Teoria mutațiilor carcinogenezei. Teoria involuțională a carcinogenezei

Una dintre principalele întrebări ale carcinogenezei este întrebarea dacă celulele individuale suferă o cotransformare sau dacă factorul (factorii) cancerigeni inițiali afectează un numar mare de celule asemanatoare?

Originea monoclonală a neoplasmelor din clona (descendența) unei celule degenerate a fost demonstrată în exemplul tumorilor provenite din limfocite B (limfoame cu celule B și mieloame cu celule plasmatice), ale căror celule sintetizează anumite imunoglobuline, precum și în alte tipuri de tumori. Cu toate acestea, pe măsură ce tumora progresează, subclonele se pot dezvolta din clona inițială a celulelor tumorale ca urmare a unor modificări genetice suplimentare în curs, așa-numitele „șocuri multiple”.

Conform teoriei „câmpului tumoral”, se formează mai întâi un câmp de celule potențial neoplazice și apoi, ca urmare a proliferării uneia sau mai multor astfel de celule, se poate dezvolta o tumoare. În acest caz, mai multe neoplasme izolate pot apărea din precursori clonali individuali. Această teorie explică originea unor neoplasme la nivelul pielii, epiteliului tractului urinar, ficatului, glandei mamare și intestinelor. Recunoașterea existenței unui câmp tumoral este de importanță practică, deoarece prezența unui neoplasm în oricare dintre aceste organe ar trebui să alerteze clinicianul asupra posibilității prezenței altor neoplasme similare. De exemplu, dezvoltarea cancerului la un sân crește riscul de a dezvolta cancer la celălalt de aproximativ 10 ori.

Pentru a explica mecanismele de apariție atât a monoclonei tumorale, cât și a „câmpului tumoral”, au fost propuse în prezent o serie de concepte interdependente:

Teoria mutației cancerului;

Teoria epigenetică a cancerului;

Teoria cromozomală a cancerului;

Teoria celulelor stem canceroase;

Teoria virală a cancerului;

Teoria imună a cancerului;

Teoria carcinogenezei chimice;

Teoria evolutivă a cancerului.

Teoria mutației cancerului

Conform teoriei mutațiilor, apariția tumorilor maligne este asociată cu o modificare (mutație) a genomului celular și, în majoritatea cazurilor, un neoplasm malign este de origine monoclonală, adică. se dezvoltă dintr-un germen mutant sau, mai des, celulă somatică. Dovada naturii mutaționale a cancerului este detectarea mutațiilor în proto-oncogene și gene supresoare de tumori care provoacă transformarea malignă a celulelor. Principalele clase de gene și produsele lor proteice care pot acționa ca oncogene sau gene supresoare de tumori sunt prezentate în Tabelul 2.

Ce este? Folosind metode biologice moleculare, s-a stabilit că ADN-ul celulelor eucariote normale conține secvențe omoloage oncogene virale, care sunt numite proto-oncogene. Proto-oncogenele sunt gene celulare normale. Mai mult, ele sunt implicate în reglarea celor mai importante procese celulare - diviziunea celulară, moartea celulelor, repararea ADN-ului, iar deteriorarea lor ca urmare a mutației duce la diviziunea celulară necontrolată și rezistența lor crescută la apoptoză. Ele sunt foarte conservate evolutiv, ceea ce confirmă, de asemenea, rolul lor important în viața celulară.

Tabelul 2. Clase principale de oncogene și gene supresoare tumorale

Natura genei/proteinei	Gene/proteină (exemple)	Localizarea tumorii (exemple)
Factori de creștere		Glioame, sarcoame
	Multe tumori
Receptorii		Glioblastoame, cancer mamar
	Cancer de sân, ovarian, glande salivare
Transmisia semnalului		Leucemii pulmonare, ovariene, de colon și alte leucemii
Factori de activare		Leucemie, cancer de sân, stomac, plămâni
Factori de transcripție		Neuroblastoame, glioblastoame
Factori de blocare		Cancer intestinal
Emițătoare și blocante de transmisie		Cancer de pancreas
	Leucemie, cancer al sistemului nervos periferic
Controlul ciclului celular		Cancer mamar
	Diverse tumori
	Melanomul
	Retinoblastom, osteosarcom (ereditar)
		Multe tumori (1/2 din toate) (ereditare)
	Diverse tumori
Nemurire	Telomeraza	Diverse tumori
Alte gene supresoare de tumori		Cancer intestinal (ereditar)
	Cancer mamar (ereditar)
Repararea ADN-ului	Reparați genele	Cancer de colon, xerodermie (ereditară)
	Cancer mamar (ereditar)

Există mai multe tipuri principale de mutații care duc la transformarea unei proto-oncogene într-o oncogene.

· Mutația unei proto-oncogene cu modificarea structurii unui produs specific de expresie a genei duce la formarea unei proteine ​​modificate.

Luați în considerare, de exemplu, mutațiile în gena supresoare de tumori TP53, care codifică proteina p53. Moleculele de proteină p53 pot fi în diferite stări conformaționale (Fig. 3), îndeplinind diferite funcții fiziologice.

Figura 3. Reprezentarea schematică a diferitelor stări conformaționale p53 (epitopi) recunoscute de anticorpi specifici. Mutațiile oncogene determină o tranziție ireversibilă a moleculei într-o stare denaturată, în care se deschide un epitop anterior inaccesibil și, invers, unii epitopi accesibili anterior dispar (conform: B.P. Kopnin Supresori de tumori și gene mutatoare (avpivnik.ru/works/new/). newinf05_doc).

În condiții normale, proteina p53 este într-o formă latentă cu activitate transcripțională slabă. În același timp, leagă proteinele implicate în repararea ADN-ului, are activitate exonuclează de 3"-5" și stimulează recombinarea și repararea ADN-ului. Sub diferite tensiuni și leziuni intracelulare, pot apărea modificări post-translaționale ale p53, în special, fosforilarea și acetilarea anumitor aminoacizi, ceea ce determină tranziția acestuia la așa-numita conformație de stres. O astfel de proteină este mult mai stabilă, cantitatea sa în celulă crește brusc și, ca factor de transcripție, activează și/sau suprimă în mod eficient expresia genelor țintă specifice, ducând la oprirea ciclului celular și apoptoza. În plus, activarea proteinei p53 duce la modificări în expresia genelor unor factori secretați, în urma cărora reproducerea și migrarea nu numai a celulelor deteriorate, ci și a celulelor din jur se pot modifica. În același timp, într-o conformație de stres, capacitatea p53 de a stimula recombinarea și/sau repararea ADN-ului este redusă semnificativ. Principalele funcții ale proteinei active p53 sunt prezentate în Figura 4.

În proteina p53, domeniul central (aminoacizii 120-290) recunoaște și leagă direct secvențe specifice de ADN ale genelor reglate, așa-numitele elemente reactive p53, constând din secvențe situate una după alta cu o structură generală de tip PuPuC (A/T)(A/T) GPyPyPy (Pu - purină, Py - pirimidină). În acest domeniu de legare a ADN-ului sunt localizate majoritatea mutațiilor punctiforme găsite în diferite tumori umane.

Mutațiile absurde caracteristice celulelor tumorale duc la o schimbare bruscă a conformației moleculei proteinei p53, ducând la pierderea sau slăbirea capacității de a lega și activa gene cu elemente reactive p53, de a reprima alte gene țintă specifice, de a inhiba replicarea ADN-ului și stimulează repararea ADN-ului. Mai mult decât atât, deoarece p53 formează complexe tetramerice, mutațiile într-o alela a genei TP53 determină inactivarea produsului celei de-a doua alele intacte.

Mutațiile genei TP53, care conduc la inactivarea proteinei p53, sunt cele mai universale modificări moleculare în diferite neoplasme umane.

Mai mult de jumătate din toate tumorile umane (50-60% din neoplasmele de peste 50 de tipuri diferite) au mutații în gena TP53. Spre deosebire de alți supresori de tumori, care se caracterizează prin mutații care opresc sinteza proteinelor (deleții, formarea de codoni stop, schimbări ale cadrului de citire, tulburări de splicing ARNm), marea majoritate (mai mult de 90%) a mutațiilor TP53 sunt mutații nonsens care conduc la înlocuire. de unul de la aminoacizi dintr-o moleculă de proteină la altul.

Figura 4. Funcțiile de securitate ale p53. Factorii care cauzează activarea transcripțională a p53 și efectele biologice cauzate de modificările expresiei lor.

· Un alt tip de mutații care conduc la oncotransformarea celulelor sunt mutațiile punctuale în secvența reglatoare a proto-oncogenelor, determinând o creștere a nivelului de expresie a acestora.

Un exemplu izbitor de astfel de mutații este activarea proto-ocogenelor din familiile ras și raf. Aceste gene sunt implicate în controlul ciclului celular și sunt regulatori centrali ai proliferării și supraviețuirii celulare. Mutațiile punctuale ale acestor gene în celulele transformate în cancer duc la stimularea constantă a proliferării celulare, care promovează creșterea și invazia tumorii și dezvoltarea metastazelor. Mutații la una dintre genele familiei ras: H-ras, K-ras sau N-ras se găsesc în aproximativ 15% dintre cancerele umane. 30% din celulele de adenocarcinom pulmonar și 80% din celulele tumorale pancreatice au o mutație în oncogene ras, care este asociată cu un prognostic prost al bolii. Mutații ale genelor ras și raf, de exemplu, sunt observate în mai mult de 90% din cazurile clinice de melanom uman. Există 3 forme principale de mutații în gena raf: A-raf, B-raf, C-raf. Formarea mutației B-raf joacă un rol cheie în patogenia melanomului. Proteina BRAF mutantă activează constitutiv protein kinazele activate de mitogen ERK, care reglează ciclul celular. Acest lucru stimulează proliferarea celulară. Astfel de mutații sunt observate în aproximativ 60-70% din melanoamele primare și în 40-70% din melanoamele metastatice. Mai mult, mutațiile B-raf sunt implicate în inițierea, dar nu și progresia, a melanoamelor. Mutația V600E, în care glutamatul la poziția 600 înlocuiește valina, se găsește în 80-90% din toate mutațiile B-raf din melanom; în timp ce mutațiile în A-raf și C-raf sunt rar observate în melanom. Mutațiile din genele N-ras și B-raf reglează, de asemenea, expresia subunităților integrinei, ceea ce duce la creșterea invaziei celulelor melanomului și la vascularizarea tumorii, de exemplu. dezvoltarea unei rețele capilare în ea.

· Transferul unei gene într-o regiune transcrisă activ a cromozomului (aberații cromozomiale).

Pierderea unei regiuni cromozomiale care conține gene supresoare duce la dezvoltarea unor boli precum retinoblastomul, tumora Wilms etc.

Funcțiile genelor supresoare sunt opuse funcțiilor proto-oncogene. Genele supresoare inhibă procesele de diviziune celulară și de ieșire din diferențiere și, de asemenea, reglează apoptoza. Spre deosebire de oncogene, alelele mutante ale genelor supresoare sunt recesive. Absența unuia dintre ele, cu condiția ca al doilea să fie normal, nu duce la eliminarea inhibării formării tumorii, iar în unele cazuri, inactivarea genelor supresoare duce la dezvoltarea cancerului.

Astfel, sistemul de proto-oncogene și gene supresoare formează un mecanism complex de control al ratei de diviziune celulară, creștere, diferențiere și moarte programată.

În prezent, au fost obținute numeroase confirmări ale teoriei mutației (genetice) a cancerului. Cu toate acestea, se știe că frecvența mutațiilor spontane ale genelor umane individuale per genă este extrem de scăzută și este de aproximativ 10-5, adică. o mutație la 100 de mii de gene. Frecvența totală a mutațiilor dominante în populațiile umane este de 1%, recesive - 0,25% și mutațiile cromozomiale - 0,34%. Proporția persoanelor cu malformații congenitale, care pot apărea la vârste diferite, este de aproximativ 11%. Mai mult, pentru apariția și dezvoltarea ulterioară a unei tumori, o mutație nu este suficientă; sunt necesare mai multe mutații diferite.

În cele mai multe cazuri, pentru ca o celulă normală să se transforme complet într-o celulă tumorală, în ea trebuie să se acumuleze aproximativ 5-10 mutații. Studii recente arată că progresia tumorii este determinată nu numai de modificări genetice, ci și de modificări epigenetice, care apar mult mai des decât mutațiile adevărate.

S-a dovedit că o serie de modificări epigenetice contribuie în mare măsură la destabilizarea genomului și la o probabilitate mai mare de mutații ale genelor.

Neoplasmele maligne nu sunt neobișnuite în natură: creșterile tumorale ale țesuturilor (galele coroanei) sunt descrise la plante, animale - de la nevertebrate (artropode, moluște) și pești până la păsări și mamifere - sunt afectate de leucemie și diferite tumori.

Se crede că neoplazia este mai frecventă la animalele domestice și captive decât la animale sălbatice, dar acest lucru este contestat, deoarece poate fi o consecință a unei supravegheri veterinare mai stricte a animalelor captive.

Există diferențe interesante specifice speciilor în prevalența tumorilor maligne: la oameni, care au pierdut astfel de derivați de protecție ai tegumentului corpului, precum lâna, și au trecut la consumul de alimente gătite, tumorile epiteliale sunt mai frecvente, în timp ce la animale domină hemoblastoza și sarcoamele. .

Contagiozitatea directă nu a fost dovedită pentru niciun neoplasm uman, în timp ce unele neoplazii animale (boala Marek la pui, sarcom infecțios al organelor genitale externe la câini, cancerul glandei mamare la șoareci) sunt contagioase.

O prezentare a fundamentelor etiologiei și patogenezei creșterii tumorii este o secțiune necesară și importantă a oncologiei generale. În prezent, datorită progreselor în biologia moleculară, mecanismele carcinogenezei au fost studiate în mare măsură. Familiarizarea cu elementele de bază este o parte importantă a erudiției profesionale a unui medic de orice specialitate.

Istoria ideilor cu privire la cauzele și natura neoplasmelor datează din cele mai vechi timpuri. O tumoare este aproape întotdeauna „plus țesut”, care nu a putut scăpa de atenția primilor medici. Chiar și îmbălsămatorii egipteni antici, când făceau mumii, au observat că în unele dintre tumorile moarte erau îndepărtate cu ușurință din organism, în timp ce în altele tumorile creșteau în țesutul din jur și erau îndepărtate doar în bloc.

Probabil așa au fost descoperite pentru prima dată diferențele macroscopice dintre tumorile benigne și cele maligne. Acesta din urmă a început să fie desemnat în medicina antică drept „cancer” - în legătură cu creșterea sub formă de gheare în țesutul din jur. Acumularea treptată a materialului faptic despre cauzele cancerului a determinat apariția unor concepte noi și modificarea existente de carcinogeneză.

Este interesant de observat că aproape toate fundamentele diferitelor teorii propuse anterior prezentate mai jos se încadrează organic în cadrul teoriei sintetice moderne a etiologiei și patogenezei cancerului și, în principiu, nu se contrazic.

Teoria distopiei embrionare

Teoria distopiei embrionare [Conheim, 1882] a devenit prima teorie științifică a creșterii tumorii. Potrivit versiunii ei, o tumoare malignă este rezultatul unei forme deosebite de disembriogeneză.

Organismul reține celulele latente distopice ale primordiilor embrionare, care se pot transforma, sub influența diverșilor stimuli exogeni și endogeni, într-o stare activă de proliferare care duce la dezvoltarea unei tumori.

Această teorie are multe confirmări evidente. Acesta este aspectul asemănător unui embrion al multor celule neoplazice cu grad pronunțat anaplazia lor și un tip de anomalii biochimice asemănătoare embrionului (metabolismul energetic) și localizarea frecventă a cancerului (de exemplu, carcinomul bazal) la locurile de contact dintre derivații diferitelor rudimente și straturi embrionare.

Din punctul de vedere al acestei teorii este recunoscut mare importanță distopiile nu numai prenatale, ci și postnatale ale celulelor germinale, adică rolul decisiv al eliberării unui grup de celule germinale de influențe fiziologice de inhibare a creșterii, ceea ce este ilustrat, de exemplu, de apariția nevilor și melanoamelor.

Un punct important al teoriei este că este nevoie de exprimarea (activarea) proto-oncogenelor, atât în ​​embriogeneză, cât și în timpul dezvoltării cancerului, ceea ce se încadrează bine în teoria modernă a creșterii tumorii.

O moștenire valoroasă a teoriei lui Conheim este ideea că o tumoare crește doar „din ea însăși”, care ulterior a servit ca bază pentru formarea conceptului de natura clonală a tumorilor maligne [Bernet, 1958].

Teoria iritației cronice nespecifice

Teoria iritației cronice nespecifice [Virchow, 1885] postulează: acolo unde celulele sunt deteriorate și regenerate în mod repetat, există un risc crescut de cancer. Conform acestei teorii, factorii dăunători pot fi iritarea mecanică (Virchow) și agenți chimici recunoscuți în prezent și alți agenți nemecanici (carcinogeni).

Este esențial important ca teoria lui Virchow să introducă ideea naturii polietiologice a cancerului. După cum a prezis Virchow, rolul proceselor inflamatorii proliferative cronice ca factor de risc pentru cancer este destul de mare. În timpul inflamației, când nucleul și celula sunt deteriorate, expresia proto-oncogenelor este stimulată.

Afectarea poate avea consecințe diferite (cancer sau hiperplazie și regenerare), în funcție de starea genetică a celulelor țintă și/sau de modificările genetice induse în acestea.

Numeroase dovezi ale teoriei lui Virchow includ date despre epidemiologia formelor profesionale de cancer (cancer al pielii scrotului la curători, pielea mâinilor la radiologi etc.). Teoria iritației a stat la baza ideilor care pun pe primul loc în etiologia neoplaziei acțiunea anumitor factori cancerigeni specifici.

În prezent, conform estimărilor OMS, 90% din cazurile de cancer sunt cauzate de unul sau altul factor dăunător extern. Acest fapt însuși mărturisește valoarea strămoșului conceptelor moderne - teoria iritației nespecifice.

Teoria carcinogenezei transplacentare

Teoria carcinogenezei transplacentare, i.e. inducerea tumorilor la descendenți ca urmare a acțiunii substanțelor cancerigene asupra mamelor acestora în timpul sarcinii este un fapt general acceptat.

Într-adevăr, aproape toate medicamentele utilizate în practica obstetrică trec prin placentă. Se știe că peste 60 de compuși provoacă un efect carcinogen transplacentar în experimentele pe animale.

Există lucrări bazate pe materiale statistice mari care indică efectele transnaționale ale tutunului și alcoolului asupra descendenților. Da, y femei fumătoare copiii s-au îmbolnăvit de două ori mai des decât nefumătorii.

Unele pesticide folosite în agricultură acționează transplacentar. Există dovezi ale inducției transplacentare a tumorilor la copii sub influența medicamentului antiepileptic difenină.

Un experiment tragic a fost pus în scenă de viață. În Statele Unite în anii 70, au fost înregistrate peste 500 de cazuri de cancer vaginal la fete și femei tinere (15-20 de ani), ale căror mame au luat estrogeni sintetici (stilbestrop, dietils-tilbestrop) în timpul sarcinii. În acest sens, există o necesitate evidentă de a verifica temeinic toate substanțele și medicamentele cu care o femeie însărcinată intră în contact.

Teoria câmpului creșterii tumorii

Teoria de câmp a creșterii tumorii [Willis, 1951] s-a dezvoltat pe ideile de bază ale teoriei lui Virchow și se opune în mod formal teoriei creșterii tumorii monoclonale, care a devenit acum dominantă.

Teoria câmpului se bazează pe poziția că proliferarea cronică procese inflamatorii, ca factori de risc, formează un câmp (zonă) în organul în care are loc dezvoltarea tumorii. În acest caz, primordiile tumorale care sunt localizate simultan pe câmpul tumoral pot coexista. diferite etape oncogeneza si dand nastere la dezvoltarea multicentrica a cancerului.

Se propune acum o explicație pe baza faptului că în țesuturile care se confruntă cu influențe cancerigene, „este posibilă apariția paralelă (și nu întotdeauna simultană) a mai multor celule transformate - surse ale apariției mai multor clone tumorale.

Astfel, fiecare centru de neoplazie din câmpul tumoral poate fi reprezentat de o clonă separată cu potenţial biologic diferit şi asincronie de dezvoltare. Conceptul de câmp tumoral a oferit o explicație teoretică pentru dezvoltarea recidivelor cancerului cu îndepărtarea economică a acestuia și lăsarea focarelor de creștere a tumorii în organ și justificarea expresiei „cancer mic - operație mare”.

Teoria carcinogenezei chimice

Teoria carcinogenezei chimice s-a format, de asemenea, pe măsură ce societatea industrială s-a dezvoltat, în conformitate cu conceptul lui Virchow.

Teoria a început să se dezvolte în 1775, când medicul englez P. Pott a descris tumori scrotale la curători. Dezvoltare igiena profesionala iar industria a furnizat multe dovezi alarmante noi în favoarea teoriei carcinogenezei chimice. Dar crearea unui model chimic experimental al unei tumori maligne a jucat un rol decisiv în recunoașterea contribuției acestei teorii la oncologie.

În 1918, cercetătorii japonezi Yamagiwa și Ishikawa au dezvoltat cancer de piele la șoareci și iepuri cărora li s-a aplicat gudron de cărbune pe piele timp de câteva luni. Din acest moment încep cercetările sistematice în domeniul carcinogenezei chimice.

Adevărul introdus de teoria carcinogenezei chimice în conceptul modern de creștere a tumorii este că multe substanțe, care interacționează cu ADN-ul, pot provoca mutații somatice, dintre care unele nu sunt letale pentru celule, dar provoacă activarea proto-oncogenelor sau inactivarea anti-oncogenelor, care provoacă efect cancerigen.

Teoria carcinogenezei fizice

Se bazează pe prevederi care atribuie un rol etiologic în dezvoltarea cancerului diverselor efecte fizice asupra țesutului. Din punct de vedere istoric, cele mai vechi observații se referă la rolul daunelor mecanice în carcinogeneză (de exemplu, cancerul de piele deget mare de la freze etc.).

Mare importanță în dezvoltare teoria virusului oncogenele au fost susținute de munca remarcabilului virolog rus G.Sh. Zilber, care și-a transformat varianta infecțioasă într-una viral-genetică, concentrându-se pe interacțiunea integrativă a virusului tumoral cu anumite părți ale genomului celulelor țintă.

Teoria modernă a carcinogenezei poate fi numită sintetică, întrucât toți factorii propuși de diferite teorii timpurii ca cauză exclusivă a cancerului pot revendica rolul factorilor etiologici care cauzează leziuni genetice (mutații), ca bază unică a carcinogenezei.

Astfel, teoriile chimice, ale radiațiilor, virale și alte teorii ale etiologiei cancerului au dreptul de a exista ca cazuri speciale ale conceptului modern, i.e. Neoplasmele maligne sunt acum considerate boli cu adevărat polietiologice.

În ciuda varietății mari de caracteristici macro și microscopice, parametri ultrastructurali, biochimici, imunologici și genetici care caracterizează neoplasmele, acestea din urmă se dezvoltă conform anumitor legi generale de origine și creștere.

Înainte de a trece la analiza cauzelor și mecanismului de dezvoltare a neoplasmelor maligne, pare oportună conturarea principalelor principii conceptuale ale teoriei oncogene-antiocogenice moderne a carcinogenezei.

Principii conceptuale ale teoriei oncogene-antiocogene moderne a carcinogenezei

1. Modelul modern de carcinogeneză se bazează pe conceptul de oncogene (proto-oncogene) și antioncogene (gene supresoare), care au devenit un punct de cotitură în înțelegerea mecanismelor de dezvoltare a cancerului.

S-a stabilit că două clase de gene reglatoare normale joacă un rol principal în formarea tumorii: proto-oncogene - activatori ai proliferării și diferențierii celulare și genele supresoare (antioncogene) - inhibitori ai acestor procese. Recent, a fost identificată o a treia clasă de gene asociate cancerului, care includ gene mutatoare.

2. Evenimentul declanșator și obligatoriu în carcinogeneză este afectarea neletală a proto-oncogenelor și a genelor supresoare sub forma modificărilor structurale ale acestora. Consecințele unei astfel de leziuni genetice (mutații) sunt activarea oncogenelor și inactivarea genelor supresoare și a genelor mutatoare.

Ca urmare a mutațiilor, apar dezechilibre între ele și are loc o pierdere a controlului asupra creșterii, diferențierii și proliferării celulare normale, ceea ce duce în cele din urmă la transformarea malignă a celulei și dezvoltarea unui neoplasm.

3. O clonă malignă, ca atare, nu apare printr-un singur eveniment mutațional. Activarea unei oncogene sau, dimpotrivă, pierderea funcției unei anticogene nu este suficientă pentru a transforma o celulă normală într-o celulă tumorală.

Pe baza modelării matematice, se presupune că, pentru a transforma o celulă normală într-o celulă tumorală, sunt necesare 5 până la 7 mutații aleatorii independente în cel puțin 4-5 gene (proto-oncogene, gene supresoare), în timp ce tumorile benigne se pot dezvolta ca un rezultat al mutației a 1-2 gene.

Condiția este ca ambele evenimente să coincidă în aceeași celulă. Numai în acest caz o celulă normală devine canceroasă. De fapt, atunci când apare o anumită clonă tumorală, este necesar un număr mult mai mare de pași mutaționali pentru a obține rezultatul final. Prin urmare, fiecare tumoră are propriul portret genetic, care îi determină proprietățile.

4. Originea genelor mutante implicate în carcinogeneză poate fi diferită. Deteriorarea oncogenelor și a genelor supresoare din celulele somatice ale corpului poate fi o consecință a expunerii la diverși factori exogeni și endogeni.

În acest caz, ele nu sunt moștenite, ci determină transformarea chiar a celulei care le dobândește. Cele mai cunoscute tipuri de cancer aparțin acestui tip. Deteriorarea care afectează potențialele oncogene (antioncogene) pot apărea în celulele germinale.

În acest caz, ele sunt moștenite prin jumătate din setul de cromozomi al unuia dintre părinți, creând premisele pentru dezvoltarea formelor familiale ereditare de cancer (predispoziție ereditară la cancer).

5. O celulă canceroasă își moștenește anomalia către celulele sale fiice prin mecanismele moștenirii genetice clasice. Prin urmare, din punctul de vedere al geneticii moleculare, cancerul este o boală genetică (o boală a genomului celular!), cauzată de modificări ale proto-oncogenelor (sau ale genelor supresoare).

În acest sens, problema carcinogenezei deseori discutată este epidemiologică. Evident, întrucât tumora este o boală genetică, nu este contagioasă.

6. Proliferarea este o componentă necesară a procesului de carcinogeneză. Poate fi rezultatul unor modificări genetice în celulă sau asociat cu alte procese fiziologice sau patologice și precedă o modificare a genomului.

Replicarea ADN-ului în celulele în proliferare le face mai susceptibile la mutații. În celulele care se divizează activ, probabilitatea mutațiilor spontane crește, de asemenea, astfel încât proliferarea poate fi caracterizată ca stadiu timpuriu carcinogeneza. O celulă diferențiată, care nu se divide, nu devine malignă.

7. Conceptul genetic de carcinogeneză implică faptul că o populație de celule tumorale este rezultatul reproducerii, pornind de la o celulă - strămoșul clonei, care a suferit transformarea tumorală. Acesta este sensul conceptului de dezvoltare monoclonală a tumorilor maligne.

8. În prezent, carcinogeneza cancerului este înțeleasă ca un proces în etape, treptat, care se bazează pe conceptul de inițiere, promovare și progresie. Conform acestui concept, ca urmare a inițierii, celula suferă modificări ireversibile ale genotipului său, care, însă, nu sunt suficiente pentru a o transforma într-o celulă tumorală.

În stadiul de promovare, în celulă au loc procese care duc la formarea unui fenotip tumoral, adică. transformarea unei celule iniţiate într-una malignă. Progresia tumorii (teoria Foulds) se bazează pe procesul de creștere a proprietăților maligne ale celulelor tumorale prin selectarea clonelor adecvate.

Trecerea de la o etapă a carcinogenezei la alta (ulterioară sau anterioară) are loc ca urmare a influenței factorilor exogeni și endogeni, care pot atât promova, cât și contracara acest proces.

9. Factorii de risc și anti-risc joacă, de asemenea, un rol important în implementarea mutațiilor și a carcinogenezei. Aceasta se referă la rolul vârstei, feselor, nutriției, obiceiuri proaste, ereditatea, factorii socio-geografici și natural-etnici.

Problema cancerului până în prezent nu are o soluție clară, atât în ​​rândul oamenilor de știință din diverse școli academice, cât și în rândul oamenilor de rând. Există mult mai multe întrebări despre cauzele și mecanismele cancerului decât există răspunsuri științifice la acestea. Singurul fapt științific general acceptat în geneza cancerului, unde toate punctele de vedere ale cercetătorilor sunt absolut de acord, sunt cancerigenii și rolul lor în originea cancerului. Carcinogenii pot fi o varietate de factori sau influențe ale mediului (psihogenii, infecții, viruși, radiatii ionizante, intoxicație ca urmare a expunerii chimice patogenetice, fumat, alcoolizare, intoxicații alimentare și inhalatorii etc.) sau tulburări endogene ale homeostaziei organismului (stres, hipoxie, prezența și acumularea de mutații genetice care duc la tulburări în sistemul de replicare a ADN-ului, tulburări dismetabolice și endocrine etc.), ducând la modificări genetice în nucleul unei celule somatice. În rest, punctele de vedere ale cercetătorilor cu privire la originea cancerului și a altor tumori maligne diferă semnificativ. Nu ne vom opri în detaliu asupra agenților cancerigeni, deoarece acest subiect a fost foarte bine studiat și există o mulțime de informații despre această problemă și are un nivel foarte ridicat de dovezi. Îndreptăm cititorul către manualul intern modern pentru medici „Carcinogeneza”, publicat de editura „Medicina” în 2004 de specialiști de seamă ai Institutului de Cercetare în Carcinogeneză al Instituției Federale de Stat Buget al Centrului de Cercetare a Cancerului din Rusia, numit după N.N. Blokhin al Academia Rusă de Științe Medicale.

Dorim să ne oprim pe scurt, în linii separate, asupra celor mai recente concepte moderne de carcinogeneză a cancerului și să acordăm o atenție deosebită celor mai recente puncte de vedere științifice despre carcinogeneză („Carcinogeneza ca formă de speciație” și „conceptul de celule stem canceroase” ) și prezentăm în detaliu cele mai noi puncte de vedere asupra originii cancerului pe care le împărtășim și le susținem. Credem că ei au fost cei care ne-au ajutat să ne fundamentam viziunea noastră informațională, nu în întregime tradițională, asupra unei posibile terapii (terapie citoregulatoare) pentru cancer și alte tumori maligne și să creăm o nouă formulare de sarcini pentru biotehnologi, biochimiști, biologi celulari, matematicieni și, curs, oncologi în tratamentul tumorilor (a se vedea monografiile Bryukhovetsky A.S. „Tehnologii celulare în neuro-oncologie: terapia citoregulatoare a tumorilor cerebrale gliale.” - M., IGR. - 2011. - 736 p. și Bryukhovetsky A.S. „Clinical oncoproteomics: personalizat terapie celulară antitumorală .-M., Polygraph-Plus.- 2013.- 404 p.

Deci, în momentul de față în oncologia modernă există mai multe teorii ale carcinogenezei, dar cea principală și general acceptată este teoria mutației, conform căreia în majoritatea cazurilor cancerul (neoplasmele maligne) se dezvoltă dintr-o singură celulă tumorală. Conform acestei teorii, cancerul în corpul uman apare din cauza acumulării de mutații în zone specifice ale ADN-ului celular, care duc la formarea de proteine ​​defecte. Fondatorul teoriei este biologul german Teodor Boveri, profesor la Universitatea din Würzburg. În 1914, el a sugerat că anomaliile cromozomilor ar putea duce la cancer. Ulterior, aceste tulburări au fost clasificate de el drept mutații.

Începând cu anii 60 ai secolului trecut, conceptul de mutageneză ca principală cauză a dezvoltării tumorii a fost formulat în oncologie și științele de bază care studiază biologia cancerului. Ideea principală a carcinogenezei cancerului și tumorilor în această teorie științifică a fost atribuită mutației uneia sau mai multor gene, care, potrivit cercetătorilor, a condus la tulburări de cariotip, proliferare necontrolată, autonomie și nemurire a țesutului tumoral. S-a demonstrat că într-o celulă somatică există un sistem de proto-oncogene și gene supresoare, care formează un mecanism complex de control al ratei de diviziune, creștere și diferențiere celulară. Tulburările acestui mecanism sunt posibile atât sub influența factorilor de mediu, cât și din cauza instabilității genomice. Proto-oncogenele sunt un grup de gene celulare normale care au un efect stimulator asupra proceselor de diviziune celulară prin proteine ​​specifice - produsele exprimării lor. Transformarea unei proto-oncogene într-o oncogenă (o genă care determină proprietățile tumorale ale celulelor) este unul dintre mecanismele de apariție a celulelor tumorale. Acest lucru poate apărea ca urmare a unei mutații în codul genetic al unei proto-oncogene cu o modificare a structurii proteinei specifice a produsului de expresie genetică sau o creștere a nivelului de expresie a proto-oncogenei atunci când este reglator. secvența este mutată (mutație punctuală) sau când gena este transferată într-o regiune transcrisă activ a cromozomului (aberații cromozomiale). În prezent, a fost studiată activitatea carcinogenă a proto-oncogenelor din grupul ras (HRAS, KRAS2). În diferite tipuri de cancer se înregistrează o creștere semnificativă a activității acestor gene (cancer pancreatic, Vezica urinara etc.). De asemenea, a fost dezvăluită patogenia limfomului Burkitt, în care activarea proto-oncogenei MYC are loc dacă aceasta este transferată într-o regiune de cromozomi care conține coduri de imunoglobuline transcrise activ.

Genele supresoare sunt reprezentate de un grup de gene a căror funcție este opusă celei de proto-oncogene. Genele supresoare au un efect inhibitor asupra proceselor de diviziune celulară și de ieșire din procesul de diferențiere. S-a dovedit că într-o serie de cazuri, inactivarea genelor supresoare cu dispariția efectului lor antagonist față de proto-oncogene duce la dezvoltarea anumitor boli oncologice. Astfel, pierderea unei regiuni cromozomiale care conține gene supresoare duce la dezvoltarea unor boli precum retinoblastomul, tumora Wilms și alte neoplazii.

Din păcate, teoria mutagenezei tumorale nu a răspuns încă la o serie de întrebări teoretice foarte importante despre cauzele dezvoltării tumorii, nu a putut explica fenomenele de aneuploidie cariotip individual în cancer și, desigur, nu a permis dezvoltarea. de medicamente eficiente pentru tratarea cancerului și a altor tumori maligne. Nu ne vom opri asupra acestei platforme teoretice binecunoscute a mecanismelor dezvoltării cancerului, deoarece este descrisă în detaliu în principalele manuale moderne de oncologie, literatura de specialitate privind biologia cancerului și pe Wikipedia. Un cititor curios va găsi o descriere a acestei teorii într-o întreagă cascadă de cercetări științifice din ultimii 50 de ani. Această teorie a fost susținută de Hermann Muller, Alfred Knudson, Robert Weinberg, Bert Vogelstein, Eric Faron, care timp diferitîn perioada 1914 – 2010. a găsit o confirmare, dovezi ale faptului că cancerul este o consecință a mutațiilor genetice.

O altă teorie a carcinogenezei este teoria mutațiilor aleatoare. Autorul teoriei mutațiilor aleatoare este un om de știință de la Universitatea din Washington, Lawrence A. Loeb, care a susținut că în orice celulă în timpul vieții sale, o mutație aleatoare are loc în medie într-o singură genă. Potrivit Lawrence Loeb, uneori sub influența agenților cancerigeni, oxidanților sau ca urmare a perturbării sistemului de replicare și reparare a ADN-ului, frecvența mutațiilor crește brusc. Concluzia cercetătorului este că cancerul apare din cauza unui număr imens de mutații - de la 10.000 la 100.000 pe celulă. Însă Lawrence Loeb admite că această presupunere este foarte greu de confirmat sau infirmat. Astfel, conform teoriei lui Lawrence A. Loeb, carcinogeneza este o consecință a apariției unor mutații aleatorii care oferă celulei avantaje în timpul diviziunii. Rearanjamentele cromozomiale în cadrul acestei teorii sunt considerate doar ca un produs secundar accidental al carcinogenezei.

O teorie la fel de general acceptată a originii tumorii este teoria instabilității cromozomiale precoce. Fondatorii acestei teorii sunt Christoph Lingaur și Bert Vogelstein. În 1997, ei au descoperit că într-o tumoare colorectală malignă există o mulțime de celule cu un număr alterat de cromozomi și au prezentat ideea că instabilitatea cromozomială precoce duce la apariția mutațiilor în oncogene și gene supresoare de tumori. Ideea principală a teoriei este instabilitatea genomului. Acest factor genetic, împreună cu presiunea selecție naturală poate duce la apariția tumoră benignă, care, potrivit autorilor, uneori se transformă într-o tumoare malignă care metastazează.

Există o viziune alternativă asupra originii cancerului, care se numește „teoria aneuploidiei”. Autorul acestei teorii, Peter Duesberg, om de știință la Universitatea din California din Berkeley, a creat în 2003 o teorie conform căreia cancerul este o consecință exclusiv a aneuploidiei, iar mutațiile în anumite gene nu joacă absolut niciun rol în carcinogeneză. Aneuploidia este o modificare datorită căreia celulele conțin un număr de cromozomi care nu este un multiplu al setului principal de cromozomi. Recent, aneuploidia a fost înțeleasă și ca scurtarea și prelungirea cromozomilor, mișcarea unor secțiuni mari ale acestora (translocații). Majoritatea celulelor aneuploide mor imediat, dar puținele care supraviețuiesc au o doză diferită de mii de gene decât celulele normale. Echipa bine coordonată de enzime care asigură sinteza ADN-ului și integritatea acestuia se dezintegrează, iar în dublu helix apar ruperi, destabilizand și mai mult genomul. Cu cât este mai mare gradul de aneuploidie, cu atât celula este mai instabilă și este mai probabil să apară o celulă care poate crește oriunde. Ipoteza aneuploidică inițială din această teorie consideră că inițierea și creșterea unei tumori este mai mult asociată cu erori în distribuția cromozomilor decât cu apariția mutațiilor la acestea. Această teorie a fost criticată în mod repetat deoarece nu explică cauzele și mecanismele formării aneuploidiei.

Cercetătorii de la Clinica Mayo (SUA), folosind tehnici cunoscute și noi de reproducere a cancerului uman la șoareci, au reușit să demonstreze că cancerul este, fără îndoială, asociat cu aneuploidie și au identificat și cauzele și mecanismul acestei conexiuni. S-a constatat că celulele nu sunt capabile să suprime o tumoare în prezența mitozei incomplete. „Este ca și cum ai pierde software-ul antivirus de pe computerul tău, ? explică purtătorul de cuvânt al clinicii Bob Nellis. ? Este ca și cum o astfel de celulă în sine îi spune cancerului: vino și ia-mă.” Cu toate acestea, o astfel de aberație cromozomială nu duce întotdeauna la cancer. Aceasta depinde de istoricul genetic al individului, precum și de tipul de cancer. Oamenii de știință au descoperit că aneuploidia cauzează cel mai adesea cancer de colon și limfom. Anterior, nimeni nu știa sigur dacă aneuploidia duce la cancer sau este cauzată de acesta. Prin urmare, pentru o lungă perioadă de timp, teoria aneuploidiei în originea cancerului a fost unul dintre numeroasele puncte de vedere convenționale. Totuși, în 2011, P. Duesberg și colegii săi au reușit să obiectiveze foarte serios o serie de factori științifici prin studierea cariotipurilor diferitelor tipuri de cancer pentru o lungă perioadă de timp. Vom discuta acest nou concept despre originile cancerului mai detaliat în secțiunea următoare a acestui capitol.

Există și o altă teorie a originii cancerului din celulele embrionare. De-a lungul anilor, diferiți oameni de știință au înaintat ipoteze despre dezvoltarea cancerului din celulele embrionare. În 1875, J. Cohnheim a emis ipoteza că tumori canceroase se dezvoltă din celule embrionare care s-au dovedit a fi inutile în timpul dezvoltării embrionare. În 1911, V. Rippert a propus că un mediu alterat permitea celulelor embrionare să scape de controlul organismului asupra reproducerii lor. În 1921, W. Rotter a sugerat că celulele germinale primitive „se stabilesc” în alte organe în timpul dezvoltării organismului.

Un alt punct de vedere asupra originii cancerului este formulat în teoria oncogenezei tisulare. Unul dintre autorii teoriei oncogenezei tisulare poate fi numit pe bună dreptate Yu.M. Vasileva. Potrivit acestei teorii, motivul apariției celulelor canceroase este o încălcare a sistemului tisular pentru controlul proliferării celulelor clonogene care au activat oncogene. Principalul fapt care confirmă mecanismul bazat pe perturbarea homeostaziei tisulare este capacitatea celulelor tumorale de a se normaliza în timpul diferențierii. Cercetare de laborator la soareci au aratat ca chiar si celulele cu anomalii cromozomiale devin normale la diferentiere.

În lucrările sale, Yu.M. Vasiliev a studiat reversibilitatea acestei transformări la nivel genetic molecular. În concluzie, Yu.M. Vasiliev (1986) scrie: „Astfel, tranzițiile reversibile cauzate de factori externi. Realizări anii recenti a condus la apariția unor viziuni fundamental noi asupra mecanismului autonomiei celulelor tumorale. Acum se știe că o astfel de independență apare nu ca o consecință a pierderii ireversibile a capacității celulei de a răspunde la influența mediului extern, ci ca urmare a stimulării excesive a celulei de către oncoproteine ​​endogene care imită unul dintre tipurile normale. de reacție celulară, și anume reacția membranei la molecule - liganzi care nu sunt asociați cu substratul "

Cu un regim de proliferare crescut, o perturbare a structurii homeostaziei tisulare determină o schimbare către embrionizare, care modifică raportul dintre stimulatori și inhibitori ai mitozei, rezultând „suprastimulare”. Astfel, modelul de țesut asociază profilul carcinogen, modul de proliferare, gradul de întinerire, distorsiunea structurii și funcției homeostaziei, precum și creșterea necontrolată a celulelor clonogene. În cele din urmă, acest lucru poate duce la neoplasme maligne - celule canceroase.

Rezultatele studiului au fost publicate în revista Cancer Cell, dar într-o altă publicație? Jurnalul de biologie celulară? angajații Institutului Național al Cancerului (SUA) au arătat că organizarea spațială a genelor poate fi cheia diagnosticului tumorilor maligne. Ei au descoperit că în celulele tisulare afectate de cancerul de sân, unele gene își schimbă poziția în comparație cu celulele sănătoase. Determinarea poziției unei singure gene? HES5? a permis oamenilor de știință să diagnosticheze cancerul cu o acuratețe de 100%.

Teoria carcinogenezei în patru etape este, de asemenea, una dintre teoriile existente originea cancerului este descrisă în Wikipedia (Rusia) și Galitsky V.A. (2003) în lucrarea „Carcinogeneza și mecanismele semnalizării intracelulare”. Conform acestei teorii, substratul material al transformării tumorale a celulelor este reprezentat de diferite tipuri de deteriorare a aparatului genetic al celulei (mutații somatice, aberații cromozomiale, recombinări), determinând transformarea proto-oncogenelor în oncogene sau creșterea bruscă a nivelului de expresia lor. Supraexprimarea oncogenelor celulare, care provoacă transformarea tumorii, poate apărea și în cazul demetilării persistente a ADN-ului lor în absența oricărei leziuni ale oncogenelor în sine. Consecința acestor modificări este apariția la un anumit nivel a cascadelor de semnalizare intracelulară a unui semnal proliferativ neautorizat, care provoacă diviziunea celulară necontrolată. Deteriorarea materialului genetic al unei celule are loc sub influența factorilor cancerigeni externi și interni discutați mai sus. Efectul principal al unui factor cancerigen asupra unei celule se numește „inițiere” și constă în apariția unei modificări potențial transformatoare a oncogenelor celulare, precum și în oprirea neautorizată a genelor supresoare sau a genelor care provoacă apoptoza și activarea genelor care previne apoptoza. Cascadele de semnalizare intracelulară sunt proiectate în așa fel încât întreruperea doar a uneia dintre legăturile lor va determina apoptoza celulară și nu diviziunea necontrolată a acesteia, prin urmare, carcinogeneza de succes necesită modificări în multe legături, simulând la maximum influența citokinelor și eliminând posibilitatea de apariție a celulelor. moarte. Aceasta este prima etapă a carcinogenezei.

Cu toate acestea, pentru a efectua transformarea tumorală a unei celule - „promovare” - este necesar să se reexpună celula fie la un factor cancerigen (același care a provocat inițierea sau altul), fie la un factor care nu este un cancerigen, dar poate provoca activarea oncogenelor alterate - promotorul. De regulă, promotorii provoacă proliferarea celulară prin activarea cascadelor de semnalizare proliferativă, în primul rând protein kinaza C. Promovarea este a doua etapă a carcinogenezei. Formarea tumorilor datorită influenței retrovirusurilor oncogene care introduc o oncogenă activă în celulă este echivalentă cu implementarea primelor două etape ale carcinogenezei - în acest caz, inițierea a avut loc în alte celule ale altui organism, unde oncogenei modificate. a fost capturat în genomul retrovirusului.

Apariția semnalelor neautorizate este, deși necesară, dar nu o condiție suficientă pentru formarea tumorii. Creșterea tumorii devine posibilă numai după implementarea unei alte, a treia etapă a carcinogenezei - sustragerea celulelor transformate de la diferențierea ulterioară, care este de obicei cauzată de activitatea neautorizată a genelor anumitor microARN celulari. Acestea din urmă interferează cu funcționarea proteinelor responsabile de specializarea celulelor; Se știe că cel puțin 50% dintre tumori sunt asociate cu anumite leziuni în regiunile genomice care conțin gene microARN. Încetarea diferențierii este posibilă și din cauza lipsei de citokine necesare pentru tranziția celulelor în curs de maturizare la următoarea etapă de specializare (în acest caz, prezența unei citokine poate provoca normalizarea și continuarea diferențierii celulelor canceroase - un proces opus față de carcinogeneza). Maturarea celulelor transformate este suspendată, iar acestea - ca urmare a proliferării continue și a suprimării apoptozei - se acumulează, formând o tumoare - o clonă de celule care au o serie de trăsături care nu sunt caracteristice celulelor normale ale corpului. Astfel, în special, celulele tumorale sunt caracterizate printr-un nivel ridicat de aneuploidie și poliploidie, care este rezultatul instabilității genomului. Se observă, de asemenea, diverse tulburări ale mitozei. Celulele tumorale cu cel mai comun set de cromozomi formează linia stem.

În timpul dezvoltării unei tumori, din cauza instabilității sale genetice, apar modificări frecvente în compoziția sa celulară și o modificare a liniei tulpinii. Această strategie de creștere este de natură adaptativă, deoarece doar celulele cele mai adaptate supraviețuiesc. Membranele celulelor tumorale nu sunt capabile să răspundă la stimuli de micromediu (mediu intercelular, sânge, limfa), ceea ce duce la perturbarea caracteristicilor morfologice ale țesutului (atipii celulare și tisulare). Clona tumorală formată (linia stem) își sintetizează propriile citokine și urmează calea creșterii ratei de diviziune, prevenind epuizarea telomerilor, sustrăgând supravegherea imună a organismului și asigurând un aport intensiv de sânge. Acesta este al patrulea stadiu final carcinogeneza – progresia tumorii. A ei sens biologic este de a depăși în sfârșit obstacolele din calea expansiunii tumorii. Progresia tumorii este discontinuă și depinde de apariția unei noi linii stem de celule tumorale. Creșterea în vase de sânge și limfatice, celulele tumorale se răspândesc în tot corpul și se instalează în capilare diverse organe, formează focare secundare (metastatice) de creștere a tumorii.

De ce o persoană face cancer? Care este mecanismul apariției sale și de ce este atât de greu de vindecat? Fara a rezolva aceste probleme...

De ce o persoană face cancer? Care este mecanismul apariției sale și de ce este atât de greu de vindecat? Fără a rezolva aceste probleme, nu vom putea învinge această boală mortală, în ciuda tuturor succeselor medicinei moderne. Incidența cancerului crește inexorabil în fiecare an în toate țările lumii. Creșterea inexorabilă a morbidității este asociată cu factori precum îmbătrânirea populației, poluarea mediului etc. Secțiunea privind poluarea mediului include și așa-numita poluare electromagnetică, precum și o creștere a nivelului de expunere medicală a populației, inclusiv datorită utilizării tot mai răspândite a tomografiei computerizate cu contrast, despre care am scris deja pe Snob.

Carcinogeneza (lat. Сancerogenesis; Сancer - cancer, gr. Geneza - origine, dezvoltare) este un proces complex de origine și dezvoltare a cancerului. Procesul tumoral aparține grupului de boli polietiologice, adică nu există un motiv principal care să contribuie la apariția și dezvoltarea tumorii. Boala apare atunci când sunt combinate mai multe condiții și factori, iar predispoziția ereditară și rezistența naturală a organismului joacă, de asemenea, un rol. În stadiile ulterioare ale bolii, cancerul este o boală incurabilă.

Au existat multe speculații cu privire la cauzele cancerului. Cu toate acestea, există relativ puține ipoteze cu adevărat științifice construite pe o analiză strictă a faptelor de încredere.

În lucrarea medicului englez P. Pott „Despre cancerul pielii scrotului în curători”, publicată în 1775, cancerul era considerat o boală profesională. În timp ce curățau coșurile de fum, funinginea s-a frecat în pielea coșurilor și după 10-15 ani aceștia au dezvoltat cancer de piele. Au fost identificați doi factori principali, determinând dezvoltarea cancer: 1) iritație și deteriorare constantă; 2) efectul anumitor substanțe care sunt numite cancerigene. Explicarea mecanismelor de dezvoltare a acestei forme de cancer a marcat începutul unei noi ere în studiul procesului tumoral. Omul de știință german R. Virchow a prezentat în 1853 „teoria iritației”, explicând cauza cancerului în repetarea leziunilor mecanice sau chimice ale țesuturilor. Astfel, următorii factori contribuie la dezvoltarea cancerului pulmonar la fumători: temperatura ridicată care apare în timpul fumatului, bronșită cronică, determinând proliferarea activă a epiteliului pulmonar, prezența agenților cancerigeni în tutun.

Astăzi este general acceptat că fumatul, alcoolismul, substanțe chimice(carcinogeni), efectele produselor toxice la locul de muncă, boli cronice, virusurile, protozoarele, ciupercile, deteriorarea situației mediului, radiațiile, factorii ereditari contribuie la dezvoltarea tumorilor maligne. În total, în lume au fost descrise peste 1000 de substanțe cancerigene de natură exogenă (externă) și endogenă (internă). Însă, la scurt timp după apariția sa, au apărut dificultăți în teoria lui Virchow: iritația și efectele cancerigene nu s-au corelat întotdeauna între ele. În plus, simpla iritare nu a dus întotdeauna la dezvoltarea cancerului. De exemplu, 3,4-benzpirenul și 1,2-benzpirenul au aproape același efect iritant, dar numai primul compus este cancerigen.

Sfârșitul secolului al XIX-lea a fost perioada de glorie a microbiologiei și apariția virologiei. Multe laboratoare din întreaga lume căutau „agentul cauzal al cancerului”, iar în 1911, medicul american P. Routh a reușit să demonstreze natura virală a unor tumori de pui. A obținut un extract din sarcom de pui care nu conținea nicio celulă. Administrarea extractului la puii sănătoși a dus la dezvoltarea unei tumori la locul injectării. Pentru aceste experimente P. Rous a primit Premiul Nobel 1966 Virusul se integrează în genomul celular, introducând informații suplimentare în celulă, provocând perturbarea genomului și întreruperea activității celulei. Virușii pot persista și în celule mult timp, fiind în stare latentă, iar sub influența agenților cancerigeni și a factorilor fizici se activează. Cu toate acestea, cu ajutorul teoriei virale nu putem explica de ce cancerul nu are semne boală infecțioasă, și de ce persoanele apropiate au tumori maligne de diferite tipuri morfologice, de exemplu, soția a avut cancer de buze, iar soțul a avut cancer de stomac.

În 1946, microbiologul sovietic L.A. Zilber a formulat o teorie viral-genetică a carcinogenezei, care a eliminat o serie de dificultăți ale teoriei virale, în special fenomenul de necontagiozitate a cancerului. Această teorie, completată de idei ulterioare, a devenit baza conceptului modern de carcinogeneză. Acest concept se bazează pe teoria exprimării oncogenei. Oncogenele sunt gene care contribuie la dezvoltarea procesului tumoral. Oncogenele au fost descoperite în virusuri (oncogene virale) și în celule (oncogene celulare). Oncogenele sunt gene structurale care codifică proteine. În mod normal, sunt inactive și reprimate, motiv pentru care se numesc protoncogene. În anumite condiții, oncogenele sunt activate sau exprimate, iar oncoproteinele sunt sintetizate, care realizează procesul de transformare a unei celule normale într-una malignă. Transformarea proto-oncogenei în oncogene este unul dintre mecanismele apariției celulelor maligne. Totuși, în acest caz, nu s-a găsit o explicație pentru fenomenul de dispariție a virusului tumoral din celula canceroasă.

În anii treizeci ai secolului XX, cercetările biochimistului german Otto Warburg au arătat că intensitatea fermentației în celulele canceroase a crescut de 10-30 de ori. O. Warburg a arătat că celulele tumorale primesc energia de care au nevoie ca urmare a glicolizei și consumă mai puțin oxigen decât țesuturile normale. Prin urmare, O. Warburg a sugerat că procesul de degenerare a unei celule într-una canceroasă este cauzat de deteriorarea mitocondriilor - aparatul respirator al celulelor. Trecerea la o metodă de energie fără oxigen, conform teoriei lui O. Warburg, duce la diviziunea autonomă necontrolată a celulei: începe să se comporte ca un organism independent care se străduiește să se reproducă. Ideile lui O. Warburg au fost confirmate în 1953, când alți cercetători au reușit să transforme celulele normale în celule canceroase, privându-le periodic de oxigen pe o perioadă lungă de timp. Mai târziu s-a constatat că în celulele canceroase, respirația are loc odată cu fermentația intensă, adică aceste celule atrag energie din două surse, de obicei care se exclud reciproc. Acest lucru a subminat bazele teoriei cancerului a lui Warburg.

Teoria germenilor embrionari ai creșterii tumorii a fost propusă de patologul german Yu.F. Conheim, conform căreia în perioada embrionară timpurie se formează un număr mare de celule, care se răspândesc în tot organismul și în condiții nefavorabile (traume, imunosupresie, iritație mecanică prelungită) pot da naștere la creșterea tumorii. Această teorie în perioade diferite De-a lungul timpului, fie a stârnit interes, fie a experimentat perioade de uitare. Înțelegerea oncogenezei ca formă specială de embriogeneză a fost facilitată de descoperirea unui marker tumoral - alfa-fetoproteina - o proteină caracteristică celulelor embrionare și tumorale. Teoria lui Conheim explică bine dezvoltarea tumorilor embrionare disontogenetice (teratoame, tumori dermoide). Cu toate acestea, inducerea tumorilor experimentale prin implantarea de țesut embrionar nu a dat rezultate convingătoare.

Munca omului de știință german Hanselmann, care și-a dat caracteristicile celulei tumorale, a fost de mare importanță pentru dezvoltarea doctrinei cauzelor creșterii tumorii. El credea că această celulă a corpului diferă într-un mod special de celula mamă. Astfel de proprietăți speciale morfologic se manifestă prin diferențiere redusă, iar fiziologic - într-o mai mare independență a acestor celule. Hanselmann a desemnat diferite grade de diferențiere, împreună cu capacitatea de a exista independent, cu termenul „anaplazie”. Acest termen și-a păstrat sensul până astăzi.

Astfel, toate aceste teorii au neajunsurile lor. Începem prezentarea teoriei involutive prin enumerarea faptelor cunoscute.

Transformarea tumorală a unei celule se numește malignitate. Semne generale de malignitate:

1. Celula este capabilă de diviziune și reproducere necontrolată necontrolată.

2. Există o încălcare a diferențierii celulare, rămâne imatur și tânăr.

3. Se caracterizează prin autonomie, independență față de influențele de control și reglare ale organismului. Cu cât tumora crește mai repede, cu atât celulele sunt mai puțin diferențiate.

4. Capacitatea de a metastaza. Metastazele sunt celule care se pot răspândi în tot organismul prin mijloace hematogene, limfogene sau alte mijloace și formează focare ale procesului tumoral.

5. O celulă malignă se caracterizează prin atipii morfologice și biochimice. Aceasta înseamnă că în celulele tumorale aria suprafeței de contact scade, numărul de legături - contacte care asigură adezivitatea membranelor celulare - scade, compoziția glicoproteinelor membranare se modifică - lanțurile de carbohidrați sunt scurtate. Celula începe să sintetizeze proteine ​​embrionare care sunt neobișnuite pentru celulele mature, iar cantitatea de fosfotirozină crește. Toate acestea conduc la o încălcare a proprietăților de inhibare a contactului, iar labilitatea membranei crește. În mod normal, celulele care vin în contact unele cu altele încetează să se divizeze. În celulele tumorale, lipsa inhibării contactului duce la proliferarea necontrolată.

Atipia metabolismului energetic se manifestă prin predominarea glicolizei, un tip străvechi de metabolism. În celulele tumorale se observă un efect Pasteur negativ, adică glicoliza anaerobă intensă la trecerea de la condițiile anaerobe la cele aerobe nu scade, ci rămâne (glicoliza crescută în celulele tumorale determină supraviețuirea lor ridicată în condiții hipoxice). Tumoarea absoarbe în mod activ nutrienții. Se observă fenomenul capcanelor de substrat, care constă în creșterea afinității enzimei pentru substrat (glucoză), în celulele tumorale activitatea hexokinazei crește de 1000 de ori. Celulele tumorale sunt, de asemenea, o capcană de proteine, care duce la cașexie la pacient. Predominanța glicolizei determină o creștere a concentrației de acid lactic în celulele tumorale. Acidoza caracteristică, care duce la întreruperea activității vitale a celulei în sine (zona de necroză este de obicei situată în centrul tumorii). Astfel, tumora are Influență negativă asupra organismului în ansamblu, intoxicația apare cauzată de produsele metabolismului și dezintegrarea tumorii. În plus, tumora privează organismul de necesar nutriențiși substraturi energetice.

Modificările involuționale ale corpului uman odată cu vârsta apar la toate nivelurile: molecular, celular, de organ și la nivelul întregului organism. Un exemplu de modificări involutive moleculare este prezența așa-numitelor contoare telomerice - secvențe mici de nucleotide la capetele cromozomilor, care sunt scurtate cu o anumită cantitate cu fiecare diviziune. Prin urmare, celulele unui organism multicelular se pot împărți doar de un număr limitat de ori, aproximativ 50. Este vorba de telomeri scurti care se găsesc în celulele maligne. La nivel de organ, odata cu inaintarea in varsta se produce o crestere a numarului de elemente stromale, de obicei se produce o scadere a dimensiunii organului si o deteriorare a functiei acestuia. La nivel de organism se constată o scădere a creșterii, a acuității vizuale, a forței musculare, a vitezei de reacție etc., ceea ce o observăm la persoanele în vârstă.

Involuția pe nivel celular, mai ales în condiții nefavorabile, de exemplu, în timpul hipoxiei și al deteriorării aportului de sânge, poate fi însoțit de apariția în celule a unor semne ale celor mai simple organisme unicelulare, în primul rând de tip anaerob de respirație. În unele cazuri, este posibil să dobândiți capacitatea de diviziune nelimitată - atunci apare cancerul.

Hipoxia este considerată astăzi ca factorul cheie patogeneza neoplasmelor maligne. Există dovezi experimentale și clinice că hipoxia celulelor tumorale afectează creșterea acestora, îmbunătățește progresia malignă, în special potențialul metastatic și, de asemenea, reduce sensibilitatea la medicamentele chimioterapeutice și radiațiile ionizante.

Condiții nefavorabile pentru celulele corpului sub forma unei scăderi a ratei metabolice, modificări ale echilibrului ionic al organismului și o schimbare a pH-ului mediului către creșterea laturii acide la persoanele în vârstă. Acești factori și modificările involuționale generale la alte niveluri ale corpului uman contribuie la involuția la nivel celular. Astfel, teoria involutivă a carcinogenezei răspunde la întrebarea de ce incidența cancerului crește odată cu vârsta.

Desigur, există cazuri de anumite tipuri de cancer la o vârstă fragedă, de exemplu, sarcomul Ewing și limfogranulomatoza. Cu toate acestea, aceasta este mai degrabă o excepție de la regulă și nu exclude tendința generală de creștere a incidenței cancerului odată cu vârsta. Incidența cancerului infantil poate fi explicată prin faptul că cazurile de involuție la o vârstă fragedă apar la alte niveluri ale corpului. De exemplu, involuția glandei timus începe deja în adolescență. În plus, anemia, care provoacă hipoxie tisulară, este frecventă și la copii.

Faptul că mecanismul transformării maligne este genetic, iar modificările afectează aparatul ereditar al celulei, este fără îndoială, în ciuda faptului că următoarele generații de celule canceroase păstrează toate proprietățile de bază ale generației anterioare. Probabil că mecanismul genetic pentru tranziția unei celule la o existență mai primitivă este păstrat într-un organism multicelular pentru posibilitatea de supraviețuire a fiecărei celule individuale în timpul apariției condițiilor nefavorabile pentru aceasta. Principalul dintre acești factori nefavorabili este hipoxia. În acest caz, celula trece temporar la un tip de nutriție anaerobă. Pentru o astfel de tranziție la o existență mai mult sau mai puțin autonomă în condiții nefavorabile, așa-numitele proto-oncogene sunt reținute în genomul celulei. După ce mediul se îmbunătățește, celula suferă o transformare inversă și revine la starea sa normală. Acest lucru se întâmplă în mod normal cu marea majoritate a acestor transformări. Cu toate acestea, dacă dezvoltarea inversă a celulei nu are loc după ce condițiile externe ale existenței sale s-au îmbunătățit, acesta poate fi motivul formării tumorilor benigne și maligne. Oncogenele, conform acestei teorii, ar trebui să facă parte din genomul protozoarelor și al celulelor ca gene normale care codifică proteine ​​care oferă celulei capacitatea de respirație anaerobă, diviziune accelerată și viață autonomă într-un mediu nefavorabil.

Numărul total de gene din genomul uman este de aproximativ 100 000. Printre acestea există aproximativ 100 de proto-oncogene adevărate, adică gene celulare, a căror întrerupere a funcției normale poate duce la transformarea lor în oncogene și transformarea tumorală a celulei. . Conversia unei proto-oncogene într-o oncogenă duce la sinteza unei oncoproteine. Sub influența oncoproteinei, reglarea creșterii, proliferării și diferențierii celulare este perturbată, se creează condiții pentru replicarea accelerată a ADN-ului și diviziunea celulară continuă.

Astfel, transformarea genetică a celulelor individuale ale corpului într-un organism protozoar unicelular ajută la supraviețuirea individuală a celulei, dar duce la moartea treptată a macroorganismului. Probabil, un astfel de mecanism de supraviețuire a celulelor organismelor multicelulare în condiții de hipoxie și condiții de mediu deteriorate este universal în lumea animală și vegetală și este determinat genetic. În marea majoritate a cazurilor, ajută la depășirea deteriorării pe termen lung a condițiilor de viață. După ce aceste condiții se îmbunătățesc, structura normală a celulei este restabilită. Cu toate acestea, linia dincolo de care are loc diviziunea necontrolată a unei celule transformate, căreia ei nu o pot face față sistemul imunitar, foarte subtire. ÎN cazuri excepționale, atunci când această linie este depășită, are loc moartea individului. Cu toate acestea, existența unui astfel de mecanism oferă avantaje în supraviețuirea majorității organismelor unei anumite specii biologice. Moartea unui număr relativ mic de organisme în care apar defecțiuni ale acestui mecanism nu afectează supraviețuirea întregii specii ale acestor organisme în ansamblu.

După transformarea malignă involutivă, celula își poate îndeplini de obicei funcțiile inerente înainte de restructurare, deși nu în totalitate. De exemplu, celulele melanomului produc pigmentul melanină, celule osteosarcom- tesut osos, celule canceroase tiroidiene - hormoni tiroidieni etc. Această funcție a celulelor maligne este de obicei alterată patologic (țesutul osos este produs aleatoriu de celulele osteosarcomului), dar prezența ei ajută adesea la diagnostic (detecția supraproducției de proteine ​​și hormoni specifici) și tratament, de exemplu, printr-o metodă selectivă. terapie cu radiatii iod radioactiv cancer tiroidian).

2. Creștere autonomă, nelimitată a numărului de celule tumorale, în urma căreia apar tumori. Modul colonial de existență este o caracteristică a unor protozoare. De exemplu, Volvox formează o colonie ca urmare a reproducerii incomplete. O colonie este mai rezistentă decât celulele individuale.

3. Reducerea nevoii celulelor maligne pentru semnale proliferative externe este așa-numita independență de substrat (independență de ancorare). În timp ce majoritatea tipurilor de celule normale sunt capabile să se reproducă numai dacă sunt atașate la o anumită matrice non-celulară. Protozoarele sunt capabile să se reproducă fără substrat, în medii nutritive lichide.

4. Proliferarea majorității celulelor tumorale are loc sub formă de diviziune mitotică asimetrică, în timp ce celulele normale se caracterizează prin mitoză. Protozoarele se reproduc sexual și asexuat. Cea mai comună metodă non-sexuală este înjumătățirea (amitoza).

5. Ca structură, celulele tumorale diferă de cele normale ca mărime, în raportul dintre volumul nucleului și citoplasmei, poziția periferică a nucleului este posibilă, prezența unuia sau mai multor nuclei, absența unui nucleu și a nucleolului , un set diferit de cromozomi este posibil în cadrul aceleiași tumori. Polimorfismul protozoarelor se explică prin reproducerea asexuată. Cantități diferite de cromatină sunt rezultatul proliferării și detașării de la mama mai multor celule fiice, în care apare o cantitate arbitrară de cromatină. Miezul poate fi de diferite forme, adesea deplasat la periferie.

6. Capacitatea celulelor tumorale de a metastaza include capacitatea de a se rupe de masa tumorală generală, capacitatea de a se mișca și a secreta enzime proteolitice. Evacuarea celulelor individuale din colonii și începerea de noi colonii de către acestea este o proprietate a protozoarelor coloniale.

8. Glicoliza anaerobă îmbunătățită de către celulele tumorale, chiar și în prezența oxigenului, este principala lor diferență față de celulele normale. Glicoliza anaerobă este un ecou al acelei ere străvechi când nu exista oxigen în atmosfera Pământului și existau organisme unicelulare din cauza glicolizei. Protozoarele moderne au păstrat încă această proprietate a strămoșilor lor.

Pe baza teoriei involuționale propuse a carcinogenezei, creșterea probabilității de metastază tumorală după biopsie, intervenție chirurgicală non-radicală, chimioterapie non-radicală sau radioterapie poate fi explicată prin încercarea de celule tumorale autonome, care prezintă semne de protozoare, pentru a găsi un loc sigur în corpul uman - în oase, plămâni, ficat, creier. Iar faptul că după un curs de radioterapie în radiologie celulele maligne dezvoltă radiorezistență și o creștere a activității proliferative poate fi explicat prin apariția după iradiere a noilor generații de celule tumorale care au dobândit o rezistență mai mare la radiațiile ionizante și au crescut activitatea lor proliferativă.

Principalele metode de tratare a celulelor maligne existente astăzi nu sunt suficient de eficiente, deoarece vizează numai distrugerea elementelor tumorale și nu țin cont de condițiile în care există tumora și organismul în timpul tratamentului. Metodele chimioterapeutice, radiologice și chirurgicale de tratare a cancerului agravează starea generală a pacientului - apar anemie, leucopenie, intoxicații cu substanțe chimice și radioactive (tratament de chimioradiere), iar pacientul devine traumatizat (tratament chirurgical). Acestea sunt principalele metode de tratament al cancerului care sunt utilizate în clinicile din toate țările. Cu doar câteva zile în urmă, Administrația Americană pentru Alimente și Medicamente (FDA) a aprobat utilizarea unei direcții complet noi în oncologie - terapia genică pentru pacienții cu vârsta cuprinsă între 3 și 25 de ani care suferă de leucemie limfoblastică acută.

Noi direcții în ameliorarea și tratarea bolilor oncologice trebuie căutate în noile metode de tratament, în așa-numita terapie adjuvantă, în mijloace de influență fizico-chimică care îmbunătățesc starea generală a pacientului și înrăutățesc condițiile de existență a tumora.

În terapia cu radiații, agenții care cresc sensibilitatea celulelor maligne la radiațiile ionizante sunt numiți agenți radiomodificatori. Mai mult, o serie de metode pentru creșterea radiosensibilității tumorilor se bazează pe utilizarea efectului oxigenului (Radiologie Medicală, pagina 326). Datorită faptului că hipoxia este considerată un factor cheie în dezvoltarea involutivă a celulelor maligne, este necesară îmbunătățirea oxigenării tumorii și a organismului în ansamblu folosind diferite metode. Restabilirea stării normale a sângelui periferic și prevenirea anemiei (ca unul dintre factorii care împiedică furnizarea de oxigen a țesuturilor) este un alt element obligatoriu al terapiei pentru bolnavii de cancer.

Nou metode medicale Tratamentele pentru cancer vor continua, fără îndoială, să apară, având în vedere noi teorii și descoperiri experimentale în această direcție. Dar este deja clar că în prevenirea și tratamentul cancerului este recomandabil să se utilizeze medicamente care elimină anemia și îmbunătățesc oxigenarea și alimentarea cu sânge a țesuturilor corpului uman. Se dovedește că recomandările binecunoscute care promovează sănătatea sunt utile și pentru prevenirea cancerului. De exemplu, exercițiu fizicși plimbările în aer proaspăt îmbunătățesc oxigenarea și alimentarea cu sânge a țesuturilor. De asemenea, sunt utile tot felul de practici de respirație antice, de exemplu pranayama, hatha yoga, qigong. Pentru persoanele care nu cunosc astfel de practici, este necesar să efectueze cel puțin în mod regulat simplu exerciții de respirație, de exemplu, faceți 10 respirații adânci de 3 ori pe zi (asta este singurul mod în care aerul proaspăt ajunge la alveole, ceea ce poate fi echivalat cu o scurtă plimbare în aer curat). Ușoară amețeală rezultată, așa-numita „intoxicație cu oxigen”, înseamnă că ați obținut rezultatul - saturarea corpului cu oxigen.

Fotografia arată o celulă canceroasă în diviziune.