Na kratko o vrstah preprečevanja dednih bolezni. Poročilo na temo "Zdravljenje in preprečevanje nekaterih dednih človeških bolezni." Bolezni z dedno nagnjenostjo

3.4. Zdravljenje in preprečevanje nekaterih dednih človeških bolezni

Povečanje zanimanja medicinske genetike za dedne bolezni je posledica dejstva, da poznavanje biokemičnih mehanizmov razvoja v mnogih primerih omogoča ublažitev trpljenja pacienta. Pacientu se injicirajo encimi, ki se v telesu ne sintetizirajo. Tako je na primer za diabetes mellitus značilno povečanje koncentracije sladkorja v krvi zaradi nezadostne (ali popolne odsotnosti) proizvodnje hormona insulina v trebušni slinavki v telesu. To bolezen povzroča recesivni gen. V 19. stoletju je ta bolezen skoraj neizogibno vodila v smrt bolnika. Pridobivanje insulina iz trebušne slinavke nekaterih hišnih ljubljenčkov je rešilo veliko življenj. Sodobne metode genskega inženiringa so omogočile pridobivanje insulina veliko višje kakovosti, popolnoma enakega človeškemu insulinu, v obsegu, ki bi vsakemu pacientu zagotovil insulin in po precej nižjih stroških.

Zdaj je znanih na stotine bolezni, pri katerih so bili mehanizmi biokemičnih motenj dovolj podrobno preučeni. V nekaterih primerih sodobne metode mikroanalize omogočajo odkrivanje takšnih biokemičnih motenj tudi v posameznih celicah, kar pa posledično omogoča diagnosticiranje prisotnosti takšnih bolezni pri nerojenem otroku po posameznih celicah v plodovnici.

3.5. Medicinsko genetsko svetovanje

Poznavanje človeške genetike omogoča napovedovanje verjetnosti rojstva otrok, ki trpijo zaradi dednih bolezni, ko sta eden ali oba zakonca bolna ali sta oba starša zdrava, vendar so dedno bolezen odkrili pri prednikih zakoncev. V nekaterih primerih je mogoče predvideti verjetnost rojstva drugega zdravega otroka, če je na prvega vplivala dedna bolezen.

Z naraščanjem biološke in zlasti genetske izobrazbe splošne populacije se poročeni pari, ki še nimajo otrok, vse pogosteje obračajo k genetikom z vprašanjem tveganja za rojstvo otroka z dedno anomalijo.

Medicinska genetska posvetovanja so zdaj odprta v številnih regijah in regionalnih središčih naše države. Razširjena uporaba medicinsko genetskega svetovanja bo imela pomembno vlogo pri zmanjševanju pojavnosti dednih bolezni in bo rešila številne družine pred nesrečo, da imajo nezdrave otroke.

Trenutno se v mnogih državah pogosto uporablja metoda amniocenteze, ki omogoča analizo embrionalnih celic iz plodovnice. Zahvaljujoč tej metodi lahko ženska v zgodnji fazi nosečnosti prejme pomembne informacije o možnih kromosomskih ali genskih mutacijah pri plodu in se izogne ​​rojstvu bolnega otroka.

Zaključek

Tako je delo orisalo ključne pojme genetike, njene metode in dosežke zadnjih let. Genetika je zelo mlada znanost, vendar je hitrost njenega razvoja tako velika, da trenutno zaseda najpomembnejše mesto v sistemu sodobnih znanosti, morda pa so najpomembnejši dosežki zadnjega desetletja prejšnjega stoletja povezano ravno z genetiko. Zdaj, na začetku 21. stoletja, se pred človeštvom odpirajo možnosti, ki očarajo domišljijo. Ali bodo znanstveniki v bližnji prihodnosti lahko uresničili ogromen potencial genetike? Ali bo človeštvo prejelo dolgo pričakovano osvoboditev od dednih bolezni, bo človek lahko podaljšal svoje prekratko življenje, pridobil nesmrtnost? Zdaj imamo vse razloge, da temu upamo.

Po napovedih genetikov bodo do konca prvega desetletja 21. stoletja genska cepiva nadomestila običajna cepljenja, zdravniki pa bodo imeli možnost trajno odpraviti takšne neozdravljive bolezni, kot so rak, Alzheimerjeva bolezen, diabetes, astma. To področje že ima svoje ime - genska terapija. Rodila se je pred petimi leti. Toda zaradi genske diagnostike lahko kmalu izgubi svoj pomen. Po nekaterih napovedih se bodo okoli leta 2020 rodili izjemno zdravi otroci: že na embrionalni stopnji razvoja ploda bo genetika lahko odpravila dedne težave. Znanstveniki napovedujejo, da bodo leta 2050 poskušali izboljšati človeško vrsto. Do takrat se bodo naučili oblikovati ljudi določene specializacije: matematike, fizike, umetnike, pesnike in morda genije.

In že bližje koncu stoletja se bodo končno uresničile človeške sanje: proces staranja je seveda mogoče nadzorovati in do nesmrtnosti ni daleč.

Literatura.

N. Grinn, Biologija, Moskva, "MIR", 1993.

F. Cybernstern, Geni in genetika. Moskva, "Odstavek", 1995.

R.G. Zayats et al., Biologija za univerzitetne kandidate. MN: Višja šola, 1999

M. M. Tikhomirova, Genetska analiza: vadnica. - L.: Založba Leningradske univerze, 1990.

Splošna biologija. Učbenik za 10-11 razrede šol s poglobljenim študijem biologije. Uredil profesor A.O. Ruchinsky. Moskva, "Izobraževanje" 1993.

Narava. 1999. S. 309-312 (UK).

Dednost in geni, znanost in življenje, marec 1999

Farmacevtska industrija in druga področja delovanja uporabljajo vse več kemičnih spojin, med katerimi se uporablja veliko mutagenov. V zvezi s tem lahko ločimo naslednje glavne genetske težave. Dedne bolezni in njihovi vzroki. Dedne bolezni lahko povzročijo nepravilnosti v posameznih genih, kromosomih ali kromosomskih nizih. Prvič je povezava med ...

Če povzamemo, lahko rečemo, da je prav izolacija žive neodvisne celice od okolja postala zagon za začetek evolucije življenja na zemlji in prevladuje vloga celice pri razvoju vsega živega. 4. Glavni problemi citologije Sodobna citologija se sooča s številnimi resnimi težavami, ki so za družbo najpomembnejše. Če vprašanje izvora življenja in razporeditve življenja ...

Sestavljen iz prašičjega jedra, prenesenega v kravje jajce. Zato si zdaj težko v celoti predstavljamo fantastične možnosti, ki jih prinašata sodobna molekularna genetika in embriogenetika. Je glavna intriga v problemu - kloniranje ljudi? Pri tem pa moramo upoštevati ne toliko tehnične probleme kot etične, psihološke. Prvič: v procesu kloniranja lahko pride do poroke, ...

Niz povezanih genov enega kromosoma, ki nadzoruje alogrupo, se imenuje haplotip. Pomen: 1) preučevanje vzrokov in dinamike genotipske variabilnosti, ki je osnova evolucijske genetike; 2) pojasnitev izvora posameznih živali; 3) definicije eno- in dvojajčnih dvojčkov; 4) izdelava genetskih kart kromosomov; 5) uporaba biokemičnih sistemov kot genetskih ...

OBREMENITEV DEDNE PATOLOGIJE V MEDICINSKIH IN SOCIALNIH VIDIKIH

Vsaka družina sanja o zdravih otrocih. To še posebej velja po rojstvu bolnega otroka. Zaradi zmanjšanja števila otrok v družinah v razvitih državah je optimalen izid vsake nosečnosti izjemno pomemben. V tem smislu bi moralo preprečevanje dednih bolezni prevzeti vodilno mesto tako pri delu zdravnika kot v zdravstvenem sistemu.

Znano je, da vso dedno patologijo določa breme mutacij, ki nastanejo in se podedujejo iz prejšnjih generacij. Učinki procesa mutacije za človeške populacije so izražene v evolucijskih genetskih, medicinskih in socialnih vidikih. Evolucijske in genetske posledice procesa mutacije (uravnotežen polimorfizem, letalnost) so obravnavane v Ch. 1.

Zdravstvene posledice mutacijske obremenitve - povečana potreba po zdravstveni oskrbi in skrajšana pričakovana življenjska doba bolan.

Zdravstvena oskrba za ljudi z dednimi boleznimi v ambulantnih okoljih je 5-6 krat pogostejša kot pri ljudeh brez te patologije. V splošnih otroških bolnišnicah je od 10 do 20% bolnikov otrok z dedno patologijo, kar je 5-10-krat več kot pogostnost takih bolnikov v populaciji. Pogostejši obiski pri zdravniku ljudi z dedno patologijo so povsem razumljivi, pa tudi njihova daljša hospitalizacija. Prvič, sama bolezen zahteva veliko zdravstveno oskrbo, včasih pa tudi stalno zdravljenje. Drugič, dedna bolezen ne izključuje opeklin, travm in nalezljivih bolezni. Nasprotno, oni

* Popravljeno in dopolnjeno s sodelovanjem kand. med. T.I. Subbotina.

pojavljajo pogosteje, potekajo huje in daljše obdobje zaradi manjših možnosti ohranjanja biokemične, imunske in hormonske homeostaze pri bolnikih z dedno patologijo.

V splošni obliki so medicinske posledice prirojenih malformacij in dednih bolezni predstavljene v tabeli. 11.1.

Tabela 11.1. Posledice različnih vrst prirojenih anomalij v razvitih državah (po podatkih Svetovne zdravstvene organizacije)

Pričakovana življenjska doba bolnikov z dedno patologijo ni odvisna samo od same bolezni, ampak tudi od ravni zdravstvene oskrbe. Čeprav natančni izračuni še niso narejeni, je za države z dobro razvitim zdravstvenim sistemom mogoče domnevati, da vsaj 50% vseh bolnikov z dednimi boleznimi umre v otroštvu. V Kanadi so opravili celovito oceno pričakovane življenjske dobe za vse bolnike z dedno patologijo (z različno starostjo nastopa bolezni in njihovo različno resnostjo). Izkazalo se je 20 let manj od državnega povprečja (50 let namesto 70).

O družbenem in medicinskem pomenu preprečevanja dednih bolezni pričajo visoka stopnja invalidnosti bolnikov in ekonomski stroški njihovega vzdrževanja. Dolga leta takšni bolniki ostajajo invalidi in se ne morejo sami služiti. V internatih za otroke s posebnimi potrebami so povprečni stroški na otroka na mesec enaki povprečni mesečni plači v državi. Takšni otroci živijo v internatih v povprečju do 10 let. Od milijona novorojenčkov je približno 5000 kandidatov za dolgotrajno hudo invalidnost od otroštva.

Poleg zdravstvenega in socialnega pomena preprečevanja dednih bolezni, psihološki vidiki v družini z bolnim otrokom. Resnost in napredovanje poteka bolezni ustvarjata, kot kažejo opažanja, psihološko napetost tudi v zelo tesno povezanih družinah. Zakonca ali svojci ugotovijo (ali sumijo), kdo je kriv za rojstvo bolnega otroka. Družinski člani imajo različna mnenja o premestitvi otroka v internat (opuščanju otroka), še posebej, če je živel s starši. Nenehna oskrba bolnega otroka zahteva veliko materialnih stroškov, moralne in fizične moči, kar tako ali drugače vodi v konflikte. Anksioznosti za bolnega otroka se pridružuje strah pred morebitno boleznijo pri drugih otrocih.

Čeprav so dedne bolezni s skupnega vidika redke, se življenje določene družine osredotoča na bolnega otroka.

Končno potrebo po preprečevanju dednih bolezni narekuje populacijski vzorci njihova distribucija. Z izboljšanjem zdravstvene oskrbe pacienti ne bodo le živeli dlje, kar samodejno poveča število bolnikov z dedno patologijo v populaciji, temveč bodo mutacije prenesli tudi na prihodnje generacije. Na primer, v zadnjih 100 letih je v Angliji prišlo do povečanja pogostosti mutiranega gena, ki povzroča prirojeno pilorično stenozo. Operacija prereza mišic vratarja je to anomalijo iz smrtne obsodbe spremenila v brazgotino na trebušni steni. Nosilci mutiranega gena (po operaciji niso več bolni v strogem smislu) pustijo potomce, nekateri imajo tudi mutirani gen, v populaciji pa se zaradi procesa mutacije pojavijo novi primeri bolezni.

Zaradi načrtovane velikosti družine (običajno 1-3 otrok) se razlika v številu otrok pri zdravih in dedno obremenjenih zakonih v veliki meri izravnava (reproduktivno nadomestilo). Naravna selekcija preneha urejati število potomcev. V dedno obremenjenih družinah je več nosečnosti (jasno je, da se nekatere nosečnosti končajo s smrtjo potomcev na kateri koli stopnji intrauterinega razvoja), vendar je število živih otrok enako kot v neobremenjenih družinah. Nekateri od teh otrok so heterozigotni; posledično se umetno ohranja povečana stopnja razmnoževanja mutiranih alelov.

GENETSKA OSNOVA ZA PREPREČEVANJE DEDNE PATOLOGIJE

Splošne določbe

S preventivnega vidika je priporočljivo razdeliti vso dedno patologijo v 3 kategorije:

Novo nastajajoče mutacije (predvsem aneuploidije in hude oblike dominantnih mutacij);

Podedovano iz prejšnjih generacij (gensko in kromosomsko);

Bolezni z dedno nagnjenostjo. Obstajajo 3 vrste preprečevanja dedne patologije.

Primarna preventiva

Primarno preprečevanje razumemo kot dejanja, ki bi morala preprečiti spočetje bolnega otroka; je načrtovanje plodnosti in izboljšanje človeškega okolja.

Načrtovanje plodnosti vključuje 3 glavne položaje:

Optimalna reproduktivna starost, ki je za ženske 21-35 let (zgodnejše ali poznejše nosečnosti povečujejo verjetnost rojstva otroka s prirojenimi nepravilnostmi in kromosomskimi boleznimi) (glej sliko 5.29);

Zavrnitev poroda v primerih visokega tveganja za dedno in prirojeno patologijo (v odsotnosti zanesljivih metod prenatalne diagnoze, zdravljenja, prilagajanja in rehabilitacije bolnikov);

Zavrnitev rojstva otrok v zakonskih zvezah s krvnimi sorodniki in med dvema heterozigotnima nosilcema patološkega gena.

Izboljšanje življenjskega okoljačlovek bi moral biti usmerjen predvsem v preprečevanje novonastalih mutacij s strogim nadzorom vsebnosti mutagenov in teratogenov v okolju. To je še posebej pomembno za preprečevanje celotne skupine somatskih genetskih bolezni (prirojene malformacije, maligne neoplazme, stanja imunske pomanjkljivosti itd.).

Sekundarno preprečevanje

Sekundarno preprečevanje vključuje splav z veliko verjetnostjo bolezni ploda ali prenatalno

diagnosticirana bolezen. Nosečnost se lahko prekine le v določenem časovnem okviru in s soglasjem ženske. Osnova za odpravo zarodka ali ploda je dedna bolezen.

Prekinitev nosečnosti ni najboljša rešitev, vendar je doslej edina metoda za sekundarno preprečevanje najhujših in usodnih genetskih napak.

Terciarna preventiva

Terciarno preprečevanje dedne patologije razumemo kot korekcija manifestacije patoloških genotipov. To lahko imenujemo in standardno kopiranje, ker si s patološkim genotipom prizadevajo pridobiti normalen fenotip.

Terciarna profilaksa se izvaja tako pri dednih boleznih kot pri (zlasti pogosto) pri boleznih z dedno nagnjenostjo. Z njegovo pomočjo je mogoče doseči popolno normalizacijo funkcij ali zmanjšanje resnosti patološkega procesa. Pri nekaterih oblikah dedne patologije lahko sovpada s terapevtskimi ukrepi v splošnem medicinskem smislu.

Razvoj dedne bolezni (normokopija) je mogoče preprečiti v maternici ali po rojstvu.

Pri nekaterih dednih boleznih je možno intrauterino zdravljenje (na primer z Rh nekompatibilnostjo, nekaj acidurije, galaktozemije).

Razvoj bolezni je trenutno mogoče preprečiti s korekcijo (zdravljenjem) po rojstvu bolnika. Tipični primeri bolezni, pri katerih je učinkovita terciarna profilaksa, so galaktozemija, fenilketonurija, hipotiroidizem (glej spodaj) itd. Na primer, celiakija se kaže z začetkom dopolnilnega hranjenja. Bolezen temelji na intoleranci za gluten. Izključitev te beljakovine iz hrane v celoti jamči, da se znebite najhujše patologije prebavil.

Preprečevanje dednih bolezni in bolezni z dedno nagnjenostjo mora vključevati več stopenj in se izvajati na populacijski ravni. Sodobni koncepti dedne patologije in metodološke zmogljivosti omogočajo preprečevanje na različnih ravneh ontogeneze. Njihove značilnosti in cilji so predstavljeni v tabeli. 11.2.

Tabela 11.2. Značilnosti glavnih vrst populacijskih genetskih preventivnih programov

Kot lahko vidite iz tabele. 11.2, se lahko preventivni ukrepi izvedejo pred spočetjem in končajo s splošno raziskavo prebivalstva. V tem primeru je zaželeno hkrati uporabiti dva bistveno različna pristopa: družino in prebivalstvo. Vsak od teh pristopov ima svoje ločljivosti in omejitve.

Sodobna podlaga za preprečevanje dedne patologije je teoretični razvoj na področju molekularne narave dednih bolezni, mehanizmov in procesov njihovega razvoja v pred- in postnatalnem obdobju, pravilnosti ohranjanja mutacij (in včasih širjenja) v družinah in populacijah ter proučevanje procesov nastanka in nastajanja mutacij v zarodnih in somatskih celicah.

V genetskem smislu je mogoče razlikovati 5 pristopov k preprečevanju dedne patologije, o katerih bomo razpravljali spodaj.

Nadzor ekspresije genov

Sredi 20-ih let XX stoletja. V poskusih so odkrili pojave penetrantnosti in ekspresivnosti, ki so kmalu postali predmet proučevanja medicinske genetike. Zgoraj je bilo navedeno

N.K. Koltsov je oblikoval koncept "evfenike", s katerim je razumel oblikovanje dobrih lastnosti ali popravljanje bolečih manifestacij dednosti pri osebi z ustvarjanjem ustreznih pogojev (medicina, prehrana, izobraževanje itd.). Te zamisli so se začele uresničevati šele v 60. letih 20. stoletja, ko so se zbrale informacije o primarnih produktih patološkega gena in molekularnih mehanizmih patogeneze dednih bolezni. Poznavanje mehanizmov delovanja patoloških genov je mogoče razviti metode za njihovo fenotipsko korekcijo, z drugimi besedami, obvladati prodornost in izraznost.

Z napredovanjem znanosti se zbirajo informacije o metodah preprečevanja dedne patologije na različnih stopnjah ontogeneze - o terapevtskih ali prehranskih učinkih. Klinični primer nadzora nad izražanjem genov, ki je že opravil dolgoletni praktični preizkus, je preprečevanje posledic fenilketonurije, galaktozemije in prirojenega hipotiroidizma. Klinična slika teh bolezni se oblikuje v zgodnjem postnatalnem obdobju, zato je načelo terciarne preventive relativno preprosto. Bolezen je treba diagnosticirati v nekaj dneh po rojstvu, da se takoj uporabi preventivno zdravljenje, ki preprečuje razvoj patološkega fenotipa (klinična slika). Normokopijo lahko dosežemo s prehranskimi (s fenilketonurijo, galaktozemijo) ali medicinskimi (s hipotiroidizmom) metodami.

Popravljanje manifestacije patoloških genov se lahko začne že v embrionalni fazi razvoja. Temelji t.i predhodno spočetje in perinatalno preprečevanje dednih bolezni(nekaj mesecev pred spočetjem in pred porodom). Na primer, dieta s hipofenilalaninom za mater med nosečnostjo zmanjša manifestacije fenilketonurije v postnatalnem obdobju pri otroku. Ugotovljeno je, da so prirojene anomalije nevronske cevi (poligenska dednost) manj pogoste pri otrocih žensk, ki prejemajo zadostno količino vitaminov. Nadaljnje preverjanje je pokazalo, da če se ženske zdravijo 3-6 mesecev pred spočetjem in v prvih mesecih nosečnosti s prehrano s hipervitaminom (vitamini C, E, folna kislina), se verjetnost, da bo otrok razvil nenormalnosti živčne cevi, znatno zmanjša. To je pomembno za družine, v katerih so že bolni otroci, pa tudi za populacije z visoko pogostnostjo patoloških

genetski geni (na primer za prirojene anomalije nevronske cevi med prebivalstvom Irske). Za več podrobnosti o težavah predpojmovne preventive reproduktivnega zdravja glej članek L.F. Prekajeno na CD -ju.

V prihodnosti se lahko razvijejo nove metode intrauterine korekcije patoloških manifestacij genov, kar je še posebej pomembno za družine, v katerih je prekinitev nosečnosti iz verskih razlogov nesprejemljiva.

Tabela 11.3 prikazuje primere prirojenih anomalij, za katere so že razvite intrauterine metode zdravljenja.

Tabela 11.3. Primeri intrauterinega zdravljenja prirojenih bolezni

Izkušnje predporodnega zdravljenja ženskih plodov s pomanjkanjem 21-hidroksilaze so lahko izhodišče za razvoj zdravljenja drugih dednih bolezni. Zdravljenje poteka po naslednjem načrtu.

Nosečnicam, pri katerih obstaja tveganje za rojstvo otroka s prirojeno nadledvično hiperplazijo, je predpisan deksametazon (20 μg / kg) do 10. tedna nosečnosti, ne glede na stanje in spol ploda. Deksametazon zavira izločanje androgenov v embrionalnih nadledvičnih žlezah. Hkrati je treba opraviti prenatalno diagnozo spola ploda in DNK diagnozo mutacij v genu (bodisi s horionsko biopsijo bodisi z amniocentezo). Če se ugotovi, da moški plod ali ženski plod nista prizadeta, se prenatalno zdravljenje prekine in če plod

ženske najdejo mutacije v homozigotnem stanju, nato se zdravljenje nadaljuje do poroda.

Predporodno zdravljenje z majhnimi odmerki deksametazona verjetno ne bo imelo stranskih učinkov. Pri opazovanju otrok, mlajših od 10 let, nenormalnosti niso odkrili. Ženske, ki prejemajo deksametazon, imajo manjše stranske učinke (nihanje razpoloženja, povečanje telesne mase, zvišan krvni tlak, splošno nelagodje), vendar se strinjajo, da bodo te nevšečnosti prenašale zaradi zdravja svojih hčera. Pozitivni rezultati zdravljenja ženskih plodov s pomanjkanjem 21-hidroksilaze (adrenogenitalni sindrom) znatno odtehtajo negativne vidike.

Terciarna preventiva, ki temelji na nadzoru izražanja genov, je še posebej pomembna in učinkovita pri preprečevanju dednih bolezni. Izločitev dejavnikov, ki prispevajo k razvoju patološkega fenotipa in ga včasih povzročajo, je neposredna pot do preprečevanja tovrstnih bolezni.

Vse monogene oblike dedne nagnjenosti je mogoče preprečiti z izključitvijo očitnih dejavnikov iz habitata, predvsem farmakoloških sredstev pri nosilcih pomanjkanja G6PDH, nenormalne psevdoholinesteraze in mutirane acetiltransferaze. V teh primerih govorimo o primarni (prirojeni) intoleranci za zdravila in ne o pridobljeni bolezni zdravil (glej 8. poglavje).

Za delo v industrijskih razmerah, ki povzročajo bolezni pri posameznikih z mutiranimi aleli (na primer stik s svincem, pesticidi, oksidanti), je treba delavce izbrati v skladu z uveljavljenimi načeli (glej poglavje 7).

Čeprav je preprečevanje večfaktorskih stanj težje, saj so posledica interakcije več okoljskih dejavnikov in poligenskih kompleksov, pa je s pravilno družinsko anamnezo in molekularno genetsko analizo polimorfnih markerjev genov nagnjenosti k boleznim mogoče ugotoviti »šibke« člene v zdravju posameznika in ustvarjajo ugodne pogoje za upočasnitev ali ustavitev razvoja večfaktorske bolezni (preventivna medicina). Na tem načelu temelji preprečevanje hipertenzije, ateroskleroze in pljučnega raka.

Odprava zarodkov in plodov z dedno patologijo

Mehanizmi za odpravo zarodkov in plodov, ki niso sposobni preživeti, so bili evolucijsko razviti. Pri ljudeh so to spontani splavi in ​​prezgodnji porod. Seveda se vsi ne pojavijo zaradi manjvrednosti zarodka ali ploda; nekateri med njimi so povezani s pogoji ležaja, t.j. s stanjem ženskega telesa. V najmanj 50% nosečih nosečnosti pa imajo plodovi prirojene malformacije ali dedne bolezni.

Tako odprava zarodkov in plodov z dedno patologijo nadomesti spontani splav kot naravni pojav. Prenatalne diagnostične metode se hitro razvijajo, zato ta preventivni pristop postaja vse pomembnejši. Vzpostavitev diagnoze dedne bolezni pri plodu je pokazatelj prekinitve nosečnosti.

Postopek predporodne diagnoze in zlasti prekinitev nosečnosti je treba izvesti s soglasjem ženske. Kot je navedeno zgoraj, v nekaterih družinah nosečnosti ni mogoče prekiniti iz verskih razlogov.

Naravna selekcija pri ljudeh v predporodnem obdobju je ameriškemu embriologu J. Workcaniju leta 1978 omogočila oblikovanje koncepta teratanazija. Izraz "teratanazija" se nanaša na naravni proces presejanja (ali presejanja) plodov s prirojenimi nepravilnostmi. Teratanazijo lahko izvedemo z ustvarjanjem "nevzdržnih" pogojev za plod s patologijo, čeprav so takšni pogoji za normalnega ploda povsem sprejemljivi. Ti dejavniki tako rekoč razkrivajo patološko stanje in hkrati povzročajo smrt ploda. Nekateri eksperimentalni dokazi že podpirajo to stališče. Znanstveni razvoj je lahko usmerjen v iskanje metod inducirane selektivne smrti ploda s patološkim genotipom. Metode morajo biti fiziološke za mater in popolnoma varne za normalni plod.

Genski inženiring na ravni zarodnih celic

Preprečevanje dednih bolezni je lahko najbolj popolno in učinkovito, če v zigoto vstavimo gen, ki v funkciji nadomesti mutant. Odprava vzroka dedne bolezni (in to je ravno najbolj temeljni vidik

preprečevanje) pomeni precej resno manipulacijo z genetskimi informacijami v zigoti. To so lahko: vnos normalnega alela v genom s transfekcijo, obratna mutacija patološkega alela, vklop normalnega gena, če je blokiran, izklop mutiranega gena. Kompleksnost teh nalog je očitna, vendar intenziven eksperimentalni razvoj na področju genskega inženiringa kaže na temeljno možnost njihove rešitve. Preprečevanje dednih bolezni z genskim inženiringom ni več utopija, ampak možnost, čeprav oddaljena.

Predpogoji za popravljanje človeških genov v zarodnih celicah so že ustvarjeni. Lahko jih povzamemo na naslednji način.

Dekodiranje človeškega genoma je zaključeno, zlasti na ravni sekvenciranja normalnih in patoloških alelov. Funkcionalna genomika se intenzivno razvija, zahvaljujoč kateri bodo poznane medgenične interakcije.

Na osnovi kemijske ali biološke sinteze je mogoče enostavno dobiti vse človeške gene v čisti obliki. Zanimivo je, da je bil gen človeškega globina eden prvih genov, ki so bili umetno proizvedeni.

Razvite so bile metode za vključitev genov v človeški genom z različnimi vektorji ali v čisti obliki s transfekcijo.

Metode usmerjene kemične mutageneze omogočajo induciranje specifičnih mutacij na strogo določenem lokusu (pridobivanje povratnih mutacij - od patološkega alela do normalnega).

V poskusih na različnih živalih so bili pridobljeni dokazi o transfekciji posameznih genov na stopnji zigote (drosofila, miš, koza, prašič itd.). Uvedeni geni delujejo v organizmu prejemnika in so podedovani, čeprav ne vedno v skladu z Mendeljevimi zakoni. Na primer, gen za rastni hormon pri podganah, vstavljen v genom mišjih zigotov, deluje pri novorojenih miših. Takšne transgene miši so po velikosti in telesni teži bistveno večje od navadnih.

Preprečevanje dednih bolezni z genetskim inženiringom na ravni zigote je še vedno slabo razvito, čeprav je izbira metod za sintezo genov in načinov njihove dostave v celice že precej široka. Rešitev problemov transgeneze pri ljudeh danes ni le v težavah z genskim inženiringom, ampak tudi v etičnih problemih. Navsezadnje govorimo o sestavi novih genomov, ki jih ne ustvarja evolucija.

lucia, ampak moški. Ti genomi se bodo pridružili genskemu bazenu človeštva. Kakšna bo njihova usoda z genetskega in družbenega vidika, bodo delovali kot normalni genomi, ali je družba pripravljena sprejeti posledice neuspešnih izidov? Danes je težko odgovoriti na ta vprašanja in brez odgovora na njih je nemogoče začeti klinična preskušanja, saj bo v človeški genom prišlo do nepovratnih posegov. Brez objektivne ocene evolucijskih posledic genskega inženiringa teh metod ni mogoče uporabiti pri ljudeh (tudi v medicinske namene na stopnji zigote). Človeška genetika je še daleč od popolnega razumevanja vseh značilnosti delovanja genoma. Ni jasno, kako bo genom deloval po vnosu dodatnih genetskih informacij vanj, kako se bo obnašal po mejozi, zmanjšanju števila kromosomov v kombinaciji z novo zarodno celico itd.

Vse navedeno je dalo podlago, da strokovnjaki s področja biomedicinske etike na mednarodni ravni [WHO (Svetovna zdravstvena organizacija), UNESCO (Organizacija Združenih narodov za izobraževanje, znanost in kulturo), Svet Evrope] priporočijo, da se začasno vzdržijo izvajanja poskusov, in še več iz kliničnih testov s transgenezo zarodnih celic.

Načrtovanje družine

Z visokim (več kot 20%) tveganjem za obolelega otroka in pomanjkanjem možnosti za predporodno diagnozo je priporočljivo zavračanje rojstva otrok. Jasno je, da je treba takšno priporočilo dati po kvalificiranem medicinskem genetskem posvetu, ko ni metod prenatalne diagnostike ali za družino, zaradi različnih razlogov je prekinitev nosečnosti nesprejemljiva.

Kot veste, sorodstvene poroke povečujejo verjetnost rojstva otroka z dedno boleznijo. Zavrnitev krvnih porok ali omejitev rojstva otrok v njih se lahko obravnava kot metoda za preprečevanje dedne patologije. To dokazujejo naslednja dejstva.

Človeške poroke na ravni bratrancev raje vsaj 20% svetovnega prebivalstva. Vsaj 8,4% otrok se rodi sorodnikom. Ta običaj je pogost v vzhodnem Sredozemlju in južni Indiji, pa tudi med številnimi prebivalci, ki so tisočletja plemenski.

V ZDA, Kanadi, Rusiji, večini evropskih držav, Avstraliji, Novi Zelandiji je pogostost krvnih porok manjša od 1%, v srednjeazijskih republikah, na Japonskem, v Severni Indiji, v državah Južne Amerike - 1-10%, na severu Afrika, Bližnji vzhod, južna Indija - od 10 do 50%.

Krvno poroke so v preteklosti podpirale ženske in družine. Vendar se to odraža v pogostosti rojstva otrok s recesivnimi boleznimi. Za nepovezane starše je splošno tveganje mrtvorojenosti, umrljivosti dojenčkov in otrok ali resnih prirojenih malformacij približno 2,5%, tveganje duševne nerazvitosti pa še 3%. Skupaj se ta tveganja približno podvojijo za otroke zakonskih parov - bratrancev in sester. Če je umrljivost dojenčkov v regiji visoka, potem je ta učinek komaj opazen, če pa je nizek, postane učinek sorodstva v obliki prirojenih malformacij in kroničnih invalidnih bolezni očiten.

Pri populacijah z visoko incidenco katere koli bolezni, pri kateri je diagnosticiran prevoz, je to mogoče zavračanje zakonskih zvez heterozigotnih nosilcev.

Pri ženskah, starejših od 35 let, se verjetnost rojstva otroka s kromosomskimi boleznimi znatno poveča (glej poglavje 5), pri moških - z geni (tabela 11.4).

Tabela 11.4. Povprečna starost očetov ob rojstvu otrok z avtosomno dominantnimi boleznimi (občasni primeri)

Razlika v starosti očetov probandov in očetov v kontrolnem vzorcu je v povprečju 5 let. Vzroki za ta pojav so nejasni, vendar ga je za preprečevanje dednih bolezni treba upoštevati.

Tako konec rojstva otroka pred 35. letom starosti in še prej je eden od dejavnikov pri preprečevanju dednih bolezni. Pri načrtovanju rojstva 2-3 otrok je to obdobje za večino družin povsem dovolj.

Varstvo okolja

Dedna variabilnost osebe se nenehno dopolnjuje z novimi mutacijami. Na novo nastale spontane mutacije običajno predstavljajo do 20% vseh dednih patologij. Pri nekaterih hudih dominantnih oblikah so nove mutacije vzrok za 90% dednih bolezni in več. Dedne bolezni, ki jih povzročajo na novo nastale mutacije, so tako rekoč nepredvidljive. To so naključni dogodki, redki za vsak gen.

Zaenkrat še ni predpogojev, ki bi vplivali na proces spontane mutageneze pri ljudeh, čeprav bi lahko intenzivne študije antimutageneze in antitratogeneze privedle do oblikovanja novih metod za preprečevanje dednih bolezni in prirojenih malformacij.

Skupaj s spontano mutagenezo pri ljudeh je možna inducirana mutageneza (sevalna, kemična, biološka). Univerzalna narava inducirane mutageneze na vseh ravneh organizacije dednosti za vsa živa bitja je nedvomna. Seveda lahko inducirana mutageneza služi kot dodaten vir dednih bolezni. Z vidika preprečevanja dednih bolezni ga je treba popolnoma izključiti.

Poudariti je treba, da je proces inducirane mutacije nevaren tako z vidika posamezne prognoze kot populacijske. Od tod torej sledi izključitev mutagenih dejavnikov iz človeškega okolja je metoda populacijskega preprečevanja dednih bolezni.

Razvite so bile metode za preskušanje zunanjih dejavnikov mutagenosti, ki jih je mogoče uvesti v higienske predpise za varstvo okolja. To vprašanje je zelo pomembno, saj se mutageni učinki okoljskih dejavnikov ne kažejo v izpostavljeni populaciji, ampak pri potomcih v več generacijah.

Zaščita človeškega okolja vključuje tudi izjema od nje dejavniki, ki povzročajo ekogenetske patološke reakcije

cicija. Na primer za osebe s pigmentirano kserodermo (homozigoti) je treba izključiti stik z ultravijoličnimi žarki, za osebe s pomanjkanjem zaviralca proteaze - s prahom, za nosilce genske mutacije porfirina - z barbiturati itd.

MEDICINSKO-GENETSKO SVETOVANJE

Splošne določbe

Genetsko svetovanje, specializirana vrsta zdravstvene oskrbe, je najpogostejša metoda preprečevanja dednih bolezni.

Njegovo bistvo je v določitvi prognoze rojstva otroka z dedno patologijo na podlagi določene diagnoze, svetovalcu razložiti verjetnost tega dogodka in pomagati družini pri odločitvi o nadaljnjem porodu.

V poznih 20 -ih letih dvajsetega stoletja. S.N. Davidenkov je prvi na svetu organiziral medicinsko genetsko posvetovanje na Inštitutu za nevropsihiatrično preprečevanje. Jasno je oblikoval naloge in metode medicinsko genetskega svetovanja. Vendar se je razvoj tega področja preventive in človeške genetike na splošno v 30. letih upočasnil v skoraj vseh razvitih državah. To je bilo posledica dejstva, da so v nacistični Nemčiji za utemeljitev genocida uporabljali genetske pojme in uvedli prisilno sterilizacijo kot metodo "ozdravitve rase". Eugenska sterilizacija se je široko uporabljala v ZDA, na Danskem, Švedskem in v drugih državah. V veliki meri zaradi evgenike in tudi zaradi političnih razlogov je bil Medicinski inštitut v Moskvi zaprt (1936).

Čeprav so se v ZDA medicinska genetska posvetovanja (pisarne) začela organizirati že v 40. letih, se je res intenziven razvoj takšne pomoči v različnih državah (tudi v Rusiji in Nemčiji) začel v 60. in 70. letih. Do takrat je prišlo do velikega preboja pri preučevanju kromosomske patologije in dednih presnovnih bolezni.

Izraz "Medicinsko genetsko posvetovanje" opredeljuje dva pojma: zdravniško mnenje genetika in specializirano zdravstveno ustanovo (neodvisno in kot del združenja).

Indikacije za medicinsko genetsko svetovanje:

Prisotnost ugotovljene ali domnevne dedne bolezni v družini;

Rojstvo otroka s prirojeno malformacijo;

Upočasnjen duševni ali telesni razvoj otroka;

Ponavljajoči se spontani splavi, spontani splavi, mrtvorojeni otroci;

Visoko tveganje za patologijo ploda glede na rezultate biokemičnega presejanja beljakovin markerja v serumu nosečnice;

Prisotnost ultrazvočnih označevalcev dednih bolezni pri plodu;

Starost nosečnice je 35 let in več;

Tesno povezane poroke;

Izpostavljenost teratogenom v prvih 3 mesecih nosečnosti.

Načeloma je zaželeno, da vsak zakonski par opravi medicinsko genetsko svetovanje pred načrtovanjem poroda (za naprej) in seveda po rojstvu bolnega otroka (za nazaj).

Naloge genetika

Genetik ima dve glavni funkciji. Najprej on s pomočjo drugih "ozkih" specialistov postavi diagnozo, uporaba posebnih genetskih metod pri diferencialni diagnozi; drugič, on določa prognozo zdravja prihodnost (ali že rojen) potomci. Zdravnik se vedno sooča z medicinskimi, genetskimi in deontološkimi težavami; na različnih stopnjah svetovanja prevladuje eno ali drugo.

Medicinsko genetsko posvetovanje vključuje 4 stopnje: diagnoza, napoved, zaključek, nasvet. Komunikacija genetika z bolnikovo družino mora biti zaupna in prijazna.

Diagnostika

Svetovanje se vedno začne z razjasnitvijo diagnoze dedne bolezni, saj je natančna diagnoza predpogoj vsakega posvetovanja. Preden bolnika napoti na medicinsko genetsko posvetovanje, mora lečeči zdravnik z uporabo razpoložljivih metod čim bolj razjasniti diagnozo in določiti namen posveta. Če je treba dodatno uporabiti genealoške, citogenetske, biokemične in druge posebne genetske metode (na primer določiti povezavo genov ali uporabiti molekularno genetske metode itd.), Se bolnik napoti na medicinsko in genetsko posvetovanje,

in genetik pomaga zdravniku pri postavitvi diagnoze. V tem primeru bo morda treba pacienta ali njegove sorodnike napotiti na dodatni pregled. Genetik pa lahko drugim specialistom (nevropatologu, endokrinologu, ortopedu, oftalmologu itd.) Postavi posebno nalogo - prepoznati simptome suma dedne bolezni pri pacientu ali njegovih sorodnikih. Sam genetik ne more imeti tako univerzalnega znanja, da bi v celoti zagotovil klinično diagnozo več tisoč dednih bolezni.

Na prvi stopnji svetovanja se genetik sooča s številnimi izključno genetskimi težavami (genetska heterogenost bolezni, podedovana ali na novo nastala mutacija, okoljska ali genetska pogojenost določene prirojene bolezni itd.).

Diagnozo pojasnimo na medicinskem genetskem posvetu z uporabo genetske analize. V ta namen genetik uporablja klinične in genealoške, citogenetske in molekularno genetske metode ter analizo genske povezanosti, metode genetike somatskih celic. Od negenetskih metod se široko uporabljajo biokemijske, imunološke in druge paraklinične metode, ki pomagajo postaviti natančno diagnozo.

Klinična in genealoška metoda ob skrbnem zbiranju rodovnika daje določene podatke za diagnozo dedne bolezni. Klinična in genealoška metoda omogoča opis nove, nove oblike bolezni, ki se je prvič srečala. Če je vrsta dedovanja jasno zasledovana v rodovniku, je svetovanje možno tudi z nedoločeno diagnozo (o značilnostih uporabe klinične genealoške metode in o njenih zmožnostih razreševanja je govora zgoraj). Pri medicinskem genetskem posvetovanju se ta metoda uporablja v vseh primerih, brez izjeme.

Citogenetske raziskave, kot kažejo izkušnje številnih posvetovanj, se uporablja v vsaj 10% primerov. To je posledica potrebe po prognozi potomcev z ugotovljeno diagnozo kromosomske bolezni in potrebe po pojasnitvi diagnoze v nejasnih primerih s prirojenimi malformacijami. S takšnimi težavami se v svetovalni praksi pogosto srečujemo. Praviloma se ne pregledujejo samo probandi, ampak tudi starši.

Biokemijske, imunološke in druge paraklinične metode niso specifični za genetsko svetovanje, vendar se uporabljajo tako pogosto kot pri diagnosticiranju ne-dednih bolezni. Pri dednih boleznih se isti testi pogosto uporabljajo ne le pri pacientu, ampak tudi pri drugih družinskih članih (priprava biokemičnega ali imunološkega "rodovnika").

V procesu genetskega svetovanja je pogosto potrebna dodatna paraklinična preiskava. V takih primerih se pacienta ali njegove sorodnike napoti v ustrezne specializirane ustanove.

Konec koncev se pri medicinskem genetskem posvetovanju diagnoza razjasni z genetsko analizo vseh pridobljenih informacij, vključno (po potrebi) s podatki o genski povezavi ali rezultati študije gojenih celic. Genetik mora biti visoko usposobljen specialist na različnih področjih medicinske genetike.

Prognoza za potomce

Po pojasnitvi diagnoze se določi prognoza za potomce. Genetik oblikuje genetski problem, katerega rešitev temelji bodisi na teoretskih izračunih z uporabo metod genetske analize in statistike variacij bodisi na empiričnih podatkih (empirične tabele tveganja). Jasno je, da običajno usposabljanje splošnega zdravnika ne ustreza takšni napovedi. Napaka zdravnika z napačno napovedjo za družino je lahko usodna: hudo bolan otrok se bo ponovno rodil ali pa bo družina nezakonito zavrnila rojstvo otrok.

Če se uporablja prenatalna diagnoza, rešitev genetske težave ni potrebna. V takih primerih rojstvo otroka z boleznijo ni napovedano, vendar se diagnosticira bolezen pri plodu.

Zaključek medicinsko genetskega svetovanja in nasvetov staršem

Zaključek medicinsko genetskega svetovanja in nasvetov staršem je mogoče združiti. Sklep genetika mora biti pisen, ker se lahko družinski člani vrnejo k razmišljanju o situaciji. Hkrati je treba ustno v dostopni obliki razložiti pomen genetskega tveganja in družini pomagati pri odločitvi.

Zadnje stopnje svetovanja zahtevajo največ pozornosti. Ne glede na to, kako napredne so metode izračuna tveganja (empirične ali teoretične), ne glede na to, kako v celoti so dosežki medicinske genetike vneseni v delo posvetov, bo svetovanje neučinkovito, če bolniki napačno razumejo razlago genetika. Pomaga tudi stik z družinskim zdravnikom, ki mu zakonca zaupata, zato je zelo pomembno usklajevanje dejanj družinskega (lečečega) zdravnika in genetika. Na primer, tudi če je plod diagnosticiran v prenatalnem obdobju, se vse ženske ne odločijo za prekinitev nosečnosti. Pri hudih kromosomskih boleznih (trisomije 13, 18, 21) nosečnost prekine 83%žensk, z okvarami nevralne cevi - 76%, s Turnerjevim sindromom - 70%, z drugimi oblikami kromosomskih nepravilnosti - 30%.

Za dosego cilja svetovanja je treba pri pogovoru s pacienti upoštevati njihovo stopnjo izobrazbe, socialno-ekonomski položaj družine, strukturo osebnosti in odnos zakoncev. Mnogi bolniki niso pripravljeni prejemati informacij o dednih boleznih in genetskih vzorcih. Nekateri so zaradi nesreče nagnjeni k občutku krivde in trpijo zaradi kompleksa manjvrednosti, drugi resno zaupajo zgodbam znancev, tretji se posvetujejo z nerealnimi zahtevami ali pričakovanji, ker so bili napačno obveščeni o možnostih genetskega svetovanja (včasih tudi pri zdravnikih). Upoštevati je treba, da si skoraj vsi zakonci, ki se posvetujejo, želijo otroka (sicer ne bi prosili za nasvet). To bistveno poveča poklicno odgovornost tako lečečega zdravnika kot zdravnika genetike. Vsako nenatančno besedo je mogoče razlagati v smeri, v kateri sta zakonca postavljena. Če se zakonca zelo bojita, da bi imela bolnega otroka, in želita roditi zdravega, potem vsaka neprevidna zdravnikova fraza o nevarnosti poveča strah, čeprav je v resnici tveganje lahko majhno. Nasprotno, želja po rojstvu otroka je tako močna, da se zakonca tudi z velikim tveganjem odločita za porod, ker je zdravnik rekel o določeni verjetnosti, da bo imel zdravega otroka.

Izjave o tveganjih je treba posamično prilagoditi vsakemu primeru. V nekaterih primerih bi morali govoriti o 25% verjetnosti, da bi imeli bolnega otroka, v drugih - o 75% verjetnosti, da bi imeli zdravega otroka. Vedno pa morate bolnika prepričati

šotore pri naključni porazdelitvi dednih dejavnikov, da bi odpravili občutek krivde za rojstvo bolnega otroka. Včasih je ta občutek zelo močan.

Zakonce je priporočljivo poslati na medicinsko genetsko posvetovanje najpozneje 3-6 mesecev po ugotovitvi diagnoze dedne bolezni, saj se v tem obdobju prilagodi razmeram v družini in prej kakršne koli informacije o prihodnjih otrocih je slabo zaznano.

Taktika genetika pri pomoči bolnikom pri odločanju ni dokončno opredeljena. Seveda je odvisno od posebne situacije. Čeprav se o tem odločajo pacienti sami, je lahko zdravnikova vloga pri družinskem odločanju aktivna ali omejena na razlago pomena tveganja. Po našem mnenju bi morali genetik in lečeči zdravnik (zlasti družinski zdravnik) pomagati z nasveti pri odločitvi, saj je obstoječa raven znanja na področju genetike med prebivalstvom svetovalcem težko narediti ustrezno odločajo sami.

Zdravstvene težave svetovanja je lažje rešiti kot družbeno-etične težave. Na primer, pri isti bolezni, z enako verjetnostjo, da bi imeli bolnega otroka, drugačen položaj v družini (bogastvo, odnosi med zakoncema itd.) Zahteva različne pristope k razlagi tveganja. Vsekakor je odločitev o roditvi odvisna od družine.

Organizacijske zadeve

Pri organizaciji medicinskih in genetskih posvetovanj kot strukturnih enot se je treba zanašati na obstoječi zdravstveni sistem v državi in ​​upoštevati stopnjo razvoja medicine kot celote, vključno s stopnjo znanja genetike med zdravniki. Posvetovanja delujejo kot člen v obstoječem sistemu zdravstvene pomoči prebivalstvu.

V večini tujih držav z razvitim zdravstvom je sistem svetovanja trostopenjski: v enostavnih primerih prognozo potomcev določi družinski zdravnik; bolj zapleteni primeri gredo k genetiku, ki dela v velikem zdravstvenem centru; svetovanje v težkih genetskih situacijah poteka v posebnem genetskem svetovanju. Za izvajanje tega splošno učinkovitega sistema je potrebno, da ga vsak družinski zdravnik ali zdravnik dobro razume

klinična genetika in organizacija zdravstvene oskrbe prebivalstva bi morala biti ustrezna.

Medicinska in genetska posvetovanja kot strukturne enote zdravstvenih in profilaktičnih ustanov so lahko splošne in specializirane.

Verjetno se obrnete splošno posvetovanje po nosološkem načelu imajo najrazličnejše patologije. Ker delo pri razjasnitvi diagnoze v posvetovanju zavzema veliko mesto, je zaradi raznolikega profila bolezni probandov treba pregledati tako probande kot njihove sorodnike. V zvezi s tem je priporočljivo ustvariti genetska posvetovanja na podlagi velikih multidisciplinarnih zdravstvenih in preventivnih ustanov republiške ali regionalne podrejenosti. V tem primeru lahko pacient in njegovi svojci dobijo nasvet specialistov in jih po potrebi hospitalizirajo. Poleg tega bi moral biti posvet mogoče poslati na specializirane (tomografije, raziskave hormonskega profila itd.) Druge ustanove, če bolnišnica, na podlagi katere deluje posvet, nima takšnih zmogljivosti. Tesni stiki z drugimi oddelki in njihova pravilna podrejenost so pomembno načelo splošnega medicinskogenetskega posveta.

Specializirana medicinska genetska posvetovanja lahko organiziramo v velikih specializiranih bolnišnicah, v katerih genetik pridobiva izkušnje pri svetovanju o dednih boleznih istega profila. V težkih primerih lahko splošno svetovanje bolnike napoti v specializirano kliniko.

Dva posvetovanja - splošno in specializirano - lahko delujeta vzporedno, vendar neodvisno.

Splošno svetovalno osebje mora vključevati zdravnike genetike, citogenetiko in biokemike-genetiko. Genetik, ki sprejme populacijo, mora imeti celovito genetsko izobrazbo, saj mora rešiti najrazličnejše genetske težave. Objekt raziskave genetika je družina, proband pa je šele začetnik te raziskave. Vsako posvetovanje zahteva zbiranje podatkov o sorodnikih, včasih pa tudi njihov pregled. Sklep genetika o ponavljajočem se tveganju bolezni je namenjen neposredno družini, ki je prosila za pomoč, zato je treba pomen sklepa razložiti v dostopni obliki

(pogosto več družinskim članom). Vse to traja veliko dlje kot sestanek katerega koli drugega specialista s pacientom. Začetni pregled probanda in njegovih staršev ter zbiranje družinske anamneze traja od 1 do 1,5 ure. Drugi posvet (pisno mnenje, pojasnilo v dostopni obliki, pomoč pri odločitvi) traja v povprečju 30 minut. Tako lahko en genetik v delovnem dnevu sprejme največ 5 družin.

Od vseh posebnih študij je največja potreba po citogenetskih analizah (v povprečju 1 študija na družino). Velika potreba po uporabi citogenetske metode je posledica napotitve na medicinsko in genetsko svetovanje predvsem bolnikov s kromosomsko patologijo, prirojenimi malformacijami in porodniško patologijo. V tem primeru se praviloma ne pregleda 1 oseba, ampak 2 ali 3.

Biokemijske preiskave so potrebne pri približno 10% bolnikov, ki so se posvetovali. To je precej visoka številka. Vendar pa je pri številnih dednih presnovnih boleznih ponavljajoča se uporaba istih biokemičnih metod po posvetovanju zelo redka. V velikih mestih je priporočljivo ustanoviti specializirane biokemijske laboratorije s širokimi metodološkimi zmogljivostmi za pregled bolnikov z različnimi presnovnimi motnjami.

Tako je genetsko svetovanje kot strukturna enota člen poliklinične službe, sestavljeno iz urada genetika, postopka (odvzem krvi) in laboratorija za izvajanje citogenetskih in presejalnih biokemičnih študij. Klinične, paraklinične, molekularno genetske, biokemične, imunološke in druge študije se izvajajo v specializiranih laboratorijih in zdravstvenih ustanovah, ki jim je posvetovanje namenjeno. Taka posvetovanja v bolnišnicah ne izključujejo ustanovitve visoko specializiranih medicinskih genetskih centrov z vsemi potrebnimi enotami.

Analiza uporabnosti za medicinsko genetsko svetovanje

Doslej le majhno število družin (komaj več kot 10%), ki potrebujejo nasvet genetika, išče takšno specializirano pomoč. Poleg tega več kot 50%

Osebe, ki so napotene na posvetovanje, imajo napačne navedbe za njegovo ravnanje. To neskladje je povezano z nezadostno stopnjo medicinskega in genetskega znanja med zdravniki in prebivalstvom ter s pomanjkanjem razumevanja zdravstvenih organizatorjev o pomenu medicinsko genetskega svetovanja kot metode preprečevanja dednih bolezni.

Ker je splošni zdravnik glavni vodja ideje o medicinsko genetskem svetovanju, je smer za takšen posvet odvisna od njegovega znanja in razumevanja nalog svetovanja. Zavedanje prebivalstva o vprašanjih dednih bolezni vpliva tudi na pritožbo na medicinsko genetsko svetovanje. Veljavnost napotnic pa je v celoti odvisna od usposobljenosti zdravnika.

Delež pacientov, ki so jih zdravniki napotili na samoprehod, se zelo razlikuje. Na različnih posvetovanjih je delež tistih, ki so se samostojno prijavili, od 10 do 80%. Odvisno od tega, na koga (zdravnike ali prebivalstvo) je bila propaganda usmerjena, kar v veliki meri določa veljavnost pritožb, t.j. natančna diagnoza in pravilne indikacije za posvet.

Porazdelitev svetovalcev po skupinah bolezni bi morala ustrezati relativni pogostosti takšnih bolezni v populaciji ljudi. Vendar analiza nosoloških napotitev na posvetovanjih v različnih državah kaže odstopanja od teoretično pričakovane porazdelitve.

Najpogosteje se na posvet obrnejo družine z otroki s kromosomskimi boleznimi, prirojenimi malformacijami in nevropsihiatričnimi boleznimi.

Socialne značilnosti pacientov na različnih posvetovanjih so iste vrste. Večina bolnikov ima visoko izobrazbo in je dobro preskrbljena. Motiva za odhod na posvet sta želja po zdravem otroku (približno 90% vprašanih) in želja po ozdravitvi bolnega otroka (približno 10% primerov). V 50% družin so med zakoncema konfliktni odnosi.

Učinkovitost medicinskega genetskega svetovanja

Namen genetskega svetovanja v splošnem populacijskem smislu je zmanjšati breme patološke dednosti, namen ločenega posvetovanja pa je pomagati družini pri posvojitvi

pravilna odločitev o načrtovanju družine, zdravljenju in prognozi bolnikovega zdravja. Posledično je merilo za učinkovitost medicinsko genetskega svetovanja v širšem smislu sprememba pogostosti patoloških genov, rezultat ločenega posvetovanja pa je sprememba vedenja zakoncev, ki iščejo nasvet o porodu.

Z razširjenim uvajanjem medicinsko genetskega svetovanja je mogoče doseči določeno zmanjšanje pogostosti dednih bolezni, pa tudi zmanjšanje umrljivosti (zlasti pri otrocih). Izračuni kažejo, da 3-5 od vsakih 100 posvetovanih družin ne rodi bolnih otrok (brez posveta bi se rodili), kljub temu, da 25-30% posvetovanih ne upošteva nasvetov genetika. Če bi lečeči (ali družinski) zdravniki pomagali zakoncem pri upoštevanju teh priporočil, bi bila učinkovitost medicinskega genetskega svetovanja še višja.

Populacijski učinki medicinsko genetskega svetovanja so izraženi v spremembah pogostosti patoloških alelov. Ta kazalnik se bo malo spremenil, ker glavni prispevek k pogostosti genov v populacijah prinašajo heterozigotni nosilci, njihova pogostost pa se zaradi svetovanja skoraj ne bo spremenila. Če bodo svetovalci upoštevali nasvet genetika, se bo zmanjšalo le število homozigotnih nosilcev. Zmanjšanje pojavnosti hudih prevladujočih bolezni v populacijah zaradi medicinsko genetskega svetovanja ne bo pomembno, saj je 80-90% njih posledica novih mutacij.

V vseh regionalnih in velikih mestnih bolnišnicah je treba organizirati pisarne za medicinsko genetsko svetovanje. Obseg medicinsko genetskega svetovanja je vsekakor odvisen od ravni zdravstvene oskrbe v državi.

Zaradi razvitega zdravstvenega varstva so dejanske potrebe po medicinsko genetskem svetovanju precej velike. Na primer, vse družine, kjer so se rodili otroci s prirojenimi in dednimi patologijami (približno 5%), potrebujejo medicinsko in genetsko pomoč. Posledično bo v Rusiji, po ocenah 1 500 000 rojstev na leto, takšnih družin 75 000. Ženske, starejše od 35 let, potrebujejo medicinsko genetsko svetovanje, ki so se odločile za otroka. V Rusiji letno rodi več kot 70.000 žensk, starejših od 35 let. Drugi izračuni posvetovanj za zgodnje oblike bolezni srca in ožilja

študije, raka, živčnih, duševnih in drugih bolezni kažejo, da vsaka 5-10 družina potrebuje splošno ali specializirano medicinsko genetsko svetovanje.

PRENATALNA DIAGNOSTIKA

Splošna vprašanja

Izraz "prenatalna diagnoza" pomeni celoto vseh metod pregleda stanja zarodka ali ploda, namenjenih odkrivanju prirojenih malformacij, dednih bolezni in vseh drugih oblik (nalezljivih, travmatičnih) bolezni, ki se razvijajo v maternici. Namen takšne diagnostike je preprečiti rojstvo otrok s prirojenimi in dednimi boleznimi. Prenatalna diagnoza kot znanstvena in praktična smer se je pojavila v 70. letih prejšnjega stoletja in hitro napredovala, pri čemer se je opirala na uspeh genetike in kliničnih disciplin. Število prenatalnih diagnostičnih postopkov je trenutno na desetine milijonov na leto.

Prenatalna diagnoza dednih bolezni je zapleteno, hitro razvijajoče se področje medicine, ki uporablja tako ultrazvočne kot kirurške tehnike (biopsija horiona, amniocenteza in kordocenteza, biopsija plodov in kože) ter laboratorijske metode (citogenetske, biokemijske, molekularno genetske).

Skrb družine za zdravje nerojenega otroka (in včasih neupravičena skrb) ne zahteva le ocene genetskih in okoljskih dejavnikov tveganja za izid nosečnosti (medicinsko genetsko posvetovanje), temveč tudi uporabo prenatalnih diagnostičnih metod.

Pri organizaciji in razvoju predporodnega diagnostičnega sistema morajo biti izpolnjeni naslednji pogoji.

Pri določanju indikacij za raziskave bi morali zdravniki vedeti verjetnost lažno pozitivnih in lažno negativnih diagnoz ali z drugimi besedami omejitve metode.

Prenatalna diagnoza mora vključevati dve stopnji:

Prva faza je identifikacija in izbira žensk (natančneje družin) z večjim tveganjem za genetsko neugoden izid nosečnosti med zdravniškim in genetskim svetovanjem.

pregled ali začetni pregled nosečnic, vključno z uporabo diagnostičnih metod sita; druga faza je razjasnitev predporodne diagnostike. Vse metode razjasnitve diagnostike (invazivne ali neinvazivne, laboratorijske, drage, naporne) se uporabljajo samo pri ženskah z dejavniki tveganja.

Strokovnjaki za prenatalno diagnostiko (porodničar-ginekolog, genetik, laboratorijski pomočnik-genetik) bi morali poznati diagnostične omejitve metode ne na splošno, ampak posebej v svojem laboratoriju (ultrazvočna tehnologija, možnost odvzema vzorcev tkiva in celic ploda itd.) . Upoštevati je treba, da ustrezna laboratorijska diagnostika morda ni na voljo ali je omejena.

Strokovnjaki se morajo strogo držati standardov za ugotavljanje indikacij in izvajanje postopkov ter laboratorijskih preiskav, spremljati kakovost dela, imeti pa morajo tudi statistične podatke o izidih nosečnosti in odstopanjih pri diagnozah (kontrola po splavu ali po porodu).

Pomen skladnosti z vsemi naštetimi pogoji ni povezan le z zdravstvenimi, ampak tudi z deontološkimi vidiki: vsa ta vprašanja se v družini poslabšajo v pričakovanju otroka.

Metode prenatalno diagnozo delimo na posredno in neposredno.

Posredne metode- porodniško-ginekološke, serološke raziskave ter analiza embriospecifičnih markerjev. Ti označevalci so bistvo tako imenovanih laboratorijskih metod sita.

Neposredne metode- neinvazivni ali invazivni pregled ploda. Neinvazivne raziskave so praktično omejene na ultrazvok, čeprav se v redkih primerih uporabljajo rentgen itd. Invazivne metode vključujejo horionsko in placentobiopsijo, amniocentezo in kordocentezo, biopsijo plodovega tkiva.

Za vsako metodo obstajajo indikacije in kontraindikacije, ki rešujejo možnosti in zaplete. Izbira metode in celotna taktika prenatalne diagnostike morata biti strogo individualizirana glede na posebne razmere v družini in glede na stanje nosečnice.

Pregled nosečnic na podlagi določanja biokemičnih markerjev (sito)

Takšne metode omogočajo prepoznavanje žensk, pri katerih obstaja večje tveganje za rojstvo otroka z dedno ali prirojeno boleznijo. Metode morajo biti široko dostopne in poceni.

Seveda jih genetsko svetovanje družin preseje za prenatalno diagnozo. Najboljša možnost presejanja za preprečevanje dedne patologije s pomočjo prenatalne diagnoze bi bilo medicinsko in genetsko svetovanje z genealoško analizo vseh družin, ki načrtujejo porod. Očitno bi v tem primeru približno 10% žensk potrebovalo globlji pregled. Pri medicinskem in genetskem svetovanju se ženske napotijo ​​na prenatalno diagnostiko zaradi naslednjih indikacij:

Starost 35 in več (moški 45 in več);

Prisotnost dedne bolezni v družini ali populaciji;

Neugodna porodniška anamneza (ponavljajoči se spontani splavi ali rojstvo otroka s prirojenimi malformacijami);

Sladkorna bolezen;

Epilepsija;

Okužbe pri nosečnicah;

Terapija z zdravili;

Stiki s teratogenimi dejavniki.

Presejalne metode, ki določajo potrebo po invazivni prenatalni diagnostiki, vključujejo ultrazvok ploda in določanje v serumu nosečnice snovi, imenovanih serumski markerji matere:

Koncentracija AFP;

Raven HCG;

Nevezana raven estriola;

PAPP-A.

α -fetoprotein proizvaja rumenjakovo vrečko in jetra ploda. Ta beljakovina se izloči z urinom v plodovnico, od koder skozi membrane in placento vstopi v kri nosečnice. Njegova vsebina se med nosečnostjo spreminja. Vsak laboratorij mora določiti standarde glede mediane vsebine

beljakovin za vsak teden nosečnosti, ker koncentracije AFP nihajo med predstavniki različnih ras in na različnih geografskih območjih, porazdelitev koncentracij pa ni v skladu z zakonom normalne porazdelitve. Odstopanje od povprečne (normalne) ravni kazalnika (označeno v enotah IOM - večkratnik mediane) je ocenjen z razmerjem vrednosti vsebnosti AFP v krvi določene ženske do povprečne vrednosti (mediane) vsebnosti te beljakovine pri mnogih ženskah v istem obdobju normalne nosečnosti. Ta metoda omogoča sum na prirojene okvare nevronske cevi in ​​trebušne stene. S to patologijo je koncentracija AFP v serumu nosečnice v drugem trimesečju znatno višja kot v normi (slika 11.1). Povečanje ravni AFP je zabeleženo tudi pri anomalijah gastroshize, omfalokele in ledvic.

Ker se pri nekaterih populacijah anomalije nevronske cevi odkrijejo nekajkrat pogosteje kot v povprečju, je pri teh populacijah treba določiti koncentracijo AFP pri vseh nosečnicah. Indikacija za to študijo je tudi obremenjen rodovnik, t.j. prisotnost v njem bolnika z anomalijo nevronske cevi znotraj III. stopnje sorodstva na obeh linijah zakoncev.

Koncentracija AFP se zmanjša s 15 na 18 tednov nosečnosti v krvi žensk, ki nosijo plod z Downovo boleznijo (slika 11.2) ali drugimi kromosomskimi boleznimi.

Riž. 11.1 Koncentracija (na abscisi) α -fetoproteina (AFP) v krvnem serumu nosečnice pri normalnem plodu in plodu s prirojeno okvaro živčne cevi: 1 - nespremenjena; 2 - odprto spina bifida; 3 - anencefalija

Riž. 11.2. Koncentracija (na abscisi) α -fetoproteina (AFP) v krvnem serumu nosečnice med nosečnostjo ploda z Downovim sindromom: 1 - Downov sindrom; 2 - brez vpliva

Mehanizem tega povezovanja ni jasen, vendar o njegovem obstoju ni dvoma. Takšen pregled nosečnic lahko odkrije do 20% primerov Downove bolezni.

Za določanje koncentracije AFP ni medicinskih kontraindikacij. Žensko s spremenjeno koncentracijo AFP napotijo ​​na dodatni pregled. Če se koncentracija beljakovin poveča, se za pojasnitev diagnoze nenormalnosti nevralne cevi izvede ultrazvok in določi koncentracija AFP v plodovnici. Če se koncentracija beljakovin zniža, je predpisana citogenetska študija celic (amniocitov ali limfocitov) ploda.

Določitev serumske ravni hCG bodoča mati. Običajno se vsebnost hCG po prvem trimesečju nosečnosti zniža na nizke vrednosti. Pri 68% žensk, ki nosijo plod s kromosomsko boleznijo, ta kazalnik ostane povišan do poroda. Mediana koncentracije hCG pri Downovem sindromu se poveča za 2 -krat ali več (slika 11.3). Lažno pozitivni rezultati so redki.

Uvod v program za opredelitev zaslona vsebnost nekonjugiranega estriola v krvnem serumu nosečnice dodatno širi diagnostične sposobnosti metode, vendar se relativno število lažno pozitivnih odzivov znatno poveča. Koncentracija tega hormona je precej nižja

Riž. 11.3. Koncentracija (na absciso) humanega horionskega gonadotropina (hCG) v krvnem serumu nosečnice med nosečnostjo ploda z Downovim sindromom: 1 - brez vpliva; 2 - Downov sindrom

Riž. 11.4. Koncentracija (na abscisi) nekonjugiranega estriola v krvnem serumu nosečnice med nosečnostjo ploda z Downovim sindromom: 1 - Downov sindrom; 2 - brez vpliva

pri nošenju ploda z Downovo boleznijo (slika 11.4).

Največje diagnostične zmogljivosti zagotavlja kombinacija treh zgoraj opisanih testov (slika 11.5).

V zadnjih letih se aktivno razpravlja o možnosti uporabe nekaterih drugih serumskih označevalcev matere (na primer PAPP-A), katerih sprememba je tesno povezana tudi s trisomijami pri plodu že v prvem trimesečju.

Računalniški programi omogočajo primerjavo rezultatov in uporabo dobljenih kazalnikov z zadostno stopnjo zanesljivosti. Načine za povečanje učinkovitosti biokemičnega presejanja najdete v istoimenskem članku T.K. Kascheeva na CD -ju.

Riž. 11.5. Kombinacija rezultatov presejalne biokemijske diagnostike prirojenih anomalij živčne cevi in ​​Downovega sindroma: abscisa - gestacijska starost; ordinate - analitična koncentracija; A - nizko tveganje; B - visoko tveganje; NE - nekonjugiran estriol

Čeprav možnost zanesljive neinvazivne prenatalne določitve patologije ploda ali spola iz periferne krvi s predhodno obogatitvijo celic ali DNA zaradi visokih stroškov ostaja v okviru znanstvenih raziskav , glej članek AV Lavrova "Fetalne celice in prosta fetalna DNK v materini krvi v neinvazivni prenatalni diagnostiki" na CD-ju.

Neinvazivne metode vključujejo ultrazvok. Radio ali radiografija je bila uporabljena pred 20-30 leti (in tudi takrat ne zelo široko) v začetnih fazah prenatalne diagnoze. V zadnjih letih je postopoma postala možna uporaba MRI za slikanje ploda. Kljub visoki ločljivosti se vrednost metode zaradi nizke hitrosti nastajanja slike (sekunde in desetine sekund) znatno zmanjša, kar lahko zaradi gibljivosti ploda povzroči napačne rezultate.

Ultrazvok vam omogoča identifikacijo tako prirojenih malformacij kot funkcionalnega stanja ploda, posteljice, popkovine, membran. Čas ultrazvočnega pregleda v Rusiji je določen z odredbo Ministrstva za zdravje. To so 10-13, 20-22 in 30-32 teden nosečnosti. Z ultrazvokom lahko odkrijemo tudi zaostanek v rasti zarodka ali ploda od 6-8 tednov nosečnosti.

Ultrazvok se lahko uporablja tako kot presejanje kot razčiščevalna metoda. V nekaterih državah ultrazvok izvajajo vse nosečnice. To omogoča preprečevanje rojstva 2-3 otrok z resnimi prirojenimi malformacijami na 1000 novorojenčkov, kar je približno 30% vseh otrok s takšno patologijo. Za podroben ponovljeni ultrazvočni pregled kot pojasnilni diagnostični postopek lahko ločimo naslednje indikacije:

Identifikacija nenormalnosti (označevalci patologije) ali malformacij ploda med presejanjem ultrazvoka;

Razlika med velikostjo ploda in gestacijsko starostjo;

Rojstvo prejšnjega otroka s prirojenimi malformacijami;

Bolezni pri ženskah (diabetes mellitus, epilepsija, alkoholizem itd.), Ki povečujejo tveganje za rojstvo otroka s prirojenimi malformacijami;

Izpostavljenost teratogenemu dejavniku (sevanje, kemikalije, okužbe) v prvih 10 tednih nosečnosti;

Prirojene malformacije pri enem od zakoncev (ali pri sorodnikih I-III stopnje sorodstva po vzoru obeh zakoncev).

Kratek seznam prirojenih malformacij, diagnosticiranih z ultrazvokom v približno 80-90% primerov, je predstavljen v tabeli. 11.5. Obseg napak, ki jih prepozna ta metoda, je precej širok. Ti podatki morajo biti v lasti vsakega zdravnika. Možnosti prenatalne diagnoze prirojenih srčnih napak najdete v istoimenskem članku I.M. Volkova idr. na CD -ju.

Tabela 11.5. Prirojene malformacije, diagnosticirane z ultrazvokom

Konec tabele 11.5

Invazivne metode

Sprva je bila samo invazivna metoda imenovana samo fetoskopija. Zdaj se celice in tkiva zarodka, ploda in začasnih organov pridobijo z invazivnimi metodami v katerem koli obdobju brejosti. Razvoj metod za odvzem materiala je spodbudil pojav naprednejših metod laboratorijske diagnoze dednih bolezni. Invazivne metode se izboljšujejo na več načinov: zgodnje pridobivanje vzorcev za raziskave, širši nabor vzorcev in metode odvzema vzorcev, ki so varnejši za nosečnico in plod.

Doslej je v svetovni praksi dovolj izkušenj (milijoni bolnikov) pri uporabi horiona in placentobiopsije, pridobivanju plodovnice (amniocenteza), biopsiji plodovega tkiva, vzorčenju krvi ploda (kordocenteza).

Chorion- in placentobiopsija se uporabljajo za pridobivanje majhne količine horionskih resic ali koščkov posteljice od 7. do 16. tedna nosečnosti. Postopek se izvaja transabdominalno ali transcervikalno pod ultrazvočnim vodenjem (slika 11.6, 11.7). Med indikacijami za uporabo teh dveh biopsijskih metod ni bistvene razlike. Učinkovitost postopka je odvisna od tega, katero metodo specialist bolje pozna. Čeprav je biopsija horiona tehnično preprosta, so potrebne zadostne izkušnje in nenehne tehnične izboljšave. Dobre rezultate dosegajo porodničarji, ki letno opravijo vsaj 200-400 biopsij horiona; neuspehi so 1%. Na podlagi velike količine materiala (več milijonov primerov) so prišli do zaključkov o zapletih po biopsiji horiona. Po transcervikalni horionski biopsiji približno 10-30% žensk doživi rahlo

Riž. 11.6.Transabdominalna horionska ali placentobiopsija

Riž. 11.7.Transcervikalna horionska ali placentobiopsija

krvavitev, zelo redko - okužba maternice, po transabdominalni metodi pri 2,5% žensk je možna grožnja prekinitve nosečnosti.

Eden od zapletov horionske biopsije je spontani splav (spontani splav). Skupna izguba ploda po biopsiji horiona je v povprečju 2,5-3%, te številke vključujejo tudi pogostost spontanih splavov. Biopsija horiona sama po sebi očitno povzroči največ 2% primerov splava.

Po biopsiji horiona ni kršitev posteljice, rasti ploda, pojava prirojenih malformacij in povečanja perinatalne umrljivosti. V nekaterih centrih so ugotovili, da lahko zgodnja horionska biopsija (do 8 tednov gestacije) povzroči prečne prirojene amputacije okončin, tako imenovane redukcijske napake. V zvezi s tem (od leta 1992) se horionska biopsija priporoča po 8. tednu nosečnosti, po 11. tednu pa se izvede placentobiopsija.

Vzorci horiona (resice) so predmet citogenetskih, molekularno genetskih, biokemičnih raziskav, da se ugotovi dedna patologija. Ko se horionske resice aspirirajo, lahko celice decidualne membrane maternice vstopijo v material, kar lahko povzroči diagnostične napake. Menijo, da v 4% primerov laboratorijska diagnostika biopsije horiona daje lažno pozitivne rezultate (na primer v 1,5% analiz opazimo kromosomski mozaicizem, ki je horionski mozaicizem, ne mozaicizem zarodkov) in včasih (čeprav izredno redko) ) lažno negativni rezultati. Natančnost analiz je v veliki meri odvisna od usposobljenosti zdravnika-laboratorija-genetika.

Amniocenteza- punkcija plodovega mehurja za pridobitev plodovnice z amniociti v njej. Uporablja se za prenatalno diagnozo od zgodnjih sedemdesetih let. V tem postopku so se nabrale ogromne izkušnje. Diagnostični pomen metode ni dvoma. Običajno se postopek izvede pri 15-18 tednih nosečnosti, zgodnja amniocenteza se izvede pri 12-15 tednih nosečnosti. Tveganje za zaplete v nosečnosti z amniocentezo je manjše kot pri biopsiji horiona, po mnenju nekaterih avtorjev le 0,2%. Zaradi tega je amniocenteza v mnogih prenatalnih diagnostičnih centrih prednost pred biopsijo horiona. V primeru neuspešne analize vzorcev horionske biopsije se predporodna diagnoza ponovi z amniocentezo.

Amniocenteza se izvaja skozi sprednjo trebušno steno (transabdominalno) ženske pod ultrazvočnim vodenjem (slika 11.8). Transcervikalna amniocenteza je možna, vendar se redko uporablja. Iz amnijske votline se odstrani 3-30 ml tekočine.

Riž. 11.8. Amniocenteza

Predhodno predlagane biokemijske in virološke študije amnijske tekočine niso zelo informativne za prenatalno diagnozo.

Od biokemičnih parametrov tekočine je diagnostično pomembna le koncentracija AFP. Raven AFP se znatno poveča z nepravilnostmi nevronske cevi in ​​okvarami sprednje trebušne stene.

Glavni diagnostični material za amniocentezo so celice. Gojiti jih je treba (to traja 2-4 tedne) tako za citogenetske kot za biokemijske študije. Samo molekularno genetske variante diagnostike s PCR ne zahtevajo celične kulture.

Kordocenteza- intrauterina punkcija žil popkovine za pridobivanje krvi ploda (slika 11.9). Čas kordocenteze je 18-22 tednov nosečnosti. Vzorci krvi se uporabljajo za citogenetsko (gojenje limfocitov), ​​molekularno genetsko in biokemijsko diagnostiko dednih bolezni.

Riž. 11.9. Kordocenteza

Kordocenteza se uporablja za diagnosticiranje kromosomskih bolezni, dednih bolezni krvi (hemoglobinopatije, koagulacija)

lopatija, trombocitopenija), imunske pomanjkljivosti, hematološki status med preobčutljivostjo na resus, intrauterine okužbe.

Po multicentrični študiji incidenca zapletov pri kordocentezi v vseh 16 ruskih prenatalnih diagnostičnih centrih ni

predstavlja 2%. Prvi poskus pridobivanja materiala je 80-97% uspešen. Prednost kordocenteze pred amniocentezo je, da je kri lažje pregledati kot celice plodovnice. Limfociti se gojijo hitreje (2-3 dni) in so bolj zanesljivi kot amniociti. Molekularne metode hitrega kariotipiziranja v prenatalni diagnostiki glej na CD -ju v istoimenskem članku V.A. Timoševski in I. N. Lebedev.

Biopsija tkiva ploda kot diagnostični postopek v drugem trimesečju nosečnosti pod nadzorom ultrazvoka.

Za diagnozo hudih dednih kožnih bolezni (ihtioza, epidermoliza) naredite biopsija kože ploda s patomorfološkim (včasih tudi z elektronsko mikroskopskim) pregledom materiala. Morfološka merila dednih kožnih bolezni omogočajo postavitev natančne diagnoze ali samozavestno zavrnitev.

Za diagnozo Duchennove mišične distrofije v intrauterini fazi je bila razvita imunofluorescentna metoda. Za to proizvajajo biopsija fetalnih mišic. Vzorec biopsije zdravimo z monoklonsko označenimi protitelesi proti proteinu distrofinu, ki se pri bolnikih ne sintetizira. Ustrezna fluorescenčna obdelava bo odkrila beljakovine. Ko je patološki gen podedovan, ni luminiscence. Ta tehnika je primer diagnosticiranja dedne bolezni na ravni primarnega genskega produkta. V primeru Duchennove miopatije ta metoda daje natančnejše rezultate kot molekularno genetska diagnostika.

Zaključek

Splošni zdravnik mora razumeti metode predporodne diagnoze, njihove sposobnosti in omejitve ter indikacije za napotitev na raziskavo. Posebne pogoje za njeno izvajanje in izbiro metode (včasih tudi metode) določi skupina (tim) predporodne diagnostike (genetik, porodničar-ginekolog in laboratorijski pomočnik-genetik), ki temelji na zdravstvenem stanju nosečnice ženske, potek nosečnosti in psihološko pripravljenost ženske na poseg. Obseg in možnosti sekundarnega preprečevanja dednih bolezni z izločanjem zarodkov in plodov po prenatalni diagnozi so povzeti v tabeli. 11.6-11.8.

Tabela 11.6.

Tabela 11.7. Primerjalne značilnosti prenatalnih diagnostičnih metod s tehnikami transabdominalnega vzorčenja (po podatkih Svetovne zdravstvene organizacije)

Konec tabele 11.7

Tabela 11.8. Indikacije za uporabo različnih metod invazivne prenatalne diagnoze

PREDIMPLANTNA DIAGNOSTIKA

Zahvaljujoč razvoju metod podprtih reproduktivnih tehnologij [oploditev in vitro, intracitoplazmatska injekcija sperme v oocit (ICSI)] na eni strani in izboljšanju metod laboratorijske diagnostike dednih bolezni na drugi strani konec 90. let prejšnjega stoletja se je rodila predimplantacijska diagnostika. Material za

predimplantacijska diagnostika so polarna telesa ali posamezni blastomeri, pridobljeni z mikromanipulatorjem iz blastocist.

Taka diagnostika se nanaša na metode primarnega preprečevanja dednih bolezni. Njegova prednost je v tem, da se v družinah z visokim tveganjem za dedno patologijo izogne ​​ponavljajočim se splavom po rutinski prenatalni diagnozi.

Predimplantacijska diagnoza je uspešna pod naslednjimi pogoji:

Pridobivanje zarodka na stopnji razvoja pred implantacijo (do 5-7 dni po oploditvi);

Prisotnost diagnostičnih (analitičnih) mikrometod na ravni ene ali več celic;

Mikrokirurška tehnika (mikrobiopsija) za odvzem najmanjšega števila celic brez poškodb zarodnega mehurčka;

Natančne zdravstvene indikacije družine za diagnozo.

Pridobitev zarodkov pred implantacijo je možna z nekirurškim izpiranjem maternice in oploditvijo in vitro.

Z uporabo izpiranje maternice v 90-130 urah po oploditvi je mogoče dobiti zarodek, ki še ni bil implantiran. Do takrat se zarodek spusti iz jajcevodov v maternico. Ta postopek je neboleč in varen. Ustrezni nastavki (lovilnik, vodilo in kateter) so bili že preizkušeni. Postopek ne vpliva na naslednje cikluse jajčnikov in ne vpliva na prihodnje nosečnosti.

Po presaditvi zarodka v maternico v 50% primerov pride do normalne nosečnosti.

Oplodnja in vitro in intracitoplazemska injekcija sperme v oocit(ICSI) so dobro uveljavljeni v porodniški praksi. Te metode se uporabljajo za premagovanje različnih vrst neplodnosti.

Mikrokirurški postopek za izolacijo celic za laboratorijsko diagnostiko izvedemo z uporabo mikromanipulatorja (slika 11.10). Od zarodka na stopnji 8-16 celic je mogoče ločiti 1-2 celici. Včasih je raziskava omejena na sekundarno polarno telo (nosi genom jajčeca). Zarodek je ohranjen

v globokem zamrzovanju (ali se zarodek še naprej razvija in vitro) med analizo celice.

Zamrznjena presaditev je možna v katerem koli drugem ciklu jajčnikov.

Diagnostika na ravni ene ali več celic je trenutno možna pri številnih boleznih. Izvaja se z uporabo PCR, monoklonskih protiteles, ultramikroanalitičnih metod. Poročali so že o uspešni diagnozi v fazi implantacije Marfanovega sindroma, miotonične distrofije, Huntingtonove horeje, družinskega polipoznega raka debelega črevesa, cistične fibroze,

OM2 gangliosidoza (Tay-Sachsova bolezen), Lesch-Nyhanov sindrom, talasemija, spinalna mišična atrofija, Duchennova mišična distrofija, duševna zaostalost s krhkim kromosomom X, fenilketonurija.

Riž. 11.10. Z uporabo mikromanipulatorja se ena celica (z jedrom) odstrani iz človeškega zarodka na 12-celični stopnji. Fotografija iz videa

Do danes je na voljo preimplantacijska diagnostika za približno 50 nosoloških oblik monogene in kromosomske narave.

Upamo, da se bodo v prihodnjih letih metodološke možnosti predimplantacijske diagnostike razširile tako na področju pridobivanja diagnostičnega materiala kot analitičnih metod (gojenje zarodkov pred implantacijo in njihovih blastomerov, mikromanipulacija, krioprezervacija).

Predimplantacijska diagnostika je izjemno pomembna smer v sistemu novih reproduktivnih tehnologij, saj je iz neznanih razlogov pogostost aneuploidij pri človeških zarodkih po mnenju ruskih raziskovalcev zelo velika.

visoka: 30-50% nenormalnih zarodkov pri ocenjevanju aneuploidij na kromosomih 13, 16, 18, 21, 22, X in Y. Svetlakova idr. "Naloge in perspektive predimplantacijske genetske diagnostike" na CD -ju.

PREDKLINIČNA DIAGNOSTIKA,

PROGRAMI SEJENJA IN PREVENTIVNA ZDRAVLJENJA

Ideja presejanje (presejanje) se je rodil v ZDA v začetku dvajsetega stoletja. (pregled šolarjev, preventivni pregledi za odkrivanje tuberkuloze, redni pregledi delavcev itd.). Te tehnike so samozavestno vstopile v prakso svetovnega zdravstva. Presejanje predvideva masovni in neselektivni pregled, profilaktično osredotočenost in dvostopenjsko (vsaj) diagnozo.

Presejanje(presejanje) lahko opredelimo kot identifikacijo neprepoznanih bolezni s hitrimi testi. To zagotavlja izbiro posameznikov z verjetno boleznijo. Ponovno se pregledajo z razjasnjevalnimi diagnostičnimi metodami, ki omogočajo bodisi zavrnitev diagnoze, predlagane na prvi stopnji, bodisi njeno potrditev.

Zamisel o množičnem presejanju novorojenčkov za dedno bolezen so začeli preizkušati v 60. letih dvajsetega stoletja. Do zdaj so glavne določbe množične diagnoze dednih bolezni v predklinični fazi (merila za izbor dednih bolezni za presejalne in diagnostične metode) že dokončno oblikovane.

Množični pregled novorojenčkov za dedne bolezni se izvaja, če:

Brez pravočasnega preventivnega zdravljenja znatno zmanjšajo vitalnost, privedejo do invalidnosti in potrebe po posebni oskrbi pacienta;

Prilagodljiv za natančno biokemijsko ali molekularno genetsko diagnostiko v predklinični fazi;

Spremenljivo do učinkovitega preventivnega zdravljenja;

Imajo frekvenco 1: 10.000 in več. Samo v nekaterih državah, če obstaja raziskovalna skupina, seje novorojenčke

Izvaja se za bolezni, ki se pojavljajo s pogostostjo 1: 20.000-1: 40.000. Diagnostične metode množičnega presejanja novorojenčkov morajo izpolnjevati naslednja merila.

Dobičkonosnost. Metode bi morale biti tehnično preproste in poceni za množično raziskovanje.

Diagnostična vrednost. Lažno negativnih rezultatov praktično ne bi smelo biti, razmerje med res pozitivnimi in lažno pozitivnimi pa mora biti vsaj 1: 5. Temu lahko rečemo občutljivost in posebnost metode.

Zanesljivost ali ponovljivost. Rezultate raziskave je treba na enak način reproducirati pri delu različnih raziskovalcev.

Razpoložljivost biološkega materiala. Metodo je treba prilagoditi analizi biološkega materiala, ki ga je mogoče zlahka dobiti v majhnih količinah, dobro ohranjenega (vsaj nekaj dni) in sprejemljivega za odpremo v centraliziran laboratorij.

Glavni cilj programov množičnega presejanja novorojenčkov na dedne bolezni je zgodnje odkrivanje bolezni v predklinični (predsimptomatski) fazi in organizacija zdravljenja. Program nujno vključuje naslednje stopnje:

Odvzem biološkega materiala za raziskave pri vseh novorojenčkih in dostava materiala v diagnostični laboratorij;

Laboratorijska presejalna diagnostika;

Pojasnitev diagnostike vseh primerov s pozitivnimi rezultati pri presejanju;

Zdravljenje in klinični pregled bolnikov s spremljanjem poteka zdravljenja;

Družinsko medicinsko genetsko svetovanje.

Tako je mogoče programe množičnega presejanja dednih bolezni, ki so podvržene preventivnemu zdravljenju, vzpostaviti le v okviru zveznega ali regionalnega (vključno z mestnim) zdravstvom. To zahteva organizacijo posebne povezave v strukturi zdravstvenega varstva in precejšnje gospodarske stroške, ki se na nacionalni ravni nadomestijo z zmanjšanjem števila invalidov od otroštva. Številne študije, izvedene v različnih državah, so pokazale, da ekonomska učinkovitost presejalnih programov (ohranjanje zdravja zdravljenih posameznikov) daje državi 5-10-kratno ekonomsko korist.

Prvi presejalni program za novorojenčke na fenilketonurijo je bil v Združenih državah vzpostavljen pred približno 25 leti. Od takrat so bili programi za več kot 10 dednih presnovnih bolezni preizkušeni tudi v različnih državah. Posledično so bila izdelana zgornja merila za množično diagnozo dednih bolezni. Konec koncev so države z razvitim zdravstvom začele izvajati množično presejanje novorojenčkov le na nekatere bolezni, katerih značilnosti so predstavljene v tabeli. 11.9. Treba je opozoriti, da ta priporočila veljajo za populacije kavkaške rase. Za druge rase in včasih populacije je lahko pogostnost teh bolezni nižja in potem ne bo nobenih indikacij za njihovo množično diagnozo.

Tabela 11.9. Značilnosti bolezni, za katere se izvaja množično presejanje novorojenčkov

Od leta 2006 se v Rusiji izvaja neonatalni pregled petih dednih bolezni: adrenogenitalnega sindroma, galaktozemije, prirojenega hipertiroidizma, cistične fibroze, fenilketonurije - z namenom zgodnjega odkrivanja, pravočasnega zdravljenja, preprečevanja invalidnosti, razvoja hudih kliničnih posledic. in zmanjšanje smrtnosti dojenčkov.

Za presejanje novorojenčkov se odvzamejo vzorci krvi iz pete novorojenčka na 4. dan življenja (pri nedonošenčkih) in 7. dan pri nedonošenčkih 3 ure po hranjenju. Vzorci krvi se odvzamejo na posebnih filtrirnih obrazcih, ki jih izda zdravniško genetsko posvetovanje

zdravstvene ustanove, ki nudijo zdravstveno pomoč ženskam med porodom. Rezultate, težave in možnosti neonatalnega presejanja najdete v istoimenskem članku L.P. Nazarenko et al. na CD -ju.

Fenilketonurija

V zadnjih desetletjih je Rusija uvedla zvezni presejalni program, ki temelji na fluorometrični količinski metodi za določanje fenilalanina v krvi. Različne države uporabljajo različne metode. Bistvo diagnoze fenilketonurije se zmanjša na količinsko določitev koncentracije fenilalanina v krvi. Izkušnje so pokazale, da zamujeni primeri fenilketonurije niso napake laboratorijskih metod, ampak so posledica nepoštenosti ali malomarnosti pri odvzemu krvi v porodnišnicah.

V primeru pozitivnega presejalnega rezultata pri otrocih se opravi pojasnilna biokemična diagnoza. To je bolj zapleten, včasih večstopenjski postopek. Najprej je treba potrditi hiperfenilalaninemijo, drugič pa je treba razumeti njen vzrok. Lahko je posledica tipične fenilketonurije (pomanjkanje fenilalanin hidroksilaze), variantnih ali atipičnih oblik te bolezni, dedne hiperfenilalaninemije (benigne) in drugih oblik presnovnih motenj.

Ko je diagnoza fenilketonurije potrjena, se otrok preusmeri na umetno prehrano brez fenilalanina.

Tabela 11.10 navaja imena formule za hranjenje otrok s PKU.

Tabela 11.10. Prehranske mešanice brez fenilalanina

Vitamini in mineralne soli se dajejo v obliki farmakoloških pripravkov. Sčasoma se prehrana širi. Otroci, starejši od enega leta, lažje prenašajo prehranski fenilalanin. Dietno zdravljenje poteka pod rednim biokemijskim nadzorom koncentracije fenilalanina v krvi: 2 -krat na teden v prvem mesecu (običajno je to obdobje hospitalizacije), tedensko do starosti 6 mesecev, 2 -krat na mesec v starosti 6 mesecev - 1 leto in nato mesečno ... Ta nadzor vam omogoča, da ugotovite ustreznost terapije.

S pravočasnim začetkom zdravljenja z dieto brez fenilalanina v prvih mesecih po rojstvu pri otrocih, homozigotnih za gen pomanjkanja fenilalanin hidroksilaze, ni kliničnih znakov zaostalega duševnega ali telesnega razvoja. Od 9. do 11. leta starosti se lahko pri takšnih bolnikih prehrana znatno razširi, vendar ostanejo pod nadzorom genetika. To še posebej velja za ženske s fenilketonurijo, saj so med nosečnostjo povišane ravni fenilalanina in njegovih derivatov v ženskem serumu strupene za genetsko zdrav plod. To zahteva posebne preventivne ukrepe.

Prirojeni hipotiroidizem

Pod imenom "prirojeni hipotiroidizem" razumemo vsoto dedne in nenaredne patologije: agenezo ščitnice, ektopijo ščitnice, dishormonogenezo (dedne bolezni), avtoimunske procese. Glavne klinične manifestacije: duševna zaostalost, ostro zaostajanje v rasti, otekanje kože in z dishormonogenezo - in razvoj golše. Za vse oblike bolezni je sprejemljiv enak program množičnega presejanja, saj sta biokemična markerja zmanjšanje vsebnosti tiroksina v krvni plazmi in povečanje vsebnosti ščitničnega stimulirajočega hormona (TSH). Diagnostični pomen presejanja se v celoti kaže pri določanju obeh markerjev, vendar se zaradi ekonomskih razlogov določanje TSH pogosto ustavi.

Uporabljajo se radioimunski testi in encimsko vezani imunosorbentni (imunofluorescenčni) načini presejalne diagnostike. Njihova občutljivost in specifičnost sta približno enaki. Imunski test encimov je zaželen iz tehničnih razlogov. Tiroksin in TSH se določita v vzorcih krvi

novorojenčki, posušeni na posebnem filtrirnem papirju (glej zgoraj).

Če je rezultat pozitiven, mora diagnozo potrditi endokrinolog v kliničnem okolju in rezultat laboratorijske analize krvnega seruma na tiroksin, TSH in druge hormone.

Nadomestno zdravljenje z natrijevim levotiroksinom (L-tiroksin ) je treba začeti pri otrocih s pozitivnim testom sita, preden se potrdi končna diagnoza. Učinkovitost terapije je precej visoka, vendar je zdravljenje, ki se je začelo po 2. mesecu življenja, neučinkovito, čeprav se do te starosti bolezen klinično kaže le pri 4% bolnikov. Zaradi tega je zgodnja diagnoza še posebej pomembna.

Prirojena nadledvična hiperplazija

Ta klinična oblika združuje 9 dednih motenj encimskih procesov v treh medsebojno povezanih presnovnih poteh steroidogeneze. Najpogostejša pomanjkljivost 21-hidroksilaze, na podlagi katere so bile razvite metode presejalne diagnostike pri novorojenčkih. Te metode razkrivajo biokemični označevalec bolezni-povečanje vsebnosti 17-α-hidroksiprogesterona v krvi. Za jasno odkrivanje povečanih ravni 17-α-hidroksiprogesterona so bili razviti radioimunski test in encimsko vezan imunosorbentni test. Občutljivost obeh metod je precej visoka, vendar je zaradi tehničnih razlogov bolje uporabiti encimski imunski test.

Klinična diagnoza zahteva laboratorijsko potrditev.

Zdravljenje je hormonsko nadomestno zdravljenje, ki je običajno uspešno.

Galaktozemija

V Rusiji se od leta 2006 izvaja presejanje na galaktozemijo. Ta bolezen je posledica mutacij encimov, ki sodelujejo pri presnovi galaktoze. Zaradi pomanjkanja teh encimov se v telesu kopičijo strupeni presnovki (galaktoza in galaktoza-1-fosfat), ki negativno vplivajo na notranje organe (jetra, možgane, ledvice, črevesje). Poleg tega je za galaktozemijo značilno zaviranje aktivnosti levkocitov, kar najpogosteje vodi do sepse. Bolezen se kaže v 1-2 tednih življenja. Otroci brez zdravljenja živijo največ šest mesecev.

Presejanje novorojenčkov poteka 4-5 dni pri nedonošenčkih in 7. dan pri nedonošenčkih. Pomembno je, da dojenčka dojimo ali hranimo z galaktozno formulo.

Za odkrivanje galaktozemije obstaja več pristopov. Pri nas raven presnovkov in galaktoze v serumu novorojenčkov ocenjujemo s pomočjo tandem masne spektrometrije. Če je raven galaktoze> 7 mg% v serumu novorojenčka, se test ponovi, če je raven> 10 mg%, se šteje za pozitiven. Hkrati s tem se s fluorometrično metodo izvede encimska analiza. Glavna prednost encimske analize je sposobnost odkrivanja pomanjkljivosti, ne glede na naravo prehrane. Vendar pa ta metoda omogoča identifikacijo samo homozigotov za mutacijo galaktoza-1-fosfaturidil transferaze (v genu ZALO), medtem ko je mogoče zamuditi heterozigote in homozigote za mutacije drugih encimov (galaktokinaze in UDP-galaktoza-4-epimeraze).

Glavna pomanjkljivost biokemičnega presejanja novorojenčkov na galaktozemijo je precej veliko število lažno pozitivnih rezultatov. To je posledica dejstva, da lahko pogoji za pridobivanje, transport in shranjevanje materiala (temperatura, vlaga) zmanjšajo aktivnost encima.

Diagnozo potrjujejo molekularno genetske metode. V genu so že našli več kot 180 različnih mutacij ZALO, najpogostejša pa sta Q188R in K285N. Skupaj predstavljata približno 70% primerov klasične oblike galaktozemije. Opisana je tudi mutacija N314D v istem genu, ki vodi do Duartejeve galaktozemije. Za to vrsto galaktozemije je značilen sorazmerno blag potek, raven encima se nekoliko zmanjša, kar vodi v izbrisano kliniko. Galaktozemijo Duarte lahko najpogosteje odkrijemo le s presejanjem.

Uvedba presejalnega pregleda novorojenčkov za galaktozemijo se do zdaj šteje za kontroverzno vprašanje, saj ta bolezen ne izpolnjuje vseh meril WHO za množično presejanje: bolezen je redka, lahko se pokaže še pred prejemom rezultatov presejanja, zdravljenje ne poteka vedno popolnoma ustavi vse simptome. Zato se v zadnjih letih vse pogosteje govori o selektivnem presejanju galaktozemije, ki vključuje presnovne študije v povezavi z molekularno genetskimi študijami v rizičnih skupinah. Tako lahko odpravite lažno pozitivne rezultate.

presejalne rezultate in določi vrsto galaktozemije, kar bo znatno povečalo učinkovitost zdravljenja.

Zdravljenje galaktozemije vključuje odstranitev galaktoze iz prehrane. To vam omogoča, da zmanjšate in preprečite razvoj zapletov iz notranjih organov. Vendar zgodnji začetek zdravljenja ne vpliva na pojav dolgoročnih posledic. Pri bolnikih z galaktozemijo pogosto prihaja do zamika v duševnem in govornem razvoju, razvijajo se endokrinološke in nevrološke motnje ter odstopanja od spolnih organov. Več o galaktozemiji preberite v članku E. Yu. Zakharova et al. "Galktozemija tipa I: klinične manifestacije, diagnoza in zdravljenje" na CD -ju.

Cistična fibroza

Neonatalni presejalni pregled za cistično fibrozo temelji na občutnem povečanju koncentracije imunoreaktivnega tripsina v krvi novorojenčkov, ki trpijo zaradi te bolezni. Protokol presejanja cistične fibroze vključuje 4 stopnje.

Primarni test za imunoreaktivni tripsin. Če je raven imunoreaktivnega tripsina večja ali enaka 70 ng / ml, se izvede druga stopnja.

Ponovni test za imunoreaktivni tripsin se opravi 21. do 28. dan. Če je raven imunoreaktivnega tripsina večja ali enaka 40 ng / ml, nadaljujte na 3. stopnjo.

Preskus znoja - določanje kloridov v znoju z biokemijsko metodo. Če je vsebnost klorida 60-80 mmol / l (mejni rezultat), se izvede 4. stopnja. Če je več kot 80 mmol / l, se presejanje za cistično fibrozo šteje za pozitivno.

DNK diagnostika (molekularno genetsko testiranje se izvede, če ima test znoja dvomljive rezultate ali na zahtevo staršev).

Molekularno genetska potrditev je na voljo le v nekaterih regijah Rusije, zato je ključni presejalni korak test potenja, ki se običajno opravi dvakrat.

Zgodnji ukrepi zdravljenja in rehabilitacije, vključno z nadomestno encimsko terapijo, vodijo v izboljšanje prehranskega stanja, kar vodi v izboljšanje stanja in upočasnitev ireverzibilnih procesov v bronhopulmonalnem sistemu, zato določa daljšo pričakovano življenjsko dobo. Zgodaj

identifikacija bolnikov s cistično fibrozo prispeva k preprečevanju te bolezni s pomočjo prenatalne diagnoze.

Torej lahko klinične manifestacije dedne patologije preprečimo s profilaktičnim zdravljenjem bolezni v predsimptomatski fazi. Napredek molekularne in klinične medicine omogoča nadaljnjo pot normokopiranja patoloških genetskih stanj. Metode se že razvijajo prenatalno zdravljenje(glej tabelo. 11.3) in obstajajo izkušnje pri zdravljenju metilmalonske kisline v prenatalni fazi z velikimi odmerki vitamina B 12. Pomanjkanje karboksilaze zdravimo prenatalno z biotinom. Zdravljenje deksametazona pri prirojenem pomanjkanju 21-hidroksilaze se lahko začne, če je bila opravljena prenatalna diagnoza, od 9. tedna nosečnosti. Za ženske s fenilketonurijo in heterozigote za gen fenilketonurije se med nosečnostjo priporoča prehrana z nizko vsebnostjo fenilalanina.

V zadnjem času se razvija hipoteza o preprečevanju predsodkov. Obdobje takega preprečevanja vključuje več mesecev pred spočetjem in zgodnjim razvojem zarodka. Predpostavlja se, da priprava ženskega telesa (popolna okrepljena prehrana, antioksidativna terapija, korekcija imunosti, odsotnost stresa) pred spočetjem in v zgodnjih fazah razvoja zarodkov (do 10. tedna) pomaga zmanjšati pogostnost prirojenih malformacij večfaktorske narave. To je še posebej jasno prikazano pri anomalijah nevralne cevi (različne variante kile hrbtenice) in prirojenih srčnih napakah. Pogostost ponovnega rojstva otroka s takšno okvaro je v povprečju 4,6%, pri ženskah, ki so jemale folno kislino in vitamin C, pa 0,7%.

KLJUČNE BESEDE IN POJMI

Genski inženiring in primarna preventiva

Breme dedne patologije (zdravstvene posledice)

Laboratorijska prenatalna diagnostika

Medicinsko genetsko svetovanje

Prenatalne diagnostične metode

Presejalne prenatalne diagnostične metode

Primarno, sekundarno in terciarno preprečevanje dednih bolezni

Preprečevanje pred spočetjem Indikacije za prenatalno diagnozo Predimplantacijska diagnoza Prenatalno zdravljenje Prognoza zdravja potomcev

Presejalni programi za diagnozo presnovnih bolezni pri novorojenčkih

Preventivno zdravljenje Teratanazija

Ultrazvočna diagnostika prirojenih malformacij Fenotipska korekcija Genetične funkcije

Lavrov A.V. Fetalne celice in prosta fetalna DNK v materini krvi pri neinvazivni prenatalni diagnozi // Medicinska genetika. - 2009. - T. 8. - št. 7. - S. 3-8.

Prenatalna diagnostika dednih in prirojenih bolezni / ur. E.K. Ailamazyan, V.S. Baranova. - M.: MEDpressinform, 2006.- 416 str.

Najpogostejši in učinkovit pristop k preprečevanju dednih bolezni je medicinsko genetsko svetovanje. Z vidika organizacije zdravstvenega varstva je genetsko svetovanje ena od vrst specializirane zdravstvene oskrbe. Bistvo svetovanja je naslednje: 1) določanje prognoze rojstva otroka z dedno boleznijo; 2) razlaga svetovalcu o verjetnosti tega dogodka; 3) pomoč družini pri odločitvi.

Z veliko verjetnostjo rojstva bolnega otroka sta s preventivnega vidika pravilna dve priporočili: bodisi abstinenca pri rojstvu otroka, bodisi prenatalna diagnoza, če je to mogoče z dano nozološko obliko.

Prvo sobo za medicinsko genetsko svetovanje je leta 1941 organiziral J. Neal na Univerzi v Michiganu (ZDA). Še več, v poznih petdesetih letih je največji sovjetski genetik in nevropatolog S. K. Davidenkov organiziral medicinsko genetsko posvetovanje na Inštitutu za nevropsihiatrično preprečevanje v Moskvi. Trenutno je po vsem svetu okoli tisoč genetskih posvetovanj.

Glavni razlog, zaradi katerega ljudje gredo k genetiku, je želja po spoznanju zdravstvene napovedi prihodnjih potomcev glede dedne patologije. Praviloma se družine posvetujejo, če je otrok z dedno ali prirojeno boleznijo (retrospektivno svetovanje) ali pa se pričakuje njegov nastop (bodoče svetovanje) zaradi prisotnosti dednih bolezni pri sorodnikih, krvne zveze, starosti staršev ( starejši od 35-40 let), sevanje in iz drugih razlogov.

Učinkovitost posvetovanja je odvisna predvsem od treh dejavnikov: natančnosti diagnoze, natančnosti izračuna genetskega tveganja in stopnje razumevanja genetskega poročila s strani svetovalcev. To so v bistvu tri stopnje svetovanja.

Prva stopnja svetovanja se vedno začne z razjasnitvijo diagnoze dedne bolezni. Natančna diagnoza je predpogoj za vsak posvet. Odvisno je od temeljitosti kliničnih in genealoških raziskav, od poznavanja najnovejših podatkov o dedni patologiji, od izvajanja posebnih študij (citogenih, biokemičnih, elektrofizioloških, genskih povezav itd.).

Genealoške raziskave so ena glavnih metod v praksi medicinsko genetskega svetovanja. Vse študije so nujno podprte z dokumentacijo. Podatke prejemajo najmanj tri generacije sorodnikov vzdolž ascendentne in bočne črte, pridobiti pa je treba podatke o vseh družinskih članih, tudi o tistih, ki so prezgodaj umrli.

Med genealoško študijo bo morda treba zadevo ali njegove sorodnike napotiti na dodatni klinični pregled, da se razjasni diagnoza.

Potrebo po stalnem seznanjanju z novo literaturo o dedni patologiji in genetiki narekujejo diagnostične potrebe (letno odkrijejo več sto novih genetskih variacij, vključno z nepravilnostmi) in preventivne, da se izberejo najsodobnejše metode predporodne diagnoze ali zdravljenja.

Citogenetske raziskave se uporabljajo v vsaj polovici posvetovanih primerov. To je posledica ocene prognoze potomcev z ugotovljeno diagnozo kromosomske bolezni in s specifikacijo diagnoze v nejasnih primerih s prirojenimi malformacijami.

Biokemijske, imunološke in druge klinične metode niso specifične za genetsko svetovanje, vendar se uporabljajo tako razširjeno kot pri diagnosticiranju dednih bolezni.

Druga stopnja svetovanja je določanje prognoze potomcev. Genetsko tveganje se določa na dva načina: 1) s teoretičnimi izračuni na podlagi genetskih vzorcev z uporabo metod genetske analize in statistike variacij; 2) z uporabo empiričnih podatkov za večfaktorske in kromosomske bolezni, pa tudi za bolezni z nejasnim mehanizmom genetske določitve. V nekaterih primerih sta oba načela združena, torej se empirični podatki teoretično popravijo. Bistvo genetske prognoze je oceniti verjetnost dedne patologije pri bodočih ali že rojenih otrocih. Kot je navedeno zgoraj, je svetovanje o napovedih potomcev dveh vrst: prospektivno in retrospektivno.

Bodoče svetovanje je najučinkovitejša oblika preprečevanja dednih bolezni, ko se tveganje za obolelega otroka ugotovi že pred nosečnostjo ali v zgodnjih fazah. Najpogosteje se takšna posvetovanja izvajajo v naslednjih primerih: v prisotnosti sorodstva zakoncev; ko je prišlo do primerov dedne patologije prek moža ali žene; kadar je kateri od zakoncev tik pred nastopom nosečnosti ali v prvih tednih nosečnosti izpostavljen škodljivim okoljskim dejavnikom (terapevtsko ali diagnostično sevanje, hude okužbe itd.)

Retrospektivno svetovanje je svetovanje po rojstvu bolnega otroka v družini glede zdravja bodočih otrok. To so najpogostejši razlogi za iskanje nasveta.

Metodološko se določanje prognoze potomcev pri boleznih z različnimi vrstami dedovanja razlikuje. Če so pri monogenih (mendelskih) boleznih teoretični temelji za ocenjevanje genetskega tveganja precej jasno razviti, potem pri poligenskih boleznih in še bolj pri večfaktorskih boleznih svetovanje pogosto temelji na čistem empirizmu, kar odraža nezadostno genetsko poznavanje te patologije.

Pri mendelističnih boleznih se naloga omeji predvsem na laboratorijsko identifikacijo ali verjetnostno oceno pri svetovalcih določenega diskretnega genotipa, na katerem temelji bolezen.

Pri nemendelnih boleznih je trenutno nemogoče izolirati specifične in diskretne patološke genotipe, ki določajo razvoj bolezni, saj lahko pri nastanku sodelujejo številni genetski in okoljski dejavniki, ki po svojih učinkih niso specifični, tj. ) lahko povzročijo različni geni in / ali okoljski dejavniki. To ustvarja številne težave pri genetski analizi nemalignih lastnosti in bolezni.

Tretja stopnja svetovanja je končna. Po postavitvi diagnoze na objektu, pregledu sorodnikov, reševanju genetskega problema za ugotavljanje genetskega tveganja, genetik družini v dostopni obliki razloži pomen genetskega tveganja oziroma bistvo predporodne diagnoze in ji pomaga pri odločitvi.

Na splošno velja, da je specifično genetsko tveganje do 5% nizko, do 10% - rahlo povečano, do 20% - srednje in nad 20% - visoko. Tveganja, ki ne presegajo zvišane do blage stopnje, lahko zanemarite in ne štejete za kontraindikacijo za nadaljnji porod. Le zmerno genetsko tveganje velja za kontraindikacijo za spočetje ali kot indikacijo za prekinitev obstoječe nosečnosti, če družina ne želi biti ogrožena.

Z družbenega vidika je namen genetskega svetovanja na splošno zmanjšati pogostost patoloških genov v človeški populaciji, namen posebnega posvetovanja pa je pomagati družini pri odločitvi, ali bo imela otroka. Z razširjenim uvajanjem genetskega svetovanja je mogoče doseči nekaj zmanjšanja pojavnosti dednih bolezni, pa tudi umrljivosti, zlasti pri otrocih. Vendar pa zmanjšanje pogostosti hudih prevladujočih bolezni v populacijah zaradi medicinsko genetskega svetovanja ne bo pomembno, saj je 80-90% teh novih mutacij.

Učinkovitost medicinskega genetskega svetovanja je odvisna od stopnje razumevanja svetovalcev informacij, ki so jih prejeli. Odvisno je tudi od narave zakonov v državi, ki se nanašajo na splav, dobro počutje pacientov itd.

Možnost zdravljenja dednih bolezni je do nedavnega vzbujala skeptične nasmehe - tako se je okrepila ideja o usodnosti dedne patologije, popolni nemoči zdravnika pred dedno napako. Če pa bi bilo to mnenje v določeni meri upravičeno do sredine 50. let, je taka zabloda po vzpostavitvi številnih posebnih in v mnogih primerih zelo učinkovitih metod zdravljenja dednih bolezni povezana z pomanjkanje znanja ali, kot sta pravilno ugotovili K. S. Ladodo in S. M. Barashneva (1978), s težavami zgodnje diagnoze teh patologij. Odkrijejo se v fazi nepopravljivih kliničnih motenj, ko zdravljenje z zdravili ni dovolj učinkovito. Sodobne metode za diagnosticiranje vseh vrst dednih anomalij (kromosomske bolezni, monogeni sindromi in večfaktorske bolezni) omogočajo ugotavljanje bolezni v najzgodnejših fazah. Uspeh pravočasnega zdravljenja je včasih osupljiv. Čeprav je danes boj proti dedni patologiji stvar specializiranih znanstvenih ustanov, se zdi, da ni daleč čas, ko bodo bolniki po diagnozi in začetku patogenetskega zdravljenja pod nadzorom zdravnikov v običajnih klinikah in poliklinikah. To zahteva, da zdravnik pozna osnovne metode zdravljenja dedne patologije, tako obstoječe kot tudi razvijajoče se.

Med različnimi dednimi človeškimi boleznimi posebno mesto zasedajo dedne presnovne bolezni zaradi dejstva, da se genetska okvara kaže bodisi v obdobju novorojenčka (galaktozemija, cistična fibroza) bodisi v zgodnjem otroštvu (fenilketonurija, galaktozemija). Te bolezni zasedajo eno prvih mest med vzroki umrljivosti dojenčkov [Veltischev Yu. E., 1972]. Izjemna pozornost, ki se trenutno posveča zdravljenju teh bolezni, je zelo upravičena. V zadnjih letih je bilo pri približno 300 od več kot 1500 dednih presnovnih anomalij ugotovljena specifična genetska okvara, ki povzroča funkcionalno pomanjkanje encima. Čeprav izvor patološkega procesa temelji na mutaciji enega ali drugega gena, vključenega v nastanek encimskih sistemov, imajo lahko patogenetski mehanizmi tega procesa povsem različne izraze. Prvič, sprememba ali odsotnost aktivnosti "mutiranega" encima lahko privede do blokiranja določene povezave v presnovnem procesu, zaradi česar bo telo nabralo metabolite ali začetni substrat, ki ima toksičen učinek. Spremenjena biokemična reakcija lahko na splošno sledi "napačni" poti, zaradi česar se v telesu pojavijo "tuje" spojine, ki zanjo sploh niso značilne. Drugič, iz istih razlogov v telesu lahko pride do nezadostne tvorbe določenih proizvodov, kar ima lahko katastrofalne posledice.

Zato patogenetska terapija dednih presnovnih bolezni temelji na bistveno različnih pristopih, ob upoštevanju posameznih povezav patogeneze.

ZAMENJIVNA TERAPIJA

Pomen nadomestnega zdravljenja za dedne presnovne napake je preprost: vnos odsotnih ali nezadostnih biokemičnih substratov v telo.

Klasičen primer nadomestne terapije je zdravljenje sladkorne bolezni. Uporaba insulina je omogočila dramatično zmanjšanje ne le smrtnosti zaradi te bolezni, ampak tudi invalidnosti bolnikov. Nadomestno zdravljenje se uspešno uporablja tudi pri drugih endokrinih boleznih - z pripravki joda in tiroidina za dedne okvare pri sintezi ščitničnih hormonov [Zhukovsky MA, 1971], glukokortikoidi za anomalije presnove steroidov, ki jih zdravniki dobro poznajo kot adrenogenitalni sindrom [Tabolin V.A., 1973 ]. Eden od manifestacij dednih stanj imunske pomanjkljivosti - disgamaglobulinemija - se dokaj učinkovito zdravi z uvedbo gama globulina in poliglobulina. Isti princip se uporablja za zdravljenje hemofilije A s transfuzijo krvi darovalca in dajanjem antihemofilnega globulina.

Zdravljenje Parkinsonove bolezni z L-3-4-dihidroksifenilalaninom (L-DOPA) se je izkazalo za zelo učinkovito; ta aminokislina služi kot predhodnica dopaminskega posrednika v telesu. Dajanje L-DOPA ali njenih derivatov bolnikom vodi do močnega povečanja koncentracije dopamina v sinapsah centralnega živčnega sistema, kar bistveno omili simptome bolezni, predvsem zmanjša otrplost mišic.

Nadomestno zdravljenje nekaterih dednih presnovnih bolezni, katerih patogeneza je povezana s kopičenjem presnovnih produktov, je razmeroma preprosto. To je transfuzija levkocitne suspenzije ali krvne plazme pri zdravih darovalcih, pod pogojem, da so v "normalnih" levkocitih ali plazmi encimi, ki biotransformirajo produkte kopičenja. Takšno zdravljenje pozitivno vpliva na mukopolisaharidozo, Fabryjevo bolezen, miopatije [Davidenkova EF, Lieberman PS, 1975]. Nadomestno zdravljenje dednih presnovnih bolezni pa ovira dejstvo, da so številne encimske nepravilnosti lokalizirane v celicah centralnega živčnega sistema, jetrih itd. Dostava določenih encimskih substratov v te ciljne organe je otežena, saj se vnesejo v v telesu se razvijejo ustrezne imunopatološke reakcije. Rezultat je inaktivacija ali popolno uničenje encima. Trenutno se razvijajo metode za preprečevanje tega pojava.

VITAMINSKA TERAPIJA

Vitaminoterapija, to je zdravljenje nekaterih dednih presnovnih bolezni z dajanjem vitaminov, je zelo podobna nadomestni terapiji. S substitucijsko terapijo pa se v telo vnesejo fiziološki, "normalni" odmerki biokemičnih substratov, z vitaminsko terapijo (ali, kot ji pravijo tudi "megavitaminska" terapija) pa desetkrat in celo stokrat večji odmerki [Barashnev Yu. I. et al., 1979]. Teoretična podlaga za to metodo zdravljenja prirojenih presnovnih motenj in delovanja vitaminov je naslednja. Večina vitaminov na poti do tvorbe aktivnih oblik, to je koencimov, mora skozi faze absorpcije, transporta in kopičenja v ciljnih organih. Vsak od teh korakov zahteva sodelovanje številnih posebnih encimov in mehanizmov. Sprememba ali popačenje genetskih informacij, ki določajo sintezo in aktivnost teh encimov ali njihovih mehanizmov, lahko motijo ​​pretvorbo vitamina v aktivno obliko in mu s tem preprečijo opravljanje njegove funkcije v telesu [Spirichev VB, 1975]. Razlogi za disfunkcijo vitaminov, ki niso koencimi, so podobni. Njihova okvara je praviloma posredovana z interakcijo z določenim encimom, in če je motena njegova sinteza ali aktivnost, bo funkcija vitamina neizvedljiva. Možne so tudi druge variante dednih motenj delovanja vitaminov, vendar jih združuje dejstvo, da se simptomi ustreznih bolezni razvijejo s polno prehrano otroka (v nasprotju s pomanjkanjem vitaminov). Terapevtski odmerki vitaminov so neučinkoviti, včasih pa (v nasprotju s transportom vitamina, tvorbo koencima) parenteralno dajanje izredno visokih odmerkov vitamina ali že pripravljenega koencima, kar do neke mere poveča aktivnost motenega encima v sledovih sistemov, vodi do terapevtskega uspeha [Annenkov GA, 1975; Spirichev B.V. 1975].

Na primer, bolezen "urin z vonjem javorjevega sirupa" se podeduje avtosomno recesivno, pojavlja se s frekvenco 1: 60 000. Pri tej bolezni se izovalerična kislina in drugi presnovni produkti keto kislin izločajo iz telesa v velikih količinah. količine, kar daje urinu poseben vonj. Simptomi so togost mišic, konvulzivni sindrom, opistotonus. Eno od oblik bolezni uspešno zdravimo s prekomernimi odmerki vitamina B1 od prvih dni otrokovega življenja. Druge presnovne motnje, odvisne od tiamina, vključujejo subakutno nekrotizirajočo encefalomielopatijo in megaloblastno anemijo.

V ZSSR so najpogostejša stanja, odvisna od vitamina B6 [Tabolin VA, 1973], ki vključujejo ksanturenurijo, homocistinurijo itd. Pri teh boleznih, povezanih z genetskimi okvarami piridoksalno odvisnih encimov kinureninaze in cistationin sintaze, globoke spremembe inteligence, nevrološke motnje, konvulzivni sindrom, dermatoze, alergijske manifestacije itd. Rezultati zgodnjega zdravljenja teh bolezni z visokimi odmerki vitamina B6 so zelo spodbudni [Barashnev Yu. I. et al., 1979]. Znane vitaminsko odvisne presnovne motnje so naslednje [po Barashnev Yu.I. et al., 1979].

OPERACIJA

Kirurške metode so našle široko uporabo pri zdravljenju dednih anomalij, predvsem pri odpravljanju takšnih malformacij, kot so razcep ustnice in neba, polidaktilija, sindaktilija, prirojena pilorična stenoza, prirojena dislokacija kolčnega sklepa. Zahvaljujoč uspehu operacije v zadnjih desetletjih je postalo mogoče učinkovito odpraviti prirojene anomalije srca in velikih žil, presaditi ledvice z dednimi cističnimi lezijami. Določene pozitivne rezultate dobimo s kirurškim zdravljenjem dedne sferocitoze (odstranitev vranice), dednega hiperparatiroidizma (odstranitev adenomov obščitničnih žlez), fermentizacije testisov (odstranitev spolnih žlez), dedne otoskleroze, Parkinsonove bolezni in drugih genetskih okvar.

Kirurško metodo pri zdravljenju stanj imunske pomanjkljivosti lahko obravnavamo kot specifično, celo patogenetsko. Presaditev embrionalne (za preprečitev reakcije zavrnitve) timusne žleze (timus) v dedni imunopatologiji do določene mere obnovi imunoreaktivnost in bistveno izboljša stanje bolnikov. Pri nekaterih dednih boleznih, ki jih spremljajo napake v imunogenezi, se izvede presaditev kostnega mozga (Wiskott-Aldrichov sindrom) ali odstranitev timusne žleze (avtoimunske motnje).

Tako kirurška metoda za zdravljenje dednih anomalij in malformacij ohranja svoj pomen kot posebna metoda.

DIETOTERAPIJA

Dietna terapija (prehranska terapija) za številne dedne presnovne bolezni je edina patogenetska in zelo uspešna metoda zdravljenja, v nekaterih primerih pa tudi metoda preprečevanja. Slednja okoliščina je še toliko pomembnejša, ker se pri odraslih razvije le nekaj dednih presnovnih motenj (na primer pomanjkanje črevesne laktaze). Običajno se bolezen kaže bodisi v prvih urah (cistična fibroza, galaktozemija, Crigler-Nayyarjev sindrom) bodisi v prvih tednih (fenilketonurija, agamaglobulinemija itd.) V otrokovem življenju, kar vodi bolj ali manj hitro do žalostnih posledic do smrti.

Enostavnost glavnega terapevtskega ukrepa - izločanja določenega dejavnika iz prehrane - ostaja izjemno mamljiva. Kljub temu, da pri vseh drugih boleznih dietna terapija ne deluje kot neodvisna in tako učinkovita metoda zdravljenja [Annenkov GA, 1975], zahteva strogo upoštevanje številnih pogojev in jasno razumevanje kompleksnosti doseganja želenega rezultata . Ti pogoji so po mnenju Yu. E. Veltischev (1972) naslednji: "Natančna zgodnja diagnoza presnovnih anomalij, izključitev napak, povezanih z obstojem fenotipsko podobnih sindromov; spoštovanje homeostatskega načela zdravljenja, kar pomeni maksimalno prilagoditev prehrana v skladu z zahtevami rastočega organizma; skrbno klinično in biokemično spremljanje dietne terapije ".

Razmislimo o tem na primeru ene najpogostejših prirojenih motenj presnove - fenilketonurije (PKU). Ta avtosomno recesivna dedna bolezen se pojavlja v povprečju s pogostostjo 1: 7000. V PKU genska mutacija vodi v pomanjkanje fenilalanin-4-hidroksilaze, zaradi česar se fenilalanin, ki vstopi v telo, ne pretvori v tirozin, ampak v nenormalne presnovne produkte-fenilpiruvično kislino, feniletilamin itd. Ti derivati ​​fenilalanina, ki medsebojno delujejo z membranami celic osrednjega živčevja, preprečujejo prodor triptofana vanje, brez katerega sinteza številnih beljakovin ni mogoča. Posledično se dokaj hitro razvijejo nepopravljive duševne in nevrološke motnje. Bolezen se razvije z začetkom hranjenja, ko začne fenilalanin vstopati v telo. Zdravljenje je sestavljeno iz popolne odstranitve fenilalanina iz prehrane, to je s hranjenjem otroka s posebnimi beljakovinskimi hidrolizati. Vendar se fenilalanin šteje za bistvenega, tj. v človeškem telesu ne sintetizira aminokislin in mora v telo vstopiti v količinah, ki so potrebne za razmeroma normalen telesni razvoj otroka. Torej, preprečevanje na eni strani duševne, na drugi strani pa telesne okvare je ena glavnih težav pri zdravljenju fenilketonurije, pa tudi nekaterih drugih dednih "napak" presnove. Skladnost z načelom homeostatike dietne terapije v PKU je precej težka naloga. Vsebnost fenilalanina v hrani ne sme presegati 21% starostne fiziološke norme, kar preprečuje tako patološke manifestacije bolezni kot motnje telesnega razvoja [Barash-neva SM, Rybakova EP, 1977]. Sodobni obroki hrane za bolnike s PKU omogočajo odmerjanje vnosa fenilalanina v telo v skladu z njegovo biokemijsko analizo v krvi. Zgodnja diagnoza in takojšnje imenovanje dietne terapije (v prvih 2-3 mesecih življenja) zagotavljata normalen razvoj otroka. Uspeh zdravljenja, ki se je začel pozneje, je veliko skromnejši: od 3 mesecev do enega leta - 26%, od enega do 3 let - 15% zadovoljivih rezultatov [Ladodo KS, Barashneva SM, 1978]. Zato je pravočasnost začetka dietne terapije ključ do njene učinkovitosti pri preprečevanju manifestacije in zdravljenja te patologije. Zdravnik je dolžan sumiti na prirojeno presnovno motnjo in opraviti biokemijsko študijo, če otrok slabo pridobiva telesno težo, bruha, ima patološke "znake" živčnega sistema, če je družinska anamneza (zgodnja smrt, duševna zaostalost) poslabšana [Vulovich D. et al., 1975].

Korekcija presnovnih motenj z ustrezno specifično terapijo je bila razvita za številne dedne bolezni (tabela 8). Vendar razkritje biokemične osnove vseh novih presnovnih blokov zahteva tako ustrezne metode dietne terapije kot optimizacijo obstoječih dietnih diet. Veliko dela v tej smeri opravlja Inštitut za pediatrijo in otroško kirurgijo M3 RSFSR skupaj z Inštitutom za prehrano Akademije medicinskih znanosti ZSSR.

Tabela 8. Rezultati dietne terapije pri nekaterih dednih presnovnih boleznih [po GA Annenkov, 1975)
Bolezen	Pomanjkljiv encim	Prehrana	Učinkovitost zdravljenja
Fenilketonurija	Fenilalanin-4-hidroksilaza (kompleks treh encimov in dveh kofaktorjev)	Omejitev uporabe fenilalanina	Dobro je, če se zdravljenje začne v prvih 2 mesecih življenja
Bolezen urina z javorjevim sirupom	Dekarboksilaze keto kislin stranske verige	Omejevanje levcina, izolevcina, valina	Zadovoljivo, če se je zdravljenje začelo v obdobju novorojenčka
Homocistinurija	Cistationin sintaza	Omejitev metionina, dodajanje cistina, piridoksina	Odlični rezultati, če se zdravljenje začne pred kliničnimi manifestacijami bolezni
Histidinemija	Histidin deaminaza	Omejitev histidina	Še vedno nejasno
Tirozinemija	p-hidroksifenil piruvat oksidaza	Omejitev tirozina in fenilalanina	Prav tako
Cistinoza	Morda lizosomalna cistin reduktaza ali membranski transportni proteini, ki cistin odstranijo iz lizosomov	Omejitev metionina in cistina (ena od vrst terapije)	Prav tako
Glikemija (nekatere oblike)	Encimske verige za pretvorbo propionata v sukcinat; serin hidroksimetil transferaza	Omejitev beljakovin (še posebej bogata z glicinom in serinom)	Dobro
Motnje ciklusa sečnine (nekatere oblike)	Ornitin karbamoil transferaza, karbamoil fosfat sintaza, argininosukcinat sintetaza	Omejitev beljakovin	Delno
Galaktozemija	Galaktoza-1-fosfat uridil transferaza	Brez galaktoze	Dobro je, če se zdravljenje začne v obdobju novorojenčka
Intoleranca za fruktozo	Fosfofruktokinaza	Brez fruktoze	Dobro je, če se zdravljenje začne v zgodnjem otroštvu
Motena absorpcija di- in monosaharidov	Črevesna saharaza, laktaza; okvara transportnih beljakovin v celicah črevesne stene	Odstranitev ustreznih di- in monosaharidov	Dobro
Metilmalonska kislina in ketonska glikemija	Izomeraza 1-metilmalonske kisline	Omejitev levcina, izolevcina, valina, metionina, treonina	Dobro
Glikogeneza ošpic tipa I	Glukoza-6-fosfataza	Omejitev ogljikovih hidratov	Delno
Glikogeneza ošpic tipa V.	Mišična fosforilaza	Dodatno dajanje glukoze ali fruktoze	Pozitiven učinek
Hiperlipidemija, hiperholesterolemija	-	Nizko nasičene maščobne kisline, povečane nenasičene	Nekaj ​​pozitivnega učinka, vendar izkušnje niso dovolj
Refsum bolezen (cerebrotendinalna ksantomatoza)	-	Prehrana brez rastlin	Uspešno

Upoštevane metode zdravljenja dednih bolezni zaradi uveljavljene etiologije ali patogenetskih povezav lahko štejemo za posebne. Vendar za veliko večino vrst dedne patologije še nimamo metod specifične terapije. To velja na primer za kromosomske sindrome, čeprav so njihovi etiološki dejavniki dobro znani, ali za take bolezni z dedno nagnjenostjo, kot sta ateroskleroza in hipertenzija, čeprav so posamezni mehanizmi razvoja teh bolezni bolj ali manj raziskani. Izkazalo se je, da zdravljenje obeh ni specifično, ampak simptomatsko. Na primer, glavni cilj terapije pri kromosomskih nepravilnostih je odprava takšnih fenotipskih manifestacij, kot so duševna zaostalost, zaostanek v rasti, nezadostna feminizacija ali maskulinizacija, nerazvitost spolnih žlez in poseben videz. V ta namen se uporabljajo anabolični hormoni, androgeni in estrogeni, hipofizni in ščitnični hormoni v kombinaciji z drugimi načini zdravljenja. Učinkovitost zdravljenja pa žal ne pušča želenega.

Kljub pomanjkanju zanesljivih predstav o etioloških dejavnikih večfaktorskih bolezni daje njihovo zdravljenje s sodobnimi zdravili dobre rezultate. Ne da bi odpravil vzroke bolezni, je zdravnik prisiljen nenehno izvajati podporno terapijo, kar je resna pomanjkljivost. Trdo delo več sto laboratorijev, ki preučujejo dedno patologijo in metode boja proti njej, pa bo zagotovo prineslo pomembne rezultate. Smrtnost dednih bolezni obstaja le, dokler niso raziskani njihovi vzroki in patogeneza.

UČINKOVITOST ZDRAVLJENJA MULTIFAKTORSKIH BOLEZNI
Odvisno od stopnje dednega uteževanja pri bolnikih

Trenutno je glavna naloga klinične genetike preučevanje vpliva genetskih dejavnikov ne le na polimorfizem kliničnih manifestacij, temveč tudi na učinkovitost zdravljenja pogostih večfaktorskih bolezni. Zgoraj je bilo ugotovljeno, da etiologija te skupine bolezni združuje genetske in okoljske dejavnike, katerih interakcijske lastnosti zagotavljajo izvajanje dedne predispozicije ali preprečujejo njeno manifestacijo. Še enkrat se na kratko spomnimo, da so za večfaktorske bolezni značilne skupne značilnosti:

1. visoka pogostost med prebivalstvom;
2. širok klinični polimorfizem (od latentnih subkliničnih do izrazitih manifestacij);
3. pomembne starostne in spolne razlike v pogostosti posameznih oblik;
4. podobnost kliničnih manifestacij pri bolniku in njegovi ožji družini;
5. odvisnost tveganja bolezni za zdrave sorodnike od splošne pogostosti bolezni, števila bolnih sorodnikov v družini, od resnosti bolezni pri bolnem sorodniku itd.

Vendar povedano ne vpliva na značilnosti zdravljenja večfaktorske patologije, odvisno od dejavnikov dedne konstitucije človeškega telesa. Medtem bi moral klinični in genetski polimorfizem bolezni spremljati velika razlika v učinkovitosti zdravljenja, kar opažamo v praksi. Z drugimi besedami, mogoče je postaviti stališče o povezavi med učinkom zdravljenja določene bolezni in stopnjo poslabšanja pri določenem bolniku z ustrezno dedno nagnjenostjo. Pri podrobni določitvi te določbe smo najprej oblikovali [Lil'in ET, Ostrovskaya AA, 1988], da na podlagi tega lahko pričakujemo:

1. pomembne razlike v rezultatih zdravljenja;
2. izrazite razlike v učinkovitosti različnih terapevtskih metod, odvisno od starosti in spola bolnikov;
3. podobnost terapevtskega učinka istih zdravil pri pacientu in njegovih sorodnikih;
4. zapozneli terapevtski učinek (z enako resnostjo bolezni) pri bolnikih z večjo stopnjo dedne obremenitve.

Vse zgornje določbe je mogoče preučiti in dokazati s primeri različnih večfaktorskih bolezni. Ker pa vsi logično izhajajo iz glavne verjetne odvisnosti - resnosti procesa in učinkovitosti njegovega zdravljenja na eni strani s stopnjo dedne obremenitve na drugi strani - je treba to povezavo natančno preveriti dokaz o ustreznem modelu. Ta model bolezni mora izpolnjevati naslednje pogoje:

1. jasna uprizoritev v klinični sliki;
2. relativno preprosta diagnostika;
3. zdravljenje poteka predvsem po enotni shemi;
4. enostavnost registracije terapevtskega učinka.

Model, ki izpolnjuje navedene pogoje, je kronični alkoholizem, katerega večfaktorska narava etiologije trenutno ni vprašljiva. Hkrati prisotnost sindroma mačka in pijančkov zanesljivo kaže na prehod procesa v II (glavno) stopnjo bolezni, zmanjšanje tolerance - na prehod v III stopnjo. Ocena terapevtskega učinka glede na trajanje remisije po terapiji je tudi razmeroma preprosta. Nazadnje se v večini bolnišnic uporablja enoten režim zdravljenja kroničnega alkoholizma (odporna terapija z izmeničnimi tečaji), ki je sprejet pri nas. Zato smo za nadaljnjo analizo preučili razmerje med stopnjo dednega bremena kroničnega alkoholizma, resnostjo njegovega poteka in učinkovitostjo zdravljenja pri skupinah ljudi z enako starostjo začetka bolezni.

Glede na stopnjo dedne obremenitve so bili vsi bolniki (1111 moških, starih od 18 do 50 let) razdeljeni v 6 skupin: 1. - osebe brez sorodnikov, ki trpijo zaradi kroničnega alkoholizma ali drugih duševnih bolezni (105 oseb); 2. - osebe s sorodniki I in II sorodstvene stopnje, ki trpijo zaradi duševnih bolezni (55 oseb); 3. - osebe z alkoholiziranimi sorodniki II stopnje sorodstva (dedki, babice, tete, strici, bratranci in sestre) (57 oseb); 4. - osebe z očetom, ki trpi za kroničnim alkoholizmom (817 oseb); 5. - osebe z mamo, ki trpi za kroničnim alkoholizmom (46 oseb); 6. - osebe z obema bolnima staršema (31 oseb). Za resnost procesa je bila značilna starost bolnika v času prehoda iz ene faze v drugo, pa tudi trajanje časovnih intervalov med posameznimi fazami procesa. Učinkovitost zdravljenja je bila ocenjena z največjo remisijo med postopkom.

Tabela 9. Povprečna starost (leta) nastopa kliničnih manifestacij kroničnega alkoholizma v skupinah bolnikov z različno stopnjo dedne obremenitve
Simptom	Skupina
	1.	2.	3.	4.	5.	6.
Prva alkoholizacija	17,1 ± 0,5	16,6 ± 1,0	16,0 ± 1,2	15,8 ± 0,3	15,4 ± 1,0	14,7 ± 1,2
Začetek epizodnega pijanstva	20,6 ± 1,0	20,1 ± 1,21	19,8 ± 1,5	19,6 ± 0,5	18,7 ± 1,6	18,3 ± 1,5
Začetek sistematične pijanosti	31,5 ± 1,6	26,3 ± 1,9	25,7 ± 2,0	24,6 ± 0,5	23,8 ± 2,1	23,9 ± 2,8
Sindrom mačka	36,2 ± 1,2	29,5 ± 2,0	29,3 ± 2,0	28,1 ± 0,5	27,7 ± 2,1	26,3 ± 2,8
Registracija in začetek zdravljenja	41,0 ± 1,3	32,7 ± 2,2	34,1 ± 2,1	33,0 ± 0,9	31,8 ± 2,3	30,0 ± 2,8
Razvoj alkoholne psihoze	41,3 ± 12,5		32,2 ± 6,9	33,5 ± 1,8		28,6 ± 6,6

Tabela za analizo podatkov. 9 kaže, da se povprečna starost prve alkoholizacije bistveno razlikuje v skupinah z različno stopnjo dedne obremenitve. Višja kot je stopnja bremena, prej se začne alkoholizacija. Naravno je domnevati, da bo tudi povprečna starost ob pojavu vseh drugih simptomov drugačna. Spodaj predstavljeni rezultati to potrjujejo. Vendar pa je razlika, na primer, med bolniki obeh skrajnih skupin v povprečni starosti prve alkoholizacije in začetku epizodnega pijanstva 2,5 leta, razlika med njima v povprečni starosti nastopa sistematične pijanosti pa je 7 let, glede na povprečno starost nastopa sindroma mačka - 10 let in glede na povprečno starost nastopa psihoze - 13 let. Intervali med nastopom epizodne pijanosti in prehodom v sistematično pijanost, trajanjem sistematične pijanosti pred nastopom sindroma mačka in alkoholno psihozo, krajši kot je višja stopnja dedne obremenitve. Posledično je nastanek in dinamika teh simptomov pod genetskim nadzorom. Tega ni mogoče reči o povprečnem trajanju intervala od prve alkoholizacije do začetka epizodnega uživanja alkohola (v vseh skupinah je enako 3,5 leta) in povprečnem trajanju intervala od nastanka sindroma mačka do bolnikovega registracija (v vseh skupinah je enaka 4 leti), ki je seveda odvisna le od okoljskih dejavnikov.

Če se obrnemo na rezultate študije o razmerju med učinkovitostjo zdravljenja kroničnega alkoholizma in stopnjo dedne obremenitve pacientov, ugotavljamo, da je pri bolnikih prišlo do pomembne težnje po skrajšanju trajanja remisije z večjo stopnjo breme. Razlika v dveh ekstremnih skupinah (brez dedne obremenitve in z največjo obremenitvijo) je 7 mesecev (23 oziroma 16 mesecev). Posledično je učinkovitost izvedenih terapevtskih ukrepov povezana ne le z družbenimi, ampak tudi z biološkimi dejavniki, ki določajo patološki proces.

Tabela 10. Neposredna analiza dednih bolezni z uporabo genskih sond za odkrivanje intragenične okvare
Bolezen	Poskusi
Pomanjkanje α 1 -antitripsina	Sintetični oligonukleotid α 1 -antitripsin
Hiperplazija nadledvične žleze	Steroid-21-hidroksilaza
Amiloidna nevropatija (avtosomno dominantna)	Predalbumin
Pomanjkanje antitrombina III	Antitrombin III
Pomanjkanje horionskega somatomamotropina	Horionski somatomamotropin
Kronična granulomatoza (CG)	"Kandidat" za gene CG
Dedna eliptocitoza	Beljakovine 4.1
Pomanjkanje rastnega hormona	Rastni hormon
Idiopatska hemokromatoza	HLA - DR - beta
Hemofilija A.	Faktor VIII
Hemofilija B	Faktor IX
Bolezen težkih verig	Težke verige imunoglobulina
Dedna obstojnost fetalnega hemoglobina	γ-globulin
Hiperholesterolemija
Pomanjkanje težkega imunoglobulina tcesei	Težke verige imunoglobulina
T -celična levkemija	T -celični receptorji, alfa, beta in gama verige
Limfomi	Težke verige imunoglobulinov
	Pro-α 2 (I) kolagen, pro-α 1 (I) kolagen
Fenilketonurija	Fenilalanin hidroksilaza
Porfirija	Uroporfirinogen dekarboksilaza
Sandhoffova bolezen, infantilna oblika	β-heksozoaminidaza
Huda kombinirana imunska pomanjkljivost	Adenozin deaminidaza
Alfa talasemija	β-globulin, ε-globin
Beta talasemija	β-Globin
Tirozinemija II	Tirozin aminotransferaza

Tabela 11. Analiza izbrisov kromosomov in aneuplodije pri boleznih glede na kloniranje genov in vzorcev DNA
Bolezen	Poskusi
Aniridia	Katalaza
Beckwith-Wiedemannov sindrom	Insulin, insulinu podoben rastni faktor
Sindrom mačjega očesa	Segment DNA kromosoma 22
Chorioderma	DXY I
	Segmenti DNA kromosoma X
Klinefelterjev sindrom	Segmenti DNA kromosoma X
Norriejeva bolezen	DXS 7 (1,28)
Prader-Willijev sindrom	Segmenti DNA kromosoma 15
Retinoblastom	Segmenti DNA kromosoma 13
Wilmsov tumor (aniridija)	β-podenota folikle stimulirajočega hormona
Brisanje Yp-	Segmenti DNA kromosoma Y
5p brisanje	Segmenti DNA kromosoma 5
5q- sindrom	C-fms Granulocitni stimulacijski faktor - makrofagi
Sindrom 20q-	c-src
Sindrom 18p-	Alfoidno zaporedje kromosoma 18

Tabela 12. Posredna analiza dednih bolezni z uporabo tesno povezanih polimorfnih fragmentov DNA
Bolezen	Poskusi
Pomanjkanje α 1 -antitripsina, emfizem	α 1 -antitripsin
Ehlers-Danlosov sindrom tipa IV	α 3 (I) kolagen
Hemofilija A.	Faktor VIII
Hemofilija B	Faktor IX
Lesch-Nyhenov sindrom	Hipoksantin gvanin fosforibozil transferaza
Hiperlipidemija	Apo-lipoprotein C2
Marfanov sindrom	α 2 (I) kolagen
Pomanjkanje ornitin karbamoiltransferaze	Ornitin transkarbamilaza
Osteogeneza imperfecta tipa I	α 1 (I) kolagen, α 2 (I) kolagen
Fenilketonurija	Fenilalanin hidroksilaza

Tabela 13. Posredna analiza dednih bolezni z uporabo povezanih segmentov DNA za preučevanje skupno podedovanih polimorfizmov DNA
Bolezen	Poskusi
Odrasla policistična ledvična bolezen	HVR regija 3 do α-globina
Agammaglobulinemija	p 19-2 (DXS3); S21 (DXS1) segmenti DNA kromosoma X
Alport Ancestral Jade	DXS 17
Anhidrotična ektodermalna displazija	rTAK8
Charcot-Marie-Tooth bolezen X-vezana dominantna	DXYS1
Chorioderma	DXYS1, DXS11; DXYS 1; DXYS12
Kronična granulomatoza	754 (DXS84); PERT 84 (DXS 164)
Cistična fibroza	Pro-α 2 (I) kolagen, 7C22 (7; 18) p / 311 (D7S18), C-met S8
Duchenne in Beckerjeva mišična distrofija	PERT 87 (DXS1, 164), razni
Prirojena diskeratoza	DXS 52 Faktor VIII, DXS15
Emery-Dreyfusova mišična distrofija	DXS 15 Faktor VIII
Sindrom krhke duševne zaostalosti X	Faktor IX, St14 (DXS 52)
Hemofilija A.	S14, DX 13 (DXS 52, DXS 15)
Chorea iz Huntingtona	CD8 (D4S10)
Pomanjkanje 21-hidroksilaze	HLA razreda I in II
Hiperholesterolemija	Lipoproteinski receptor z nizko gostoto
Hipohidrotična ektodermalna displazija	DXYS1, 58-1 (DXS 14), 19-2 (DXS3)
Prevladuje hipofosfatemija	DXS41, DXS43
Hunterjev sindrom	DX13 (DXS 15), različni
Ihtioza povezana z X	DXS 143
Kennedyjeva bolezen	DXYS 1
Miotonična distrofija	Segmenti DNA kromosoma 19 D19 S19; apo-lipoprotein C2
Nevrofibromatoza	Ministelit
X-vezana nevropatija	DXYSl, DXS14 (p58-1)
Retinitis pigmentosa	DXS7 (L 1,28)
Spastična paraplegija	DX13 (DXS15); S / 14 (DXS52)
Spinocerebralna ataksija	Segmenti DNA kromosoma 6
Wilsonova bolezen	D13S4, D13S10

Tako dobljeni rezultati omogočajo sklep, da obstaja resnična povezava med resnostjo poteka in učinkovitostjo zdravljenja kroničnega alkoholizma s stopnjo dedne obremenitve. Zato bi morala analiza dedne obremenitve in njena približna ocena v skladu s shemo iz 2. poglavja družinskemu zdravniku pomagati pri izbiri optimalne taktike zdravljenja in napovedovanju poteka različnih večfaktorskih bolezni, ko se bodo zbirali ustrezni podatki.

RAZVIJANE METODE ZDRAVLJENJA

Razmislimo o možnostih zdravljenja, ki še niso prišle iz zidov laboratorijev in so v takšni ali drugačni fazi eksperimentalnega preverjanja.

Če smo analizirali zgoraj navedena načela substitucijske terapije, smo omenili, da je razširjenost te metode boja proti dedni patologiji omejena zaradi nezmožnosti ciljne dostave potrebnega biokemičnega substrata v organe, tkiva ali ciljne celice. Tako kot vse tuje beljakovine vneseni "zdravilni" encimi povzročajo imunološko reakcijo, kar vodi zlasti do inaktivacije encima. V zvezi s tem so poskušali uvesti encime pod zaščito nekaterih umetnih sintetičnih tvorb (mikrokapsul), kar pa ni imelo velikega uspeha. Medtem ostaja na dnevnem redu zaščita proteinske molekule iz okolja z uporabo umetne ali naravne membrane. V ta namen so v zadnjih letih raziskovali liposome - umetno ustvarjene lipidne delce, sestavljene iz ogrodja (matriksa) in lipidne (torej ne povzroča imunoloških reakcij) membranske lupine. Matriks je mogoče napolniti s katero koli biopolimerno spojino, na primer encimom, ki ga bo zunanja membrana dobro zaščitila pred stikom z imunskimi celicami telesa. Po vnosu v telo liposomi prodrejo v celice, kjer se pod delovanjem endogenih lipaz uniči liposomska lupina in encim, ki je v njih, strukturno in funkcionalno nedotaknjen, vstopi v ustrezno reakcijo. Poskusi s tako imenovanimi duhovi eritrocitov so namenjeni istemu cilju - transportu in podaljšanju delovanja proteina, potrebnega za celice - pacientove eritrocite inkubiramo v hipotoničnem mediju z dodatkom proteina, namenjenega za transport. Nadalje se obnovi izotoničnost medija, po katerem bo del eritrocitov vseboval beljakovine, prisotne v mediju. Eritrociti, naloženi z beljakovinami, se injicirajo v telo, kjer se ob hkratni zaščiti dostavijo v organe in tkiva.

Med drugimi razvitimi metodami zdravljenja dednih bolezni genski inženiring pritegne posebno pozornost ne le medicinske, ampak tudi širše javnosti. Govorimo o neposrednem vplivu na mutirani gen, o njegovi korekciji. Z brepiranjem tkiv ali odvzemom krvi je mogoče pridobiti bolnikove celice, v katerih se lahko med gojenjem mutantni gen nadomesti ali popravi, nato pa se te celice avtoimplantirajo (kar bi izključilo imunološke reakcije) v bolnikovo telo . Takšno obnavljanje izgubljene funkcije genoma je možno s pomočjo transdukcije - zajetja in prenosa z virusi (fagi) dela genoma (DNA) zdrave celice darovalca v prizadeto celico prejemnika, kjer je ta del genom začne normalno delovati. Možnost takšnega popravljanja genetskih informacij in vitro s poznejšim vnosom v telo so dokazali v številnih poskusih, ki so privedli do izjemnega zanimanja za genski inženiring.

Trenutno se, kot je zapisal V. N. Kalinin (1987), pojavljata dva pristopa k popravku dednega materiala, ki temelji na konceptih genskega inženiringa. Po prvem izmed njih (genska terapija) lahko od bolnika dobimo klon celic, v genom katerega vnesemo fragment DNA, ki vsebuje normalen alel mutiranega gena. Po avtotransplantaciji je mogoče pričakovati proizvodnjo normalnega encima v telesu in posledično odpravo patoloških simptomov bolezni. Drugi pristop (genokirurgija) je povezan s temeljno možnostjo ekstrakcije oplojenega jajčeca iz materinega telesa in zamenjave nenormalnega gena v njegovem jedru s kloniranim "zdravim". V tem primeru se po avtoimplantaciji jajčeca razvije plod, ne le praktično zdrav, ampak tudi prikrajšan za možnost prenosa patološke dednosti v prihodnosti.

Vendar pa se možnosti za uporabo genskega inženiringa za zdravljenje dednih presnovnih bolezni izkažejo za zelo oddaljene, če upoštevamo nekatere nastajajoče težave. Naštejmo probleme, ki ne zahtevajo posebnega genetskega in biokemičnega znanja [Annenkov GA, 1975], katerih rešitev je še vedno stvar prihodnosti.

Vnos "zdrave" DNK v celico prejemnico brez hkratne odstranitve "poškodovanega" gena ali segmenta DNA bo pomenil povečanje vsebnosti DNA v tej celici, torej njen presežek. Medtem presežek DNK vodi v kromosomske bolezni. Ali bo presežek DNK vplival na delovanje genoma kot celote? Poleg tega se nekatere genetske napake ne uresničijo na celični, ampak na ravni organizma, to je pod pogojem centralne regulacije. V tem primeru uspeh genskega inženiringa, dosežen v poskusih na izolirani kulturi, morda ni ohranjen, ko se celice "vrnejo" v telo. Pomanjkanje metod za natančen nadzor nad količino vnesenih genetskih informacij lahko povzroči "preveliko odmerjanje" določenega gena in povzroči okvaro z nasprotnim znakom: na primer, dodatni gen insulina pri sladkorni bolezni bo privedel do razvoja hiperinzulinemije . Uvedeni gen ne smemo vstaviti v kateri koli, ampak na določeno mesto kromosoma, sicer lahko pride do motenj medgeničnih povezav, kar bo vplivalo na branje dednih informacij.

Celični metabolizem s patološko dednostjo je prilagojen netipičnim pogojem. Zato vgrajeni "normalni" gen ali bolje rečeno njegov produkt - normalni encim - morda v celici ne najde potrebne presnovne verige in njenih posameznih sestavin - encimov in kofaktorjev, da ne omenjam dejstva, da proizvodnja celica je normalna, v bistvu pa lahko "tuji" protein sproži obsežne avtoimunske reakcije.

Končno v genskem inženiringu še ni bila najdena nobena metoda, ki bi popravila genom zarodnih celic; to pomeni možnost znatnega kopičenja škodljivih mutacij v prihodnjih generacijah s fenotipsko zdravimi starši.

To so na kratko glavni teoretski ugovori pri uporabi genskega inženiringa za zdravljenje dednih presnovnih motenj. Velika večina dednih presnovnih bolezni je posledica izjemno redkih mutacij. Razvoj ustrezne metode genskega inženiringa za vsako od teh pogosto edinstvenih situacij ni le izjemno "okoren", ekonomsko nerentabilen, ampak je tudi vprašljiv z vidika časa začetka specifičnega zdravljenja. Za večino pogostih prirojenih presnovnih "napak" so bile razvite metode dietne terapije, ki ob pravilni uporabi dajejo odlične rezultate. Nikakor ne poskušamo dokazati nesmiselnosti genskega inženiringa za zdravljenje dednih bolezni ali ga diskreditirati kot metodo za reševanje številnih splošnih bioloških problemov. Zgornje zadeva predvsem izjemne uspehe genskega inženiringa pri prenatalni diagnozi dednih bolezni različnega izvora. Glavna prednost je pri določanju specifične kršitve strukture DNK, to je "odkrivanju primarnega gena, ki je vzrok bolezni" [Kalinin VN, 1987].

Načela DNK diagnostike so razmeroma enostavna za razumevanje. Prvi od postopkov (blotting) je zmožnost z uporabo posebnih encimov - restrikcijskih endonukleaz - razdeliti molekulo DNA na številne fragmente, od katerih lahko vsak vsebuje želeni patološki gen. Na drugi stopnji se ta gen zazna s posebnimi DNA "sondami" - sintetiziranimi nukleotidnimi sekvencami, označenimi z radioaktivnim izotopom. To "sondiranje" je mogoče izvesti na različne načine, opisane zlasti pri D. Cooper in J. Schmidtke (1986). Za ponazoritev se ustavimo le pri enem od njih. S pomočjo metod genskega inženiringa se sintetizira in označi z radioaktivnim izotopom majhno (do 20) normalno zaporedje nukleotidov, ki prekriva mesto domnevne mutacije. Nato poskušajo to zaporedje hibridizirati z DNA, izolirano iz celic določenega ploda (ali posameznika). Očitno bo hibridizacija uspela, če bo testirana DNK vsebovala normalen gen; v prisotnosti mutiranega gena, to je nenormalnega nukleotidnega zaporedja v izolirani verigi DNK, do hibridizacije ne bo prišlo. Možnosti DNK diagnostike na sedanji stopnji so prikazane v tabeli. 10-13, vzeli smo iz D. Cooper in J. Schmidtke (1987).

Tako bo v številnih vprašanjih medicinske prakse genski inženiring z razvojem in izpopolnjevanjem nedvomno dosegel še bolj impresivne uspehe. Teoretično ostaja edina metoda etiološkega zdravljenja različnih človeških bolezni, v genezi katere je tako ali drugače »zastopana« dednost. V boju proti smrtnosti in invalidnosti zaradi dednih bolezni je treba uporabiti vse sile in sredstva medicine.

PREPREČEVANJE PRIRODENE PATOLOGIJE ŽEN IZ SKUPIN Z VISOKIM TVEGANJEM

Problem boja proti prirojeni človeški patologiji v povezavi z njenim medicinskim in socialno-ekonomskim pomenom pritegne izjemno veliko pozornost specialistov. Nenehno povečevanje pogostosti prirojenih napak (do 6-8% pri novorojenčkih, vključno z duševno zaostalostjo), predvsem pa tistih, ki človeku močno zmanjšujejo vitalnost in možnost njegove družbene prilagoditve, je privedlo do nastanka številne bistveno nove metode preprečevanja teh motenj.

Glavni način boja proti prirojenim boleznim je njihova prenatalna diagnoza z uporabo posebnih dragih metod in prekinitev nosečnosti v primeru bolezni ali okvare. Povsem očitno je, da to delo poleg resnih duševnih travm, ki jih ima mama, zahteva znatne materialne stroške (glej spodaj). Trenutno je v tujini splošno priznano, da je z vseh vidikov veliko bolj "donosno" ne toliko pravočasno diagnosticirati nosečnost z nenormalnim plodom, ampak preprečiti, da bi do take nosečnosti sploh prišlo. V ta namen se izvajajo številni mednarodni programi za preprečevanje najhujših vrst prirojenih anomalij - tako imenovane okvare nevralne cevi - odsotnost možganov (anencefalija), spina bifida s kilo kila hrbtenjače (spina bifida ) in drugi, katerih pogostost se v različnih regijah sveta giblje od 1 do 8 na 1000 novorojenčkov. Zelo pomembno je poudariti naslednje: 5 do 10% mater, ki so rodile take otroke, ima nenormalne potomce iz naslednjih nosečnosti.

V zvezi s tem je glavna naloga teh programov preprečiti natančno ponovno pojavljanje nenormalnih otrok pri ženskah, ki so že imele otroka z razvojnimi napakami v prejšnji nosečnosti. To dosežemo z nasičenjem ženskega telesa z nekaterimi fiziološko aktivnimi snovmi. Zlasti študije v nekaterih državah (Velika Britanija, Češkoslovaška, Madžarska itd.) So pokazale, da jemanje vitaminov (zlasti folne kisline) v različnih kombinacijah pred spočetjem in v prvih 12 tednih nosečnosti zmanjša pogostost ponovnega rojstva. otrok z okvarami nevralne cevi od 5 -10% do 0-1%

1. Andreev I. O favizmu in njegovi etiopatogenezi // Sodobni problemi fiziologije in patologije otroštva. - M.: Medicina, 1965.- S. 268-272.
2. Annenkov GA Dietna terapija dednih presnovnih bolezni // Zadeve. prehrana. - 1975. - št. 6. - S. 3-9.
3. Annenkov GA Genski inženiring in problem zdravljenja dednih človeških bolezni // Vestn. Akademija medicinskih znanosti ZSSR. - 1976. - št. 12. - S. 85-91.
4. Barashnev Yu. I., Veltischev Yu. E. Dedne presnovne bolezni pri otrocih. - L.: Medicine, 1978.- 319 str.
5. Barashnev Yu. I., Rozova IN, Semyachkina AN Vloga vitamina Be pri zdravljenju otrok z dedno presnovno patologijo // Vopr. prehrana. - 1979. - št. 4. - S. 32-40.
6. Barashnev Yu. I., Russu GS, Kazantseva L. 3. Diferencialna diagnoza prirojenih in dednih bolezni pri otrocih. - Kišinjev: Shtiintsa, 1984.- 214 str.,
7. Barashneva S.M., Rybakova E.P. Praktične izkušnje pri organizaciji in uporabi dietnega zdravljenja dednih encimopatij pri otrocih // Pediatrija. - 1977. - št. 7. - S. 59-63.
8. Bochkov N.P. Človeška genetika. - M.: Medicina, 1979.- 382 str.
9. Bochkov N.P., Lil'in E.T., Martynova R.P. Metoda dvojčkov // BME. - 1976. - T. 3. - S. 244-247.
10. Bochkov N.P., Zakharov A.F., Ivanov V.P., Medical genetics, Moscow: Medicine, 1984, 366 str.
11. Bochkov N.P. Preprečevanje dednih bolezni // Klin. med. - 1988. - št. 5. - S. 7-15.
12. Bulovskaya LN, Blinova NN, Simonov NI et al. Fenotipske spremembe pri acetilaciji pri tumorskih bolnikih // Vopr. oncol. - 1978. - T. 24, št. 10. - S. 76-79.
13. Veltischev Yu. E. Sodobne možnosti in nekatere perspektive zdravljenja dednih bolezni pri otrocih // Pediatrija. - 1982. - Št. P. -S. 8-15.
14. Veltischev Yu. E., Kaganova S. Yu., Talya VA Prirojene in dedne pljučne bolezni pri otrocih. - M.: Medicina, 1986.- 250 str.
15. Genetika in medicina: rezultati XIV mednarodnega genetskega kongresa / Ur. N. P. Bochkova. - M.: Medicina, 1979. - 190 str.
16. Gindilis V.M., Finogenova S.A.
17. Gofman-Kadoshnikov P. B. Biološke osnove medicinske genetike. - M.: Medicina, 1965.- 150 str.
18. Grinberg K.N. Farmakogenetika // Zh. Vseslovenski. kem. o-va. - 1970. - T. 15, št. 6. - S. 675-681.
19. Davidenkov S. N. Evolucijsko-genetski problemi v nevropatologiji. - L., 1947.- 382 str.
20. Davidenkova E.F., Lieberman I.S. Klinična genetika. - L.: Medicina, 1975.- 431 str.
21. Davidenkova EF, Shvarts EI, Roseberg OA Varovanje biopolimerov z umetnimi in naravnimi membranami pri zdravljenju dednih bolezni // Vestn. Akademija medicinskih znanosti ZSSR. - 1978.- št. 8.- S. 77-83.
22. Javadov R. Sh. Do identifikacije favizma v Azerbajdžanski SSR // Azerb. med. zhurn. - 1966. - št. 1. - S. 9-12.
23. Dobrovskaya M.P., Sankina N.V., Yakovleva A.A. Stanje procesov acetilacije in nekateri kazalci presnove lipidov pri infekcijskem nespecifičnem artritisu pri otrocih // Vopr. okhr. mat. - 1967. - T. 12, št. 10. - S. 37-39.
24. Zamotaev IP Stranski učinki zdravil. - M.: TSOLIUV, 1977.- 28 str.
25. Zaslavskaya R. M., Zolotaya R. D., Lil'in E. T. Metoda dvojnih študij "partnerskega nadzora" pri ocenjevanju hemodinamičnih učinkov nonahlazina // Pharmacol. in toksikol. - 1981. - št. 3. - str. 357.
26. Ignatova M.S., Veltischev Yu. E. Dedne in prirojene nefropatije pri otrocih. -L.: Medicine, 1978.-255 str.
27. Idelson L.I. Motnje presnove porfirina v kliniki. - M.: Medicina, 1968.- 183 str.
28. Kabanov MM Rehabilitacija duševno bolnih. - 2. izd. - L.: Medicina, 1985.- 216 str.
29. Kalinin V.N. Dosežki v molekularni genetiki // Dosežki sodobne genetike in možnosti za njihovo uporabo v medicini. - Serija: Medicinska genetika in imunologija. - VNIIMI, 1987. - št. 2. - S. 38-48.
30. Kanaev I. I. Dvojčki. Eseji o večplodni nosečnosti. - M.-L.: Ed. Akademija znanosti ZSSR, 1959.- 381 str.
31. Kozlova S.I. Medicinsko genetsko svetovanje in preprečevanje dednih bolezni // Preprečevanje dednih bolezni (zbornik del) / Ur. N. P. Bochkova. - M.: VONTS, 1987.- S. 17-26.
32. Koshechkin V.A. Izolacija genetskih dejavnikov tveganja za koronarno srčno bolezen in njihova uporaba pri kliničnem pregledu // Preprečevanje dednih bolezni (zbornik del) / Ed. N. P. Bochkova.- M.: VONTS, 1987.- S. 103-113.
33. Krasnopolskaya KD Dosežki v biokemični genetiki // Dosežki sodobne genetike in možnosti za njihovo uporabo v medicini. - Serija: Medicinska genetika in imunologija. - VNIIMI, 1987. - št. 2. - S. 29-38.
34. Ladodo K.S., Barashneva S.M. Akademija medicinskih znanosti ZSSR. - 1978. - št. 3. - S. 55-60.
35. Lil'in E. T., Meksin V. A., Vanyukov M. M. Farmakokinetika sulfalena. Razmerje med hitrostjo biotransformacije sulfalena in nekaterimi fenotipskimi lastnostmi // Chem.-Pharm. zhurn. - 1980. - št. 7. - S. 12-16.
36. Lil'in E. T., Trubnikov V. I., Vanyukov M. M. Uvod v sodobno farmakogenetiko. - M.: Medicina, 1984.- 186 str.
37. Lil'in ET, Ostrovskaya AA Vpliv dedne obremenitve na potek in učinkovitost zdravljenja kroničnega alkoholizma // Sov. med. - 1988. - št. 4. - S. 20-22.
38. Medved R. I., Luganova I. S. Primer akutne hemolitične anemije - favizem v Leningradski regiji // Vopr. hematol. in transfuzijo krvi. - 1969. -T 14, št. 10. - S. 54-57.
39. Metodična priporočila za organizacijo medicinskega in genetskega pregleda otrok s kromosomskimi boleznimi v Belorusiji. - Minsk, 1976.- 21 str.
40. Nikitin Yu. P., Lisichenko O. V., Korobkova E. N. Klinična in genealoška metoda v medicinski genetiki. Novosibirsk: Nauka, 1983.- 100 str.
41. Osnove človeške citogenetike / Ed. A. A. Prokofieva-Belgovskaya. - M.: Medicina, 1969.- 544 str.
42. Pokrovsky A.A. Presnovni vidiki farmakologije in toksikologije hrane. - M.: Medicina, 1979.- 183 str.
43. Spirichev VB Dedne presnovne motnje in funkcije vitaminov // Pediatrija. - 1975. - št. 7. - S. 80-86.
44. Stolin V.V. Samozavedanje osebnosti. - M.: Založba Moskovske državne univerze, 1983.- 284 str.
45. Tabolin V.A., Badalyan L.O. Dedne bolezni pri otrocih. - M.: Medicina, 1971. - 210 str.
46. Farmakogenetika. Serija tehničnih poročil SZO, št. 524. - Ženeva, 1975. - 52 str.
47. Kholodov L. Ye., Lil'in E. T. Meksin V. A., Vanyukov M. M. Farmakogenetika sulfalena. II Populacijski genetski vidik // Genetika. - 1979. - T. 15, št. 12. - S. 2210-2214.
48. Shvarts E.I. Rezultati znanosti in tehnologije. Človeška genetika / Ur. N. P. Bochkova. - M.: VINITI AN SSR, 1979.-T. 4.- S. 164-224.
49. Efroimson V.P., Blyumina M.G. Genetika oligofrenije, psihoze, epilepsije. - M.: Medicina, 1978.- 343 str.
50. Asberg M., Evans D .. Sjogvest F. Genetski nadzor plazemske ravni nortriptilina pri človeku: študija propozicija z visoko plazemsko koncentracijo // J. med. Genet. 1971. letnik. 8. - str. 129-135.
51. Beadl J., Tatum T. Genetski nadzor biokemičnih reakcij v nevrospori // Proc. Nat. Akad. Sci. - 1941, - letn. 27. - str. 499-506.
52. Bourne J., Collier H .. Somers G. Sukcinilholin mišični relaksant kratkega delovanja // Lancet. - 1952. - Zv. 1. - str. 1225-1226.
53. Conen P., Erkman B. Pogostost in pojav kromosomskih sindromov D-trisomija // Amer. J. hum. Genet. - 1966. - letn. 18. - str. 374-376.
54. Cooper D., Schmidtke Y. Diagnoza genetske bolezni z uporabo rekombinantne DNA // Hum. genet. - 1987. - letn. 77. - str. 66-75.
55. Costa T., Seriver C .. Clulds B. Učinek mendelske bolezni na zdravje ljudi: merjenje // Amer. J. med. Genet. - 1985. - letn. 21. - str. 231-242.
56. Drayer D., Reidenberg M. Klinične posledice polimorfne acetilacije osnovnih zdravil // Clin. Pharmacol. Ther.- 1977. - letn. 22, N. 3. - str. 251-253.
57. Evans D. Izboljšana in poenostavljena metoda odkrivanja fenotipa acetilatorja // J. med. Genet.1969. Letnik. 6, št. 4 - str.405-407.
58. Falconer D. S. Uvod v kvantitativno genetiko. - London: Oliver in Boyd, 1960.- 210 str.
59. Ford C. E., Hamarton J. L. Človeški kromosomi // Acta genet, et statistic, med. - 1956. - letn. 6, št. 2 - str. 264.
60. Garrod A. E. Prirojene napake v presnovi (Croonian predavanja) // Lancet. - 1908. - letn. 1, št. 72.-P. 142-214.
61. Jacobs P. A., Baikie A. J. Court Brown W. M. et al. Dokazi o obstoju človeške "super -ženske" // Lancet. - 1959. - letn. 2. - str. 423.
62. Kaousdian S., Fabsetr R. Dednost klinične kemije pri starejšem dvojčku // J. Epidemiol. - 1987. - letn. 4, N1, -P. 1 - 11.
63. Karon M., Imach D., Schwartz A. Afektivna fototerapija pri prirojeni neobstruktivni, nehemolitični zlatenici // New Engl. J. Med. - 1970. - letn. 282. - str. 377-379.
64. Lejeune J., Lafourcade J., Berger R. et al. Trios cas de deletion du bras court d'une kromosom 5 // C. R. akad. Znanost 1963. letnik. 257.- str. 3098-3102.
65. Mitchcel J. R., Thorgeirsson U. P., Black M., Timbretl J. Povečana incidenca izoniazidnega hepatitisa pri hitrih acetilatorjih: možna povezava s hidranizo // Clin. Pharmacol. Ther. - 1975. - letn. 18, št. 1. - str.70-79.
66. Mitchell R. S., Relmensnider D., Harsch J., Bell J. Nove informacije o kliničnih posledicah posameznih variacij v presnovi predaje antituberkulotičnih zdravil, zlasti izoniazida // Transactions of Conference of the Chemotherapy of Tuberculosis. - Washington: Veter. Administ., 1958. - letn. 17.- str. 77-81.
67. Moore K. L., Barr M. L. Jedrska morfologija glede na spol v človeških tkivih // Acta anat. - 1954. - letn. 21. - str. 197-208.
68. Serre H., Simon L., Claustre J. Les urico-frenateurs dans le traitement de la goutte. A предложение de 126 cas // Sem. Hop. (Pariz) 1970 letnik. 46, št. 50.-str. 3295-3301.
69. Simpson N. E., Kalow W. "Tihi" gen za serumsko holinesterazo // Amer. J. hum. Genet. - 1964. - letn. 16, št. 7. - str. 180-182.
70. Sunahara S., Urano M., Oqawa M. Genetske in geografske študije o inaktivaciji izoniazidov // Znanost. - 1961. - letn. 134.-str. 1530-1531.
71. Tjio J. H., Leva N. A. Število kromosomov moških // Hereditas. - 1956.- letn. 42, št. 1, - str.6.
72. Tocachara S. Progresivna oralna gangrena, verjetno zaradi pomanjkanja katalaze v krvi (akatalazemija) // Lancet. - 1952. - Zv. 2.- str. 1101.