Frakcioniranje krvne plazme. Znanstvena utemeljitev za optimizacijo oskrbe zdravstvenih ustanov Ruske federacije z zdravili iz donorske plazme. Plazemska obdelava za frakcioniranje

FARMAKOPEJSKI ČLANEK

Uveden za zamenjavo FS 42-0091-02

Ta farmakopejska monografija velja za plazmo za frakcioniranje, ki je tekoči del človeške krvi, ki ostane po ločitvi celičnih elementov krvi, pripravljene z antikoagulantom. Plazma za frakcioniranje je pridobljena iz polne človeške krvi s centrifugiranjem, aferezo itd. Človeška plazma za frakcioniranje ne sme vsebovati antibakterijskih in protiglivičnih učinkovin.

Človeška plazma za frakcioniranje se uporablja kot snov za proizvodnjo produktov človeške krvi.

Donatorji

Za proizvodnjo človeške krvne plazme se lahko uporablja plazma zdravih darovalcev, izbranih na podlagi rezultatov zdravniškega pregleda, pregleda anamneze in laboratorijskih preiskav krvi v skladu z zahtevami veljavnih predpisov.

Zapisani podatki morajo zagotoviti identifikacijo in sledljivost darovalca, vsake enote plazme, vključene v zbirko, in povezanih laboratorijskih vzorcev.

Posamezna plazemska enota

Posamezno enoto plazme je treba obvezno testirati na odsotnost površinskega antigena virusa hepatitisa B, na protitelesa proti virusu hepatitisa C, antigene HIV p24, protitelesa proti HIV-1, HIV-2 in povzročitelja sifilisa. . Vzorce plazme z negativnimi rezultati encimskih imunskih testov združimo v minipule in testiramo na prisotnost nukleinskih kislin virusov humane imunske pomanjkljivosti, virusov hepatitisa B in C. Če so rezultati testiranja pozitivni, se plazma teh darovalcev zavrne in uniči.

Plazmo, namenjeno izolaciji labilnih beljakovin (faktorjev strjevanja krvi), moramo najkasneje v 24 urah po dajanju zamrzniti na temperaturo minus 25°C ali nižjo.

Plazmo, namenjeno izolaciji stabilnih beljakovin (albuminov, imunoglobulinov), pridobljeno z aferezo, je treba najkasneje v 24 urah po darovanju zamrzniti na temperaturo minus 20 °C in nižje, pridobljeno z drugimi metodami pa na temperaturo minus 20 °C. in spodaj najkasneje v 72 urah po darovanju .

Za zbiranje krvi in njenih komponent se uporabljajo polimerni vsebniki za enkratno uporabo, ki ustrezajo uveljavljenim zahtevam. Embalaža mora biti zaprta, da se prepreči kontaminacija z mikroorganizmi.

Karantena

Posamezne enote plazme so v karanteni v skladu z veljavnimi predpisi. Če se pri krvodajalcu med karanteno odkrijejo okužbe, ki se prenašajo s krvjo, ali prisotnost specifičnih in nespecifičnih označevalcev krvodajalcev v krvi po preteku karantene, je treba zamrznjeno plazmo, odvzeto od darovalca, izolirati, razkužimo in odstranimo z obvezno registracijo tega postopka.

Pred oblikovanjem proizvodnega bazena (obremenitev) se posamezne plazemske enote združijo za testiranje delovanja. Pri proizvodnji krvnih pripravkov je treba proizvodni bazen (obremenitev) plazme testirati na antigen HIV p24 in protitelesa proti HIV-1, HIV-2, protitelesa proti virusu hepatitisa C, površinski antigen virusa hepatitisa B, povzročitelja sifilisa z encimskimi imunskimi metodami in na prisotnost nukleinskih kislin virusi humane imunske pomanjkljivosti, virusi hepatitisa B in C z metodo verižne reakcije s polimerazo.

Rezultati testiranja virusne varnosti plazme proizvodnega bazena morajo biti negativni.

Število posameznih enot plazme, ki jih je treba kombinirati, je navedeno v farmakopejski monografiji.

TESTI

Opis

Ko je zamrznjen, je gosta, strjena masa rumenkaste barve. Pred zamrzovanjem in po odmrzovanju (odtaljevanju) - prozorna ali rahlo opalescentna tekočina od svetlo rumene do zelenkaste barve. Prisotnost motnosti in kosmičev ni dovoljena.

Opomba

Odmrzovanje posameznih enot plazme poteka pri temperaturi (35-37) ° C 15 minut.

Avtentičnost (specifičnost vrste)

Pristnost plazme za frakcioniranje je potrjena s prisotnostjo samo človeških serumskih beljakovin. Test se izvaja s serumi proti človeškim, govejim, konjskim in prašičjim serumskim beljakovinam z gelsko imunoelektroforezo v skladu z ali z metodo gelske imunodifuzije v skladu z.

madeži

Optična gostota preskusne raztopine ne sme biti večja od 0,25. Določanje poteka v skladu s Splošno farmakopejsko monografijo "Spektrofotometrija v ultravijoličnem in vidnem območju" v kivetah s plastjo debeline 10 mm pri valovni dolžini 403 nm glede na vodo.

Opomba

Priprava preskusnega vzorca. Testni vzorec plazme za frakcioniranje razredčimo z 0,9 % raztopino natrijevega klorida v razmerju 1:4.

pH

Od 6,5 do 7,5. Test se izvede s potenciometrično metodo v skladu z , z uporabo odmrznjene plazme.

Sterilnost

Plazma mora biti sterilna. Preizkus se izvaja v skladu z. Metoda določanja je navedena v farmakopejski monografiji.

Vsebnost beljakovin

Ne manj kot 5%. Določanje se izvede z ustrezno metodo v skladu z.

Specifična dejavnost

V človeški plazmi za frakcioniranje, ki se uporablja za proizvodnjo običajnih humanih imunoglobulinskih pripravkov, je navedena kvantitativna vsebnost protibakterijskih protiteles (vsaj proti enemu patogenu) in protivirusnih protiteles (vsaj proti enemu patogenu), na primer vsebnost anti-alfastafilolizina mora biti najmanj 0,5 ie/ml; vsebnost protiteles proti ošpicam mora biti najmanj 1:80. Določitev se izvaja v skladu z metodo(-ami), določenimi v regulativni dokumentaciji (na primer vsebnost protiteles proti ošpicam - v reakciji pasivne hemaglutinacije, vsebnost anti-alfastafilolizina - v reakciji nevtralizacije hemolitičnih lastnosti). stafilokoknega alfa toksina) z uporabo standardnih vzorcev.

V plazmi za frakcioniranje, ki se uporablja za proizvodnjo pripravkov humanega imunoglobulina za posebne in posebne namene, je navedena količinska vsebnost specifičnih protiteles. Na primer, v plazmi za frakcioniranje, ki se uporablja za proizvodnjo humanega imunoglobulina proti stafilokokom, mora biti vsebnost anti-alfastafilolizina najmanj 3 ie/ml; v plazmi za frakcioniranje, ki se uporablja za proizvodnjo humanega imunoglobulina proti encefalitisu, ki se prenaša s klopi, vsebnost protiteles proti virusu klopnega encefalitisa mora biti najmanj 1:10; v človeški plazmi za frakcioniranje, ki se uporablja za proizvodnjo humanega imunoglobulina proti hepatitisu B, mora biti vsebnost protiteles proti površinskemu antigenu (HBsAg) virusa hepatitisa B vsaj 5 IE/ml itd. Določanje poteka po metodo(-e), navedeno(-e) v regulativni dokumentaciji z uporabo standardnih vzorcev.

Frakcionirano plazmo, ki se uporablja za proizvodnjo pripravkov koagulacijskih faktorjev, testiramo na aktivnost faktorja VIII v skladu z . Aktivnost faktorja VIII mora biti vsaj 0,7 ie/ml. Test se izvede na združenem vzorcu, ki vsebuje najmanj 10 posameznih enot plazme.

Varnost pred virusi

Površinski antigen (HBsAg) in nukleinsko kislino virusa hepatitisa B

Protitelesa proti virusu humane imunske pomanjkljivosti (HIV-1, HIV-2) in nukleinska kislina virusa humane imunske pomanjkljivosti

Verjetno manjka. Določanje se izvaja z metodo encimskega imunskega testa in metodo verižne reakcije s polimerazo s komercialnimi testnimi sistemi, odobrenimi za uporabo v Ruski federaciji, v skladu z navodili, ki so jim priložena.

Protitelesa proti virusunukleinska kislina hepatitisa C in virusa hepatitisa C

Protitelesa proti povzročitelju sifilisa

Plazma ne sme vsebovati protiteles proti povzročitelju sifilisa. Določitev se izvaja z imunološko metodo v reakciji mikroprecipitacije s komercialnimi diagnostičnimi kompleti ali z metodo encimskega imunskega testa s komercialnimi testnimi sistemi, odobrenimi za uporabo v Ruski federaciji, v skladu z navodili, ki so jim priložena.

Paketin označevanje

Primarna embalaža (polimerni vsebniki za enkratno uporabo) mora biti zaprta, zagotavljati ohranitev deklariranih lastnosti plazme v predpisanem roku uporabnosti in odobrena za uporabo pri pakiranju zdravil.

Na embalaži je navedeno ime in naslov organizacije za darovanje krvi in njenih komponent, identifikacijska številka darovanja, krvna skupina ABO in Rh faktor, datum darovanja, datum proizvodnje plazemske enote (če se ne ujema z datumom darovanja), rok uporabnosti, ime in prostornina antikoagulanta in (ali) dodatne raztopine, ime komponente krvi, prostornina ali teža krvi ali komponent krvi, pogoji shranjevanja, navedba dodatne obdelave (obsevanje, filtracija, inaktivacija), napis: "Protitelesa proti HIV-1, HIV-2, proti virusu hepatitisa C in površinskemu antigenu virusa hepatitisa B so odsotna."

X rana

Hraniti pri temperaturi minus 30°C in manj.

Prevozništvo

Izvaja se pri temperaturi minus 25 o C in manj v posebnih hladilnikih (komorah, modulih), opremljenih s senzorji in napravami za beleženje temperature.

52 I.";;:,1 IpemeDuum

UPRAVLJANJE

E.B. ZHIBURT, doktor medicinskih znanosti, profesor S.R. MADZAEV, dr.

Nacionalni medicinski in kirurški center FSBI poimenovan po. N.I. Pirogov" Ministrstva za zdravje Rusije

Glede nove farmakopejske monografije

“ČLOVEŠKA PLAZMA ZA FRAKCIONIRANJE”

Človeška krvna plazma vsebuje veliko beljakovin, ki so izolirane, prečiščene in vključene v zdravila velikega kliničnega pomena. Izdelki, pridobljeni iz plazme, rešujejo življenja, vendar je količina plazme, ki je na voljo za frakcioniranje, omejena s številom darovalcev. 1. januarja 2016 je stopil v veljavo farmakopejski člen »Človeška plazma za frakcioniranje«. Zanimivo je oceniti skladnost tega farmakopejskega članka (PM) s prakso ruske krvne službe in ga primerjati s podobno monografijo Evropske farmakopeje.

Kritična analiza nove farmakopejske monografije je razkrila številne njene pomanjkljivosti. V domačem FS je veliko balastnih besed. Na primer, v razdelku »Darovalci« je daljši stavek »Za proizvodnjo človeške krvne plazme je potrebna plazma zdravih darovalcev, izbranih na podlagi rezultatov zdravniškega pregleda, pregleda anamneze in laboratorijskih preiskav krvi v skladu z zahtevami se lahko uporabljajo veljavni predpisi« neboleče skrajšamo v stavek: »Človeška krvna plazma je pridobljena od darovalcev, izbranih v skladu z zahtevami veljavnih predpisov.« Izraz "plazma enota", uporabljen v FS, je neuspešen prevod angleškega izraza "plasma unit". V ruščini je bolj običajno reči "plazemski odmerek". Resna napaka je omejevanje seznama metod presejanja seroloških označevalcev okužb na en encimski imunosorbentni test. V Rusiji je v ta namen urejena uporaba še 3 imunoloških metod: imunokemiluminescenčna analiza, pasivna hemaglutinacija in precipitacija. Če k temu pristopimo formalno, potem tudi laboratorij Rosplasma ne bo mogel pregledati darovalcev z opremo, kupljeno v okviru nacionalnega projekta »Zdravje«.

Ključne besede:

plazma, darovalec, frakcioniranje, pregled, okužbe

Ključne besede: plazma, darovalec, frakcioniranje, preiskava, okužba

Članek ocenjuje skladnost med novim farmakopejskim člankom "Človeška plazma za frakcioniranje" in funkcijami Ruske krvne službe; obstaja primerjava z ustrezno monografijo Evropske farmakopeje. Avtorji sklepajo, da bi bilo treba v nov farmakopejski člen spremeniti naslednje: preklic: omejitve metod presejanja označevalcev okužbe, zahteva po obvezni plazemski karanteni, vrstno specifični testi, test specifične aktivnosti pri tvorbi normalnega imunoglobulina. E.B. ZHIBURT, dr.med., prof., S.R. MADZAEV, MD, Nacionalni medicinski in kirurški center po imenu N.I. Pirogov, MH RF. O NOVEM FARMAKOPEJSKEM ČLANKU "ČLOVEŠKA PLAZMA ZA FRAKCIONIRANJE."

pregleda po poteku določenega roka karantenskega shranjevanja sveže zamrznjene plazme, se sveže zamrznjena plazma lahko uporabi za proizvodnjo krvnih pripravkov ali transfuzijo prejemniku, če so inaktivirani patogeni biološki povzročitelji.«

Zahteva po zavrnitvi darovalcev s »specifičnimi in nespecifičnimi označevalci okužbe« ni jasna. Kaj je "nespecifični marker okužbe"? Specifični označevalci okužbe vključujejo zaščitna protitelesa, kot je anti-HBs. Njihova prisotnost je prednost in pogoj za pridobitev imunoglobulina. Zakaj uničiti takšno plazmo? Prisilna karantena je zlo, ker zmanjšuje našo konkurenčnost. Besedna zveza je skrivnostna: "Pred oblikovanjem proizvodnega bazena (obremenitev) se posamezne plazemske enote združijo za testiranje delovanja." Druga napaka je omejevanje tehnologij pomnoževanja nukleinske kisline patogena na samo eno metodo verižne reakcije s polimerazo. Na primer, metoda pomnoževanja s transkripcijo, ki se uporablja v Rusiji, je v številnih testih pokazala večjo občutljivost.

Zanimivo je, da je v sosednjih stavkih barva plazme drugačna: rumena in zelena. Predpisana ocena avtentičnosti plazme za frakcioniranje z uporabo serumov proti človeškim, govejim, konjskim in prašičjim serumskim beljakovinam je presenetljiva. V evropski farmakopeji te zahteve ni.

O FARMAKOPEJSKEM ČLANKU “ČLOVEŠKA PLAZMA ZA FRAKCIONIRANJE”

Ruske organizacije za krvno službo delajo samo z ljudmi in zagotavljajo sledljivost vsakega odmerka. Nekaj domišljije je treba imeti, da si predstavljate govedo, konje in prašiče v donorskih dvoranah naših postaj za transfuzijo krvi.

V razdelku »Specifična aktivnost« se zdi popolnoma nepotrebno zahtevati proizvodnjo običajnih humanih imunoglobulinskih pripravkov za navedbo kvantitativne vsebnosti protibakterijskih protiteles (vsaj proti enemu patogenu) in protivirusnih protiteles (vsaj proti enemu patogenu). To so neracionalne (nesmiselne) obremenjujoče študije (zakaj bi gledali protitelesa na nekatere (katere koli!) bakterije in viruse?). Ta odstavek je treba popolnoma odstraniti. Po našem mnenju je treba odstraniti tudi razdelek »Varnost pred virusi« (smešno je vključiti sifilis v ta razdelek), ki brez jezika podvaja zahteve, navedene v razdelku »Individualna plazemska enota«. Vsekakor je treba formulirati, da je predmet študije kri darovalca, izbrana med postopkom darovanja, in ne posoda s shranjeno plazmo.

Zahteve za označevanje plazme je treba uskladiti z nacionalnimi standardi.

Napis »Protitelesa proti virusu HIV-1, HIV-2, virusu hepatitisa C in površinskemu antigenu virusa hepatitisa B so odsotni« tako na plazmi kot na končnih krvnih izdelkih je naša sramota. Izkazalo se je, da morda res obstajajo virusi, vendar so naredili le banalen, popolnoma absurden (brez antigena p24, brez NAT) pregled. Za razliko od Evropske farmakopeje domača farmakopejska monografija ne opredeljuje stopenj občutljivosti molekularno bioloških metod in ne pomeni določanja naravnih zaviralcev nukleinskih kislin.

Analiza novega farmakopejskega članka je pokazala, da ga je treba resno urediti.

Namreč: v novo farmakopejsko monografijo je treba narediti naslednje spremembe - odpraviti omejitve presejalnih metod za označevalce okužb, zahtevo po obvezni plazemski karanteni, vrstno specifičnem testiranju in proučevanju specifične aktivnosti pri proizvodnji običajnih imunoglobulin. ^

VIRI

1. Odredba Ministrstva za zdravje Rusije št. 768 z dne 21. novembra 2014 "O odobritvi splošnih farmakopejskih monografij in farmakopejskih monografij."

2. Človeška plazma za frakcioniranje. 07/2008:0853. Evropska farmakopeja 7.0: 2181-2182 (http://180.l68.103.34:7947/zl/EP7/0853E.PDF dostopan 11. 2. 2015).

3. Odlok Vlade Ruske federacije z dne 31. decembra 2010 št. 1230 »O odobritvi pravil in metod raziskav ter pravil za izbiro vzorcev krvi darovalcev, potrebnih za uporabo in izvajanje tehničnih predpisov o varnostnih zahtevah krvi, njenih pripravkov, raztopin za nadomeščanje krvi in tehničnih sredstev, ki se uporabljajo pri transfuzijsko-infuzijskem zdravljenju.

4. Laboratorij za serološko presejanje donorske plazme, Kirov/ http://www.ros-plasma.ru/galery/index.php?id=66 (od 26.10.2015).

5. Odlok vlade Ruske federacije z dne 26. januarja 2010 št. 29 "O odobritvi tehničnih predpisov o varnostnih zahtevah krvi, njenih izdelkov, raztopin za nadomeščanje krvi in tehničnih sredstev, ki se uporabljajo pri transfuziji in infuzijski terapiji."

6. Državni standard Ruske federacije GOST R 52938-2008 „Donorska kri in njene komponente. Posode s konzervirano krvjo ali njenimi sestavinami. Označevanje".

7. Zhiburt E.B. Ravnanje s krvnimi komponentami in izdelki. Remedium, 2004, 11: 56-57.

8. Zhiburt E.B. Izboljšanje virusne varnosti krvnih izdelkov. vprašanje Virologija, 2004, 49(4): 46-48.

Poleg...

Zvezna davčna služba bo v Rusiji uvedla elektronsko označevanje zdravil

Prvi podpredsednik vlade Ruske federacije Igor Šuvalov je zvezni davčni službi (FTS) naročil, naj uvede sistem elektronskega označevanja zdravil, pa tudi izdelkov lahke industrije in prehrambenih izdelkov za njihovo identifikacijo in boj proti ponarejenemu blagu. Poudaril je, da ne gre za testni režim, temveč za čim širšo uveljavitev novega sistema označevanja glede na najbolj občutljive kategorije blaga v trenutnih razmerah. Projekt za uvedbo državnega sistema spremljanja prometa zdravil, ki predvideva individualno označevanje pakiranj zdravil, je Ministrstvo za zdravje pripravilo lani poleti. Takšen ukrep bo poenostavil carinske postopke, ko pošiljke mamil prečkajo meje Ruske federacije, otežil pa bo tudi vnos ponarejenih izdelkov na domači trg.

Ministrstvo za zdravje se pripravlja na dovoljenje prodaje zdravil v supermarketih

Ministrstvo za zdravje je začelo pripravljati predlog zakona o prodaji omejenega seznama zdravil v maloprodajnih prehranskih verigah. Obvestilo o začetku dela na dokumentu je objavljeno na enotnem portalu osnutkov regulativnih pravnih aktov. Ministrstvo predlaga številne spremembe zveznih zakonov "O prometu zdravil" št. 61-FZ in "O izdaji dovoljenj za nekatere vrste dejavnosti" št. 99-FZ. Potni list predloga zakona kaže, da se je njegov razvoj začel v imenu prvega podpredsednika vlade Igorja Šuvalova. Vprašanje možnosti prodaje določenih kategorij zdravil brez recepta v trgovinah z živili je bilo v zadnjih letih večkrat obravnavano v vladi. Ministrstvo za zdravje, pa tudi predstavniki združenj lekarniških verig so tej pobudi nasprotovali.

5. Če se odgovorna oseba ali osebe iz odstavka 3 zgoraj zamenjajo za stalno ali začasno, mora ustanova za odvzem/testiranje krvi nemudoma obvestiti pooblaščeni organ o imenu nove odgovorne osebe in datumu njenega imenovanja.

Plazma za frakcioniranje(plazma za frakcioniranje): tekoči del darovane krvi, ki ostane po ločevanju krvnih celic, zbranih v posodi z antikoagulantom, ali ki ostane po ločevanju s kontinuirano filtracijo ali centrifugiranjem krvi z antikoagulantom med postopkom afereze. Namenjen je proizvodnji zdravil, pridobljenih iz plazme, ki so opisane v Državni farmakopeji Ruske federacije, zlasti albumina, faktorjev strjevanja krvi in humanega imunoglobulina.

Krvni izdelki(krvni izdelki): terapevtska zdravila, pridobljena iz darovane krvi ali plazme.

Program delitve pogodb za tretje države(program pogodbenega frakcioniranja tretjih držav): pogodbeno frakcioniranje v podjetju za frakcioniranje ali proizvodnjo zdravil iz darovane plazme, ki se nahaja v Ruski federaciji, z uporabo surovine iz drugih držav; Poleg tega proizvedeni izdelki niso namenjeni za uporabo v Ruski federaciji.

Pooblaščena oseba(Usposobljena oseba): To je oseba, ki jo imenuje proizvajalec zdravil, ki potrjuje skladnost zdravil z zahtevami, določenimi med njihovo državno registracijo, in zagotavlja, da so zdravila proizvedena v skladu z zahtevami tega pravilnika. Pristojnosti pooblaščene osebe so podrobneje opisane v 2. poglavju I. dela in v Prilogi 16 tega pravilnika.

Objekt za odvzem/testiranje krvi transfuzijska ustanova: ustanova, ki je odgovorna za kateri koli vidik zbiranja in testiranja darovane krvi ali komponent krvi, ne glede na njihov predvideni namen, ter za njihovo obdelavo, shranjevanje in dostavo, kadar so namenjene transfuziji. Ta izraz ne velja za bolnišnične krvne banke, velja pa za ustanove, ki izvajajo plazmaferezo.

Frakcioniranje, frakcionirni obrat(frakcioniranje, frakcionirni obrat): Frakcioniranje je tehnološki proces v podjetju (frakcionirni obrat), med katerim se komponente plazme ločijo/prečistijo z različnimi fizikalnimi in kemičnimi metodami, na primer obarjanje, kromatografija.

1 področje uporabe

1.1. Določbe tega dodatka veljajo za zdravila, pridobljena iz krvi ali plazme darovalca, frakcionirane v Ruski federaciji ali uvožene v Rusko federacijo. Priloga velja tudi za surovine za takšna zdravila (na primer krvodajalsko plazmo). Te zahteve veljajo tudi za stabilne frakcije darovane krvi ali plazme (na primer albumin), ki so vključene v medicinske pripomočke.

1.2. Ta priloga določa posebne zahteve tega pravilnika glede proizvodnje, shranjevanja in prevoza plazme darovalcev, ki se uporablja za frakcioniranje in za proizvodnjo zdravil, pridobljenih iz darovane krvi ali plazme.

1.3. Ta priloga vsebuje posebne določbe v primerih, ko se surovine uvozijo iz tretjih držav, in v primerih pogodbenih programov frakcioniranja za tretje države.

1.4. Ta priloga se ne uporablja za komponente krvi, namenjene za transfuzijo.

2. Načelo

2.1. Zdravila, pridobljena iz krvi ali plazme darovalca (ter njihove učinkovine (farmacevtske) snovi, ki se uporabljajo kot vhodne snovi), morajo izpolnjevati zahteve tega pravilnika in registracijske dokumentacije za zdravilo. Veljajo za biološka zdravila in vhodne snovi, ki vsebujejo biološke snovi, kot so človeške celice ali tekočine (vključno s krvjo ali plazmo). Zaradi biološke narave surovin imajo slednje nekatere značilne lastnosti. Na primer, surovine so lahko kontaminirane s povzročitelji okužb, zlasti virusi. Zato sta kakovost in varnost tovrstnih zdravil odvisni od kontrole vhodnih snovi in njihovega izvora ter nadaljnjih tehnoloških postopkov, vključno s testiranjem označevalcev okužb, odstranjevanjem in inaktivacijo virusov.

2.2. Vse učinkovine (farmacevtske) snovi, ki se uporabljajo kot vhodne snovi za zdravila, morajo izpolnjevati zahteve tega pravilnika (glej odstavek 2.1 tega dodatka). V zvezi z zbiranjem in testiranjem surovin, pridobljenih iz darovane krvi ali plazme, je treba upoštevati naslednje uveljavljene zahteve. Zbiranje in pregled je treba izvajati v skladu z ustreznim sistemom kakovosti, ustreznimi standardi in specifikacijami. Poleg tega morajo biti izpolnjene trenutne zahteve glede sledljivosti od darovalca do prejemnika ter obveščanja o neželenih in neželenih učinkih. Poleg tega je treba upoštevati Državno farmakopejo Ruske federacije.

2.3. Surovine, uvožene iz tretjih držav za proizvodnjo zdravil, pridobljenih iz darovane krvi ali plazme, če so ta zdravila namenjena za uporabo ali distribucijo v Ruski federaciji, morajo ustrezati standardom, ki so enakovredni veljavnim v Ruski federaciji glede sistemov kakovosti. ustanov za zbiranje/testiranje krvi . Izpolnjene morajo biti tudi uveljavljene zahteve za sledljivost od darovalca do prejemnika ter za obveščanje o neželenih učinkih in neželenih učinkih ter skladnost z veljavnimi zahtevami za kri in komponente krvi.

2.4. Pri izvajanju programov frakcioniranja po pogodbi s tretjimi državami morajo surovine, uvožene iz drugih držav, izpolnjevati zahteve, ki veljajo v Ruski federaciji. Delo, ki se izvaja v Ruski federaciji, mora biti v celoti v skladu s temi pravili. Izpolnjevati je treba zahteve, ki veljajo v Ruski federaciji glede sistemov kakovosti institucij za zbiranje/testiranje krvi. Izpolnjene morajo biti tudi uveljavljene zahteve za sledljivost od darovalca do prejemnika ter za obveščanje o neželenih učinkih in neželenih učinkih ter skladnost z veljavnimi zahtevami za kri in komponente krvi.

2.5. Ta pravilnik velja za vse faze po odvzemu in testiranju krvi (na primer predelava (vključno z ločevanjem), zamrzovanje, skladiščenje in transport do proizvajalca). Za te dejavnosti naj bi praviloma odgovorna pooblaščena oseba podjetja, ki je dovoljenje za proizvodnjo zdravil. Če se posebni postopki obdelave za frakcioniranje plazme izvajajo v objektu za odvzem/testiranje krvi, se tam lahko imenuje imenovana oseba, vendar prisotnost in odgovornosti morda niso enake tistim odgovorne osebe. Da bi rešili to posebno situacijo in zagotovili, da so zakonske odgovornosti pooblaščene osebe pravilno izpolnjene, mora frakcionir (proizvajalec zdravil) skleniti pogodbo z obratom za odvzem/predelavo krvi. Pogodba mora izpolnjevati zahteve iz 7. točke I. dela tega pravilnika ter določati ustrezne odgovornosti in podrobne zahteve za zagotavljanje kakovosti. Pri pripravi takšnega dogovora morata sodelovati odgovorna oseba odvzema krvi in pooblaščena oseba podjetja za frakcioniranje (proizvajalec zdravila). Za potrditev, da ustanova za odvzem/testiranje krvi izpolnjuje pogoje take pogodbe, mora pooblaščena oseba zagotoviti izvedbo ustreznih revizij.

2.6. Posebne zahteve glede dokumentacije in druge ureditve za vhodne snovi za zdravila, pridobljena iz plazme, so navedene v glavni dokumentaciji o plazmi.

3. Upravljanje kakovosti

3.1. Vodenje kakovosti mora zajemati vse faze od izbire donatorja do dostave končnih izdelkov. Veljavne zahteve glede sledljivosti morajo biti izpolnjene pred dostavo plazme v obrat za frakcioniranje in med samo dostavo ter v vseh fazah, povezanih z odvzemom in testiranjem darovane krvi ali plazme, namenjene za proizvodnjo zdravil.

3.2. Odvzem krvi ali plazme, ki se uporablja kot surovina za proizvodnjo zdravil, je treba izvajati v laboratorijih za odvzem/testiranje krvi, testiranje pa v laboratorijih, ki izvajajo sisteme kakovosti, ki izpolnjujejo trenutne zahteve, imajo ustrezno odobritev. izda pooblaščeni organ in so predmet rednih pregledov v skladu z veljavno zakonodajo. Če ima proizvajalec programe frakcioniranja po pogodbah za tretje države, je dolžan o tem obvestiti pooblaščeni organ.

3.3. Če je plazma uvožena iz tretjih držav, jo morajo dobavljati samo pooblaščeni dobavitelji (npr. objekti za zbiranje/testiranje krvi, vključno z zunanjimi skladišči). Ti dobavitelji morajo biti določeni v specifikacijah surovin, ki jih je določil obrat za frakcioniranje/proizvodnjo in odobril pristojni organ (na primer po inšpekcijskem pregledu), pa tudi pooblaščena oseba obrata za frakcioniranje v Ruski federaciji. Oddelek 6.8 te priloge opisuje oceno in odobritev plazme (frakcionirane plazme) kot surovine.

3.4. Frakcionar/proizvajalec končnega izdelka mora kvalificirati dobavitelje, vključno z njihovo revizijo, v skladu s pisnimi postopki. Dobavitelje je treba redno prekvalificirati z uporabo pristopa, ki temelji na tveganju.

3.5. Frakcionar/proizvajalec končnega izdelka mora skleniti pisne pogodbe z ustanovami za zbiranje/testiranje krvi, ki so dobavitelji.

Vsak tak sporazum mora odražati vsaj naslednje vidike:

Opredelitev dolžnosti in odgovornosti;

Zahteve za sistem kakovosti in dokumentacijo;

Merila za izbiro in testiranje darovalcev;

Zahteve za ločevanje krvi na komponente krvi in plazmo;

Zamrzovanje plazme;

Shranjevanje in transport plazme;

Sledljivost in informacije po krvodajalstvu/odvzemu krvi (vključno s stranskimi učinki).

Frakcionar/proizvajalec zdravil mora imeti na voljo rezultate testov za vse enote surovin, ki jih dobavlja ustanova za odvzem/testiranje krvi. Poleg tega mora biti vsaka faza, izvedena v okviru pogodbe s podizvajalci, določena v pisni pogodbi.

3.6. Vzpostaviti je treba ustrezen sistem nadzora sprememb za načrtovanje, vrednotenje in dokumentiranje vseh sprememb, ki lahko vplivajo na kakovost, varnost ali sledljivost izdelkov. Oceniti je treba potencialni vpliv predlaganih sprememb. Ugotoviti je treba potrebo po dodatnem testiranju ali validaciji, zlasti med koraki inaktivacije in odstranitve virusa.

3.7. Za zmanjšanje tveganj, povezanih z povzročitelji okužb in novimi povzročitelji okužb, je treba izvajati ustrezne varnostne ukrepe. Tak sistem bi moral vključevati oceno tveganja za:

določiti čas zadrževanja proizvodne zaloge (čas interne karantene) pred obdelavo plazme za odstranitev dvomljivih odmerkov (odmerki, odvzeti v zakonsko določenem obdobju, preden se ugotovi, da je treba odmerke, odvzete darovalcem z visokim tveganjem, izključiti iz obdelave, na primer zaradi pozitivnega rezultata testa);

Upoštevajte vse vidike, povezane z zmanjšanjem virusa in/ali testiranjem na povzročitelje okužb ali njihove analoge;

Določite možnosti za zmanjšanje virusov, velikost serij surovin in druge pomembne vidike proizvodnega procesa.

4. Psledljivostin aktivnosti po odvzemu krvi

4.1. Vzpostavljen mora biti sistem, ki omogoča sledljivost od darovalca do odmerka, odvzetega v laboratoriju za odvzem/testiranje krvi, in naprej do serije zdravila in obratno.

4.2. Opredeljena mora biti odgovornost za sledljivost proizvoda (odsotnost katere koli stopnje ni dovoljena):

Od darovalca in odvzetega odmerka v laboratoriju za odvzem/testiranje krvi do objekta za frakcioniranje (to je v pristojnosti odgovorne osebe v obratu za odvzem/testiranje krvi);

Od frakcionarja do proizvajalca zdravila in morebitnega podizvajalca, ne glede na to ali gre za proizvajalca zdravila ali medicinskega pripomočka (to je v pristojnosti pooblaščene osebe).

4.3. Podatke, potrebne za popolno sledljivost, je treba hraniti najmanj 30 let, razen če zakon ne določa drugače.

4.4. Sporazumi iz odstavka 3.5 te priloge med ustanovami za odvzem/testiranje krvi (vključno z referenčnimi laboratoriji) in frakcionarjem/proizvajalcem morajo zagotoviti, da sledljivost in dejavnosti po odvzemu zajemajo celotno verigo od odvzema plazme do vseh proizvajalcev, odgovornih za izdajanje dovoljenj za proizvodnjo končnih izdelkov.

4.5. Ustanove za zbiranje/testiranje krvi morajo obvestiti frakcionarja/proizvajalca o vseh dogodkih, ki bi lahko vplivali na kakovost ali varnost izdelka, kot tudi o drugih pomembnih informacijah, pridobljenih po sprejemu darovalca ali odobritvi sproščanja plazme, kot so povratne informacije (dobljene informacije po odvzemu krvi). Če se frakcionar/proizvajalec nahaja v drugi državi, je treba podatke sporočiti proizvajalcu v Ruski federaciji, odgovornemu za izdajo dovoljenja za zdravilo. V obeh primerih je treba s takšnimi informacijami, če so pomembne za kakovost in varnost končnega izdelka, obvestiti pooblaščeni organ, odgovoren za frakcionarja/proizvajalca zdravil.

4.6. V primeru, da je rezultat inšpekcijskega pregleda pooblaščenega organa ustanove za odvzem/testiranje krvi preklic obstoječe licence/potrdila/dovoljenja, je treba podati tudi obvestilo, kot je določeno v odstavku 4.5 tega dodatka.

4.7. Standardni operativni postopki morajo opisovati upravljanje informacij, pridobljenih po odvzemu krvi, in morajo upoštevati zahteve za izdajo dovoljenj in postopke za poročanje pristojnim organom. Po odvzemu krvi je treba sprejeti ustrezne ukrepe, ki jih določajo zakonske zahteve.

5. Prostori in oprema

5.1. Da bi čim bolj zmanjšali kontaminacijo z mikrobi ali vnos tujkov v serijo plazme, je treba odmrzovanje in združevanje plazemskih enot izvajati na območjih, ki izpolnjujejo minimalne zahteve razreda čistosti D, določene v Dodatku 1 tega pravilnika. Primerna oblačila, vključno z obraznimi maskami in rokavice, je treba nositi. Vse druge operacije z odprtimi izdelki med tehnološkim procesom je treba izvajati pod pogoji, ki izpolnjujejo ustrezne zahteve iz Dodatka 1 tega pravilnika.

5.2. V skladu z zahtevami Priloge 1 tega pravilnika je treba izvajati redni nadzor proizvodnega okolja, zlasti med odpiranjem plazemskih vsebnikov ter med procesoma odmrzovanja in združevanja. Določiti je treba merila sprejemljivosti.

5.3. Pri izdelavi zdravil, pridobljenih iz darovane plazme, je treba uporabiti ustrezne metode za inaktivacijo ali odstranitev virusov in sprejeti ustrezne ukrepe za preprečevanje kontaminacije predelanih proizvodov z nepredelanimi izdelki. Za korake postopka, ki se zgodijo po inaktivaciji virusa, je treba uporabiti namenske ločene prostore in opremo.

5.4. Da bi se izognili tveganju kontaminacije tekoče proizvodnje z virusi, uporabljenimi med validacijskimi testi, se validacija metod za zmanjšanje virusa ne bi smela izvajati z uporabo proizvodne tehnologije. Validacijo v tem primeru je treba izvesti v skladu z ustreznimi predpisi.

6. Proizvodnja

Surovina

6.1. Vhodne surovine morajo izpolnjevati zahteve Državne farmakopeje Ruske federacije in izpolnjevati pogoje iz ustrezne registracijske dokumentacije, vključno z glavno dokumentacijo o plazmi. Te zahteve morajo biti določene v pisnem sporazumu (glejte odstavek 3.5 tega dodatka) med ustanovo za zbiranje/testiranje krvi in frakcionarjem/proizvajalcem. Nadzorovati jih je treba s sistemom kakovosti.

6.2. Surovina za pogodbene programe frakcioniranja za tretje države mora izpolnjevati zahteve iz odstavka 2.4 tega dodatka.

6.3. Odvisno od vrste odvzema (npr. odvzem polne krvi ali avtomatska afereza) bodo morda potrebni različni koraki obdelave. Vse korake obdelave (npr. centrifugiranje in/ali ločevanje, vzorčenje, označevanje, zamrzovanje) je treba navesti v pisnih navodilih.

6.4. Izogibati se je treba kakršni koli zamenjavi enot in vzorcev, zlasti med označevanjem, kot tudi kakršni koli kontaminaciji, na primer pri rezanju segmentov cevi/zapiranju posod.

6.5. Zamrzovanje je kritičen korak pri sproščanju beljakovin, ki so labilne v plazmi, kot so faktorji strjevanja krvi. Zato je treba zamrzovanje opraviti z validiranimi metodami čim prej po odvzemu krvi. V tem primeru je treba upoštevati zahteve Državne farmakopeje Ruske federacije.

6.6. Pogoji za shranjevanje in transport krvi ali plazme v obrat za frakcioniranje morajo biti opredeljeni in dokumentirani na vseh stopnjah dobavne verige. Vsa odstopanja od navedene temperature je treba sporočiti obratu za frakcioniranje. Uporabiti je treba opremo, ki je bila kvalificirana, in postopke, ki so bili validirani.

Ocena/dovoljenje za sprostitev frakcionirane plazme, ki se uporablja kot surovina

6.7. Odobritev za sprostitev plazme v frakcioniranje (iz karantene) se lahko izvede samo s sistemi in postopki, ki zagotavljajo kakovost, potrebno za proizvodnjo končnega izdelka. Plazma se lahko dobavi frakcionarju/proizvajalcu samo na podlagi dokumentacije s strani odgovorne osebe (ali, v primeru zbiranja krvi/plazme v tretjih državah, osebe z enakovrednimi odgovornostmi in kvalifikacijami), da je plazma, ki jo je treba frakcionirati, v skladu z zahtevami in specifikacije, določene v ustreznih pisnih pogodbah, in tudi, da so bile vse faze izvedene v skladu s tem pravilnikom.

6.8. Uporabo vseh plazemskih posod za frakcioniranje ob vstopu v frakcioniralnik mora odobriti pooblaščena oseba. Pooblaščena oseba mora potrditi, da plazma izpolnjuje vse zahteve farmakopejskih monografij Državne farmakopeje Ruske federacije in izpolnjuje tudi pogoje ustrezne registracijske dokumentacije, vključno z glavno dokumentacijo plazme, ali v primeru uporabe plazme za programe frakcioniranja po pogodbi za tretje države, vse zahteve, določene v odstavku 2.4 tega dodatka.

Plazemska obdelava za frakcioniranje

6.9. Stopnje procesa frakcioniranja se razlikujejo glede na izdelek in proizvajalca. Običajno vključujejo različne korake frakcioniranja/čiščenja in nekateri od njih lahko pomagajo pri inaktivaciji in/ali odstranitvi morebitne kontaminacije.

6.10. Določiti je treba zahteve za postopke združevanja, vzorčenja združene plazme, frakcioniranja/čiščenja in inaktivacije/odstranjevanja virusa ter se jih dosledno držati.

6.11. Metode, uporabljene v procesu inaktivacije virusa, je treba izvajati ob strogem upoštevanju validiranih postopkov. Te metode morajo biti skladne z metodami, ki so bile uporabljene za validacijo postopkov virusne inaktivacije. Izvesti je treba temeljito preiskavo vseh neuspešnih postopkov inaktivacije virusa. Upoštevanje potrjenega postopka je še posebej pomembno pri postopkih zmanjševanja virusov, saj lahko vsa odstopanja predstavljajo varnostno tveganje za končni izdelek. Vzpostavljeni morajo biti postopki za obravnavanje teh tveganj.

6.12. Kakršna koli ponovna obdelava ali ponovna obdelava se lahko izvede šele po izvedbi ukrepov za obvladovanje tveganja kakovosti in le v določenih fazah postopka, kot je določeno v ustrezni registracijski dokumentaciji.

6.13. Obstajati mora sistem za jasno ločevanje/razločevanje med zdravili ali intermediati, ki so bili podvrženi postopkom inaktivacije/odstranitve virusa, in tistimi, ki niso bili.

6.14. Odvisno od rezultata temeljitega postopka obvladovanja tveganja (ob upoštevanju morebitnih razlik v epidemioloških podatkih) se lahko dovoli proizvodnja na podlagi proizvodnega cikla, kjer se plazma/intermediati različnega izvora obdelujejo v istem obratu, vključno s potrebnimi jasnimi postopki ločevanja. in razpoložljivost uveljavljenih potrjenih postopkov čiščenja. Zahteve za takšne dejavnosti morajo temeljiti na ustreznih predpisih. Postopek obvladovanja tveganja bi moral odločiti, ali je treba uporabiti posebno opremo v primeru programov frakcioniranja, sklenjenih s tretjimi državami.

6.15. Za intermediate, namenjene za shranjevanje, je treba rok uporabnosti določiti na podlagi podatkov o stabilnosti.

6.16. Določiti in dokumentirati je treba zahteve za skladiščenje in prevoz intermediatov in končnih zdravil na vseh stopnjah dobavne verige. Uporabiti je treba opremo, ki je bila kvalificirana, in postopke, ki so bili validirani.

7. Kontrola kakovosti

7.1. Zahteve za testiranje na viruse ali druge povzročitelje okužb je treba določiti ob upoštevanju novega znanja o povzročiteljih okužb in razpoložljivosti potrjenih testnih metod.

7.2. Prvi homogeni bazen plazme (na primer po ločitvi krioprecipitata od bazena plazme) je treba spremljati z validiranimi metodami z ustrezno občutljivostjo in specifičnostjo v skladu z ustreznimi farmakopejskimi monografijami Državne farmakopeje Ruske federacije.

8. Izdaja dovoljenja za sproščanje intermediata

in končnih izdelkov

8.1. Sprostitev samo serij, proizvedenih iz zbirov plazme, za katere je bilo kot rezultat kontrole ugotovljeno, da so negativni na virusne označevalce/protitelesa in da izpolnjujejo tudi zahteve farmakopejskih členov Državne farmakopeje Ruske federacije (vključno z vsemi posebnimi omejitvami, ki omejujejo vsebino virusov) in odobrene specifikacije (npr. glavna dokumentacija o plazmi).

8.2. Izdajo dovoljenj za sprostitev vmesnih proizvodov, namenjenih za nadaljnjo predelavo znotraj podjetja ali dostavo drugemu podjetju, kot tudi izdajo dovoljenja za sprostitev končnih zdravil mora opraviti pooblaščena oseba v skladu z zahtevami odobrene registracijske dokumentacije.

8.3. Pooblaščena oseba mora izdati dovoljenje za sprostitev vmesnih ali končnih izdelkov, ki se uporabljajo za programe frakcioniranja po pogodbi za tretje države, na podlagi standardov, dogovorjenih s stranko, ter v skladu z zahtevami tega pravilnika. Če takšna zdravila niso namenjena za uporabo v Ruski federaciji, zanje morda ne veljajo zahteve farmakopejskih členov Državne farmakopeje Ruske federacije.

9. Shranjevanje vzorcev bazena plazme

9.1. En bazen plazme se lahko uporabi za proizvodnjo več serij in/ali zdravil. Kontrolne vzorce vsakega bazena plazme in povezane evidence je treba hraniti manj kot eno leto po izteku roka uporabnosti zdravila, pridobljenega iz tega bazena z najdaljšim rokom uporabnosti med vsemi zdravili, pridobljenimi iz tega bazena plazme.

10. Odstranjevanje odpadkov

10.1. Obstajati morajo pisni postopki za varno shranjevanje in odstranjevanje odpadkov, materialov za enkratno uporabo in zavrženih materialov (npr. kontaminiranih predmetov, predmetov okuženih darovalcev in krvi, plazme, intermediatov ali končnih zdravil s pretečenim rokom uporabe), ki jih je treba dokumentirati.

Dodatek 15

KVALIFIKACIJA IN VALIDACIJA

Načelo

1. Ta priloga opisuje načela kvalifikacije in validacije, ki se uporabljajo za proizvodnjo zdravil. Ta uredba od proizvajalcev zahteva, da določijo, katera validacijska dela so potrebna za prikaz nadzora nad kritičnimi vidiki njihovih posebnih operacij. Pomembne spremembe prostorov, opreme in procesov, ki lahko vplivajo na kakovost izdelka, je treba validirati. Za določitev obsega in obsega validacije je treba uporabiti pristop, ki temelji na tveganju.

Načrtovanje validacije

2. Vse validacijske dejavnosti je treba načrtovati. Ključni elementi validacijskega programa morajo biti jasno opredeljeni in dokumentirani v glavnem validacijskem načrtu ali enakovrednih dokumentih.

3. Glavni načrt validacije mora biti povzetek dokumenta, napisan na jedrnat, natančen in jasen način.

4. Glavni načrt validacije mora vsebovati najmanj naslednje informacije:

a) namen validacije;

b) organizacijsko shemo za dejavnosti potrjevanja;

c) seznam vseh objektov, sistemov, opreme in procesov, ki jih je treba validirati;

d) dokumentacijski obrazec: obrazec za zapisnike in poročila;

5. Za velike projekte bo morda treba razviti ločene glavne validacijske načrte.

Dokumentacija

6. Pripraviti je treba pisni protokol, ki določa, kako se bosta izvajali kvalifikacija in validacija. Takšen protokol je treba pregledati in odobriti. Protokol mora določiti kritične korake in merila sprejemljivosti.

7. Pripraviti je treba poročilo z navzkrižnim sklicevanjem na kvalifikacijski in/ali validacijski protokol, ki povzema pridobljene rezultate, komentira vsa opažena odstopanja in sklepe, vključno s priporočenimi spremembami, potrebnimi za odpravo odstopanj. Vse spremembe načrta, ki je podan v protokolu, je treba dokumentirati z ustrezno utemeljitvijo.

8. Po uspešnem zaključku kvalifikacije je treba izdati uradno pisno odobritev za nadaljevanje v naslednjo stopnjo kvalifikacije in validacije.

Kvalifikacija

Kvalifikacija projekta

9. Prvi element potrjevanja novih prostorov, sistemov ali opreme je kvalifikacija načrtovanja.

10. Treba je dokazati in dokumentirati skladnost projekta z zahtevami tega pravilnika.

Kvalifikacija namestitve

11. Kvalifikacije namestitve je treba izvesti za nove ali spremenjene objekte, sisteme in opremo.

12. Kvalifikacija namestitve mora vključevati (vendar ne omejena na) naslednje elemente:

a) preverjanje skladnosti namestitve opreme, cevovodov, pomožnih sistemov in instrumentov z veljavnimi tehničnimi risbami in specifikacijami;

b) ocenjevanje popolnosti in primerjave dobaviteljevih navodil za delovanje in obratovanja ter zahtev glede vzdrževanja;

c) oceno kalibracijskih zahtev;

d) preverjanje materialov, uporabljenih v konstrukcijah.

Operativna usposobljenost

13. Funkcionalna kvalifikacija mora slediti kvalifikaciji namestitve.

14. Kvalifikacija uspešnosti bi morala vključevati (vendar ne biti omejena na) naslednje elemente:

a) teste, ki temeljijo na poznavanju procesov, sistemov in opreme;

b) preizkušanje delovanja opreme pri delovnih parametrih, ki so enaki zgornji in spodnji dovoljeni meji, to je v "najslabšem primeru" pogojev.

15. Uspešen zaključek kvalifikacije delovanja bi moral olajšati dokončanje navodil za umerjanje, delovanje in čiščenje, usposabljanje upravljavca in zahteve glede preventivnega vzdrževanja. To bo omogočilo uradni prevzem prostorov, sistemov in opreme.

Kvalifikacija uspešnosti

16. Kvalifikacija zmogljivosti se izvede po uspešnem zaključku kvalifikacije namestitve in kvalifikacije delovanja.

17. Kvalifikacije za uspešnost morajo vključevati (vendar ne omejeno na) naslednje elemente:

a) preskuse z uporabo dejanskih vhodnih materialov in materialov, uporabljenih v proizvodnji, izbranih nadomestkov s podobnimi lastnostmi ali simulatorja, razvitega na podlagi poznavanja postopka in tehničnih sredstev, sistemov ali opreme;

b) preskuse pri delovnih parametrih, ki so enaki zgornji in spodnji dovoljeni meji.

18. Čeprav se kvalifikacija uspešnosti obravnava kot ločena stopnja dela, je v nekaterih primerih priporočljivo, da jo izvajate skupaj s kvalifikacijo uspešnosti.

Usposobljenost vgrajenih (rabljenih) tehničnih sredstev, prostorov in opreme

19. Treba je imeti podatke, ki utemeljujejo in potrjujejo skladnost kritičnih obratovalnih parametrov z navedenimi zahtevami. Poleg tega je treba dokumentirati navodila za kalibracijo, čiščenje, preventivno vzdrževanje in delovanje ter usposabljanje upravljavca in poročanje.

Validacija procesa

Splošni pogoji

20. Zahteve in načela, povzeti v tej prilogi, veljajo za proizvodnjo farmacevtskih oblik. Zajemajo začetno validacijo novih procesov, naknadno validacijo spremenjenih procesov in ponovno validacijo.

21. Validacijo postopka je treba na splošno zaključiti, preden se zdravilo trži in prodaja (prospektivna validacija). V izjemnih primerih, ko taka validacija ni mogoča, bo morda treba izvesti validacijo procesa med tekočo proizvodnjo (sočasna validacija). Procesi, ki že nekaj časa obstajajo, so prav tako predmet validacije (retrospektivna validacija).

22. Uporabljeni objekti, sistemi in oprema morajo biti kvalificirani, postopki analitičnega testiranja pa validirani. Osebje, ki sodeluje pri validaciji, mora biti ustrezno usposobljeno.

23. Izvajati je treba redne ocene prostorov, sistemov, opreme in procesov, da se zagotovi, da delujejo v skladu z določenimi zahtevami.

Prospektivna validacija

24. Prihodnja validacija mora vključevati (vendar ne biti omejena na) naslednje elemente:

a) kratek opis postopka;

b) seznam kritičnih procesnih korakov, ki jih je treba pregledati;

c) seznam uporabljenih prostorov/opreme (vključno z merilno/kontrolno/snemalno opremo) s podatki o njihovi kalibraciji;

d) specifikacije za končne izdelke ob sprostitvi v promet;

e) po potrebi seznam analitskih postopkov;

f) predlagane kontrolne točke proizvodnega procesa in merila sprejemljivosti;

g) po potrebi dodatne preskuse, ki jih je treba izvesti, skupaj z merili sprejemljivosti in validacijo analitskih metod;

h) načrt vzorčenja;

i) metode za beleženje in vrednotenje rezultatov;

j) vloge in odgovornosti;

k) predviden urnik dela.

25. Z uveljavljenim postopkom (z uporabo komponent, ki ustrezajo specifikacijam) je mogoče v normalnih pogojih proizvesti več serij končnih izdelkov. Teoretično bi moralo število izvedenih proizvodnih serij in opazovanj zadostovati, da se omogoči določitev normalne stopnje variabilnosti in trendov ter pridobitev potrebne količine podatkov za vrednotenje. Za validacijo postopka se šteje, da zadostuje izvedba treh zaporednih serij/ciklov, v katerih so parametri v določenih mejah.

26. Velikost serije za validacijo mora biti enaka velikosti serije za industrijsko proizvodnjo.

27. Če je predvidena prodaja ali dobava serij, proizvedenih med validacijo, morajo pogoji njihove proizvodnje v celoti ustrezati registracijski dosjeju in zahtevam tega pravilnika, vključno z zadovoljivim rezultatom validacije.

Povezana validacija

28. V izjemnih primerih je dovoljeno začeti množično proizvodnjo pred zaključkom validacijskega programa.

29. Odločitev o izvajanju spremljajoče validacije mora biti utemeljena, dokumentirana in odobrena s strani do tega upravičenih oseb.

30. Zahteve glede dokumentacije za sočasno validacijo so enake tistim, določenim za prospektivno validacijo.

Retrospektivna validacija

31. Retrospektivna validacija se lahko izvede le za dobro uveljavljene procese. Ni dovoljeno, če so bile pred kratkim opravljene spremembe v sestavi izdelka, tehnološkem procesu ali opremi.

32. Retrospektivna validacija takih procesov temelji na preteklih podatkih. To zahteva izdelavo posebnega protokola in poročila ter pregled predhodnih podatkov o obratovanju z izdajo zaključka in priporočil.

33. Viri podatkov za takšno validacijo morajo med drugim vključevati: zapise o serijski proizvodnji in pakiranju, diagrame nadzora proizvodnje, dnevnike vzdrževanja, podatke o spremembah osebja, študije zmogljivosti procesa, podatke o končnem izdelku, vključno z zemljevidom trendov, kot tudi rezultati preučevanja njegove stabilnosti med skladiščenjem.

-- [Stran 4] --

Človeško plazmo, namenjeno frakcioniranju, delimo v 3 kategorije. Plazma kategorij 1 in 2 se uporablja za proizvodnjo faktorja VIII in faktorja IX, plazma kategorije 3 se uporablja za albumin in imunoglobuline (tabela 3). Te kategorije plazme se razlikujejo po značilnostih pridobivanja plazme in obdobju zamrzovanja po krvodajalcih krvi, po uporabljeni temperaturi zamrzovanja in shranjevanja, po roku uporabnosti in roku uporabnosti ter po času dostave plazme v predelavo. Plazma 3. kategorije lahko vključuje ne le plazmo, ločeno od polne krvi, ampak plazmo, med shranjevanjem in prevozom katere je prišlo do kršitve temperaturnega režima. Zato se imenuje obnovljena plazma in je primerna samo za proizvodnjo stabilnih beljakovinskih komponent - imunoglobulinov in albumina.

Kakovost, standard in varnost plazme za proizvodnjo zdravil določa farmakopejski standard. Večina evropskih držav ima nacionalne farmakopeje. Evropska farmakopeja je namenjena oblikovanju enotnega farmakopejskega prostora za države celine, ki si prizadevajo za medsebojno povezovanje gospodarstva, zdravstva in industrije znotraj Evropske unije. Leta 2002 je bil prvič objavljen domači farmakopejski člen 42-0091-02 "Plazma za frakcioniranje", ki je nacionalni standard, obvezen za vse ruske proizvajalce plazemskih izdelkov. Primerjava ustreznega farmakopejskega člena (FS 42-0091-02) »Plazma za frakcioniranje« z Evropsko farmakopejo je pokazala, da je priporočljivo v obravnavani dokument vnesti prilagoditve.

Prvič, metode za pridobivanje plazme so nerazumno omejene. Upoštevati je treba, da se v krvni službi precejšen del plazme (približno 10 %) sprosti po spontani sedimentaciji celic. Poleg tega so količine plazme, ki ostanejo po sproščanju krioprecipitata, zelo velike. Bistvenega pomena je izpolnjevanje zahteve po takojšnjem zamrzovanju plazme po ločitvi od polne krvi, pridobljene s plazmaferezo, po ločitvi krioprecipitata. Način zamrzovanja in shranjevanja plazme je treba navesti v ločenih razdelkih FS, saj sta odvisna od namena plazme - pridobivanje stabilnih ali labilnih frakcij plazme.

Pomemben pogoj je navedba, da se mora plazma za frakcioniranje oddajati le v posamezni primarni stekleni ali plastični posodi enega darovalca, ki mora biti preverjena glede neoporečnosti in prisotnosti etikete. Identifikacija vsakega posameznega plazemskega vsebnika je možna samo na podlagi etikete in spremnega dokumenta, ki je ustrezno sestavljen in podpisan s strani osebe, ki je po zakonu odgovorna za certificiranje plazme. Podatki, navedeni na etiketi, morajo zadoščati za obdelavo plazme pred proizvodnjo ali pošiljanje v zdravstvene ustanove.

Kakovost in standard zbrane plazme se določi z izvedbo ustreznega nabora študij, vendar nabora študij, ki jih predvideva FS 42-0091-02, ni priporočljivo izvajati v celoti v zvezi z vsakim delom plazme, ne le s tehničnega vidika, z ekonomskega vidika pa ni preveč racionalen, saj zahteva nerazumne in znatne ekonomske investicije. Številne študije (preizkusi prosojnosti, barve, pH, beljakovin) se lahko izvedejo po združitvi plazme v obremenitev (pool), zlasti ker je treba teste virusne varnosti izvajati šele po združitvi plazme. S tem se skrajša tudi raziskovalni čas, saj je pri izdelavi kakovostnih plazemskih pripravkov potrebno minimizirati čas od trenutka odmrzovanja plazme do začetka tehnološkega procesa.

Rok uporabnosti zamrznjene plazme je pri nas 1 leto, kar je 2-krat manj kot v tujini, kjer je doba skladiščenja plazme 2 leti. Podaljšanje roka uporabnosti plazme povzroči znižanje stroškov proizvodnje plazemskih izdelkov.

Evropski standard in drugi mednarodni dokumenti navajajo, da je temperatura, pri kateri je treba plazmo shranjevati, 10 stopinj nižja in je –20 °C ali nižja. To pomeni potrebo po nakupu dražje opreme in porabi več električne energije. Zato povečajte temperaturo shranjevanja za 10 stopinj. bo prav tako pomagalo zmanjšati stroške pridobivanja in shranjevanja sveže zamrznjene plazme ter zmanjšati stroške pridobljenih plazemskih izdelkov.

Pridobljeni podatki in navedena priporočila so omogočili razvoj obrazcev informativnega pisma, pogodbe, specifikacije kakovosti in prijavne dokumentacije, ki je del pogodbe, ki je pravni dokument, ki opredeljuje odgovornost dobavitelja za kakovost in varnost plazme in prejemnik za proizvodnjo visokokakovostnih zdravil.

Šesto poglavje»Zagotavljanje virusne varnosti donorske plazme« je razkrilo vlogo izvajanja aktivnosti za dezinfekcijo sveže zamrznjene plazme. Krvni pripravki, transfundirani bolnikom, lahko prenašajo različne življenjsko nevarne okužbe, med katerimi so najresnejše okužba s HIV, hepatitis, ki ga povzroča virus hepatitisa B (HBV), virus hepatitisa C (HCV) in virus hepatitisa A.

Da bi zagotovili virusno varnost donorske krvi, njenih sestavin in pripravkov, so bili razviti predlogi, ki so vključevali niz ukrepov za pregled darovalcev in krvi, vključenih v Odredbo Moskovskega ministrstva za zdravje št. 513 z dne 29. novembra 2007. "O krepitvi ukrepov za zmanjšanje tveganja za nastanek potransfuzijskih nalezljivih zapletov", ki je obvezen pri delu z darovalci na postajah za transfuzijo krvi.

Kljub dejstvu, da je pri zbiranju plazme obvezen pogoj pregled darovalca in zbranega materiala, ni popolnega zaupanja v virusno varnost, zato je predpogoj za nadaljnjo uporabo zbrane plazme za frakcioniranje njeno shranjevanje najmanj 3 mesece. pri temperaturi –30°C, kar omogoča odvzem vzorcev plazme ob prejemu podatka o bolezni darovalcev, ki so bili v času darovanja v seronegativni dobi virusne okužbe.

Na ponovni pregled pa vabljeni darovalci ne pridejo vedno na ponovni pregled. Pridobljeni podatki kažejo, da se letno zaradi neprihoda darovalcev na ponovni pregled uniči povprečno 1.605 litrov plazme, pridobljene od povprečno 3.500 do 3.600 darovalcev in v karanteni. Če upoštevamo, da je to število litrov enakovredno 12.485 odmerkom plazme, potem ob pogoju, da 1 pacient potrebuje v povprečju 3-5 odmerkov plazme, približno 2.497 - 4.162 pacientov ne dobi plazme in njenih pripravkov, ki jih potrebujejo za terapevtske namene.

Zamrzovanje zbrane plazme in njeno shranjevanje zahtevata znatne stroške. Glede na to okoliščino je priporočljivo in upravičeno poslati karantensko plazmo darovalcev, ki niso prišli na ponovni pregled za inaktivacijo in odstranitev virusov s katero od odobrenih metod. Trenutno je znanih precej metod za inaktivacijo virusov, vendar so le nekatere od njih odobrene za uporabo. Za te namene se uporabljajo toplotna obdelava, obdelava s topili in detergenti ter fotokemična metoda. Najprimernejša metoda za inaktivacijo sveže zamrznjene plazme je S/D metoda (topilno-detergentna obdelava plazme). Obstajajo bogate praktične izkušnje z njeno uporabo za obdelavo velikih količin plazme in zanesljivi podatki o učinkovitosti vpliva na okužbo s HIV ter virusa hepatitisa B in C. Potreba po inaktivaciji plazme za transfuzije je očitna, saj sveže zamrznjena plazma še naprej zavzemajo pomembno mesto v medicinski praksi.

Ne smemo pozabiti, da je inaktivacija virusov odgovoren postopek, katerega učinkovitost in neškodljivost za plazmo je treba prepričljivo dokazati. Učinkovitost odstranjevanja oziroma deaktiviranja virusov ima svoje omejitve, v vsakem primeru pa ti postopki predstavljajo kompromis med zmožnostjo uničenja virusa in potrebo po izogibanju negativnim posledicam. Zato vse te metode dopolnjujejo postopek izbire in presejanja darovalcev, ne pa jih nadomeščajo.

Kakovost, standard in varnost donorske plazme je mogoče doseči z brezpogojno skladnostjo z regulativnimi dokumenti pri pridobivanju od darovalca in skladiščenju.

IN sedmo poglavje»Koncept reforme domače proizvodnje pripravkov iz plazme« je odražal vprašanja, kot so strukturni in upravljavski pristopi k organizaciji proizvodnje pripravkov iz sveže zamrznjene plazme, optimizacija algoritma za nabavo sveže zamrznjene plazme za frakcioniranje in ekonomska upravičenost sodobna proizvodnja plazemskih pripravkov.

Analiza objavljenih gradiv kaže, da proizvodnja krvodajalcev v naši državi močno zaostaja za svetovno ravnjo, proizvodnja krvnih pripravkov je tehnološko in ekonomsko neučinkovita. Krvna plazma darovalcev se zaradi pomanjkanja sodobnih tehnologij in opreme v podjetjih uporablja za predelavo 30-40% svojih terapevtskih zmogljivosti. Po eni strani se za vsak liter predelane plazme izgubi približno 6000 rubljev zaradi njene nepopolne uporabe in izgubljenih produktov. preračunano po svetovnih cenah, po drugi strani pa država letno porabi na stotine milijonov dolarjev za uvoz vitalnih krvnih pripravkov, ki pa ne zadoščajo za učinkovito zdravljenje.

V Ruski federaciji trenutno obstajajo majhne ustanove z zmogljivostjo plazemske obdelave 200 litrov ali več. do 30.000 l. v letu. So del postaj za transfuzijo krvi ali delujejo kot samostojna podjetja. Njihovo delovanje zahteva znatna finančna sredstva. Hkrati je doseganje donosnosti takšne proizvodnje nemogoče, saj ne morejo zagotoviti tehnološkega procesa s standardno opremo in opremo ter nimajo sodobne tehnologije ali usposobljenega kadra.

Povsod po svetu obstaja koncentracija proizvodnje zdravil, ki omogoča doseganje visoke ekonomske učinkovitosti z minimalnimi tehnološkimi izgubami ter visoko kakovostjo in virusno varnostjo izdelkov. Za znanstveno utemeljitev naložb in organizacijo podjetja ustrezne zmogljivosti je bilo potrebno izvesti študijo, ki bi dokazala, da je za samooskrbo države s plazmo in krvnimi pripravki potrebno doseči zahtevano raven kakovosti, visoke učinkovitosti. industrijske predelave plazme ter dobičkonosnosti proizvodnje in prodaje medicinskih izdelkov, je treba ustvariti velika proizvodna podjetja s sodobno tehnologijo frakcioniranja plazemskih beljakovin.

Pri raziskavi disertacije je bila uporabljena »Metodologija za komercialno vrednotenje investicijskih projektov« UNIDO (UNIDO - Organizacija Združenih narodov za industrijski razvoj - specializirana agencija ZN, katere cilj je spodbujanje industrijskega razvoja v državah v razvoju). Ta metodologija je postala prva v Rusiji, ki je sistematično predstavila koncepte in orodja za ocenjevanje investicijskih projektov, ki so se razvili v svetovni praksi, pa tudi ključna vprašanja njihove uporabe v ruskih makroekonomskih razmerah.

Za odločitev o dolgoročni naložbi (naložbi) kapitala je treba imeti informacije, ki tako ali drugače potrjujejo dve temeljni predpostavki:

vložena sredstva morajo biti v celoti povrnjena;
dobiček mora biti dovolj velik, da nadomesti začasno zavrnitev uporabe sredstev, pa tudi tveganje, ki izhaja iz negotovosti končnega rezultata.

Za odločitev o naložbi je treba oceniti načrt pričakovanega razvoja dogodkov z vidika, koliko vsebina projekta in verjetne posledice njegove izvedbe ustrezajo pričakovanemu rezultatu.

V skladu z metodologijo je bila učinkovitost naložb ocenjena po naslednjih kriterijih:

naložbena privlačnost projekta,
enostavne metode za ocenjevanje učinkovitosti,
metode diskontiranja,
neto sedanja vrednost projekta,
notranja stopnja donosa,
upoštevanje negotovosti in ocene tveganja

Študija izvedljivosti naložb je omogočila določitev zdravstvenih potreb Ruske federacije in Moskve po zdravilih ter določitev obsega plazemske predelave za njihovo pridobitev. Ugotovljeno je bilo, da je treba zgraditi 4-5 sodobnih proizvodnih podjetij z zmogljivostjo najmanj 200.000 litrov frakcioniranja plazme na leto (tabela 4).

Rezultati, pridobljeni pri izdelavi poslovnega načrta, kažejo, da je stroške oblikovanja začetnih obratnih sredstev možno pokrivati s proračunskim financiranjem nepovratno. Na splošno bo skupni znesek državne podpore za projekt znašal 62 % skupnih stroškov projekta.

Tabela 4. Povpraševanje po plazemskih pripravkih prebivalcev Moskve, Moskovske regije in Ruske federacije ter pričakovani donos končnih izdelkov pri predelavi 200.000 litrov. plazme na leto

Potreba	Sveže zamrznjeni izdelki iz plazme
	Beljakovine	Imunoglobulin	Faktor VIII		Faktor IX
			maks	min	maks		min
	kg	kg	milijonov ie		milijonov ie
za Moskvo, 10 milijonov prebivalcev	2000	90	7,8	20	1,5		4,0
za moskovsko regijo 7 milijonov prebivalcev	1400	63	5,5	14,0	1,9		2,8
za Rusko federacijo brez Moskve in Moskovske regije 126 milijonov prebivalcev	25 200	1 134	252	1 000	34,6		50,0
Skupna zahteva za Rusko federacijo	28 600	1 287	265,3	1 034	38		56,8
Izkoristek končnega izdelka pri predelavi 200.000 plazme na leto	5 500	740	40			60