„Fiecare a zecea genă afectează sistemul reproducător uman. Disfuncția reproductivă la bărbați

Majoritatea mutațiilor cunoscute duc la absența sau întârzierea pubertății și, în consecință, la infertilitate. Cu toate acestea, persoanele care consultă un medic despre infertilitate au dezvoltarea sexuală amenda. Testarea pentru majoritatea mutațiilor care duc la infertilitate nu este în prezent de folos practic. Cu toate acestea, unele cazuri merită o mențiune specială, deoarece apar frecvent în practica de zi cu zi.

Aplazia bilaterală a canalului deferent

Aplazia bilaterală a canalului deferent apare în 1-2% bărbați infertili. Conform celor mai multe date, în 75% din cazuri sunt detectate mutații ale genei CF, ducând la fibroză chistică. Riscul principal în astfel de cazuri este posibilitatea de a da naștere unui copil cu fibroză chistică. Este necesar să se examineze ambii parteneri pentru prezența mutațiilor și apoi să se ofere consiliere adecvată. Dacă ambii parteneri sunt purtători de fibroză chistică, riscul la copil ajunge la 25% (în funcție de natura mutației). Chiar dacă la un bărbat se găsește o singură mutație care duce la fibroza chistică, iar femeia nu este purtătoare, este mai bine să fii sigur și să trimiteți cuplul pentru consultarea unui genetician. În aproximativ 20% din cazuri, aplazia bilaterală a canalului deferent este însoțită de malformații renale, iar într-un studiu nu au fost identificate mutații care să conducă la fibroză chistică la astfel de pacienți (deși numărul de mutații analizate a fost mic).

Trebuie subliniat faptul că scopul screening-ului în masă este de a identifica fibroza chistică, nu aplazia. Combinațiile de mutații care duc la aplazia vasului deferent sunt variate și complexe, ceea ce face dificilă consilierea pentru această boală. În primele studii privind genetica aplaziei bilaterale a canalului deferent, nu a existat un singur participant homozigot pentru mutația AF508, cea mai frecventă mutație a genei CF, care apare în 60-70% din cazuri în forma clasică de fibroză chistică. La aproximativ 20% dintre pacienți, două mutații ale genei CF, caracteristice fibrozei chistice, sunt găsite simultan - în multe cazuri acestea sunt mutații missens (o combinație de două alele care provoacă formă ușoară fibroza chistica sau o alela, provocând plămâni forma bolii și una - severă). A fost descoperit și un polimorfism în intronul 8, în care numărul de timine în diferite alele este de 5, 7 sau 9. În prezența alelei 5T, exonul 9 este omis în timpul transcripției, iar ARNm, și ulterior proteina, sunt scurtat. Genotipul cel mai frecvent pentru aplazia bilaterală a canalului deferent (aproximativ 30% din cazuri) este o combinație a alelei care poartă mutația care provoacă fibroza chistică și alela 5T.

Mutația R117H este inclusă în screening-ul în masă deoarece combinația sa cu alte mutații mai severe ale genei CF poate provoca fibroză chistică. Când este detectată mutația R117H, se efectuează un test derivat pentru prezența polimorfismului 5T/7T/9T. Când este detectată o alela 5T, este necesar să se determine dacă se află pe același cromozom ca R117H (adică, într-o poziție cis) sau pe celălalt (în poziție trans). Alela 5T în poziția c față de R117H provoacă fibroză chistică, iar dacă o femeie este și purtătoare a uneia dintre alelele care provoacă boala, riscul de fibroză chistică la copil este de 25%. Complexitatea geneticii fibrozei chistice devine evidentă atunci când se analizează diversitatea fenotipurilor la homozigoți pentru alela 5T. Prezența alelei 5T reduce stabilitatea ARNm și se știe că pacienții al căror nivel de ARNm nemodificat este de 1-3% din normal dezvoltă fibroză chistică în forma clasică. Când nivelul ARNm nemodificat este mai mare de 8-12% din normal, boala nu se manifestă, iar la niveluri intermediare este posibilă diferite variante, de la absența completă a manifestărilor bolii până la aplazia bilaterală a canalului deferent și formă ușoară fibroză chistică. De asemenea, trebuie menționat că aplazia canalului deferent în cazurile ușoare poate fi și unilaterală. În populația generală, alela 5T apare cu o frecvență de aproximativ 5%, cu aplazie unilaterală a canalului deferent - cu o frecvență de 25%, iar cu aplazie bilaterală - cu o frecvență de 40%.

Colegiul American de Genetică Medicală și Colegiul American de Obstetricieni și Ginecologi recomandă identificarea a doar 25 de mutații a căror prevalență în populația SUA este de cel puțin 0,1% și testarea polimorfismului 5T/7T/9T doar ca test derivat. Cu toate acestea, în practică, multe laboratoare pot reduce costurile prin includerea acestei analize în programul principal, ceea ce, după cum se arată mai sus, poate duce la dificultăți enorme în interpretarea rezultatelor. Trebuie amintit că scopul screening-ului în masă este de a identifica fibroza chistică.

Gene care reglează spermatogeneza

Genele care se presupune că sunt responsabile de spermatogeneză sunt mapate pe cromozomul Y din regiunea AZF, situată în locusul Yq11 (gena SR Y este localizată pe brațul scurt al cromozomului Y). În direcția de la centromer la partea distală a brațului, secțiunile AZFa, AZFb și AZFc sunt situate secvenţial. Regiunea AZFa conține genele USP9Y și DBY, regiunea AZFb conține complexul de gene RBMY, iar regiunea /4Z/c conține gena DAZ.

Unele gene implicate în reglarea spermatogenezei sunt reprezentate în genom prin mai multe copii. Se pare că există 4-6 copii ale genei DAZ și 20-50 de gene sau pseudogene ale familiei RBMY în genom. DBY și USP9Y sunt reprezentate în genom printr-o singură copie. Din cauza un numar mare Datorită secvențelor repetitive și diferențelor în designul studiului, analiza regiunilor cromozomului Y care controlează spermatogeneza este plină de dificultăți considerabile. De exemplu, detectarea delețiilor în regiunea AZF a fost efectuată în mare parte prin analizarea site-urilor de marcare ADN, secvențe scurte de ADN cu o locație cromozomială cunoscută. Cu cât sunt analizate mai multe, cu atât este mai mare probabilitatea de a detecta ștergeri. În general, delețiile din regiunea AZF sunt mai frecvente la bărbații infertili, dar au fost găsite și la bărbații sănătoși.

Dovezile că regiunea AZF conține gene care reglează spermatogeneza a fost furnizată de o ștergere intragenică în gena USP9Y, care este numită și DFFRY (deoarece este omoloagă cu gena faf corespunzătoare din Drosophila). Bărbatul infertil a avut o ștergere de patru perechi de baze pe care fratele său sănătos nu a avut-o. Aceste observații, împreună cu datele in vitro, au sugerat că o mutație a genei USP9Y afectează spermatogeneza. Într-o reanaliza a datelor publicate anterior, cercetătorii au identificat o altă deleție unică a genei USP9Y care afectează spermatogeneza.

O analiză a aproape 5.000 de bărbați infertili care au testat mutațiile pe cromozomul Y a constatat că aproximativ 8,2% din cazuri (comparativ cu 0,4% dintre bărbații sănătoși) au avut deleții în una sau mai multe părți ale regiunii AZF. În studiile individuale, ratele au variat de la 1 la 35%. Conform recenziei menționate, ștergerile se găsesc cel mai adesea în regiunea AZFc (60%), urmată de AZFb (16%) și AZFa (5%). Cazurile rămase sunt o combinație de ștergeri în mai multe regiuni (cel mai adesea incluzând ștergeri în AZFc). Cele mai multe mutații au fost găsite la bărbați cu azoospermie (84%) sau oligozoospermie severă (14%), definită ca un număr de spermatozoizi mai mic de 5 milioane/ml. Interpretarea datelor despre ștergeri în regiunea AZF este extrem de dificilă deoarece:

1. se găsesc atât la persoanele infertile cât şi la barbati sanatosi;
2. prezența clusterelor DAZ și RBMY care conțin mai multe copii ale genelor face analiza dificilă;
3. diferite studii au examinat diferiți parametri ai spermei;
4. setul de hărți contig ale cromozomului Y nu a fost complet din cauza prezenței secvențelor repetate;
5. nu existau date suficiente de la bărbați sănătoși.

Într-un studiu dublu-orb, nivelurile hormonilor sexuali, parametrii spermei și analiza regiunii AZF au fost determinate la 138 de cupluri de bărbați FIV, 100 de bărbați sănătoși și 107 tineri militari danezi. Pentru a studia regiunea AZF, au fost utilizate 21 de site-uri de marcare ADN; la parametri normali spermatozoizi si in toate cazurile in care numarul de spermatozoizi a depasit 1 milion/ml nu s-au gasit deletii. În 17% din cazurile de azoospermie idiopatică sau criptozoospermie și în 7% din cazurile cu alte tipuri de azoospermie și criptozoospermie, s-au detectat deleții în regiunea AZFc. Este interesant de observat că niciunul dintre participanții la studiu nu a avut ștergeri în regiunile AZFa și AZFb. Acest lucru sugerează că genele situate în regiunea AZFc sunt cele mai importante pentru spermatogeneză. Ulterior a fost efectuat un studiu mai amplu care a găsit rezultate similare.

Dacă sunt detectate deleții pe cromozomul Y, acest lucru ar trebui discutat cu ambii viitori părinți. Riscul principal pentru urmași este ca fiii să moștenească această ștergere de la tatăl lor și să fie infertili - astfel de cazuri au fost descrise. Aceste ștergeri nu par să afecteze eficacitatea FIV sau ratele de sarcină.

Sindromul X fragil la femeile cu insuficiență ovariană prematură

În cazurile sporadice de insuficiență ovariană prematură, se constată că aproximativ 2-3% dintre femei au o premutație a genei FMR1, care este responsabilă de apariția sindromului X fragil; la femeile cu insuficiență ovariană prematură ereditară, frecvența acestei premutații ajunge la 12-15%. Regiunea fragilă de la locusul Xq28 poate fi identificată prin cariotiparea celulelor crescute în condiții de deficit de folat, dar analiza ADN-ului este de obicei efectuată. Sindromul X fragil se referă la boli care sunt cauzate de creșterea numărului de repetări trinucleotidice: în mod normal, gena FMR1 conține mai puțin de 50 de repetări ale secvenței CCG, la purtătorii de premutație numărul lor este de 50-200, iar la bărbații cu sindrom X fragil. - mai mult de 200 (mutație completă). Sindromul X fragil este caracterizat printr-un mod dominant de moștenire legat de X, cu penetranță incompletă.

Este important să se identifice purtătorii premutației, deoarece aceștia pot fi și alți membri ai familiei: pot avea fii cu sindromul X fragil, care se manifestă. retard mintal, trăsături faciale caracteristice și macroorhidie.

Hipogonadismul secundar și sindromul Kallmann la bărbați

Barbatii cu sindrom Kallmann sunt caracterizati prin anosmie si hipogonadism secundar; sunt posibile și defecte faciale linia mediană, ageneză renală unilaterală și tulburări neurologice- sinkinezie, tulburări oculomotorii și cerebeloase. Sindromul Kalman este caracterizat printr-un model recesiv legat de X de moștenire și este cauzat de mutații ale genei KALI; sugerează că sindromul Kallmann reprezintă 10-15% din cazurile de deficiență izolată hormoni gonadotropi la bărbații cu anosmie. Recent, a fost descoperită o formă autosomal dominantă a sindromului Kallmann, care este cauzată de mutații ale genei FGFR1. În deficiența izolată a hormonilor gonadotropi fără anosmie, mutațiile se găsesc cel mai adesea în gena GnRHR (gena receptorului hormonului de eliberare a gonadotropinei). Cu toate acestea, ele reprezintă doar 5-10% din toate cazurile.

Informații totale

Procesul de reproducere sau reproducerea umană se realizează printr-un sistem multi-link organe reproductive, care asigură capacitatea gameților de fertilizare, concepție, preimplantare și implantare a zigotului, dezvoltarea intrauterină a embrionului, embrionului și fătului, funcția reproductivă a femeii, precum și pregătirea corpului nou-născutului pentru a îndeplini noile condiții a existenţei în mediul extern înconjurător.

Ontogeneza organelor de reproducere este o parte integrantă a programului genetic al dezvoltării globale a organismului, menită să asigure condiții optime pentru reproducerea descendenților, începând cu formarea gonadelor și gameților pe care îi produc, fertilizarea acestora și terminând cu nașterea unui copil sănătos.

În prezent, se identifică o rețea de gene comună responsabilă de ontogeneză și formarea organelor sistemului reproducător. Include: 1200 de gene implicate în dezvoltarea uterului, 1200 de gene ale prostatei, 1200 de gene ale testiculelor, 500 de gene ale ovarelor și 39 de gene care controlează diferențierea celulelor germinale. Dintre acestea, au fost identificate gene care determină direcția de diferențiere a celulelor bipotențiale fie în funcție de sex masculin, fie în funcție de tip feminin.

Toate părțile procesului de reproducere sunt extrem de sensibile la efectele negative ale factorilor de mediu, ducând la disfuncții de reproducere, infertilitate masculină și feminină și apariția unor boli genetice și non-genetice.

ONTOGENEZA ORGANELOR ALE APARATULUI REPRODUCTIV

Ontogenie precoce

Ontogenia organelor de reproducere începe cu apariția celulelor germinale primare sau a gonocitelor, care sunt detectate deja la

stadiul unui embrion de două săptămâni. Gonocitele migrează din regiunea ectodermului intestinal prin endodermul sacului vitelin spre regiunea primordiilor gonadelor sau crestelor genitale, unde se divid prin mitoză, formând un bazin de viitoare celule germinale (până în ziua 32 de embriogeneză). Cronologia și dinamica diferențierii ulterioare a gonocitelor depind de sexul organismului în curs de dezvoltare, în timp ce ontogeneza gonadelor este asociată cu ontogeneza organelor. sistem urinarși glandele suprarenale, care formează împreună sexul.

La începutul ontogenezei, într-un embrion de trei săptămâni, în zona cordonului nefrogen (un derivat al mezodermului intermediar), rudimentul tubilor rinichiului primar (pre-rinichi) sau pronefros. La 3-4 săptămâni de dezvoltare, caudal față de tubii pronefros (zona nefrotomului), se formează rudimentul rinichiului primar sau mezonefros. Până la sfârșitul a 4 săptămâni, pe partea ventrală a mezonefrului, încep să se formeze primordii gonadale, care se dezvoltă din mezoteliu și reprezentând formațiuni celulare indiferente (bipotențiale), iar tubii (ductele) pronefrotice se conectează cu tubulii mezonefroși, care se numesc. Canalele Wolffian. La rândul său, paramezonefric, sau canalele mülleriene sunt formate din zone de mezoderm intermediar, care sunt separate sub influența ductului Wolffian.

La capătul distal al fiecăruia dintre cele două canale Wolffian, în zona de intrare a acestora în cloaca, se formează excrescențe sub formă de rudimente uretere. La 6-8 săptămâni de dezvoltare, cresc în mezodermul intermediar și formează tubuli metanefros- acesta este un mugure secundar sau final (definitiv) format din celule derivate din părțile din spate Canalele Wolffian și țesutul nefrogen al părții posterioare a mezonefrului.

Acum să ne uităm la ontogenia sexului biologic uman.

Formarea genului masculin

Formarea sexului masculin începe la 5-6 săptămâni de dezvoltare embrionară cu transformări ale canalelor Wolffian și se finalizează până în luna a 5-a de dezvoltare fetală.

La 6-8 săptămâni de dezvoltare a embrionului, din derivatele părților posterioare ale canalelor Wolffian și țesutul nefrogen al părții posterioare a mezonefrului, mezenchimul crește de-a lungul marginii superioare a rinichiului primar, formând un cordon sexual (cordon) , care se împarte, conectându-se cu tubii rinichiului primar, curgând în ductul său și dă

începutul tuburilor seminifere ale testiculelor. Din canalele Wolffiene se formează căile excretoare. Partea mijlocie a canalelor Wolffiene se alungește și se transformă în canale eferente, iar din partea inferioară se formează vezicule seminale. Partea superioară a ductului rinichiului primar devine epididimul (epididimul), iar partea inferioară a ductului devine canalul eferent. După aceasta, canalele Mülleriene sunt reduse (atrofiate), rămânând doar capetele superioare (morgania hidatid) și capetele inferioare (uter masculin). Acesta din urmă este situat în grosime Prostată(prostată) în punctul în care intră canalul deferent uretra. Prostata, testiculele și glandele Cooper (bulbouretrale) se dezvoltă din epiteliul peretelui sinusului urogenital (uretrei) sub influența testosteronului, al cărui nivel în sângele unui făt de 3-5 luni ajunge la cel din sânge. a unui bărbat matur sexual, ceea ce asigură masculinizarea organelor genitale.

Sub controlul testosteronului, structurile organelor genitale masculine interne se dezvoltă din conductele și tubulii Wolffi ai mezonefrului superior, iar sub influența dihidrotestosteronului (un derivat al testosteronului) se formează organele genitale masculine externe. Elementele de țesut muscular și conjunctiv ale prostatei se dezvoltă din mezenchim, iar lumenii prostatei se formează după naștere în pubertate. Penisul este format din rudimentul capului penisului din tuberculul genital. În acest caz, pliurile genitale cresc împreună și formează partea de piele a scrotului, în care proeminențele peritoneului cresc prin canalul inghinal, în care testiculele sunt apoi deplasate. Deplasarea testiculelor în pelvis la locul viitoarelor canale inghinale începe în embrionul de 12 săptămâni. Depinde de acțiunea androgenilor și a hormonului corionic și apare din cauza deplasării structurilor anatomice. Testiculele trec prin canalele inghinale și ajung în scrot abia la 7-8 luni de dezvoltare. Dacă coborârea testiculelor în scrot este întârziată (din diverse motive, inclusiv genetice), se dezvoltă criptorhidia unilaterală sau bilaterală.

Formarea genului feminin

Formarea sexului feminin are loc cu participarea canalelor Mülleriene, din care, la 4-5 săptămâni de dezvoltare, se formează rudimentele organelor genitale interne feminine: uterul, trompele uterine,

cele două treimi superioare ale vaginului. Canalizarea vaginului, formarea unei cavități, a corpului și a colului uterin apar numai la un făt de 4-5 luni prin dezvoltarea mezenchimului de la baza corpului rinichiului primar, ceea ce contribuie la distrugerea capetelor libere ale cordoanele reproducătoare.

Medula ovarelor este formată din rămășițele corpului rinichiului primar, iar din creasta genitală (rudimentul epiteliului), cordoanele genitale continuă să crească în partea corticală a viitoarelor ovare. Ca urmare a germinării ulterioare, aceste fire sunt împărțite în foliculi primordiali, fiecare dintre care constă dintr-un gonocit înconjurat de un strat de epiteliu folicular - aceasta este o rezervă pentru formarea viitoarelor ovocite mature (aproximativ 2 mii) în timpul ovulației. Creșterea în interior a cordurilor sexuale continuă după nașterea fetei (până la sfârșitul primului an de viață), dar nu se mai formează noi foliculi primordiali.

La sfârșitul primului an de viață, mezenchimul separă începutul cordonelor genitale de crestele genitale, iar acest strat formează membrana de țesut conjunctiv (albuginea) a ovarului, deasupra căreia se află resturile crestelor genitale. păstrat sub formă de epiteliu germinal inactiv.

Nivelurile de diferențiere de sex și tulburările acestora

Genul uman este strâns legat de caracteristicile ontogenezei și reproducerii. Există 8 niveluri de diferențiere de sex:

Sexul genetic (molecular și cromozomial), sau sexul la nivel de gene și cromozomi;

Sexul gametic sau structura morfogenetică a gameților masculini și feminini;

Sexul gonadal sau structura morfogenetică a testiculelor și ovarelor;

Sexul hormonal sau echilibrul hormonilor sexuali masculini sau feminini din organism;

Sexul somatic (morfologic), sau datele antropometrice și morfologice privind organele genitale și caracteristicile sexuale secundare;

Genul mental sau autodeterminarea mentală și sexuală a unui individ;

Genul social, sau determinarea rolului individului în familie și societate;

Gen civil sau gen înregistrat la eliberarea unui pașaport. Se mai numește și genul educației.

Când toate nivelurile de diferențiere de gen coincid și toate legăturile procesului de reproducere sunt normalizate, o persoană se dezvoltă cu un sex biologic normal masculin sau feminin, potență sexuală și generativă normală, identitate sexuală, orientare și comportament psihosexual.

O diagramă a relațiilor dintre diferitele niveluri de diferențiere de sex la oameni este prezentată în Fig. 56.

Începutul diferențierii sexelor trebuie considerat 5 săptămâni de embriogeneză, când tuberculul genital se formează prin proliferarea mezenchimului, potențial reprezentând fie rudimentul glandului penisului, fie rudimentul clitorisului - aceasta depinde de formarea viitorului biologic. sex. Din această perioadă, pliurile genitale se transformă fie în scrot, fie în labii. În al doilea caz, între tuberculul genital și pliurile genitale, primarul deschidere genitală. Orice nivel de diferențiere de sex este strâns legat de formarea ambelor normale funcția de reproducere, și tulburările sale, însoțite de infertilitate completă sau incompletă.

Sexul genetic

Nivelul genei

Nivelul genei de diferențiere a sexului se caracterizează prin expresia genelor care determină direcția diferențierii sexuale a formațiunilor celulare bipotențiale (vezi mai sus), fie în funcție de tipul masculin, fie de tipul feminin. Este despre despre o întreagă rețea de gene, inclusiv gene localizate atât pe gonozomi, cât și pe autozomi.

La sfârșitul anului 2001, 39 de gene au fost clasificate ca gene care controlează ontogeneza organelor de reproducere și diferențierea celulelor germinale (Chernykh V.B., Kurilo L.F., 2001). Se pare că sunt și mai mulți acum. Să ne uităm la cele mai importante dintre ele.

Nu există nicio îndoială că locul central în rețeaua de control genetic al diferențierii sexului masculin aparține genei SRY. Această genă cu o singură copie, fără intron, este localizată în partea distală a brațului scurt al cromozomului Y (Yp11.31-32). Produce factor de determinare testiculară (TDF), întâlnit și la bărbați XX și femei XY.

Orez. 56. Schema de relații între diferitele niveluri de diferențiere de sex la oameni (conform lui Chernykh V.B. și Kurilo L.F., 2001). Gene implicate în diferențierea și ontogeneza gonadale a organelor genitale: SRY, SOX9, DAX1, WT1, SF1, GATA4, DHH, DHT. Hormoni și receptori hormonali: FSH (hormon foliculostimulant), LH (hormon luteinizant), AMH (hormon anti-Mullerian), AMHR (gena receptorului AMHR), T, AR (gena receptorului androgen), GnRH (gena hormonului de eliberare a gonadotropinei). ), GnRH-R (gena receptorului GnRH), LH-R (gena receptorului LH), FSH-R (gena receptorului FSH). Semne: „-” și „+” indică absența și prezența unui efect

Inițial, activarea genei SRY are loc în celulele Sertoli, care produc hormon anti-Müllerian, care afectează celulele Leydig care sunt sensibile la acesta, ceea ce induce dezvoltarea tubilor seminiferi și regresia canalelor Mülleriene în corpul masculin în curs de dezvoltare. Un număr mare de mutații punctiforme asociate cu disgeneza gonadală și/sau inversarea sexului au fost găsite în această genă.

În special, gena SRY poate fi ștearsă pe cromozomul Y, iar în timpul conjugării cromozomului în profaza primei diviziuni meiotice, ea poate fi translocată în cromozomul X sau în orice autozom, ceea ce duce, de asemenea, la disgeneza gonadală și/sau inversiunea sexuală. .

În al doilea caz, organismul unei femei XY se dezvoltă, având gonade asemănătoare cordonului cu organe genitale externe feminine și feminizarea fizicului (vezi mai jos).

În același timp, este probabilă formarea unui organism XX-masculin, caracterizat printr-un fenotip masculin cu un cariotip feminin - acesta este sindromul lui de la Chapelle (vezi mai jos). Translocarea genei SRY la cromozomul X în timpul meiozei la bărbați are loc cu o frecvență de 2% și este însoțită de tulburări severe ale spermatogenezei.

În ultimii ani, s-a observat că procesul de diferențiere sexuală masculină implică un număr de gene situate în afara locusului SRY (există câteva zeci de ele). De exemplu, spermatogeneza normală necesită nu numai prezența gonadelor diferențiate de sex masculin, ci și expresia gene care controlează dezvoltarea celulelor germinale. Aceste gene includ gena factorului de azoospermie AZF (Yq11), ale cărei microdeleții provoacă tulburări de spermatogeneză; cu ele se observă atât un număr aproape normal de spermatozoizi, cât și oligozoospermie. Un rol important revine genelor situate pe cromozomul X și autozomi.

Dacă este localizată pe cromozomul X, aceasta este gena DAX1. Este localizat în Xp21.2-21.3, în așa-numitul locus de inversare a sexului sensibil la doză (DDS). Se crede că această genă este exprimată în mod normal la bărbați și este implicată în controlul dezvoltării testiculelor și a glandelor suprarenale, ceea ce poate duce la sindromul adrenogenital (SGA). De exemplu, s-a descoperit că duplicarea regiunii DDS este asociată cu inversarea sexului la indivizii XY, iar pierderea acesteia este asociată cu un fenotip masculin și cu insuficiență suprarenală congenitală legată de X. În total, trei tipuri de mutații au fost identificate în gena DAX1: deleții mari, deleții cu o singură nucleotidă și substituții de baze. Toate duc la hipoplazie a cortexului suprarenal și hipoplazie testiculară din cauza diferențierii afectate

recrutarea celulelor steroidogene în timpul ontogenezei glandelor suprarenale și gonadelor, care se manifestă prin AGS și hipogonadism hipogonadotrop din cauza deficitului de glucocorticoizi, mineralocorticoizi și testosteron. Astfel de pacienți au tulburări severe de spermatogeneză (până la blocarea sa completă) și displazie structura celulara testicule. Și deși pacienții dezvoltă caracteristici sexuale secundare, criptorhidia este adesea observată din cauza deficienței de testosteron în timpul migrării testiculelor în scrot.

Un alt exemplu de localizare a genelor pe cromozomul X este gena SOX3, care aparține familiei SOX și este una dintre genele timpurii de dezvoltare (vezi capitolul 12).

În cazul localizării genelor pe autozomi, aceasta este, în primul rând, gena SOX9, care este înrudită cu gena SRY și conține o cutie HMG. Gena este localizată pe brațul lung al cromozomului 17 (17q24-q25). Mutațiile sale provoacă displazie campomelică, manifestată prin multiple anomalii ale scheletului și organelor interne. În plus, mutațiile genei SOX9 duc la inversarea sexului XY (pacienți cu fenotip feminin și cariotip masculin). La astfel de pacienți, organele genitale externe sunt dezvoltate în funcție de tipul feminin sau au o structură dublă, iar gonadele lor disgenetice pot conține celule germinale unice, dar sunt reprezentate mai des de structuri cu dungi (cordoane).

Următoarele gene sunt un grup de gene care reglează transcripția în timpul diferențierii celulelor implicate în ontogeneza gonadală. Printre acestea se numără genele WT1, LIM1, SF1 și GATA4. Mai mult, primele 2 gene sunt implicate în determinarea primară, iar a doua două gene - în determinarea secundară a sexului.

Determinarea primară a gonadelor după sexîncepe la vârsta de 6 săptămâni a embrionului, iar diferențierea secundară este cauzată de hormonii produși de testicule și ovare.

Să ne uităm la unele dintre aceste gene. În special, gena WT1, localizată pe brațul scurt al cromozomului 11 (11p13) și asociată cu tumora Wilms. Expresia sa se gaseste in mezodermul intermediar, diferentiind mezenchimul metanefros si gonadele. A fost demonstrat rolul acestei gene ca activator, coactivator sau chiar represor al transcripției, necesar deja în stadiul celulelor bipotențiale (înainte de etapa de activare a genei SRY).

Se presupune că gena WT1 este responsabilă pentru dezvoltarea tuberculului genital și reglează eliberarea celulelor din epiteliul celomic, care dă naștere celulelor Sertoli.

De asemenea, se crede că mutațiile în gena WT1 pot provoca inversarea sexului atunci când factorii de reglementare implicați în diferențierea sexuală sunt deficienți. Aceste mutații sunt adesea asociate cu sindroame caracterizate prin moștenire autosomal dominantă, inclusiv sindromul WAGR, sindromul Denis-Drash și sindromul Frazier.

De exemplu, sindromul WAGR este cauzat de deleția genei WT1 și este însoțit de tumora Wilms, aniridie, malformații congenitale ale sistemului genito-urinar, retard mintal, disgeneza gonadală și predispoziție la gonadoblastoame.

Sindromul Denis-Drash este cauzat de o mutație missense a genei WT1 și este doar uneori combinat cu tumora Wilms, dar este aproape întotdeauna caracterizat prin manifestarea precoce a nefropatiei severe cu pierdere de proteine ​​și tulburări ale dezvoltării sexuale.

Sindromul Frazier este cauzat de o mutație în situsul donor de îmbinare al exonului 9 al genei WT1 și se manifestă prin disgeneză gonadală (fenotip feminin cu cariotip masculin), nefropatie cu debut tardiv și scleroză focală a glomerulilor renali.

Să luăm în considerare și gena SF1, localizată pe cromozomul 9 și care acționează ca un activator (receptor) al transcripției genelor implicate în biosinteza hormonilor steroizi. Produsul acestei gene activează sinteza testosteronului în celulele Leydig și reglează expresia enzimelor care controlează biosinteza hormonilor steroizi în glandele suprarenale. În plus, gena SF1 reglează expresia genei DAX1, care are un situs SF1 în promotorul său. Se presupune că în timpul morfogenezei ovariene, gena DAX1 previne transcripția genei SOX9 prin reprimarea transcripției genei SF1. Și, în cele din urmă, gena CFTR, cunoscută sub numele de gena fibrozei chistice, este moștenită într-o manieră autosomal recesivă. Această genă este localizată pe brațul lung al cromozomului 7 (7q31) și codifică o proteină responsabilă de transportul transmembranar al ionilor de clorură. Luarea în considerare a acestei gene este adecvată, deoarece la purtătorii de sex masculin ai alelei mutante a genei CFTR, sunt adesea observate absența bilaterală a canalului deferent și anomalii ale epididimului, care conduc la azoospermie obstructivă.

Nivelul cromozomial

După cum știți, un ovul poartă întotdeauna un cromozom X, în timp ce un spermatozoid poartă fie un cromozom X, fie un cromozom Y (raportul lor este aproximativ același). Dacă ovulul este fecundat

este format dintr-un spermatozoid cu cromozom X, viitorul organism dezvoltă un sex feminin (cariotip: 46, XX; conține doi gonozomi identici). Dacă un ovul este fertilizat de un spermatozoid cu cromozom Y, se formează sexul masculin (cariotip: 46, XY; conține doi gonozomi diferiți).

Astfel, formarea sexului masculin depinde în mod normal de prezența unui cromozom X și a unui cromozom Y în setul de cromozomi. Cromozomul Y joacă un rol decisiv în diferențierea sexului. Dacă nu există, atunci diferențierea sexuală se desfășoară în funcție de tipul feminin, indiferent de numărul de cromozomi X. În prezent, 92 de gene au fost identificate pe cromozomul Y. Pe lângă genele care formează sexul masculin, pe brațul lung al acestui cromozom sunt localizate următoarele:

GBY (gena gonadoblastomului) sau oncogenă care inițiază o tumoră în gonadele disgenetice care se dezvoltă în forme de mozaic cu un cariotip 45,X/46,XY la indivizii cu fenotip masculin și feminin;

GCY (locus de control al creșterii), situat în apropierea unei părți a Yq11; pierderea sau întreruperea secvențelor cauzează o statură mică;

SHOX (locus regiune pseudoautozomală I), implicat în controlul creșterii;

Gena proteinei membranele celulare sau antigenul de histocompatibilitate H-Y, considerat anterior în mod eronat principalul factor în determinarea sexului.

Acum să ne uităm la tulburările sexuale genetice la nivel cromozomial. Acest tip de tulburare este de obicei asociat cu segregarea incorectă a cromozomilor în anafaza mitozei și profaza meiozei, precum și cu mutații cromozomiale și genomice, în urma cărora, în loc să aibă doi gonozomi și autozomi identici sau doi diferiți, pot exista fi:

Anomalii numerice ale cromozomilor, în care cariotipul dezvăluie unul sau mai mulți gonozomi sau autozomi suplimentari, absența unuia dintre cei doi gonozomi sau variantele lor mozaice. Exemple de astfel de tulburări includ: sindroamele Klinefelter - polisomia pe cromozomul X la bărbați (47, XXY), polisomia pe cromozomul Y la bărbați (47, XYY), sindromul triplo-X (polisomia pe cromozomul X la femei (47, XYY), XXX), sindromul Shereshevsky-Turner (monozomie pe cromozomul X la femei, 45, X0), cazuri mozaic de aneuploidie pe gonozomi; marker

Sau mini-cromozomi derivați de la unul dintre gonozomi (derivații săi), precum și sindroame de trisomie autosomală, inclusiv sindromul Down (47, XX, +21), sindromul Patau (47, XY, +13) și sindromul Edwards (47, XX, +18)). Anomalii structurale ale cromozomilor, în care o parte a unui gonozom sau autozom este detectată în cariotip, care este definită ca micro și macrodeleții ale cromozomilor (pierderea genelor individuale și, respectiv, a secțiunilor întregi). Microdelețiile includ: ștergerea unei secțiuni a brațului lung al cromozomului Y (locus Yq11) și pierderea asociată a locusului AZF sau a factorului de azoospermie, precum și ștergerea genei SRY, ducând la tulburări de spermatogeneză, diferențiere gonadală și XY. inversiunea sexuală. În special, locusul AZF conține o serie de gene și familii de gene responsabile pentru anumite stadii de spermatogeneză și fertilitate la bărbați. Locul are trei subregiuni active: a, b și c. Locusul este prezent în toate celulele, cu excepția celulelor roșii din sânge. Cu toate acestea, locusul este activ numai în celulele Sertoli.

Se crede că rata de mutație a locusului AZF este de 10 ori mai mare decât rata de mutație în autozomi. Cauza infertilității masculine este Risc ridicat transmiterea delețiilor Y care afectează acest locus la fii. În ultimii ani, cercetarea locusului a devenit regula obligatorieîn timpul fertilizării in vitro (FIV), precum și la bărbații cu un număr de spermatozoizi mai mic de 5 milioane/ml (azoospermie și oligospermie severă).

Macrodelețiile includ: sindromul de la Chapelle (46, XX-mascul), sindromul Wolf-Hirschhorn (46, XX, 4p-), sindromul „plânsul pisicii” (46, XY, 5p-), sindromul monosomiei parțiale al cromozomului 9 (46, XX, 9р-). De exemplu, sindromul de la Chapelle este hipogonadism cu un fenotip masculin, orientare psihosocială masculină și genotip feminin. Din punct de vedere clinic, este similar cu sindromul Klinefelter, combinat cu hipoplazie testiculară, azoospermie, hipospadias (deficiență de testosteron din cauza insuficienței intrauterine a sintezei acestuia de către celulele Leydig), ginecomastie moderată, simptome oculare, tulburări de conducere cardiacă și întârziere a creșterii. Mecanismele patogenetice sunt strâns legate de mecanismele hermafroditismului adevărat (vezi mai jos). Ambele patologii se dezvoltă sporadic, adesea în aceleași familii; majoritatea cazurilor de SRY sunt negative.

Pe lângă micro- și macrodeleții, se disting inversiunile peri- și paracentrice (o secțiune a unui cromozom se rotește cu 180° în interiorul cromozomului implicând centromerul sau în interiorul unui braț fără a implica centromerul). Conform celei mai recente nomenclaturi cromozomiale, inversarea este indicată de simbolul Ph. La pacienții cu infertilitate și avort spontan, sunt adesea detectate spermatogeneza mozaic și oligospermia asociate cu inversiuni ale următorilor cromozomi:

cromozomul 1; Ph 1p34q23 este adesea observat, determinând un bloc complet al spermatogenezei; Ph 1p32q42 este detectat mai rar, ducând la blocarea spermatogenezei la stadiul de pachiten;

Cromozomii 3, 6, 7, 9, 13, 20 și 21.

Translocațiile reciproce și non-reciproce (schimb reciproc egal și inegal între cromozomii neomologi) au loc între cromozomii tuturor grupelor clasificate. Un exemplu de translocare reciprocă este translocarea autozomală Y, însoțită de diferențierea sexuală afectată, reproducere și infertilitate la bărbați din cauza aplaziei epiteliului spermatogen, inhibarea sau blocarea spermatogenezei. Un alt exemplu sunt translocațiile rare între gonozomii X-Y, Y-Y. Fenotipul la astfel de pacienți poate fi feminin, masculin sau dual. La bărbații cu translocație Y-Y, oligo sau azoospermia este observată ca urmare a blocului parțial sau complet al spermatogenezei în stadiul de formare a spermatocitelor I.

O clasă specială este translocațiile de tip Robertsonian între cromozomi acrocentrici. Ele apar la bărbații cu spermatogeneză afectată și/sau infertilitate mai des decât translocațiile reciproce. De exemplu, translocarea Robertsoniană între cromozomii 13 și 14 duce fie la o absență completă a spermatogoniei în tubii seminiferi, fie la modificări minore ale epiteliului acestora. În al doilea caz, bărbații pot menține fertilitatea, deși cel mai adesea prezintă un bloc de spermatogeneză în stadiul spermatocitelor. Clasa translocațiilor include și cromozomi policentrici sau dicentrici (cu doi centromeri) și cromozomi inel (inele centrice). Primele apar ca urmare a schimbului a două fragmente centrice de cromozomi omologi; ele sunt detectate la pacienții cu tulburări de reproducere. Acestea din urmă sunt structuri închise într-un inel care implică centromerul. Formarea lor este asociată cu deteriorarea ambelor brațe ale cromozomului, rezultând capetele libere ale fragmentului său.

Sexul gametic

Pentru ilustrare motive posibileși mecanismele de încălcări ale nivelului gametic de diferențiere a sexului, vom lua în considerare, pe baza datelor microscopiei electronice, procesul de formare a gameților în timpul meiozei normale. În fig. 57 prezintă un model al complexului sinaptonemal (SC), care reflectă secvența evenimentelor din timpul sinapsei și dezinapsei cromozomilor implicați în încrucișarea.

În stadiul inițial al primei diviziuni a meiozei, corespunzătoare sfârșitului interfazei (etapa proleptotenului), cromozomii parentali omologi sunt decondensați, iar elementele axiale sunt vizibile în ei, începând să se formeze. Fiecare dintre cele două elemente include două cromatide surori (1 și 2 și, respectiv, 3 și 4). În această etapă și în următoarea (a doua) etapă - leptotenul - are loc formarea directă a elementelor axiale ale cromozomilor omologi (buclele de cromatină sunt vizibile). Începutul etapei a treia - zigotenul - se caracterizează prin pregătirea pentru asamblarea elementului central al SC, iar la sfârșitul sinapsei zigotenului sau conjugare(Rămânând

Orez. 57. Modelul complexului sinaptonemal (după Preston D., 2000). Numerele 1, 2 și 3, 4 indică cromatidele surori ale cromozomilor omologi. Alte explicații sunt date în text

lungime) a două elemente laterale ale SC, formând împreună un element central, sau un bivalent, inclusiv patru cromatide.

În timpul zigotenului, cromozomii omologi sunt orientați cu capetele lor telomerice către unul dintre polii nucleului. Formarea elementului central al SC este complet finalizată în următoarea (a patra) etapă - pachitenă, când, ca urmare a procesului de conjugare, se formează un număr haploid de bivalenți sexuali. Fiecare bivalent are patru cromatide - aceasta este așa-numita structură cromomerică. Începând din stadiul de pachiten, bivalentul sexual se deplasează treptat la periferia nucleului celular, unde se transformă într-un corp reproducător dens. În cazul meiozei masculine, acesta va fi un spermatozoid de ordinul întâi. La următoarea (a cincea) etapă - diplotenul - se finalizează sinapsa cromozomilor omologi și are loc dezinapsa sau repulsia reciprocă a acestora. În acest caz, SC este redusă treptat și se păstrează numai în zonele chiasmelor sau zonele în care are loc direct încrucișarea sau schimbul de recombinare a materialului ereditar între cromatide (vezi capitolul 5). Astfel de zone sunt numite noduri de recombinare.

Astfel, chiasma este o regiune a cromozomului în care două dintre cele patru cromatide ale bivalentului sexual intră în încrucișare una cu cealaltă. Chiasmele sunt cele care țin cromozomii omologi într-o pereche și asigură divergența omologilor către diferiți poli în anafaza I. Repulsia care apare în diploten continuă în următoarea (a șasea) etapă - diakinezia, când se produce modificarea elementelor axiale cu separare. ale axelor cromatide. Diachineza se încheie cu condensarea cromozomilor și distrugerea membranei nucleare, ceea ce corespunde trecerii celulelor la metafaza I.

În fig. 58 prezintă o reprezentare schematică a elementelor axiale sau a două fire laterale (ovale) - tijele spațiului central al SC cu formarea de linii subțiri transversale între ele. În spațiul central al SC dintre tijele laterale, este vizibilă o zonă densă de linii transversale suprapuse, iar buclele de cromatină care se extind din tijele laterale sunt vizibile. Elipsa mai ușoară din spațiul central al SC este un nodul de recombinare. În timpul meiozei ulterioare (de exemplu, masculin) la debutul anafazei II, patru cromatide diverg, formând univalenți de-a lungul gonozomilor separați X și Y și, astfel, patru celule surori, sau spermatide, sunt formate din fiecare celulă în diviziune. Fiecare spermatidă are un set haploid

cromozomi (reduși la jumătate) și conține material genetic recombinat.

În timpul pubertății corp masculin spermatidele intră în spermatogeneză și, datorită unei serii de transformări morfofiziologice, se transformă în spermatozoizi activi funcțional.

Tulburările sexuale gametice sunt fie rezultatul controlului genetic afectat al migrării celulelor germinale primordiale (PPC) în anlagul gonadelor, ceea ce duce la o scădere a numărului sau chiar absență completă Celulele Sertoli (sindromul celulelor Sertoli), sau rezultatul mutațiilor meiotice care provoacă perturbarea conjugării cromozomilor omologi în zigoten.

De regulă, încălcările sexului gametic sunt cauzate de anomalii ale cromozomilor în gameți înșiși, care, de exemplu, în cazul meiozei masculine se manifestă prin oligo-, azoo- și teratozoospermie, care afectează negativ capacitatea de reproducere a unui bărbat. .

S-a demonstrat că anomaliile cromozomilor din gameți duc la eliminarea lor, moartea zigotului, embrionului, fătului și nou-născutului, provoacă infertilitate absolută și relativă masculină și feminină și sunt cauzele avorturilor spontane, sarcinii ratate, nașteri morti, nașteri de copii cu defecte de dezvoltare și mortalitate infantilă precoce.

Sexul gonadal

Diferențierea sexului gonadal presupune crearea în corp a structurii morfogenetice a gonadelor: fie testicule, fie ovare (vezi Fig. 54 de mai sus).

Atunci când modificările sexului gonadal sunt cauzate de factori genetici și de mediu, principalele tulburări sunt: ​​vârsta-

Orez. 58. Reprezentarea schematică a spațiului central al complexului sinaptonemal (conform Sorokina T.M., 2006)

nezia sau disgeneza gonadală (inclusiv de tip mixt) și adevăratul hermafroditism. Sistem reproductiv ambele sexe se dezvoltă la începutul ontogenezei intrauterine după un singur plan în paralel cu dezvoltarea sistemului excretor și a glandelor suprarenale - așa-numita etapă indiferentă. Prima formare a sistemului reproducător sub formă de epiteliu celomic are loc în embrionul de pe suprafața rinichiului primar - corpul Wolffian. Urmează apoi stadiul gonoblastelor (epiteliul crestelor genitale), din care se dezvoltă gonocitele. Sunt înconjurate de celule epiteliale foliculare care oferă trofism.

Șuvițele constând din gonocite și celule foliculare intră în stroma rinichiului primar din crestele genitale și, în același timp, ductul Müllerian (paramezonefric) merge din corpul rinichiului primar la cloaca. Urmează dezvoltarea separată a gonadelor masculine și feminine. Ce se întâmplă este asta:

A. Gen masculin. Mezenchimul crește de-a lungul marginii superioare a rinichiului primar, formând un cordon sexual (cordon), care se împarte, conectându-se cu tubii rinichiului primar, curgând în canalul său și dă naștere tubulilor seminiferi ai testiculelor. În același timp, din tubii renali se formează tubuli eferenți. Mai departe top parte Conductul rinichiului primar devine un apendice al testiculului, iar cel inferior se transformă în canalul deferent. Testiculele și prostata se dezvoltă din peretele sinusului urogenital.

Acțiunea hormonilor gonadici masculini (androgeni) depinde de acțiunea hormonilor glandei pituitare anterioare. Producția de androgeni este asigurată de secreția comună a celulelor interstițiale ale testiculelor, a epiteliului spermatogen și a celulelor de susținere.

Prostata este un organ glando-muscular format din doi lobi laterali si un istm (lobul mijlociu). În prostată există aproximativ 30-50 de glande, secreția lor este eliberată în canalul deferent în momentul ejaculării. Produselor secretate de veziculele seminale și de prostată (sperma primară), pe măsură ce se deplasează de-a lungul canalelor deferente și uretrei, se adaugă mucoide și produse similare ale glandelor bulbouretrale sau celulele Cooper (în partea superioară a uretrei). Toate aceste produse se amestecă și ies sub formă de spermă definitivă - un lichid cu reacție ușor alcalină, care conține spermatozoizi și conține substanțe necesare funcționării lor: fructoză, acid citric,

zinc, calciu, ergotonină, o serie de enzime (proteinaze, glucozidaze și fosfataze).

B. Femeie. Mezenchimul se dezvoltă la baza corpului rinichiului primar, ceea ce duce la distrugerea capetelor libere ale cordoanelor de reproducere. În acest caz, ductul rinichiului primar se atrofiază, iar ductul Müllerian, dimpotrivă, se diferențiază. Părțile sale superioare devin trompele uterine, ale căror capete se deschid în pâlnii și închid ovarele. Părțile inferioare ale canalelor Mülleriene se îmbină și dau naștere uterului și vaginului.

Medula ovarelor devine rămășițele corpului rinichiului primar, iar din creasta genitală (rudimentul epiteliului) cordoanele genitale continuă să crească în partea corticală a viitoarelor ovare. Produsele gonadelor feminine sunt hormonul foliculostimulant (estrogenul) sau foliculina și progesteronul.

Creștere foliculară, ovulație, modificări ciclice corpus luteum, alternanța producției de estrogen și progesteron este determinată de relațiile (deplasările) dintre hormonii gonadotropi ai glandei pituitare și activatorii specifici ai zonei adrenohipofiziotrope a hipotalamusului, care controlează glanda pituitară. Prin urmare încălcări mecanisme de reglementare la nivelul hipotalamusului, glandei pituitare și ovarelor, dezvoltate, de exemplu, ca urmare a unor tumori, leziuni cerebrale traumatice, infecții, intoxicații sau stres psiho-emoțional, supărare funcția sexualăși devin cauze ale pubertății premature sau ale neregulilor menstruale.

Genul hormonal

Sexul hormonal este menținerea unui echilibru între hormonii sexuali masculini și feminini (androgeni și estrogeni) în organism. Începutul determinant al dezvoltării organismului în funcție de tipul masculin sunt doi hormoni androgeni: hormonul anti-Müllerian, sau AMH (factorul MIS), care provoacă regresia canalelor Mülleriene, și testosteronul. Factorul MIS este activat de gena GATA4, situată în 19p13.2-33 și care codifică o proteină - o glicoproteină. Promotorul său conține un situs care recunoaște gena SRY, care este legată de secvența consens AACAAT/A.

Secreția hormonului AMN începe la 7 săptămâni de ebriogeneză și continuă până la pubertate, apoi scade brusc la adulți (menținând un nivel foarte scăzut).

Se crede că AMN este necesar pentru dezvoltarea testiculelor, maturarea spermatozoizilor și inhibarea creșterii celulelor tumorale. Sub controlul testosteronului, organele genitale interne masculine sunt formate din canalele Wolffian. Acest hormon este transformat în 5-alfatestosteron, iar cu ajutorul acestuia se formează organele genitale externe masculine din sinusul urogenital.

Biosinteza testosteronului este activată în celulele Leydig de către activatorul transcripțional codificat de gena SF1 (9q33).

Ambii acești hormoni au atât local cât și acțiune generală asupra masculinizării țesuturilor țintă extragenitale, care provoacă dismorfism sexual al sistemului nervos central, organe interneși dimensiunile corpului.

Astfel, un rol important în formarea finală a organelor genitale externe masculine revine androgenilor produși în glandele suprarenale și în testicule. Mai mult, este necesar nu numai nivel normal androgeni, dar receptorii lor care funcționează în mod normal, altfel se dezvoltă sindromul de insensibilitate la androgeni (ATS).

Receptorul androgenic este codificat de gena AR, localizată în Xq11. În această genă au fost identificate peste 200 de mutații punctuale (în mare parte substituții de un singur nucleotide) asociate cu inactivarea receptorului. La rândul lor, estrogenii și receptorii lor joacă un rol important în determinarea secundară a sexului la bărbați. Sunt necesare pentru a-și îmbunătăți funcția de reproducere: maturarea spermatozoizilor (creșterea indicatorilor de calitate ai acestora) și a țesutului osos.

Tulburările hormonale sexuale apar din cauza defectelor de biosinteză și metabolismul androgenilor și estrogenilor implicați în reglarea structurii și funcționării organelor sistemului reproducător, ceea ce determină dezvoltarea unui număr de boli congenitale și ereditare, cum ar fi AGS, hipogonadism hipergonadotrop etc. De exemplu, organele genitale externe la bărbați sunt formate de tip feminin cu deficiență sau absență completă de androgeni, indiferent de prezența sau absența estrogenilor.

Genul somatic

Tulburările sexuale somatice (morfologice) pot fi cauzate de defecte în formarea receptorilor hormonilor sexuali în țesuturile (organe) țintă, care este asociată cu dezvoltarea unui fenotip feminin cu un cariotip masculin sau sindrom de feminizare testiculară completă (sindrom Morris).

Sindromul se caracterizează printr-un tip de moștenire legat de X și este cea mai frecventă cauză a falsului hermafroditism masculin, manifestat în forme complete și incomplete. Aceștia sunt pacienți cu fenotip feminin și cariotip masculin. Testiculele lor sunt localizate intraperitoneal sau de-a lungul canalelor inghinale. Organele genitale externe au grade diferite de masculinizare. Derivatele canalelor Mülleriene - uterul, trompele uterine - sunt absente, procesul vaginal este scurtat și se termină orbește.

Derivații canalelor Wolffiene - canalul deferent, veziculele seminale și epididimul - sunt hipoplazici în grade diferite. În timpul pubertății, pacienții se confruntă cu dezvoltarea normală a glandelor mamare, cu excepția paloarei și a scăderii diametrului areolelor mamelonului și a creșterii rare a părului pubian și axilar. Uneori, creșterea secundară a părului este absentă. La pacienti, interactiunea androgenilor si receptorii lor specifici este perturbata, astfel incat barbatii genetici se simt ca femei (spre deosebire de transsexuali). La examen histologic ele prezintă hiperplazie a celulelor Leydig și a celulelor Sertoli, precum și o lipsă de spermatogeneză.

Un exemplu de feminizare testiculară incompletă este sindromul Reifenstein. Este de obicei un fenotip masculin cu hipospadias, ginecomastie, cariotip masculin și infertilitate. Cu toate acestea, poate exista un fenotip masculin cu defecte semnificative de masculinizare (micropenis, hipospadias perineal și criptorhidie), precum și un fenotip feminin cu clitoromegalie moderată și fuziune ușoară a labiilor. În plus, la bărbații fenotipici cu masculinizare completă, se identifică o formă ușoară de sindrom de feminizare testiculară cu ginecomastie, oligozoospermie sau azoospermie.

Gen mental, social și civil

Luarea în considerare a tulburărilor de gen mintale, sociale și civile la oameni nu este scopul acestui manual, deoarece astfel de tulburări se referă la abateri în identitatea sexuală și autoeducație, orientarea sexuală și rolul de gen al individului, precum și altele similare din punct de vedere mental, psihologic și social. factori semnificativi ai dezvoltării sexuale.

Să luăm în considerare exemplul transsexualismului (una dintre tulburările mintale comune de gen), însoțit de dorința patologică a unui individ de a-și schimba genul. Adesea acest sindrom

numită inversiune sexual-estetică (eolism) sau hermafroditism mental.

Autoidentificarea și comportamentul sexual al unui individ sunt stabilite în perioada prenatală a dezvoltării corpului prin maturarea structurilor hipotalamusului, care în unele cazuri poate duce la dezvoltarea transsexualității (intersexualitate), adică. dualitatea structurii organelor genitale externe, de exemplu, cu AGS. Această dualitate duce la înregistrarea incorectă a genului civil (pașaport). Simptome principale: inversarea identității de gen și socializarea individului, manifestată prin respingerea genului cuiva, dezadaptare psihosocială și comportament autodistructiv. Varsta medie Pacienții au de obicei 20-24 de ani. Transsexualismul masculin este mult mai frecvent decât transsexualismul feminin (3:1). Au fost descrise cazuri familiale și cazuri de transsexualism în rândul gemenilor monozigoți.

Natura bolii este neclară. Ipotezele psihiatrice nu sunt în general confirmate. Într-o oarecare măsură, explicația poate fi diferențierea dependentă de hormoni a creierului, care are loc în paralel cu dezvoltarea organelor genitale. De exemplu, nivelul hormonilor sexuali și al neurotransmițătorilor în perioadele critice ale dezvoltării copilului s-a dovedit a fi asociat cu identificarea de gen și orientarea psihosocială. În plus, se presupune că fondul genetic al transsexualismului feminin poate fi deficitul de 21-hidroxilază la mamă sau făt, cauzat de stresul prenatal, a cărui frecvență este semnificativ mai mare la pacienți în comparație cu populația generală.

Cauzele transsexualismului pot fi privite din două perspective.

Prima poziție- aceasta este o încălcare a diferențierii sexului mental din cauza unei discrepanțe între diferențierea organelor genitale externe și diferențierea centrului sexual al creierului (avansul primei și întârzierea celei de-a doua diferențieri).

Poziția a doua este o încălcare a diferențierii sexului biologic și a formării comportamentului sexual ulterior ca urmare a unui defect al receptorilor hormonilor sexuali sau a exprimării anormale a acestora. Este posibil ca acești receptori să fie localizați în structurile creierului necesare formării comportamentului sexual ulterior. De asemenea, trebuie remarcat faptul că transsexualismul este opusul sindromului testicular

feminizarea, în care pacientele nu au niciodată îndoieli cu privire la apartenența lor Femeie. În plus, acest sindrom ar trebui să fie distins de sindromul de travestism ca problemă psihiatrică.

Clasificări tulburări genetice reproduceri

În prezent, există multe clasificări ale tulburărilor genetice de reproducere. De regulă, acestea iau în considerare caracteristicile diferențierii sexelor, polimorfismul genetic și clinic în tulburările dezvoltării sexuale, spectrul și frecvența tulburărilor genetice, cromozomiale și hormonale și alte caracteristici. Să luăm în considerare una dintre cele mai recente, cele mai complete clasificări (Grumbach M. et al., 1998). Evidențiază următoarele.

eu. Tulburări ale diferențierii gonadale.

Adevărat hermafroditism.

Disgeneza gonadală în sindromul Klinefelter.

Sindromul disgenezei gonadale și variantele acestuia (sindromul Shereshevsky-Turner).

Forme complete și incomplete de XX-disgeneză și XY-disgeneză ale gonadelor. Ca exemplu, luați în considerare disgeneza gonadală cu cariotipul 46, XY Dacă gena SRY determină diferențierea gonadelor în testicule, atunci mutațiile acesteia conduc la disgeneza gonadală la embrionii XY. Aceștia sunt indivizi cu fenotip feminin, statură înaltă, constituție masculină și cariotip. Ele prezintă o structură feminină sau dublă a organelor genitale externe, nu există o dezvoltare a glandelor mamare, amenoree primară, creștere slabă a părului sexual, hipoplazie uterină și trompe uterineși gonadele în sine, care sunt reprezentate de cordoane de țesut conjunctiv situate sus în pelvis. Acest sindrom este adesea numit o formă pură de disgeneză gonadală cu un cariotip 46,XY.

II. Fals hermafroditism feminin.

Indus de androgeni.

Hipoplazia suprarenală congenitală sau AHS. Aceasta este o tulburare autozomal recesivă comună, care în 95% din cazuri rezultă din deficiența enzimei 21-hidroxilază (citocrom P45 C21). Se împarte în forma „clasică” (frecvență în populație 1:5000-10000 nou-născuți) și forma „neclasică” (frecvență 1:27-333) în funcție de manifestarea clinică. gena 21-hidroxilazei

(CYP21B) este mapat la brațul scurt al cromozomului 6 (6p21.3). În acest locus, au fost identificate două gene localizate în tandem - gena CYP21B activă funcțional și pseudogena CYP21A, care este inactivă din cauza fie unei ștergeri în exonul 3, fie unei inserții de deplasare a cadrelor în exonul 7, fie unei mutații nonsens în exonul 8. Prezența unei pseudogene duce la tulburări de împerechere a cromozomilor în meioză și, în consecință, la conversia genei (deplasarea unui fragment al genei active într-o pseudogenă) sau la ștergerea unei părți a genei senzoriale, care perturbă funcția genei active. Conversia genelor reprezintă 80% dintre mutații, iar delețiile reprezintă 20% dintre mutații.

Deficiența de aromatază sau mutația genei CYP 19, ARO (P450 - gena aromatazei), este localizată în segmentul 15q21.1.

Primirea de androgeni și progestative sintetice de la mamă.

Neindusă de androgeni, cauzată de factori teratogene și asociată cu malformații ale intestinului și ale tractului urinar.

III. Fals hermafroditism masculin.

1. Insensibilitatea țesutului testicular la hCG și LH (ageneză și hipoplazie celulară).

2. Defecte congenitale biosinteza testosteronului.

2.1. Defecte ale enzimelor care afectează biosinteza corticosteroizilor și a testosteronului (opțiuni hiperplazie congenitală cortexul suprarenal):

■ Defectul STAR (forma lipoidă a hiperplaziei suprarenale congenitale);

■ deficit de 3 beta-HSD (3 betahidrocorticoid dehidrogenază);

■ deficienţa genei CYP 17 (gena citocromului P450C176) sau 17alfa-hidroxilază-17,20-lază.

2.2. Defecte enzimatice care perturbă în primul rând biosinteza testosteronului la nivelul testiculelor:

■ deficit de CYP 17 (gena citocromului P450C176);

■ Deficit de 17 beta-hidrosteroid dehidrogenază, tip 3 (17 beta-HSD3).

2.3. Defecte ale sensibilității țesuturilor țintă la androgeni.

■ 2.3.1. Insensibilitate la androgeni (rezistență):

sindrom de feminizare testiculară completă (sindrom

Morris);

sindrom de feminizare testiculară incompletă (boala Reifenstein);

Insensibilitate la androgeni la bărbații normali fenotipic.

■ 2.3.2. Defecte ale metabolismului testosteronului în țesuturile periferice - deficit de gamma reductază 5 (SRD5A2) sau hipospadias perineoscrotal pseudovaginal.

■ 2.3.3. Pseudohermafroditism masculin disgenetic:

disgeneza gonadală XY incompletă (mutația genei WT1) sau sindromul Frazier;

Mozaicismul X/XY și anomaliile structurale (Xp+, 9p-,

mutația missense a genei WT1 sau sindromul Denis-Drash; deleția genei WT1 sau sindromul WAGR; Mutația genei SOX9 sau displazia campomelic; mutația genei SF1;

Feminizarea testiculară legată de X sau sindromul Morris.

■ 2.3.4. Defecte de sinteza, secretie si raspuns la hormonul anti-Mullerian - sindromul canalului Müllerian persistent

■ 2.3.5. Pseudohermafroditism masculin disgenetic cauzat de progestageni și estrogeni materni.

■ 2.3.6. Pseudohermafroditism masculin disgenetic cauzat de expunerea la factori chimici de mediu.

IV. Forme neclasificate de anomalii ale dezvoltării sexuale la bărbați: hipospadias, dezvoltarea duală a organelor genitale la bărbații XY cu mCD.

CAUZE GENETICE ALE INFERTILITATII

Cauzele genetice ale infertilității includ: mutații sinaptice și desinaptice, sinteza anormală și asamblarea componentelor SC (vezi sexul gametic mai sus).

Un anumit rol îl joacă condensarea anormală a omologilor de cromozomi, ducând la mascarea și dispariția punctelor de inițiere ale conjugării și, în consecință, erori de meioză care apar în oricare dintre fazele și etapele sale. O mică parte din tulburări apar din cauza defectelor sinaptice în profaza primei diviziuni în

sub formă de mutații asinaptice care inhibă spermatogeneza până la stadiul de pahiten în profaza I, ceea ce duce la un exces al numărului de celule din leptoten și zigoten, absența unei vezicule sexuale în pahiten, determinând prezența unui neconjugat. segment bivalent și un complex sinaptonemal incomplet format.

Mai frecvente sunt mutațiile desinaptice, care blochează gametogeneza până în stadiul de metafaza I, provocând defecte în SC, inclusiv fragmentarea acestuia, absența completă sau neregularitatea și asimetria conjugării cromozomilor.

În același timp, pot fi observate complexe bi- și multisinaptonemale parțial sinaptate, asocierile lor cu bivalenții XY sexuali, care nu sunt deplasați la periferia nucleului, ci „ancorati” în partea centrală a acestuia. Corpurile sexuale nu se formează în astfel de nuclee, iar celulele cu acești nuclei sunt supuse selecției în stadiul de pahiten - acesta este așa-numitul arestare dezgustătoare.

Clasificarea cauzelor genetice ale infertilității

1. Sindroame gonozomale (inclusiv forme de mozaic): sindroame Klinefelter (cariotipuri: 47,XXY și 47,XYY); YY-aneuploidie; inversare de gen (46,XX și 45,X - bărbați); mutații structurale ale cromozomului Y (deleții, inversiuni, cromozomi inel, izocromozomi).

2. Sindroame autozomale cauzate de: translocatii reciproce si robertsoniene; alte rearanjamente structurale (inclusiv cromozomi marker).

3. Sindroame cauzate de trisomia cromozomului 21 (boala Down), duplicări parțiale sau deleții.

4. Heteromorfisme cromozomiale: inversarea cromozomului 9 sau Ph (9); inversarea cromozomului Y familial; heterocromatina crescută a cromozomului Y (Ygh+); heterocromatina constitutivă pericentromerică crescută sau scăzută; sateliți măriți sau duplicați ai cromozomilor acrocentrici.

5. Aberații cromozomiale la spermatozoizi: testiculopatie primară severă (consecințe terapie cu radiatii sau chimioterapie).

6. Mutații ale genelor legate de Y (de exemplu, microdeleție în locusul AZF).

7. Mutații ale genelor X-linked: sindromul de insensibilitate la androgeni; sindroame Kalman și Kennedy. Luați în considerare sindromul Kalman - aceasta este o tulburare congenitală (adesea familială) a secreției de gonadotropină la persoanele de ambele sexe. Sindromul este cauzat de un defect al hipotalamusului, manifestat printr-o deficiență a hormonului de eliberare a gonadotropinei, ceea ce duce la o scădere a producției de gonadotropine de către glanda pituitară și la dezvoltarea hipogonadismului hipogonadotrop secundar. Este însoțită de un defect al nervilor olfactiv și se manifestă prin anosmie sau hiposmie. La bărbații bolnavi se observă eunuchoidism (testiculele rămân la nivelul pubertalului ca mărime și consistență), absent viziunea culorilor, există surditate congenitală, despicătură de buză și palat, criptorhidie și patologie osoasă cu scurtarea osului IV metacarpian. Uneori apare ginecomastie. Examenul histologic evidențiază tubuli seminiferi imaturi căptușiți de celule Sertoli, spermatogonie sau spermatocite primare. Celulele Leydig sunt absente, în schimb există precursori mezenchimale care, odată cu introducerea gonadotropinelor, se dezvoltă în celule Leydig. Forma legată de X a sindromului Kallmann este cauzată de o mutație a genei KAL1, care codifică anosmina. Această proteină joacă un rol cheie în migrarea celulelor secretoare și creșterea nervilor olfactivi către hipotalamus. De asemenea, a fost descrisă moștenirea autosomal dominantă și autosomal recesivă a acestei boli.

8. Sindroame genetice în care infertilitatea este simptomul principal: mutații ale genei fibrozei chistice, însoțite de absența canalului deferent; sindroame CBAVD și CUAVD; mutații ale genelor care codifică subunitatea beta a LH și FSH; mutații ale genelor care codifică receptorii pentru LH și FSH.

9. Sindroame genetice în care infertilitatea nu este simptomul principal: insuficiența activității enzimelor de steroidogeneză (21-beta-hidroxilaza etc.); insuficiența activității reductazei; anemie Fanconi, hemocromatoză, betatalasemie, distrofie miotonică, ataxie cerebeloasă cu hipogonadism hipogonadotrop; Sindroame Bardet-Biedl, Noonan, Prader-Willi și Prune-Belli.

Infertilitate la femei se întâmplă cu următoarele încălcări. 1. Sindroame gonozomale (inclusiv forme mozaice): sindromul Shereshevsky-Turner; disgeneza gonadală cu statură mică -

cariotipuri: 45,X; 45Х/46,ХХ; 45,Х/47,ХХХ; izocromozom Xq; del(Xq); del(Xp); r(X).

2. Disgeneza gonadă cu o linie celulară purtătoare de cromozomul Y: disgeneza gonadală mixtă (45,X/46,XY); disgeneza gonadală cu cariotip 46,XY (sindrom Swyer); disgeneza gonadală cu adevărat hermafroditism cu o linie celulară care poartă cromozomul Y sau are translocații între cromozomul X și autozomi; disgeneza gonadală în sindromul triplo-X (47,XXX), inclusiv formele mozaic.

3. Sindroame autozomale cauzate de inversiuni sau translocatii reciproce si robertsoniene.

4. Aberații cromozomiale în ovocitele femeilor de peste 35 de ani, precum și în ovocitele femeilor cu un cariotip normal, în care 20% dintre ovocite sau mai mult pot prezenta anomalii cromozomiale.

5. Mutații în genele X-linked: formă completă de feminizare testiculară; sindromul X fragil (FRAXA, sindromul fraX); Sindromul Kallmann (vezi mai sus).

6. Sindroame genetice în care infertilitatea este simptomul principal: mutații ale genelor care codifică subunitatea FSH, receptorii LH și FSH și receptorul GnRH; BPES (blefarofimoza, ptoza, epicantus), sindroamele Denis-Drash si Frazier.

7. Sindroame genetice în care infertilitatea nu este simptomul principal: lipsa activității aromatice; deficit de enzime steroidogeneze (21-beta-hidroxilaza, 17-beta-hidroxilaza); beta talasemie, galactozemie, hemocromatoză, distrofie miotonică, fibroză chistică, mucopolizaharidoză; Mutații ale genei DAX1; Sindromul Prader-Willi.

Cu toate acestea, această clasificare nu ia în considerare o serie de boli ereditare asociate cu infertilitatea masculină și feminină. În special, nu a inclus un grup eterogen de boli unite prin denumirea comună „sindromul Kartagener autozomal recesiv” sau sindromul imobilității cililor celulelor epiteliale ciliate ale tractului respirator superior, flagelii spermatozoizilor și fibria viloasă a oviductului. De exemplu, până în prezent, au fost identificate peste 20 de gene care controlează formarea flagelilor spermatozoizi, inclusiv o serie de mutații genetice

ADN11 (9p21-p13) și ADNH5 (5p15-p14). Acest sindrom se caracterizează prin prezența bronșiectaziei, sinuzitei, inversarea completă sau parțială a organelor interne, malformații osoase cufăr, cardiopatie congenitală, insuficiență poliendocrină, infantilism pulmonar și cardiac. Bărbații și femeile cu acest sindrom sunt adesea, dar nu întotdeauna, infertili, deoarece infertilitatea lor depinde de gradul de deteriorare a activității motorii a flagelului spermatozoid sau a fibriei vilozităților oviductului. În plus, pacienții au anosmie secundar dezvoltată, pierdere moderată a auzului și polipi nazali.

CONCLUZIE

Ca parte integrantă a programului general de dezvoltare genetică, ontogenia organelor sistemului reproducător este un proces cu mai multe legături care este extrem de sensibil la acțiunea unei game largi de factori mutageni și teratogene care determină dezvoltarea ereditare și congenitale. boli, disfuncții de reproducere și infertilitate. Prin urmare, ontogeneza organelor sistemului reproducător este cea mai clară demonstrație a cauzelor și mecanismelor comune de dezvoltare și formare atât a funcțiilor normale, cât și a celor patologice asociate cu principalele sisteme de reglare și protecție ale corpului.

Se caracterizează printr-o serie de caracteristici.

Rețeaua de gene implicată în ontogeneza sistemului reproducător uman include: corp feminin- 1700+39 gene, în corpul masculin - 2400+39 gene. Este posibil ca în următorii ani întreaga rețea de gene a organelor sistemului reproducător să ocupe locul doi la numărul de gene după rețeaua de neuroontogeneză (cu 20 de mii de gene).

Acțiunea genelor individuale și a complexelor genice ca parte a acestei rețele de gene este strâns legată de acțiunea hormonilor sexuali și a receptorilor acestora.

Au fost identificate numeroase tulburări cromozomiale ale diferențierii sexelor asociate cu nondisjuncția cromozomală în anafaza mitozei și profaza meiozei, anomalii numerice și structurale ale gonozomilor și autozomilor (sau variantele lor mozaic).

Au fost identificate tulburări în dezvoltarea sexului somatic asociate cu defecte în formarea receptorilor hormonilor sexuali în țesuturile țintă și dezvoltarea unui fenotip feminin cu un cariotip masculin - sindrom de feminizare testiculară completă (sindrom Morris).

Populația multor țări dezvoltate se confruntă cu o problemă acută de infertilitate masculină și feminină. 15% dintre cuplurile căsătorite din țara noastră se confruntă cu disfuncții de reproducere. Unele statistici arată că procentul acestor familii este chiar mai mare. În 60% din cazuri, cauza este infertilitatea feminină, iar în 40% din cazuri - infertilitatea masculină.

Cauzele tulburărilor funcției reproductive masculine

Tulburare secretorie (parenchimoasă)., în care producția de spermatozoizi în tubii seminiferi ai testiculelor este afectată, care se manifestă în aspermie (nu există celule de spermatogeneză în ejaculat, precum și spermatozoizii înșiși), azoospermie (nu există spermatozoizi, dar celulele de spermatogeneză sunt prezent), oligozoospermie (structura și motilitatea spermatozoizilor sunt modificate).

1. Disfuncție testiculară.
2. Tulburare hormonală. Hipogonadismul hipogonadotrop este o deficiență a hormonilor hipofizari, respectiv hormonii luteinizanți și foliculo-stimulatori, care sunt implicați în formarea spermatozoizilor și a testosteronului.
3. Tulburare autoimună. propriu celule ale sistemului imunitar produc anticorpi împotriva spermatozoizilor, distrugându-i astfel.

Tulburare excretorie. Permeabilitatea afectată (obstrucție, obturație) a tractului spermatic, ca urmare a cărei ieșire a elementelor constitutive ale spermatozoizilor în uretra prin tractul genital este perturbată. Poate fi permanent sau temporar, unilateral sau ambele. Compoziția spermei include sperma, secreția de prostată și secreția de vezicule seminale.

Încălcare mixtă. Excretor-inflamator sau excretor-toxic. Apare din cauza leziunii indirecte a epiteliului spermatogen de către toxine, perturbării metabolismului și sintezei hormonilor sexuali, precum și efectului dăunător direct al toxinelor bacteriene și puroiului asupra spermei, ducând la o deteriorare a caracteristicilor biochimice ale acestuia.

Alte motive:

• Sexual. Disfuncție erectilă, tulburări de ejaculare.
• Psihologic. Anejaculare (lipsa eliberării spermatozoizilor).
• Neurologic (consecința leziunii măduvei spinării).

Cauzele tulburărilor funcției reproductive feminine

• hormonal
• Tumori testiculare (cistoame)
• Consecințele proceselor inflamatorii în pelvis. Acestea includ formarea de aderențe, factor tubo-peritoneal sau, cu alte cuvinte, obstrucția trompelor uterine.
• Endometrioza
• Tumori ale uterului (fibroame)

Tratamentul infertilității feminine

Pe baza rezultatelor testelor, medicul prescrie anumite metode de tratare a infertilității. De obicei fortele principale sunt indreptate catre diagnostic corect cauzele infertilității.

Când patologia endocrina, tratamentul constă în normalizarea nivelurilor hormonale, precum și în utilizarea medicamentelor de stimulare a ovarelor.

În caz de obstrucție tubară, laparoscopia este inclusă în tratament.

Endometrioza este tratată și prin laparoscopie.

Defectele de dezvoltare a uterului sunt eliminate folosind posibilitățile de chirurgie reconstructivă.

Cauza imunologică a infertilității este eliminată inseminare artificiala sperma soțului.

Este cel mai dificil să tratezi infertilitatea dacă cauzele nu pot fi determinate cu exactitate. De regulă, în acest caz, se utilizează tehnologia FIV - inseminare artificială.

Tratamentul infertilității masculine

Dacă un bărbat are infertilitate care este de natură secretorie, adică asociată cu spermatogeneza afectată, începutul tratamentului este eliminarea cauzelor. Sunt tratați boli infecțioase, elimină procesele inflamatorii, se aplică agenţi hormonali pentru a readuce spermatogeneza la normal.

Dacă un bărbat are boli precum hernie inghinală, criptorhidie, varicocel și altele, este prescris interventie chirurgicala. Interventie chirurgicala Este indicat si in cazurile in care barbatul este infertil din cauza obstructiei cailor deferenti. Cea mai mare dificultate este cauzată de tratamentul infertilității masculine în cazul expunerii la factori autoimuni, când motilitatea spermatozoizilor este afectată, iar corpurile antispermatice sunt afectate. În această opțiune este prescris medicamente hormonale, utilizați terapia cu laser, precum și plasmafereza și multe altele.

Recent in medicina reproducerii Influența factorilor biologici ai corpului masculin asupra fertilității sale (fertilitatea), precum și asupra sănătății descendenților, este studiată în mod activ. Să încercăm să răspundem la câteva întrebări legate de acest subiect.Abilitatea de a reproduce, sau de a reproduce, este principala trăsătură distinctivă a ființelor vii. La om, pentru implementarea cu succes a acestui proces, este necesară păstrarea funcției de reproducere - atât din partea femeii, cât și din partea bărbatului. Totalitate diverși factori, influențarea capacității de reproducere (fertilitatea) la bărbați se numește factor „masculin”. Deși în majoritatea cazurilor acest termen se referă la diferite circumstanțe care afectează negativ fertilitatea masculină, desigur, factorul „masculin” ar trebui considerat ca un concept mai larg.

Infertilitatea în căsătorie, ineficacitatea tratamentului său, inclusiv cu ajutorul metodelor de reproducere asistată (fertilizare in vitro etc.), diverse forme avort spontan (avort spontan recurent), cum ar fi sarcina înghețată, avorturile spontane, pot fi asociate cu impact negativ factor „masculin”. Dacă luăm în considerare contribuția genetică a părinților la sănătatea urmașilor lor, în general este aproximativ aceeași atât pentru femei, cât și pentru bărbați. S-a stabilit că cauza infertilității în căsătorie în aproximativ o treime din cazuri este o încălcare a funcției de reproducere la o femeie, într-o treime - la un bărbat, iar într-o treime din cazuri există o combinație de astfel de tulburări în ambele. sotii.

Cauzele infertilității masculine

Infertilitatea la bărbați este cel mai adesea asociată cu afectarea permeabilității vasului deferent și/sau formarea spermatozoizilor (spermatogeneză). Astfel, in aproximativ jumatate din cazurile de infertilitate la barbati se detecteaza o scadere a parametrilor cantitativi si/sau calitativi ai spermatozoizilor. Există un număr mare de cauze ale disfuncției de reproducere la bărbați, precum și factori care pot predispune la apariția acestora. Acești factori pot fi de natură fizică (expunerea la temperaturi ridicate sau temperaturi scăzute, radiații radioactive și alte tipuri de radiații etc.), chimice (expunerea la diferite substanțe toxice" prin efect medicamente etc.), biologice (infecții cu transmitere sexuală, diverse boli ale organelor interne) și sociale (stres cronic). Cauza infertilității la bărbați poate fi asociată cu prezența bolilor ereditare, boli ale sistemului endocrin, tulburări autoimune - producția de anticorpi în corpul unui bărbat la propriile celule, de exemplu la spermatozoizi.

Cauza problemelor de reproducere la bărbați poate fi tulburări genetice, în special modificări ale genelor care sunt implicate în controlul oricăror procese care au loc în organism.

În mare măsură, starea funcției de reproducere la bărbați depinde de dezvoltarea sistemului genito-urinar, pubertate. Procesele care controlează dezvoltarea sistemului reproducător încep să funcționeze încă de la început perioada intrauterina. Chiar înainte de formarea gonadelor, celulele germinale primare sunt eliberate în afara țesuturilor embrionului, care se deplasează în zona testiculelor viitoare. Această etapă este foarte importantă pentru fertilitatea viitoare, deoarece absența sau insuficiența celulelor germinale primare în testiculele în curs de dezvoltare poate provoca tulburări grave ale spermatogenezei, cum ar fi absența spermatozoizilor în lichidul seminal (azoospermie) sau oligozoospermie severă (numărul de spermatozoizi mai mic decât 5 milioane/ml). Diverse încălcări dezvoltarea gonadelor și a altor organe ale sistemului reproducător se datorează adesea unor motive genetice și poate duce la deteriorarea dezvoltării sexuale și, în viitor, la infertilitate sau scăderea fertilității. Rol important Hormonii, în primul rând hormonii sexuali, joacă un rol în dezvoltarea și maturizarea sistemului reproducător. Diverse tulburări endocrine asociate cu deficiența sau excesul de hormoni, sensibilitatea afectată la orice hormon care controlează dezvoltarea organelor sistemului reproducător, duc adesea la o funcție de reproducere insuficientă.

Locul central în sfera reproductivă masculină este ocupat de spermatogeneza. Acesta este un proces complex în mai multe etape de dezvoltare și maturare a spermei din celulele germinale imature. În medie, maturarea spermei durează aproximativ două luni și jumătate. Cursul normal al spermatogenezei necesită influența coordonată a numeroși factori (genetici, celulari, hormonali și alții). Această complexitate face din spermatogeneza o „țintă ușoară” pentru tot felul de influențe negative. Diverse boli, factori de mediu nefavorabili, stil de viață nesănătos (activitate fizică scăzută, obiceiuri proaste etc.), cronice situatii stresante, inclusiv cele legate de activitatea muncii, poate duce la spermatogeneza afectată și, ca urmare, la scăderea fertilităţii.

În ultimele decenii, a existat o deteriorare clară a calității spermei. În acest sens, standardele pentru calitatea lichidului seminal au fost revizuite în mod repetat. Scândură cantitate normală(concentrația) spermatozoizilor a fost redusă de mai multe ori și acum este de 20 milioane/ml. Se crede că motivul acestei „scăderi” a calității spermei este legat în primul rând de deteriorarea situației mediului. Desigur, odată cu vârsta are loc o scădere a cantității și calității spermatozoizilor (numărul, motilitatea și proporția spermatozoizilor normali), precum și a altor parametri spermatozoizi care pot afecta fertilitatea masculină. Cu toate acestea, trebuie remarcat faptul că starea spermatogenezei este în mare măsură determinată de factori genetici, prezența unor boli și/sau factori care afectează negativ formarea spermatozoizilor.

În ciuda utilizării a numeroase metode moderne de diagnosticare, cauza infertilității rămâne neclară în aproape jumătate din cazuri. Rezultatele numeroaselor studii indică faptul că cauzele genetice ocupă unul dintre primele locuri printre cauzele atât ale infertilității, cât și ale avortului spontan recurent. În plus, factorii genetici pot fi cauza principală a anomaliilor dezvoltării sexuale, precum și a unui număr de boli endocrinologice, imunologice și de altă natură care duc la infertilitate.

Mutații cromozomiale (modificarea numărului și/sau structurii cromozomilor), precum și tulburările genelor care controlează funcția de reproducere la bărbați pot provoca infertilitate sau avort spontan. Astfel, de foarte multe ori infertilitatea masculină, asociată cu o tulburare severă a spermatogenezei, este cauzată de anomalii numerice ale cromozomilor sexuali. Anomaliile cromozomului Y într-o anumită regiune sunt una dintre cele mai frecvente cauze genetice (aproximativ 10%) de infertilitate la bărbați asociate cu azoospermie și oligozoospermie severă. Frecvența acestor tulburări ajunge la 1 din 1000 de bărbați. Permeabilitatea afectată a canalului deferent se poate datora prezenței unei astfel de boli genetice comune precum fibroza chistică (fibroza chistică a pancreasului) sau formele sale atipice.

În ultimii ani, influența factori epigenetici (supragenetici). asupra funcției de reproducere și a rolului lor în patologia ereditară. Diverse modificări supramoleculare ale ADN-ului, care nu sunt asociate cu o încălcare a secvenței sale, pot determina în mod semnificativ activitatea genelor și chiar pot fi cauza unui număr de boli ereditare (așa-numitele boli de imprimare). Unii cercetători indică o creștere de câteva ori a riscului de astfel de boli genetice după utilizarea metodelor fertilizare in vitro. Fără îndoială, tulburările epigenetice pot provoca disfuncții de reproducere, dar rolul lor în acest domeniu rămâne prost înțeles.

Este important de reținut că cauzele genetice nu duc întotdeauna la infertilitate primară (când sarcina nu a avut loc niciodată). În unele cazuri de infertilitate secundară, de ex. când nu se întâmplă cazuri repetate sarcina, cauza poate fi legata de factori genetici. Au fost descrise cazuri în care bărbații care au avut deja copii au experimentat ulterior tulburări severe ale spermatogenezei și, în consecință, infertilitate. Prin urmare, testarea genetică pentru pacienți sau cupluri cu probleme de reproducere efectuate indiferent dacă au sau nu copii.

Modalități de a depăși infertilitatea

Depășirea infertilității, inclusiv în unele cazuri astfel forme severe tulburări de reproducere la bărbați, cum ar fi azoospermia (lipsa spermatozoizilor în ejaculat), oligozoospermia (scăderea numărului de spermatozoizi) și astenozoospermia severă (scăderea numărului de forme mobile, precum și viteza de mișcare a spermatozoizilor în spermă) a devenit posibil datorită dezvoltării metodelor de fertilizare in vitro (FIV). În urmă cu mai bine de zece ani, a fost dezvoltată o metodă de FIV, cum ar fi fertilizarea unui ovul cu un singur spermatozoid (ICSI, Intracitoplasmatic Sperm Injection). La fel ca și fertilizarea convențională in vitro, această tehnică este utilizată pe scară largă în clinicile de FIV. Cu toate acestea, trebuie amintit că utilizarea tehnologiilor de reproducere asistată poate nu numai să rezolve problema nașterii, ci și să transmită tulburări genetice, crescând riscul de moștenire a mutațiilor asociate cu patologia reproducerii. Prin urmare, toți pacienții, precum și donatorii de celule germinale, trebuie să fie supuși unui examen medical genetic și consiliere înaintea programelor de FIV.

Un studiu citogenetic (analiza unui set de cromozomi) este prescris tuturor cuplurilor căsătorite cu infertilitate sau avort spontan recurent. Dacă este indicat, sunt recomandate studii genetice suplimentare.

Spre deosebire de femei (în special cele de peste 35 de ani), bărbații cu vârsta nu experimentează o creștere semnificativă a numărului de celule germinale cu un set incorect de cromozomi. Prin urmare, se crede că vârsta unui bărbat nu afectează frecvența anomaliilor cromozomiale la descendenți. Acest fapt se explică prin particularitățile gametogenezei feminine și masculine - maturizarea celulelor germinale. La femei, la naștere, ovarele conțin un număr final de celule germinale (aproximativ 450-500), care se folosesc doar odată cu debutul pubertății. Diviziunea celulelor germinale și maturarea spermatozoizilor persistă la bărbați până la bătrânețe. Majoritatea mutațiilor cromozomiale apar în celulele germinale. În medie, 20% din toate ovocitele (ouăle) femeilor tinere sănătoase prezintă anomalii cromozomiale. La bărbați, 5 - 10% din toți spermatozoizii au tulburări cromozomiale. Frecvența lor poate fi mai mare dacă există modificări (anomalii cromozomiale numerice sau structurale) în setul de cromozomi al bărbatului. Tulburările severe ale spermatogenezei pot duce, de asemenea, la o creștere a numărului de spermatozoizi cu un set anormal de cromozomi. Este posibil să se evalueze nivelul mutațiilor cromozomiale în celulele germinale masculine folosind un studiu citogenetic molecular (analiza FISH) al spermatozoizilor. Un astfel de studiu asupra embrionilor obținuți după fertilizarea in vitro face posibilă selectarea embrionilor fără anomalii cromozomiale, precum și selectarea sexului copilului nenăscut, de exemplu, în cazul bolilor ereditare legate de sex.

Indiferent de vârstă, cuplurile căsătorite care planifică o sarcină și preocupate de sănătatea viitorilor lor descendenți, în special de nașterea copiilor cu tulburări genetice, pot solicita ajutor adecvat de la consultațiile medicale genetice. Efectuarea unui examen genetic ne permite să identificăm prezența unor factori care nu sunt propice pentru nașterea de urmași sănătoși.

Dacă nu există niciun motiv să vă faceți griji pentru acest lucru, nu se efectuează nicio pregătire specială pentru o viitoare sarcină. Și dacă este necesar, având în vedere durata de maturare a spermei, o astfel de pregătire ar trebui să înceapă cu cel puțin trei luni înainte și, de preferință, cu șase luni până la un an. În această perioadă, este indicat să nu folosiți medicamente puternice. Un bărbat ar trebui să se abțină sau să scape de el obiceiuri proaste, dacă este posibil, elimină sau reduce influența factorilor ocupaționali și a altor factori nocivi. Un echilibru rezonabil între activitatea fizică și odihnă este foarte util. Este important să ne amintim că starea psiho-emoțională este de o importanță nu mică pentru un cuplu căsătorit care planifică o sarcină.

Fără îndoială, componentele biologice transmise copilului de la părinți sunt destul de importante. Cu toate acestea, factorii sociali au un impact semnificativ asupra sănătății și dezvoltării copilului. Numeroase studii au arătat că nivelul abilităților intelectuale și caracterul unei persoane sunt într-o anumită măsură determinate de factori genetici. Cu toate acestea, trebuie remarcat faptul că gradul de dezvoltare a abilităților mentale este în mare măsură determinat de factori sociali - educație. Vârsta părinților în sine nu poate influența nivelul de dezvoltare al copiilor. Prin urmare, credința răspândită că tații mai în vârstă au mai multe șanse să dea naștere geniilor este neîntemeiată.

Pentru a rezuma, aș dori să observ că sănătatea unui copil depinde în mod egal de sănătatea ambilor părinți. Și este bine dacă viitorul tată și viitoarea mamă au în vedere acest lucru.

Infertilitatea a existat cu mii de ani în urmă și va continua să existe în viitor. Un cercetător de frunte de la Laboratorul de Genetică a Tulburărilor de Reproducere al Instituției Federale a Bugetelor de Stat „Genetica Medicală” a declarat pentru MedNews despre cauzele genetice ale infertilității, posibilitățile de diagnostic și tratament. Centrul de știință„, doctor în științe medicale Vyacheslav Borisovich Chernykh.

Vyacheslav Borisovich, care sunt principalele cauze ale disfuncției de reproducere?

— Există o mulțime de motive și factori pentru disfuncția reproductivă. Acestea pot fi tulburări determinate genetic (diverse mutații cromozomiale și genetice), factori negativi de mediu, precum și combinația lor - patologia multifactorială. Multe cazuri de infertilitate și avort spontan sunt cauzate de o combinație de diverși factori genetici și non-genetici (de mediu). Dar cele mai severe forme de tulburări ale sistemului reproducător sunt asociate cu factori genetici.

Odată cu dezvoltarea civilizației și deteriorarea mediului înconjurător, sănătate reproductivă persoană. Pe lângă motivele genetice, fertilitatea (capacitatea de a avea propriul descendent) poate fi influențată de mulți factori non-genetici diferiți: infecții anterioare, tumori, leziuni, intervenții chirurgicale, radiații, intoxicații, tulburări hormonale și autoimune, fumat, alcool, droguri. , stres și tulburări mentale, stil de viață nesănătos, riscuri profesionale și altele.

Diverse infecții, în primul rând cele cu transmitere sexuală, pot duce la scăderea fertilității sau a infertilității, malformații fetale și/sau avort spontan. Complicații ale infecției (de exemplu, orhită și epididimita cu oreion la băieți), precum și tratament medicamente(antibiotice, chimioterapie) la un copil, și chiar la un făt în timpul dezvoltării sale intrauterine (când mama ia medicamente în timpul sarcinii), poate duce la perturbarea gametogenezei și poate provoca probleme de reproducere pe care le va întâlni ca adult.

În ultimele decenii, calitatea lichidului seminal la bărbați s-a schimbat semnificativ, astfel încât standardele pentru analiza acestuia - spermogramele - au fost revizuite de mai multe ori. Dacă la mijlocul secolului trecut norma era considerată a fi o concentrație de 100-60-40 de milioane de spermatozoizi într-un mililitru, la sfârșitul secolului XX - 20 de milioane, acum limita inferioară a normei a „coborât” la 15 milioane în 1 mililitru, cu un volum de cel puțin 1,5 ml și un număr total de cel puțin 39 milioane.Au fost revizuiți și indicatorii motilității și morfologiei spermatozoizilor. Acum ei reprezintă cel puțin 32% din spermatozoizii cu mobilitate progresivă și cel puțin 4% din spermatozoizii normali.

Dar, oricum ar fi, infertilitatea a existat cu mii și milioane de ani în urmă și va continua să apară în viitor. Și este înregistrată nu numai în lumea umană, ci și la diferite ființe vii, inclusiv infertilitatea sau avortul spontan poate fi asociat cu tulburări genetice care blochează sau reduc capacitatea de a avea copii.

Ce fel de încălcări sunt acestea?

Există un numar mare de tulburări genetice ale reproducerii care pot afecta nivel diferit aparat ereditar – genom (cromozomial, genic și epigenetic). Ele pot afecta negativ diferite stadii de dezvoltare sau funcția sistemului reproducător, etape ale procesului reproductiv.

Unele tulburări genetice sunt asociate cu anomalii în formarea sexului și malformații ale organelor genitale. De exemplu, atunci când sistemul reproducător al unei fete nu se formează sau nu se dezvoltă în uter, ea se poate naște cu ovare subdezvoltate sau chiar absente sau cu uter și trompe uterine. Un băiat poate avea defecte asociate cu anomalii ale organelor genitale masculine, de exemplu, subdezvoltarea unuia sau a ambelor testicule, epididim sau canale deferente, criptorhidie, hipospadias. În cazuri deosebit de grave, apar tulburări în formarea sexului, până la punctul în care la nașterea unui copil este chiar imposibil să se determine sexul acestuia. În general, malformațiile sistemului reproducător sunt pe locul trei între toate anomaliile congenitale - după malformațiile sistemului cardiovascular și nervos.

Un alt grup de tulburări genetice nu afectează formarea organelor genitale, dar duce la pubertate întârziată și/sau la perturbarea gametogenezei (procesul de formare a celulelor germinale), reglarea hormonală a funcționării axei hipotalamo-hipofizo-gonadal. Acest lucru este adesea observat cu leziuni ale creierului, disfuncție a gonadelor (hipogonadism) sau alte organe. Sistemul endocrinși poate duce în cele din urmă la infertilitate. Mutațiile cromozomiale și ale genelor pot afecta doar gametogeneza - perturbă complet sau parțial producerea unei cantități și calități suficiente de celule germinale, capacitatea acestora de a participa la fertilizare și dezvoltarea unui embrion/făt normal.

Tulburările genetice sunt adesea cauza sau factorii avortului spontan. În general, majoritatea pierderilor de sarcină apar din cauza mutațiilor cromozomiale nou apărute, care se formează în timpul diviziunii celulelor germinale imature. Cert este că mutațiile cromozomiale „severe” (de exemplu, tetraploidie, triploidie, monosomii și majoritatea trisomiilor autosomale) sunt incompatibile cu dezvoltarea continuă a embrionului și a fătului, astfel încât în ​​astfel de situații majoritatea concepțiilor nu se termină cu nașterea.

Câte cupluri căsătorite se confruntă cu această problemă?

În general, 15-18% dintre cuplurile căsătorite se confruntă cu problema infertilității, iar fiecare șapte (aproximativ 15%) din sarcinile înregistrate clinic se termină cu avort spontan. Majoritatea sarcinilor se termină spontan în stadii foarte incipiente. Adesea, acest lucru se întâmplă atât de devreme încât femeia nici măcar nu știa că este însărcinată - acestea sunt așa-numitele pierderi preclinice (sarcini fără documente). Aproximativ două treimi din toate sarcinile se pierd în primul trimestru - înainte de 12 săptămâni. Există motive biologice pentru aceasta: numărul de mutații cromozomiale în materialul abortiv este de aproximativ 50-60%, cel mai mare în anembrion. În primele zile - săptămâni, acest procent este și mai mare - ajunge la 70%, iar mozaicismul în setul de cromozomi apare la 30-50% dintre embrioni. Nu prea legat de asta Eficiență ridicată(aproximativ 30-40%) sarcina apare în programele de FIV/ICSI fără diagnostic genetic preimplantare (DGP).

Cine este mai probabil să fie purtător al unei gene „defective” - un bărbat sau o femeie? Și cum înțelegeți cât de „compatibili” genetic sunt soții?

— Factorii „masculin” și „feminin” de infertilitate apar cu aproximativ aceeași frecvență. Mai mult, o treime din cuplurile infertile au tulburări ale sistemului reproductiv din partea ambilor soți. Toate sunt, desigur, foarte diferite. Unele tulburări genetice sunt mai frecvente la femei, în timp ce altele sunt mai frecvente sau predominant la bărbați. Există, de asemenea, cupluri cu tulburări pronunțate sau severe ale sistemului reproducător al unuia dintre parteneri, precum și fertilitate scăzută la ambii soți, în timp ce aceștia au o capacitate redusă de a concepe și/sau un risc crescut de sarcină. La schimbarea partenerilor (la întâlnirea cu un partener cu potențial reproductiv normal sau ridicat), poate apărea sarcina. În consecință, toate acestea dau naștere la o ficțiune inactivă despre „incompatibilitatea soților”. Dar, ca atare, nu există nicio incompatibilitate genetică între nici un cuplu căsătorit. În natură, există bariere în calea traversării interspecifice - tipuri diferite există un set diferit de cromozomi. Dar toți oamenii aparțin aceleiași specii - Homo sapiens.

Cum poate un cuplu să se asigure că nu este steril și, cel mai important, poate avea urmași sănătoși?

Este imposibil să spunem dinainte exact dacă un anumit cuplu căsătorit va avea sau nu probleme cu nașterea. Pentru aceasta este necesar să se efectueze examinare cuprinzătoare. Și chiar și după aceasta, este imposibil să se garanteze succesul sarcinii. Acest lucru se datorează faptului că capacitatea de fertilitate (a avea descendenți viabili) este o trăsătură fenotipică foarte complexă.

Se presupune că pe Sistem reproductiv La o persoană, capacitatea sa de a avea copii este influențată de cel puțin fiecare a 10-a genă - aproximativ 2-3 mii de gene în total. Pe lângă mutații, genomul uman conține un număr mare (milioane) de variante de ADN (polimorfisme), a căror combinație formează baza predispoziției genetice la o anumită boală. Combinația de diferite variante genetice care afectează capacitatea de a avea descendenți este enormă. Multe cauze genetice ale infertilității nu au manifestari clinice din sistemul reproductiv. Multe tulburări determinate genetic ale sistemului reproducător arată clinic la fel din motive complet diferite, inclusiv diferite mutații cromozomiale și genetice; multe așa-numitele tulburări non-sindromice nu au un anumit tablou clinic, ceea ce ar sugera un efect genetic specific. Toate acestea complică foarte mult căutarea tulburărilor genetice și diagnosticarea bolilor ereditare. Din păcate, există un decalaj imens între cunoștințele despre genetica umană și utilizarea sa practică în medicină. În plus, în Rusia există un deficit semnificativ de geneticieni, citogeneticieni și alți specialiști calificați în genetică medicală.

Cu toate acestea, cu multe boli ereditare și tulburări de reproducere, inclusiv cele asociate cu factori genetici, este posibil să aveți copii sănătoși. Dar, desigur, este necesar să se planifice tratamentul și prevenirea în așa fel încât să se minimizeze riscurile de boli ereditare și defecte de dezvoltare la urmași.

În mod ideal, înainte de a planifica o sarcină, orice cuplu căsătorit ar trebui să fie supus unui examen și consiliere medicală și genetică cuprinzătoare. Un genetician vă va examina istoricul medical, pedigree-ul și, dacă este necesar, va efectua teste specifice pentru a identifica bolile/tulburările genetice sau purtarea acestora. Se efectuează un examen clinic, un examen citogenetic și o analiză cromozomială. Dacă este necesar, acestea sunt completate de un studiu genetic molecular sau citogenetic molecular mai detaliat, adică un studiu al genomului pentru mutații specifice ale genelor sau rearanjamente microstructurale ale cromozomilor. În același timp, diagnosticul genetic este exploratoriu și confirmator, dar nu poate exclude complet prezența unui factor genetic. Poate avea ca scop căutarea mutațiilor și, dacă este găsit, atunci acesta este un mare succes. Dar dacă nu se găsesc mutații, asta nu înseamnă că nu există.

Dacă diagnosticul în sine al tulburărilor genetice este atât de dificil, atunci ce putem spune despre tratament?

„Este adevărat că modificările genetice în sine nu pot fi corectate. Cel puțin până în prezent, terapia genică a fost dezvoltată doar pentru un număr mic de boli moștenite, iar aceste boli nu sunt în principal legate de sistemul reproducător. Dar asta nu înseamnă că cei care afectează reproducerea boli genetice nu sunt tratabile. Faptul este că tratamentul poate fi diferit. Dacă vorbim despre eliminarea cauzei bolii, atunci deocamdată acest lucru este cu adevărat imposibil. Dar există un alt nivel de tratament - combaterea mecanismelor de dezvoltare a bolii. De exemplu, pentru bolile asociate cu producerea afectată de hormoni gonadotropi sau sexuali, terapia de substituție sau terapia de stimulare hormonală este eficientă. Dar dacă există un defect al receptorului pentru hormon (de exemplu, pentru androgenii masculini), tratamentul poate fi ineficient.

Multe probleme ale nașterii pot fi rezolvate cu succes cu ajutorul tehnologiilor de reproducere asistată (ART), printre care metodele FIV - fertilizarea in vitro - ocupă un loc aparte. FIV oferă o șansă de a avea propriul descendent pentru multe cupluri căsătorite cu forme severe de infertilitate și avorturi spontane recurente, inclusiv cele cauzate de motive genetice.

Cu ajutorul metodelor de reproducere asistată, a devenit posibilă depășirea infertilității, chiar și cu tulburări de fertilitate atât de severe la bărbați precum azoospermia, oligozoospermia și asteno-/teratozoospermia severă, cu obstrucția sau absența trompelor uterine și tulburările severe ale maturării ovulelor. la femei. Dacă proprii gameți (celule germinale mature) sunt absenți sau defecte, puteți realiza concepția și puteți da naștere unui copil folosind celule germinale donatoare, iar dacă este imposibil de suportat, recurgând la un program de maternitate surogat.

Metode suplimentare de selectare a celulelor germinale fac posibilă utilizarea celulelor germinale masculine de calitate superioară pentru fertilizare. Iar diagnosticul genetic preimplantare (PGD) al embrionilor, care are ca scop identificarea mutațiilor cromozomiale și genetice, ajută la nașterea unor descendenți sănătoși din punct de vedere genetic, care nu au mutațiile purtate de părinți.

Tehnologiile de reproducere asistată pot ajuta și cuplurile cu risc crescut de avort spontan sau nașterea unui copil cu un cariotip dezechilibrat și malformații severe. În astfel de cazuri, se efectuează o procedură de FIV cu preimplantare diagnostic genetic, în care sunt selectați embrioni cu un set normal de cromozomi și fără mutații. De asemenea, apar noi tehnici de reproducere asistată. De exemplu, pentru femeile cu ovocite de proastă calitate (celule reproducătoare feminine în timpul creșterii lor în ovar), se folosește tehnologia de reconstrucție a ovocitelor, care utilizează celule donatoare din care au fost îndepărtați nucleii. Nucleii primitorului sunt introduși în aceste celule, după care sunt fertilizați cu spermatozoizii soțului.

Există dezavantaje ale tehnologiilor de reproducere asistată?

— Da, acest lucru poate avea un impact negativ asupra imaginii demografice în viitor. Printre cuplurile care au probleme cu nașterea și merg la FIV, frecvența modificărilor genetice, în special a celor asociate cu tulburări ale sistemului reproducător, este crescută. Inclusiv cele care nu sunt diagnosticate și pot fi transmise generațiilor viitoare. Aceasta înseamnă că generațiile viitoare vor suporta din ce în ce mai mult povara mutațiilor genetice și a polimorfismelor asociate cu infertilitatea și avortul spontan. Pentru a reduce probabilitatea acestui lucru, este necesară examinarea genetică medicală pe scară largă și consilierea cuplurilor căsătorite cu probleme de fertilitate, inclusiv înainte de FIV, precum și dezvoltarea și utilizarea pe scară largă a diagnosticelor prenatale (preimplantare și prenatale).