Dacă blocatorii de canale. Instrucțiuni și descriere Coraxan pentru medicament. Posibile perspective pentru utilizarea ivabradinei în ICC. Studii BEAUTI f UL și SHI f T

Conexiune semnificativăîntre nivelul frecvenței cardiace (FC) în repaus, pe de o parte, și mortalitatea generală și cardiovasculară, pe de altă parte, a fost observată în numeroase studii epidemiologice efectuate în ultimii 25 de ani. Această relație a fost demonstrată atât pentru populația generală, cât și pentru pacienții cu diverse afecțiuni cardiovasculare: hipertensiune arterială, infarct miocardic acut, cronic boala coronariană boli de inimă (CHD), insuficiență cardiacă cronică (ICC), disfuncție sistolică asimptomatică a ventriculului stâng (LV). Două studii mari au lansat recent în special perioada lunga observațiile ne-au extins semnificativ înțelegerea semnificației prognostice a ritmului cardiac. În primul dintre acestea (X. Jouven et al., 2005), ritmul cardiac în repaus și în timpul efortului a fost evaluat la 15.713 bărbați cu vârsta cuprinsă între 42-53 de ani (fără boli cardiovasculare), care au fost apoi urmăriți în medie 23 de ani. S-a remarcat că mortalitatea globală, incidența decesului prin infarct miocardic, precum și incidența moarte subita crescut progresiv odată cu creșterea frecvenței cardiace în repaus (în grupuri cu frecvența cardiacă inițială în interiorul< 60, 60-64, 65-69, 70-75 и >75 de bătăi pe minut), și acest efect nu depindea de vârstă, disponibilitate diabetul zaharat, nivel tensiune arteriala, greutate corporală, nivel activitate fizicași alți factori.

Al doilea studiu (A. Diaz et al., 2005) a inclus 24.913 bărbați și femei cu boală coronariană suspectată sau stabilită, cu o urmărire medie de 14,7 ani. S-a demonstrat o relație directă între mortalitatea generală și cardiovasculară, pe de o parte, și nivelul ritmului cardiac în repaus la începutul studiului, pe de altă parte. Această relație nu depindea de prezență hipertensiune arteriala, diabet zaharat, fumat, nivelul fracției de ejecție VS; a fost semnificativ pentru ambele sexe, mai mult și mai puțin mai în vârstă grupe de vârstă(≤ 65 și > 65 ani), cu diferite niveluri indicele de masă corporală (≤ 27 și > 27 kg/m2).

Având în vedere aceste date și date similare, creșterea frecvenței cardiace este acum considerată un factor de risc cardiovascular independent. Astfel, pentru prima dată în 2007, tahicardia a fost inclusă printre factorii de risc cardiovascular în Recomandările privind hipertensiunea arterială. Societatea Europeană cardiologi. Conform recomandărilor experților americani pentru tratamentul pacienților cu angină pectorală stabilă (2007), creșterea frecvenței cardiace este de asemenea recunoscută ca factor de risc cardiovascular; Pentru acești pacienți, valorile țintă ale frecvenței cardiace sunt stabilite în< 60 уд. в минуту.

Efecte adverse ale ritmului cardiac crescut, care sunt asociate cu efectul său advers asupra gradului de risc cardiovascular (adaptat din A. Hjalmarson, 2007; K. Foxet al., 2007):

Artere, ateroscleroză:

- cresterea rigiditatii peretelui arterial, scaderea compliantei si extensibilitatii;

— forfecare crescută, sarcină mecanică crescută asupra endoteliului vascular;

- creșterea ratei de progresie a plăcii aterosclerotice;

- risc crescut de rupere a plăcii aterosclerotice.

Ischemie miocardica:

- consum crescut de oxigen de către miocard;

- creșterea duratei diastolei, scăderea timpului de perfuzie diastolică, creșterea raportului dintre durata sistolei și diastolei;

— redistribuirea nefavorabilă a fluxului sanguin coronarian cu scăderea acestuia, în special în subendocard;

- modificare nefavorabilă a compoziției de fază a diastolei (într-o măsură mai mică decât alte faze, faza de relaxare izovolumică VS este scurtată, în timp ce perioada de compresie extravasală a arterelor coronare mici continuă relativ mai lungă).

Aritmii ventriculare:

- risc crescut de apariție a unor aritmii ventriculare care pun viața în pericol, în special asociate cu ischemia miocardică.

Prognoza:

- risc crescut de infarct miocardic, moarte subită, mortalitate cardiovasculară și globală.

Caracteristicile generale ale ivabradinei

Ivabradina este singura aprobată pentru aplicare clinică reprezentant al unei noi clase farmacologice - blocante ale canalelor I f ale celulelor stimulatoare cardiace ale nodului sinusal. Acțiunea sa în raport cu aceste canale este selectivă și specifică, deoarece interacționează numai cu acestea, fără a afecta alte canale ionice ale membranei celulare. Datorită efectului său asupra canalelor I f ale nodului sinusal, ivabradina reduce ritmul cardiac în timpul ritmului sinusal în repaus și în timpul efortului; datorită naturii selective a acestui efect, nu are niciun efect asupra sistem simpatic, nu provoacă vasodilatație și hipotensiune arterială, nu afectează contractilitatea și conductivitatea miocardului. Ivabradina nu crește riscul de apariție a episoadelor de fibrilație atrială și nici nu crește frecvența extrasistolelor supraventriculare și ventriculare. Doza inițială standard este de 5 mg de 2 ori pe zi, ulterior este posibilă trecerea la o doză de 7,5 mg de 2 ori pe zi. Efectul ivabradinei asupra ritmului cardiac este de lungă durată și stabil - atunci când se utilizează medicamentul timp de mai multe luni, acest efect nu slăbește.

Ivabradina este bine tolerată și, atunci când este administrată adecvat, rareori cauzează semnificative (< 40 уд. в минуту) брадикардию. С учетом того, что ивабрадин, влияя на I f (HCN4)-каналы синусового узла, в части случаев может также слабо взаимодействовать с HCN1- и HCN2-каналами, расположенными в структурах сетчатки, у небольшого числа больных (3-5 %) могут отмечаться так называемые визуальные симптомы, которые характеризуются появлением светлых пятен в поле зрения умеренной или средней интенсивности (их возникновение провоцирует внезапное изменение освещенности). Этот эффект дозозависим; если возникает, то в первые 2 месяца лечения; по характеру — транзиторен и обычно полностью исчезает без прекращения лечения (лишь в 1 % случаев требуется отмена препарата). Для ивабрадина отсутствуют синдромы отмены, рикошета и толерантности. Препарат хорошо комбинируется практически со всеми используемыми в кардиологической практике лекарственными препаратами, за исключением верапамила и дилтиазема.

Utilizarea ivabradinei pentru angina pectorală

Efecte benefice ale reducerii frecvenței cardiace obținute prin utilizarea ivabradinei la pacienții cu angină pectorală (adaptat din A. Hjal-marson, 2007; K. Fox și colab., 2007):

- durata crescută a diastolei, livrarea crescută de oxigen către miocard;

- reducerea consumului miocardic de oxigen;

- îmbunătățirea compoziției fazelor diastolei (G. Heusch, 2007) - odată cu prelungirea diastolei în ansamblu, faza de relaxare izovolumică se prelungește într-o măsură mai mică decât alte faze ale diastolei; astfel, timpul relativ de compresie a arterelor coronare mici este redus (acest efect este inerent ivabradinei, dar nu β-AB);

– reducerea progresiei și a riscului de rupere plăci de ateroscleroză;

- reducerea numărului și intensității episoadelor anginoase;

- cresterea tolerantei la efort.

Ivabradina este în prezent o componentă cu drepturi depline a tratamentului pacienților cu angină pectorală stabilă în ritm sinusal (mai ales dacă există contraindicații pentru utilizarea beta-blocantelor sau dacă aceștia sunt intoleranți). Acest medicament a fost inclus în cele mai recente Ghiduri pentru tratamentul anginei pectorale prezentate de experții europeni (2006). Antiangi-
Efectul oral al ivabradinei este destul de semnificativ pentru o doză de 15 mg/zi. ca severitate este comparabil cu efecte similare de 100 mg/zi. atenolol și 10 mg/zi. amlodipină sau chiar superioară acestora. Medicamentul prezintă o eficacitate antianginoasă ridicată și o tolerabilitate bună atât la pacienții cu angină stabilă în general, cât și la grupurile de persoane în vârstă și la pacienții cu diabet zaharat în special.

Posibile perspective pentru utilizarea ivabradinei în ICC. Studii BEAUTI f UL și SHI f T

Efectul benefic al β-AB asupra prognosticului ICC este larg cunoscut. Reprezentanții acestui grup de medicamente sunt, în conformitate cu recomandările internaționale pe care le-am menționat deja, standardul în tratamentul pacienților cu ICC. Viziunea larg răspândită în prezent este că cel puțin unele efecte pozitiveβ-AB în CHF este asociat cu o scădere a frecvenței cardiace obținută prin utilizarea lor. Ținând cont de rolul important al eliminării tahicardiei în reducerea ischemiei miocardice, care este prezentat mai detaliat mai sus, reducerea frecvenței cardiace ca abordare independentă pare deosebit de atractivă în tratamentul ICC de origine ischemică. Un argument important în favoarea aplicație posibilă ivabradina pentru reducerea selectivă a frecvenței cardiace este că unii pacienți care trebuie să elimine tahicardia cu ICC au contraindicații la utilizarea beta-blocantelor (astm activ sau BPOC, hipotensiune arterială, tulburări de conducere) sau efecte secundare atunci când le folosiți (de exemplu, disfuncția erectilă). Astfel, premisele teoretice pentru utilizarea ivabradinei în ICC sunt destul de convingătoare.

Datele din studiile mici privind utilizarea ivabradinei sunt deja disponibile. Într-un studiu recent al lui G. Jondeau et al. (2004) au evidențiat efecte hemodinamice și clinice pozitive ale ivabradinei la un grup de 65 de pacienți cu boală coronariană care aveau ICC de clasa funcțională III (2004). nivel mediu Fracția de ejecție VS a fost de 40%). Studiul a fost dublu-orb, controlat cu placebo și a durat 3 luni. Pacienții au primit tratament standard pentru CHF (inhibitori ECA, diuretice și, dacă este necesar, digoxină), la care s-a adăugat ivabradină (10 mg de 2 ori pe zi) sau placebo. În timpul utilizării ivabradinei, s-a observat o scădere a frecvenței cardiace, o creștere semnificativă a distanței în testul de mers de 6 minute și o tendință de scădere a volumelor VS, în special la pacienții cu fracțiune de ejecție VS inițială.< 35 %. У этой категории больных за период лечения изменения конечно-диастолического объема ЛЖ составили для групп ивабрадина и плацебо соответственно -22 мл и +14 мл; конечно-систолического объема соответственно -24 мл и +9 мл.

Luând în considerare datele privind efectele benefice și tolerabilitatea bună a ivabradinei în boala cardiacă ischemică, justificarea patofiziologică pentru reducerea selectivă a frecvenței cardiace în insuficiența cardiacă, precum și datele preliminare din studiile mici privind efectul pozitiv al ivabradinei în insuficiența cardiacă, studiile BEAUTI f UL și SHI f T au fost planificate și sunt în curs de desfășurare, pe care le vom descrie pe scurt.

Studiul BEAUTI f UL randomizat, controlat cu placebo, dublu-orb are ca scop compararea ivabradina cu placebo (atunci când este adăugată la tratamentul standard pentru insuficiența cardiacă) în ceea ce privește efectul asupra prognosticului. Acest studiu a inclus 10.917 pacienți ( varsta medie 65 de ani, 37% cu diabet zaharat tip 2, 40% cu sindrom metabolic) cu cardiopatie ischemică cronică dovedită în ritm sinusal cu o frecvență ≥ 60 de bătăi. pe minut (în medie 72 bătăi pe minut) cu niveluri ale fracției de ejecție VS ≤ 39% (fracția medie de ejecție VS 32%). Înainte de includerea în studiu, pacienții erau în stare stabilă. stare clinică timp de cel puțin 3 luni. Tratamentul de bază include inhibitori ACE sau ARII (89%), beta-blocante (87%), statine (76%) și medicamente antiplachetare (94%). Dozele de ivabradină sunt de 10 sau 15 mg/zi. în funcție de nivelul ritmului cardiac. Perioada minimă de observare ar trebui să fie de 12 luni. BEAUTI f UL conține substudii: unul cu monitorizare ECG de 24 de ore pentru a evalua efectul ivabradinei asupra ritmului cardiac și altul cu parametri ecocardiografici pentru a evalua efectul ivabradinei asupra structurii și funcției VS. Rezultatele BEAUTI f UL sunt planificate pentru publicare în august - septembrie 2008.

Un alt studiu amplu al ivabradinei în ICC este SHI f T, care este, de asemenea, un studiu randomizat, controlat cu placebo, dublu-orb. Evaluează efectul ivabradinei (15 mg/zi) asupra prognosticului a 2750 de pacienți cu ICC moderată până la severă (la niveluri ale fracției de ejecție VS.< 35 %).

Rezultatele acestor două studii vor oferi o imagine mai clară a semnificației prognostice a frecvenței cardiace în ICC, precum și a impactului reducerii selective a frecvenței cardiace asupra prognosticului. Dacă sunt finalizate cu succes, aceste studii se pot adăuga noua clasa medicamente (inhibitori selectivi ai canalului I f, în special ivabradina) printre cele recomandate pentru ICC și, de asemenea, extind spectrul de medicamente care poate îmbunătăți prognosticul cardiovascular.

Trimetazidina (Preductal MB) este un citoprotector miocardic care optimizează metabolismul energetic al cardiomiocitelor în condiții de ischemie miocardică prin inhibarea beta-oxidării acizi grași. Oferă efecte antianginoase și anti-ischemice. Poate fi utilizat ca agent suplimentar și în combinație cu alte medicamente antianginoase.

Ivabradina (Coraxan) este un inhibitor selectiv și specific al canalelor If ale joncțiunii sinoatriale, care are un efect antiischemic și antianginos datorită scăderii frecvenței cardiace. Folosit pentru a monitoriza ritmul cardiac la pacienții cu ritm sinusal când beta-blocantele și alte medicamente antianginoase sunt imposibile sau ineficiente.

Cuvinte cheie: trimetazidină, eliberare modificată (MR), efecte antianginoase, anti-ischemice, canale If, ​​coraxan.

MEDICAMENTE ANTIANGINOSE CU ACȚIUNE METABOLICĂ (TRIMETAZIDINĂ)

ÎN anul trecut A existat un interes semnificativ în abordarea metabolică în tratamentul anginei stabile. Utilizarea medicamentelor antianginoase și antiischemice cu acțiune metabolică permite evitarea consecințelor adverse la prescrierea sau creșterea dozelor de medicamente antianginoase cu acțiune hemodinamică (nitrovasodilatatoare, blocante ale receptorilor beta-adrenergici, blocante cu acțiune lentă). canale de calciu).

Mecanismul de acțiune al trimetazidinei

Efectul antianginos, antiischemic și protector al trimetazidinei este determinat (mediat) de optimizarea metabolismului energetic al cardiomiocitelor în condiții de ischemie miocardică.

Miocardul primește energie sub formă de molecule de adenozin trifosfat (ATP), care sunt sintetizate direct în cardiomiocite prin oxidarea substraturilor energetice din mitocondrii. Consumul de ATP în cardiomiocite este echilibrat dinamic prin sinteza acestuia; Fără reproducerea rezervelor de ATP în cardiomiocit, este suficient doar pentru câteva bătăi ale inimii. Principalele substraturi energetice pentru cardiomiocite sunt acizii grași cu lanț lung (AG), glucoza și lactatul (2/3 din ATP sunt sintetizate din FA, 1/3 din glucoză și lactat). În cardiomiocite, glucoza suferă reacții glicolitice enzimatice cu formarea de molecule de ATP, care mențin gradientul ionilor (stabilitatea ionică) și integritatea membranei celulare în timpul ischemiei sau, odată cu formarea piruvatului, care necesită un consum mai mic de oxigen pentru metabolism. decât FA.

Oxidarea crescută a acizilor grași, inhibând oxidarea piruvatului în mitocondriile cardiomiocitelor, stă la baza scăderii capacității.

miocardul tău să reziste leziunilor celulare ischemice. Acumularea de FA și metaboliții lor în cardiomiocite în timpul hipoxiei are efecte citotoxice asupra membranelor celulare. Cantitățile excesive de FA decuplă fosforilarea oxidativă în mitocondrii, reducând în continuare sinteza ATP, perturbând contractilitatea celulară și provocând modificări structurale ireversibile.

Trecerea parțială a metabolismului de la utilizarea miocardului ca substrat energetic al acizilor grași la glucoză protejează cardiomiocitele de deteriorarea ischemică și îmbunătățește eficiența inimii. Medicamentele care pot limita utilizarea acizilor grași în favoarea oxidării glucozei se numesc medicamente antianginoase antiischemice citoprotectoare cu mecanism de acțiune metabolic.

Trimetazidina este un inhibitor parțial al beta-oxidării acizilor grași, reducând selectiv activitatea DC 3-cetoacil CoA tiolazei, enzima beta-oxidării acizilor grași.

Efectele trimetazidinei

Utilizarea trimetazidinei reduce semnificativ frecvența atacurilor de angină pectorală, crește timpul de efort și timpul de efort înainte de debutul depresiei segmentare. SF, durata de sarcină de vârf atât în ​​monoterapie, cât și în combinație cu alte medicamente antianginoase.

O creștere a rezervei coronariene a pacienților cu boală coronariană este observată după a 15-a zi de utilizare regulată a medicamentului.

Utilizarea combinată a propranololului, ca medicament antianginos hemodinamic, cu trimetazidină a fost mai eficientă decât utilizarea propranololului cu dinitrat de izosorbid, două medicamente antianginoase hemodinamice, în ceea ce privește numărul de crize anginoase și tolerabilitatea testului de stres.

Efectul antianginos suplimentar al trimetazidinei persistă în cazul utilizării regulate pe termen lung, oferind o bună tolerabilitate și o calitate îmbunătățită a vieții.

Sunt raportate date privind restabilirea funcției miocardului hibernant, care poate fi utilizată pentru pacienții care nu sunt supuși angioplastiei sau absența tratamentului chirurgical pentru boala cardiacă ischemică.

La pacienții cu ICC, utilizarea trimetazidinei a condus la o îmbunătățire a contractilității miocardice locale, o creștere a fracției de ejecție a ventriculului stâng atât în ​​repaus, cât și la vârful sarcinii farmacologice, o scădere a clasei funcționale a anginei pectorale și a ICC și o creștere a distanței de mers pe jos de 6 minute.

Trimetazidina are 2 forme de dozare: o formă cu eliberare obișnuită și o formă cu eliberare modificată (lentă) (MB preductal). Preductal MB are avantaje farmacocinetice și clinice față de forma de dozare convențională a trimetazidinei, oferind efecte suplimentare antianginoase și anti-ischemice pe parcursul zilei cu controlul ischemiei la primele ore ale dimineții.

Parametrii farmacocinetici ai formei de eliberare modificată a trimetazidinei - MB preductal

Forma cu eliberare modificată a trimetazidinei forma de dozare preductal MV vă permite să mențineți concentrația terapeutică substanta activa timp de 11 ore la un nivel de 75% din maxim, ceea ce permite ca medicamentul să fie utilizat de 2 ori pe zi pentru a menține o concentrație mai stabilă de trimetazidină pe parcursul zilei în comparație cu forma obișnuită de eliberare a substanței active. Matricea hidrofilă a formei de dozare a Preductal MB, la contactul cu lichidul tractului gastrointestinal după umflare, se transformă într-un gel, formând un fel de barieră care controlează eliberarea trimetazidinei și asigură uniformitatea și durata de acțiune a medicamentului. . Biodisponibilitatea medicamentului nu depinde de aportul alimentar. O concentrație stabilă a substanței active este atinsă la 2-3 zile după începerea utilizării regulate a medicamentului.

Volumul de distribuție al medicamentului este de 4,8 l/kg, ceea ce sugerează o bună difuzare a trimetazidinei în țesut. Legarea proteinelor serice este scăzută, ceea ce asigură siguranța terapie combinată cu alte clase agenţi farmacologici. Interacțiuni medicamentoase trimetazidina nu a fost descrisă.

Trimetazidina este excretată în principal pe cale renală nemodificată. Timpul de înjumătățire este de 7 ore, crescând la 12 ore la pacienții cu vârsta peste 65 de ani. Clearance-ul renal al trimetazidinei se corelează direct cu clearance-ul creatininei.

Clearance-ul hepatic scade odată cu vârsta. Medicamentul nu este recomandat pacienților cu insuficiență renală cu clearance-ul creatininei mai mic de 15 ml/min, precum și pacienților cu disfuncție hepatică severă.

În prezent, nu au fost raportate cazuri de supradozaj.

Efectele teratogene nu au fost stabilite în studii experimentale.

Trimetazidina nu afectează capacitatea de a conduce o mașină sau de a efectua lucrări care necesită o viteză mare a reacțiilor psihomotorii.

Indicații pentru utilizarea trimetazidinei

Preductal MB este cel mai studiat medicament cu efecte antianginoase și antiischemice dovedite.

În prezent, acesta este singurul citoprotector miocardic recomandat de experții din societățile de cardiologie din Rusia, Europa și America pentru tratamentul anginei pectorale. Conform recomandărilor ruse, medicamentul poate fi prescris în orice stadiu al tratamentului anginei stabile pentru a spori eficacitatea antianginoasă a beta-blocantelor, antagoniștilor de calciu și nitraților tuturor pacienților cu angină pectorală stabilă.

Dacă este imposibil să se prescrie clase de medicamente antianginoase cu acțiune hemodinamică (beta-blocante, antagoniști de calciu și nitrați), trimetazidina poate avea loc în tratamentul anginei pectorale în asociere cu ivabradină și în cazurile în care este imposibil să se prescrie medicamente antianginoase de alte clase - ca medicament de monoterapie.

Cele mai justificate situații pentru utilizarea CF preductal în tratamentul pacienților cu angină stabilă:

Eficacitatea insuficientă a medicamentelor antianginoase tradiționale;

Tolerabilitatea slabă a medicamentelor antianginoase tradiționale sau prezența contraindicațiilor pentru utilizarea lor;

Diabet;

Insuficiență cardiacă cronică.

Diabetul zaharat este un factor de risc important pentru infarctul miocardic și moarte subită la pacienții cu și fără boală coronariană. În diabetul zaharat, metabolismul în mușchi și inimă se deplasează către utilizarea acizilor grași, utilizarea glucozei este limitată, ceea ce duce la scăderea eficienței contracției țesutului muscular și a rezistenței la ischemie. Limitarea oxidării acizilor grași și stimularea utilizării glucozei la utilizarea trimetazidinei restabilește echilibrul dintre glicoliză și oxidarea glucozei, crește formarea de ATP în condiții de consum limitat de oxigen la pacienții cu diabet zaharat.

Efecte secundare ale timetazidinei și contraindicații

Rareori - sunt posibile greață, vărsături, reacții alergice.

Medicamentul este contraindicat în timpul sarcinii din cauza lipsei datelor clinice privind siguranța utilizării sale.

Nu se știe dacă trimetazidina este secretată de lapte matern, prin urmare, medicamentul nu este recomandat în timpul alăptării.

SPECIFICI DACA INHIBITOR DE CANAL AL ​​COMPUSULUI SINO-TRIAL (IVABRADINA)

Ivabradina (Coraxan) este un inhibitor selectiv și specific al canalelor If ale joncțiunii sinoatriale cu efect antiischemic și antianginos datorită scăderii frecvenței cardiace.

O creștere a frecvenței cardiace crește semnificativ necesarul de oxigen miocardic și crește fluxul sanguin miocardic la pacienții cu boală coronariană. Studii epidemiologice ample confirmă rolul ritmului cardiac ridicat în repaus ca un predictor strict al mortalității generale și cardiovasculare la grupuri de oameni sănătoși, la pacienții cu hipertensiune arteriala, pacienții cu sindrom metabolic, vârstnici și pacienți cu boală coronariană. Utilizarea beta-blocantelor la pacienții care au suferit un infarct miocardic a relevat beneficiul incontestabil al scăderii frecvenței cardiace în reducerea mortalității la acest grup.

Proprietățile electrofiziologice ale cardiomiocitelor

Ritmul cardiac determină:

Consumul miocardic de oxigen și pragul ischemic miocardic;

Timpul de umplere diastolică a arterelor coronare și timpul de flux sanguin coronarian;

Creșterea influenței simpatice a catecolaminelor, creșterea pragului pentru fibrilația ventriculară, ceea ce poate duce la creșterea morbidității și mortalității cardiovasculare;

Efect proaterogen.

Ritmul cardiac ridicat ca factor nivel scăzut dezvoltarea fizică sau sănătatea generală precară este însoțită de o rată mai mare a mortalității coronariene, cardiovasculare și moartea subită se asociază cu o mortalitate crescută la pacienții cu boală coronariană, infarct miocardic confirmat, la pacienții vârstnici.

În mecanismul de contracție a cardiomiocitelor sau generarea de impulsuri de către celulele stimulatoare cardiace specializate ale nodului sinusal, factorul determinant este modificarea potențialului dintre suprafețele interioare și exterioare ale membranei celulare - depolarizarea tranzitorie a membranelor celulare a potențialului de acțiune .

În condiții de repaus, cardiomiocitele se află într-o stare de polarizare, având o diferență constantă de potențial electric între suprafețele interioare și exterioare ale membranei celulare - potențialul transmembranar de repaus. Potențialul transmembranar de repaus, de aproximativ -90 mV, este menținut, ca și potențialul de acțiune, de curenții citoplasmatici ionici ai pompei ionice Na-K prin membranele celulare și joncțiunile intercelulare.

Depolarizarea celulară apare atunci când ionii încărcați pozitiv intră în celulă, continuă până când gradientul electrochimic este echilibrat și determină potențialul de acțiune care se deplasează de-a lungul căilor de conducere și, la nivelul celulelor miocardice, stimulează contracția musculară.

În starea electrofiziologică a cardiomiocitelor se disting faze de depolarizare rapidă, repolarizare rapidă, platou, repolarizare lentă legată de potenţialul de acţiune, şi faza de potenţial de repaus (Fig. 17.1). În celulele cardiace specializate cu proprietăți de stimulator cardiac, faza lentă

repolarizarea intră în faza de depolarizare spontană diastolică (stimulator cardiac), care aduce potențialul de membrană la tensiunea de prag, rezultând inițierea unui potențial de acțiune (Fig. 17.2). Depolarizarea diastolică spontană are loc datorită acțiunii pompei ionice Na-K, unde fluxul de ioni încărcați pozitiv în celulă determină modificarea diastolică a depolarizării.

Mecanismul de acțiune al lui Coraxan

Ivabaradină (coraxan)- un reprezentant al unei noi clase de medicamente care inhibă selectiv și specific canalele If ale joncțiunii sinoatriale, al căror rezultat anti-ischemic și antianginos se datorează efectului de reducere a frecvenței cardiace.

Când potențialul membranei este menținut la un nivel de -35 mV, adică cu canale If închise, Coraxan nu se leagă de celulele nodului sinusal. Capacitatea de a inhiba f canale apare la un potențial transmembranar mai negativ atunci când canalul este în stare deschisă. În acest caz, Coraxan este capabil să ajungă la locul de legare situat în interiorul porului canalului f, să suprime curentul If și să ofere o reducere eficientă a ritmului cardiac.

Orez. 17.1. Electrofiziologia cardiomiocitelor. 0 - faza de depolarizare rapida, 1 - faza de repolarizare rapida, 2 - faza de platou, 3 - faza de repolarizare lenta, 4 - faza de potential de repaus

Orez. 17.2. Potențialul de acțiune al celulelor nodului sinusal

Proprietatea specifică de legare a Coraxan la deschiderea canalelor f a definit conceptul de „beneficiu terapeutic dependent”:

Nivelul de legare a coraxanului depinde de nivelul deschiderii canalului f și de ritmul cardiac;

Eficacitatea Coraxan crește cu o frecvență cardiacă mai mare.

Coraxan reduce amplitudinea curenților If în funcție de concentrație.

Acționând la nivelul nodului sinusal, suprimând selectiv curenții ionici If de canale If deschise, Coraxan reduce rata depolarizării diastolice spontane fără a modifica potențialul diastolic maxim, mărind intervalul de timp dintre potențialele de acțiune și reducând frecvența cardiacă în funcție de grad. de severitatea acesteia şi proporţional cu concentraţia substanţelor active.

La o concentrație de Coraxan de 100 de ori mai mare decât cea terapeutică (10 μ/mol), s-a înregistrat o scădere ușoară a activității canalelor de calciu de tip L, ceea ce nu a dus la o suprimare semnificativă a curentului de ioni de calciu. Aceste date sugerează absența unui efect inotrop negativ al Coraxan asupra contracțiilor.

funcția miocardică activă, cu toate acestea, utilizarea Coraxan la pacienții cu disfuncție miocardică sistolică necesită o confirmare clinică suplimentară.

Efectul Coraxan asupra canalelor de calciu de tip T în formarea potențialului de acțiune al nodului sinusal nu a fost detectat.

Efectul Coraxan asupra curentului I-potasiu al fazei de repolarizare a potențialului de acțiune a fost observat numai atunci când concentrația terapeutică a fost depășită de mai mult de 30 de ori.

Efectele anti-ischemice și hemodinamice ale Coraxan

Efectele anti-ischemice și anti-anginoase ale Coraxan (5 mg, 7,5 mg sau 10 mg de 2 ori pe zi) în controlul atacurilor de angină și reducerea ischemiei miocardice la pacienții cu angină stabilă sunt comparabile cu efectele anti-anginoase și anti-ischemice. de atenolol și amlodipină (100 mg și, respectiv, 10 mg pe zi). Frecvența cardiacă și produsul dublu (FC x TA) în repaus și la maxim activitate fizica ca indicator al consumului miocardic de oxigen au fost semnificativ mai mici în grupul de pacienți care au primit Coraxan comparativ cu grupul care a primit amlodipină.

Incidența reacțiilor adverse a fost comparabilă, iar Coraxan a arătat o tolerabilitate ridicată.

Efectul antianginos al Coraxan este menținut cu utilizarea regulată pe termen lung, fără dezvoltarea toleranței farmacologice. Nu a existat nicio dezvoltare a sindromului de sevraj după oprirea medicamentului.

Beneficiile medicamentului sunt deosebit de evidente atunci când este necesar să se controleze ritmul cardiac al pacienților care au contraindicații pentru utilizarea beta-blocantelor adrenergice.

Efectul hemodinamic al Coraxan este determinat de o creștere a intervalului de timp dintre două potențiale de acțiune ale nodului sinusal, asigurând o scădere a frecvenței cardiace fără efecte hemodinamice sistemice, reducând în funcție de doză consumul de oxigen de către miocard, asigurând îmbunătățirea contractilității miocardice regionale. în zona fluxului sanguin coronarian redus. În timpul terapiei cu Coraxan, nu există nicio modificare a presiunii arteriale medii, nici o scădere a contractilului

capacitatea miocardului, se menține rata de relaxare de tip izocor a miocardului ventricular stâng (ceea ce este important pentru menținerea volumului ventriculului stâng în insuficiența cardiacă). În cazul disfuncției ventriculare stângi cu perfuzie tisulară inadecvată și necesitatea utilizării unor medicamente inotrope pozitive, aceste medicamente pot crește severitatea tahicardiei și hipotensiunii (dobutamina) sau, prin stimularea receptorilor beta-1 adrenergici, pot crește eliberarea de norepinefrină. (dopamină), care va determina creșterea ischemiei miocardice. Într-o astfel de situație, utilizarea ivabradinei va ajuta rol importantîn limitarea frecvenței cardiace fără a reduce efectul inotrop pozitiv, asigurând îmbunătățirea fluxului sanguin miocardic stabilizând în același timp hemodinamica pacienților cu insuficiență cardiacă sau în condiții de șoc cardiogen. Beneficiile ivabradinei sunt relevate și în tratamentul pacienților cu sindrom ortostatic postural, tahicardie de reintrare a nodului sinusal, tahicardie excesivă. tahicardie sinusală când nu este posibilă prescrierea blocanților receptorilor beta-adrenergici sau blocantelor lente ale canalelor de calciu - medicamente cu efect inotrop și/sau hipotensiv negativ care pot crește simptomele bolii.

Efectul Coraxan asupra intervalului QT. Prelungirea intervalului QT pentru medicamentele cu efect cronotrop negativ este asociată cu mai mult Risc ridicat mortalitatea atât la pacienţii cu boli de inimă cât şi la populaţia generală. Prelungirea intervalului QT este un factor predispozant pentru apariția unor potențial fatale tahicardie ventriculară(torsada vârfurilor) datorită modificărilor procesului de repolarizare ventriculară. Datele dintr-un studiu privind efectul ivabradinei asupra intervalului QT (QTc) corectat (legat de frecvența cardiacă) au confirmat absența modificărilor intervalului QTc în timpul tratamentului cu ivabradină.

La pacienții cu angină stabilă și parametri electrofiziologici normali, utilizarea ivabradinei nu a evidențiat o încetinire semnificativă a conducerii impulsurilor prin atriile sau ventriculii inimii. Aceste rezultate demonstrează capacitatea ivabradinei de a păstra perioada refractară atrială, timpul de conducere atrioventriculară și durata perioadei de repolarizare.

Utilizarea combinată a Coraxan cu medicamente care prelungesc intervalul QT: chinidină, disopiramidă, bepredil, sotalol, ibutilidă, amiodarona, pimazidă, ziprazidă, sertindol, meflochină, halofantrină, pentamidină, cisapridă, eritromicină.

Utilizarea concomitentă cu medicamente care prelungesc intervalul QT poate crește scăderea ritmului cardiac, ceea ce necesită un control cardiac crescut.

Proprietățile farmacocinetice ale Coraxanului

Medicamentul este absorbit rapid după administrare orală. Concentrațiile plasmatice maxime sunt atinse după 1-1,5 ore, indiferent de doza de medicament. Modificările cineticii medicamentului după mese nu sunt semnificative clinic. Biodisponibilitatea medicamentului după administrarea orală se apropie de 40%, indiferent de doza de medicament.

Volumul mediu de distribuție al medicamentului la pacienți este de 1,4 l/kg. Legarea proteinelor plasmatice este de aproximativ 70%.

Concentrația plasmatică medie la atingerea stării de echilibru este de 10 mg/ml. Concentrația de echilibru a medicamentului este atinsă în 24 de ore.

Medicamentul suferă un metabolism activ, au fost identificați 22 de metaboliți.

Metabolismul principal are loc în ficat cu participarea citocromului CYP3A4; administrarea combinată de inhibitori puternici ai CYP3A4 duce la o creștere a concentrației maxime și a timpului de înjumătățire al medicamentului, cu o creștere a severității scăderii ritmului cardiac. Utilizarea inductorilor de metabolism hepatic poate reduce aria de sub curba farmacocinetică a medicamentului fără a afecta parametrii electrocardiografici.

Timpul de înjumătățire al Coraxan în cazul utilizării regulate este de aproximativ 2 ore. Acesta este excretat sub formă de metaboliți în mod egal de către ficat și rinichi. Mai puțin de 10% dintr-o doză administrată oral se găsește nemodificată în urină.

Efecte secundare

Încălcare perceptie vizuala

Cele mai frecvente efecte secundare la utilizarea Coraxan sunt modificări vizuale ale percepției (fotopsie), moderat pronunțate, care dispar spontan în timpul terapiei.

Fotopsia ca modificări trecătoare ale luminozității într-o zonă limitată a câmpului vizual; acestea au fost inițiate de o schimbare bruscă a intensității iluminării, la vizualizarea obiectelor strălucitoare în lumină puternică și au apărut la 14,5% dintre pacienți. La doar 1% dintre pacienți, apariția fotopsiei a fost motivul refuzului tratamentului sau al schimbării rutinei zilnice obișnuite.

Mecanismul fotopsiei este inhibarea canalelor f din celulele retiniene.

Frecvent efect secundar reprezintă vederea încețoșată. Efectele secundare ale vederii pot limita utilizarea medicamentului la pacienții care se ocupă tipuri variate vehicule sau lucrând pe linii de producție.

Din sistemul cardiovascular: frecvente - bradicardie, bloc AV de gradul I, extrasistolă ventriculară; rare - palpitații, extrasistolă supraventriculară.

Din tractul gastrointestinal: rare - greață, constipație, diaree.

Tulburări generale: frecvente - durere de cap, amețeli, rare - dificultăți de respirație, crampe musculare.

Modificări de laborator: rare - hiperuricemie, eozinofilie, concentrații plasmatice crescute ale creatininei.

Indicatii si contraindicatii

Beneficiile Coraxan pentru afecțiuni concomitente

Angina pectorală stabilă + astm/BPOC

Angina pectorală stabilă + disfuncție sexuală

Angina pectorală stabilă + ateroscleroză periferică

Angina pectorală stabilă + simptome de slăbiciune

Angina pectorală stabilă + depresie

Angina pectorală stabilă + tulburări de somn

Angina pectorală stabilă + niciun efect al beta-blocantelor

Angina pectorală stabilă + tulburări moderate de conducere A-V

Angina pectorală stabilă + diabet zaharat cu fluctuații semnificative ale glicemiei

Angina pectorală stabilă + tensiune arterială normală Avertismente pentru prescrierea Coraxan

Aritmie sinusală bloc A-V grad II

Combinație cu alte medicamente care reduc ritmul cardiac

Hipotensiunea arterială

Perioada acută de AVC stadiul II, conform NYHA

Insuficiență hepatică moderată

Insuficiență renală severă

Degenerarea pigmentară a retinei

Contraindicații

Sensibilitate crescută la ivabradină sau la oricare dintre excipienții medicamentului

Ritmul cardiac în repaus mai mic de 60 de bătăi pe minut (înainte de tratament)

Blocada S-A

Blocada A-V gradul III

Prezența unui stimulator cardiac artificial

Infarct miocardic acut

Șoc cardiogen

Angina instabilă

Exprimat hipotensiune arterială(TA sub 90/50 mmHg)

CHF Etapele III-IV conform NYHA

Insuficiență hepatică severă (mai mult de 9 puncte conform clasificării Child-Pugh)

Utilizare concomitentă cu inhibitori puternici ai citocromului P 4503A4 ( agenți antifungici grupări azolice - ketaconazol, intraconazol; macrolide - claritromicină, eritromicină pentru administrare orală, josamicina, telitromicină; inhibitori de protează HIV - nelfinavir, ritonavir; nefozadona)

Sarcina, alaptarea.

Coraxan a fost înregistrat de Agenția Europeană de Înregistrare a Medicamentelor în iulie 2005 și de Comitetul Farmacologic Rus în noiembrie 2005 ca tratament simptomatic angină stabilă la pacienții cu ritm sinusal care au contraindicație sau intoleranță la beta-blocante.

Cercetările moderne au stabilit o corelație clară între frecvența cardiacă și mortalitatea generală - o creștere cronică a frecvenței cardiace crește riscul de a dezvolta boli cardiovasculare și invers, o scădere a frecvenței cardiace, respectiv prelungirea diastolei, crește timpul de perfuzie vase de sânge, reducând costurile metabolice ale miocardului, îmbunătățind fluxul sanguin miocardic. Având în vedere importanța acestui fapt, experții continuă să studieze mecanismele de formare și control al ritmului cardiac.

Relativ recent, în anii 80 ai secolului trecut, în celulele nodului sinoatrial a fost descoperit un canal f ionic, care este activat în timpul depolarizării; ulterior a fost numit stimulator cardiac, deoarece proprietățile sale au fost confirmate de o corelație directă între gradul a expresiei sale și a frecvenței cardiace (dezvoltarea bradicardiei în timpul blocării acesteia).

Primul medicament ivabradină(coraxan), legat de blocarea canalului f, a fost dezvoltat în 1999.

Mecanismul de acțiune al ivabradinei este de a suprima canalele I f ale nodului sinusal, care controlează depolarizarea diastolică spontană în nodul sinusal și reglează frecvența cardiacă. Medicamentul acționează selectiv; luarea a 20 mg de ivabradină de două ori pe zi reduce ritmul cardiac cu 10 bătăi/minut, rezultând o scădere a funcției inimii și o scădere a necesarului miocardic de oxigen.

Ivabradina nu afectează conducerea intracardiacă, contractilitatea procesele de repolarizare a miocardului și ventriculare. După administrarea orală, medicamentul este absorbit rapid și complet din tractul gastrointestinal, concentrația maximă în sânge este observată la 1,5 ore după administrarea orală pe stomacul gol. Biodisponibilitate - 40%. Mâncatul crește timpul de absorbție al medicamentului cu 1 oră, crește concentrația în sânge cu 10% (până la 30%). Comunicarea cu proteinele din sânge - 70%. Ivabradina este metabolizată în ficat și intestine. Timpul de înjumătățire al medicamentului este de 2 ore. Ivabradina este excretată în principal sub formă de metaboliți și o cantitate mică de substanță nemodificată prin rinichi și tractul gastrointestinal.

Indicații pentru utilizarea ivabradinei:

• tratamentul anginei stabile la pacienții cu ritm sinusal normal cu intoleranță sau contraindicații la utilizarea beta-blocantelor;
• insuficienta cardiaca.

Contraindicații:

• hipersensibilitate la medicament;
• Frecvența cardiacă în repaus este sub 60 bătăi/min;
• șoc cardiogen;
• IM acut;
• hipotensiune arterială severă (tensiune arterială sub 90/50 mm Hg);
• insuficiență hepatică severă;
• sindromul sinusului bolnav;
• bloc sinoatrial, angină instabilă, bloc AV de gradul III;
• utilizarea simultană cu inhibitori ai citocromului P4503A4;
• Coraxan este contraindicat in timpul sarcinii si alaptarii;
• nu este recomandat pentru utilizare sub vârsta de 18 ani.

• la mese dimineața și seara, 5 mg;
• doza poate fi ajustată după 3-4 săptămâni (în funcție de efect terapeutic) până la 15 mg;
• dacă bradicardia se dezvoltă în timpul terapiei medicamentoase (frecvența cardiacă mai mică de 50 de bătăi/min), doza de medicament este redusă.

Efect secundar:

• tulburări ale percepției vizuale asociate cu modificări ale luminozității luminii (tranzitorii);
• vedere neclara;
• bradicardia se dezvoltă la 3,3% dintre pacienți în primele 2-3 luni de tratament, 0,5% dintre pacienți dezvoltă un grad sever cu o frecvență cardiacă sub 40 bătăi/min;
• bloc AV gradul I;
• extrasistolă ventriculară;
• Coraxan nu este eficient pentru tratamentul și prevenirea aritmiilor cardiace;
• Coraxan nu este recomandat pentru fibrilația atrială (fibrilația atrială), alte tipuri de aritmii care sunt asociate cu funcția nodului sinusal;
• Coraxan nu este recomandat în asociere cu blocante ale canalelor lente de calciu care încetinesc ritmul cardiac (verapamil, diltiazem).

ATENŢIE! Informații furnizate pe site site-ul web este doar pentru referință. Administrația site-ului nu este responsabilă pentru posibil Consecințe negativeîn cazul luării oricăror medicamente sau proceduri fără prescripție medicală!

Ivabradin(Koraksan).

În ultimii ani, inhibitorii selectivi de I f (blocante specifici curentului ionic de intrare prin canale mixte Na + /K + activate în momentul hiperpolarizării) au fost studiați intens. Curentul ionic I f joacă un rol important în activitatea stimulatorului cardiac, deoarece este responsabil pentru apariția fazei de depolarizare diastolică lentă spontană în celulele nodului sinusal și, prin urmare, determină ritmul cardiac. Ca urmare a blocării canalelor I f în nodul sinoatrial, datorită scăderii frecvenței cardiace, cererea miocardică de oxigen scade fără o scădere concomitentă a forței contracțiilor cardiace (efect dependent de doză).

Unul dintre medicamente - blocante ale canalelor I f - este Ivabradin(Coraxan), prescris 5-10 mg de 2 ori pe zi. Când se utilizează doza uzuală recomandată (7,5 mg de 2 ori pe zi), există o scădere a frecvenței cardiace cu aproximativ 10 bătăi/min în repaus și în timpul efortului. Acest lucru reduce activitatea inimii și reduce consumul de oxigen de către miocard.

Medicamentul este comparabil ca activitate antianginoasă cu atenololul, dar spre deosebire de beta-blocante, nu provoacă bronhospasm, blocare AV și disfuncție erectilă. Ivabradina este contraindicată în caz de bradicardie (frecvență cardiacă mai mică de 50 bătăi/min), bloc AV grad II-III, sindrom de sinus bolnav.

Efectele secundare se datorează în principal efectului medicamentului asupra canalelor h legate de canalul f ale retinei, care este cauza simptomelor vizuale. grade diferite severitate la 10-15% dintre pacienți (fotopsie, luminozitate crescută în câmpul vizual, vedere încețoșată). Aceste simptome, de regulă, apar în primele 2 luni de terapie, sunt moderate, reversibile și nu necesită tratament special.

Indicatii de utilizare

Tratamentul anginei stabile la pacienții cu ritm sinusal normal:

Dacă sunteți intolerant sau aveți contraindicații la utilizarea beta-blocantelor.
În asociere cu beta-blocante în caz de control inadecvat al anginei stabile pe fondul dozei optime de beta-blocante.

Insuficiență cardiacă cronică:

Pentru a reduce incidența complicatii cardiovasculare la pacientii cu insuficienta cardiaca cronica, cu ritm sinusal si frecventa cardiaca de cel putin 70 batai/min.

Descrierea efectului asupra organismului

Ivabradina este un medicament care încetinește ritmul cardiac, al cărui mecanism de acțiune este de a inhiba selectiv și specific canalele If ale nodului sinusal, care controlează depolarizarea diastolică spontană în nodul sinusal și reglează ritmul cardiac. Ivabradina are un efect selectiv asupra nodului sinusal, fără a afecta sincronizarea impulsurilor de-a lungul căilor intraatriale, atrioventriculare și intraventriculare, precum și contractilitatea miocardică și repolarizarea ventriculară. Ivabradina poate interacționa, de asemenea, cu Ih canale ale retinei, similare canalelor If ale inimii, implicate în apariția unor modificări temporare în sistemul de percepție vizuală datorită modificărilor reacției retinei la stimuli de lumină puternică. În circumstanțe provocatoare, inhibarea parțială a canalelor Ih de către ivabradină determină fenomenul de modificări ale percepției luminii .
Fotopsia se caracterizează printr-o schimbare tranzitorie a luminozității într-o zonă limitată a câmpului vizual. Principala caracteristică farmacologică a ivabradinei este capacitatea sa de a reduce în funcție de doză ritmul cardiac.
O analiză a dependenței amplitudinii scăderii ritmului cardiac de doza de medicament a fost efectuată cu o creștere treptată a dozei de ivabradină la 20 mg de 2 ori pe zi și a evidențiat o tendință de a obține un efect de platou, care reduce riscul de a dezvolta bradicardie severă. Când medicamentul este prescris în doze recomandate, gradul de scădere a ritmului cardiac depinde de valoarea sa inițială și este de aproximativ 10-15 bătăi/min în repaus și în timpul activității fizice.
Ca urmare, activitatea inimii scade, iar nevoia de oxigen a miocardului scade.
Ivabradina nu afectează conducerea intracardiacă, contractilitatea miocardică sau procesul de repolarizare a ventriculilor inimii.
În studiile clinice electrofiziologice, ivabradina nu a avut nici un efect asupra sincronizarii impulsurilor de-a lungul căilor atrioventriculare sau intraventriculare, precum și asupra intervalelor QT corectate.
În studiile care au implicat pacienți cu disfuncție ventriculară stângă de 30-45%), s-a demonstrat că ivabradina nu afectează contractilitatea miocardică. S-a constatat că ivabradina în doză de 5 mg de 2 ori pe zi a îmbunătățit performanța testelor de stres după 3-4 săptămâni de terapie.
Eficacitatea a fost confirmată și pentru o doză de 7,5 mg de 2 ori pe zi.
În special, un efect suplimentar la creșterea dozei de la 5 mg la 7,5 mg de 2 ori pe zi a fost stabilit într-un studiu comparativ cu atenolol.
Timpul pentru efectuarea activității fizice a crescut cu aproximativ 1 minut după doar 1 lună de utilizare a ivabradinei în doză de 5 mg de 2 ori pe zi, în timp ce după un curs suplimentar de 3 luni de administrare a ivabradinei în doză de 7,5 mg de 2 ori pe zi pe cale orală, a fost observată o nouă creștere a acestui indicator cu 25 sec.
Eficacitatea antianginoasă și anti-ischemică a ivabradinei a fost, de asemenea, confirmată la pacienții cu vârsta de 65 de ani și peste.
Eficacitatea ivabradinei atunci când este utilizată în doze de 5 mg și 7,5 mg de 2 ori pe zi a fost observată în aceste studii în raport cu toți indicatorii testelor de stres și a fost, de asemenea, însoțită de o scădere a incidenței atacurilor de angină cu aproximativ 70%.
Utilizarea ivabradinei de 2 ori pe zi a oferit o eficacitate terapeutică constantă timp de 24 de ore.La pacienții care au luat ivabradină, s-a demonstrat eficacitatea suplimentară a ivabradinei în raport cu toți indicatorii testelor de stres atunci când a fost adăugată la doza maximă de atenolol la o scădere a activității terapeutice. Nu există nicio îmbunătățire a eficacității ivabradinei atunci când este adăugată la doza maximă de amlodipină la scăderea activității terapeutice, în timp ce la maximum de activitate a fost dovedită eficacitatea suplimentară a ivabradinei. În studiile clinice de eficacitate ale medicamentului, efectele ivabradinei au fost menținute pe deplin pe parcursul perioadelor de tratament de 3 și 4 luni.
În timpul tratamentului, nu au existat semne de dezvoltare a toleranței și, după încetarea tratamentului, nu a fost observat niciun sindrom de sevraj.
Efectele antianginoase și antiischemice ale ivabradinei au fost asociate cu o scădere dependentă de doză a frecvenței cardiace, precum și o scădere semnificativă a produsului de lucru, atât în ​​repaus, cât și în timpul activității fizice.
Efectul asupra tensiunii arteriale și a rezistenței vasculare periferice a fost minor și nesemnificativ clinic.
S-a demonstrat o reducere susținută a frecvenței cardiace la pacienții care iau ivabradină timp de cel puțin 1 an.
Efecte asupra metabolismului carbohidraților și profilul lipidic nu a fost observat. La pacienţii cu diabet zaharat, eficacitatea şi siguranţa ivabradinei au fost similare cu cele din populaţia generală de pacienţi.
Nu au existat diferențe între grupurile de pacienți care au luat ivabradină pe fondul terapiei standard și la pacienții cu angină stabilă și disfuncție ventriculară stângă, dintre care 86,9% au primit beta-blocante, și placebo, în incidența totală a deceselor cauzate de boli cardiovasculare. , spitalizare pt atac de cord acut miocard, spitalizare pentru cazuri noi de insuficiență cardiacă sau agravare a simptomelor de insuficiență cardiacă cronică și în subgrupul de pacienți cu o frecvență cardiacă de cel puțin 70 bătăi/min. Utilizarea ivabradinei la pacienții cu o frecvență cardiacă de cel puțin 70 de bătăi/min a arătat o reducere a frecvenței spitalizărilor pentru infarct miocardic fatal și non-fatal cu 36% și a frecvenței revascularizării cu 30%. La pacienții cu angină pectorală în timpul tratamentului cu ivabradină, a existat o reducere a riscului relativ de complicații cu 24%.
Remarcat beneficiu terapeutic realizată în primul rând prin reducerea frecvenței de spitalizare pentru infarct miocardic acut cu 42%. Reducerea frecvenței de spitalizare pentru infarct miocardic fatal și non-letal la pacienții cu frecvență cardiacă mai mare de 70 bătăi/min.
cu atât mai semnificativ și ajunge la 73%.
În general, medicamentul a fost bine tolerat și sigur. Când se utilizează ivabradină la pacienții cu clasa funcțională CHF II-IV conform clasificării NYHA cu FEVS mai mică de 35%, a fost demonstrată o reducere semnificativă clinic și statistic a riscului relativ de complicații cu 18%.
Reducerea riscului absolut a fost de 4,2%.
Un efect terapeutic pronunțat a fost observat la 3 luni de la începutul terapiei. S-a observat o scădere a mortalității prin boli cardiovasculare și o scădere a frecvenței spitalizărilor din cauza simptomelor crescute ale ICC, indiferent de vârstă, sex, clasa funcțională a ICC, utilizarea beta-blocantelor, etiologia ischemică sau non-ischemică a ICC, prezența diabetului zaharat sau antecedente de hipertensiune arterială. Pacienții cu simptome de ICC în ritm sinusal și cu o frecvență cardiacă de cel puțin 70 bătăi/min au primit terapie standard, inclusiv utilizarea de beta-blocante, inhibitori ai ECA și/sau antagoniști ai receptorilor de angiotensină II, diuretice și antagoniști aldosteronului. S-a demonstrat că utilizarea ivabradinei timp de 1 an poate preveni un deces sau o spitalizare din cauza bolilor cardiovasculare la fiecare 26 de pacienți care iau medicamentul.Utilizarea ivabradinei a demonstrat o îmbunătățire a clasei funcționale a ICC conform clasificării NYHA. . La pacienții cu o frecvență cardiacă de 80 bătăi/min, s-a observat o scădere a frecvenței cardiace cu o medie de 15 bătăi/min.

Contraindicații ale medicamentului

.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
Utilizarea concomitentă cu inhibitori puternici ai sistemului izoenzimei citocrom P450 3A4, cum ar fi antifungice azolice, antibiotice macrolide, inhibitori de protează HIV și nefazodonă.
Deficit de lactază, intoleranță la lactoză, sindrom de malabsorbție la glucoză-galactoză.
.
.
.
Hipersensibilitate la ivabradină sau la orice componentă a medicamentului.

CU prudență medicamentul trebuie prescris pentru insuficiență hepatică moderat severă, severă insuficiență renală, prelungirea congenitală a intervalului QT, utilizarea concomitentă de medicamente care prelungesc intervalul QT, utilizarea concomitentă de inhibitori moderati ai izoenzimei CYP 3A4 și suc de Grapefuit, disfuncție ventriculară stângă asimptomatică, bloc AV de gradul II, accident vascular cerebral recent, degenerare pigmentară retiniană, hipotensiune arterială, utilizare concomitentă cu blocante lente ale canalelor de calciu care reduc frecvența cardiacă, cum ar fi verapamilul sau diltiazem.

Efecte secundare asupra organismului

Medicamentul a fost studiat în studii care au implicat aproape 14.000 de pacienți. Cele mai frecvente efecte secundare ale ivabradinei au fost dependente de doză și legate de mecanismul de acțiune al medicamentului.

Frecvența reacțiilor adverse care au fost notate în studii clinice, este dat în următoarea gradație: foarte des; de multe ori; rar; rareori; foarte rar; frecventa nespecificata.

Din partea organului vederii:
Foarte des - modificări ale percepției luminii.

Următoarele evenimente adverse identificate în studiile clinice au apărut cu o frecvență egală atât în ​​grupul tratat cu ivabradină, cât și în grupul de comparație, ceea ce sugerează că sunt legate de boala în sine și nu de ivabradină: aritmie sinusală, angina pectorală, incl. instabil, fibrilație atrială, ischemie miocardică, infarct miocardic și tahicardie ventriculară.

Precautii la utilizare

În timpul sarcinii:

Coraxan ® este contraindicat pentru utilizare în timpul sarcinii. În prezent, nu există date suficiente despre utilizarea medicamentului în timpul sarcinii.

Studiile preclinice ale ivabradinei au evidențiat efecte embriotoxice și teratogene.

Utilizarea Coraxan ® în timpul alăptării este contraindicată. Nu există informații despre pătrunderea ivabradinei în laptele matern.

Tulburări ale ritmului cardiac:

Coraxan ® nu este eficient pentru tratamentul sau prevenirea aritmiilor. Eficacitatea sa scade pe fondul dezvoltării tahiaritmiei. Medicamentul nu este recomandat pacienților cu fibrilație atrială sau alte tipuri de aritmii asociate cu funcția nodului sinusal.

În timpul terapiei, pacienții trebuie monitorizați clinic pentru fibrilație atrială. Când este indicat clinic, monitorizarea de rutină ar trebui să includă un ECG.

Utilizare la pacienții cu bradicardie:

Coraxan ® este contraindicat dacă, înainte de începerea terapiei, ritmul cardiac în repaus este mai mic de 60 bătăi/min. Dacă, în timpul terapiei, ritmul cardiac în repaus scade la valori mai mici de 50 de bătăi/min sau pacientul prezintă simptome asociate cu bradicardie, este necesar să se reducă doza de medicament. Dacă, atunci când doza de medicament este redusă, ritmul cardiac rămâne mai mic de 50 de bătăi/min sau simptomele asociate cu bradicardie persistă, atunci administrarea Coraxan® trebuie întreruptă.

Utilizare combinată ca parte a terapiei antianginoase:

Utilizarea Coraxan ® în combinație cu blocante ale canalelor de calciu „lente” care reduc ritmul cardiac, cum ar fi verapamil sau diltiazem, nu este recomandată.

Odată cu utilizarea combinată a ivabradinei cu nitrați și blocanți ai canalelor de calciu „lente” - derivați de dihidropiridină, cum ar fi amlodipina, nu au fost observate modificări ale profilului de siguranță al terapiei. Nu s-a stabilit că utilizare combinată cu blocanți ai canalelor de calciu „lente” crește eficacitatea ivabradinei.

Funcțiile percepției vizuale:

Coraxan ® afectează funcția retinei. În prezent, nu au fost identificate efecte toxice ale ivabradinei asupra retinei, dar efectul medicamentului asupra retinei ochiului atunci când utilizare pe termen lung momentan necunoscut. Dacă apar încălcări funcții vizuale, care nu este descris în aceste instrucțiuni, ar trebui să luați în considerare încetarea administrării medicamentului Coraxan ® . Pacienții cu degenerescenta pigmentara retină, medicamentul Coraxan ® trebuie luat cu prudență.

Excipienți:

Medicamentul conține lactoză, prin urmare Coraxan ® nu este recomandat pacienților cu deficit de lactază, intoleranță la lactoză sau sindrom de malabsorbție la glucoză-galactoză.

Hipotensiune arterială:

Din cauza datelor clinice insuficiente, medicamentul trebuie prescris cu prudență pacienților cu hipotensiune arterială.

Coraxan ® este contraindicat în cazurile de hipotensiune arterială severă.

Fibrilatie atriala - aritmii cardiace:

Nu există o creștere dovedită a riscului de a dezvolta bradicardie severă în timpul administrării medicamentului Coraxan ® la restabilirea ritmului sinusal în timpul cardioversiei farmacologice. Cu toate acestea, din cauza lipsei de date suficiente, dacă este posibilă amânarea cardioversiei electrice, Coraxan ® trebuie întrerupt cu 24 de ore înainte de a fi efectuată.

Utilizare la pacienții cu sindrom QT lung congenital sau la pacienții care iau medicamente care prelungesc intervalul QT:

Coraxan ® nu trebuie prescris pentru sindromul QT lung congenital sau în combinație cu medicamente care prelungesc intervalul QT. Dacă este necesară o astfel de terapie, este necesară monitorizarea ECG strictă.

Insuficiență hepatică moderată:

În caz de insuficiență hepatică moderat severă, terapia cu Coraxan® trebuie efectuată cu prudență.

Insuficiență renală severă:

În caz de insuficiență renală severă, terapia cu Coraxan® trebuie efectuată cu prudență.

Impact asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje:

Utilizarea medicamentului Coraxan ® nu afectează calitatea conducerii. Coraxan ® nu afectează capacitatea de a conduce vehicule sau de a efectua lucrări care necesită o viteză mare a reacțiilor psihomotorii. Cu toate acestea, ar trebui să ne amintim despre posibilitatea apariției fotopsiei cu o schimbare bruscă a intensității luminii, mai ales când conduceți noaptea.

Cum se utilizează

Coraxan® trebuie luat pe cale orală de 2 ori pe zi, dimineața și seara, în timpul meselor.

Pentru angina pectorală stabilă, doza inițială recomandată de medicament este de 10 mg/zi. În funcție de efectul terapeutic, după 3-4 săptămâni de utilizare, doza de medicament poate fi crescută la 15 mg. Dacă în timpul terapiei cu Coraxan ® frecvența cardiacă în repaus scade la valori mai mici de 50 bătăi/min, sau pacientul prezintă simptome asociate cu bradicardie, este necesar să se reducă doza de Coraxan ® de 2 ori pe zi). Dacă, atunci când doza de medicament Coraxan ® este redusă, ritmul cardiac rămâne mai mic de 50 de bătăi/min sau simptomele de bradicardie severă persistă, medicamentul trebuie întrerupt:

Dacă ritmul cardiac este stabil nu mai mult de 50 bătăi/min sau în caz de simptome de bradicardie precum amețeli, oboseală sau hipotensiune arterială, doza poate fi redusă la 2,5 mg de 2 ori pe zi.

Dacă ritmul cardiac este în intervalul de la 50 la 60 de bătăi/min, se recomandă utilizarea medicamentului Coraxan ® în doză de 5 mg de 2 ori pe zi.

Dacă, în timpul utilizării medicamentului, ritmul cardiac în repaus este în mod constant mai mic de 50 de bătăi/min sau dacă pacientul prezintă simptome de bradicardie, pentru pacienții care primesc medicamentul Coraxan® în doză de 5 mg de 2 ori/zi sau 7,5 mg de 2 ori pe zi, doza de medicament trebuie redusă.

Dacă la pacienții cărora li se administrează Coraxan® în doză de 2,5 mg de 2 ori pe zi sau 5 mg de 2 ori pe zi, ritmul cardiac în repaus este în mod constant mai mare de 60 de bătăi pe minut, doza de medicament poate fi crescută.

Dacă ritmul cardiac nu este mai mare de 50 de bătăi/min sau pacientul continuă să aibă simptome de bradicardie, utilizarea medicamentului trebuie întreruptă.

U pacienți cu vârsta de 75 de ani și peste Doza inițială recomandată de Coraxan® este de 2,5 mg (1/2 comprimat de 5 mg) de 2 ori pe zi. În viitor, este posibilă creșterea dozei de medicament.

Pacienții cu disfuncție renală cu CC mai mare de 15 ml/min Doza inițială recomandată de Coraxan ® este de 10 mg/zi (1 comprimat de 5 mg de 2 ori/zi). În funcție de efectul terapeutic, după 3-4 săptămâni de utilizare, doza de medicament poate fi crescută la 15 mg (1 comprimat de 7,5 mg de 2 ori pe zi).

Din cauza lipsei datelor clinice privind utilizarea medicamentului Coraxan ® în pacientii cu CC mai mic de 15 ml/min, medicamentul trebuie utilizat cu prudență.

Pacienții cu grad ușor hepatic insuficiență (până la 7 puncte pe scara Child-Pugh) recomandat Mod normal dozare. Doza inițială recomandată de Coraxan ® este de 10 mg/zi (1 comprimat de 5 mg de 2 ori/zi). În funcție de efectul terapeutic, după 3-4 săptămâni de utilizare, doza de medicament poate fi crescută la 15 mg (1 comprimat de 7,5 mg de 2 ori pe zi).

Trebuie avută prudență atunci când utilizați medicamentul în pacienți cu insuficiență hepatică moderată (7-9 puncte pe scara Child-Pugh).

Coraxan ® este contraindicat la pacienții cu insuficiență hepatică severă (mai mult de 9 puncte pe scala Child-Pugh), deoarece utilizarea medicamentului la astfel de pacienți nu a fost studiată (se poate aștepta o creștere semnificativă a concentrației medicamentului în plasma sanguină).

Consecințele dozării incorecte

Simptome:
Bradicardie severă și prelungită.

Tratament:
Bradicardia severă trebuie să fie simptomatică și tratată în secții specializate. În cazul dezvoltării bradicardiei în asociere cu tulburări hemodinamice, este indicat tratamentul simptomatic cu administrare intravenoasă de agonişti beta-adrenergici, cum ar fi izoprenalina. Dacă este necesar, se poate instala un stimulator cardiac artificial.

Combinație cu alte medicamente

Utilizarea concomitentă a ivabradinei și a medicamentelor care prelungesc intervalul QT trebuie evitată, deoarece o scădere a frecvenței cardiace poate determina o prelungire suplimentară a intervalului QT. Dacă este necesar să se prescrie aceste medicamente împreună, citirile ECG trebuie monitorizate cu atenție:

Ivabradina este metabolizată în ficat cu participarea izoenzimelor sistemului citocromului P450 și este un inhibitor foarte slab al acestei izoenzime. Ivabradina nu are un efect semnificativ asupra metabolismului și concentrațiilor plasmatice ale altor substraturi ale citocromului CYP3A4. În același timp, inhibitorii și inductorii izoenzimei CYP3A4 pot interacționa cu ivabradina și au un efect semnificativ clinic asupra metabolismului și proprietăților farmacocinetice ale acesteia. S-a descoperit că inhibitorii izoenzimei CYP3A4 cresc, iar inductorii izoenzimei CYP3A4 reduc, concentrațiile plasmatice de ivabradină:

Creșterea concentrației de ivabradină în plasma sanguină poate crește riscul de a dezvolta bradicardie severă.

Combinații contraindicate de medicamente:

Este contraindicată utilizarea concomitentă a ivabradinei cu inhibitori puternici ai izoenzimei CYP3A4, cum ar fi antifungice azolice, antibiotice macrolide, inhibitori de protează HIV și nefazodona. Inhibitorii potenți ai izoenzimei CYP3A4 - ketoconazol sau josamicina - cresc concentrațiile medii de ivabradină în plasma sanguină de 7-8 ori.

Combinații de medicamente nedorite:

Utilizarea combinată a ivabradinei și inhibitorilor moderati ai izoenzimei CYP3A4 diltiazem sau verapamil la voluntari și pacienți sănătoși a fost însoțită de o creștere a ASC a ivabradinei de 2-3 ori și o scădere suplimentară a frecvenței cardiace cu 5 bătăi/min. Această utilizare nu este recomandată:

Combinații de medicamente care necesită prudență:

Inductori ai izoenzimei CYP3A4, cum ar fi rifampicina, barbituricele, fenitoina și remediile pe bază de plante care conțin sunătoare, cu utilizare în comun poate duce la scăderea concentrației sanguine și a activității ivabradinei și necesită selectarea unei doze mai mari de ivabradină. Odată cu utilizarea combinată a ivabradinei și a preparatelor care conțin sunătoare, s-a observat o scădere de două ori a ASC a ivabradinei. În timpul terapiei cu Coraxan ®, ar trebui, dacă este posibil, să evitați utilizarea medicamentelor și a produselor care conțin sunătoare:

Utilizare combinată cu alte medicamente:

S-a demonstrat că nu există un efect semnificativ clinic asupra farmacodinamicii și farmacocineticii ivabradinei cu utilizarea simultană a următoarelor medicamente: inhibitori pompa de protoni, inhibitori PDE5, inhibitori HMG-CoA reductazei, blocante lente ale canalelor de calciu - derivați de dihidropiridină, digoxină și warfarină. S-a demonstrat că ivabradina nu are un efect semnificativ clinic asupra farmacocineticii simvastatinei, amlodipinei, lacidipinei, asupra farmacocineticii și farmacodinamicii digoxinei, warfarinei și asupra farmacodinamicii acidului acetilsalicilic.

Ivabradina a fost utilizată în asociere cu inhibitori ai ECA, antagonişti ai receptorilor angiotensinei II, beta-blocante, diuretice, antagonişti de aldosteron, nitraţi cu acţiune scurtă şi lungă, inhibitori ai HMG-CoA reductază, fibraţi, inhibitori ai pompei de protoni, agenţi hipoglicemici orali, acid acetilsalicilic şi alţi agenţi antiplachetari. Utilizarea medicamentelor de mai sus nu a fost însoțită de o modificare a profilului de siguranță al terapiei.

Alte interacțiuni care necesită prudență atunci când sunt utilizate împreună:

Când luați suc de grepfrut, a existat o creștere de 2 ori a concentrației de ivabradină în sânge. În timpul terapiei cu Coraxan ®, ar trebui să evitați să beți suc de grepfrut dacă este posibil: