолимус с циклоспорин е по-ефективна от всеки отделен. Еверолимус инхибира пролиферацията на хемопоетични и нехемопоетични клетки (гладкомускулни клетки). Пролиферацията на съдовите гладкомускулни клетки, предизвикана от увреждане на ендотелните клетки, води до образуването на неоинтима, която играе ключова роля в патогенезата на хроничното отхвърляне.

Фармакокинетика. Бионаличността на диспергируемите таблетки (в сравнение с конвенционалните таблетки) е 0,9. TC max - 1-2 часа TC ss - на 4-ия ден. Когато се използва в дози от 0,75 mg и 1,5 mg 2 пъти дневно Cmax - съответно 6,5-15,7 и 12,3-28,3 ng / ml; AUC - 44-106 и 72-160 ng x h / ml, съответно. Когато се използва в дози от 0,5 mg и 1,5 mg 2 пъти дневно, базалната кръвна концентрация (определена сутрин преди прием на следващата доза) е съответно 2,0-6,2 и 2,5-11,7 ng / ml. Базалната концентрация корелира с AUC (коефициент на корелация 0,86-0,94). Концентрацията в кръвта е пропорционална на приетата доза (в дозовия диапазон от 0,5-15 mg). Съотношението на концентрацията в кръвта и плазмената концентрация е 17-73% (в зависимост от стойностите на концентрацията в диапазона - 5-5000 ng / ml). Когато приемате таблетки с много мазна храна, Cmax и AUC се намаляват съответно с 60% и 16%. Комуникация с протеини - 74%. Обем на разпределение - 235-449 л; обем на разпределение (при стационарно състояние) - 110 l (отклонение 36%). Еверолимус е субстрат за CYP3A4 и Р-гликопротеин. Основните метаболитни пътища са монохидроксилиране и О-деалкилиране. Двата основни метаболита се образуват чрез хидролиза на цикличния лактон и нямат значителна имуносупресивна активност. Общият клирънс е 8, l / h (отклонение - 27%). T 1/2 - 21-35 часа Екскретира се от червата (80%) и бъбреците (5%). При пациенти с чернодробна недостатъчност (клас B по скалата на Child-Puge), AUC се увеличава 2 пъти. AUC индексът корелира положително с концентрацията на билирубин и увеличаването на протромбиновото време и отрицателно с концентрацията на серумния албумин. При деца от 1 до 16 години клирънсът нараства линейно в зависимост от възрастта, телесната повърхност (0,49-1,92 кв.м), телесното тегло (11-77 kg); в равновесно състояние клирънсът е 7,2-12,2 l / h / кв.м; T1/2 - 19-41 часа При деца 1-16 години, получаващи еверолимус под формата на диспергиращи се таблетки в доза 0,8 mg/m (максимум 1,5 mg) 2 пъти дневно с циклоспорин (микроемулсия), AUC - 60 -114 ng x h / ml, което съответства на това при възрастни, приемащи лекарството в доза от 0,75 mg 2 пъти дневно. Базалната концентрация в равновесно състояние е 2,7-6,1 ng / ml. При пациенти на възраст 16-70 години се наблюдава намаляване на клирънса с 0,3% годишно. Общият клирънс при пациенти от негроидната раса е с 20% по-висок. Базалната концентрация на еверолимус, честотата на остро отхвърляне и тромбоцитопенията са свързани (при реципиенти на бъбрек и сърце в рамките на 6 месеца след трансплантацията). Експозицията на еверолимус остава стабилна през първата година след трансплантацията. Фармакокинетиката при пациенти с бъбречна и сърдечна трансплантация, получаващи еверолимус 2 пъти дневно едновременно с циклоспорин (под формата на микроемулсия), е сравнима.

Показания.Предотвратяване на отхвърляне на трансплант при възрастни реципиенти на бъбречна и сърдечна трансплантация с нисък и умерен имунологичен риск, получаващи основна имуносупресивна терапия с циклоспорин (под формата на микроемулсия) и кортикостероиди.

Противопоказания.Свръхчувствителност, детство.

Внимателно.Чернодробна недостатъчност, хронична бъбречна недостатъчност, бременност. За DF, съдържащ лактоза (по избор): наследствена непоносимост към галактоза, лактазен дефицит, глюкозо-галактозна малабсорбция.

Дозиране.Вътре, само с храна или без нея (за минимална вариабилност), веднага след трансплантацията, едновременно с циклоспорин (микроемулсия); таблетките се поглъщат цели с чаша вода (или под формата на диспергиращи се таблетки) 0,5 mg 2 пъти дневно. След 4-5 дни режимът на дозиране се коригира (въз основа на базалната концентрация на еверолимус).

При чернодробна недостатъчност (клас A или B по скалата на Child-Puge) дозата се намалява 2 пъти (в сравнение със средната доза) в случаите, когато има комбинация от два от индикатора: билирубин повече от 34 μmol / l , албумин по-малко от 35 g / l, протромбиново време повече от 1,3 според INR (увеличение повече от 4 s). Дозата се титрира въз основа на терапевтично наблюдение.

Чернокожите (ограничена информация) може да изискват по-висока доза за постигане на същия ефект като други пациенти, приемащи лекарството в препоръчителните дози за възрастни.

Страничен ефект.Честота: много често (повече от 1/10), често (повече от 1/100 и по-малко от 1/10), рядко (повече от 1/1000 и по-малко от 1/100), рядко (повече от 1/10 000 и по-малко от 1/1000), много рядко (по-малко от 1/10000).

От страна на хемопоетичните органи: много често - левкопения (дозово зависима, по-често при доза от 3 mg / ден); често - тромбоцитопения (дозово зависима, по-често при доза от 3 mg / ден), анемия (дозозависима, по-често при доза от 3 mg / ден), коагулопатия, тромботична тромбоцитопенична пурпура / хемолитично-уремичен синдром; рядко - хемолиза.

От страна на метаболизма: много често - хиперхолестеролемия, хиперлипидемия; често - хипертриглицеридемия.

От страна на CCC: често - повишено кръвно налягане, лимфоцеле (по време на бъбречна трансплантация), флеботромбоза.

От дихателната система: често - пневмония; рядко - пневмонит.

От храносмилателната система: често - коремна болка, диария, гадене, повръщане.

От страна на кожата: често - ангиоедем (при прием на АСЕ инхибитори), акне, усложнения от оперативна рана; рядко - обрив.

От мускулно-скелетната система: рядко - миалгия.

От пикочно-половата система: често - инфекции на пикочните пътища; рядко - бъбречна тубулна некроза, пиелонефрит, хипогонадизъм при мъже (намаляване на концентрацията на тестостерон, повишаване на концентрацията на LH).

Други: често - вирусни, бактериални, гъбични инфекции, сепсис, подуване, болка; рядко - инфекция на рани, хепатит, чернодробна дисфункция, жълтеница, повишени ALT, ACT, GGT.

Може би (при пациенти, наблюдавани в продължение на поне 1 година) поява на лимфоми или лимфопролиферативни заболявания (при 1,4% от пациентите, лекувани с еверолимус 1,5 mg или 3 mg / ден, в комбинация с други имуносупресори); злокачествени новообразувания на кожата (при 1,3% от пациентите), други видове злокачествени заболявания (при 1,2% от пациентите).

Предозиране.Лечение: симптоматично.

Взаимодействие.Метаболизира се с участието на изоензима CYP3A4, е субстрат за протеина носител на P-гликопротеин, поради което не се препоръчва употребата му с мощни инхибитори или индуктори на CYP3A4.

Инхибиторите на P-гликопротеин могат да намалят освобождаването на еверолимус от чревните клетки и да повишат серумната му концентрация.

Еверолимус е конкурентен инхибитор на CYP3A4 и CYP2D6, потенциално повишаване на концентрацията на лекарства, метаболизирани с участието на тези ензими. Трябва да се внимава при едновременното приложение на еверолимус със субстрати на CYP3A4 и CYP2D6има тесен терапевтичен индекс.

Бионаличността на еверолимус се повишава значително при едновременната употреба на циклоспорин (инхибитор на CYP3A4/P-гликопротеин).

Микроемулсионният циклоспорин повишава AUC на еверолимус със 168% (46-365%) и Cmax с 82% (25-158%) в сравнение с еверолимус самостоятелно. При промяна на дозата на циклоспорин може да се наложи коригиране на дозата на еверолимус.

Клиничното значение на ефекта на еверолимус върху фармакокинетиката на циклоспорин е минимално при пациенти с бъбречна и сърдечна трансплантация, получаващи циклоспорин под формата на микроемулсия.

Употребата на еверолимус след многократни дози рифампицин (индуктор на CYP3A4) повишава клирънса на еверолимус 3 пъти, намалява Cmax с 58% и AUC с 63%.

Комбинираната употреба на еверолимус с рифампицин не се препоръчва.

Приемането на единична доза еверолимус с аторвастатин (субстрат на CYP3A4) или правастатин (субстрат на P-гликопротеин) няма клиничен ефект върху фармакокинетиката на аторвастатин, правастатин, еверолимус или върху общата биореактивност на HMG-CoA редуктазата в плазмата. Тези резултати обаче не отчитат ефекта на други инхибитори на HMG-CoA редуктазата. Пациентите, получаващи инхибитори на HMG-CoA редуктазата, трябва да бъдат наблюдавани за развитие на рабдомиолиза и други нежелани събития.

Умерените инхибитори на CYP3A4 и P-гликопротеин (флуконазол, еритромицин, верапамил, никардипин, дилтиазем, нелфинавир, индинавир, ампренавир) могат да повишат концентрацията на еверолимус в кръвта.

Индукторите на CYP3A4 (жълт кантарион, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, ефавиренц, невирапин) могат да увеличат метаболизма на еверолимус и да намалят нивата му в кръвта.

Сокът от грейпфрут повлиява активността на цитохром Р450 и Р-гликопротеина, така че едновременната му употреба с еверолимус трябва да се избягва.

По време на лечението с еверолимус, ваксинацията може да бъде по-малко ефективна. Използването на живи ваксини трябва да се избягва.

Специални инструкции.Лечението трябва да се прилага само от клиницисти с опит в имуносупресивната терапия след трансплантация на органи и способни да наблюдават концентрациите на еверолимус в цяла кръв.

При пациенти с базална концентрация от 3 ng / ml или повече, честотата на остро отхвърляне (бъбреци и сърца) е по-ниска, отколкото при пациенти с базална концентрация под 3 ng / ml.

При пациенти с чернодробна недостатъчност, при едновременна употреба на мощни индуктори и инхибитори на CYP3A4, при преминаване към друг LF и/или ако дозата на циклоспорин е значително намалена, е необходимо да се контролира концентрацията на еверолимус в кръвта.

Концентрациите на еверолимус са малко по-ниски при диспергиращи се таблетки, отколкото при конвенционалните таблетки.

Тъй като циклоспоринът взаимодейства с еверолимус, е възможно намаляване на концентрацията на последния, ако концентрацията на циклоспорин е значително намалена (базална концентрация под 50 ng / ml).

Еверолимус не трябва да се използва дългосрочно с пълна доза циклоспорин. Намаляването на дозата на циклоспорин започва 1 месец след бъбречна трансплантация, което води до подобряване на бъбречната функция.

Препоръчителната концентрация на циклоспорин (2 часа след приложение): 0-4 седмици - 1000-1400 ng / ml; 5-8 седмици - 700-900 ng / ml; 9-12 седмици - 550-650 ng / ml; 13-52 седмици - 350-450 ng / ml. В този случай базалната концентрация на циклоспорин трябва да бъде (ng / ml): 1-ви месец - 125-353; 3-ти месец - 46-216; 6-ти месец - 22-142; 12-ти месец - 33-89.

Много е важно (в ранния период след трансплантацията) концентрациите на еверолимус и циклоспорин да не падат под терапевтичния диапазон, за да се сведе до минимум рискът от неуспех. Преди да се намали дозата на циклоспорин, трябва да се изясни, че равновесната концентрация на еверолимус е 3 ng / ml или повече.

Има ограничени данни за употребата на еверолимус, когато базалните нива на циклоспорин са под 50 ng/ml или нивата на циклоспорин в поддържаща фаза са по-ниски от 350 ng/ml.

Ако пациентът не може да понесе намаляване на дозата на циклоспорин, тогава последващата употреба на еверолимус трябва да се преразгледа.

При пациенти със сърдечна трансплантация във фаза на поддържане, дозата на циклоспорин трябва да се намали, за да се подобри бъбречната функция.

Ако бъбречната функция се влоши или ако CC е под 60 ml / min, е необходима корекция на терапевтичния режим. Дозата на циклоспорин се определя въз основа на основната му концентрация.

При сърдечна трансплантация има ограничени данни за употребата на еверолимус с базална концентрация на циклоспорин под 175 ng/ml през първите 3 месеца; по-малко от 135 ng/ml — за 6-ия месец; по-малко от 100 ng / ml - след 6 месеца.

Еверолимус се използва едновременно с циклоспорин под формата на микроемулсия, базиликсимаб и кортикостероиди.

Едновременното приложение с мощни инхибитори на CYP3A4 (кетоконазол, итраконазол, вориконазол, кларитромицин, телитромицин, ритонавир) и индуктори (рифампицин, рифабутин) не се препоръчва, освен ако очакваната полза надвишава потенциалния риск.

Необходимо е да се контролира концентрацията на еверолимус в кръвта, докато се използва с индуктори или инхибитори на CYP3A4 и след тяхното отмяна.

По време на лечението трябва да се следи състоянието на пациентите за откриване на кожни новообразувания; излагането на UV лъчение, слънчевата светлина трябва да се сведе до минимум, трябва да се използва подходяща слънцезащита. Рискът от кожни неоплазми е свързан повече с продължителността и интензивността на имуносупресията, отколкото с употребата на определено лекарство. Прекомерната имуносупресия предразполага към развитие на инфекции, особено опортюнистични. Има съобщения за фатални инфекции и сепсис.

Комбинираната употреба на еверолимус с циклоспорин (микроемулсия) повишава серумния холестерол и триглицеридите, което може да изисква подходящо лечение. Пациентите трябва да се наблюдават за хиперлипидемия, да се лекуват с лекарства за понижаване на липидите, ако е необходимо, и да им се дава подходяща диета.

В случай на откриване на хиперлипидемия при назначаването на имуносупресивни лекарства, е необходимо да се оцени съотношението риск/полза.

Трябва да се оцени съотношението риск/полза от продължаване на терапията с еверолимус при пациенти с тежка рефрактерна хиперлипидемия. Пациентите, получаващи инхибитори на HMG-CoA редуктазата и/или фибрати, трябва да бъдат наблюдавани за развитие на нежелани събития, причинени от горните лекарства.

Трябва да се внимава, когато се използват други лекарства, които имат отрицателен ефект върху бъбречната функция. Има ограничени данни за употребата на еверолимус при деца, подложени на бъбречна трансплантация.

При пациенти с чернодробна недостатъчност трябва внимателно да се следи базалната концентрация на еверолимус в цяла кръв.

Държавен регистър на лекарствата. Официално издание: в 2 тома - М.: Медицински съвет, 2009. - Т.2, част 1 - 568 с.; част 2 - 560 стр.

Описание на активната съставка

фармакологичен ефект

Имуносупресор, инхибитор на пролиферативна сигнална трансдукция. Имуносупресивният ефект се дължи на инхибирането на активираната с антиген Т-клетъчна пролиферация и съответно на клоновата експанзия, причинена от специфични Т-клетъчни интерлевкини, например интерлевкин-2 и интерлевкин-15. Еверолимус инхибира вътреклетъчния сигнален път, който обикновено води до клетъчна пролиферация, задвижвана от свързването на тези Т клетъчни растежни фактори към съответните им рецептори. Блокирането на този сигнал от еверолимус води до спиране на клетъчното делене на G1 етап от клетъчния цикъл.

На молекулярно ниво еверолимус образува комплекс с цитоплазмения протеин FKBP-12. В присъствието на еверолимус, фосфорилирането на р70 S6 киназата, стимулирано от растежен фактор, се инхибира. Тъй като фосфорилирането на p70 S6 киназа е под контрола на FRAP (т.нар. m-TOR), тези данни предполагат, че комплексът еверолимус-PKBP-12 се свързва с FRAP. FRAP е ключов регулаторен протеин, който контролира клетъчния метаболизъм, растежа и пролиферацията; по този начин нарушаването на FRAP функцията обяснява спирането на клетъчния цикъл, предизвикано от еверолимус. Следователно еверолимус има различен механизъм на действие от циклоспорина. При предклинични модели на алотрансплантация е доказано, че комбинацията на еверолимус с циклоспорин е по-ефективна от всеки един поотделно.

В допълнение към ефекта си върху Т-клетките, еверолимус инхибира стимулираната от растежен фактор пролиферация както на хематопоетични, така и на нехемопоетични клетки (напр. гладкомускулни клетки). Стимулираната от растежен фактор пролиферация на съдовите гладкомускулни клетки, която се задейства от увреждане на ендотелните клетки и води до образуването на неоинтима, играе ключова роля в патогенезата на хроничното отхвърляне.

Еверолимус е активен инхибитор на растежа и пролиферацията на туморни клетки, ендотелни клетки, фибробласти и гладкомускулни клетки на кръвоносните съдове.

При пациенти с напреднал и/или метастатичен бъбречноклетъчен карцином, прогресиращ след предшестваща терапия с инхибитори на тирозин киназа и/или цитокини, еверолимус значително намалява риска от прогресия на заболяването и смърт при пациентите с 67%. При използване на еверолимус преживяемостта на пациентите без прогресия на заболяването е 4,9 месеца. В рамките на 6 месеца 36% от пациентите, лекувани с еверолимус, не са имали прогресия на заболяването. Смята се, че употребата на еверолимус може значително да подобри качеството на живот на пациентите (оценено е влиянието на симптомите на заболяването върху различни области от живота на пациента).

Показания

Предотвратяване на отхвърляне на бъбречен и сърдечен трансплантат при възрастни реципиенти с нисък и умерен имунологичен риск, получаващи основна имуносупресивна терапия (циклоспорин и кортикостероиди).

Широко разпространен и/или метастатичен бъбречно-клетъчен карцином (с неефективността на антиангиогенната терапия).

Режим на дозиране

Взето вътре.

Като средство за предотвратяване на отхвърляне на трансплантат, препоръчителната начална доза за възрастни с бъбречна и сърдечна трансплантация е 750 mcg 2 пъти дневно. Приложението трябва да започне възможно най-скоро след трансплантацията. Приема се едновременно с циклоспорин в специална дозирана форма. Може да се наложи коригиране на режима на дозиране на еверолимус, като се вземат предвид постигнатите плазмени концентрации, поносимостта, индивидуалния отговор на лечението, промените в съпътстващата лекарствена терапия и клиничната ситуация. Корекция на режима на дозиране може да се извършва на интервали от 4-5 дни.

Като противотуморно средство се използва в доза от 10 mg 1 път дневно. Лечението се провежда, докато клиничният ефект се поддържа. С развитието на тежки и / или непоносими нежелани реакции, дозата трябва да се намали до 5 mg / ден и / или терапията трябва временно да се преустанови. Когато се използва едновременно с умерени инхибитори на CYP3A4 и P-гликопротеинови инхибитори, дозата на еверолимус трябва да се намали до 5 mg / ден. С развитието на тежки и/или непоносими нежелани реакции при пациенти, приемащи лекарството едновременно с умерени инхибитори на CYP3A4 и P-гликопротеинови инхибитори, дозата на еверолимус трябва да се намали до 5 mg / ден през ден. При едновременна употреба на еверолимус със силни индуктори на CYP3A4 или индуктори на P-гликопротеин, дозата може да се увеличи постепенно от 10 mg / ден до 20 mg / ден (поетапно увеличаване на дозата е 5 mg). Когато терапията със силни индуктори на CYP3A4 или индуктори на P-гликопротеин се преустанови, еверолимус трябва да се използва в дозата, използвана преди лечението с индуктори на CYP3A4 или индуктори на P-гликопротеин.

Дозата трябва да се намали до 5 mg/ден.

Страничен ефект

От хемопоетичната и лимфната системи:много често - левкопения; често - тромбоцитопения, анемия, коагулопатия, тромботична тромбоцитопенична пурпура / хемолитично-уремичен синдром; понякога - хемолиза.

От ендокринната система:понякога - хипогонадизъм при мъжете (намаляване на нивата на тестостерон, повишаване на нивата на LH).

От страна на метаболизма:много често - хиперхолестеролемия, хиперлипидемия; често - хипертриглицеридемия.

От страна на сърдечно-съдовата система:често - повишено кръвно налягане, лимфоцеле, венозна тромбоза.

От дихателната система:често - пневмония; понякога пневмонит.

От храносмилателната система:често - коремна болка, диария, гадене, повръщане; понякога - хепатит, чернодробна дисфункция, жълтеница, повишени ALT, ACT, GGT.

От кожата и подкожната тъкан:често - ангиоедем, акне, усложнения от оперативната рана; понякога обрив.

От мускулно-скелетната система:понякога миалгия.

От пикочната система:често - инфекции на пикочните пътища; понякога - некроза на бъбречните тубули, пиелонефрит.

други:често - подуване, болка, вирусни, бактериални и гъбични инфекции, сепсис; понякога инфекция на раната.

В контролирани клинични проучвания, при които пациентите са били проследявани в продължение на поне една година, се съобщава за поява на лимфоми или лимфопролиферативно заболяване в 1,4% от случаите при използване на еверолимус с други имуносупресори; злокачествени новообразувания на кожата (1,3%); други видове злокачествени заболявания (1,2%).

Противопоказания

Свръхчувствителност към еверолимус, сиролимус.

Бременност и кърмене

Няма данни за употреба по време на бременност. Еверолимус не трябва да се използва по време на бременност, освен ако очакваната полза за майката надвишава потенциалния риск за плода.

Не е известно дали еверолимус се екскретира в човешката кърма. Ако е необходимо да се използва еверолимус по време на кърмене, трябва да се обмисли въпросът за спиране на кърменето.

AT експериментални изследваниядоказано е наличието на токсични ефекти върху репродукцията, включително ембриотоксичност и фетотоксичност. Не е известно дали има потенциален риск за хората. Доказано е, че еверолимус и/или неговите метаболити бързо проникват в млякото на кърмещи плъхове.

Приложение за нарушения на чернодробната функция

В пациенти с увредена чернодробна функция умерена (клас B по Чайлд-Пю)дозата трябва да се намали до 5 mg/ден. Еверолимус не е проучен при пациенти с тежко чернодробно увреждане. Препоръчва се внимателно проследяване на плазмените концентрации на еверолимус при пациенти с чернодробно увреждане.

Приложение за нарушения на бъбречната функция

специални инструкции

По време на лечението се препоръчва редовно проследяване на бъбречната функция. При повишаване на серумния креатинин трябва да се обмисли коригиране на режима на имуносупресивна терапия, по-специално намаляване на дозата на циклоспорин. Трябва да се внимава едновременно с други лекарства, които могат да увредят бъбречната функция.

Едновременното приложение със силни инхибитори на CYP3A4 (напр., кетоконазол, итраконазол, вориконазол, кларитромицин, телитромицин, ритонавир) и индуктори (напр. рифампицин, рифабутин) не се препоръчва, освен ако очакваната полза от такава терапия надвишава потенциалния риск. Препоръчва се да се следи концентрацията на еверолимус в цяла кръв при едновременна употреба с индуктори или инхибитори на CYP3A4 и след тяхното оттегляне.

Еверолимус не е проучен при пациенти с тежко чернодробно увреждане. Препоръчва се внимателно проследяване на плазмените концентрации на еверолимус при пациенти с чернодробно увреждане.

По време на периода на лечение трябва да се следи състоянието на пациентите за откриване на кожни неоплазми. Пациентите трябва редовно да бъдат наблюдавани за кожни лезии, съветвани да минимизират излагането на ултравиолетова радиация, слънчева светлина и да използват подходящ слънцезащитен крем.

Използвайте с повишено внимание при пациенти с хиперлипидемия. По време на лечението трябва да се следи съдържанието на холестерол и триглицериди в кръвта. Трябва да се оцени съотношението риск/полза от продължаване на терапията с еверолимус при пациенти с тежка рефрактерна хиперлипидемия. Пациентите, получаващи инхибитори на HMG-CoA редуктазата и/или фибрати, трябва да бъдат наблюдавани за развитие на нежелани реакции, причинени от употребата на тези лекарства.

Прекомерната имуносупресия предразполага към развитие на инфекции (включително опортюнистични). Има съобщения за фатални инфекции и сепсис.

Пациентите, получаващи инхибитори на HMG-CoA редуктазата, се нуждаят от клинично наблюдение с цел навременно откриване на рабдомиолиза.

По време на лечение с еверолимус не трябва да се използват живи ваксини.

лекарствено взаимодействие

Абсорбцията и последващото елиминиране на еверолимус могат да бъдат повлияни от лекарства, които взаимодействат с CYP3A4 и/или P-гликопротеин. Едновременната употреба на еверолимус със силни инхибитори или индуктори на CYP3A4 не се препоръчва. Инхибиторите на P-гликопротеин могат да намалят освобождаването на еверолимус от чревните клетки и да повишат серумната концентрация на еверолимус. In vitro, еверолимус е конкурентен инхибитор на CYP3A4 и CYP2D6, което потенциално повишава плазмените концентрации на лекарствата, екскретирани от тези ензими.

Бионаличността на еверолимус се повишава значително при едновременната употреба на циклоспорин (инхибитор на CYP3A4/P-гликопротеин).

При проучване на лекарствените взаимодействия при здрави доброволци, които са получавали предишна терапия с множество дози рифампицин (индуктор на CYP3A4), с последваща употреба на еверолимус в единична доза, почти 3-кратно увеличение на клирънса на еверолимус и намаляване на Cmax с 58% и AUC с 63% са наблюдавани (тази комбинация не се препоръчва).

Умерените инхибитори на CYP3A4 и P-гликопротеин могат да повишат концентрацията на еверолимус в кръвта, вкл. противогъбични средства: флуконазол; макролидни антибиотици (еритромицин); блокери на калциевите канали (верапамил, никардипин, дилтиазем); протеазни инхибитори (нелфинавир, индинавир, ампренавир).

Индукторите на CYP3A4 могат да увеличат метаболизма на еверолимус и да намалят концентрацията на еверолимус в кръвта, вкл. жълт кантарион, антиконвулсанти (карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин); лекарства за лечение на ХИВ (ефавиренц, невирапин).

Грейпфрутът и сокът от грейпфрут влияят върху активността на изоензимите CYP и P-гликопротеин, така че тези сокове трябва да се избягват, докато приемате еверолимус.

Тъй като имуносупресорите могат да попречат на отговора към ваксинацията, ваксинацията може да бъде по-малко ефективна по време на лечение с еверолимус.