Grupa farmacologică - Opioide, analogii și antagoniștii acestora

endorfina, care este eliberată într-un raport molar unu la unu sub influența ACTH hipofizar. Acțiune hormonalăβ-endorfina poate fi mediată în mod specific de receptorii epsilon.

Alți receptori opioizi puțin studiati includ receptorii delta. Sunt responsabili pentru efectele psihotomimetice ale opioidelor, inclusiv disforia, halucinațiile, precum și tahicardia, tahipneea și midriaza. Majoritatea opioidelor agonist-antagonist activează cel puțin parțial receptorii delta.

Legarea și răspunsul la receptor: activitate adevărată

Intensitatea reacțiilor biologice (analgezie, sedare) care se dezvoltă sub influența opioidelor poate fi folosită pentru a determina activitatea lor adevărată. Opioide precum morfina, al căror efect biologic maxim se datorează legării receptorilor (în în acest caz, receptorii mu1 și mu2) se numesc agonişti. Medicamentele precum naloxona au activitate reală mică sau deloc, dar antagonizează agoniştii împiedicându-i să ajungă la receptori. Medicamente similare numiţi antagonişti (Fig. 8-5) G301.

Orez. 8-5. Conceptul de activitate adevărată.

Agoniştii completi produc răspunsuri biologice maxime (de exemplu, analgezie, depresie respiratorie). Agoniştii parţiali provoacă reacţii mai puţin severe chiar şi atunci când sunt administraţi în doze mari. Antagoniştii elimină răspunsurile biologice la agonişti. Prin urmare, efectul prescrierii acestuia din urmă este prezentat aici ca egal cu zero.

Alte opioide, chiar și atunci când sunt administrate în doze mari, provoacă răspunsuri limitate ale receptorilor parțial (de exemplu, efectul bupronorfinei la receptorul μ). Astfel de medicamente sunt numite parțiale

agonişti. Medicamentele din ultimul grup au caracteristici distinctive foarte specifice:

1) Panta curbei relației dintre doza de medicament și reacția rezultată nu este la fel de abruptă ca pentru antagoniștii completi (vezi Fig. 8-5);

2) curba care caracterizează răspunsul la diferite doze de medicament are o creștere mai mică (răspunsul submaximal în comparație cu răspunsul maxim la acțiunea agoniştilor completi);

3) administrarea concomitentă de agonişti parţiali şi completi reduce (antagonizează) efectul agoniştilor completi.

Efectul medicamentului asupra unuia dintre receptori este discutat mai sus. Cu toate acestea, opioidele afectează diferit receptorii, acționând simultan ca agonişti pentru un receptor și ca antagonişti pentru alţii. Astfel de medicamente sunt numite agonişti-antagonişti sau agonişti-antagonişti mixţi. De exemplu, morfina acționează ca un agonist complet la receptorii μ. Naloxona este un antagonist la receptorii μ- și kapa, dar are și o afinitate mai mare de legare pentru receptorii μ. Nu are proprietăți agoniste. Pentazocina prezintă simultan o activitate antagonistă slabă împotriva receptorilor μ și este un antagonist puternic împotriva receptorilor kapa și sigma. Nalbufina, datorită antagonismului său μ-receptor, elimină tulburările respiratorii cauzate de opioide, dar oferă analgezie ca agonist parțial pentru receptorii kappa. Astfel, nabufina și pentozocina sunt exemple proeminente de opioide antagoniste. Efectul opioidelor asupra diferitelor subtipuri de receptori este prezentat în tabel. 8-5.

Mecanisme moleculare care determină răspunsuri biologice

Locul receptorului opioid are o sarcină negativă, deci pt legându-se strâns de acesta, substanțele corespunzătoare trebuie să fie un ion- izolat. Legarea opioidelor de receptorii lor este însoțită de activarea adenilat-ciclazei. În plus, o astfel de legare afectează transportul calciului și efectele presinaptice cu eliberarea altor neurotransmițători. Inhibarea indusă de opioide a eliberării de acetilcolină la terminalele nervoase poate juca un rol important în dezvoltarea analgeziei.

FARMACOCINETICĂ

Efectul farmacologic al opioidelor exogene se realizează numai co după contactul lor cu receptorii corespunzători (Tabel. 8-6). Calea directă este posibilă atunci când medicamentele sunt administrate în structurile nervoase și zonele receptorilor. Calea indirectă implică medicamentele care intră mai întâi în sânge și apoi intră în zona receptorului.

Analgezicele opioide sunt substanțe de origine naturală sau sintetică care sunt agonişti ai receptorilor opioizi, adică stimulatori ai peptidelor opioide endogene din sistemul nervos central. sistem nervos(CNS).

Așa cum sa menționat mai sus, analgezicele opioide sunt agonişti ai receptorilor opioizi. Să ne uităm la receptorii opioizi mai detaliat.

Receptorii opioizi sunt împărțiți în trei subtipuri principale:

  • OP1 (δ sau delta),
  • OP2 (k sau kappa),
  • OP3 (μ sau mu).

Toate cele trei tipuri de receptori sunt implicate în ameliorarea durerii. Ele sunt localizate în sistemul nervos central, dar rolul cel mai important îl au receptorii OP3 (mu). Excitarea receptorilor mu duce la depresie respiratorie, euforie și fizică dependența de droguri. Receptorii opioizi periferici reglează motilitatea intestinală. Când receptorii opioizi din intestin sunt stimulați, se dezvoltă constipația.

Toate tipurile de receptori opioizi sunt asociate cu o proteină G specială. Transmiterea semnalului de la receptorul membranar are loc prin:

  • inhibarea adenilat-ciclazei,
  • modularea nivelului de calciu intracelular,
  • modificări ale permeabilității canalelor de potasiu.

Analgezicele opioide perturbă transmiterea neuronală a impulsurilor dureroase datorită faptului că eliberarea mediatorilor durerii în fanta sinaptică (glutamat, acetilcolină, norepinefrină, serotonina și substanța P) este redusă și membrana neuronală postsinaptică este stabilizată datorită deschiderii canalelor de potasiu.

ÎN anul trecut S-a constatat că analgezicele opioide (endogene și exogene) pot provoca analgezie prin acțiunea lor și asupra țesuturilor periferice. Receptorii Mu au fost găsiți în terminațiile nervilor senzitivi periferici. Durerea inflamatorie este, de asemenea, sensibilă la acțiunea periferică a analgezicelor opioide. Astfel, administrarea de analgezice opioide la nivelul articulației genunchiului în timpul intervenției chirurgicale artroscopice la genunchi a dus la reducerea durerii. Prin urmare, se lucrează acum pentru a căuta analgezice opioide cu acțiune periferică selectivă pentru tratamentul durerii inflamatorii.

Analgezicele opioide endogene diferă prin afinitatea lor pentru receptorii opioizi - leu-encefalina are o afinitate mare pentru receptorii delta, iar dinorfina are o afinitate mare pentru receptorii kappa. Pentru a reduce riscul de dependență de droguri și de depresie respiratorie, a fost efectuată o căutare țintită substante medicinale cu efect predominant asupra receptorilor kappa. Exemple de astfel de substanțe sunt, de exemplu, analgezicele opioide butorfanol și nalbufină. Cu toate acestea, ele provoacă disforie și sunt destul de slabe.

Clasificarea analgezicelor opioide

Analgezicele opioide și antagoniștii lor pot fi împărțite în:

  1. De structura chimicași originea,
  2. asupra efectului asupra receptorilor opioizi.

Pentru un medic practicant, este a doua, așa-numita clasificare clinică, care este indispensabilă.

După structura chimică și origine

Analgezice naturale opioide(derivați fenantren): morfină, codeină.

Analgezice opioide sintetice:

  • Derivați fenantren: heroină, oximorfonă, hidromorfonă nalbufină, buprenorfină;
  • Derivați de piperidină: promedol (trimeperidină), meperidină, piritramidă, fentanil, lofentanil, carfentanil, sufentanil etc.;
  • Fenilheptilamine: meptazinol, metadonă;
  • Benzomorfani: pentazocină;
  • Morfinani: levorfanol, butorfanol, dextrometorfan;
  • Ciclohexanoli: tramadol.

Prin efect asupra receptorilor opioizi

Agonişti puri

  • Agonişti puternici: morfină, trimeperidină (Promedol), meperidină, metadonă, fentanil etc.;
  • Agonişti slabi: codeină, propoxifen, oxicodonă, hidrocodonă;

Agonişti-antagonişti mixţi şi agonişti parţiali: buprenorfină, butorfanol, pentazocină, tramadol.

Antagonişti puri ai receptorilor opioizi: naloxonă, nalmefenă, naltrexonă, alvimopan, metilnatrexonă.

Agoniştii puri ai receptorilor opioizi inversează efectele analgezicelor opioide. Naloxona și nalmefenul sunt indispensabile pentru depresia respiratorie cauzată de o supradoză de analgezice opioide, naltrexonă - în tratamentul dependenței de opioide și al alcoolismului. Ultimele două substanțe nu pătrund în sistemul nervos central și sunt folosite pentru a ameliora constipația indusă de opioide.

Mecanismul de acțiune al analgezicelor opioide

Analgezicele opioide ameliorează durerea prin stimularea receptorilor opioizi specifici care reglează transmiterea și modularea durerii și sunt localizați în primul rând în creier și măduva spinării. Ele inhibă eliberarea mediatorilor excitatori din neuronii aferenți și inhibă transmiterea impulsurilor dureroase în coarnele dorsale. măduva spinării, iar la nivel supraspinal perturbă transmiterea și modularea durerii.

In mod deosebit punct important modulează durerea în căile descendente, inclusiv carina anterioară, zona cenușie periaqueductală și locus ceruleus. Analgezicele opioide inhibă toți acești neuroni și promovează eliberarea de peptide opioide endogene, care la rândul lor acționează asupra altor tipuri de receptori decât analgezicele opioide în sine. Prin urmare, nu există analgezice selective pentru un tip de receptor.

Efectele analgezicelor opioide

Prototipul analgezicelor opioide este morfina. Alte analgezice opioide produc numai efecte asemănătoare morfinei. Toate efectele morfinei pot fi împărțite în centrale și periferice.

Efectele centrale ale morfinei

Efecte deprimante ale SNC

Analgezie, cauzată de o modificare a percepției durerii, o modificare a reacției la durere (durerea este percepută ca ceva străin) și euforie (un puternic sentiment de satisfacție și bunăstare). U oameni sanatosi care nu au dureri, uneori poate exista disforie. Agoniştii puternici ai receptorilor mu au efectul cel mai pronunţat.

Depresie respiratorie cauzata de scaderea sensibilitatii centrului respirator la dioxidul de carbon. Frecvența respirației scade și în caz de supradozaj se poate opri (deces). Scăderea frecvenței respiratorii cauzată de morfină este utilă pentru dificultăți de respirație însoțite de edem pulmonar (teama pacientului de dificultăți de respirație în sine este redusă). Acumularea de dioxid de carbon în timpul respirației scăzute duce la relaxarea vaselor cerebrale și creșterea presiune intracraniană(și acest lucru este periculos pentru răni la cap).

Suprimarea centrului de tuse nu este proporțională cu efectul analgezic. Astfel, analgezicele opioide slabe codeina și dectometorfanul au un puternic efect antitusiv.

Vis, care se explică prin consecința eliminării durerii - pacientul se calmează și adoarme.

Efectele excitației SNC

Vărsături(datorită stimulării chemoreceptorilor zonei de declanșare a centrului vărsăturii) apare mai des la pacienții care sunt în mișcare și nu este însoțit de senzații neplăcute. Cu utilizarea cronică nu există vărsături.

mioză(constricția pupilei), cauzată de efectul stimulator al inervației parasimpatice asupra tonusului nucleului nervului oculomotor. Acest efect persistă atunci când utilizare cronică(adică nu există dependență). Mioza, bradipneea (respirația lentă) și coma sunt simptome de diagnostic sigure ale supradozajului cu analgezice opioide.

Crampe. Acesta este un efect extrem de rar al meperidinei, trimepiridinei (Promedol) în cazul supradozajului lor pe fundal. insuficiență renală datorită acumulării de metaboliţi toxici.

Rigiditatea mușchilor trunchiului reduce volumul mișcărilor respiratorii și poate afecta respirația pacientului. Este cel mai pronunțat la administrarea rapidă intravenoasă a dozelor mari de analgezice opioide cu liposolubilitate ridicată (fentanil și substanțe înrudite). Pentru a ameliora rigiditatea (motivul este că analgezicele opioide acționează la nivel supraspinal), sunt prescrise relaxante musculare asemănătoare curarelor.

Efectele periferice ale morfinei

Constipație datorită suprimării motilității intestinale în timp ce crește simultan tonusul mușchilor netezi ai intestinului gros și spasmul sfincterului anal. Toate acestea conduc la o încetinire a mișcării chimului (bolus de alimente), la absorbția apei și la constipație. Acest efect este utilizat pe scară largă pentru diareea de origine neinfecțioasă. Pentru diaree, analgezicele opioide sunt cele mai considerate grup eficient substante. Se utilizează loperamida (imodium) și difenoxilatul, care sunt înrudite ca structură chimică cu analgezicele opioide. Sunt sigure pentru că nu pătrund în sistemul nervos central și, prin urmare, nu provoacă euforie, analgezie sau dependență.

Spasm al mușchilor tractului biliar(poate provoca colici hepatice).

Creșterea tonusului ureterului, detrusorului și sfincterului vezicii urinare, care poate intensifica cursul și (cu adenom de prostată) poate provoca retenție urinară.

Sistemul cardiovascular este modificat numai de substanțe cu efect M-anticolinergic. De exemplu, trimeperidina (Promedol) și meperidina poate provoca tahicardie. Cu toate acestea, în timpul stresului, analgezicele opioide pot provoca hipotensiune arterială ușoară datorită eliberării de histamine și scăderii tonusului centrului vasomotor.

Eliberarea histaminei din mastocite duce la dilatarea vaselor de sânge din piele, ceea ce poate duce la o scădere ușoară a tensiunii arteriale. La astmatici pot exista și mâncărimi ale pielii, urticarie și bronhospasm.

Scăderea funcției excretorii renale: scăderea fluxului sanguin renal și filtrarea glomerulară.

Scăderea tonusului uterin, ceea ce poate duce la încetinirea travaliului. Mecanismul acestui efect este necunoscut.

Farmacocinetica

Marea majoritate a analgezicelor opioide sunt bine absorbite din tractul gastrointestinal, apoi sunt metabolizați în ficat și excretați în urină sub formă de metaboliți (glucuronide etc.). Cu toate acestea, există diferențe în viteza și amploarea absorbției în tractul gastrointestinal (prin urmare, analgezicele opioide sunt cel mai adesea prescrise parenteral, aceasta este o metodă mai precisă) și caracteristicile metabolismului hepatic. De exemplu, administrarea unei doze mari de morfină pe fondul afectarii rinichilor duce la acumularea în organism a unui metabolit neurotoxic al morfinei (morfină-3-glucuronid), care poate provoca convulsii. Un efect similar poate apărea cu acumularea de metaboliți ai meperidinei sau ai analogilor săi. În cazul prescrierilor repetate de doze mari de analgezice opioide (în special cele cu lipofilitate mare, precum fentanilul), acestea se pot acumula în țesutul adipos, ceea ce creează riscul de efecte toxice.

Combinații cu analgezice opioide

Efectele inhibitoare ale analgezicelor opioide (inclusiv analgezia) sunt sporite:

  • neuroleptice (combinația de fentanil + droperidol este utilizată pentru neuroleptanalgezie),
  • sedative și hipnotice, care crește riscul de depresie respiratorie;
  • antidepresive - asocierea cu inhibitori MAO este contraindicată din cauza riscului de comă hiperpirexica;
  • amfetaminele sporesc paradoxal analgezia analgezicelor opioide.

Caracteristicile comparative ale analgezicelor opioide

Analgezicele opioide diferă unele de altele în ceea ce privește durata de acțiune, severitatea (intensitatea) efectelor individuale și riscul de dependență de droguri.

În funcție de durata de acțiune, analgezicele opioide sunt împărțite în substanțe:

  • cu acțiune scurtă (aproximativ 30 de minute), cum ar fi fentanil;
  • durată medie de acțiune (aproximativ 6 ore), de exemplu, morfină;
  • cu acțiune prelungită (aproximativ 25 de ore), de exemplu, metadonă.
  • efect analgezic: de exemplu, morfina este de aproximativ 70 de ori mai slabă decât fentanilul;
  • spasmul mușchilor netezi: cel puțin în promedol, meperidină, care sunt similare ca structură cu atropina;
  • actiune antitusiva: puternic pentru codeina, foarte slab pentru promedol (trimeperidina).

Pe baza riscului de dependență de droguri, analgezicele opioide sunt împărțite în substanțe a căror prescripție este asociată cu:

  • cu risc crescut de dependență de droguri (agonişti puternici);
  • cu risc scăzut de dependenţă de droguri (agonişti-antagonişti mixţi şi agonişti parţiali). Deși încearcă să acorde preferință acestui grup dacă este necesar tratament pe termen lung, dar eficacitatea lor nu este întotdeauna suficientă pentru a elimina durerea. În plus, pot provoca efecte psihice nedorite: halucinații, coșmaruri, anxietate. La administrare simultană cu agonişti puternici ai receptorilor opioizi, ei se comportă ca antagonişti - adică îi înlocuiesc pe cei din urmă de la legătura cu receptorii opioizi. În acest caz, dependenții de droguri vor prezenta simptome de sevraj, iar pacienții cu durere vor avea o analgezie scăzută.
  • fără risc de dependență de droguri: opioide antidiareice (loperamidă, difenoxilat) și medicamentul opioid antitusiv dextrometorfan. Strict vorbind, substanțele din acest grup nu sunt adevărate analgezice opioide (din moment ce nu provoacă analgezie), ci sunt foarte apropiate de ele ca structură chimică.

Indicații pentru utilizarea analgezicelor opioide

Analgezicele opioide sunt utilizate în următoarele cazuri:

Durere severă ascuțită(infarct miocardic, traumatisme, arsuri, colici) și dureri cronice neinflamatorii severe (cancer). Ameliorarea durerii trebuie să fie adecvată severității durerii și să fie revizuită din când în când pentru a crește sau a reduce dozele. de exemplu, cu colici hepatice sau renale, după administrarea de opioide, durerea poate, dimpotrivă, să crească mai degrabă decât să scadă. Acest lucru se explică prin creșterea spasmului muscular neted. Prin urmare, pentru colici, este importantă creșterea dozei de opioide, ceea ce va determina ameliorarea eficientă a durerii. Cu cancerul inoperabil, este chiar posibil să vă asumați riscul de a crea dependență de droguri la astfel de pacienți (doze mari de substanțe, administrare constantă), dar să obțineți ameliorarea eficientă a durerii.

În alte cazuri, se preferă agoniştii puternici (pentru durerea acută) şi agoniştii parţiali pentru durerea cronică (datorită riscului scăzut de dependenţă de droguri). Trebuie luat în considerare faptul că agoniştii parţiali sunt inferioare ca eficienţă faţă de agoniştii puternici

Anestezie în timpul operațiilor chirurgicale(premedicatie si direct in timpul interventiei chirurgicale). Fentanilul și derivații săi sunt utilizați în mod obișnuit.

Edem pulmonar(o scădere a frecvenței respiratorii reduce frica pacientului) și o scădere a preîncărcării și postîncărcării asupra inimii (datorită expansiunii venoase și vasele arteriale). Medicamentul cel mai des folosit este morfina.

Durere în timpul nașterii. În CIS, se utilizează un analog al meperidinei străine - trimeperidină (Promedol). În comparație cu morfina, deprimă slab respirația fetală. În plus, metabolismul său (demetilare rapidă) este sigur pentru făt, în comparație cu metabolismul morfinei (conjugare lentă în ficat). Spre deosebire de alte analgezice opioide, trimeperidina și meperidina nu slăbesc, ci mai degrabă îmbunătățesc travaliul.

Tuse: codeină, dextrometorfan;

Diaree(neinfecțioase): difenoxilat (reasec), loperamidă (imodium).

Efectele secundare ale analgezicelor opioide

Analgezicele opioide au efecte secundare care sunt o prelungire a lor actiune farmacologica: depresie respiratorie, constipație, dependență de droguri, greață, vărsături și (doze toxice de trimeperidină, meperidină, tramadol, mai rar morfină) convulsii. Agoniştii pot provoca reacţii psihotomimetice (halucinaţii, coşmaruri şi anxietate).

Contraindicații

Datorită efectelor secundare, analgezicele opioide sunt contraindicate în:

  • depresie respiratorie (cu excepția pacienților cu ventilație mecanică);
  • în timpul unui atac astm bronsic sau în forma sa gravă chiar și în afara unui atac;
  • cu ileus paralitic.

Dependența de droguri și analgezice opioide

Cauza dependenței de droguri nu este pe deplin înțeleasă. Printre motivele posibile se numără modificări în funcționarea receptorilor opioizi cu prescripție constantă de analgezice opioide (reducerea numărului de receptori și a afinității acestora pentru agoniști), disfuncția interacțiunii structurale a lanțului: receptor - proteină G - mediatori celulari secundari. - canale ionice. În special, mare importanță atașat la un complex specific cu canale ionice - receptorul NMDA (s-a descoperit că ketamina, un antagonist al receptorului NMDA, blochează dezvoltarea dependenței și a dependenței fizice).

Caracteristicile dependenței de droguri și dependenței de opioide. Este foarte severă (psihică și fizică) și este însoțită de o dependență pronunțată (toleranță) la toate efectele analgezicelor opioide, cu excepția miozei și constipației. Persoana dependentă (dependenta) necesită o doză din ce în ce mai mare de analgezice opioide, iar oprirea acestora provoacă simptome de sevraj extrem de severe (dar de obicei nu fatale).

Sindromul de retragere Acesta este un semn al dependenței fizice de droguri. La început (primele 12 ore după administrarea ultimei doze de morfină) apar semne de dependență mentală, nervozitate, transpirație și sete de medicament. Ele sunt atenuate prin administrarea unui placebo. Apoi apar semne de dependență fizică severă, majoritatea asociate cu disfuncția sistemului nervos autonom: midriază, tahicardie, piele de găină, colici intestinale, dureri musculare, vărsături, diaree, dificultăți de respirație, febră, căscat, tremor, strănut, lacrimare. și anorexie și depresie. Pentru morfină, perioada maximă de retragere cade în ziua 1-2, iar durata acesteia este de aproximativ 5 zile. În cele mai multe cazuri, dependentul nu suportă și se întoarce la droguri.

Dependența de droguri este tratată cu metadonă. Este un agonist opioid puternic, cu acțiune prelungită, similar morfinei. Vârful sindromului de sevraj (mult mai ușor decât cel al morfinei) este în prima săptămână, durata este de trei săptămâni. Agonistul parțial opioid buprenorfina este din ce în ce mai utilizat în locul metadonei. Ambele substanțe sunt prescrise în tablete cu declin treptat doza zilnică până când acestea sunt întrerupte complet. Naltrexona, antagonistul receptorilor opioizi cu acțiune prelungită (48 de ore), este prescris intern în tratamentul dependenților de droguri. Elimină rostul consumului de droguri opioide de către dependenți în tratament deoarece blochează receptorii opioizi și previne toate efectele pe care le produc analgezicele opioide. Clonidina (clonidina) a fost folosită recent pentru tratarea dependenților de droguri, ceea ce elimină simptomele de hiperactivitate a sistemului nervos simatic observate în timpul sevrajului la opioide.

Intoxicație cu analgezice opioide

Intoxicația acută cu morfină și analogii săi este eliminată prin administrarea intravenoasă a antagonistului analgezic opioid naloxonă. În 30 de secunde, înlocuiește analgezicele opioide din celulele centrului respirator și restaurează respirație normală persoană otrăvită. Efectul său este de scurtă durată (1-2 ore), ceea ce necesită reintroducere naloxonă pentru otrăvire cu analgezice opioide cu acțiune prelungită. În acest din urmă caz, se preferă nalmefena (durata de acțiune este de aproximativ 8-10 ore), care este un derivat al naltrexonei, dar este prescris doar intravenos.

Lista: analgezice opioide și caracteristicile acestora

Morfină

Morfina aparține grupului de analgezice opioide - prototipul lor. Este absorbit intern lent și în cantități variabile individual, sub rezerva unui efect puternic de primă trecere. Prin urmare, administrarea sa parenterală dă un efect mai previzibil. Are un efect de lungă durată (aproximativ 4-6 ore). Ficatul nou-născuților, în comparație cu adulții, metabolizează slab (conjugarea cu acid glucuronic) metformina. Din acest motiv, morfina nu poate fi prescrisă pentru ameliorarea durerii în travaliu și la nou-născuți.

Aproape identice ca proprietăți cu morfinei, deși nu sunt similare ca structură, este piritramida. Singura diferență față de morfină, hidromorfonă și oximorfonă este acțiunea mai lungă. Omnopon este un nou preparat de opiu galenic care conține morfină și alți alcaloizi de opiu, inclusiv papaverină. Acționează similar, dar mai slab decât morfina. Cu toate acestea, spasmul mușchilor netezi ai urinei și tractului biliar este mai mic, deoarece conține un antispastic - papaverină.

Promedol

Trimeperidina (Promedol) aparține grupului de analgezice opioide, este mai slabă decât morfina și mai puțin deprimantă centru respirator. Prin urmare, această substanță este considerată medicamentul de elecție în obstetrică și pediatrie. Are proprietăți M-anticolinergice slabe și, prin urmare, nu provoacă un spasm atât de puternic al mușchilor netezi precum morfina și poate provoca tahicardie, gură uscată și pupile dilatate. Nu are un efect antitusiv vizibil, care poate fi util la pacienții cu boli pulmonare atunci când este necesar să se păstreze reflexul tusei. de asemenea, nu are un efect obstipator semnificativ clinic. Se absoarbe în tractul gastrointestinal mai bine decât morfina, dar este inferioară acesteia ca forță și durata de acțiune (2-4 ore). Trimeperidina este similară ca structură și proprietăți cu analog străin meperidină. Un efect caracteristic al supradozajului cu aceste substanțe este neurotoxicitatea (tremor și convulsii).

Metadonă

Metadona aparține grupului de analgezice opioide, este complet absorbită din tractul gastrointestinal, are mai multe acțiune pe termen lung(timp de înjumătățire aproximativ 24 de ore) decât morfina și nu este inferior acesteia ca forță, dar datorită debutului lent al efectului provoacă mai puțină euforie. Acțiunea sa de lungă durată și buna absorbție atunci când este administrată pe cale orală îl fac principalul medicament pentru ameliorarea dependenților de droguri de suferința cauzată de simptomele de sevraj (deoarece, datorită acțiunii sale de lungă durată, metadona provoacă un sindrom de sevraj mult mai ușor decât morfina și alte forme puternice). agonişti ai receptorilor opioizi). În acest caz, metadona este administrată într-o scădere treptată doza zilnica. Levorfanolul este foarte asemănător ca proprietăți cu metadona, dar este mai puternic.

fentanil

Fentanilul aparține grupului de analgezice opioide; acționează mult mai puternic decât morfina, dar pentru o perioadă scurtă de timp (până la 30 de minute). Utilizat adesea împreună cu medicamentul antipsihotic droperidol, care îi sporește efectul. Această combinație este folosită pentru ameliorarea durerii operatii chirurgicale(neuroleptanalgezie). Falentanilul, sufentanilul și remifentanilul au proprietăți similare cu fentanilul.

Codeina

Codeina aparține grupului de analgezice opioide - un analog slab al receptorilor opioizi, prin urmare este rar și numai cu utilizare pe termen lung în doze mari reprezintă o amenințare pentru dezvoltarea dependenței de droguri. ca și alți agoniști slabi (hidrocodonă, oxicodonă, propoxifen), se utilizează în combinație cu paracetamol sau aspirină pentru ameliorarea durerii ușoare. Bine absorbit în tractul gastrointestinal. Este foarte eficient pentru tuse în doze care nu provoacă analgezie, dar acum a fost înlocuit cu dextometorfan, deoarece acesta din urmă nu provoacă deloc dependența de droguri.

Pentazocină

Pentazocina aparține grupului de analgezice opioide - acționează pentru o perioadă scurtă de timp, absorbția din tractul gastrointestinal este incompletă. Aparține receptorilor opioizi agonist-antagonist, adică excită unii receptori (kappa) și blochează pe alții (mu). Spre deosebire de morfină, pentazocina provoacă tahicardie și creșterea tensiunii arteriale (contraindicată în bolile coronariene). La dependenții de droguri provoacă simptome de sevraj, adică acționează ca un antagonist al receptorilor opioizi. Adesea provoacă disforie (datorită stimulării receptorilor sigma), astfel încât dependența de droguri se dezvoltă rar. Apropiat chimic de pentazocină, dezocină (cu toate acestea, este în primul rând un agonist al receptorilor mu și apoi kappa).

buprenorfina

Buprenorfina aparține grupului de analgezice opioide, are o afinitate mare pentru receptorii mu, dar îi excită slab. Acționează ca un antagonist la receptorii delta și kappa. Adică aparține receptorilor opioizi agonist-antagonist, deci riscul de a dezvolta dependența de droguri este scăzut. Buprenorfina are un efect de lungă durată și este, de asemenea, utilizată pentru a trata dependența de opioide. Durează mult timp, aproximativ 9 ore. Poate fi administrat sub limbă. Riscul de a dezvolta dependență de buprenorfină în sine este scăzut. Nu provoacă constipație, nu afectează sistemul cardiovascular, dar adesea când se utilizează pentazocină. Este folosit pentru dureri postoperatorii, dureri severe la nivelul organelor abdominale.

tramadol

Tramadol (Tramal) aparține grupului de analgezice opioide; structura sa chimică este similară cu codeinei. În comparație cu morfina, este un agonist al receptorului mu relativ selectiv, dar slab (=agonist parțial). În plus, efectele tramadolului sunt, de asemenea, asociate cu creșterea proceselor serotoninergice (blocarea recaptării neuronale a serotoninei) în sistemul nervos central. Tramadolul nu afectează centrul respirator sau sistemul cardiovascular. Are un efect sedativ semnificativ (nu poate fi prescris șoferilor etc.). Când se utilizează doze mari (400 mg), poate apărea dependența de droguri. Un efect secundar specific al tramadolului este un risc crescut de convulsii datorită scăderii pragului de convulsii. Sindromul de sevraj este, de asemenea, însoțit de convulsii. Utilizarea este similară cu alți agoniști parțiali și este prescrisă și pentru durerea atipică (durere neuropatică cronică) cauzată de distrugerea fibrelor nervoase (neuropatie herpetică, diabetică etc.).

Heroina

Heroina (diacetilmorfinona) aparține grupului de analgezice opioide - datorită lipofilității sale ridicate, pătrunde foarte repede în sistemul nervos central și provoacă euforie extremă. Prin urmare, dependența de acesta se dezvoltă foarte repede, motiv pentru care nu este folosită în medicină.

Propoxifen

Propoxifenul aparține grupului de analgezice opioide - un derivat al metadonei. Analgezic slab (chiar mai slab decât codeina). Se utilizează pe cale orală, cel mai adesea în combinație cu paracetamol sau (aspirina). În caz de supradozaj apar depresie respiratorie și efecte cardiotoxice.

butorfanol

Butorfanolul aparține grupului de analgezice opioide - un analgezic mai puternic decât petnazocina. Butorfanolul și nalbufina stimulează de preferință receptorii kappa. Aceste două substanțe au un risc mic de dependență de droguri și depresie respiratorie, dar provoacă disforie și sunt destul de slabe. Butorfanolul este utilizat cel mai des pentru durerea postoperatorie. Dintr-un motiv necunoscut, este semnificativ mai eficient la femei decât la bărbați.

Nalbufina

Nalbufina aparține grupului de analgezice opioide - un agonist puternic al receptorilor kappa și un antagonist al receptorilor mu, care deprimă respirația mai puțin decât morfina. Nu afectează sistemul cardiovascular (sigur pentru boala cardiacă ischemică).

Subgrup de droguri exclus. Porniți

Descriere

Acest grup include analgezice narcotice (din grecescul algos - durere și an - fără), care au o capacitate pronunțată de a slăbi sau elimina senzația de durere.

Activitatea analgezică este manifestată de substanțe cu structuri chimice diferite și se realizează diverse mecanisme. Analgezicele moderne sunt împărțite în două grupe principale: narcotice și non-narcotice. Analgezicele narcotice, deși oferă, de regulă, un efect analgezic puternic, provoacă reacții adverse, principala dintre acestea fiind dezvoltarea dependenței (dependența de droguri). Analgezice non-narcotice acționează mai puțin puternic decât narcoticele, dar nu provoacă dependență de droguri - dependență de droguri (vezi).

Opioidele se caracterizează printr-o activitate analgezică puternică, ceea ce le face posibilă utilizarea ca analgezice extrem de eficiente în zone diferite medicamente, în special pentru răni, interventii chirurgicale, leziuni etc. și pentru bolile însoțite de dureri severe (neoplasme maligne, infarct miocardic etc.). Având un efect special asupra sistemului nervos central, opioidele provoacă euforie, o schimbare a colorării emoționale a durerii și a reacției la aceasta. Cel mai important dezavantaj al lor este riscul de a dezvolta dependență mentală și fizică.

Acest grup de analgezice include alcaloizi naturali (morfină, codeină) și compuși sintetici (trimeperidină, fentanil, tramadol, nalbufină etc.). Majoritatea medicamentelor de sinteză sunt obținute prin modificarea moleculei de morfină, păstrând în același timp elementele structurii acesteia sau simplificând-o. Prin modificarea chimică a moleculei de morfină s-au obținut și substanțe care sunt antagoniști ai acesteia (naloxonă, naltrexonă).

În ceea ce privește severitatea efectului analgezic și a efectelor secundare, medicamentele diferă unele de altele, ceea ce este asociat cu caracteristicile structurii lor chimice și proprietățile fizico-chimice și, în consecință, cu interacțiunea cu receptorii implicați în implementarea efectelor lor farmacologice.

Descoperirea receptorilor specifici de opiacee și a liganzilor lor peptidici endogeni, encefalinele și endorfinele, a jucat un rol major în înțelegerea mecanismelor neurochimice de acțiune a opioidelor. Receptorii opiaceelor ​​sunt concentrați în principal în sistemul nervos central, dar se găsesc și în organele și țesuturile periferice. În creier, receptorii de opiacee se găsesc în principal în structurile direct legate de transmiterea și codificarea semnalelor de durere. În funcție de sensibilitatea la diferiți liganzi, se disting subpopulații între receptorii opiacei: 1-(mu), 2-(kappa), 3-(delta), 4-(sigma), 5-(epsilon), care au semnificații funcționale diferite. .

Pe baza naturii interacțiunii lor cu receptorii opiacei, toate medicamentele opioidergice sunt împărțite în:

Agonişti (activează toate tipurile de receptori) - morfină, trimeperidină, tramadol, fentanil etc.;

Agonişti parţiali (activează predominant receptorii mu) - buprenorfină;

Agonisti-antagonisti (activeaza kappa si sigma si blocheaza receptorii mu si delta opiacei) - pentazocina, nalorfina (blocheaza in principal receptorii mu opiacei si nu este utilizat ca analgezic);

Antagoniști (blochează toate tipurile de receptori opiacei) - naloxonă, naltrexonă.

Mecanismul de acțiune al opioidelor joacă un rol în efectul inhibitor asupra centrilor talamici sensibilitate la durere, conducând impulsurile dureroase către cortexul cerebral.

O serie de opioide sunt utilizate în practica medicală. Pe lângă morfină, a fost creată eliberarea sa prelungită. forme de dozare. O cantitate semnificativă de analgezice sintetice extrem de active din acest grup (trimeperidină, fentanil, buprenorfină, butorfanol etc.), care au activitate analgezică ridicată cu în diferite grade„Potențial de dependență de droguri” (capacitatea de a provoca dependență dureroasă).

. asemănător receptorilor opioizi 1), care este, de asemenea, clasificat ca opioid, deși nu are o afinitate mare pentru liganzii opioizi. :198

Mecanism de acțiune

Când receptorul opioid este activat, adenilat ciclaza, care joacă un rol important în sinteza celui de-al doilea mesager cAMP (cAMP), este inhibată, iar canalele ionice sunt, de asemenea, reglate. Închiderea canalelor de calciu dependente de tensiune în neuronul presinaptic are ca rezultat scăderea eliberării neurotransmițătorilor excitatori (cum ar fi acidul glutamic), iar activarea canalelor de potasiu în neuronul postsinaptic are ca rezultat hiperpolarizarea membranei, care reduce sensibilitatea neuronului la neurotransmițătorii excitatori.

Tipuri de receptori opioizi

În prezent, există patru grupuri principale de receptori opioizi, fiecare dintre acestea fiind împărțit în mai multe subtipuri:

Receptor Subtip Locație Funcţie
mu (μ)
MOP		 μ 1 , μ 2 , μ 3
  • creier
    • scoarță (straturile III și IV)
    • substanță cenușie periaqueductală
  • măduva spinării
    • substanță gelatinoasă
  • neuronii senzoriali periferici
 μ 1:
  • analgezie; dependenta fizica

Nomenclatură

Receptorii opioizi au fost numiți după prima literă a ligandului cu care s-a descoperit pentru prima dată că se leagă. Astfel, morfina a fost prima substanță despre care s-a descoperit că se leagă de receptorii μ, iar receptorii κ sunt numiți după descoperirea legării lor la ketociclazocină. De asemenea, un receptor cu afinitate mare pentru encefaline a fost găsit în canalele deferente ale șoarecilor și a fost numit receptor δ. Mai târziu, un alt receptor opioid a fost descoperit și donat pe baza omologiei cu ADNc. Acest receptor este cunoscut sub numele de receptor de nociceptin sau receptor ORL 1.

S-a propus să existe subtipuri distincte de receptori opioizi în țesuturile umane, dar cercetătorii nu au reușit încă să obțină dovezi genetice sau moleculare pentru existența lor și cred că acestea apar ca urmare a modificării post-translaționale a tipurilor de receptori clonați sau a dimerizării.

Liganzii

Endogen

Peptidele opioide endogene sunt produse în organism și își exercită efectele opioide. Descoperirea receptorilor opioizi a dus la descoperirea liganzilor lor endogeni. Inițial, trei familii de peptide opioide (endorfine, encefaline și dinorfine) au fost descoperite în diferite zone ale sistemului nervos central, tractului gastrointestinal și alte țesuturi periferice. :200 Mai târziu, au fost descoperite nociceptine, endomorfine și alte peptide opioide. :200 În același timp, endorfinele și endomorfinele prezintă afinitate maximă pentru receptorii de tip μ, encefaline - de tip δ, dinorfine - de tip κ :194

Exogen

Opioidele exogene pătrund în organism din exterior și se leagă de receptorii opioizi. Primul opioid descoperit a fost morfina, un alcaloid al macului de opiu, izolat din opiu de către Friedrich Sertürner în 1804. În prezent, cunoscut. un numar mare de compuși (atât derivați de morfină, cât și substanțe cu o structură diferită) care sunt liganzi ai receptorilor opioizi. În funcție de originea lor, opioidele sunt clasificate în opioide naturale, sintetice și semisintetice. Multe dintre ele sunt folosite medicinal ca analgezice și antitusive.

Agoniştii receptorilor μ-opioizi au un potenţial ridicat de abuz, provocând euforie pe termen scurt, iar atunci când sunt utilizaţi sistematic, dependenţă fizică şi psihică severă. Din acest motiv, traficul de opioide este controlat în majoritatea țărilor.

Unii liganzi exogeni și afinitățile lor pentru diferite tipuri de receptori opioizi:

Substanţă Afinitatea receptorilor
μ δ κ
Morfină + + + +
Heroină*, Metadonă, Fentanil + +
Salvinorin A +
Codeină, Oxicodonă, Hidrocodonă, Dextropropoxifen ±
butorfanol − − + +
Pentazocină ± +
buprenorfina ± − − − −
Nalorfina − +
Nalbufina − − + +
Naloxonă și Naltrexonă − − − −
Legendă: ++: agonist puternic, +: agonist, ±: agonist parțial, −: antagonist, − −: antagonist puternic.

* Heroina în sine are o afinitate destul de slabă pentru receptorii μ, dar pătrunde cu ușurință în bariera hemato-encefalică, unde este transformată în 6-monoacetilmorfină, un agonist puternic al receptorilor μ.

Alți receptori

Existența altor receptori opioizi a fost sugerată și datorită descoperirii efectelor peptidelor opioide endogene care nu sunt mediate de unul dintre cei patru receptori opioizi cunoscuți. Doar unul dintre acești receptori a fost descoperit și numit receptorul opioid zeta (ζ-), care s-a dovedit a fi un modulator al factorului de creștere celulară sub acțiunea ligandului său endogen, met-encefalina. Acest receptor este acum denumit mai frecvent receptorul factorului de creștere opioid (OGFr).

S-a sugerat existența unui receptor opioid epsilon (ε-). Această sugestie a apărut după ce s-a descoperit că beta-endorfină are efecte care nu au fost mediate de niciun receptor opioid cunoscut. Activarea receptorului ε determină o analgezie semnificativă și eliberarea met-encefalinei, iar un număr de agonişti opioizi utilizaţi în mod obișnuit, cum ar fi agonistul μ etorfina și agonistul κ bremazocina, s-a dovedit a acționa ca agonişti ai acestor efecte (chiar şi în prezența antagoniștilor la țintele lor mai cunoscute), iar buprenorfina acționează ca un antagonist la acest receptor. Mai mulți agoniști și antagoniști selectivi ai receptorilor ε presupusi sunt disponibili în prezent, dar încercările de a descoperi gena pentru acești receptori au fost fără succes.

Patologie

Scrieți o recenzie despre articolul „Receptorii opioizi”

Note

  1. Dhawan BN, Cesselin F, Raghubir R, Reisine T, Bradley PB, Portoghese PS, Hamon M (decembrie 1996). „Uniunea Internațională de Farmacologie. XII. Clasificarea receptorilor opioizi”. Pharmacol. Rev. 48 (4): 567–92. PMID 8981566.
  2. Janecka A, Fichna J, Janecki T (2004). „Receptorii opioizi și liganzii lor”. Curr Top Med Chem 4 (1): 1–17. PMID 14754373.
  3. Waldhoer M, Bartlett SE, Whistler JL (2004). „Receptorii opioizi”. Annu. Rev. Biochim. 73 : 953–90. DOI:. PMID 15189164.
  4. Martin W.R. (decembrie 1967). „”. Pharmacol. Rev. 19 (4): 463–521. PMID 4867058.
  5. Goldstein A, Lowney LI, Pal BK (august 1971). „Interacțiuni stereospecifice și nespecifice ale congenerului morfinului levorfanol în fracțiile subcelulare ale creierului de șoarece”. 68 (8): 1742–7. DOI:. PMID 5288759.
  6. Pert CB, Snyder SH (martie 1973). „Receptorul opiaceelor: demonstrație în țesutul nervos”. Știință (jurnal) 179 (77): 1011–4. DOI:. PMID 4687585.
  7. Terenius L (1973). „Interacțiunea stereospecifică între analgezicele narcotice și o plasmă sinaptică o fracțiune de membrană a cortexului cerebral de șobolan”. Acta Pharmacol. Toxicol. (Copenh.) 32 (3): 317–20. PMID 4801733.
  8. Simon EJ, Hiller JM, Edelman I (iulie 1973). „Legarea stereospecifică a puternicului analgezic narcotic (3H) Etorphine la omogenatul creierului de șobolan”. Proc. Natl. Acad. Sci. STATELE UNITE ALE AMERICII. 70 (7): 1947–9. DOI:. PMID 4516196.
  9. Bjorn Knollmann; Laurence Brunton; Chabner, Bruce. Goodman and Gilman's Pharmacological Basis of Therapeutics, Ediția a XII-a (SET2) (Farmacologic Basis of Therapeutics (Goodman & Gilman)) Capitolul 21. Analgezice opioide - McGraw-Hill Professional, 2010. - ISBN 0-07-162442-2.
  10. Caruso TP, AE Takemori, DL Larson, PS Portoghese (aprilie 1979). „Cloroximorfamină, un agent de alchilare direcționat către receptorul opioid cu activitate agonistă a narcoticului”. Ştiinţă 204 (4390): 316–8. DOI:. PMID 86208.
  11. Caruso TP, DL Larson, PS Portoghese, AE Takemori (decembrie 1980). „”. Științele vieții 27 (22): 2063–9. DOI:. PMID 6259471.
  12. Ronald D. Miller MD, Lars I. Eriksson, Lee A. Fleisher MD, Jeanine P. Wiener-Kronish MD, William L. Young. Anestezia lui Miller.Capitolul „Opioide” - Churchill Livingstone, 2009. - 3312 p. - ISBN 978-0443069598.
  13. Minami M, Satoh M (septembrie 1995). „Biologia moleculară a receptorilor opioizi: structuri, funcții și distribuții”. Neurosci. Res. 23 (2): 121–45. PMID 8532211.
  14. Norton Williams; Norman Calvey. Principii și practică de farmacologie pentru anestezişti. - Wiley-Blackwell, 2008. - 357 p. - ISBN 978-0632056057.
  15. . - The American Psychiatric Publishing, 2009. - P. 32. - 1648 p. - ISBN 9781585623099.
  16. Bertram G. Katzung.. - McGraw-Hill Medical, 2007. - P. 492. - 1200 p. - ISBN 0071604057.
  17. Corbett AD, Henderson G, McKnight AT, Paterson SJ (2006). „75 de ani de cercetare asupra opioidelor: căutarea interesantă, dar zadarnică, a Sfântului Graal.” Br. J. Pharmacol. 147 Suppl 1: S153–62. DOI:. PMID 16402099.
  18. Stein C, Schäfer M, Machelska H (2003) Atacarea durerii la sursă: noi perspective asupra opioidelor. Nature Med;9(8):1003-1008. doi:10.1038/nm908.
  19. Bine Perry G.// Un ghid clinic pentru analgezia opioide. - McGraw Hill, 2004.
  20. Bertram G. Katzung.. - McGraw-Hill Medical, 2007. - p. 489-490. - 1200 s. - ISBN 0071604057.
  21. Anil Aggrawal.. BLTC Research (1 mai 1995). Consultat la 21 martie 2008. .
  22. Lord JA, Waterfield AA, Hughes J, Kosterlitz HW. Natură. 1977; 267:495-499.
  23. Lemke, Thomas L.; Williams, David H.; Foye, William O. Analgezice opioide; Fries, DS // Principiile lui Foye ale chimiei medicinale - Hagerstown, MD: Lippincott Williams & Wilkins, 2002. - ISBN 0-683-30737-1.
  24. Girdlestone D. Receptori opioizi; Cox BM, Chavkin C, Christie MJ, Civelli O, Evans C, Hamon MD, et al. // Compendiul IUPHAR de caracterizare și clasificare a receptorilor. - al 2-lea. - Londra: IUPHAR Media, 2000. - P. 321–333.
  26. Kharkevich D.A. Farmacologie. - Moscova: GEOTAR-Media, 2006. - 736 p. - ISBN 5-9704-0264-8.
  27. Manfred Hesse.. - Wiley-VCH, 2002. - P. 313. - 414 p. - ISBN 978-3-906390-24-6.
  28. Bertram G. Katzung. Farmacologie de bază și clinică. ediția a 11-a. - McGraw-Hill Medical, 2009. - 1200 p. - ISBN 0071604057.
  29. Brian E. Leonard.. - Wiley, 2003. - P. 393. - 527 p. - ISBN 0471521787.
  30. David A. Williams, William O. Foye, Thomas L. Lemke.. - Lippincott, 2002. - P. 463. - 1114 p. - ISBN 0683307374.
  31. Bunyatyan, Mizikov. Farmacoanesteziologie raţională. - Moscova: Litterra, 2003. - 795 p. - 7000 de exemplare. - ISBN 5-98216-040-7.
  32. Grevel J, Yu V, Sadée W (mai 1985). „Caracterizarea unui situs labil de legare a naloxonei (site lambda) în creierul șobolanului”. J. Neurochem. 44 (5): 1647–56. DOI:. PMID 2985759.
  33. Mizoguchi H, Narita M, Nagase H, Tseng LF (octombrie 2000). „Activarea proteinelor G în puțul/medularul șoarecelui de către beta-endorfină este mediată de stimularea receptorilor mu- și presupusi epsilon”. Life Sci. 67 (22): 2733–43. DOI:. PMID 11105989.
  34. Wollemann M, Benyhe S (iunie 2004). „Acțiuni non-opioide ale peptidelor opioide”. Life Sci. 75 (3): 257–70. DOI:. PMID 15135648.
  35. Zagon IS, Verderame MF, Allen SS, McLaughlin PJ (februarie 2000). „Clonarea, secvențierea, locația cromozomială și funcția ADNc-urilor care codifică un receptor al factorului de creștere opioid (OGFr) la om”. Brain Res. 856 (1-2): 75–83. DOI:. PMID 10677613.
  36. Zagon IS, Verderame MF, McLaughlin PJ (februarie 2002). „Biologia receptorului factorului de creștere opioid (OGFr)”. Brain Res. Brain Res. Rev. 38 (3): 351–76. DOI:. PMID 11890982.
  37. Wüster M, Schulz R, Herz A (decembrie 1979). „Specificitatea opioidelor față de receptorii mu-, delta- și epsilon-opiacei”. Neurosci. Lett. 15 (2-3): 193–8. DOI:. PMID 231238.
  38. Schulz R, Wüster M, Herz A (martie 1981). „”. J. Pharmacol. Exp. Acolo. 216 (3): 604–6. PMID 6259326.
  39. Narita M, Tseng LF (martie 1998). „Dovezi pentru existența „receptorului epsilon-opioid” sensibil la beta-endorfină în creier: mecanismele antinocicepției mediate de epsilon” ( (link indisponibil) – ). Jpn. J. Pharmacol. 76 (3): 233–53. DOI:. PMID 9593217.
  40. Fujii H, Narita M, Mizoguchi H, Murachi M, Tanaka T, Kawai K, Tseng LF, Nagase H (august 2004). „Proiectarea medicamentului și sinteza agonistului receptorului opioid epsilon: 17-(ciclopropilmetil)-4,5alfa-epoxi-3,6beta-dihidroxi-6,14-endoethenomorphinan-7alfa-(N-metil-N-fenetil)carboxamidă (TAN- 821) inducerea antinocicepției mediată de receptorul opioid presupus epsilon.” Bioorg. Med. Chim. 12 (15): 4133–45. DOI:. PMID 15246090.
  41. Fujii H, Nagase H (2006). „Proiectarea rațională a medicamentelor a agonistului selectiv al receptorului opioid epsilon TAN-821 și a antagonistului TAN-1014”. Curr. Med. Chim. 13 (10): 1109–18. DOI:. PMID 16719773.
  42. Klepstad P, Rakvåg TT, Kaasa S, et al.(noiembrie 2004). „Polimorfismul 118 A> G în gena receptorului mu-opioid uman poate crește cerințele de morfină la pacienții cu durere cauzată de boală malignă”. Acta Anesthesiol Scand 48 (10): 1232–9. DOI:. PMID 15504181.
  43. Chou WY, Wang CH, Liu PH, Liu CC, Tseng CC, Jawan B (august 2006). „Polimorfismul receptorului opioid uman A118G afectează consumul de morfină cu analgezie intravenoasă controlată de pacient după histerectomia abdominală totală”. Anestezie 105 (2): 334–7. PMID 16871067.
  44. Befort K, Zilliox C, Filliol D, Yue S, Kieffer BL (iunie 1999). „Activarea constitutivă a receptorului opioid delta prin mutații în domeniile transmembranare III și VII”. J Biol. Chim. 274 (26):18574–81. DOI:. PMID 10373467.

Literatură

  1. Alan F. Schatzberg,Charles B. Nemeroff.. - Editura American Psychiatric, 2009. - 1648 p. - ISBN 9781585623099.
  2. Bertram G. Katzung.. - McGraw-Hill Medical, 2009. - 1200 p. - ISBN 0071604057.
  3. Brian E. Leonard.. - Wiley, 2003. - 527 p. - ISBN 0471521787.
Vizualizați acest șablon
Agonisti,
agonişti parţiali
receptorii opioizi
Agonişti-antagonişti
acțiune mixtă
Antagonişti
Metaboliți opioizi
Liganzi endogeni
Altele 1

1 Compuși legați de opioide, dar care nu interacționează sau interacționează slab cu receptorii opioizi

Extras care descrie receptorii opioizi

Mama tot nu a apărut și am început să devin nervos că ceva o va întârzia cu siguranță și ea, cel mai probabil, nu va putea veni. În acel moment, eram deja obosit să merg și stăteam ciufulit la ușa doctorului de gardă, sperând că va ieși cineva și nu va trebui să mai aștept. Câteva minute mai târziu, a apărut de fapt un medic de gardă foarte plăcut și a spus că operația mea ar putea începe în jumătate de oră... dacă, bineînțeles, sunt pregătit pentru asta. Am fost gata de mult, dar nu m-am putut decide să o fac fără să o aștept pe mama, deoarece ea a promis că va fi la timp și eram obișnuiți să ne ținem mereu promisiunile.
Dar, spre supărarea mea, timpul a trecut și nimeni nu a apărut. Mi-a devenit din ce în ce mai greu să aștept. În cele din urmă, ca un luptător, am decis că probabil ar fi mai bine dacă mă duc acum, atunci tot acest coșmar avea să treacă în spatele meu mult mai repede. Mi-am adunat toată voința într-un pumn și am spus că sunt gata să plec acum, dacă, bineînțeles, mă poate accepta.
— Dar mama ta? – întrebă surprins doctorul.
„Va fi surpriza mea”, am răspuns.
- Ei bine, atunci hai să mergem, erou! – a zâmbit doctorul.
M-a dus într-o cameră mică, foarte albă, m-a așezat pe un scaun uriaș (pentru dimensiunea mea) și a început să pregătească instrumentele. Bineînțeles, a fost puțină plăcere în asta, dar am continuat să urmăresc tot ce a făcut el și mi-am repetat mental că totul va fi foarte bine și că nu aveam de gând să renunț niciodată.
„Nu vă fie teamă, acum vă voi face o injecție și nu veți mai vedea și nu mai simți nimic”, a spus medicul.
„Nu vreau o injecție”, am obiectat, „vreau să văd cum arată”.
– Vrei să-ți vezi amigdalele?! – a fost surprins.
Am dat din cap cu mândrie.
„Crede-mă, nu este atât de plăcut să te uiți la ei”, a spus doctorul, „și te va răni, nu-ți pot permite să faci asta”.
„Nu mă vei anestezia sau nu o voi face deloc”, am insistat cu încăpățânare, „De ce nu-mi lași dreptul de a alege?” Doar pentru că sunt mic nu înseamnă că nu am dreptul să aleg cum îmi accept durerea!
Doctorul s-a uitat la mine cu ochii larg deschiși și părea incapabil să creadă ce aude. Dintr-un motiv oarecare, a devenit brusc foarte important pentru mine că mă credea. Bieții mei nervi se pare că erau deja încordați și am simțit că doar puțin mai mult și șuvoaie perfide de lacrimi vor curge pe fața mea încordată, iar acest lucru nu putea fi permis.
„Ei bine, te rog, jur că nu voi spune niciodată asta nimănui”, am mai implorat eu.
S-a uitat lung la mine, apoi a oftat și a spus:
„Îți dau permisiunea dacă îmi spui de ce ai nevoie.”
M-am pierdut. În opinia mea, la vremea aceea, eu însumi nu înțelegeam prea bine ce m-a făcut să resping atât de persistent anestezia convențională, „salvatoare de vieți”. Dar nu mi-am permis să mă relaxez, dându-mi seama că aveam nevoie urgent să găsesc un fel de răspuns dacă nu aș vrea ca acest minunat doctor să se răzgândească și totul să meargă pe calea obișnuită.
„Mi-e foarte frică de durere și acum am decis să o depășesc.” Dacă mă poți ajuta, îți voi fi foarte recunoscător, am spus eu roșind.
Problema mea era că nu știam deloc să mint. Și am văzut că doctorul a înțeles imediat asta. Apoi, fără să-i dau ocazia să spună ceva, am scapat:
– Acum câteva zile am încetat să mai simt durerea și vreau să o verific!..
Doctorul s-a uitat lung la mine cercetător.
-Ai spus cuiva despre asta? - el a intrebat.
„Nu, nimeni încă”, am răspuns. Și i-a povestit în fiecare detaliu incidentul de la patinoar.
„Bine, hai să încercăm”, a spus doctorul. „Dar dacă te doare, nu vei putea să-mi spui despre asta, înțelegi?” Prin urmare, ridicați imediat mâna dacă simțiți durere, bine? Am dat din cap.
Sincer să fiu, nu eram absolut sigur de ce am început toate astea. Și, de asemenea, nu eram complet sigur dacă aș putea face față cu adevărat acestui lucru și dacă va trebui să regret amarnic toată această poveste nebună. L-am văzut pe doctor pregătind o injecție de anestezic și așezând seringa pe masă lângă el.
„Acesta este în caz de eșec neprevăzut”, a zâmbit el călduros, „Ei bine, să mergem?”
Pentru o secundă, toată această idee mi s-a părut sălbatică și, deodată, mi-am dorit foarte mult să fiu la fel ca toți ceilalți – o fetiță de nouă ani normală, ascultătoare, care închide ochii, pur și simplu pentru că este foarte speriată. Dar eram foarte speriat... dar din moment ce nu era obiceiul meu să mă retrag, am dat din cap mândru și m-am pregătit să privesc. Abia după mulți ani am înțeles ce riscă cu adevărat acest drag doctor... Și, de asemenea, pentru mine a rămas întotdeauna un „secret cu șapte peceți” de ce a făcut-o. Dar la acel moment totul părea complet normal și, sincer, nu am avut timp să fiu surprins.
Operația a început și cumva m-am calmat imediat - de parcă aș fi știut cumva că totul va fi bine. Acum nu aș mai putea să-mi amintesc toate detaliile, dar îmi amintesc foarte bine cât de șocată am fost de vederea „acela” care de atâția ani ne-a chinuit fără milă pe mine și pe mama după fiecare cea mai mică supraîncălzire sau frig... s-au dovedit a fi două bulgări cenușii, îngrozitor de șifonate, dintr-o materie care nici măcar nu arăta ca o carne umană normală! Probabil, văzând așa „dezgustător”, ochii mi-au devenit ca niște linguri, pentru că doctorul a râs și a spus vesel:
– După cum puteți vedea, ceva frumos nu este întotdeauna îndepărtat de la noi!
Câteva minute mai târziu operația a fost finalizată și nu-mi venea să cred că totul s-a terminat deja. Medicul meu curajos a zâmbit dulce, ștergându-și fața complet transpirată. Din anumite motive arăta ca o „lămâie storsă”... Se pare că ciudatul meu experiment nu l-a costat atât de ușor.
- Ei bine, eroe, te mai doare? – a întrebat el, privindu-mă cu atenție în ochi.
„Este doar o mică durere”, am răspuns, ceea ce era un adevăr sincer și absolut.
O mamă foarte supărată ne aștepta pe coridor. S-a dovedit că a avut probleme neașteptate la locul de muncă și, oricât i-ar fi cerut, șefii ei nu au vrut să o lase să plece. Am încercat imediat să o liniștesc, dar, bineînțeles, a trebuit să-i spun medicului despre toate, pentru că îmi era încă puțin greu să vorbesc. După aceste două cazuri remarcabile, „efectul de auto-calmare a durerii” a dispărut complet pentru mine și nu a mai apărut niciodată.

Din câte îmi amintesc, am fost întotdeauna atrasă de setea de viață a oamenilor și de capacitatea de a găsi bucurie chiar și în cei mai deznădăjduiți sau tristi. situatii de viata. Este mai ușor de spus - întotdeauna am iubit oamenii „puternici”. Un adevărat exemplu de „supraviețuire” pentru mine la acea vreme a fost tânăra noastră vecină, Leocadia. Sufletul meu copilăresc impresionabil a fost uimit de curajul ei și de dorința ei cu adevărat ineradicabilă de a trăi. Leocadia a fost idolul meu strălucitor și cel mai înalt exemplu despre cât de sus este capabilă o persoană să se ridice deasupra oricărei boli fizice, fără a permite acestei boli să-i distrugă nici personalitatea, nici viața...
Unele boli sunt vindecabile și ai nevoie doar de răbdare să aștepți ca acest lucru să se întâmple în sfârșit. Boala ei a fost cu ea pentru tot restul vieții și nu mai era nicio speranță de a deveni vreodată persoana normala această tânără curajoasă, din păcate, nu a făcut-o.
Soarta, batjocoritoarea, a tratat-o ​​foarte crud. Când Leocadia era încă foarte mică, dar absolut o fată normală, ea a fost „norocoasă” să cadă pe treptele de piatră cu foarte mare ghinion și să-și afecteze grav coloana vertebrală și sternul. La început, medicii nici măcar nu erau siguri dacă va putea vreodată să meargă. Dar, după ceva timp, această fată puternică și veselă a reușit, datorită hotărârii și perseverenței ei, să se ridice din patul de spital și să înceapă încet, dar sigur, să facă din nou „primii pași”...
Se pare că totul s-a terminat cu bine. Dar, după ceva timp, spre groaza tuturor, în față și în spatele ei a început să crească o cocoașă uriașă, absolut groaznică, care mai târziu i-a desfigurat literalmente corpul dincolo de recunoaștere... Și ceea ce era cel mai ofensator a fost că natura, parcă în batjocură, a răsplătit. aceasta este o fată cu ochi albaștri, cu o față uimitor de frumoasă, strălucitoare și rafinată, ca și cum ar fi vrut să arate ce frumusețe minunată ar fi putut fi dacă o soartă atât de crudă nu i-ar fi fost pregătită...
Nici măcar nu încerc să-mi imaginez prin ce fel de durere psihică și singurătate trebuie să fi trecut această femeie uimitoare, încercând, de mică, să se obișnuiască cumva cu teribila ei nenorocire. Și cum a putut să supraviețuiască și să nu se prăbușească când, mulți ani mai târziu, devenind deja o fată adultă, a trebuit să se privească în oglindă și să înțeleagă că nu va putea niciodată să experimenteze o simplă fericire feminină, oricât de bună și de bună. o persoană bună era... Și-a acceptat nenorocirea cu sufletul curat și deschis și, se pare, asta a ajutat-o ​​să-și păstreze o credință foarte puternică în ea însăși, fără să se enerveze pe lumeași nu plâng de soarta mea rea ​​și întortocheată.
Până astăzi, îmi amintesc încă de zâmbetul ei cald și vesel ochi stralucitori, care ne-a întâlnit de fiecare dată, indiferent de starea ei de spirit sau de condiția ei fizică (și de foarte multe ori simțeam cât de greu era pentru ea)... Am iubit și respectat cu adevărat această femeie puternică, strălucitoare pentru optimismul ei inepuizabil și bunătatea ei spirituală profundă. . Și părea că nu avea cel mai mic motiv să cred aceeași bunătate, pentru că în multe feluri nu am putut simți niciodată cum e să trăiesc cu adevărat. Sau poate ea a simțit-o mult mai profund decât am putea simți noi?...
Atunci eram încă o fată prea mică pentru a înțelege abisul deosebirii dintre o viață atât de infirmă și viața oamenilor obișnuiți sănătoși, dar îmi amintesc foarte bine că chiar și mulți ani mai târziu, amintirile despre minunata mea vecină m-au ajutat foarte des să suport nemulțumirile mentale. și singurătatea și să nu se prăbușească când era foarte, foarte greu.
Nu i-am înțeles niciodată pe oameni care erau mereu nemulțumiți de ceva și se plângeau în mod constant de soarta lor, mereu „amară și nedreaptă”... Și niciodată nu am înțeles motivul care le dădea dreptul să creadă că fericirea le era deja destinată dinainte de la chiar nașterea lor și că au, ei bine, un „drept” de-a dreptul legal la această fericire neîncălcată (și complet nemeritată!)...
Nu am suferit niciodată de o asemenea încredere în fericirea „obligatorie” și, probabil, de aceea nu mi-am considerat soarta „amară sau nedreaptă”, ci, dimpotrivă, eram un copil fericit la suflet, ceea ce m-a ajutat să depășesc multe dintre acestea. obstacole pe care mi le-a dat foarte „generos și constant” soarta... Doar că uneori au fost scurte căderi, când mă simțeam foarte tristă și singură, și mi se părea că tot ce trebuia să fac era să renunț în interior, nu să caut mai multe motive„neobișnuința ta”, nu te lupta pentru adevărul tău „nedovedit”, căci totul va cădea imediat la loc... Și nu va mai fi resentimente, nici amărăciune de reproșuri nemeritate, nici singurătate, care a devenit deja aproape constantă.
Dar a doua zi dimineața am întâlnit-o pe dulcea mea vecină Leocadia, strălucitoare ca un soare strălucitor, care a întrebat cu bucurie: „Ce zi minunată, nu-i așa?” Și eu, sănătos și puternic, m-am simțit imediat foarte rușinat de slăbiciunea mea de neiertat și, roșind ca o roșie coaptă, mi-am strâns pumnii atunci încă mici, dar destul de „intenționați” și am fost din nou gata să mă grăbesc în luptă cu întreaga lume din jurul meu, pentru a-mi apăra și mai înverșunat „anomaliile” și pe mine...
Îmi amintesc cum, într-o zi, după o altă „turburare mentală”, am stat singur în grădină sub bătrânul meu măr preferat și am încercat mental să-mi „rezolv” îndoielile și greșelile și am fost foarte nemulțumit de rezultat. Vecina mea, Leocadia, planta flori sub fereastra ei (ceea ce era foarte greu de făcut cu boala ei) și mă vedea perfect. Probabil că nu prea îi plăcea starea mea la acea vreme (care era mereu scrisă pe față, indiferent dacă e bună sau rea), pentru că s-a apropiat de gard și m-a întrebat dacă aș vrea să iau micul dejun cu ea cu plăcintele ei. ?
Am fost de acord cu plăcere – prezența ei a fost întotdeauna foarte plăcută și liniștitoare, la fel cum plăcintele ei erau întotdeauna delicioase. De asemenea, îmi doream foarte mult să vorbesc cu cineva despre ceva care mă deprima de câteva zile, dar din anumite motive nu am vrut să-l împărtășesc acasă în acel moment. Probabil, doar că, uneori, părerea unui străin ar putea oferi mai multă „de gândire” decât grija și atenția vigilentă a bunicii sau a mamei mele, care au fost mereu îngrijorate pentru mine. Prin urmare, am acceptat cu bucurie oferta vecinei mele și am mers să iau micul dejun cu ea, simțind deja de departe mirosul miraculos al plăcintelor mele preferate cu cireșe.
Nu am fost foarte „deschisă” când a fost vorba de abilitățile mele „neobișnuite”, dar din când în când am împărtășit cu Leocadia unele dintre eșecurile sau dezamăgirile mele, deoarece ea era o ascultătoare cu adevărat excelentă și nu încerca niciodată să mă „protejeze” de orice necazuri, pe care, din păcate, mama le făcea foarte des și care uneori mă făcea să mă închid de ea mult mai mult decât mi-aș dori. În acea zi i-am povestit Leocadiei despre micul meu „eșec”, care a avut loc în următoarele „experimente” și care m-a supărat foarte mult.
— Nu trebuie să-ți faci atâtea griji, dragă, spuse ea. – În viață, nu este înfricoșător să cazi, este important să te poți ridica mereu.
Au trecut mulți ani de la acel minunat mic dejun cald, dar aceste cuvinte ale ei s-au întipărit pentru totdeauna în memoria mea și au devenit una dintre legile „nescrise” ale vieții mele, în care, din păcate, a trebuit să „cad” de multe ori, dar așa departe am reușit mereu să mă ridic. Zilele au trecut, m-am obișnuit din ce în ce mai mult cu lumea mea uimitoare și diferită de orice altceva și, în ciuda unor eșecuri, m-am simțit cu adevărat fericit în ea.
Până atunci, înțelesesem deja clar că nu voi putea să găsesc pe nimeni cu care să pot împărtăși în mod deschis ceea ce mi se întâmplă în mod constant și deja am luat-o de la sine înțeles, fără să mă mai enervez sau încercând să-i demonstrez nimic. oricine. . Aceasta era lumea mea și, dacă cuiva nu îi plăcea, nu aveam de gând să forțez pe nimeni acolo. Îmi amintesc că mai târziu, în timp ce citeam una dintre cărțile tatălui meu, am dat din greșeală peste replicile unui vechi filozof, care au fost scrise cu multe secole în urmă și care apoi m-au făcut foarte fericit și incredibil de surprins:
„Fii ca toți ceilalți, altfel viața va deveni insuportabilă. Dacă prin cunoștințe sau pricepere te desprinzi de oameni normali prea departe, nu vei mai fi înțeles și considerat nebun. Pietrele vor zbura spre tine, prietenul tău se va îndepărta de tine”...
Asta înseamnă că și atunci (!) existau în lume oameni „neobișnuiți” care, din experiența lor amară, știau cât de greu este totul și considerau necesar să avertizeze și, dacă se poate, să salveze, oameni la fel de „neobișnuiți” așa cum au fost ei înșiși!!!
Aceste cuvinte simple de la un bărbat care a trăit cândva cu mult timp în urmă mi-au încălzit sufletul și mi-au insuflat o mică speranță că într-o zi aș putea întâlni pe altcineva care va fi la fel de „neobișnuit” pentru toți ceilalți ca și mine și cu care pot în mod liber. vorbesc despre orice „ciudatități” și „anomalii”, fără teama că voi fi primit cu ostilitate sau, în cel mai bun scenariu, - va fi pur și simplu ridiculizat fără milă. Dar această speranță era încă atât de fragilă și incredibilă pentru mine, încât am decis să mă las mai puțin purtată de gânduri, pentru ca, în caz de eșec, să nu fie prea dureros să „aterizez” din visul meu frumos în realitate dură. ...
Chiar și din scurta mea experiență, am înțeles deja că nu există nimic rău sau negativ în toate „ciudățeniile” mele. Și dacă uneori unele dintre „experimentele” mele nu au funcționat, atunci efectul negativ s-a manifestat acum doar asupra mea, dar nu și asupra oamenilor din jurul meu. Ei bine, dacă unii prieteni, de teamă să nu fie implicați în „anomaliile” mele, s-au întors de la mine, atunci pur și simplu nu aveam nevoie de astfel de prieteni...
Și mai știam că viața mea se pare că are nevoie de cineva și pentru ceva, pentru că indiferent în ce „mizerie” periculoasă am intrat, am reușit mereu să ies din ea fără niciun fel. consecințe negativeși întotdeauna era ca și cum cineva necunoscut mă ajuta cu asta. Ca, de exemplu, ceea ce s-a întâmplat în aceeași vară, în momentul în care aproape m-am înecat în iubitul nostru râu Nemunas...

Era o zi foarte caldă de iulie, temperatura nu a coborât sub +40 de grade. Aerul încins alb era uscat, ca în deșert, și literalmente „troșnea” în plămânii noștri la fiecare respirație. Ne-am așezat pe malul râului, transpirând nerușinați și găfind după aer, ca un caras supraîncălzit aruncat pe uscat... Și aproape complet „prăjit” la soare, ne uitam la apă cu ochi dornici. Umiditatea obișnuită nu s-a simțit deloc și, prin urmare, toți copiii au vrut sălbatic să se cufunde în apă cât mai repede posibil. Dar era puțin înfricoșător să înoți, deoarece acesta era un alt mal al râului, necunoscut nouă, iar Nemunas, după cum știi, a fost de mult acel râu adânc și imprevizibil cu care nu era indicat să glumim.
Vechea noastră plajă preferată a fost temporar închisă pentru curățenie, așa că ne-am adunat temporar cu toții într-un loc mai mult sau mai puțin familiar cuiva, iar deocamdată toată lumea „se usca” pe mal, neîndrăznind să înoate. Un copac bătrân uriaș a crescut lângă râu. Ramurile sale lungi și mătăsoase, la cea mai mică suflare de vânt, atingeau apa, mângâind-o în liniște cu petale delicate și rădăcini vechi puternice, sprijinite de pietrele de râu, împletite sub ea într-un covor continuu „nerucios”, creând un acoperiș ciudat, care atârnă. deasupra apei.
Acest copac bătrân înțelept, destul de ciudat, reprezenta un adevărat pericol pentru înotători... În jurul lui, din anumite motive, s-au creat multe „pâlnii” ciudate în apă, care păreau să „suge” persoana prinsă în adâncuri. și trebuia să fii un înotător foarte bun pentru a putea rămâne la suprafață, mai ales că locul de sub copac era foarte adânc.
Dar, după cum știm, a vorbi copiilor despre pericol este aproape întotdeauna inutil. Cu cât sunt mai convinși de adulții grijulii că li se poate întâmpla o nenorocire ireparabilă, cu atât sunt mai încrezători că „poate asta i se poate întâmpla cuiva, dar, bineînțeles, nu lor, nici aici și nici acum”... Și însuși sentimentul de pericol, dimpotrivă, îi atrage și mai mult, provocându-i uneori la cele mai stupide acțiuni.
Noi, patru vecini „curajoși” și cu mine, ne-am gândit la același lucru și, neputând suporta căldura, am decis să facem o baie. Râul părea liniștit și calm și nu părea să prezinte niciun pericol. Am convenit să ne privim și am înotat împreună. La început, totul părea să fie ca de obicei - curentul nu era mai puternic decât pe vechea noastră plajă, iar adâncimea nu depășea adâncimea familiară deja familiară. Am devenit mai curajos și am înotat mai încrezător. Și apoi, pentru aceeași prea multă încredere, „Dumnezeu m-a lovit în cap, dar nu a regretat”... Înotam nu departe de țărm, când deodată am simțit că sunt tras brusc în jos. .. Și a fost atât de brusc încât nu am avut timp să reacționez să rămân la suprafață. Mă învârteam ciudat și eram tras foarte repede în adâncuri. Părea că timpul s-a oprit, am simțit că nu este suficient aer.
Atunci încă nu știam nimic despre moartea clinică sau despre tunelurile luminoase care au apărut în timpul acesteia. Dar ceea ce s-a întâmplat apoi a fost foarte asemănător cu toate acele povești despre decese clinice, pe care mult mai târziu am reușit să-l citesc în diverse cărți, locuind deja în îndepărtata America...

Sistemul de receptori opioizi constă din patru tipuri de receptori heterogeni cuplati cu proteina G (GPCR): mu-, delta-, kappa-, ORL 1, care sunt caracterizați farmacologic, clonat, diferă ca structură primară, distribuție anatomică, profil de activitate farmacologică și funcții fiziologice(Tabelul 1).

tabelul 1

Receptorii opioizi și liganzii lor


Receptorii

Liganzi endogeni

Agonişti

Antagonişti

μ; MOP*

β-endorfina

Enkefaline

Endomorfina-1

Endomorfina-2
DAMGO

CTAP

Naloxonă


5; DOP*

Enkefaline

β-endorfina
DPDPE
Naltrindole

k; KOP*

Dinorfina A

Dinorfina B

α-neoendorfină


U-50.488
Norbinaltorfimină

NOP*

Nociceptin/Orphanin FQ

Nociceptin

J-113397

Notă: *- clasificarea receptorilor opioizi în conformitate cu nomenclatura IUPHAR, 2014.

Potrivit unui număr de autori, dintre toate subtipurile de receptori opioizi, subpopulația de receptori kappa reprezintă una dintre cele mai atractive ținte pentru crearea unor medicamente originale fundamental noi, fără serioase. efecte secundare, caracteristic analgezicelor opioide.


    1. Structura moleculară a receptorului kappa.
Proteina receptorului kappa aparține clasei A a superfamiliei metabotropice GPCR, constă din 380 de resturi de aminoacizi, șapte elice ά hidrofobe integrate în membrana celulara, precum și fragmente terminale N-glicozilate și C-palmitate (Fig. 1).

Figura 1. Modelul Helix al receptorului opioid.

Notă: Fiecare domeniu transmembranar (TM) este indicat cu un număr roman I–VII. Reprezentările schematice ale structurii secundare a tuturor tipurilor de receptori opioizi sunt prezentate mai jos.

Buclele extracelulare II și III, precum și vârful TM-4, sunt considerate a fi fragmente cheie pentru legarea foarte selectivă a receptorului la liganzi. Studiile structurilor himerice au arătat că EL-2 este necesar pentru ca activitatea dinorfinei să aibă loc. Proteina kappa conține un reziduu Glu 297 pe a treia buclă extracelulară pentru legarea de mare afinitate la norBNI. Partea intracelulară a receptorului conține două resturi de tirozină Tyr 87 și Tyr 157, care sunt ținte pentru fosforilarea de către tirozin kinaza. Fosforilarea acestor reziduuri poate avea diferite efecte asupra legării proteinei G dependente de GTP și poate modula eficiența de semnalizare a receptorilor kappa.. Un alt situs important de fosforilare este restul serină C-terminal Ser 369.


    1. Localizarea și funcțiile receptorilor opioizi kappa.
Receptorii opioizi kappa sunt prezenți atât în ​​sistemul nervos central, cât și la periferie.

Receptorii Kappa sunt localizați în axonii cortexului prefrontal medial, nucleul accumbens, nucleii hipotalamici, substanța cenușie periconductală, nucleul tractului solitar, neocortexul și cornul dorsal al măduvei spinării. Un fapt interesant este că în cornul dorsal al măduvei spinării, receptorii opioizi kappa pot fi asociați cu sistemul canabinoid. Administrarea agonistului receptorului canabinoid delta-9-tetrahidrocannabinol a dus la suprimarea reflexelor nociceptive, posibil ca urmare a inhibării neuronilor cornului dorsal prin mecanismul opioid kappa. La periferie, receptorii kappa au fost găsiți în terminațiile nervoase ale mușchilor, articulațiilor și organe interne, în ganglionii nervului trigemen, rădăcinile dorsale ale măduvei spinării, corpuri celulare din aferente nociceptive subțiri mielinizate și nemielinice, limfocite, leucocite, cardiomiocite (Tabelul 2).

S-a constatat, de asemenea, că nivelul supraspinal a fost caracterizat printr-o densitate mare a tuturor subtipurilor de receptori kappa, inclusiv κ 1, κ 2 și κ 3, în timp ce doar acumularea maximă de κ 2 și niveluri moderate de receptori κ 3 au fost detectate la nivelul coloanei vertebrale. cordon.

masa 2

Localizarea receptorilor kappa-opioizi, tipuri de activitate


de tip κ

Localizare în sistemul nervos central

Agonişti

Analgezie

Alte activități

κ 1

Creierul anterior, nucleul rafe dorsal, substanța neagră, hipotalamus, amigdala, cortex

U50.488, U62.066, U69.593, CI-977,

ICI-199.441, R-4670
Supraspinală

anti-dependenta

antitusiv

diuretic

antipsihotic

anti anxietate

neuroprotector

antidepresiv

anticonvulsivante, antiparkinsoniană

κ 2

Talamus, hipocamp, hipotalamus, cortex, densitate mare în măduva spinării

Etilcetociclazocină

Bremazocina
Coloanei vertebrale

Supraspinală

k 3

Hipotalamus, talamus, cortex, striat, mezencefal, trunchi, măduva spinării

Naloxonă benzoilhidrazonă

Spinal Supraspinal

La nivel PNS

Ganglionii rădăcinii dorsale ai măduvei spinării, fibrele C ale neuronilor aferenti primari, plexul mezenteric al ileonului

La nivelul organelor

și țesături


Placenta, piele, peritoneu, tract gastrointestinal, organe urinare, miometru, prostata, ovare, inima, splina, plamani, ficat, tesut muscular neted, inclusiv canalul deferent de iepure, canale biliare, muschi scheletici

La nivel celular

Celule epiteliale, endoteliale, cardiomiocite, limfocite, granulocite, macrofage, trombocite, eritrocite
S-a demonstrat că distribuirea pe scară largă a receptorilor opioizi kappa în sistemul nervos central și periferic joacă un rol important în dezvoltarea mecanismelor antinociceptive, disforiei și diurezei apei.

Sistemul opioid kappa este implicat în numeroase procese fiziologice, inclusiv analgezia, reglarea secreției neuroendocrine, echilibrul apei, comportamentul de băut și alimentație, funcții autonome, mecanisme de învățare și memorie.

Literatura de specialitate conține informații despre efectele antinociceptive, antidependente, diuretice, antipsihotice, anticonvulsivante, anxiolitice, neuroprotectoare, antidepresive, antiinflamatorii, cardioprotectoare ale liganzilor kappa-opioizi. Activarea receptorilor kappa de către agoniştii selectivi modulează starea imunitară a organismului şi suprimă expresia HIV-1.


    1. eterogenitatea receptorilor kappa.
Sursele literare conțin date despre eterogenitatea macromoleculelor receptorilor. În ciuda lipsei de diferențe la nivel molecular, datele din testele farmacologice, studiile de legare a radioligandului și modelele de distribuție anatomică indică existența receptorilor κ 1 -, κ 2 - și κ 3. Cu toate acestea, caracteristicile moleculare ale subtipurilor κ 2 -, κ 3 rămân încă neclare, deoarece singurul ADN care codifică structura receptorului κ 1 la oameni și rozătoare a fost donat, iar apartenența receptorilor la diferite subtipuri este determinate ţinând cont de selectivitatea lor faţă de liganzi specifici. Astfel, agoniştii κ-opioizi de natură ariacetamidă U-50.488, U-69.593, CI-977, ICI-199.441, R-84670 şi antagonistul κ norbinaltorfimina prezintă o selectivitate ridicată de acţiune şi afinitate pentru subtipul κ benzomorfan, derivați - etilcetociclazocina, bremazocina se leagă cu afinitate mare de receptorii κ 2. Ca urmare a interacțiunii ligand-receptor de mare afinitate cu benzoilhidrazona -naloxonă, a fost propus un subtip κ3, dar curând a devenit clar că un agonist tipic κ3 se leagă și de receptorii μ, κ1, δ și ORL1 și poate acționa funcțional. . În ultimii ani, s-a acumulat o cantitate mare de material faptic care indică existența clusterelor cuplate cu proteine ​​κ-G sub formă de complexe homo-/heterodimerice (co-exprimarea receptorilor κ- și δ duce la formarea unui heterodimer κ-δ funcțional, care prezintă proprietățile receptorului κ2), se discută și posibilitatea formării de oligoheterotetrameri care determină profilul farmacologic al receptorilor κ3. S-a dovedit în mod convingător că oligomerizarea este un proces fiziologic care modifică semnificativ farmacologia receptorului, reglează funcția receptorului și permite generarea de structuri de receptor complet noi, cu noi caracteristici și proprietăți farmacologice. Formarea complecșilor homo-/hetero-oligomerici poate fi considerată ca o modalitate originală pentru organism de a crește diversitatea funcțională a receptorilor GPCR (Fig. 2).

Heteromerii sunt unități funcționale cu noi proprietăți fiziologice și farmacologice și acționează ca o țintă unică pentru crearea de noi medicamente. Cercetările care vizează găsirea de molecule cu capacitatea de a activa/inactiva heteromeri specifici câștigă un interes din ce în ce mai mare. Acest lucru se datorează în primul rând faptului că numai țesuturile care exprimă ambii (k2-) sau toți cei patru (k3-) promotori vor fi ținte pentru astfel de molecule. Aceste fapte sunt o condiție prealabilă destul de serioasă pentru dezvoltarea medicamentelor de nouă generație cu selectivitate ridicată și efecte secundare minime, tipice atât pentru mu-opioizi, cât și pentru agoniști kappa bine-cunoscuți. Punctul cheie k-oligomerizarea in vivo este interacțiunea a doi sau mai mulți promotori urmată de modularea alosterică a pungii de legare. Relațiile dintre partenerii promotori sunt posibile ca rezultat al schimbului de domenii și depind de localizarea și/sau specificitatea interfeței dimerică/tetramerică.

Orez. 2. Schema de modulare a funcției receptorului în timpul heterodimerizării.

Heterodimerizarea duce la:


  1. formarea de situsuri de legare ligand-receptor modificate;

  2. întărirea sau slăbirea conjugării cu proteina G;

  3. conjugarea cu o nouă proteină G (GZ);

  4. (receptori cuplati la diferite proteine ​​G) inhibare funcțională datorită coactivării promotorilor heterodimeri într-o manieră competitivă cu cuplare preferenţială la una dintre proteinele G;

  5. fosforilare încrucișată/desensibilizare;

  6. întreruperea cuplării proteinei G, interacțiunea cu β-arrestină, semnalizarea diferențială ulterioară și activarea factorului de transcripție.
În acest caz, liganzii clusterelor oligomerice κ−δ/κ-μ-δ-ORL1 îndeplinesc funcțiile modulatorilor alosterici, care ei înșiși sunt slab activi sau inactivi, dar au proprietățile de a potența acțiunea agoniștilor kappa in vitro și în vivo. Astfel de molecule modulatoare vor prezenta o selectivitate ridicată, deoarece efectele celulare se vor dezvolta numai atunci când toți partenerii promotori dintr-un complex heterodimeric sau heterotetrameric sunt activați simultan. Cuplarea receptorului spinal κ−δ a fost demonstrată in vitro și in vivo folosind un ligand bivalent special conceput, KDN-21, capabil să se lege de heterodimerii κ−δ. Acest compus, atunci când a fost injectat subtranal în măduva spinării, a dus la o activitate antinociceptivă care a fost blocată de un antagonist al receptorului δ-opioid (NTB) și un antagonist al receptorului κ (norBNI), demonstrând legarea unui ligand divalent la δ- și receptorii κ-opioizi.

S-a stabilit că receptorii kappa sunt cuplati negativ cu adenilatul ciclaza prin proteina G i/o, modulează conductivitatea potasiului și calciului, afectează fosfolipazele C și D, declanșează un sistem de cascade de kinaze, inclusiv kinazele receptorului cuplat cu proteina G (GR) , precum și familia de protein kinaze activate de mitogen (MAPK): kinaza reglată de semnal extracelular (ERK1/2), p38 MAPK (p38), kinaza N-terminală c-Jun (JNK), modifică expresia genei, activează indirect fosfolipaza A2, guanilat ciclază, NO-sintază.

Proteina G a receptorului κ-opioid este un heterotrimer format din trei subunități (α, β și γ). După activarea receptorului, subunitățile G α și G βγ se disociază, fiecare dintre acestea activând sau inhibând efectorul său intracelular. Subunitatea α a proteinei G are activitate GTPază, iar efectorii săi sunt adenilat ciclaza, cGMP fosfodiesteraza și fosfolipaza C. Efectorii subunităților βγ sunt canalele GIRK, fosfolipaza A2, fosfolipaza C, o serie de proteine ​​kinaze și canalele de calciu de tip L-, N- și P/Q.
Răspunsuri celulare mediate de receptorul Kappa

Efecte directe mediate de Gβγ sau Gα


  • activarea canalelor K + de rectificare internă

  • inhibarea canalelor de Ca 2+ dependente de tensiune (tip N-, L-, P-, Q- și R-tip)

  • inhibarea adenilat-ciclazei
Mecanisme mediate

  • activarea fosfolipazei A

  • activarea fosfolipazei C (posibil activarea directă a G-βγ)

  • Activare MAPK

  • activarea canalelor K+ sensibile la Ca 2+

  • inhibarea canalelor de Ca 2+ voltaj de tip T

  • inhibarea directă a exocitozei transmițătoare
Reacții care rezultă din modificări mediate de opioide în alte sisteme efectoare:

  • activarea canalelor K + dependente de tensiune (activarea fosfolipazei A 2)

  • inhibarea canalelor M (activarea fosfolipazei A2)

  • inhibarea canalelor cationice activate de hiperpolarizare (scăderea nivelurilor cAMP ca urmare a inhibării adenilat-ciclazei)

  • creșterea nivelului de Ca 2+ intracelular liber (activarea fosfolipazei C, activarea canalelor de Ca 2+ dependente de tensiune de tip L)

  • inhibarea eliberării neurotransmițătorilor (glutamat, dopamină datorită inhibării activității adenilat-ciclazei, activarea canalelor K+, inhibarea canalelor Ca 2+ dependente de tensiune

  • scăderea excitabilității neuronale (activarea canalelor K+)

  • creșterea frecvenței impulsurilor neuronale (inhibarea eliberării neurotransmițătorilor inhibitori - dezinhibarea ca urmare a inhibării eliberării spontane de GABA din interneuronii GABAergici ca urmare a activării canalelor K + dependente de tensiune sensibile la dendrotoxină. Mecanismul de activarea canalelor K+ este declanșată de fosfolipaza A2 cu metabolizarea ulterioară a acidului arahidonic prin calea 12-lipoxigenazei)

  • modificări ale expresiei genelor.

    1. Liganzii receptorilor opioizi Kappa.
Ca urmare a direcției de a crea analgezice opioide cu efecte minime asemănătoare morfinei, în 1973 a fost un medicament de tip mixt butorfanol (17-ciclobutilmetil-3,14-dihidromorfinan) cu afinitate pentru subtipurile mu, delta și kappa ale receptorilor opioizi. sintetizat. În doze terapeutice, s-a descoperit că tartratul de butorfanol are un efect analgezic puternic și are un potențial de dependență mai mic decât morfina. S-a constatat însă că butorfanolul are potențial narcotic și provoacă fenomene de dependență atât în ​​experimente pe animale, cât și pe oameni. Nu există încă date precise cu privire la mecanismele de dezvoltare a toleranței și dependenței în sistemele receptor-efectoare de opioide ale creierului ca răspuns la administrarea cronică de butorfanol. Cu toate acestea, se știe că efectele mu-agoniste ale tartratului de butorfanol se suprapun în majoritatea cazurilor efectului său mediat de opioide kappa în complex. sisteme biologice. S-a descoperit, de asemenea, că agoniştii parţiali ai receptorilor opioizi kappa, cum ar fi pentazocina, butorfanolul şi nalbufina, au activitate analgezică mai pronunţată la femei decât la bărbaţi. În timp ce agoniştii kappa completi (de exemplu, U-50,488) sunt caracterizaţi de cel mai mare efect aninociceptiv la bărbaţi. Ketociclazocina derivată de benzomorfan a fost primul compus utilizat ca agonist opioid kappa. Ketociclazocina a avut o structură similară cu molecula de morfină, a crescut semnificativ pragul de sensibilitate la durere, a prezentat un efect diuretic pronunțat și, spre deosebire de alte opiacee, nu a afectat funcția respiratorie. Cu toate acestea, sa demonstrat că ketociclazocina provoacă reacții adverse specifice, cum ar fi somnolență, paranoia și halucinații, care au limitat semnificativ utilizarea sa clinică. Sinteza derivaților de benzomorfan precum etilcetociclazocina și bremazocina (Fig. 3) a adus o contribuție imensă la dezvoltarea farmacologiei receptorilor kappa, deși utilizarea clinică a acestor medicamente a fost imposibilă din cauza efectelor psihomimetice și disforice. Se credea că efectele nedorite ale acestei clase de compuși se datorează lipsei lor de selectivitate. Mai mult, existau toate motivele pentru a considera serios etilcetociclazocina si bremazocina drept potentiale medicamente pentru tratamentul dependentei de alcool si droguri.

Orez. 3. Formule structurale ale derivaților benzomorfani.

Una dintre descoperirile majore în dezvoltarea agoniştilor kappa a fost descrierea structurii derivaţilor de ariacetamidă. În 1982, Upjon (acum fuzionat cu Pfizer) a descoperit un agonist foarte selectiv al receptorilor opioizi kappa, U-50,488H. Ulterior, au fost efectuate mai multe studii pentru a face unele modificări în structură, ducând la crearea unor agonişti kappa mai selectivi şi mai puternici (Fig. 4). În studiile de legare a radioligandului, U-50.488 a prezentat o afinitate mai mare pentru receptorii opioizi kappa (Ki=114 nM) decât pentru receptorii mu (Ki=6100 nM). În același timp, coeficientul mu/kappa pentru U50,488 și morfină a fost de 53,0 și, respectiv, 0,08. U-50.488 a produs efecte analgezice reversibile de naloxonă dependente de doză în testele in vivo fără efecte comportamentale mediate de mu.

Orez. 4. Formule structurale ale agonistului kappa U-50,488 și derivații săi.

Din punct de vedere structural, noul agonist kappa a prezentat activitate diuretică și antitusivă și a inversat tulburările în funcțiile mnestice asociate cu administrarea de medicamente anticolinergice. U-50,488 a fost fondatorul unei familii uriașe de compuși noi din punct de vedere structural cu selectivitate pentru receptorul kappa și este încă utilizat pe scară largă ca instrument pentru căutarea de noi molecule cu proprietăți agoniste kappa in vitro și in vivo. S-a demonstrat că derivatul său, U-69593, are o afinitate de 484 de ori mai mare pentru receptorii opioizi kappa decât pentru receptorii mu și delta. În experimentele pe animale, U-69593 a avut activitate antinociceptivă, efecte antiinflamatorii, activitate anxiolitică și efecte diuretice. Compusul codificat U-62066 (spiradolină) sa dovedit a fi un agonist kappa foarte selectiv (Ki 8,4 nM). În nouă teste antinociceptive in vivo folosind stimuli termici, chimici și mecanici, spiadolina a depășit U-50.488 în activitatea analgezică de la 4,7 la 23 (medie = 13) ori. Spiradolina a ajuns în stadiul de studii clinice, care au fost în scurt timp suspendate din cauza sedării severe și a disforiei.

Un alt derivat de ariacetamidă, enadolina (CI-977), este un analgezic puternic care are o afinitate mare pentru receptorii kappa (Ki = 0,11 nM) și este mai selectiv în comparație cu receptorii mu și delta de 900, respectiv 9000 de ori. Enadolina a demonstrat eficacitate analgezică în studiile experimentale pe animale în teste de stimulare termică, mecanică și chimică. Rezultatele acestor studii au marcat începutul studiilor clinice ale enadolinei ca analgezic puternic. Cu toate acestea, curând a devenit clar că substanța studiată a provocat efecte precum amețeli, euforie/disforie, sedare și distorsiuni senzoriale la voluntari sănătoși, ceea ce a fost motivul pentru oprirea cercetării.

În 1998, a fost sintetizat un analog epoximorfinan, clorhidratul de nalfurafină (TRK-820) (Fig. 5), care a fost caracterizat ca un agonist complet al receptorilor opioizi kappa, un agonist parțial al receptorilor mu și, de asemenea, a prezentat o activitate antagonistă scăzută la nociceptin. Comparativ cu alți agonişti kappa sintetici, nalfurafina a demonstrat o selectivitate mai mare pentru receptorul opioid kappa. Nalfurafina a avut efecte antinociceptive în testele de hiperalgezie mecanică a plăcii fierbinți, mișcarea cozii și a avut o activitate antipruriginică semnificativă. În plus, nalfurafina nu a provocat efecte psihomimetice în studiile clinice la voluntari sănătoși și nici nu a provocat efecte de întărire sau aversive la doze de până la 80 mcg/kg. Din 2009, nalfurafina a fost aprobată pentru utilizare numai în Japonia ca medicament pentru tratamentul pruritului uremic la pacienții supuși hemodializei care sunt rezistenți la terapia standard.

Orez. 5. Formula structurală a nalfurafinei (TRK-820).

Salvinorina A, un compus derivat din planta Salvia divinorum (Fig. 6), reprezintă o nouă clasă structurală de agonişti kappa şi demonstrează o selectivitate ridicată pentru receptorii opioizi kappa în studiile in vitro. Salvinorina a prezentat un efect reversibil antinociceptiv pronunțat al norbinaltorfiminei în experimente in vivo pe modele de expunere termică și chimică. Au fost identificate, de asemenea, activități antiinflamatorii, antidependente, anxiolitice și antidepresive ale salvinorinei. Cu toate acestea, în studiile clinice, s-a descoperit că acest compus are o activitate halucinogenă pronunțată.

Fig.6. Formula structurală a Salvinorinei A.

Pentru a reduce efectele secundare asociate cu trecerea compușilor prin bariera hemato-encefalică, dezvoltarea liganzilor kappa selectivi periferic a devenit acum larg răspândită. Primul astfel de agonist kappa selectiv periferic a fost fedotocina (Fig. 7), care a fost eficient în gastropareză, sindromul colonului iritabil și dispepsie. Cu toate acestea, studiile ulterioare nu au confirmat activitatea analgezică a fedotocinei și studiile clinice ulterioare au fost întrerupte.

Un alt exemplu de agonişti kappa selectivi periferic este derivatul arilacetamidă azimadolina (Fig. 7). Azimadolina are o permeabilitate scăzută prin bariera hemato-encefalică și o distribuție relativ scăzută în sistemul nervos central. Studiile clinice au demonstrat Eficiență ridicată Azimadolină la pacienții cu dispepsie și sindrom de colon iritabil.

Un alt reprezentant al clasei ariacetamidelor, ADL 10-0101 (Fig. 7), care acționează la periferie, a fost dezvoltat de Adolor Corporation și redus sindrom de durere la pacientii cu pancreatită cronică. Cu toate acestea, un studiu clinic de fază II a constatat că pacienții nu au prezentat o reducere semnificativă statistic a durerii atunci când au fost tratați cu ADL 10-0101.

Astfel a fost sintetizat o cantitate mare agonişti opioizi kappa în încercarea de a crea compuşi fără efectele secundare asociate cu analgezicele opioide tipice. Cu toate acestea, studiile clinice ale unui număr de agonişti kappa extrem de selectivi au fost întrerupte din cauza sedării şi disforiei.

Orez. 7. Formule structurale ale agoniştilor selectivi periferic ai receptorilor kappa-opioizi: fedotocină, azimadolină şi ADL 10-0101.

Dezvoltarea antagoniștilor kappa-selectivi a fost, de asemenea, un obiectiv al farmacologilor de la identificarea diferitelor subtipuri de receptori opioizi. Cu toate acestea, până de curând, perspective aplicare clinică antagoniştii receptorilor opioizi kappa păreau limitaţi. În 1987, Philip Portoghese a descris o nouă abordare a dezvoltării medicamentelor care a condus la dezvoltarea antagoniştilor kappa extrem de selectivi, binaltorfimină (BNI) şi norbinaltorfimină (norBNI) (Figura 8). Curând, a fost introdus un nou antagonist kappa - 5-guanidinonealtrindol (GNTI) (Fig. 8), care este de 5 ori superior norBNI în activitatea antagonistă (Ki = 0,04 nM) și se caracterizează printr-o selectivitate mai mare pentru receptorii kappa. Studiile ulterioare au condus la crearea compusului JDTic (Fig. 8) cu o afinitate mai mare și activitate antagonistă a receptorului kappa în comparație cu norBNI și GNTI. Este important ca toți cei 3 antagonişti opioizi kappa (norBNI, GNTI, JDTic) să aibă un efect reversibil de antagonist kappa.

Antagoniști selectivi ai receptorilor opioizi kappa, cum ar fi norBNI, GNTI și JDTic, sunt în prezent studiați ca potențiale medicamente pentru tratamentul unei game largi de afecțiuni diferite, inclusiv dependența de cocaină, depresia, comportament alimentar precum si psihoza si schizofrenia.

Fig.8. Formule structurale ale antagoniștilor selectivi ai receptorilor opioizi kappa: norBNI, GNTI și JDTic.


    1. Derivați de benzimidazol ca potențiali agonişti ai receptorilor kappa-opioizi.
Conform structurii lor chimice, benzimidazolii topiți aparțin clasei heterosistemelor ciclice care conțin azot. Numeroase date din literatură indică faptul că liganzii opioizi kappa selectivi disponibili au similare structura chimica cu derivați de benzimidazol, precum și implicarea mecanismelor kappa-opioide în implementarea activității neurotrope a derivaților de benzimidazol.

Derivații de benzimidazol sunt capabili să moduleze funcțiile tipuri variate receptorii opioizi. Astfel, derivatul benzimidazol UFP-502 prezintă activitate agonistă pronunțată la receptorii delta-opioizi, puternicul analgezic narcotic etonitazen - la receptorii mu-opioizi, iar compusul PCPB este un agonist al receptorului Nociceptin/Orphanin FQ.

Alături de datele din literatură, rezultatele studiilor preliminare indică, de asemenea, că derivații de benzimidazol sunt caracterizați printr-o gamă largă de diferite tipuri de activitate farmacologică. Studiile experimentale efectuate la Departamentul de Farmacologie al Universității Medicale de Stat din Volgograd au arătat că benzimidazolii pot interacționa cu diferite tipuri de receptori - histamina [Chernikov M.V., 2008], serotonina [Yakovlev D.S., 2007; Goryagin I.I., 2008], purină [Stukovina A.Yu., 2006], opioid [Eliseeva N.V., 2010; Grechko O.Yu., 2012]. Rezultatele studiilor privind căutarea țintită pentru noi compuși cu activitate de agonist kappa-opioid au făcut posibilă identificarea derivatului de benzimidazoli fuzionați RU-1203 și stabilirea profilului receptorului kappa al acestui compus. Sa constatat că compusul RU-1203 are un efect analgezic pronunțat, nu provoacă dezvoltarea depresiei respiratorii, dependenței, reacțiilor aversive și prezintă, de asemenea, proprietăți anticonvulsivante și anxiolitice [Eliseeva N.V., 2011; Grechko O.Yu., 2011; Grechko O.Y., 2011].

Datele prezentate au servit ca o condiție prealabilă pentru căutarea de noi compuși cu un profil de receptor kappa de activitate farmacologică în cadrul acestei clase de substanțe chimice.

2024 nowonline.ru
Despre medici, spitale, clinici, maternități