Everolimus je zdravilo proti raku nove generacije. Everolimus - navodila za uporabo, odmerki, neželeni učinki, kontraindikacije, cena, kje kupiti

Farmakoterapevtska skupina L04AA18 - selektivni imunosupresivi.

Glavno farmakološko delovanje: zaviralec aktivacije T-celic, preprečuje alogensko zavrnitev presadka pri modelih alotransplantacije pri glodalcih in primatih razen človeka; ima imunosupresivni učinek z zaviranjem proliferacije T celic, ki jih aktivira a/g (Antigen), in posledično klonskega povečanja, ki ga poganjajo interlevkini specifičnih T celic; zavira transdukcijo znotrajceličnega signala, običajno vodi do celične proliferacije, ko se ti T-celični rastni faktorji vežejo na svoje receptorje; blokiranje tega signala z everolimusom povzroči inhibicijo celic na stopnji G1 celičnega cikla; na molekularni ravni zdravilo tvori kompleks s citoplazemskim proteinom FKBP-12; v prisotnosti everolimusa je fosforilacija kinaze p70 S6, stimulirana z rastnim faktorjem, inhibirana; zdravilo popolnoma zavira proliferacijo hematopoetskih celic in nehematopoetskih celic, ki jih stimulira rastni faktor, kot so žilne celice gladkih bregov; zaradi proliferacije gladkih mišičnih celic žil, ki jih stimulira rastni faktor, se endotelijske celice poškodujejo, kar vodi v nastanek neointime, ki ima pomembno vlogo v patogenezi chr. (Kronična) zavrnitev.

INDIKACIJE: preprečevanje zavrnitve presadka pri odraslih bolnikih z nizkim in zmernim imunološkim tveganjem po alogenski presaditvi ledvice z BNF (priporočilo za uporabo zdravil v British National Formulary, 60. izdaja) ali srcem.

Odmerjanje in uporaba: odrasli - začetni odmerek 0,75 mg 2 r / dan (število krat na dan), ki je priporočljiv za bolnike, ki so bili podvrženi presaditvi ledvic in srca, je treba uporabiti čim prej po presaditvi, dnevni odmerek je treba dajati peroralno 2 krat na dan (število krat na dan - bolnikom bo morda potrebna prilagoditev odmerka, odvisno od dosežene koncentracije v krvi, prenašanja, individualnega odziva, sprememb sočasnega zdravljenja in klinične slike; Odmerke je mogoče prilagajati v 4-5-dnevnih presledkih, uporaba pri otrocih in mladostnikih – ustrezni podatki niso na voljo, vendar so podatki o presaditvi ledvice pri otrocih omejeni.

Neželeni učinki pri uporabi zdravil: virusne, bakterijske in glivične okužbe, sepsa, okužba ran, levkopenija, trombocitopenija, anemija, koagulopatija, trombotična trombocitopenična purpura / hemolitično uremični s-m (sindrom); hemoliza; hipogonadizem pri moških (nizek testosteron, povišan LH) hiperholesterolemija, hiperlipidemija; hipertrigliceridemija; AG (arterijska hipertenzija), limfokela, venska trombembolija pljučnica pljučnica; bolečine v trebuhu, driska, slabost, bruhanje hepatitis, nenormalno delovanje jeter, zlatenica, spremembe v testih delovanja jeter akne, zapleti pri kirurški rani, izpuščaj, mialgija, okužba sečil, ledvična tubularna nekroza, pielonefritis, edem, bolečina.

Kontraindikacije za uporabo zdravil: preobčutljivost na zdravilo.

Oblike sproščanja zdravila: zavihek. (tablete) razpršene 0,1 mg, 0,25 mg tab. (tablete) po 0,25, po 0,5 mg, po 0,75 mg, po 1 mg.

Visamodia z drugimi zdravili

Biološka uporabnost everolimusa je bila povečana s ciklosporinom. Kombinacija z rifampicinom ni priporočljiva. Povečanje ravni everolimusa v krvi: protiglivična sredstva: flukonazol, makrolid a/b: eritromicin, zaviralci kalcijevih kanalčkov: verapamil, nikardipin, diltiazem; zaviralci proteaze: nelfinavir, indinavir, amprenavir. Povečati presnovo everolimusa in zmanjšati koncentracijo everolimusa v krvi: šentjanževka, antikonvulzivi: karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, zdravila proti HIV: ifavirenz, nevirapin. Izogibati se je treba grenivki in grenivkinemu soku. Cepljenja, opravljena med zdravljenjem, so lahko manj učinkovita. Izogibajte se uporabi živih cepiv.

Značilnosti uporabe pri ženskah med nosečnostjo in dojenjem

Nosečnost Ne predpisujte, če možna korist ne odtehta možnega tveganja za plod.
Dojenje: Med zdravljenjem prenehajte z dojenjem.

Značilnosti uporabe v primeru insuficience notranjih organov

Disfunkcija cerebrospinalnega sistema: Brez posebnih priporočil
Kršitev delovanja peči: Zmanjšajte in titrirajte odmerek, če ni dovolj.
Oslabljeno delovanje ledvic Spremljajte delovanje, previdno pri uporabi z drugimi zdravili.
Kršitev funkcije dihalnega sistema: Brez posebnih priporočil

Značilnosti uporabe pri otrocih in starejših

otroci do 12 let: Podatki o aplikaciji niso na voljo
Osebe starejše in senilne starosti: V primerjavi z mlajšimi bolniki so razlike.

Ukrepi za uporabo

Informacije za zdravnika: Poveča tveganje za nastanek limfomov ali drugih malignih novonastalih. Prekomerno zatiranje imunskega sistema povzroči, da so bolniki nagnjeni k okužbam, zlasti tistim, ki jih povzročajo oportunistični mikroorganizmi. Pretehtajte koristi in tveganja nadaljnjega zdravljenja pri bolnikih s hudo trdovratno hiperlipidemijo. Priporočljivo je redno spremljanje delovanja ledvic. Kontraindicirano pri bolnikih z dedno intoleranco za galaktozo, hudo pomanjkanjem laktaze ali malabsorpcijo glukoze-galaktoze.
Informacije za pacienta:Ženske v rodni dobi morajo med zdravljenjem in še 8 tednov po prenehanju zdravljenja uporabljati kontracepcijske metode. Bolnike je treba pregledati glede kožnih lezij, omejiti izpostavljenost sončni svetlobi in UV-sevanju ter uporabiti ustrezno zaščito pred soncem.

Vključeno v zdravila

Vključeno na seznam (Odlok vlade Ruske federacije št. 2782-r z dne 30. decembra 2014):

VED

ONLS

ATH:

L.04.A.A.18 Everolimus

Farmakodinamika:

Imunosupresivno sredstvo, zaviralec proliferativnega signala. Sirolimusov derivat; zavira proliferacijo celic T, aktivirano z antigenom, in s tem klonsko ekspanzijo, ki jo povzročajo specifični interlevkini T celic, kot sta interlevkin 2 in interlevkin 15. Prav tako zavira znotrajcelično signalizacijo, ki običajno povzroči proliferacijo celic, ki jo sproži vezava teh rastnih faktorjev T celic z ustreznimi receptorji. Blokada tega signala vodi do zaustavitve delitve celic na stopnji G 1 celičnega cikla.

Farmakokinetika:

Po peroralnem dajanju je največja koncentracija dosežena po 1-2 urah.Pri jemanju zdravila z zelo mastnim obrokom se največja koncentracija in sistemska izpostavljenost zmanjšata za 60 oziroma 16%. Komunikacija s plazemskimi beljakovinami ~ 74%. Volumen porazdelitve je 5,31 ± 1,52 l/kg. Biotransformacija: predvsem v jetrih, do neke mere v črevesni steni z monohidroksilacijo in O-dealkilacijo s sodelovanjem CYP34 in P-glikoproteina v dva glavna neaktivna presnovka. Najdemo ga predvsem v sistemskem krvnem obtoku. Izločanje z blatom (80 % v obliki metabolitov), urinom (5 % v obliki presnovkov). Čas za doseganje največje koncentracije je 1-2 uri. Pri peroralni uporabi v odmerkih 0,75 mg in 1,5 mg 2-krat na dan je največja koncentracija 11,1 ± 4,6 oziroma 20,3 ± 8,0 ng/ml. Sistemska izpostavljenost je bila 75 ± 31 oziroma 131 ± 59 ng×h/mL. Očistek kreatinina 8,8 l / h (razpon - 27%). Razpolovna doba je 28 ± 7 ur.

Indikacije:

Preprečevanje zavrnitve presadka ledvic in srca pri odraslih prejemnikih z nizkim in zmernim imunološkim tveganjem, ki prejemajo osnovno imunosupresivno zdravljenje (in glukokortikosteroide).

Razširjen in/ali metastatski karcinom ledvičnih celic (z neučinkovitostjo antiangiogene terapije).

XXI.Z80-Z99.Z94.1 Imeti presajeno srce

XXI.Z80-Z99.Z94.0 Imeti presajeno ledvico

XXI.Z80-Z99.Z94 Prisotnost presajenih organov in tkiv

XIX.T80-T88.T86.2 Smrt in zavrnitev presaditve srca

XIX.T80-T88.T86.1 Smrt in zavrnitev presaditve ledvice

Kontraindikacije:

Preobčutljivost, otroštvo.

Previdno:

Odpoved jeter, kronična ledvična odpoved, nosečnost. Za dozirne oblike, ki vsebujejo laktozo (neobvezno): dedna intoleranca za galaktozo, pomanjkanje laktaze, malabsorpcija glukoze-galaktoze.

Nosečnost in dojenje:

Podatkov o uporabi med nosečnostjo ni. Ne sme se uporabljati med nosečnostjo, razen če pričakovana korist za mater odtehta možno tveganje za plod.

Ni znano, ali se izloča v materino mleko. Če je med dojenjem potrebno uporabljati everolimus, je treba razmisliti o prenehanju dojenja.

Eksperimentalne študije so pokazale prisotnost toksičnih učinkov na razmnoževanje, vključno z embriotoksičnostjo in fetotoksičnostjo. Ni znano, ali obstaja potencialna nevarnost za ljudi. Pokazalo se je, da in/ali njegovi metaboliti hitro prodrejo v mleko doječih podgan.

Odmerjanje in uporaba:

V notranjosti samo s hrano ali brez nje (za minimalno variabilnost) takoj po presaditvi, hkrati s ciklosporinom (mikroemulzija); tablete pogoltne cele s kozarcem vode (ali v obliki disperzibilnih tablet) 0,5 mg 2-krat na dan. Po 4-5 dneh se režim odmerjanja prilagodi (na podlagi bazalne koncentracije everolimusa).

Pri odpovedi jeter (razred A ali B po Child-Puge lestvici) se odmerek zmanjša za 2-krat (v primerjavi s povprečnim odmerkom) v primerih, ko obstaja kombinacija dveh kazalcev: bilirubin več kot 34 μmol / l , albumin manj kot 35 g / l, protrombinski čas več kot 1,3 glede na INR (povečanje več kot 4 s). Odmerek se titrira na podlagi terapevtskega spremljanja.

Črnci (omejene informacije) bodo morda potrebovali večji odmerek za dosego enakega učinka kot drugi bolniki, ki prejemajo zdravilo v priporočenih odmerkih za odrasle.

Stranski učinki:

S strani hematopoetski in limfni sistem: zelo pogosto - levkopenija; pogosto - trombocitopenija, anemija, koagulopatija, trombotična trombocitopenična purpura, hemolitično uremični sindrom; včasih - hemoliza.

S strani endokrini sistem: včasih - hipogonadizem pri moških (zmanjšanje ravni testosterona, povečanje ravni LH).

S strani metabolizem: zelo pogosto - hiperholesterolemija, hiperlipidemija; pogosto - hipertrigliceridemija.

S strani srčno-žilnega sistema: pogosto - zvišan krvni tlak, limfokela, venska tromboza.

S strani dihalni sistem: pogosto - pljučnica; včasih pljučnica.

S strani prebavni sistem: pogosto - bolečine v trebuhu, driska, slabost, bruhanje; včasih - hepatitis, disfunkcija jeter, zlatenica, povečan ALT, ACT, GGT.

S strani koža in podkožje: pogosto - angioedem, akne, zapleti zaradi kirurške rane; včasih izpuščaj.

S strani mišično-skeletni sistem: včasih mialgija.

S strani urinarni sistem: pogosto - okužbe sečil; včasih - nekroza ledvičnih tubulov, pielonefritis.

drugi: pogosto - otekanje, bolečina, virusne, bakterijske in glivične okužbe, sepsa; včasih okužba rane.

V kontroliranih kliničnih preskušanjih, v katerih so bolnike spremljali vsaj eno leto, so o pojavu limfomov ali limfoproliferativne bolezni poročali v 1,4 % primerov, ko so everolimus uporabljali z drugimi imunosupresivi; maligne novotvorbe kože (1,3%); druge vrste malignosti (1,2 %).

Preveliko odmerjanje:

Eksperimentalne študije so pokazale, da ima nizek potencial za akutno toksičnost. Po peroralnem dajanju zdravila v odmerku 2000 mg/kg enkrat pri miših in podganah niso opazili smrti ali hude toksičnosti (nadzor po razponu vrednosti). Poročila o primerih prevelikega odmerjanja pri ljudeh so zelo omejena. Obstaja le en primer nenamerne uporabe everolimusa 1,5 mg pri otroku, starem 2 leti, pri čemer niso opazili nobenih neželenih učinkov. Pri enkratnem peroralnem dajanju v odmerkih do 25 mg pri bolnikih po presaditvi so opazili sprejemljivo prenašanje zdravila.

Zdravljenje: simptomatsko.

Interakcija:

Presnova se s sodelovanjem izoencima CYP3A4, je substrat za protein-nosilec P-glikoproteina, zato uporaba z močnimi zaviralci ali induktorji CYP3A4 ni priporočljiva.

Zaviralci P-glikoproteina lahko zmanjšajo sproščanje everolimusa iz črevesnih celic in povečajo njegovo koncentracijo v serumu.

Everolimus je bil kompetitivni zaviralec CYP3A4 in CYP2D6, kar bi lahko povečalo koncentracije zdravil, ki jih presnavljajo ti encimi. Pri sočasni uporabi everolimusa s substrati CYP3A4 in CYP2D6, ki imajo ozek terapevtski indeks, je potrebna previdnost.

Biološka uporabnost everolimusa se znatno poveča s hkratno uporabo ciklosporina (zaviralec CYP3A4/P-glikoproteina).

Ciklosporin v obliki mikroemulzije poveča sistemsko izpostavljenost everolimusu za 168 % (46–365 %) in največjo koncentracijo za 82 % (25–158 %) v primerjavi s samim everolimusom. Pri spreminjanju odmerka ciklosporina bo morda potrebna prilagoditev odmerka everolimusa.

Klinični pomen učinka everolimusa na farmakokinetiko ciklosporina je minimalen pri bolnikih s presaditvijo ledvic in srca, ki prejemajo mikroemulzijo.

Uporaba everolimusa po večkratnih odmerkih rifampicina (induktorja CYP3A4) poveča očistek everolimusa za 3-krat, zmanjša največjo koncentracijo za 58 % in sistemsko izpostavljenost za 63 %.

Kombinirana uporaba everolimusa z rifampicinom ni priporočljiva.

Dajanje enkratnega odmerka everolimusa z atorvastatinom (substrat CYP3A4) ali pravastatinom (substratom P-glikoproteina) nima kliničnega učinka na farmakokinetiko atorvastatina, pravastatina, everolimusa ali na splošno bioreaktivnost reduktaze HMG-CoA v plazmi. Vendar ti rezultati ne upoštevajo učinka drugih zaviralcev reduktaze HMG-CoA. Bolnike, ki prejemajo zaviralce reduktaze HMG-CoA, je treba opazovati glede razvoja rabdomiolize in drugih neželenih učinkov.

Zmerni zaviralci CYP3A4 in P-glikoproteina (nikardipin) lahko povečajo koncentracijo everolimusa v krvi.

Induktorji CYP3A4 (šentjanževka) lahko povečajo presnovo everolimusa in zmanjšajo njegovo koncentracijo v krvi.

Grenivkin sok vpliva na aktivnost citokroma P450 in P-glikoproteina, zato se je treba izogibati njegovi sočasni uporabi z everolimusom.

Med zdravljenjem z everolimusom je lahko cepljenje manj učinkovito. Izogibati se je treba uporabi živih cepiv.

Posebna navodila:

Zdravljenje smejo izvajati le zdravniki, ki imajo izkušnje z imunosupresivnim zdravljenjem po presaditvi organov in lahko spremljajo koncentracijo everolimusa v polni krvi.

Pri bolnikih z bazalno koncentracijo 3 ng / ml ali več je pogostost akutne zavrnitve (ledvice in srca) nižja kot pri bolnikih z bazalno koncentracijo manj kot 3 ng / ml.

Pri bolnikih z jetrno insuficienco je ob hkratni uporabi močnih induktorjev in zaviralcev CYP3A4, pri prehodu na druge dozirne oblike in / ali če se odmerek ciklosporina znatno zmanjša, je treba nadzorovati koncentracijo everolimusa v krvi.

Koncentracije everolimusa so pri disperzibilnih tabletah nekoliko nižje kot pri običajnih tabletah.

Ker deluje z everolimusom, je možno zmanjšanje koncentracije slednjega, če se koncentracija ciklosporina znatno zmanjša (bazna koncentracija je manjša od 50 ng / ml).

Everolimusa se ne sme dolgotrajno uporabljati s polnim odmerkom ciklosporina. Zmanjšanje odmerka ciklosporina se začne 1 mesec po presaditvi ledvice, kar povzroči izboljšanje delovanja ledvic.

Priporočena koncentracija ciklosporina (2 uri po dajanju): 0-4 tedne - 1000-1400 ng / ml; 5-8 tednov - 700-900 ng / ml; 9-12 tednov - 550-650 ng / ml; 13-52 tednov - 350-450 ng / ml. V tem primeru mora biti bazalna koncentracija ciklosporina (ng / ml): 1. mesec - 125-353; 3. mesec - 46-216; 6. mesec - 22-142; 12. mesec - 33-89.

Zelo pomembno je (v zgodnjem obdobju po presaditvi), da koncentracije everolimusa in ciklosporina ne padejo pod terapevtsko območje, da se zmanjša tveganje za neuspeh. Preden zmanjšate odmerek ciklosporina, je treba pojasniti, da je ravnotežna koncentracija everolimusa 3 ng / ml ali več.

Podatkov o uporabi everolimusa, kadar so bazalne ravni ciklosporina manj kot 50 ng/ml ali vzdrževalne ravni ciklosporina manj kot 350 ng/ml, je malo.

Če bolnik ne prenaša zmanjšanja odmerka ciklosporina, je treba ponovno razmisliti o nadaljnji uporabi everolimusa.

Pri bolnikih s presaditvijo srca v vzdrževalni fazi je treba odmerek ciklosporina zmanjšati, da se izboljša delovanje ledvic.

Če se delovanje ledvic poslabša ali če je očistek kreatinina manjši od 60 ml / min, je potrebna korekcija režima zdravljenja. Odmerek ciklosporina se določi na podlagi njegove bazalne koncentracije.

Pri presaditvi srca so podatki o uporabi everolimusa z bazalno koncentracijo ciklosporina manj kot 175 ng/ml v prvih 3 mesecih omejeni; manj kot 135 ng / ml - za 6. mesec; manj kot 100 ng / ml - po 6 mesecih.

Everolimus se uporablja sočasno s ciklosporinom v obliki mikroemulzije, baziliksimabom in glukokortikosteroidi.

Med uporabo z induktorji ali zaviralci CYP3A4 in po njihovi prekinitvi je treba nadzorovati koncentracijo everolimusa v krvi.

Med zdravljenjem je treba spremljati stanje bolnikov, da se odkrijejo kožne novotvorbe; izpostavljenost UV sevanju, sončni svetlobi je treba čim bolj zmanjšati, uporabiti ustrezno zaščito pred soncem. Tveganje za nastanek kožnih novotvorb je povezano s trajanjem in intenzivnostjo imunosupresije in ne z uporabo določenega zdravila. Prekomerna imunosupresija je nagnjena k razvoju okužb, zlasti oportunističnih. Obstajajo poročila o smrtnih okužbah in sepsi.

V 3 mesecih po presaditvi je priporočljiva profilaksa okužbe s citomegalovirusom (pri bolnikih s povečanim tveganjem za razvoj okužbe).

Kombinirana uporaba everolimusa s ciklosporinom (mikroemulzija) zviša serumski holesterol in trigliceride, kar lahko zahteva ustrezno zdravljenje. Bolnike je treba spremljati glede hiperlipidemije, po potrebi zdraviti z zdravili za zniževanje lipidov in jim dati ustrezno prehrano.

V primeru odkrivanja hiperlipidemije pri imenovanju imunosupresivnih zdravil je treba oceniti razmerje med tveganjem in koristjo.

Pri bolnikih s hudo refraktorno hiperlipidemijo je treba oceniti razmerje med tveganjem in koristjo nadaljevanja zdravljenja z everolimusom. Bolnike, ki prejemajo zaviralce reduktaze HMG-CoA in/ali fibrate, je treba opazovati glede razvoja neželenih učinkov, ki jih povzročajo zgornja zdravila.

Previdnost je potrebna pri sočasni uporabi drugih zdravil, ki negativno vplivajo na delovanje ledvic. Podatki o uporabi everolimusa pri otrocih po presaditvi ledvice so omejeni.

Pri bolnikih z jetrno insuficienco je treba skrbno spremljati bazalno koncentracijo everolimusa v polni krvi.

Navodila

Imunosupresiv, zaviralec proliferativne signalne transdukcije. Imunosupresivni učinek je posledica zaviranja proliferacije T celic, ki jih aktivira antigen, in s tem klonske ekspanzije, ki jo povzročajo specifični interlevkini T celic, na primer interlevkin-2 in interlevkin-15. Everolimus zavira intracelularno signalno pot, ki običajno povzroči celično proliferacijo, ki jo poganja vezava teh rastnih faktorjev T celic na njihove ustrezne receptorje. Blokada tega signala z everolimusom vodi do zaustavitve delitve celic na stopnji G 1 celičnega cikla.

Na molekularni ravni everolimus tvori kompleks s citoplazemskim proteinom FKBP-12. V prisotnosti everolimusa je fosforilacija p70 S6 kinaze, ki jo stimulira rastni faktor, inhibirana. Ker je fosforilacija kinaze p70 S6 pod nadzorom FRAP (tako imenovanega m-TOR), ti podatki kažejo, da se kompleks everolimus-PKBP-12 veže na FRAP. FRAP je ključni regulativni protein, ki nadzoruje celični metabolizem, rast in proliferacijo; motnja funkcije FRAP tako pojasnjuje zaustavitev celičnega cikla, ki jo povzroči everolimus. Everolimus ima tako drugačen mehanizem delovanja kot ciklosporin. V predkliničnih modelih alotransplantacije se je izkazalo, da je kombinacija everolimusa in ciklosporina učinkovitejša kot katera koli sama.

Poleg učinka na celice T everolimus zavira proliferacijo tako hematopoetskih kot nehematopoetskih celic (npr. gladkih mišičnih celic), ki jo spodbuja rastni faktor. Pri patogenezi kronične zavrnitve ima ključno vlogo proliferacija gladkih mišičnih celic žilnih celic, stimulirana z rastnim faktorjem, ki jo sproži poškodba endotelijskih celic in vodi v nastanek neointime.

Everolimus je aktivni zaviralec rasti in proliferacije tumorskih celic, endotelijskih celic, fibroblastov in gladkih mišičnih celic krvnih žil.

Pri bolnikih z napredovalim in/ali metastatskim karcinomom ledvičnih celic, ki napreduje po predhodnem zdravljenju z zaviralci tirozin kinaze in/ali citokini, je everolimus pomembno zmanjšal tveganje za napredovanje bolezni in smrt pri bolnikih za 67 %. Pri uporabi everolimusa je bilo preživetje bolnikov brez napredovanja bolezni 4,9 meseca. V 6 mesecih pri 36 % bolnikov, zdravljenih z everolimusom, bolezen ni napredovala. Menijo, da lahko uporaba everolimusa bistveno izboljša kakovost življenja bolnikov (ocenjen je bil vpliv simptomov bolezni na različna področja bolnikovega življenja).

Farmakokinetika

Po peroralni uporabi je Cmax dosežen po 1-2 urah Pri bolnikih po presaditvi je koncentracija everolimusa v krvi sorazmerna z odmerkom v razponu odmerkov od 0,25 mg do 15 mg.

Razmerje med koncentracijo everolimusa v krvi in njegovo koncentracijo v plazmi je v območju od 17% do 73% in je odvisno od vrednosti koncentracije v območju od 5 do 5000 ng / ml. Pri zdravih prostovoljcih in bolnikih z zmerno okvaro jeter je vezava na plazemske beljakovine približno 74 %. V d v končni fazi pri bolnikih po presaditvi ledvice, ki so na vzdrževalni terapiji, znaša 342 ± 107 litrov.

Everolimus je substrat za CYP3A4 in P-glikoprotein. Glavni presnovni poti, ugotovljeni pri ljudeh, sta bili monohidroksilacija in O-dealkilacija. Dva glavna presnovka nastaneta s hidrolizo cikličnega laktona. Nobeden od njih nima pomembne imunosupresivne aktivnosti. V sistemskem obtoku je večinoma everolimus.

Po dajanju enkratnega odmerka radioaktivno označenega everolimusa bolnikom s presaditvijo, ki so prejemali ciklosporin, je bila večina (80 %) radioaktivnosti ugotovljena v blatu, majhna količina (5 %) se je izločila z urinom. Nespremenjena snov ni bila ugotovljena niti v urinu niti v blatu.

Pri bolnikih z zmerno hudo okvaro jeter (razred B po Child-Pughu) se je AUC everolimusa povečala. AUC je bila pozitivno povezana s koncentracijo bilirubina v serumu in podaljšanjem protrombinskega časa ter negativno povezana s koncentracijo albumina v serumu. Če je bila koncentracija bilirubina > 34 µmol/L, je bil protrombinski čas > 1,3 INR (podaljšanje > 4 sekunde) in/ali koncentracija albumina je bila< 35 г/л, то наблюдалась тенденция к увеличению показателя AUC у пациентов с умеренно выраженной печеночной недостаточностью. При тяжелой печеночной недостаточности (класс С по шкале Чайлд-Пью) изменения AUC не изучены, но, вероятно, они такие же или более выраженные, чем при умеренной печеночной недостаточности.

Očistek everolimusa se je linearno povečeval s starostjo bolnika (od 1 do 16 let), telesno površino (0,49-1,92 m2) in telesno maso (11-77 kg). V ravnotežnem stanju je bil očistek 10,2 ± 3,0 l / h / m 2, T 1/2 - 30 ± 11 ur.

Pri prejemnikih ledvic in srca v 6 mesecih po presaditvi so ugotovili povezavo med bazalno koncentracijo everolimusa in pogostostjo biopsijsko dokazane akutne zavrnitve in trombocitopenije.

Indikacije za uporabo

Preprečevanje zavrnitve presadka ledvic in srca pri odraslih prejemnikih z nizkim in zmernim imunološkim tveganjem, ki prejemajo osnovno imunosupresivno zdravljenje (ciklosporin in kortikosteroidi).

Razširjen in/ali metastatski karcinom ledvičnih celic (z neučinkovitostjo antiangiogene terapije).

Režim odmerjanja

Vzeto v notranjost.

Kot sredstvo za preprečevanje zavrnitve presadka je priporočeni začetni odmerek za odrasle s presaditvijo ledvic in srca 750 mcg 2-krat na dan. Z uporabo je treba začeti čim prej po presaditvi. Jemanje sočasno s ciklosporinom v posebni dozirni obliki. Morda bo treba prilagoditi režim odmerjanja everolimusa ob upoštevanju doseženih plazemskih koncentracij, prenašanja, odziva posameznika na zdravljenje, sprememb sočasnega zdravljenja z zdravili in klinične situacije. Popravek režima odmerjanja se lahko izvaja v intervalih 4-5 dni.

Kot protitumorsko sredstvo se uporablja v odmerku 10 mg 1-krat na dan. Zdravljenje se izvaja, dokler se ohrani klinični učinek. Z razvojem hudih in / ali nevzdržnih neželenih učinkov je treba odmerek zmanjšati na 5 mg / dan in / ali zdravljenje začasno prekiniti. Pri sočasni uporabi z zmernimi zaviralci CYP3A4 in zaviralci P-glikoproteina je treba odmerek everolimusa zmanjšati na 5 mg / dan. Z razvojem hudih in / ali nevzdržnih neželenih učinkov pri bolnikih, ki prejemajo zdravilo sočasno z zmernimi zaviralci CYP3A4 in zaviralci P-glikoproteina, je treba odmerek everolimusa zmanjšati na 5 mg / dan vsak drugi dan. Ob hkratni uporabi everolimusa z močnimi induktorji CYP3A4 ali induktorji P-glikoproteina se lahko odmerek postopoma poveča z 10 mg / dan na 20 mg / dan (postopno povečanje odmerka je 5 mg). Ko se zdravljenje z močnimi induktorji CYP3A4 ali induktorji P-glikoproteina prekine, je treba everolimus uporabiti v odmerku, uporabljenem pred zdravljenjem z induktorji CYP3A4 ali induktorji P-glikoproteina.

Pri bolnikih z zmerno okvaro jeter (razred B po Child-Pughu) je treba odmerek zmanjšati na 5 mg/dan.

Stranski učinek

Iz hematopoetskega in limfnega sistema: zelo pogosto - levkopenija; pogosto - trombocitopenija, anemija, koagulopatija, trombotična trombocitopenična purpura / hemolitično uremični sindrom; včasih - hemoliza.

Iz endokrinega sistema: včasih - hipogonadizem pri moških (zmanjšanje ravni testosterona, povečanje ravni LH).

S strani metabolizma: zelo pogosto - hiperholesterolemija, hiperlipidemija; pogosto - hipertrigliceridemija.

S strani srčno-žilnega sistema: pogosto - zvišan krvni tlak, limfokela, venska tromboza.

Iz dihalnega sistema: pogosto - pljučnica; včasih pljučnica.

Iz prebavnega sistema: pogosto - bolečine v trebuhu, driska, slabost, bruhanje; včasih - hepatitis, disfunkcija jeter, zlatenica, povečan ALT, ACT, GGT.

Iz kože in podkožja: pogosto - angioedem, akne, zapleti zaradi kirurške rane; včasih izpuščaj.

Iz mišično-skeletnega sistema: včasih mialgija.

Iz urinarnega sistema: pogosto - okužbe sečil; včasih - nekroza ledvičnih tubulov, pielonefritis.

drugi: pogosto - otekanje, bolečina, virusne, bakterijske in glivične okužbe, sepsa; včasih okužba rane.

V kontroliranih kliničnih preskušanjih, v katerih so bolnike spremljali vsaj eno leto, so pri uporabi everolimusa z drugimi imunosupresivi poročali o pojavu limfomov ali limfoproliferativne bolezni v 1,4 % primerov; maligne novotvorbe kože (1,3%); druge vrste malignosti (1,2 %).

Uporaba med nosečnostjo in dojenjem

Podatkov o uporabi med nosečnostjo ni. Everolimusa se med nosečnostjo ne sme uporabljati, razen če pričakovana korist za mater odtehta možno tveganje za plod.

Ni znano, ali se everolimus izloča v materino mleko. Če je med dojenjem potrebno uporabljati everolimus, je treba razmisliti o prenehanju dojenja.

AT eksperimentalne študije dokazana je prisotnost strupenih učinkov na razmnoževanje, vključno z embriotoksičnostjo in fetotoksičnostjo. Ni znano, ali obstaja potencialna nevarnost za ljudi. Dokazano je, da everolimus in/ali njegovi presnovki hitro prodrejo v mleko doječih podgan.

Aplikacija za motnje delovanja jeter

Pri bolniki z okvarjenim delovanjem jeter zmerno (razred B po Child-Pughu) odmerek je treba zmanjšati na 5 mg/dan. Everolimusa pri bolnikih s hudo jetrno okvaro niso raziskali. Pri bolnikih z okvaro jeter je priporočljivo skrbno spremljati plazemske koncentracije everolimusa.

Aplikacija za motnje delovanja ledvic

Posebna navodila

V času zdravljenja je priporočljivo redno spremljanje delovanja ledvic. Pri zvišanju serumskega kreatinina je treba razmisliti o korekciji režima imunosupresivnega zdravljenja, zlasti o zmanjšanju odmerka ciklosporina. Previdnost je potrebna sočasno z drugimi zdravili, ki lahko poslabšajo delovanje ledvic.

Sočasna uporaba z močnimi zaviralci CYP3A4 (npr. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, klaritromicin, telitromicin, ritonavir) in induktorji (npr. rifampicin, rifabutin) ni priporočljiva, razen če pričakovana korist takšnega zdravljenja odtehta možno tveganje. Priporočljivo je spremljati koncentracijo everolimusa v polni krvi med uporabo z induktorji ali zaviralci CYP3A4 in po njihovi prekinitvi.

Everolimusa pri bolnikih s hudo jetrno okvaro niso raziskali. Pri bolnikih z okvaro jeter je priporočljivo skrbno spremljati plazemske koncentracije everolimusa.

V obdobju zdravljenja je treba spremljati stanje bolnikov, da se odkrijejo kožne novotvorbe. Bolnike je treba redno spremljati glede kožnih lezij, svetovati, naj čim bolj zmanjšajo izpostavljenost ultravijoličnemu sevanju, sončni svetlobi in uporabljajo ustrezno zaščito pred soncem.

Pri bolnikih s hiperlipidemijo uporabljajte previdno. V času zdravljenja je treba spremljati vsebnost holesterola in trigliceridov v krvi. Pri bolnikih s hudo refraktorno hiperlipidemijo je treba oceniti razmerje med tveganjem in koristjo nadaljevanja zdravljenja z everolimusom. Bolnike, ki prejemajo zaviralce reduktaze HMG-CoA in/ali fibrate, je treba opazovati glede razvoja neželenih učinkov, ki jih povzroča uporaba teh zdravil.

Prekomerna imunosupresija je nagnjena k razvoju okužb (tudi oportunističnih). Obstajajo poročila o smrtnih okužbah in sepsi.

Bolniki, ki prejemajo zaviralce reduktaze HMG-CoA, potrebujejo klinično spremljanje, da se pravočasno odkrije rabdomioliza.

Med zdravljenjem z everolimusom se ne sme uporabljati živih cepiv.

interakcija z zdravili

Zdravila, ki medsebojno delujejo s CYP3A4 in/ali P-glikoproteinom, lahko vplivajo na absorpcijo in naknadno izločanje everolimusa. Sočasna uporaba everolimusa z močnimi zaviralci ali induktorji CYP3A4 ni priporočljiva. Zaviralci P-glikoproteina lahko zmanjšajo sproščanje everolimusa iz črevesnih celic in povečajo koncentracijo everolimusa v serumu. In vitro je bil everolimus kompetitivni zaviralec CYP3A4 in CYP2D6, kar bi lahko povečalo plazemske koncentracije zdravil, ki jih izločajo ti encimi.

Biološka uporabnost everolimusa se je znatno povečala ob sočasni uporabi ciklosporina (zaviralec CYP3A4/P-glikoproteina).

Pri preučevanju medsebojnega delovanja zdravil pri zdravih prostovoljcih, ki so prejemali predhodno terapijo z večkratnimi odmerki rifampicina (induktorja CYP3A4), se je z naknadno uporabo everolimusa v enem odmerku očistek everolimusa skoraj 3-krat povečal in Cmax zmanjšal za 58 %. in AUC za 63 % (ta kombinacija ni priporočljiva).

Zmerni zaviralci CYP3A4 in P-glikoproteina lahko povečajo koncentracijo everolimusa v krvi, vklj. protiglivična sredstva: flukonazol; makrolidni antibiotiki (eritromicin); zaviralci kalcijevih kanalčkov (verapamil, nikardipin, diltiazem); zaviralci proteaz (nelfinavir, indinavir, amprenavir).

Induktorji CYP3A4 lahko povečajo presnovo everolimusa in zmanjšajo koncentracijo everolimusa v krvi, vklj. šentjanževka, antikonvulzivi (karbamazepin, fenobarbital, fenitoin); zdravila za zdravljenje HIV (efavirenz, nevirapin).

Grenivka in sok grenivke vplivata na aktivnost izoencimov CYP in P-glikoproteina, zato se je treba tem sokovom med jemanjem everolimusa izogibati.

Ker lahko imunosupresivi motijo odziv na cepljenje, je lahko cepljenje med zdravljenjem z everolimusom manj učinkovito.

Strukturna formula

rusko ime

Latinsko ime snovi Everolimus

everolimusum ( rodu. everolimusi)

kemično ime

dihidroksi-12-[(2R)-1-[(1S,3R,4R)-4-(2-hidroksietoksi)-3-metoksicikloheksil]propan-2-il]-19,30-dimetoksi-15,17,21 ,23,29,35-heksametil-11,36-dioksa-4-azatricikloheksatriakonta-16,24,26,28-tetraen-2,3,10,14,20-penton

Bruto formula

C 53 H 83 NO 14

Farmakološka skupina snovi Everolimus

CAS koda

159351-69-6

Uporaba med nosečnostjo in dojenjem

Vzorčni klinični in farmakološki članek 1

Farmacevtska akcija. Imunosupresivno sredstvo, zaviralec proliferativnega signala. Ima imunosupresivni učinek, saj zavira proliferacijo T-celic, aktivirano z antigenom, klonsko ekspanzijo, ki jo povzročajo interlevkini T-celic (interlevkin-2, interlevkin-15). Zavira intracelularno signalno pot, ki običajno vodi do celične proliferacije, ki jo sproži vezava rastnih faktorjev T-celic na njihove ustrezne receptorje. Blokada signala vodi do zaustavitve delitve celic na stopnji G 1 celičnega cikla. Na molekularni ravni tvori kompleks s citoplazemskim proteinom FKBP-12. Fosforilacija p70 S6 kinaze, stimulirana z rastnim faktorjem, je inhibirana. Fosforilacija kinaze p70 S6 je pod nadzorom FRAP; kompleks everolimus-FCBP-12 se veže na FRAP. FRAP je ključni regulativni protein, ki nadzoruje celični metabolizem, rast in proliferacijo; kršitev njegovih funkcij pojasnjuje zaustavitev celičnega cikla, ki jo povzroča everolimus. Everolimus ima drugačen mehanizem delovanja kot ciklosporin. Kombinacija everolimusa s ciklosporinom je učinkovitejša od enega samega. Everolimus zavira proliferacijo hematopoetskih in nehematopoetskih celic (gladkih mišičnih celic). Proliferacija gladkih mišičnih celic žil, ki jo sproži poškodba endotelijskih celic, vodi v nastanek neointime, ki ima ključno vlogo pri patogenezi kronične zavrnitve.

Farmakokinetika. Biološka uporabnost disperzibilnih tablet (v primerjavi z običajno tableto) je 0,9. TC max - 1-2 uri TC ss - 4. dan. Pri uporabi v odmerkih 0,75 mg in 1,5 mg 2-krat na dan Cmax - 6,5-15,7 oziroma 12,3-28,3 ng / ml; AUC - 44-106 in 72-160 ng x h / ml. Pri uporabi v odmerkih 0,5 mg in 1,5 mg 2-krat na dan je bazalna koncentracija v krvi (določena zjutraj pred jemanjem naslednjega odmerka) 2,0-6,2 oziroma 2,5-11,7 ng / ml. Bazalna koncentracija je korelirala z AUC (korelacijski koeficient 0,86-0,94). Koncentracija v krvi je sorazmerna odmerku (v razponu odmerkov 0,5-15 mg). Razmerje med koncentracijo v krvi in koncentracijo v plazmi je 17-73% (odvisno od vrednosti koncentracije v območju - 5-5000 ng / ml). Pri jemanju tablet z zelo mastnim obrokom se Cmax in AUC zmanjšata za 60 % oziroma 16 %. Komunikacija z beljakovinami - 74%. Prostornina porazdelitve - 235-449 l; volumen porazdelitve (v stanju dinamičnega ravnovesja) - 110 l (odklon 36%). Everolimus je substrat za CYP3A4 in P-glikoprotein. Glavni presnovni poti sta monohidroksilacija in O-dealkilacija. Dva glavna presnovka nastaneta s hidrolizo cikličnega laktona in nimata pomembnega imunosupresivnega delovanja. Skupni razmik je 8, l / h (odstopanje - 27%). T 1/2 - 21-35 ur Izloča se v črevesju (80%) in ledvicah (5%). Pri bolnikih z jetrno insuficienco (razred B po Child-Pugejevi lestvici) se AUC poveča za 2-krat. Indeks AUC pozitivno korelira s koncentracijo bilirubina in povečanjem protrombinskega časa ter negativno s koncentracijo serumskega albumina. Pri otrocih, starih od 1 do 16 let, se očistek linearno povečuje glede na starost, telesno površino (0,49-1,92 m²), telesno maso (11-77 kg); v ravnotežnem stanju je razmik 7,2-12,2 l / h / m²; T 1/2 - 19-41 ur Pri otrocih, starih 1-16 let, ki prejemajo everolimus v obliki disperzibilnih tablet v odmerku 0,8 mg / m (največ 1,5 mg) 2-krat na dan s ciklosporinom (mikroemulzija), AUC - 60-114 ng x h / ml, kar ustreza pri odraslih, ki prejemajo zdravilo v odmerku 0,75 mg 2-krat na dan. Bazalna koncentracija v ravnotežnem stanju je 2,7-6,1 ng / ml. Pri bolnikih, starih od 16 do 70 let, se je očistek zmanjšal za 0,3 % na leto. Skupni očistek pri bolnikih negroidne rase je 20 % višji. Povezani so bazalna koncentracija everolimusa, stopnja akutne zavrnitve in trombocitopenija (pri prejemnikih ledvic in srca v 6 mesecih po presaditvi). Izpostavljenost everolimusu ostane stabilna v prvem letu po presaditvi. Farmakokinetika pri bolnikih s presaditvijo ledvic in srca, ki prejemajo everolimus 2-krat na dan sočasno s ciklosporinom (v obliki mikroemulzije), je primerljiva.

Indikacije. Preprečevanje zavrnitve presadka pri odraslih prejemnikih ledvic in srca z nizkim in zmernim imunološkim tveganjem, ki prejemajo osnovno imunosupresivno zdravljenje s ciklosporinom (v obliki mikroemulzije) in kortikosteroidi.

Kontraindikacije. Preobčutljivost, otroštvo.

Previdno. Odpoved jeter, kronična ledvična odpoved, nosečnost. Za DF, ki vsebuje laktozo (neobvezno): dedna intoleranca za galaktozo, pomanjkanje laktaze, malabsorpcija glukoze-galaktoze.

Odmerjanje. V notranjosti, samo s hrano ali brez nje (za minimalno variabilnost), takoj po presaditvi, hkrati s ciklosporinom (mikroemulzija); tablete pogoltne cele s kozarcem vode (ali v obliki disperzibilnih tablet) 0,5 mg 2-krat na dan. Po 4-5 dneh se režim odmerjanja prilagodi (na podlagi bazalne koncentracije everolimusa).

Pri odpovedi jeter (razred A ali B po Child-Puge lestvici) se odmerek zmanjša za 2-krat (v primerjavi s povprečnim odmerkom) v primerih, ko obstaja kombinacija dveh kazalcev: bilirubin več kot 34 μmol / l , albumin manj kot 35 g / l, protrombinski čas več kot 1,3 glede na INR (povečanje več kot 4 s). Odmerek se titrira na podlagi terapevtskega spremljanja.

Črnci (omejene informacije) bodo morda potrebovali večji odmerek za dosego enakega učinka kot drugi bolniki, ki prejemajo zdravilo v priporočenih odmerkih za odrasle.

Stranski učinek. Pogostost: zelo pogosto (več kot 1/10), pogosto (več kot 1/100 in manj kot 1/10), redko (več kot 1/1000 in manj kot 1/100), redko (več kot 1/10.000 in manj kot 1/1000), zelo redko (manj kot 1/10000).

Na strani hematopoetskih organov: zelo pogosto - levkopenija (odvisna od odmerka, pogosteje pri odmerku 3 mg / dan); pogosto - trombocitopenija (odvisna od odmerka, pogosteje pri odmerku 3 mg / dan), anemija (odvisna od odmerka, pogosteje pri odmerku 3 mg / dan), koagulopatija, trombotična trombocitopenična purpura / hemolitično uremični sindrom; redko - hemoliza.

S strani presnove: zelo pogosto - hiperholesterolemija, hiperlipidemija; pogosto - hipertrigliceridemija.

S strani CCC: pogosto - zvišan krvni tlak, limfokela (med presaditvijo ledvice), flebotromboza.

Iz dihal: pogosto - pljučnica; redko - pljučnica.

S strani prebavnega sistema: pogosto - bolečine v trebuhu, driska, slabost, bruhanje.

Na strani kože: pogosto - angioedem (med jemanjem zaviralcev ACE), akne, zapleti po kirurški rani; redko - izpuščaj.

Iz mišično-skeletnega sistema: redko - mialgija.

Iz genitourinarnega sistema: pogosto - okužbe sečil; redko - ledvična tubularna nekroza, pielonefritis, hipogonadizem pri moških (zmanjšanje koncentracije testosterona, povečanje koncentracije LH).

Drugo: pogosto - virusne, bakterijske, glivične okužbe, sepsa, oteklina, bolečina; redko - okužba rane, hepatitis, disfunkcija jeter, zlatenica, zvišan ALT, ACT, GGT.

Morda (pri bolnikih, opazovanih vsaj 1 leto) pojav limfomov ali limfoproliferativnih bolezni (pri 1,4 % bolnikov, zdravljenih z everolimusom 1,5 mg ali 3 mg / dan, v kombinaciji z drugimi imunosupresivi); maligne novotvorbe kože (pri 1,3 % bolnikov), druge vrste malignosti (pri 1,2 % bolnikov).

Preveliko odmerjanje. Zdravljenje: simptomatsko.

Interakcija. Presnova se s sodelovanjem izoencima CYP3A4, je substrat za protein-nosilec P-glikoproteina, zato uporaba z močnimi zaviralci ali induktorji CYP3A4 ni priporočljiva.

Zaviralci P-glikoproteina lahko zmanjšajo sproščanje everolimusa iz črevesnih celic in povečajo njegovo koncentracijo v serumu.

Everolimus je kompetitivni zaviralec CYP3A4 in CYP2D6, kar lahko poveča koncentracijo zdravil, ki se presnavljajo s sodelovanjem teh encimov. Previdnost je potrebna pri sočasni uporabi everolimusa s substrati CYP3A4 in CYP2D6 imajo ozek terapevtski indeks.

Biološka uporabnost everolimusa se znatno poveča s hkratno uporabo ciklosporina (zaviralec CYP3A4/P-glikoproteina).

Mikroemulzija ciklosporina poveča AUC everolimusa za 168 % (46–365 %) in Cmax za 82 % (25–158 %) v primerjavi s samim everolimusom. Pri spreminjanju odmerka ciklosporina bo morda potrebna prilagoditev odmerka everolimusa.

Klinični pomen učinka everolimusa na farmakokinetiko ciklosporina je minimalen pri bolnikih s presaditvijo ledvic in srca, ki prejemajo ciklosporin v obliki mikroemulzije.

Uporaba everolimusa po večkratnih odmerkih rifampicina (induktorja CYP3A4) poveča očistek everolimusa za 3-krat, zmanjša Cmax za 58 % in AUC za 63 %.

Kombinirana uporaba everolimusa z rifampicinom ni priporočljiva.

Jemanje enkratnega odmerka everolimusa z atorvastatinom (substrat CYP3A4) ali pravastatinom (substratom P-glikoproteina) nima kliničnega učinka na farmakokinetiko atorvastatina, pravastatina, everolimusa ali na celotno bioreaktivnost reduktaze HMG-CoA v plazmi. Vendar ti rezultati ne upoštevajo učinka drugih zaviralcev reduktaze HMG-CoA. Bolnike, ki prejemajo zaviralce reduktaze HMG-CoA, je treba opazovati glede razvoja rabdomiolize in drugih neželenih učinkov.

Zmerni zaviralci CYP3A4 in P-glikoproteina (flukonazol, eritromicin, verapamil, nikardipin, diltiazem, nelfinavir, indinavir, amprenavir) lahko povečajo koncentracijo everolimusa v krvi.

Induktorji CYP3A4 (šentjanževka, karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, efavirenz, nevirapin) lahko povečajo presnovo everolimusa in znižajo njegove koncentracije v krvi.

Grenivkin sok vpliva na aktivnost citokroma P450 in P-glikoproteina, zato se je treba izogibati njegovi sočasni uporabi z everolimusom.

Med zdravljenjem z everolimusom je lahko cepljenje manj učinkovito. Izogibati se je treba uporabi živih cepiv.

Posebna navodila. Zdravljenje smejo izvajati le zdravniki, ki imajo izkušnje z imunosupresivnim zdravljenjem po presaditvi organov in lahko spremljajo koncentracijo everolimusa v polni krvi.

Pri bolnikih z bazalno koncentracijo 3 ng / ml ali več je pogostost akutne zavrnitve (ledvice in srca) nižja kot pri bolnikih z bazalno koncentracijo manj kot 3 ng / ml.

Pri bolnikih z jetrno insuficienco je ob hkratni uporabi močnih induktorjev in zaviralcev CYP3A4, pri prehodu na drugo LF in / ali če se odmerek ciklosporina znatno zmanjša, je treba nadzorovati koncentracijo everolimusa v krvi.

Koncentracije everolimusa so pri disperzibilnih tabletah nekoliko nižje kot pri običajnih tabletah.

Ker ciklosporin medsebojno deluje z everolimusom, je možno zmanjšanje koncentracije slednjega, če se koncentracija ciklosporina znatno zmanjša (bazna koncentracija manj kot 50 ng / ml).

Everolimusa se ne sme dolgotrajno uporabljati s polnim odmerkom ciklosporina. Zmanjšanje odmerka ciklosporina se začne 1 mesec po presaditvi ledvice, kar povzroči izboljšanje delovanja ledvic.

Priporočena koncentracija ciklosporina (2 uri po dajanju): 0-4 tedne - 1000-1400 ng / ml; 5-8 tednov - 700-900 ng / ml; 9-12 tednov - 550-650 ng / ml; 13-52 tednov - 350-450 ng / ml. V tem primeru mora biti bazalna koncentracija ciklosporina (ng / ml): 1. mesec - 125-353; 3. mesec - 46-216; 6. mesec - 22-142; 12. mesec - 33-89.

Zelo pomembno je (v zgodnjem obdobju po presaditvi), da koncentracije everolimusa in ciklosporina ne padejo pod terapevtsko območje, da se zmanjša tveganje za neuspeh. Preden zmanjšate odmerek ciklosporina, je treba pojasniti, da je ravnotežna koncentracija everolimusa 3 ng / ml ali več.

Podatkov o uporabi everolimusa, kadar so bazalne ravni ciklosporina manj kot 50 ng/ml ali vzdrževalne ravni ciklosporina manj kot 350 ng/ml, je malo.

Če bolnik ne prenaša zmanjšanja odmerka ciklosporina, je treba ponovno razmisliti o nadaljnji uporabi everolimusa.

Pri bolnikih s presaditvijo srca v vzdrževalni fazi je treba odmerek ciklosporina zmanjšati, da se izboljša delovanje ledvic.

Če se delovanje ledvic poslabša ali če je CC manjši od 60 ml / min, je potrebna korekcija režima zdravljenja. Odmerek ciklosporina se določi na podlagi njegove bazalne koncentracije.

Pri presaditvi srca so podatki o uporabi everolimusa z bazalno koncentracijo ciklosporina manj kot 175 ng/ml v prvih 3 mesecih omejeni; manj kot 135 ng/ml - za 6. mesec; manj kot 100 ng / ml - po 6 mesecih.

Everolimus se uporablja sočasno s ciklosporinom v obliki mikroemulzije, baziliksimabom in kortikosteroidi.

Sočasna uporaba z močnimi zaviralci CYP3A4 (ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, klaritromicin, telitromicin, ritonavir) in induktorji (rifampicin, rifabutin) ni priporočljiva, razen če pričakovana korist odtehta možno tveganje.

Med uporabo z induktorji ali zaviralci CYP3A4 in po njihovi prekinitvi je treba nadzorovati koncentracijo everolimusa v krvi.

Med zdravljenjem je treba spremljati stanje bolnikov, da se odkrijejo kožne novotvorbe; izpostavljenost UV sevanju, sončni svetlobi je treba čim bolj zmanjšati, uporabiti ustrezno zaščito pred soncem. Tveganje za nastanek kožnih novotvorb je povezano s trajanjem in intenzivnostjo imunosupresije in ne z uporabo določenega zdravila. Prekomerna imunosupresija je nagnjena k razvoju okužb, zlasti oportunističnih. Obstajajo poročila o smrtnih okužbah in sepsi.

Kombinirana uporaba everolimusa s ciklosporinom (mikroemulzija) zviša serumski holesterol in trigliceride, kar lahko zahteva ustrezno zdravljenje. Bolnike je treba spremljati glede hiperlipidemije, po potrebi zdraviti z zdravili za zniževanje lipidov in jim dati ustrezno prehrano.

V primeru odkrivanja hiperlipidemije pri imenovanju imunosupresivnih zdravil je treba oceniti razmerje med tveganjem in koristjo.

Pri bolnikih s hudo refraktorno hiperlipidemijo je treba oceniti razmerje med tveganjem in koristjo nadaljevanja zdravljenja z everolimusom. Bolnike, ki prejemajo zaviralce reduktaze HMG-CoA in/ali fibrate, je treba opazovati glede razvoja neželenih učinkov, ki jih povzročajo zgornja zdravila.

Pri uporabi drugih zdravil, ki negativno vplivajo na delovanje ledvic, je potrebna previdnost. Podatki o uporabi everolimusa pri otrocih po presaditvi ledvice so omejeni.

Pri bolnikih z jetrno insuficienco je treba skrbno spremljati bazalno koncentracijo everolimusa v polni krvi.

Državni register zdravil. Uradna objava: v 2 zvezkih - M .: Zdravniški svet, 2009. - V.2, 1. del - 568 str.; 2. del - 560 str.

Opis aktivne sestavine

farmakološki učinek

Imunosupresiv, zaviralec proliferativne signalne transdukcije. Imunosupresivni učinek je posledica zaviranja proliferacije T celic, ki jih aktivira antigen, in s tem klonske ekspanzije, ki jo povzročajo specifični interlevkini T celic, na primer interlevkin-2 in interlevkin-15. Everolimus zavira intracelularno signalno pot, ki običajno povzroči celično proliferacijo, ki jo poganja vezava teh rastnih faktorjev T celic na njihove ustrezne receptorje. Blokada tega signala z everolimusom vodi do zaustavitve delitve celic na stopnji G 1 celičnega cikla.

Na molekularni ravni everolimus tvori kompleks s citoplazemskim proteinom FKBP-12. V prisotnosti everolimusa je fosforilacija p70 S6 kinaze, ki jo stimulira rastni faktor, inhibirana. Ker je fosforilacija kinaze p70 S6 pod nadzorom FRAP (tako imenovanega m-TOR), ti podatki kažejo, da se kompleks everolimus-PKBP-12 veže na FRAP. FRAP je ključni regulativni protein, ki nadzoruje celični metabolizem, rast in proliferacijo; motnja funkcije FRAP tako pojasnjuje zaustavitev celičnega cikla, ki jo povzroči everolimus. Everolimus ima tako drugačen mehanizem delovanja kot ciklosporin. V predkliničnih modelih alotransplantacije se je izkazalo, da je kombinacija everolimusa in ciklosporina učinkovitejša kot katera koli sama.

Poleg učinka na celice T everolimus zavira proliferacijo tako hematopoetskih kot nehematopoetskih celic (npr. gladkih mišičnih celic), ki jo spodbuja rastni faktor. Pri patogenezi kronične zavrnitve ima ključno vlogo proliferacija gladkih mišičnih celic žilnih celic, stimulirana z rastnim faktorjem, ki jo sproži poškodba endotelijskih celic in vodi v nastanek neointime.

Everolimus je aktivni zaviralec rasti in proliferacije tumorskih celic, endotelijskih celic, fibroblastov in gladkih mišičnih celic krvnih žil.

Pri bolnikih z napredovalim in/ali metastatskim karcinomom ledvičnih celic, ki napreduje po predhodnem zdravljenju z zaviralci tirozin kinaze in/ali citokini, je everolimus pomembno zmanjšal tveganje za napredovanje bolezni in smrt pri bolnikih za 67 %. Pri uporabi everolimusa je bilo preživetje bolnikov brez napredovanja bolezni 4,9 meseca. V 6 mesecih pri 36 % bolnikov, zdravljenih z everolimusom, bolezen ni napredovala. Menijo, da lahko uporaba everolimusa bistveno izboljša kakovost življenja bolnikov (ocenjen je bil vpliv simptomov bolezni na različna področja bolnikovega življenja).

Indikacije

Preprečevanje zavrnitve presadka ledvic in srca pri odraslih prejemnikih z nizkim in zmernim imunološkim tveganjem, ki prejemajo osnovno imunosupresivno zdravljenje (ciklosporin in kortikosteroidi).

Razširjen in/ali metastatski karcinom ledvičnih celic (z neučinkovitostjo antiangiogene terapije).

Režim odmerjanja

Vzeto v notranjost.

Kot sredstvo za preprečevanje zavrnitve presadka je priporočeni začetni odmerek za odrasle s presaditvijo ledvic in srca 750 mcg 2-krat na dan. Z uporabo je treba začeti čim prej po presaditvi. Jemanje sočasno s ciklosporinom v posebni dozirni obliki. Morda bo treba prilagoditi režim odmerjanja everolimusa ob upoštevanju doseženih plazemskih koncentracij, prenašanja, odziva posameznika na zdravljenje, sprememb sočasnega zdravljenja z zdravili in klinične situacije. Popravek režima odmerjanja se lahko izvaja v intervalih 4-5 dni.

Kot protitumorsko sredstvo se uporablja v odmerku 10 mg 1-krat na dan. Zdravljenje se izvaja, dokler se ohrani klinični učinek. Z razvojem hudih in / ali nevzdržnih neželenih učinkov je treba odmerek zmanjšati na 5 mg / dan in / ali zdravljenje začasno prekiniti. Pri sočasni uporabi z zmernimi zaviralci CYP3A4 in zaviralci P-glikoproteina je treba odmerek everolimusa zmanjšati na 5 mg / dan. Z razvojem hudih in / ali nevzdržnih neželenih učinkov pri bolnikih, ki prejemajo zdravilo sočasno z zmernimi zaviralci CYP3A4 in zaviralci P-glikoproteina, je treba odmerek everolimusa zmanjšati na 5 mg / dan vsak drugi dan. Ob hkratni uporabi everolimusa z močnimi induktorji CYP3A4 ali induktorji P-glikoproteina se lahko odmerek postopoma poveča z 10 mg / dan na 20 mg / dan (postopno povečanje odmerka je 5 mg). Ko se zdravljenje z močnimi induktorji CYP3A4 ali induktorji P-glikoproteina prekine, je treba everolimus uporabiti v odmerku, uporabljenem pred zdravljenjem z induktorji CYP3A4 ali induktorji P-glikoproteina.

Odmerek je treba zmanjšati na 5 mg/dan.

Stranski učinek

Iz hematopoetskega in limfnega sistema: zelo pogosto - levkopenija; pogosto - trombocitopenija, anemija, koagulopatija, trombotična trombocitopenična purpura / hemolitično uremični sindrom; včasih - hemoliza.

Iz endokrinega sistema: včasih - hipogonadizem pri moških (zmanjšanje ravni testosterona, povečanje ravni LH).

S strani metabolizma: zelo pogosto - hiperholesterolemija, hiperlipidemija; pogosto - hipertrigliceridemija.

S strani srčno-žilnega sistema: pogosto - zvišan krvni tlak, limfokela, venska tromboza.

Iz dihalnega sistema: pogosto - pljučnica; včasih pljučnica.

Iz prebavnega sistema: pogosto - bolečine v trebuhu, driska, slabost, bruhanje; včasih - hepatitis, disfunkcija jeter, zlatenica, povečan ALT, ACT, GGT.

Iz kože in podkožja: pogosto - angioedem, akne, zapleti zaradi kirurške rane; včasih izpuščaj.

Iz mišično-skeletnega sistema: včasih mialgija.

Iz urinarnega sistema: pogosto - okužbe sečil; včasih - nekroza ledvičnih tubulov, pielonefritis.

drugi: pogosto - otekanje, bolečina, virusne, bakterijske in glivične okužbe, sepsa; včasih okužba rane.

V kontroliranih kliničnih preskušanjih, v katerih so bolnike spremljali vsaj eno leto, so pri uporabi everolimusa z drugimi imunosupresivi poročali o pojavu limfomov ali limfoproliferativne bolezni v 1,4 % primerov; maligne novotvorbe kože (1,3%); druge vrste malignosti (1,2 %).

Kontraindikacije

Preobčutljivost za everolimus, sirolimus.

Nosečnost in dojenje