Everolimuzas yra naujos kartos vaistas nuo vėžio. Everolimuzas – naudojimo instrukcijos, dozės, šalutinis poveikis, kontraindikacijos, kaina, kur įsigyti

Farmakoterapinė grupė L04AA18 – selektyvūs imunosupresantai.

Pagrindinis farmakologinis poveikis: T-ląstelių aktyvacijos inhibitorius, užkerta kelią alogeniniam transplantato atmetimui graužikų ir nežmoginių primatų alotransplantacijos modeliuose; turi imunosupresinį poveikį, nes slopina a / g (antigeno) aktyvuotų T ląstelių dauginimąsi ir atitinkamai kloninį padidėjimą, kurį skatina specifinių T ląstelių interleukinai; slopina intracelulinį signalo perdavimą, dažniausiai sukelia ląstelių proliferaciją, kai šie T ląstelių augimo faktoriai jungiasi prie jų receptorių; šio signalo blokavimas everolimuzu sukelia ląstelių slopinimą ląstelių ciklo G1 stadijoje, molekuliniu lygmeniu vaistas sudaro kompleksą su citoplazminiu baltymu FKBP-12; esant everolimuzui, slopinamas augimo faktoriaus stimuliuojamas p70 S6 kinazės fosforilinimas; vaistas visiškai slopina kraujodaros ląstelių ir nehematopoetinių ląstelių dauginimąsi, skatinamą augimo faktoriaus, pavyzdžiui, lygiųjų guobos kraujagyslių ląstelių; dėl kraujagyslių lygiųjų raumenų ląstelių proliferacijos, skatinamos augimo faktoriaus, pažeidžiamos endotelio ląstelės, dėl ko susidaro neointima, kuri vaidina pagrindinį vaidmenį chr patogenezėje. (Lėtinis) atmetimas.

INDIKACIJOS: transplantato atmetimo prevencija suaugusiems pacientams, turintiems mažą ir vidutinę imuninę riziką po alogeninės inksto transplantacijos su BNF (vaistų vartojimo rekomendacija Britanijos nacionalinėje formulėje, 60-asis leidimas) arba širdimi.

Dozavimas ir vartojimas: suaugusiems - pradinė dozė 0,75 mg 2 r / per parą (kartų skaičius per dieną), kuri rekomenduojama pacientams, kuriems buvo persodintas inkstas ir širdis, turi būti vartojamas kuo greičiau po transplantacijos, paros dozė turi būti skiriama per burną 2 kartus per dieną (kartų skaičius per dieną - pacientams gali prireikti koreguoti dozę, atsižvelgiant į pasiektą kraujo koncentraciją, toleravimą, individualų atsaką, kartu vartojamo gydymo pokyčius ir klinikinį vaizdą); Dozę galima koreguoti kas 4-5 dienas, vartoti vaikams ir paaugliams – tinkamų duomenų nėra, tačiau informacijos apie inkstų transplantaciją vaikams yra nedaug.

Šalutinis poveikis vartojant vaistus: virusinės, bakterinės ir grybelinės infekcijos, sepsis, žaizdų infekcija, leukopenija, trombocitopenija, anemija, koagulopatija, trombozinė trombocitopeninė purpura / hemolizinė ureminė s-m (sindromas); hemolizė; vyrų hipogonadizmas (mažas testosterono kiekis, padidėjęs LH) hipercholesterolemija, hiperlipidemija; hipertrigliceridemija; AG (arterinė hipertenzija), limfocelė, venų tromboembolija pneumonija pneumonitas; pilvo skausmas, viduriavimas, pykinimas, vėmimas hepatitas, nenormali kepenų funkcija, gelta, kepenų funkcijos tyrimų pokyčiai spuogai, chirurginės žaizdos komplikacija, bėrimas, mialgija, šlapimo takų infekcija, inkstų kanalėlių nekrozė, pielonefritas, edema, skausmas.

Kontraindikacijos dėl narkotikų vartojimo: padidėjęs jautrumas vaistui.

Vaistų išleidimo formos: skirtuką. (tabletės) disperguoti 0,1 mg, 0,25 mg tab. (Tabletės) po 0,25, po 0,5 mg, po 0,75 mg, po 1 mg.

Visamodia kartu su kitais vaistais

Everolimuzo biologinis prieinamumas padidėjo vartojant ciklosporiną. Nerekomenduojama vartoti kartu su rifampicinu. Padidinti everolimuzo koncentraciją kraujyje: priešgrybeliniai vaistai: flukonazolas, makrolidas a / b: eritromicinas, kalcio kanalų blokatoriai: verapamilis, nikardipinas, diltiazemas; proteazės inhibitoriai: nelfinaviras, indinaviras, amprenaviras. Didinti everolimuzo metabolizmą ir sumažinti everolimuzo koncentraciją kraujyje: jonažolė, vaistai nuo traukulių: karbamazepinas, fenobarbitalis, fenitoinas, vaistai nuo ŽIV: ifavirenzas, nevirapinas. Reikėtų vengti greipfrutų ir greipfrutų sulčių. Gydymo metu atliekami skiepai gali būti mažiau veiksmingi. Venkite naudoti gyvas vakcinas.

Naudojimo moterims nėštumo ir žindymo laikotarpiu ypatybės

Nėštumas Neskirti, jei galima nauda neatsveria galimos rizikos vaisiui.
Žindymo laikotarpis: Gydymo metu nustokite maitinti krūtimi.

Naudojimo ypatumai esant vidaus organų nepakankamumui

Cerebrospinalinės sistemos disfunkcija: Jokių specialių rekomendacijų
Viryklės funkcijos pažeidimas: Sumažinkite ir titruokite dozę, jei jos nepakanka.
Sutrikusi inkstų funkcija Stebėkite funkciją, atsargiai, kai vartojate kartu su kitais vaistais.
Kvėpavimo sistemos funkcijos pažeidimas: Jokių specialių rekomendacijų

Naudojimo vaikams ir pagyvenusiems žmonėms ypatybės

vaikai iki 12 metų: Programos duomenys nepasiekiami
Senyvo ir senatvės amžiaus asmenys: Yra skirtumų, palyginti su jaunesniais pacientais.

Taikymo priemonės

Informacija gydytojui: Padidina limfomų ar kitų piktybinių naujai atsiradusių limfomų išsivystymo riziką. Dėl pernelyg didelio imuninės sistemos slopinimo pacientai linkę į infekcijas, ypač tas, kurias sukelia oportunistiniai mikroorganizmai. Pasverkite tolesnio gydymo naudą ir riziką pacientams, sergantiems sunkia nuolatine hiperlipidemija. Rekomenduojama reguliariai stebėti inkstų funkciją. Kontraindikuotinas pacientams, kuriems yra paveldimas galaktozės netoleravimas, sunkus laktazės trūkumas arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija.
Informacija pacientui: Vaisingo amžiaus moterys gydymo metu ir 8 savaites po gydymo turi naudoti kontracepcijos metodus. Pacientai turi būti tikrinami dėl odos pažeidimų, apriboti saulės ir UV spindulių poveikį ir naudoti tinkamą apsaugos nuo saulės priemonę.

Įtraukta į vaistus

Įtraukta į sąrašą (2014 m. gruodžio 30 d. Rusijos Federacijos Vyriausybės dekretas Nr. 2782-r):

VED

ONLS

ATH:

L.04.A.A.18 Everolimuzas

Farmakodinamika:

Imunosupresinis agentas, proliferacinio signalo inhibitorius. Sirolimuzo darinys; slopina antigenu suaktyvintą T ląstelių proliferaciją ir tokiu būdu specifinių T ląstelių interleukinų, tokių kaip interleukinas 2 ir interleukinas 15, sukeltą klonų plėtrą. receptoriai. Šio signalo blokavimas sukelia ląstelių dalijimosi sustabdymą ląstelių ciklo G 1 stadijoje.

Farmakokinetika:

Išgėrus, didžiausia koncentracija pasiekiama po 1-2 valandų Vartojant vaistą su labai riebiu maistu, didžiausia koncentracija ir sisteminė ekspozicija sumažėja atitinkamai 60 ir 16%. Ryšys su plazmos baltymais ~ 74%. Pasiskirstymo tūris yra 5,31 ± 1,52 l/kg. Biotransformacija: daugiausia kepenyse, tam tikru mastu žarnyno sienelėse monohidroksilinimo ir O-dealkilinimo būdu, dalyvaujant CYP34 ir P-glikoproteinui, į du pagrindinius neaktyvius metabolitus. Jis daugiausia randamas sisteminėje kraujotakoje. Šalinimas su išmatomis (80 % metabolitų pavidalu), šlapimu (5 % metabolitų pavidalu). Laikas pasiekti didžiausią koncentraciją yra 1-2 valandos Vartojant per burną po 0,75 mg ir 1,5 mg 2 kartus per dieną, didžiausia koncentracija yra atitinkamai 11,1 ± 4,6 ir 20,3 ± 8,0 ng / ml. Sisteminė ekspozicija buvo atitinkamai 75 ± 31 ir 131 ± 59 ng × h/ml. Kreatinino klirensas 8,8 l / h (diapazonas - 27%). Pusinės eliminacijos laikas yra 28 ± 7 valandos.

Indikacijos:

Inksto ir širdies persodinimo atmetimo prevencija suaugusiems recipientams, kuriems yra maža arba vidutinė imuninė rizika, kuriems taikomas pagrindinis imunosupresinis gydymas (ir gliukokortikosteroidais).

Plačiai paplitusi ir (arba) metastazavusi inkstų ląstelių karcinoma (su neveiksmingu antiangiogeniniu gydymu).

XXI.Z80-Z99.Z94.1 Persodinus širdį

XXI.Z80-Z99.Z94.0 Persodinus inkstus

XXI.Z80-Z99.Z94 Persodintų organų ir audinių buvimas

XIX.T80-T88.T86.2 Mirtis ir širdies persodinimo atmetimas

XIX.T80-T88.T86.1 Inksto persodinimo mirtis ir atmetimas

Kontraindikacijos:

Padidėjęs jautrumas, vaikystė.

Atsargiai:

Kepenų nepakankamumas, lėtinis inkstų nepakankamumas, nėštumas. Vaisto formos, kurių sudėtyje yra laktozės (neprivaloma): paveldimas galaktozės netoleravimas, laktazės trūkumas, gliukozės ir galaktozės malabsorbcija.

Nėštumas ir žindymo laikotarpis:

Duomenų apie vartojimą nėštumo metu nėra. Nėštumo metu jo vartoti negalima, nebent laukiama nauda motinai yra didesnė už galimą pavojų vaisiui.

Nežinoma, ar jo patenka į motinos pieną. Jei everolimuzo būtina vartoti žindymo laikotarpiu, reikia apsvarstyti galimybę nutraukti žindymą.

Eksperimentiniai tyrimai parodė, kad yra toksinis poveikis reprodukcijai, įskaitant embriotoksiškumą ir toksinį poveikį vaisiui. Nežinoma, ar yra galimas pavojus žmonėms. Įrodyta, kad ir (arba) jo metabolitai greitai prasiskverbė į žindančių žiurkių pieną.

Dozavimas ir vartojimas:

Viduje tik su maistu arba be jo (kad būtų minimalus kintamumas) iškart po transplantacijos, kartu su ciklosporinu (mikroemulsija); Tabletės nuryjamos nepažeistos, užsigeriant stikline vandens (arba disperguojamųjų tablečių pavidalu) po 0,5 mg 2 kartus per dieną. Po 4-5 dienų koreguojamas dozavimo režimas (pagal bazinę everolimuzo koncentraciją).

Esant kepenų nepakankamumui (A arba B klasė pagal Child-Puge skalę), dozė sumažinama 2 kartus (palyginti su vidutine doze), kai yra dviejų rodiklių derinys: bilirubinas daugiau nei 34 μmol / l. , albumino mažiau nei 35 g/l, protrombino laikas daugiau nei 1,3 pagal INR (padidėjimas daugiau nei 4 s). Dozė titruojama remiantis terapiniu stebėjimu.

Juodaodžiams (informacija ribota) gali prireikti didesnės dozės, kad būtų pasiektas toks pat poveikis kaip ir kitiems pacientams, vartojantiems vaistą rekomenduojamomis suaugusiems dozėmis.

Šalutiniai poveikiai:

Iš šono kraujodaros ir limfinės sistemos: labai dažnai - leukopenija; dažnai - trombocitopenija, anemija, koagulopatija, trombozinė trombocitopeninė purpura, hemolizinis ureminis sindromas; kartais – hemolizė.

Iš šono endokrininė sistema: kartais – vyrų hipogonadizmas (testosterono kiekio sumažėjimas, LH koncentracijos padidėjimas).

Iš šono metabolizmas: labai dažnai - hipercholesterolemija, hiperlipidemija; dažnai - hipertrigliceridemija.

Iš šono Širdies ir kraujagyslių sistemai: dažnai – padidėjęs kraujospūdis, limfocelė, venų trombozė.

Iš šono Kvėpavimo sistema: dažnai - pneumonija; kartais pneumonitas.

Iš šono Virškinimo sistema: dažnai - pilvo skausmas, viduriavimas, pykinimas, vėmimas; kartais - hepatitas, kepenų funkcijos sutrikimas, gelta, padidėjęs ALT, ACT, GGT.

Iš šono oda ir poodinis audinys: dažnai - angioneurozinė edema, spuogai, chirurginės žaizdos komplikacijos; kartais bėrimas.

Iš šono raumenų ir kaulų sistema: kartais mialgija.

Iš šono šlapimo organų sistema: dažnai - šlapimo takų infekcijos; kartais - inkstų kanalėlių nekrozė, pielonefritas.

Kiti: dažnai - patinimas, skausmas, virusinės, bakterinės ir grybelinės infekcijos, sepsis; kartais žaizdos infekcija.

Kontroliuojamuose klinikiniuose tyrimuose, kurių metu pacientai buvo stebimi mažiausiai vienerius metus, limfomų arba limfoproliferacinės ligos pasireiškimas nustatytas 1,4 % atvejų, kai everolimuzas buvo vartojamas kartu su kitais imunosupresantais; piktybiniai odos navikai (1,3%); kitų rūšių piktybiniai navikai (1,2 proc.).

Perdozavimas:

Eksperimentiniais tyrimais įrodyta, kad jis turi mažą ūmaus toksiškumo potencialą. Vieną kartą išgėrus 2000 mg/kg vaisto dozę, pelių ir žiurkių mirties ar sunkaus toksiškumo nepastebėta (kontrolė pagal verčių diapazoną). Pranešimų apie perdozavimo atvejus žmonėms yra labai nedaug. Buvo tik vienas atsitiktinis 1,5 mg everolimuzo atvejis 2 metų vaikui, nepastebėta jokių nepageidaujamų reiškinių. Pacientams po transplantacijos, vieną kartą išgėrus iki 25 mg dozes, buvo pastebėtas priimtinas vaisto toleravimas.

Gydymas: simptominis.

Sąveika:

Jis metabolizuojamas dalyvaujant CYP3A4 izofermentui, yra P-glikoproteino nešiklio baltymo substratas, todėl nerekomenduojama vartoti kartu su stipriais CYP3A4 inhibitoriais ar induktoriais.

P-glikoproteino inhibitoriai gali sumažinti everolimuzo išsiskyrimą iš žarnyno ląstelių ir padidinti jo koncentraciją serume.

Everolimuzas buvo konkurencinis CYP3A4 ir CYP2D6 inhibitorius, dėl kurio galėjo padidėti šių fermentų metabolizuojamų vaistų koncentracija. Everolimuzo kartu su CYP3A4 ir CYP2D6 substratais, kurių terapinis indeksas yra siauras, reikia būti atsargiems.

Everolimuzo biologinis prieinamumas žymiai padidėja, kai kartu vartojamas ciklosporinas (CYP3A4 / P-glikoproteino inhibitorius).

Ciklosporinas mikroemulsijos pavidalu padidina sisteminę everolimuzo ekspoziciją 168 % (46-365 %), o didžiausią koncentraciją – 82 % (25-158 %), lyginant su vien everolimuzu. Keičiant ciklosporino dozę, gali tekti koreguoti everolimuzo dozę.

Klinikinė everolimuzo poveikio ciklosporino farmakokinetikai reikšmė pacientams, kuriems persodintas inkstas ir širdis, gydomas mikroemulsijos forma, yra minimalus.

Everolimuzo vartojimas po kartotinių rifampicino dozių (CYP3A4 induktoriaus) padidina everolimuzo klirensą 3 kartus, maksimalią koncentraciją sumažina 58 %, o sisteminę ekspoziciją 63 %.

Everolimuzo kartu su rifampicinu vartoti nerekomenduojama.

Vienos everolimuzo dozės vartojimas kartu su atorvastatinu (CYP3A4 substratu) arba pravastatinu (P-glikoproteino substratu) neturi klinikinio poveikio atorvastatino, pravastatino, everolimuzo farmakokinetikai ar bendram plazmos HMG-CoA reduktazės bioreaktyvumui. Tačiau šiuose rezultatuose neatsižvelgiama į kitų HMG-CoA reduktazės inhibitorių poveikį. Pacientus, vartojančius HMG-CoA reduktazės inhibitorius, reikia stebėti, ar neatsiranda rabdomiolizės ir kitų nepageidaujamų reiškinių.

Vidutinio stiprumo CYP3A4 ir P-glikoproteino (nikardipino) inhibitoriai gali padidinti everolimuzo koncentraciją kraujyje.

CYP3A4 induktoriai (jonažolė) gali pagreitinti everolimuzo metabolizmą ir sumažinti jo koncentraciją kraujyje.

Greipfrutų sultys veikia citochromo P450 ir P-glikoproteino aktyvumą, todėl reikėtų vengti jų vartoti kartu su everolimuzu.

Gydymo everolimuzu metu vakcinacija gali būti mažiau veiksminga. Reikėtų vengti naudoti gyvas vakcinas.

Specialios instrukcijos:

Gydymą gali skirti tik gydytojai, turintys imunosupresinio gydymo po organų transplantacijos patirties ir galintys stebėti everolimuzo koncentraciją visame kraujyje.

Pacientams, kurių bazinė koncentracija yra 3 ng / ml ar daugiau, ūminio atmetimo dažnis (inkstuose ir širdyse) yra mažesnis nei pacientams, kurių bazinė koncentracija yra mažesnė nei 3 ng / ml.

Pacientams, kuriems yra kepenų nepakankamumas, kartu vartojant stiprius CYP3A4 induktorius ir inhibitorius, pereinant prie kitų dozavimo formų ir (arba) jei ciklosporino dozė žymiai sumažėja, būtina kontroliuoti everolimuzo koncentraciją kraujyje.

Vartojant disperguojančias tabletes everolimuzo koncentracija yra šiek tiek mažesnė nei įprastų tablečių.

Kadangi jis sąveikauja su everolimuzu, pastarojo koncentracija gali sumažėti, jei ciklosporino koncentracija žymiai sumažėja (bazinė koncentracija yra mažesnė nei 50 ng / ml).

Everolimuzo negalima vartoti ilgai kartu su visa ciklosporino doze. Ciklosporino dozė pradedama mažinti praėjus 1 mėnesiui po inksto persodinimo, todėl pagerėja inkstų funkcija.

Rekomenduojama ciklosporino koncentracija (2 valandos po vartojimo): 0-4 savaites - 1000-1400 ng / ml; 5-8 savaites - 700-900 ng / ml; 9-12 savaičių - 550-650 ng / ml; 13-52 savaitės - 350-450 ng / ml. Šiuo atveju bazinė ciklosporino koncentracija turėtų būti (ng / ml): 1 mėnuo - 125-353; 3 mėn. - 46-216; 6 mėn. - 22-142; 12 mėn. - 33-89.

Labai svarbu (ankstyvuoju laikotarpiu po transplantacijos), kad everolimuzo ir ciklosporino koncentracijos nenukristų žemiau terapinio diapazono, kad būtų sumažinta nesėkmės rizika. Prieš mažinant ciklosporino dozę, reikia išsiaiškinti, kad everolimuzo pusiausvyrinė koncentracija yra 3 ng/ml ar daugiau.

Yra nedaug duomenų apie everolimuzo vartojimą, kai bazinė ciklosporino koncentracija yra mažesnė nei 50 ng/ml arba palaikomosios fazės ciklosporino koncentracija yra mažesnė nei 350 ng/ml.

Jei pacientas netoleruoja ciklosporino dozės mažinimo, vėlesnį everolimuzo vartojimą reikia persvarstyti.

Palaikomosios fazės pacientams, kuriems persodinta širdis, ciklosporino dozę reikia sumažinti, kad pagerėtų inkstų funkcija.

Jei pablogėja inkstų funkcija arba kreatinino klirensas mažesnis nei 60 ml/min., būtina koreguoti gydymo režimą. Ciklosporino dozė nustatoma atsižvelgiant į jo bazinę koncentraciją.

Yra nedaug duomenų apie everolimuzo, kurio bazinė ciklosporino koncentracija per pirmuosius 3 mėnesius buvo mažesnė nei 175 ng/ml, vartojimą širdies transplantacijos atveju; mažiau nei 135 ng / ml - 6 mėnesį; mažiau nei 100 ng / ml - po 6 mėnesių.

Everolimuzas vartojamas kartu su ciklosporinu mikroemulsijos, baziliksimabo ir gliukokortikosteroidų pavidalu.

Vartojant kartu su CYP3A4 induktoriais ar inhibitoriais ir juos panaikinus, būtina kontroliuoti everolimuzo koncentraciją kraujyje.

Gydymo laikotarpiu reikia stebėti pacientų būklę, kad būtų galima nustatyti odos navikus; UV spindulių poveikis, saulės spinduliai turi būti kuo mažesni, reikia naudoti tinkamą apsaugą nuo saulės. Odos neoplazmų rizika labiau siejama su imunosupresijos trukme ir intensyvumu, o ne su konkretaus vaisto vartojimu. Pernelyg didelis imuniteto slopinimas skatina infekcijų, ypač oportunistinių, vystymąsi. Yra pranešimų apie mirtinas infekcijas ir sepsį.

Per 3 mėnesius po transplantacijos rekomenduojama atlikti citomegalovirusinės infekcijos profilaktiką (pacientams, kuriems yra padidėjusi infekcijos rizika).

Everolimuzo vartojimas kartu su ciklosporinu (mikroemulsija) padidina cholesterolio ir trigliceridų kiekį serume, todėl gali prireikti tinkamo gydymo. Pacientus reikia stebėti dėl hiperlipidemijos, prireikus gydyti lipidų kiekį mažinančiais vaistais ir laikytis tinkamos dietos.

Nustačius hiperlipidemiją skiriant imunosupresinius vaistus, būtina įvertinti rizikos ir naudos santykį.

Pacientams, kuriems yra sunki refrakterinė hiperlipidemija, reikia įvertinti tolesnio everolimuzo vartojimo rizikos ir naudos santykį. Pacientus, vartojančius HMG-CoA reduktazės inhibitorius ir (arba) fibratus, reikia stebėti dėl minėtų vaistų sukeliamų nepageidaujamų reiškinių.

Atsargiai reikia vartoti kartu su kitais vaistais, kurie neigiamai veikia inkstų funkciją. Duomenų apie everolimuzo vartojimą vaikams, kuriems persodintas inkstas, yra nedaug.

Pacientams, kuriems yra kepenų nepakankamumas, reikia atidžiai stebėti bazinę everolimuzo koncentraciją visame kraujyje.

Instrukcijos

Imunosupresantas, proliferacinis signalo perdavimo inhibitorius. Imunosupresinis poveikis atsiranda dėl antigeno aktyvuotų T ląstelių proliferacijos slopinimo ir atitinkamai klonų išsiplėtimo, kurį sukelia specifiniai T ląstelių interleukinai, pavyzdžiui, interleukinas-2 ir interleukinas-15. Everolimuzas slopina tarpląstelinį signalizacijos kelią, kuris paprastai sukelia ląstelių proliferaciją, kurią skatina šių T ląstelių augimo faktorių prisijungimas prie atitinkamų receptorių. Šio signalo blokavimas everolimuzu sustabdo ląstelių dalijimąsi ląstelių ciklo G 1 stadijoje.

Molekuliniu lygmeniu everolimuzas sudaro kompleksą su citoplazmos baltymu FKBP-12. Esant everolimuzui, slopinamas augimo faktoriaus stimuliuojamos p70 S6 kinazės fosforilinimas. Kadangi p70 S6 kinazės fosforilinimą kontroliuoja FRAP (vadinamasis m-TOR), šie duomenys rodo, kad everolimuzo-PKBP-12 kompleksas jungiasi prie FRAP. FRAP yra pagrindinis reguliuojantis baltymas, kuris kontroliuoja ląstelių metabolizmą, augimą ir dauginimąsi; FRAP funkcijos sutrikimas paaiškina everolimuzo sukeltą ląstelių ciklo sustabdymą. Taigi everolimuzo veikimo mechanizmas skiriasi nuo ciklosporino. Ikiklinikiniuose alotransplantacijos modeliuose everolimuzo ir ciklosporino derinys buvo veiksmingesnis nei vienas.

Be poveikio T ląstelėms, everolimuzas slopina ir hematopoetinių, ir nehematopoetinių ląstelių (pvz., lygiųjų raumenų ląstelių) augimo faktoriaus skatinamą proliferaciją. Lėtinio atmetimo patogenezėje pagrindinį vaidmenį atlieka augimo faktoriaus skatinamas kraujagyslių lygiųjų raumenų ląstelių proliferacija, kurią sukelia endotelio ląstelių pažeidimas ir dėl kurios susidaro neointima.

Everolimuzas yra aktyvus naviko ląstelių, endotelio ląstelių, fibroblastų ir kraujagyslių lygiųjų raumenų ląstelių augimo ir dauginimosi inhibitorius.

Pacientams, sergantiems progresavusia ir (arba) metastazavusia inkstų ląstelių karcinoma, kuri progresuoja po ankstesnio gydymo tirozino kinazės inhibitoriais ir (arba) citokinais, everolimuzas reikšmingai sumažino ligos progresavimo ir mirties riziką pacientams 67%. Vartojant everolimuzą, pacientų, kuriems liga neprogresavo, išgyvenamumas buvo 4,9 mėnesio. Per 6 mėnesius 36 % everolimuzu gydytų pacientų liga neprogresavo. Manoma, kad everolimuzo vartojimas gali žymiai pagerinti pacientų gyvenimo kokybę (buvo įvertinta ligos simptomų įtaka įvairioms paciento gyvenimo sritims).

Farmakokinetika

Išgėrus, Cmax pasiekiama po 1-2 valandų.Pacientų po transplantacijos everolimuzo koncentracija kraujyje yra proporcinga dozei, kai dozė yra nuo 0,25 mg iki 15 mg.

Everolimuzo koncentracijos kraujyje ir jo koncentracijos plazmoje santykis yra nuo 17% iki 73% ir priklauso nuo koncentracijos verčių intervale nuo 5 iki 5000 ng / ml. Sveikiems savanoriams ir pacientams, kuriems yra vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas, prie plazmos baltymų prisijungia maždaug 74%. V d paskutinėje fazėje pacientams po inkstų transplantacijos, kuriems taikoma palaikomoji terapija, yra 342 ± 107 litrai.

Everolimuzas yra CYP3A4 ir P-glikoproteino substratas. Pagrindiniai metabolizmo būdai, nustatyti žmonėms, buvo monohidroksilinimas ir O-dealkilinimas. Du pagrindiniai metabolitai susidaro hidrolizuojant cikliniam laktonui. Nė vienas iš jų neturi reikšmingo imunosupresinio aktyvumo. Sisteminėje kraujotakoje daugiausia everolimuzo.

Sušvirkštus vieną radioaktyviai pažymėto everolimuzo dozę pacientams, kuriems buvo persodintas ciklosporinas, didžioji dalis (80 %) radioaktyvumo buvo nustatyta išmatose, nedidelis kiekis (5 %) pasišalino su šlapimu. Nepakitusios medžiagos nenustatyta nei šlapime, nei išmatose.

Pacientams, kuriems yra vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas (B klasė pagal Child-Pugh), everolimuzo AUC padidėjo. AUC teigiamai koreliavo su bilirubino koncentracija serume ir protrombino laiko pailgėjimu bei neigiamai koreliavo su serumo albumino koncentracija. Jei bilirubino koncentracija buvo > 34 µmol/L, protrombino laikas buvo >1,3 INR (pailgėjimas > 4 sek.) ir (arba) albumino koncentracija buvo< 35 г/л, то наблюдалась тенденция к увеличению показателя AUC у пациентов с умеренно выраженной печеночной недостаточностью. При тяжелой печеночной недостаточности (класс С по шкале Чайлд-Пью) изменения AUC не изучены, но, вероятно, они такие же или более выраженные, чем при умеренной печеночной недостаточности.

Everolimuzo klirensas didėjo tiesiškai didėjant paciento amžiui (nuo 1 iki 16 metų), kūno paviršiaus plotui (0,49-1,92 m2) ir kūno svoriui (11-77 kg). Pusiausvyros būsenoje klirensas buvo 10,2 ± 3,0 l / h / m 2, T 1/2 - 30 ± 11 valandų.

Inkstų ir širdies recipientų organizme per 6 mėnesius po transplantacijos buvo nustatytas ryšys tarp bazinės everolimuzo koncentracijos ir biopsija patvirtinto ūminio atmetimo ir trombocitopenijos dažnio.

Naudojimo indikacijos

Inksto ir širdies persodinimo atmetimo profilaktika suaugusiems recipientams, kuriems yra maža arba vidutinė imuninė rizika, kuriems taikomas pagrindinis imunosupresinis gydymas (ciklosporinu ir kortikosteroidais).

Plačiai paplitusi ir (arba) metastazavusi inkstų ląstelių karcinoma (su neveiksmingu antiangiogeniniu gydymu).

Dozavimo režimas

Paimta į vidų.

Siekiant išvengti transplantato atmetimo, suaugusiems, kuriems persodinti inkstai ir širdis, rekomenduojama pradinė dozė yra 750 mikrogramų 2 kartus per dieną. Taikyti reikia kuo greičiau po transplantacijos. Vartojamas kartu su ciklosporinu specialioje dozavimo formoje. Gali prireikti koreguoti everolimuzo dozavimo režimą, atsižvelgiant į pasiektą koncentraciją plazmoje, toleravimą, individualų atsaką į gydymą, kartu vartojamo vaistinio preparato pokyčius ir klinikinę situaciją. Dozavimo režimas gali būti koreguojamas kas 4-5 dienas.

Kaip priešnavikinis agentas, jis vartojamas po 10 mg 1 kartą per parą. Gydymas atliekamas tol, kol išlieka klinikinis poveikis. Atsiradus sunkioms ir (arba) netoleruojamoms nepageidaujamoms reakcijoms, dozę reikia sumažinti iki 5 mg per parą ir (arba) laikinai nutraukti gydymą. Vartojant kartu su vidutinio stiprumo CYP3A4 inhibitoriais ir P-glikoproteino inhibitoriais, everolimuzo dozę reikia sumažinti iki 5 mg per parą. Atsiradus sunkioms ir (arba) netoleruojamoms nepageidaujamoms reakcijoms pacientams, vartojantiems vaistą kartu su vidutinio stiprumo CYP3A4 inhibitoriais ir P-glikoproteino inhibitoriais, everolimuzo dozę reikia sumažinti iki 5 mg per parą kas antrą dieną. Kartu vartojant everolimuzą su stipriais CYP3A4 induktoriais arba P-glikoproteino induktoriais, dozę galima palaipsniui didinti nuo 10 mg per parą iki 20 mg per parą (laipsniškas dozės didinimas yra 5 mg). Nutraukus gydymą stipriais CYP3A4 induktoriais arba P glikoproteino induktoriais, everolimuzo reikia vartoti tokiomis dozėmis, kurios buvo naudojamos prieš gydymą CYP3A4 arba P glikoproteino induktoriais.

Pacientams, kuriems yra vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas (B klasė pagal Child-Pugh), dozę reikia sumažinti iki 5 mg per parą.

Šalutinis poveikis

Iš kraujodaros ir limfinės sistemos: labai dažnai - leukopenija; dažnai - trombocitopenija, anemija, koagulopatija, trombozinė trombocitopeninė purpura / hemolizinis ureminis sindromas; kartais – hemolizė.

Iš endokrininės sistemos: kartais – vyrų hipogonadizmas (testosterono kiekio sumažėjimas, LH koncentracijos padidėjimas).

Iš metabolizmo pusės: labai dažnai - hipercholesterolemija, hiperlipidemija; dažnai - hipertrigliceridemija.

Iš širdies ir kraujagyslių sistemos pusės: dažnai – padidėjęs kraujospūdis, limfocelė, venų trombozė.

Iš kvėpavimo sistemos: dažnai - pneumonija; kartais pneumonitas.

Iš virškinimo sistemos: dažnai - pilvo skausmas, viduriavimas, pykinimas, vėmimas; kartais - hepatitas, kepenų funkcijos sutrikimas, gelta, padidėjęs ALT, ACT, GGT.

Iš odos ir poodinio audinio: dažnai - angioneurozinė edema, spuogai, chirurginės žaizdos komplikacijos; kartais bėrimas.

Iš raumenų ir kaulų sistemos: kartais mialgija.

Iš šlapimo sistemos: dažnai - šlapimo takų infekcijos; kartais - inkstų kanalėlių nekrozė, pielonefritas.

Kiti: dažnai - patinimas, skausmas, virusinės, bakterinės ir grybelinės infekcijos, sepsis; kartais žaizdos infekcija.

Kontroliuojamuose klinikiniuose tyrimuose, kurių metu pacientai buvo stebimi mažiausiai vienerius metus, limfomų arba limfoproliferacinės ligos pasireiškimas nustatytas 1,4 % atvejų, kai everolimuzas buvo vartojamas kartu su kitais imunosupresantais; piktybiniai odos navikai (1,3%); kitų rūšių piktybiniai navikai (1,2 proc.).

Vartoti nėštumo ir žindymo laikotarpiu

Duomenų apie vartojimą nėštumo metu nėra. Everolimuzo nėštumo metu vartoti negalima, nebent laukiama nauda motinai yra didesnė už galimą pavojų vaisiui.

Nežinoma, ar everolimuzo išsiskiria į motinos pieną. Jei everolimuzo būtina vartoti žindymo laikotarpiu, reikia apsvarstyti galimybę nutraukti žindymą.

AT eksperimentiniai tyrimai buvo įrodytas toksinis poveikis reprodukcijai, įskaitant embriotoksiškumą ir toksinį poveikį vaisiui. Nežinoma, ar yra galimas pavojus žmonėms. Įrodyta, kad everolimuzas ir (arba) jo metabolitai greitai prasiskverbia į žindančių žiurkių pieną.

Paraiška dėl kepenų funkcijos sutrikimų

At pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi vidutinio sunkumo (Child-Pugh B klasė) dozę reikia sumažinti iki 5 mg per parą. Everolimuzo poveikis pacientams, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, netirtas. Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi, rekomenduojama atidžiai stebėti everolimuzo koncentraciją plazmoje.

Paraiška dėl inkstų funkcijos sutrikimų

Specialios instrukcijos

Gydymo laikotarpiu rekomenduojama reguliariai stebėti inkstų funkciją. Padidėjus kreatinino koncentracijai serume, reikia koreguoti imunosupresinio gydymo režimą, ypač sumažinti ciklosporino dozę. Atsargiai reikia vartoti kartu su kitais vaistais, kurie gali sutrikdyti inkstų funkciją.

Nerekomenduojama vartoti kartu su stipriais CYP3A4 inhibitoriais (pvz., ketokonazolu, itrakonazolu, vorikonazolu, klaritromicinu, telitromicinu, ritonaviru) ir induktoriais (pvz., rifampicinu, rifabutinu), nebent laukiama tokio gydymo nauda yra didesnė už galimą riziką. Vartojant kartu su CYP3A4 induktoriais ar inhibitoriais ir nutraukus jų vartojimą, rekomenduojama stebėti everolimuzo koncentraciją visame kraujyje.

Everolimuzo poveikis pacientams, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, netirtas. Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi, rekomenduojama atidžiai stebėti everolimuzo koncentraciją plazmoje.

Gydymo laikotarpiu reikia stebėti pacientų būklę, kad būtų galima nustatyti odos navikus. Pacientus reikia reguliariai stebėti dėl odos pažeidimų, patarti kuo labiau sumažinti ultravioletinių spindulių, saulės spindulių poveikį ir naudoti tinkamą apsaugos nuo saulės priemonę.

Atsargiai vartoti pacientams, sergantiems hiperlipidemija. Gydymo laikotarpiu reikia stebėti cholesterolio ir trigliceridų kiekį kraujyje. Pacientams, kuriems yra sunki refrakterinė hiperlipidemija, reikia įvertinti tolesnio everolimuzo vartojimo rizikos ir naudos santykį. Pacientus, vartojančius HMG-CoA reduktazės inhibitorius ir (arba) fibratus, reikia stebėti, ar dėl šių vaistų vartojimo neatsiranda nepageidaujamų reakcijų.

Pernelyg didelis imuniteto slopinimas skatina infekcijų (įskaitant oportunistines) vystymąsi. Yra pranešimų apie mirtinas infekcijas ir sepsį.

Pacientams, vartojantiems HMG-CoA reduktazės inhibitorius, reikia klinikinio stebėjimo, kad būtų galima laiku nustatyti rabdomiolizę.

Gydymo everolimuzu metu negalima naudoti gyvų vakcinų.

vaistų sąveika

Everolimuzo absorbciją ir tolesnį eliminaciją gali paveikti vaistai, kurie sąveikauja su CYP3A4 ir (arba) P-glikoproteinu. Everolimuzo nerekomenduojama vartoti kartu su stipriais CYP3A4 inhibitoriais ar induktoriais. P-glikoproteino inhibitoriai gali sumažinti everolimuzo išsiskyrimą iš žarnyno ląstelių ir padidinti everolimuzo koncentraciją serume. In vitro everolimuzas buvo konkurencinis CYP3A4 ir CYP2D6 inhibitorius, todėl gali padidėti šių fermentų išskiriamų vaistų koncentracija plazmoje.

Everolimuzo biologinis prieinamumas žymiai padidėjo, kai kartu buvo vartojamas ciklosporinas (CYP3A4 / P-glikoproteino inhibitorius).

Tiriant vaistų sąveiką su sveikais savanoriais, kurie anksčiau buvo gydomi kartotinėmis rifampicino (CYP3A4 induktoriaus) dozėmis, vėliau vartojant everolimuzo vieną dozę, everolimuzo klirensas padidėjo beveik 3 kartus ir Cmax sumažėjo 58%. ir AUC 63 % (šis derinys nerekomenduojamas).

Vidutinio stiprumo CYP3A4 ir P-glikoproteino inhibitoriai gali padidinti everolimuzo koncentraciją kraujyje, įskaitant. priešgrybeliniai vaistai: flukonazolas; makrolidų grupės antibiotikai (eritromicinas); kalcio kanalų blokatoriai (verapamilis, nikardipinas, diltiazemas); proteazės inhibitoriai (nelfinaviras, indinaviras, amprenaviras).

CYP3A4 induktoriai gali padidinti everolimuzo metabolizmą ir sumažinti everolimuzo koncentraciją kraujyje, įskaitant. jonažolės, prieštraukuliniai vaistai (karbamazepinas, fenobarbitalis, fenitoinas); vaistai nuo ŽIV (efavirenzas, nevirapinas).

Greipfrutas ir greipfrutų sultys veikia CYP ir P-glikoproteino izofermentų aktyvumą, todėl vartojant everolimuzo, šių sulčių reikia vengti.

Kadangi imunosupresantai gali trikdyti atsaką į vakcinaciją, gydymo everolimuzu metu vakcinacija gali būti mažiau veiksminga.

Struktūrinė formulė

rusiškas vardas

Lotyniškas medžiagos Everolimus pavadinimas

everolimusum ( gentis. everolimusi)

cheminis pavadinimas

Dihidroksi-12-[(2R)-1-[(1S,3R,4R)-4-(2-hidroksietoksi)-3-metoksicikloheksil]propan-2-il]-19,30-dimetoksi-15,17,21 ,23,29,35-heksametil-11,36-dioksa-4-azatricikloheksatrikonta-16,24,26,28-tetraen-2,3,10,14,20-pentonas

Bruto formulė

C 53 H 83 NO 14

Medžiagos everolimuzo farmakologinė grupė

CAS kodas

159351-69-6

Vartoti nėštumo ir žindymo laikotarpiu

Pavyzdinis klinikinis ir farmakologinis straipsnis 1

Farmacijos veiksmas. Imunosupresinis agentas, proliferacinio signalo inhibitorius. Jis pasižymi imunosupresiniu poveikiu, nes slopina antigenų suaktyvintą T-ląstelių proliferaciją, klonų plėtrą, kurią sukelia T ląstelių interleukinai (interleukinas-2, interleukinas-15). Slopina tarpląstelinį signalizacijos kelią, kuris paprastai sukelia ląstelių proliferaciją, kurią sukelia T ląstelių augimo faktorių prisijungimas prie atitinkamų receptorių. Signalo blokavimas veda prie ląstelių dalijimosi sustabdymo ląstelės ciklo G 1 stadijoje. Molekuliniame lygmenyje jis sudaro kompleksą su citoplazminiu baltymu FKBP-12. Slopinamas augimo faktoriaus stimuliuojamas p70 S6 kinazės fosforilinimas. p70 S6 kinazės fosforilinimą kontroliuoja FRAP; everolimuzo-FCBP-12 kompleksas jungiasi prie FRAP. FRAP yra pagrindinis reguliuojantis baltymas, kuris kontroliuoja ląstelių metabolizmą, augimą ir dauginimąsi; jo funkcijų pažeidimas paaiškina everolimuzo sukeltą ląstelių ciklo sustabdymą. Everolimuzo veikimo mechanizmas skiriasi nuo ciklosporino. Everolimuzo derinys su ciklosporinu yra veiksmingesnis nei vienas. Everolimuzas slopina hematopoetinių ir nehematopoetinių ląstelių (lygiųjų raumenų ląstelių) dauginimąsi. Kraujagyslių lygiųjų raumenų ląstelių proliferacija, kurią sukelia endotelio ląstelių pažeidimas, sukelia neointimos susidarymą, kuris vaidina pagrindinį vaidmenį lėtinio atmetimo patogenezėje.

Farmakokinetika. Disperguojamųjų tablečių biologinis prieinamumas (palyginti su įprastomis tabletėmis) yra 0,9. TC max - 1-2 valandos TC ss - 4 dieną. Vartojant 0,75 mg ir 1,5 mg 2 kartus per dieną Cmax - atitinkamai 6,5-15,7 ir 12,3-28,3 ng / ml; AUC – atitinkamai 44-106 ir 72-160 ng x h/ml. Vartojant po 0,5 mg ir 1,5 mg 2 kartus per dieną, bazinė koncentracija kraujyje (nustatoma ryte prieš vartojant kitą dozę) yra atitinkamai 2,0–6,2 ir 2,5–11,7 ng / ml. Bazinė koncentracija koreliavo su AUC (koreliacijos koeficientas 0,86-0,94). Koncentracija kraujyje yra proporcinga išgertai dozei (0,5-15 mg dozės diapazone). Koncentracijos kraujyje ir plazmos koncentracijos santykis yra 17-73% (priklausomai nuo koncentracijos verčių diapazone - 5-5000 ng / ml). Vartojant tabletes su labai riebiu maistu, Cmax ir AUC sumažėja atitinkamai 60 % ir 16 %. Bendravimas su baltymais – 74 proc. Paskirstymo tūris - 235-449 l; pasiskirstymo tūris (esant pastoviai koncentracijai) - 110 l (nuokrypis 36%). Everolimuzas yra CYP3A4 ir P-glikoproteino substratas. Pagrindiniai metabolizmo būdai yra monohidroksilinimas ir O-dealkilinimas. Du pagrindiniai metabolitai susidaro hidrolizės būdu cikliniam laktonui ir neturi reikšmingo imunosupresinio aktyvumo. Bendras klirensas yra 8, l / h (nuokrypis - 27%). T 1/2 - 21-35 val. Išsiskiria per žarnyną (80%) ir inkstus (5%). Pacientams, sergantiems kepenų nepakankamumu (B klasė pagal Child-Puge skalę), AUC padidėja 2 kartus. AUC indeksas teigiamai koreliuoja su bilirubino koncentracija ir protrombino laiko pailgėjimu ir neigiamai su albumino koncentracija serume. Vaikams nuo 1 iki 16 metų klirensas didėja tiesiškai priklausomai nuo amžiaus, kūno paviršiaus ploto (0,49-1,92 kv.m), kūno svorio (11-77 kg); pusiausvyros būsenoje klirensas yra 7,2-12,2 l / h / kv.m; T 1/2 - 19-41 val.. 1-16 metų vaikams, vartojantiems everolimuzo disperguojamųjų tablečių pavidalu po 0,8 mg/m (maksimali 1,5 mg) 2 kartus per dieną kartu su ciklosporinu (mikroemulsija), AUC - 60-114 ng x h / ml, o tai atitinka suaugusiųjų, vartojančių vaistą 0,75 mg dozę 2 kartus per dieną. Bazinė koncentracija pusiausvyros būsenoje yra 2,7-6,1 ng / ml. 16–70 metų amžiaus pacientų klirensas sumažėjo 0,3 % per metus. Negroidų rasės pacientų bendras klirensas yra 20% didesnis. Bazinis everolimuzas, ūminis atmetimas ir trombocitopenija yra susiję (inkstų ir širdies transplantacijos recipientams per 6 mėnesius po transplantacijos). Everolimuzo ekspozicija išlieka stabili visus pirmuosius metus po transplantacijos. Farmakokinetika pacientams, kuriems persodintas inkstas ir širdis, vartojant everolimuzo 2 kartus per dieną kartu su ciklosporinu (mikroemulsijos pavidalu), yra panaši.

Indikacijos. Transplantato atmetimo prevencija suaugusiems pacientams, kuriems persodintas inkstas ir širdis, kuriems yra maža arba vidutinė imuninė rizika, kuriems taikomas pagrindinis imunosupresinis gydymas ciklosporinu (mikroemulsijos pavidalu) ir kortikosteroidais.

Kontraindikacijos. Padidėjęs jautrumas, vaikystė.

Atsargiai. Kepenų nepakankamumas, lėtinis inkstų nepakankamumas, nėštumas. DF, kurio sudėtyje yra laktozės (neprivaloma): paveldimas galaktozės netoleravimas, laktazės trūkumas, gliukozės ir galaktozės malabsorbcija.

Dozavimas. Viduje, tik su maistu arba be jo (kad būtų minimalus kintamumas), iškart po transplantacijos, kartu su ciklosporinu (mikroemulsija); Tabletės nuryjamos nepažeistos, užsigeriant stikline vandens (arba disperguojamųjų tablečių pavidalu) po 0,5 mg 2 kartus per dieną. Po 4-5 dienų koreguojamas dozavimo režimas (pagal bazinę everolimuzo koncentraciją).

Esant kepenų nepakankamumui (A arba B klasė pagal Child-Puge skalę), dozė sumažinama 2 kartus (palyginti su vidutine doze), kai yra dviejų rodiklių derinys: bilirubinas daugiau nei 34 μmol / l. , albumino mažiau nei 35 g/l, protrombino laikas daugiau nei 1,3 pagal INR (padidėjimas daugiau nei 4 s). Dozė titruojama remiantis terapiniu stebėjimu.

Juodaodžiams (informacija ribota) gali prireikti didesnės dozės, kad būtų pasiektas toks pat poveikis kaip ir kitiems pacientams, vartojantiems vaistą rekomenduojamomis suaugusiems dozėmis.

Šalutinis poveikis. Dažnis: labai dažnai (daugiau nei 1/10), dažnai (daugiau nei 1/100 ir mažiau nei 1/10), retai (daugiau nei 1/1000 ir mažiau nei 1/100), retai (daugiau nei 1/10 000 ir mažiau nei 1/1000), labai retai (mažiau nei 1/10000).

Iš kraujodaros organų: labai dažnai - leukopenija (priklausoma nuo dozės, dažniau - 3 mg per parą); dažnai - trombocitopenija (priklausoma nuo dozės, dažniau vartojant 3 mg per parą), anemija (priklausoma nuo dozės, dažniau vartojant 3 mg per parą), koagulopatija, trombozinė trombocitopeninė purpura / hemolizinis ureminis sindromas; retai - hemolizė.

Iš metabolizmo pusės: labai dažnai - hipercholesterolemija, hiperlipidemija; dažnai - hipertrigliceridemija.

Iš CCC pusės: dažnai - padidėjęs kraujospūdis, limfocelė (inksto transplantacijos metu), flebotrombozė.

Iš kvėpavimo sistemos: dažnai - pneumonija; retai - pneumonitas.

Iš virškinimo sistemos: dažnai - pilvo skausmas, viduriavimas, pykinimas, vėmimas.

Odos dalis: dažnai - angioneurozinė edema (vartojant AKF inhibitorius), spuogai, chirurginės žaizdos komplikacijos; retai – bėrimas.

Iš raumenų ir kaulų sistemos: retai - mialgija.

Iš Urogenitalinės sistemos: dažnai - šlapimo takų infekcijos; retai - inkstų kanalėlių nekrozė, pielonefritas, vyrų hipogonadizmas (testosterono koncentracijos sumažėjimas, LH koncentracijos padidėjimas).

Kita: dažnai - virusinės, bakterinės, grybelinės infekcijos, sepsis, patinimas, skausmas; retai - žaizdos infekcija, hepatitas, kepenų funkcijos sutrikimas, gelta, padidėjęs ALT, ACT, GGT.

Galbūt (pacientams, stebėtiems mažiausiai 1 metus) limfomų ar limfoproliferacinių ligų atsiradimas (1,4% pacientų, vartojusių everolimuzo 1,5 mg arba 3 mg per parą kartu su kitais imunosupresantais); piktybiniai odos navikai (1,3 proc. pacientų), kiti piktybiniai navikai (1,2 proc. pacientų).

Perdozavimas. Gydymas: simptominis.

Sąveika. Jis metabolizuojamas dalyvaujant CYP3A4 izofermentui, yra P-glikoproteino nešiklio baltymo substratas, todėl nerekomenduojama vartoti kartu su stipriais CYP3A4 inhibitoriais ar induktoriais.

P-glikoproteino inhibitoriai gali sumažinti everolimuzo išsiskyrimą iš žarnyno ląstelių ir padidinti jo koncentraciją serume.

Everolimuzas yra konkurencinis CYP3A4 inhibitorius ir CYP2D6, galintis padidinti vaistų, metabolizuojamų dalyvaujant šiems fermentams, koncentraciją. Everolimuzo kartu su CYP3A4 substratais ir CYP2D6 turintis siaurą terapinį indeksą.

Everolimuzo biologinis prieinamumas žymiai padidėja, kai kartu vartojamas ciklosporinas (CYP3A4 / P-glikoproteino inhibitorius).

Mikroemulsinis ciklosporinas padidina everolimuzo AUC 168 % (46-365 %) ir Cmax 82 % (25-158 %), lyginant su vien everolimuzu. Keičiant ciklosporino dozę, gali tekti koreguoti everolimuzo dozę.

Everolimuzo poveikio ciklosporino farmakokinetikai klinikinė reikšmė pacientams, kuriems persodintas inkstas ir širdis, vartoja ciklosporiną mikroemulsijos pavidalu, yra minimalus.

Everolimuzo vartojimas po kartotinių rifampicino dozių (CYP3A4 induktoriaus) padidina everolimuzo klirensą 3 kartus, sumažina Cmax 58 % ir AUC 63 %.

Everolimuzo kartu su rifampicinu vartoti nerekomenduojama.

Vienos everolimuzo dozės vartojimas kartu su atorvastatinu (CYP3A4 substratu) arba pravastatinu (P-glikoproteino substratu) neturi klinikinio poveikio atorvastatino, pravastatino, everolimuzo farmakokinetikai ar bendram plazmos HMG-CoA reduktazės bioreaktyvumui. Tačiau šiuose rezultatuose neatsižvelgiama į kitų HMG-CoA reduktazės inhibitorių poveikį. Pacientus, vartojančius HMG-CoA reduktazės inhibitorius, reikia stebėti, ar neatsiranda rabdomiolizės ir kitų nepageidaujamų reiškinių.

Vidutinio stiprumo CYP3A4 ir P-glikoproteino inhibitoriai (flukonazolas, eritromicinas, verapamilis, nikardipinas, diltiazemas, nelfinaviras, indinaviras, amprenaviras) gali padidinti everolimuzo koncentraciją kraujyje.

CYP3A4 induktoriai (jonažolė, karbamazepinas, fenobarbitalis, fenitoinas, efavirenzas, nevirapinas) gali pagreitinti everolimuzo metabolizmą ir sumažinti jo koncentraciją kraujyje.

Greipfrutų sultys veikia citochromo P450 ir P-glikoproteino aktyvumą, todėl reikėtų vengti jų vartoti kartu su everolimuzu.

Gydymo everolimuzu metu vakcinacija gali būti mažiau veiksminga. Reikėtų vengti naudoti gyvas vakcinas.

Specialios instrukcijos. Gydymą gali skirti tik gydytojai, turintys imunosupresinio gydymo po organų transplantacijos patirties ir galintys stebėti everolimuzo koncentraciją visame kraujyje.

Pacientams, kurių bazinė koncentracija yra 3 ng / ml ar daugiau, ūminio atmetimo dažnis (inkstuose ir širdyse) yra mažesnis nei pacientams, kurių bazinė koncentracija yra mažesnė nei 3 ng / ml.

Pacientams, sergantiems kepenų nepakankamumu, kartu vartojant stiprius CYP3A4 induktorius ir inhibitorius, keičiant kitus LF ir (arba) jei ciklosporino dozė žymiai sumažėja, būtina kontroliuoti everolimuzo koncentraciją kraujyje.

Vartojant disperguojančias tabletes everolimuzo koncentracija yra šiek tiek mažesnė nei įprastų tablečių.

Kadangi ciklosporinas sąveikauja su everolimuzu, pastarojo koncentracija gali sumažėti, jei ciklosporino koncentracija žymiai sumažėja (bazinė koncentracija mažesnė nei 50 ng / ml).

Everolimuzo negalima vartoti ilgai kartu su visa ciklosporino doze. Ciklosporino dozė pradedama mažinti praėjus 1 mėnesiui po inksto persodinimo, todėl pagerėja inkstų funkcija.

Rekomenduojama ciklosporino koncentracija (2 valandos po vartojimo): 0-4 savaites - 1000-1400 ng / ml; 5-8 savaites - 700-900 ng / ml; 9-12 savaičių - 550-650 ng / ml; 13-52 savaitės - 350-450 ng / ml. Šiuo atveju bazinė ciklosporino koncentracija turėtų būti (ng / ml): 1 mėnuo - 125-353; 3 mėn. - 46-216; 6 mėn. - 22-142; 12 mėn. - 33-89.

Labai svarbu (ankstyvuoju laikotarpiu po transplantacijos), kad everolimuzo ir ciklosporino koncentracijos nenukristų žemiau terapinio diapazono, kad būtų sumažinta nesėkmės rizika. Prieš mažinant ciklosporino dozę, reikia išsiaiškinti, kad everolimuzo pusiausvyrinė koncentracija yra 3 ng/ml ar daugiau.

Yra nedaug duomenų apie everolimuzo vartojimą, kai bazinė ciklosporino koncentracija yra mažesnė nei 50 ng/ml arba palaikomosios fazės ciklosporino koncentracija yra mažesnė nei 350 ng/ml.

Jei pacientas netoleruoja ciklosporino dozės mažinimo, vėlesnį everolimuzo vartojimą reikia persvarstyti.

Palaikomosios fazės pacientams, kuriems persodinta širdis, ciklosporino dozę reikia sumažinti, kad pagerėtų inkstų funkcija.

Jei pablogėja inkstų funkcija arba jei CC yra mažesnis nei 60 ml/min., būtina koreguoti gydymo režimą. Ciklosporino dozė nustatoma atsižvelgiant į jo bazinę koncentraciją.

Yra nedaug duomenų apie everolimuzo, kurio bazinė ciklosporino koncentracija per pirmuosius 3 mėnesius buvo mažesnė nei 175 ng/ml, vartojimą širdies transplantacijos atveju; mažiau nei 135 ng/ml – 6 mėn.; mažiau nei 100 ng / ml - po 6 mėnesių.

Everolimuzas vartojamas kartu su ciklosporinu mikroemulsijos, baziliksimabo ir kortikosteroidų pavidalu.

Nerekomenduojama vartoti kartu su stipriais CYP3A4 inhibitoriais (ketokonazolu, itrakonazolu, vorikonazolu, klaritromicinu, telitromicinu, ritonaviru) ir induktoriais (rifampicinu, rifabutinu), nebent laukiama nauda viršija galimą riziką.

Vartojant kartu su CYP3A4 induktoriais ar inhibitoriais ir juos panaikinus, būtina kontroliuoti everolimuzo koncentraciją kraujyje.

Gydymo laikotarpiu reikia stebėti pacientų būklę, kad būtų galima nustatyti odos navikus; UV spindulių poveikis, saulės spinduliai turi būti kuo mažesni, reikia naudoti tinkamą apsaugą nuo saulės. Odos neoplazmų rizika labiau siejama su imunosupresijos trukme ir intensyvumu, o ne su konkretaus vaisto vartojimu. Pernelyg didelis imuniteto slopinimas skatina infekcijų, ypač oportunistinių, vystymąsi. Yra pranešimų apie mirtinas infekcijas ir sepsį.

Everolimuzo vartojimas kartu su ciklosporinu (mikroemulsija) padidina cholesterolio ir trigliceridų kiekį serume, todėl gali prireikti tinkamo gydymo. Pacientus reikia stebėti dėl hiperlipidemijos, prireikus gydyti lipidų kiekį mažinančiais vaistais ir laikytis tinkamos dietos.

Nustačius hiperlipidemiją skiriant imunosupresinius vaistus, būtina įvertinti rizikos ir naudos santykį.

Pacientams, kuriems yra sunki refrakterinė hiperlipidemija, reikia įvertinti tolesnio everolimuzo vartojimo rizikos ir naudos santykį. Pacientus, vartojančius HMG-CoA reduktazės inhibitorius ir (arba) fibratus, reikia stebėti dėl minėtų vaistų sukeliamų nepageidaujamų reiškinių.

Atsargiai reikia vartoti kitus vaistus, kurie neigiamai veikia inkstų funkciją. Duomenų apie everolimuzo vartojimą vaikams, kuriems persodintas inkstas, yra nedaug.

Pacientams, kuriems yra kepenų nepakankamumas, reikia atidžiai stebėti bazinę everolimuzo koncentraciją visame kraujyje.

Valstybinis vaistų registras. Oficialus leidinys: 2 tomais - M .: Medicinos taryba, 2009. - V.2, 1 dalis - 568 p.; 2 dalis - 560 p.

Veikliosios medžiagos aprašymas

farmakologinis poveikis

Imunosupresantas, proliferacinis signalo perdavimo inhibitorius. Imunosupresinis poveikis atsiranda dėl antigeno aktyvuotų T ląstelių proliferacijos slopinimo ir atitinkamai klonų išsiplėtimo, kurį sukelia specifiniai T ląstelių interleukinai, pavyzdžiui, interleukinas-2 ir interleukinas-15. Everolimuzas slopina tarpląstelinį signalizacijos kelią, kuris paprastai sukelia ląstelių proliferaciją, kurią skatina šių T ląstelių augimo faktorių prisijungimas prie atitinkamų receptorių. Šio signalo blokavimas everolimuzu sustabdo ląstelių dalijimąsi ląstelių ciklo G 1 stadijoje.

Molekuliniu lygmeniu everolimuzas sudaro kompleksą su citoplazmos baltymu FKBP-12. Esant everolimuzui, slopinamas augimo faktoriaus stimuliuojamos p70 S6 kinazės fosforilinimas. Kadangi p70 S6 kinazės fosforilinimą kontroliuoja FRAP (vadinamasis m-TOR), šie duomenys rodo, kad everolimuzo-PKBP-12 kompleksas jungiasi prie FRAP. FRAP yra pagrindinis reguliuojantis baltymas, kuris kontroliuoja ląstelių metabolizmą, augimą ir dauginimąsi; FRAP funkcijos sutrikimas paaiškina everolimuzo sukeltą ląstelių ciklo sustabdymą. Taigi everolimuzo veikimo mechanizmas skiriasi nuo ciklosporino. Ikiklinikiniuose alotransplantacijos modeliuose everolimuzo ir ciklosporino derinys buvo veiksmingesnis nei vienas.

Be poveikio T ląstelėms, everolimuzas slopina ir hematopoetinių, ir nehematopoetinių ląstelių (pvz., lygiųjų raumenų ląstelių) augimo faktoriaus skatinamą proliferaciją. Lėtinio atmetimo patogenezėje pagrindinį vaidmenį atlieka augimo faktoriaus skatinamas kraujagyslių lygiųjų raumenų ląstelių proliferacija, kurią sukelia endotelio ląstelių pažeidimas ir dėl kurios susidaro neointima.

Everolimuzas yra aktyvus naviko ląstelių, endotelio ląstelių, fibroblastų ir kraujagyslių lygiųjų raumenų ląstelių augimo ir dauginimosi inhibitorius.

Pacientams, sergantiems progresavusia ir (arba) metastazavusia inkstų ląstelių karcinoma, kuri progresuoja po ankstesnio gydymo tirozino kinazės inhibitoriais ir (arba) citokinais, everolimuzas reikšmingai sumažino ligos progresavimo ir mirties riziką pacientams 67%. Vartojant everolimuzą, pacientų, kuriems liga neprogresavo, išgyvenamumas buvo 4,9 mėnesio. Per 6 mėnesius 36 % everolimuzu gydytų pacientų liga neprogresavo. Manoma, kad everolimuzo vartojimas gali žymiai pagerinti pacientų gyvenimo kokybę (buvo įvertinta ligos simptomų įtaka įvairioms paciento gyvenimo sritims).

Indikacijos

Inksto ir širdies persodinimo atmetimo profilaktika suaugusiems recipientams, kuriems yra maža arba vidutinė imuninė rizika, kuriems taikomas pagrindinis imunosupresinis gydymas (ciklosporinu ir kortikosteroidais).

Plačiai paplitusi ir (arba) metastazavusi inkstų ląstelių karcinoma (su neveiksmingu antiangiogeniniu gydymu).

Dozavimo režimas

Paimta į vidų.

Siekiant išvengti transplantato atmetimo, suaugusiems, kuriems persodinti inkstai ir širdis, rekomenduojama pradinė dozė yra 750 mikrogramų 2 kartus per dieną. Taikyti reikia kuo greičiau po transplantacijos. Vartojamas kartu su ciklosporinu specialioje dozavimo formoje. Gali prireikti koreguoti everolimuzo dozavimo režimą, atsižvelgiant į pasiektą koncentraciją plazmoje, toleravimą, individualų atsaką į gydymą, kartu vartojamo vaistinio preparato pokyčius ir klinikinę situaciją. Dozavimo režimas gali būti koreguojamas kas 4-5 dienas.

Kaip priešnavikinis agentas, jis vartojamas po 10 mg 1 kartą per parą. Gydymas atliekamas tol, kol išlieka klinikinis poveikis. Atsiradus sunkioms ir (arba) netoleruojamoms nepageidaujamoms reakcijoms, dozę reikia sumažinti iki 5 mg per parą ir (arba) laikinai nutraukti gydymą. Vartojant kartu su vidutinio stiprumo CYP3A4 inhibitoriais ir P-glikoproteino inhibitoriais, everolimuzo dozę reikia sumažinti iki 5 mg per parą. Atsiradus sunkioms ir (arba) netoleruojamoms nepageidaujamoms reakcijoms pacientams, vartojantiems vaistą kartu su vidutinio stiprumo CYP3A4 inhibitoriais ir P-glikoproteino inhibitoriais, everolimuzo dozę reikia sumažinti iki 5 mg per parą kas antrą dieną. Kartu vartojant everolimuzą su stipriais CYP3A4 induktoriais arba P-glikoproteino induktoriais, dozę galima palaipsniui didinti nuo 10 mg per parą iki 20 mg per parą (laipsniškas dozės didinimas yra 5 mg). Nutraukus gydymą stipriais CYP3A4 induktoriais arba P glikoproteino induktoriais, everolimuzo reikia vartoti tokiomis dozėmis, kurios buvo naudojamos prieš gydymą CYP3A4 arba P glikoproteino induktoriais.

Dozę reikia sumažinti iki 5 mg per parą.

Šalutinis poveikis

Iš kraujodaros ir limfinės sistemos: labai dažnai - leukopenija; dažnai - trombocitopenija, anemija, koagulopatija, trombozinė trombocitopeninė purpura / hemolizinis ureminis sindromas; kartais – hemolizė.

Iš endokrininės sistemos: kartais – vyrų hipogonadizmas (testosterono kiekio sumažėjimas, LH koncentracijos padidėjimas).

Iš metabolizmo pusės: labai dažnai - hipercholesterolemija, hiperlipidemija; dažnai - hipertrigliceridemija.

Iš širdies ir kraujagyslių sistemos pusės: dažnai – padidėjęs kraujospūdis, limfocelė, venų trombozė.

Iš kvėpavimo sistemos: dažnai - pneumonija; kartais pneumonitas.

Iš virškinimo sistemos: dažnai - pilvo skausmas, viduriavimas, pykinimas, vėmimas; kartais - hepatitas, kepenų funkcijos sutrikimas, gelta, padidėjęs ALT, ACT, GGT.

Iš odos ir poodinio audinio: dažnai - angioneurozinė edema, spuogai, chirurginės žaizdos komplikacijos; kartais bėrimas.

Iš raumenų ir kaulų sistemos: kartais mialgija.

Iš šlapimo sistemos: dažnai - šlapimo takų infekcijos; kartais - inkstų kanalėlių nekrozė, pielonefritas.

Kiti: dažnai - patinimas, skausmas, virusinės, bakterinės ir grybelinės infekcijos, sepsis; kartais žaizdos infekcija.

Kontroliuojamuose klinikiniuose tyrimuose, kurių metu pacientai buvo stebimi mažiausiai vienerius metus, limfomų arba limfoproliferacinės ligos pasireiškimas nustatytas 1,4 % atvejų, kai everolimuzas buvo vartojamas kartu su kitais imunosupresantais; piktybiniai odos navikai (1,3%); kitų rūšių piktybiniai navikai (1,2 proc.).

Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas everolimuzui, sirolimuzui.

Nėštumas ir žindymo laikotarpis

Duomenų apie vartojimą nėštumo metu nėra. Everolimuzo nėštumo metu vartoti negalima, nebent laukiama nauda motinai yra didesnė už galimą pavojų vaisiui.

Nežinoma, ar everolimuzo išsiskiria į motinos pieną. Jei everolimuzo būtina vartoti žindymo laikotarpiu, reikia apsvarstyti galimybę nutraukti žindymą.

AT eksperimentiniai tyrimai buvo įrodytas toksinis poveikis reprodukcijai, įskaitant embriotoksiškumą ir toksinį poveikį vaisiui. Nežinoma, ar yra galimas pavojus žmonėms. Įrodyta, kad everolimuzas ir (arba) jo metabolitai greitai prasiskverbia į žindančių žiurkių pieną.

Paraiška dėl kepenų funkcijos sutrikimų

At pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi vidutinio sunkumo (Child-Pugh B klasė) dozę reikia sumažinti iki 5 mg per parą. Everolimuzo poveikis pacientams, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, netirtas. Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi, rekomenduojama atidžiai stebėti everolimuzo koncentraciją plazmoje.

Paraiška dėl inkstų funkcijos sutrikimų

Specialios instrukcijos

Gydymo laikotarpiu rekomenduojama reguliariai stebėti inkstų funkciją. Padidėjus kreatinino koncentracijai serume, reikia koreguoti imunosupresinio gydymo režimą, ypač sumažinti ciklosporino dozę. Atsargiai reikia vartoti kartu su kitais vaistais, kurie gali sutrikdyti inkstų funkciją.

Nerekomenduojama vartoti kartu su stipriais CYP3A4 inhibitoriais (pvz., ketokonazolu, itrakonazolu, vorikonazolu, klaritromicinu, telitromicinu, ritonaviru) ir induktoriais (pvz., rifampicinu, rifabutinu), nebent laukiama tokio gydymo nauda yra didesnė už galimą riziką. Vartojant kartu su CYP3A4 induktoriais ar inhibitoriais ir nutraukus jų vartojimą, rekomenduojama stebėti everolimuzo koncentraciją visame kraujyje.

Everolimuzo poveikis pacientams, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, netirtas. Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi, rekomenduojama atidžiai stebėti everolimuzo koncentraciją plazmoje.

Gydymo laikotarpiu reikia stebėti pacientų būklę, kad būtų galima nustatyti odos navikus. Pacientus reikia reguliariai stebėti dėl odos pažeidimų, patarti kuo labiau sumažinti ultravioletinių spindulių, saulės spindulių poveikį ir naudoti tinkamą apsaugos nuo saulės priemonę.

Atsargiai vartoti pacientams, sergantiems hiperlipidemija. Gydymo laikotarpiu reikia stebėti cholesterolio ir trigliceridų kiekį kraujyje. Pacientams, kuriems yra sunki refrakterinė hiperlipidemija, reikia įvertinti tolesnio everolimuzo vartojimo rizikos ir naudos santykį. Pacientus, vartojančius HMG-CoA reduktazės inhibitorius ir (arba) fibratus, reikia stebėti, ar dėl šių vaistų vartojimo neatsiranda nepageidaujamų reakcijų.

Pernelyg didelis imuniteto slopinimas skatina infekcijų (įskaitant oportunistines) vystymąsi. Yra pranešimų apie mirtinas infekcijas ir sepsį.

Pacientams, vartojantiems HMG-CoA reduktazės inhibitorius, reikia klinikinio stebėjimo, kad būtų galima laiku nustatyti rabdomiolizę.

Gydymo everolimuzu metu negalima naudoti gyvų vakcinų.

vaistų sąveika

Everolimuzo absorbciją ir tolesnį eliminaciją gali paveikti vaistai, kurie sąveikauja su CYP3A4 ir (arba) P-glikoproteinu. Everolimuzo nerekomenduojama vartoti kartu su stipriais CYP3A4 inhibitoriais ar induktoriais. P-glikoproteino inhibitoriai gali sumažinti everolimuzo išsiskyrimą iš žarnyno ląstelių ir padidinti everolimuzo koncentraciją serume. In vitro everolimuzas buvo konkurencinis CYP3A4 ir CYP2D6 inhibitorius, todėl gali padidėti šių fermentų išskiriamų vaistų koncentracija plazmoje.

Everolimuzo biologinis prieinamumas žymiai padidėjo, kai kartu buvo vartojamas ciklosporinas (CYP3A4 / P-glikoproteino inhibitorius).

Tiriant vaistų sąveiką su sveikais savanoriais, kurie anksčiau buvo gydomi kartotinėmis rifampicino (CYP3A4 induktoriaus) dozėmis, vėliau vartojant everolimuzo vieną dozę, everolimuzo klirensas padidėjo beveik 3 kartus ir Cmax sumažėjo 58%. ir AUC 63 % (šis derinys nerekomenduojamas).

Vidutinio stiprumo CYP3A4 ir P-glikoproteino inhibitoriai gali padidinti everolimuzo koncentraciją kraujyje, įskaitant. priešgrybeliniai vaistai: flukonazolas; makrolidų grupės antibiotikai (eritromicinas); kalcio kanalų blokatoriai (verapamilis, nikardipinas, diltiazemas); proteazės inhibitoriai (nelfinaviras, indinaviras, amprenaviras).

CYP3A4 induktoriai gali padidinti everolimuzo metabolizmą ir sumažinti everolimuzo koncentraciją kraujyje, įskaitant. jonažolės, prieštraukuliniai vaistai (karbamazepinas, fenobarbitalis, fenitoinas); vaistai nuo ŽIV (efavirenzas, nevirapinas).

Greipfrutas ir greipfrutų sultys veikia CYP ir P-glikoproteino izofermentų aktyvumą, todėl vartojant everolimuzo, šių sulčių reikia vengti.

Kadangi imunosupresantai gali trikdyti atsaką į vakcinaciją, gydymo everolimuzu metu vakcinacija gali būti mažiau veiksminga.