Everolimus je antineoplastický liek novej generácie. Everolimus - návod na použitie, dávky, vedľajšie účinky, kontraindikácie, cena, kde kúpiť - liečivý adresár geotár Everolimus synonymá

Farmakoterapeutická skupina L04AA18 - selektívne imunosupresíva.

Hlavný farmakologický účinok: inhibítor aktivácie T-buniek, zabraňuje odmietnutiu alogénneho transplantátu v modeloch alotransplantácie hlodavcov a primátov (okrem človeka); má imunosupresívny účinok inhibíciou proliferácie T buniek aktivovaných a/g (antigén), a teda klonálneho zvýšenia poháňaného interleukínmi špecifických T buniek; inhibuje intracelulárnu signalizáciu, zvyčajne vedie k bunkovej proliferácii, keď sa tieto rastové faktory T buniek viažu na svoje receptory; blokovanie tohto signálu everolimom inhibuje bunky v štádiu G1 bunkového cyklu, na molekulárnej úrovni tvorí liek komplex s cytoplazmatickým proteínom FKBP-12; v prítomnosti everolimu je potlačená fosforylácia kinázy p70 S6 stimulovaná rastovým faktorom; liek úplne potláča proliferáciu hematopoetických buniek a nehematopoetických buniek stimulovaných rastovým faktorom, ako sú vaskulárne bunky hladkých brestov; v dôsledku proliferácie buniek hladkého svalstva ciev stimulovanej rastovým faktorom dochádza k poškodeniu endotelových buniek, čo vedie k vzniku neointimy, ktorá hrá hlavnú úlohu v patogenéze chp. (Chronické) odmietnutie.

INDIKÁCIE: prevencia odmietnutia transplantátu u dospelých pacientov s nízkym a stredným imunologickým rizikom po alogénnej transplantácii obličky s BNF (odporúčanie na použitie liekov v British National Formulary, vydanie 60) alebo srdca.

Spôsob podávania a dávkovanie: dospelí - počiatočná dávka 0,75 mg 2 r / deň (počet krát denne), ktorá sa odporúča u pacientov po transplantácii obličky a srdca, sa má aplikovať čo najskôr po transplantácii; denná dávka sa má podávať perorálne 2-krát denne (počet-krát za deň) u pacientov môže byť potrebná úprava dávky v závislosti od dosiahnutých hladín v krvi, tolerancie, individuálnej odpovede, zmien v súbežnej liečbe a klinického obrazu; úprava dávky sa môže vykonávať v 4-5 dňových intervaloch, použitie na liečbu detí a dospievajúcich - nie sú k dispozícii dostatočné údaje, sú však obmedzené informácie o transplantácii obličky u detí.

Vedľajšie účinky pri užívaní liekov: vírusové, bakteriálne a plesňové infekcie, sepsa, infekcia rán, leukopénia, trombocytopénia, anémia, koagulopatia, trombotická trombocytopenická purpura / hemolyticko-uremický s-m (syndróm); hemolýza; hypogonadizmus u mužov (znížená hladina testosterónu, zvýšený LH) hypercholesterolémia, hyperlipidémia; hypertriglyceridémia; Hypertenzia (arteriálna hypertenzia), lymfokéla, venózny tromboembolizmus pneumónia pneumonitída; bolesť brucha, hnačka, nevoľnosť, vracanie, hepatitída, abnormálna funkcia pečene, žltačka, zmeny vo funkčných pečeňových testoch, akné, chirurgická komplikácia rany, vyrážka, myalgia, infekcie močových ciest, renálna tubulárna nekróza, pyelonefritída, edém, bolesť.

Kontraindikácie pri užívaní liekov: precitlivenosť na liek.

Formy uvoľňovania liečiva: tab. (Tablety) dispergované v 0,1 mg, 0,25 mg tab. (Tablety) každá 0,25, každá 0,5 mg, každá 0,75 mg, každá 1 mg.

Vizualizácia s inými liekmi

Biologická dostupnosť everolimu sa zvýšila s cyklosporínom. Kombinácia s rifampicínom sa neodporúča. Zvýšte hladinu everolimu v krvi: antimykotiká: flukonazol, makrolid a/b: erytromycín, blokátory vápnikových kanálov: verapamil, nikardipín, diltiazem; inhibítory proteázy: nelfinavir, indinavir, amprenavir. Zvýšte metabolizmus everolimu a znížte hladiny everolimu v krvi: ľubovník bodkovaný, antikonvulzíva: karbamazepín, fenobarbital, fenytoín, lieky proti HIV: efavirenz, nevirapín. Je potrebné vyhnúť sa grapefruitu a grapefruitovej šťave. Očkovanie podané počas liečby môže byť menej účinné. Vyhnite sa živým vakcínam.

Vlastnosti použitia u žien počas tehotenstva a laktácie

Tehotenstvo Nemá sa predpisovať, ak potenciálny prínos neprevyšuje potenciálne riziko pre plod.
Laktácia: Počas liečby prestaňte dojčiť.

Vlastnosti použitia v prípade nedostatočnosti vnútorných orgánov

Dysfunkcia cervikálno-cievneho systému:Žiadne konkrétne odporúčania
Dysfunkcia pecinky: Znížte a titrujte dávku, ak je nedostatočná.
Zhoršená funkcia obličiek Pri podávaní s inými liekmi pozorne sledujte funkciu.
Dysfunkcia dýchania:Žiadne konkrétne odporúčania

Vlastnosti použitia u detí a starších ľudí

deti do 12 rokov: Nie sú k dispozícii žiadne údaje aplikácie
Starší a senilní ľudia: Existujú rozdiely v porovnaní s mladšími pacientmi.

Aplikačné opatrenia

Informácie pre lekára: Zvyšuje riziko vzniku lymfómov alebo iných zhubných novovzniknutých. Nadmerné potlačenie imunitného systému spôsobuje, že pacienti sú náchylní na infekcie, najmä tie, ktoré spôsobujú oportúnne mikroorganizmy. Zvážte prínosy a riziká pokračovania liečby u pacientov s ťažkou perzistentnou hyperlipidémiou. Odporúča sa pravidelné sledovanie funkcie obličiek. Kontraindikované u pacientov s dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, ťažkým deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou.
Informácie pre pacienta: U žien vo fertilnom veku používajte počas liečby a 8 týždňov po ukončení liečby antikoncepčné metódy. Pacienti by mali byť vyšetrení na kožné lézie, mali by sa obmedziť vystavenie slnečnému žiareniu a UV žiareniu a mali by sa používať vhodné opaľovacie prípravky.

Časť príprav

Zaradené do zoznamu (nariadenie vlády Ruskej federácie č. 2782-r zo dňa 30.12.2014):

VED

ONLS

ATX:

L.04.A.A.18 Everolimus

Farmakodynamika:

Imunosupresívum, inhibítor proliferačného signálu. Derivát sirolimu; inhibuje antigénom aktivovanú proliferáciu T buniek, a teda klonálnu expanziu spôsobenú špecifickými interleukínmi T buniek, ako je interleukín 2 a interleukín 15. Tiež inhibuje intracelulárnu signálnu dráhu, ktorá normálne vedie k bunkovej proliferácii vyvolanej väzbou týchto rastových faktorov T - bunky so zodpovedajúcimi receptormi. Blokáda tohto signálu vedie k zastaveniu bunkového delenia v štádiu G1 bunkového cyklu.

Farmakokinetika:

Po perorálnom podaní sa maximálna koncentrácia dosiahne za 1-2 hodiny.Pri užívaní lieku s veľmi tučnými jedlami sa maximálna koncentrácia a systémová expozícia zníži o 60 a 16%. Väzba na plazmatické bielkoviny ~ 74 %. Distribučný objem je 5,31 ± 1,52 l/kg. Biotransformácia: hlavne v pečeni, do určitej miery v črevnej stene monohydroxyláciou a O-dealkyláciou za účasti CYP34 a P-glykoproteínu na dva hlavné neaktívne metabolity. Nachádza sa hlavne v systémovom obehu. Eliminácia stolicou (80 % ako metabolity), močom (5 % ako metabolity). Čas na dosiahnutie maximálnej koncentrácie je 1-2 hodiny.Pri perorálnom podaní v dávkach 0,75 mg a 1,5 mg 2-krát denne je maximálna koncentrácia 11,1 ± 4,6 a 20,3 ± 8,0 ng/ml. Systémové expozície sú 75 ± 31 a 131 ± 59 ng × h / ml. Klírens kreatinínu 8,8 l / h (rozloženie - 27 %). Polčas rozpadu je 28 ± 7 hodín.

Indikácie:

Prevencia odmietnutia obličkového a srdcového transplantátu u dospelých príjemcov s nízkym a stredným imunologickým rizikom, ktorí dostávajú základnú imunosupresívnu liečbu (a glukokortikosteroidy).

Pokročilý a/alebo metastatický karcinóm obličkových buniek (ak je antiangiogénna liečba neúčinná).

XXI.Z80-Z99.Z94.1 Mať transplantované srdce

XXI.Z80-Z99.Z94.0 Mať transplantovanú obličku

XXI.Z80-Z99.Z94 Prítomnosť transplantovaných orgánov a tkanív

XIX.T80-T88.T86.2 Smrť a odmietnutie transplantovaného srdca

XIX.T80-T88.T86.1 Smrť a odmietnutie transplantovanej obličky

Kontraindikácie:

Precitlivenosť, detstvo.

Opatrne:

Zlyhanie pečene, chronické zlyhanie obličiek, tehotenstvo. Pre liekové formy obsahujúce laktózu (dodatočne): dedičná intolerancia galaktózy, nedostatok laktázy, glukózo-galaktózová malabsorpcia.

Tehotenstvo a laktácia:

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o použití počas tehotenstva. Liek sa nemá používať počas tehotenstva, pokiaľ očakávaný prínos pre matku nepreváži potenciálne riziko pre plod.

Nie je známe, či sa vylučuje do ľudského mlieka. Ak je potrebné užívať everolimus počas laktácie, treba vyriešiť otázku ukončenia dojčenia.

Experimentálne štúdie preukázali prítomnosť toxických účinkov na reprodukciu, vrátane embryotoxicity a fetotoxicity. Nie je známe, či existuje potenciálne riziko pre ľudí. Ukázalo sa, že a/alebo jeho metabolity rýchlo prenikajú do mlieka dojčiacich potkanov.

Spôsob podávania a dávkovanie:

Perorálne len s jedlom alebo bez jedla (pre minimálnu variabilitu) bezprostredne po transplantácii, súčasne s cyklosporínom (mikroemulzia); tablety sa prehĺtajú celé a zapíjajú sa pohárom vody (alebo vo forme dispergovateľných tabliet), 0,5 mg 2-krát denne. Po 4-5 dňoch sa dávkovací režim upraví (na základe bazálnej koncentrácie everolimu).

Pri zlyhaní pečene (trieda A alebo B na stupnici Child-Puug) sa dávka zníži dvakrát (v porovnaní s priemernou dávkou) v prípadoch, keď existuje kombinácia dvoch ukazovateľov: bilirubín je viac ako 34 μmol / l, albumín je menej ako 35 g / l, protrombínový čas je viac ako 1,3 INR (nárast viac ako 4 s). Dávka sa titruje na základe terapeutického monitorovania.

Zástupcovia negroidnej rasy (podľa obmedzených informácií) môžu vyžadovať vyššiu dávku na dosiahnutie rovnakého účinku ako u iných pacientov, ktorí dostávajú liek v odporúčaných dávkach pre dospelých.

Vedľajšie účinky:

Zo strany hematopoetický a lymfatický systém: veľmi často - leukopénia; často - trombocytopénia, anémia, koagulopatia, trombotická trombocytopenická purpura, hemolyticko-uremický syndróm; niekedy hemolýza.

Zo strany endokrinný systém: niekedy - hypogonadizmus u mužov (znížená hladina testosterónu, zvýšená hladina LH).

Zo strany metabolizmus: veľmi často - hypercholesterolémia, hyperlipidémia; často - hypertriglyceridémia.

Zo strany srdcovo-cievneho systému:často - zvýšený krvný tlak, lymfokéla, venózna trombóza.

Zo strany dýchací systém:často zápal pľúc; niekedy zápal pľúc.

Zo strany zažívacie ústrojenstvo:často - bolesť brucha, hnačka, nevoľnosť, vracanie; niekedy - hepatitída, dysfunkcia pečene, žltačka, zvýšenie ALT, ACT, GGT.

Zo strany koža a podkožné tkanivo:často - angioedém, akné, komplikácie z operačnej rany; niekedy vyrážka.

Zo strany muskuloskeletálny systém: niekedy myalgia.

Zo strany močový systém:často - infekcie močových ciest; niekedy - renálna tubulárna nekróza, pyelonefritída.

Ostatné:často - edém, bolesť, vírusové, bakteriálne a plesňové infekcie, sepsa; niekedy infekcia rany.

V kontrolovaných klinických štúdiách, v ktorých boli pacienti sledovaní najmenej jeden rok, bol výskyt lymfómov alebo lymfoproliferatívneho ochorenia hlásený v 1,4 % prípadov pri použití everolimu s inými imunosupresívami; zhubné novotvary kože (1,3%); iné typy malignity (1,2 %).

Predávkovanie:

V experimentálnych štúdiách sa ukázalo, že má nízky potenciál akútnej toxicity. Po perorálnom podaní lieku v dávke 2 000 mg / kg raz sa nepozorovali žiadne úmrtia ani závažná toxicita u myší a potkanov (kontrola v rámci rozsahu hodnôt). Existuje len veľmi málo správ o prípadoch predávkovania u ľudí. Existuje len jedna skutočnosť, že dieťa vo veku 2 rokov náhodne užilo 1,5 mg everolimu, pričom neboli pozorované žiadne nežiaduce účinky. Pri jednorazovom perorálnom podaní v dávkach do 25 mg u pacientov po transplantácii bola zaznamenaná prijateľná znášanlivosť lieku.

Liečba: symptomatická.

Interakcia:

Metabolizuje sa za účasti izoenzýmu CYP3A4, je substrátom pre proteínový nosič glykoproteínu P, preto sa neodporúča používať so silnými inhibítormi alebo induktormi CYP3A4.

Inhibítory P-glykoproteínu môžu znížiť uvoľňovanie everolimu z črevných buniek a zvýšiť jeho sérovú koncentráciu.

Everolimus bol kompetitívnym inhibítorom CYP3A4 a CYP2D6, čo potenciálne zvýšilo koncentráciu liekov metabolizovaných týmito enzýmami. Opatrnosť je potrebná pri súčasnom použití everolimu so substrátmi CYP3A4 a CYP2D6, ktoré majú úzky terapeutický index.

Biologická dostupnosť everolimu sa významne zvyšuje pri súčasnom použití cyklosporínu (inhibítor CYP3A4 / P-glykoproteínu).

Cyklosporín vo forme mikroemulzie zvyšuje systémovú expozíciu everolimu o 168 % (46 – 365 %) a maximálnu koncentráciu o 82 % (25 – 158 %) v porovnaní s použitím samotného everolimu. Pri zmene dávky cyklosporínu môže byť potrebné upraviť dávku everolimu.

Klinický význam účinku everolimu na farmakokinetiku cyklosporínu je minimálny u pacientov s transplantovanou obličkou a srdcom, ktorí dostávajú vo forme mikroemulzie.

Použitie everolimu po opakovaných dávkach rifampicínu (induktor CYP3A4) zvyšuje klírens everolimu 3-krát, znižuje maximálnu koncentráciu o 58 % a systémovú expozíciu o 63 %.

Kombinované užívanie everolimu s rifampicínom sa neodporúča.

Jednorazová dávka everolimu s atorvastatínom (substrát CYP3A4) alebo pravastatínom (substrát P-glykoproteínu) nemá žiadny klinický účinok na farmakokinetiku atorvastatínu, pravastatínu, everolimu a na celkovú plazmatickú bioreaktivitu HMG-CoA reduktázy. Tieto výsledky však nezohľadňujú účinok iných inhibítorov HMG-CoA reduktázy. Pacienti užívajúci inhibítory HMG-CoA reduktázy majú byť sledovaní z hľadiska rozvoja rabdomyolýzy a iných nežiaducich účinkov.

Stredne silné inhibítory CYP3A4 a P-glykoproteínu (napr. nikardipín) môžu zvýšiť koncentráciu everolimu v krvi.

Induktory CYP3A4 (ľubovník bodkovaný) môžu zvýšiť metabolizmus everolimu a znížiť jeho koncentráciu v krvi.

Grapefruitová šťava ovplyvňuje aktivitu cytochrómu P450 a P-glykoproteínu, preto sa jej súčasnému užívaniu s everolimom treba vyhnúť.

Pri liečbe everolimom môže byť očkovanie menej účinné. Treba sa vyhnúť použitiu živých vakcín.

Špeciálne pokyny:

Liečbu majú vykonávať len lekári so skúsenosťami s imunosupresívnou liečbou po transplantácii orgánov a so schopnosťou monitorovať koncentráciu everolimu v plnej krvi.

U pacientov s bazálnou koncentráciou 3 ng/ml alebo vyššou je frekvencia akútnej rejekcie (obličky a srdce) nižšia ako u pacientov s bazálnou koncentráciou nižšou ako 3 ng/ml.

U pacientov s hepatálnou insuficienciou, pri súčasnom použití silných induktorov a inhibítorov CYP3A4, pri prechode na iné liekové formy a/alebo pri signifikantnom znížení dávky cyklosporínu je potrebné kontrolovať koncentráciu everolimu v krvi.

Koncentrácie everolimu sú o niečo nižšie pri dispergovateľných tabletách ako pri bežných tabletách.

Vzhľadom na to, že interaguje s everolimom, je možné zníženie jeho koncentrácie, ak sa koncentrácia cyklosporínu výrazne zníži (bazálna koncentrácia nižšia ako 50 ng / ml).

Everolimus sa nemá užívať dlhodobo s plnou dávkou cyklosporínu. Zníženie dávky cyklosporínu sa začína 1 mesiac po transplantácii obličky, čo vedie k zlepšeniu funkcie obličiek.

Odporúčaná koncentrácia cyklosporínu (2 hodiny po podaní): 0-4 týždne - 1000-1400 ng / ml; 5-8 týždňov - 700-900 ng / ml; 9-12 týždňov - 550-650 ng / ml; 13-52 týždňov - 350-450 ng / ml. V tomto prípade by mala byť bazálna koncentrácia cyklosporínu (ng / ml): 1. mesiac - 125-353; 3. mesiac - 46-216; 6. mesiac - 22-142; 12. mesiac - 33-89.

Je veľmi dôležité (v ranom období po transplantácii), aby koncentrácie everolimu a cyklosporínu neklesli pod terapeutické rozmedzie, aby sa minimalizovalo riziko žiadnej odpovede. Pred znížením dávky cyklosporínu je potrebné objasniť, že rovnovážna koncentrácia everolimu je 3 ng/ml alebo viac.

K dispozícii sú obmedzené údaje o použití everolimu, keď je bazálna koncentrácia cyklosporínu nižšia ako 50 ng/ml alebo ak je koncentrácia cyklosporínu v udržiavacej fáze nižšia ako 350 ng/ml.

Ak pacient netoleruje zníženie dávky cyklosporínu, následné použitie everolimu sa má prehodnotiť.

U pacientov po transplantácii srdca v udržiavacej fáze sa má dávka cyklosporínu znížiť, aby sa zlepšila funkcia obličiek.

V prípade zhoršenia funkcie obličiek alebo ak je klírens kreatinínu nižší ako 60 ml/min, je potrebná úprava liečebného režimu. Dávka cyklosporínu je stanovená na základe jeho bazálnej koncentrácie.

Pri transplantáciách srdca sú obmedzené údaje o everolime s bazálnymi koncentráciami cyklosporínu nižšími ako 175 ng/ml počas prvých 3 mesiacov; menej ako 135 ng / ml - v 6. mesiaci; menej ako 100 ng / ml - po 6 mesiacoch.

Everolimus sa používa súčasne s cyklosporínom vo forme mikroemulzie, basiliximabu a glukokortikosteroidov.

Je potrebné kontrolovať koncentráciu everolimu v krvi počas jeho užívania s induktormi alebo inhibítormi CYP3A4 a po ich vysadení.

Počas obdobia liečby je potrebné sledovať stav pacientov, aby sa zistili kožné novotvary; je potrebné minimalizovať pôsobenie UV žiarenia, slnečného žiarenia, používať vhodné opaľovacie krémy. Riziko kožných lézií súvisí skôr s trvaním a intenzitou imunosupresie ako s použitím konkrétneho lieku. Nadmerná imunosupresia predisponuje k rozvoju infekcií, najmä oportúnnych. Existujú správy o vývoji smrteľných infekcií a sepsy.

3 mesiace po transplantácii sa odporúča vykonávať profylaxiu cytomegalovírusovej infekcie (u pacientov so zvýšeným rizikom infekcie).

Kombinované použitie everolimu s cyklosporínom (mikroemulzia) zvyšuje hladiny cholesterolu a TG v sére, čo si môže vyžadovať vhodnú liečbu. U pacientov sa má sledovať hyperlipidémia, ak je to potrebné, má sa im predpísať liečba liekmi znižujúcimi lipidy a vhodná diéta.

Ak sa pri predpisovaní imunosupresív zistí hyperlipidémia, je potrebné posúdiť pomer rizika a prínosu.

U pacientov s ťažkou refraktérnou hyperlipidémiou sa má posúdiť pomer rizika a prínosu pokračujúcej liečby everolimom. Pacienti užívajúci inhibítory HMG-CoA reduktázy a/alebo fibráty majú byť sledovaní z hľadiska vývoja nežiaducich účinkov spôsobených vyššie uvedenými liekmi.

Opatrnosť je potrebná pri súčasnom užívaní iných liekov, ktoré majú negatívny vplyv na funkciu obličiek. K dispozícii sú obmedzené údaje o použití everolimu u detí na transplantáciu obličky.

U pacientov s poruchou funkcie pečene sa má dôkladne sledovať bazálna koncentrácia everolimu v celej krvi.

Inštrukcie

Imunosupresívum, inhibítor prenosu proliferatívneho signálu. Imunosupresívny účinok je spôsobený inhibíciou proliferácie T-buniek aktivovanej antigénom, a teda klonálnej expanzie spôsobenej špecifickými interleukínmi T-buniek, napríklad interleukínom-2 a interleukínom-15. Everolimus inhibuje intracelulárnu signálnu dráhu, ktorá normálne vedie k bunkovej proliferácii spúšťanej väzbou týchto rastových faktorov T buniek na ich príslušné receptory. Blokáda tohto signálu everolimom má za následok zastavenie bunkového delenia v štádiu G1 bunkového cyklu.

Na molekulárnej úrovni tvorí everolimus komplex s cytoplazmatickým proteínom FKBP-12. V prítomnosti everolimu je inhibovaná fosforylácia kinázy p70 S6 stimulovaná rastovým faktorom. Pretože fosforylácia kinázy p70 S6 je pod kontrolou FRAP (takzvaná m-TOR), tieto údaje naznačujú, že komplex everolimus-RKBP-12 sa viaže na FRAP. FRAP je kľúčový regulačný proteín, ktorý riadi bunkový metabolizmus, rast a proliferáciu; dysfunkcia FRAP preto vysvetľuje zastavenie bunkového cyklu spôsobeného everolimom. Everolimus má preto odlišný mechanizmus účinku ako cyklosporín. V predklinických modeloch alotransplantácie sa preukázala vyššia účinnosť kombinácie everolimu s cyklosporínom ako pri izolovanom použití každého z nich.

Okrem účinku na T bunky everolimus inhibuje rastovým faktorom stimulovanú proliferáciu hematopoetických aj nehematopoetických buniek (napr. buniek hladkého svalstva). V patogenéze chronickej rejekcie hrá kľúčovú úlohu proliferácia buniek hladkého svalstva ciev stimulovaná rastovým faktorom, ktorá je spustená poškodením endotelových buniek a vedie k tvorbe neointimy.

Everolimus je aktívny inhibítor rastu a proliferácie nádorových buniek, endotelových buniek, fibroblastov a buniek hladkého svalstva krvných ciev.

U pacientov s pokročilým a/alebo metastatickým karcinómom obličky progredujúcim po predchádzajúcej liečbe inhibítormi tyrozínkinázy a/alebo cytokínmi everolimus významne znížil riziko progresie ochorenia a úmrtia u pacientov o 67 %. Pri everolime bolo prežívanie pacientov bez progresie 4,9 mesiaca. V priebehu 6 mesiacov sa u 36 % pacientov liečených everolimom nerozvinula progresia ochorenia. Predpokladá sa, že užívanie everolimu môže výrazne zlepšiť kvalitu života pacientov (hodnotil sa vplyv symptómov ochorenia na rôzne oblasti pacientovho života).

Farmakokinetika

Po perorálnom podaní sa C max dosiahne za 1-2 hodiny.U pacientov po transplantácii je koncentrácia everolimu v krvi úmerná dávke v rozmedzí dávok od 0,25 mg do 15 mg.

Pomer koncentrácie everolimu v krvi a jeho koncentrácie v plazme je v rozmedzí od 17 % do 73 % a závisí od hodnôt koncentrácie v rozmedzí od 5 do 5 000 ng/ml. U zdravých dobrovoľníkov a pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene je väzba na plazmatické bielkoviny približne 74 %. V d v konečnej fáze u pacientov po transplantácii obličky, ktorí sú na udržiavacej liečbe, je 342 ± 107 l.

Everolimus je substrátom pre CYP3A4 a P-glykoproteín. Hlavné metabolické cesty identifikované u ľudí boli monohydroxylácia a O-dealkylácia. Dva hlavné metabolity vznikajú hydrolýzou cyklického laktónu. Žiadny z nich nemá významnú imunosupresívnu aktivitu. V systémovom obehu je prítomný hlavne everolimus.

Po podaní jednorazovej dávky rádioaktívne značeného everolimu pacientom po transplantácii, ktorí dostávali cyklosporín, sa väčšina (80 %) rádioaktivity zistila v stolici, malé množstvo (5 %) sa vylúčilo močom. Nezmenená látka sa nezistila ani v moči, ani v stolici.

U pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (trieda B na Childovej-Pughovej stupnici) sa AUC everolimu zvýšilo. Index AUC pozitívne koreloval s koncentráciou sérového bilirubínu a predĺžením protrombínového času a negatívne koreloval s koncentráciou sérového albumínu. Ak bola koncentrácia bilirubínu > 34 μmol / l, protrombínový čas bol > 1,3 INR (predĺženie > 4 s) a/alebo koncentrácia albumínu bola< 35 г/л, то наблюдалась тенденция к увеличению показателя AUC у пациентов с умеренно выраженной печеночной недостаточностью. При тяжелой печеночной недостаточности (класс С по шкале Чайлд-Пью) изменения AUC не изучены, но, вероятно, они такие же или более выраженные, чем при умеренной печеночной недостаточности.

Klírens everolimu sa zvyšoval lineárne s vekom pacienta (od 1 do 16 rokov), plochou povrchu tela (0,49 – 1,92 m2) a telesnou hmotnosťou (11 – 77 kg). V rovnovážnom stave bol klírens 10,2 ± 3,0 l / h / m2, T 1/2 - 30 ± 11 h.

U príjemcov transplantovanej obličky a srdca sa zistil vzťah medzi bazálnou koncentráciou everolimu a výskytom biopsiou potvrdenej akútnej rejekcie a trombocytopénie do 6 mesiacov po transplantácii.

Indikácie na použitie

Prevencia odmietnutia transplantátu obličky a srdca u dospelých príjemcov s nízkym a stredným imunologickým rizikom, ktorí dostávajú základnú imunosupresívnu liečbu (cyklosporín a GCS).

Pokročilý a/alebo metastatický karcinóm obličkových buniek (ak je antiangiogénna liečba neúčinná).

Dávkovací režim

Užíva sa vnútorne.

Ako prostriedok prevencie odmietnutia štepu je odporúčaná počiatočná dávka pre dospelých po transplantácii obličiek a srdca 750 mcg 2-krát denne. Aplikácia sa má začať čo najskôr po transplantácii. Užíva sa súčasne s cyklosporínom v špeciálnej dávkovej forme. Môže byť potrebné upraviť dávkovací režim everolimu, berúc do úvahy dosiahnuté plazmatické koncentrácie, toleranciu, individuálnu odpoveď na liečbu, zmeny v súbežnej liekovej terapii a klinickú situáciu. Dávkovací režim je možné upravovať v intervaloch 4-5 dní.

Ako protinádorové činidlo sa používa v dávke 10 mg 1-krát denne. Liečba sa vykonáva tak dlho, kým pretrváva klinický účinok. S rozvojom závažných a / alebo netolerovateľných nežiaducich reakcií sa má dávka znížiť na 5 mg / deň a / alebo sa má liečba dočasne prerušiť. Pri súčasnom použití so stredne silnými inhibítormi CYP3A4 a inhibítormi P-glykoproteínu sa má dávka everolimu znížiť na 5 mg/deň. S rozvojom závažných a / alebo netolerovateľných nežiaducich reakcií u pacientov užívajúcich liek súčasne so stredne silnými inhibítormi CYP3A4 a inhibítormi P-glykoproteínu sa má dávka everolimu znížiť na 5 mg / deň každý druhý deň. Pri súčasnom užívaní everolimu so silnými induktormi CYP3A4 alebo induktormi P-glykoproteínu možno dávku postupne zvyšovať z 10 mg/deň na 20 mg/deň (hodnota postupného zvyšovania dávky je 5 mg). Pri prerušení liečby silnými induktormi CYP3A4 alebo induktormi P-glykoproteínu sa má everolimus použiť v dávke, ktorá sa používala pred liečbou induktormi CYP3A4 alebo induktormi P-glykoproteínu.

U pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (trieda B podľa Childa-Pugha) sa má dávka znížiť na 5 mg/deň.

Vedľajší účinok

Na strane hematopoetického a lymfatického systému: veľmi často - leukopénia; často - trombocytopénia, anémia, koagulopatia, trombotická trombocytopenická purpura / hemolytický uremický syndróm; niekedy hemolýza.

Z endokrinného systému: niekedy - hypogonadizmus u mužov (znížená hladina testosterónu, zvýšená hladina LH).

Zo strany metabolizmu: veľmi často - hypercholesterolémia, hyperlipidémia; často - hypertriglyceridémia.

Na strane kardiovaskulárneho systému:často - zvýšený krvný tlak, lymfokéla, venózna trombóza.

Z dýchacieho systému:často zápal pľúc; niekedy zápal pľúc.

Z tráviaceho systému:často - bolesť brucha, hnačka, nevoľnosť, vracanie; niekedy - hepatitída, dysfunkcia pečene, žltačka, zvýšenie ALT, ACT, GGT.

Na strane kože a podkožného tkaniva:často - angioedém, akné, komplikácie z operačnej rany; niekedy vyrážka.

Z pohybového aparátu: niekedy myalgia.

Z močového systému:často - infekcie močových ciest; niekedy - renálna tubulárna nekróza, pyelonefritída.

Ostatné:často - edém, bolesť, vírusové, bakteriálne a plesňové infekcie, sepsa; niekedy infekcia rany.

V kontrolovaných klinických štúdiách, v ktorých boli pacienti sledovaní najmenej jeden rok, bol výskyt lymfómov alebo lymfoproliferatívneho ochorenia hlásený v 1,4 % prípadov pri použití everolimu s inými imunosupresívami; zhubné novotvary kože (1,3%); iné typy malignity (1,2 %).

Aplikácia počas tehotenstva a laktácie

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o použití počas tehotenstva. Everolimus sa nemá používať počas gravidity, pokiaľ očakávaný prínos pre matku nepreváži potenciálne riziko pre plod.

Nie je známe, či sa everolimus vylučuje do ľudského materského mlieka. Ak je potrebné užívať everolimus počas laktácie, treba vyriešiť otázku ukončenia dojčenia.

V experimentálny výskum bola preukázaná prítomnosť toxických účinkov na reprodukčnú schopnosť, vrátane embryotoxicity a fetotoxicity. Nie je známe, či existuje potenciálne riziko pre ľudí. Ukázalo sa, že everolimus a/alebo jeho metabolity rýchlo prenikajú do mlieka dojčiacich potkanov.

Aplikácia na porušenie funkcie pečene

Mať pacientov s poruchou funkcie pečene stredný stupeň (trieda B podľa klasifikácie Child-Pugh) dávka sa má znížiť na 5 mg / deň. Everolimus sa neskúmal u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene. U pacientov s poruchou funkcie pečene sa odporúča starostlivo sledovať koncentráciu everolimu v krvnej plazme.

Aplikácia pri poruche funkcie obličiek

špeciálne pokyny

Počas obdobia liečby sa odporúča pravidelné sledovanie funkcie obličiek. Pri zvýšení sérového kreatinínu je potrebné zvážiť úpravu režimu imunosupresívnej terapie, najmä zníženie dávky cyklosporínu. Má sa používať s opatrnosťou súčasne s inými liekmi, ktoré môžu zhoršiť funkciu obličiek.

Súbežné použitie so silnými inhibítormi CYP3A4 (napríklad ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, klaritromycín, telitromycín, ritonavir) a induktormi (napríklad rifampicín, rifabutín) sa neodporúča, pokiaľ očakávaný prínos takejto liečby neprevýši potenciálne riziko. Odporúča sa sledovať koncentráciu everolimu v plnej krvi počas jeho užívania s induktormi alebo inhibítormi CYP3A4 a po ich vysadení.

Everolimus sa neskúmal u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene. U pacientov s poruchou funkcie pečene sa odporúča starostlivo sledovať koncentráciu everolimu v krvnej plazme.

Počas obdobia liečby sa má stav pacientov sledovať, aby sa zistili kožné novotvary. Pacientov treba pravidelne sledovať, aby sa zistili kožné lézie, odporúča sa minimalizovať vystavenie ultrafialovému žiareniu, slnečnému žiareniu a používať vhodný opaľovací krém.

Používajte opatrne u pacientov s hyperlipidémiou. Počas obdobia liečby je potrebné sledovať obsah cholesterolu a triglyceridov v krvi. U pacientov s ťažkou refraktérnou hyperlipidémiou sa má posúdiť pomer rizika a prínosu pokračujúcej liečby everolimom. Pacienti užívajúci inhibítory HMG-CoA reduktázy a/alebo fibráty majú byť sledovaní z hľadiska vývoja nežiaducich reakcií spôsobených užívaním týchto liekov.

Nadmerná imunosupresia predisponuje k rozvoju infekcií (vrátane oportúnnych). Existujú správy o vývoji smrteľných infekcií a sepsy.

Pacienti užívajúci inhibítory HMG-CoA reduktázy vyžadujú klinické sledovanie, aby sa včas zistila rabdomyolýza.

Počas liečby everolimom sa nemajú používať živé vakcíny.

Liekové interakcie

Absorpciu a následnú elimináciu everolimu môžu ovplyvniť lieky, ktoré interagujú s CYP3A4 a/alebo P-glykoproteínom. Kombinované použitie everolimu so silnými inhibítormi alebo induktormi CYP3A4 sa neodporúča. Inhibítory P-glykoproteínu môžu znížiť uvoľňovanie everolimu z črevných buniek a zvýšiť sérovú koncentráciu everolimu. In vitro bol everolimus kompetitívnym inhibítorom CYP3A4 a CYP2D6, čo potenciálne zvýšilo plazmatické koncentrácie liečiv vylučovaných týmito enzýmami.

Biologická dostupnosť everolimu sa významne zvýšila pri súčasnom použití cyklosporínu (inhibítor CYP3A4 / P-glykoproteínu).

Pri skúmaní liekových interakcií u zdravých dobrovoľníkov, ktorí dostávali predchádzajúcu liečbu viacerými dávkami rifampicínu (induktor CYP3A4), s následným použitím everolimu v jednej dávke, došlo k takmer 3-násobnému zvýšeniu klírensu everolimu a zníženiu C max o 58 % a AUC o 63 % (táto kombinácia sa neodporúča).

Stredne silné inhibítory CYP3A4 a P-glykoproteínu môžu zvýšiť koncentráciu everolimu v krvi, vr. antifungálne látky: flukonazol; antibiotiká makrolidovej skupiny (erytromycín); blokátory vápnikových kanálov (verapamil, nikardipín, diltiazem); inhibítory proteázy (nelfinavir, indinavir, amprenavir).

Induktory CYP3A4 môžu zvýšiť metabolizmus everolimu a znížiť koncentráciu everolimu v krvi, vr. ľubovník bodkovaný, antikonvulzíva (karbamazepín, fenobarbital, fenytoín); lieky na liečbu HIV (efavirenz, nevirapín).

Grapefruit a grapefruitová šťava ovplyvňujú aktivitu izoenzýmov CYP a P-glykoproteínu, preto sa týmto šťavám počas užívania everolimu treba vyhnúť.

Keďže imunosupresíva môžu ovplyvniť odpoveď na očkovanie, očkovanie everolimom môže byť menej účinné.

Štrukturálny vzorec

Ruské meno

Latinský názov látky Everolimus

Everolimusum ( rod. Everolimusi)

Chemický názov

Dihydroxy-12-[(2R)-1-[(1S,3R,4R)-4-(2-hydroxyetoxy)-3-metoxycyklohexyl]propán-2-yl]-19,30-dimetoxy-15,17,21 ,23,29,35-hexametyl-11,36-dioxa-4-azatricyklohexatriaconta-16,24,26,28-tetraén-2,3,10,14,20-pentón

Hrubý vzorec

C53H83NO14

Farmakologická skupina látky Everolimus

CAS kód

159351-69-6

Aplikácia počas tehotenstva a laktácie

Typický klinický a farmakologický článok 1

Farmaceutické pôsobenie. Imunosupresívum, inhibítor proliferačného signálu. Má imunosupresívny účinok inhibíciou antigénom aktivovanej proliferácie T buniek, klonálnej expanzie spôsobenej interleukínmi T buniek (interleukín-2, interleukín-15). Inhibuje intracelulárnu signálnu dráhu, ktorá normálne vedie k bunkovej proliferácii spúšťanej väzbou rastových faktorov T-buniek na zodpovedajúce receptory. Blokáda signálu zastaví delenie buniek v štádiu G1 bunkového cyklu. Na molekulárnej úrovni tvorí komplex s cytoplazmatickým proteínom FKBP-12. Dochádza k inhibícii fosforylácie p70 S6 kinázy stimulovanej rastovým faktorom. Fosforylácia kinázy P70 S6 je pod kontrolou FRAP, t.j. E. komplex everolimus-FKBP-12 sa viaže na FRAP. FRAP je kľúčový regulačný proteín, ktorý riadi bunkový metabolizmus, rast a proliferáciu; porušenie jeho funkcií vysvetľuje zastavenie bunkového cyklu spôsobené everolimom. Everolimus má odlišný mechanizmus účinku ako cyklosporín. Kombinácia everolimu s cyklosporínom je účinnejšia ako každá samostatne. Everolimus inhibuje proliferáciu hematopoetických a nehematopoetických buniek (bunky hladkého svalstva). Proliferácia buniek hladkého svalstva ciev, spustená poškodením endotelových buniek, vedie k tvorbe neointimy, ktorá hrá kľúčovú úlohu v patogenéze chronickej rejekcie.

Farmakokinetika. Biologická dostupnosť dispergovateľných tabliet (v porovnaní s bežnou tabletou) je 0,9. TC max - 1-2 hodiny TC ss - na 4. deň. Pri použití v dávkach 0,75 mg a 1,5 mg 2-krát denne je C max 6,5-15,7 a 12,3-28,3 ng/ml; AUC - 44-106 a 72-160 ng x h/ml, v tomto poradí. Pri použití v dávkach 0,5 mg a 1,5 mg 2-krát denne je bazálna koncentrácia v krvi (stanovená ráno pred užitím ďalšej dávky) 2,0 – 6,2 a 2,5 – 11,7 ng/ml. Bazálna koncentrácia koreluje s AUC (korelačný koeficient 0,86-0,94). Koncentrácia v krvi je úmerná prijatej dávke (v rozmedzí dávok 0,5-15 mg). Pomer koncentrácie v krvi a koncentrácie v plazme je 17-73% (závisí od hodnôt koncentrácie v rozmedzí 5-5000 ng / ml). Pri užívaní tabliet s veľmi tučným jedlom sa Cmax zníži o 60 % a AUC o 16 %. Väzba na bielkoviny - 74%. Distribučný objem je 235-449 litrov; distribučný objem (v rovnováhe) - 110 l (odchýlka 36 %). Everolimus je substrátom pre CYP3A4 a P-glykoproteín. Hlavnými metabolickými cestami sú monohydroxylácia a O-dealkylácia. Dva hlavné metabolity vznikajú hydrolýzou cyklického laktónu a nemajú žiadnu významnú imunosupresívnu aktivitu. Celková klírens - 8, l / h (odchýlka - 27%). T 1/2 - 21-35 hod.Vylučuje sa črevami (80 %) a obličkami (5 %). U pacientov s poruchou funkcie pečene (trieda B na stupnici Child-Pyuga) sa AUC zvyšuje 2-krát. Indikátor AUC pozitívne koreluje s koncentráciou bilirubínu a predĺžením protrombínového času a negatívne koreluje s koncentráciou sérového albumínu. U detí vo veku od 1 do 16 rokov sa klírens zvyšuje lineárne v závislosti od veku, plochy povrchu tela (0,49 – 1,92 m2), telesnej hmotnosti (11 – 77 kg); v rovnováhe je klírens 7,2-12,2 l / h / m2; T 1/2 - 19 - 41 hodín U detí vo veku 1 - 16 rokov užívajúcich everolimus vo forme dispergovateľných tabliet v dávke 0,8 mg/m (maximálne 1,5 mg) 2-krát denne s cyklosporínom (mikroemulzia), AUC - 60-114 ng x h / ml, čo zodpovedá dávke u dospelých, ktorí dostávajú liek v dávke 0,75 mg 2-krát denne. Bazálna koncentrácia v rovnovážnom stave je 2,7-6,1 ng / ml. U pacientov vo veku 16-70 rokov došlo k poklesu klírensu o 0,3 % ročne. Celkový klírens u pacientov čiernej pleti je o 20 % vyšší. Bazálna koncentrácia everolimu, výskyt akútnej rejekcie a trombocytopénia spolu súvisia (u príjemcov transplantovanej obličky a srdca do 6 mesiacov po transplantácii). Expozícia everolimu zostáva stabilná počas prvého roka po transplantácii. Farmakokinetika u pacientov po transplantácii obličiek a srdca, ktorí dostávajú everolimus 2-krát denne súčasne s cyklosporínom (vo forme mikroemulzie), je porovnateľná.

Indikácie. Prevencia odmietnutia transplantátu u dospelých príjemcov transplantátu obličky a srdca s nízkym a stredným imunologickým rizikom, ktorí dostávajú základnú imunosupresívnu liečbu cyklosporínom (vo forme mikroemulzie) a GCS.

Kontraindikácie Precitlivenosť, detstvo.

Opatrne. Zlyhanie pečene, chronické zlyhanie obličiek, tehotenstvo. Pre LF s obsahom laktózy (voliteľné): dedičná intolerancia galaktózy, nedostatok laktázy, glukózo-galaktózová malabsorpcia.

Dávkovanie.ústami, len s jedlom alebo bez jedla (pre minimálnu variabilitu), ihneď po transplantácii, súčasne s cyklosporínom (mikroemulzia); tablety sa prehĺtajú celé a zapíjajú sa pohárom vody (alebo vo forme dispergovateľných tabliet), 0,5 mg 2-krát denne. Po 4-5 dňoch sa dávkovací režim upraví (na základe bazálnej koncentrácie everolimu).

Pri zlyhaní pečene (trieda A alebo B na stupnici Child-Puug) sa dávka zníži dvakrát (v porovnaní s priemernou dávkou) v prípadoch, keď existuje kombinácia dvoch ukazovateľov: bilirubín je viac ako 34 μmol / l, albumín je menej ako 35 g / l, protrombínový čas je viac ako 1,3 INR (nárast viac ako 4 s). Dávka sa titruje na základe terapeutického monitorovania.

Zástupcovia negroidnej rasy (podľa obmedzených informácií) môžu vyžadovať vyššiu dávku na dosiahnutie rovnakého účinku ako u iných pacientov, ktorí dostávajú liek v odporúčaných dávkach pre dospelých.

Vedľajší účinok. Frekvencia: veľmi často (viac ako 1/10), často (viac ako 1/100 a menej ako 1/10), zriedkavo (viac ako 1/1000 a menej ako 1/100), zriedkavo (viac ako 1/10 000 a menej ako 1/1 000), veľmi zriedkavé (menej ako 1/10 000).

Zo strany hematopoetických orgánov: veľmi často - leukopénia (závislá od dávky, častejšie v dávke 3 mg / deň); často - trombocytopénia (závislá od dávky, častejšie pri dávke 3 mg / deň), anémia (závislá od dávky, častejšie pri dávke 3 mg / deň), koagulopatia, trombotická trombocytopenická purpura / hemolytický uremický syndróm; zriedkavo - hemolýza.

Zo strany metabolizmu: veľmi často - hypercholesterolémia, hyperlipidémia; často - hypertriglyceridémia.

Z CVS: často - zvýšený krvný tlak, lymfokéla (s transplantáciou obličky), flebotrombóza.

Z dýchacieho systému: často - zápal pľúc; zriedkavo - zápal pľúc.

Z tráviaceho systému: často - bolesť brucha, hnačka, nevoľnosť, vracanie.

Na strane kože: často - angioedém (pri užívaní ACE inhibítorov), akné, komplikácie z operačnej rany; zriedkavo - vyrážka.

Zo strany muskuloskeletálneho systému: zriedkavo - myalgia.

Z genitourinárneho systému: často - infekcie močových ciest; zriedkavo - renálna tubulárna nekróza, pyelonefritída, hypogonadizmus u mužov (znížená koncentrácia testosterónu, zvýšená koncentrácia LH).

Iné: často - vírusové, bakteriálne, plesňové infekcie, sepsa, edém, bolesť; zriedkavo - infekcia rany, hepatitída, dysfunkcia pečene, žltačka, zvýšená ALT, ACT, GGT.

Je možný (u pacientov sledovaných najmenej 1 rok) výskyt lymfómov alebo lymfoproliferatívnych ochorení (u 1,4 % pacientov, ktorí dostávali everolimus v dávke 1,5 mg alebo 3 mg/deň, v kombinácii s inými imunosupresívami); zhubné novotvary kože (u 1,3 % pacientov), ​​iné typy malignít (u 1,2 % pacientov).

Predávkovanie. Liečba: symptomatická.

Interakcia. Metabolizuje sa za účasti izoenzýmu CYP3A4, je substrátom pre proteínový nosič glykoproteínu P, preto sa neodporúča používať so silnými inhibítormi alebo induktormi CYP3A4.

Inhibítory P-glykoproteínu môžu znížiť uvoľňovanie everolimu z črevných buniek a zvýšiť jeho sérovú koncentráciu.

Everolimus bol kompetitívny inhibítor CYP3A4 a CYP2D6 potenciálne zvyšuje koncentráciu liečiv metabolizovaných za účasti týchto enzýmov. Pri používaní everolimu so substrátmi CYP3A4 a CYP2D6 s úzkym terapeutickým indexom.

Biologická dostupnosť everolimu sa významne zvyšuje pri súčasnom použití cyklosporínu (inhibítor CYP3A4 / P-glykoproteínu).

Cyklosporín vo forme mikroemulzie zvyšuje AUC everolimu o 168 % (46-365 %) a C max - o 82 % (25-158 %) v porovnaní s použitím samotného everolimu. Pri zmene dávky cyklosporínu môže byť potrebné upraviť dávku everolimu.

Klinický význam účinku everolimu na farmakokinetiku cyklosporínu je minimálny u pacientov s transplantovanou obličkou a srdcom, ktorí dostávajú cyklosporín vo forme mikroemulzie.

Použitie everolimu po opakovaných dávkach rifampicínu (induktor CYP3A4) zvyšuje klírens everolimu 3-krát, znižuje C max o 58 % a AUC o 63 %.

Kombinované užívanie everolimu s rifampicínom sa neodporúča.

Jednorazová dávka everolimu s atorvastatínom (substrát CYP3A4) alebo pravastatínom (substrát P-glykoproteínu) nemá žiadny klinický účinok na farmakokinetiku atorvastatínu, pravastatínu, everolimu a na celkovú plazmatickú bioreaktivitu HMG-CoA reduktázy. Tieto výsledky však nezohľadňujú účinok iných inhibítorov HMG-CoA reduktázy. Pacienti užívajúci inhibítory HMG-CoA reduktázy majú byť sledovaní z hľadiska rozvoja rabdomyolýzy a iných nežiaducich účinkov.

Stredne silné inhibítory CYP3A4 a P-glykoproteínu (flukonazol, erytromycín, verapamil, nikardipín, diltiazem, nelfinavir, indinavir, amprenavir) môžu zvýšiť koncentráciu everolimu v krvi.

Induktory CYP3A4 (ľubovník bodkovaný, karbamazepín, fenobarbital, fenytoín, efavirenz, nevirapín) môžu zvýšiť metabolizmus everolimu a znížiť jeho koncentráciu v krvi.

Grapefruitová šťava ovplyvňuje aktivitu cytochrómu P450 a P-glykoproteínu, preto sa jej súčasnému užívaniu s everolimom treba vyhnúť.

Pri liečbe everolimom môže byť očkovanie menej účinné. Treba sa vyhnúť použitiu živých vakcín.

Špeciálne pokyny. Liečbu majú vykonávať len lekári so skúsenosťami s imunosupresívnou liečbou po transplantácii orgánov a so schopnosťou monitorovať koncentráciu everolimu v plnej krvi.

U pacientov s bazálnou koncentráciou 3 ng/ml alebo vyššou je frekvencia akútnej rejekcie (obličky a srdce) nižšia ako u pacientov s bazálnou koncentráciou nižšou ako 3 ng/ml.

U pacientov s hepatálnou insuficienciou, pri súčasnom použití silných induktorov a inhibítorov CYP3A4, pri prechode na iné LF a/alebo pri signifikantnom znížení dávky cyklosporínu, je potrebné kontrolovať koncentráciu everolimu v krvi.

Koncentrácie everolimu sú o niečo nižšie pri dispergovateľných tabletách ako pri bežných tabletách.

Pretože cyklosporín interaguje s everolimom, je možné zníženie jeho koncentrácie, ak je koncentrácia cyklosporínu výrazne znížená (bazálna koncentrácia nižšia ako 50 ng / ml).

Everolimus sa nemá užívať dlhodobo s plnou dávkou cyklosporínu. Zníženie dávky cyklosporínu sa začína 1 mesiac po transplantácii obličky, čo vedie k zlepšeniu funkcie obličiek.

Odporúčaná koncentrácia cyklosporínu (2 hodiny po podaní): 0-4 týždne - 1000-1400 ng / ml; 5-8 týždňov - 700-900 ng / ml; 9-12 týždňov - 550-650 ng / ml; 13-52 týždňov - 350-450 ng / ml. V tomto prípade by mala byť bazálna koncentrácia cyklosporínu (ng / ml): 1. mesiac - 125-353; 3. mesiac - 46-216; 6. mesiac - 22-142; 12. mesiac - 33-89.

Je veľmi dôležité (v ranom období po transplantácii), aby koncentrácie everolimu a cyklosporínu neklesli pod terapeutické rozmedzie, aby sa minimalizovalo riziko žiadnej odpovede. Pred znížením dávky cyklosporínu je potrebné objasniť, že rovnovážna koncentrácia everolimu je 3 ng/ml alebo viac.

K dispozícii sú obmedzené údaje o použití everolimu, keď je bazálna koncentrácia cyklosporínu nižšia ako 50 ng/ml alebo ak je koncentrácia cyklosporínu v udržiavacej fáze nižšia ako 350 ng/ml.

Ak pacient netoleruje zníženie dávky cyklosporínu, následné použitie everolimu sa má prehodnotiť.

U pacientov po transplantácii srdca v udržiavacej fáze sa má dávka cyklosporínu znížiť, aby sa zlepšila funkcia obličiek.

V prípade zhoršenia funkcie obličiek alebo ak je CC nižší ako 60 ml/min, je potrebná úprava terapeutického režimu. Dávka cyklosporínu je stanovená na základe jeho bazálnej koncentrácie.

Pri transplantácii srdca sú obmedzené údaje o použití everolimu, keď je bazálna koncentrácia cyklosporínu nižšia ako 175 ng/ml počas prvých 3 mesiacov; menej ako 135 ng / ml - v 6. mesiaci; menej ako 100 ng / ml - po 6 mesiacoch.

Everolimus sa používa súčasne s cyklosporínom vo forme mikroemulzie, basiliximabu a GCS.

Kombinované použitie so silnými inhibítormi CYP3A4 (ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, klaritromycín, telitromycín, ritonavir) a induktormi (rifampicín, rifabutín) sa neodporúča, pokiaľ očakávaný prínos liečby neprevýši potenciálne riziko.

Je potrebné kontrolovať koncentráciu everolimu v krvi počas jeho užívania s induktormi alebo inhibítormi CYP3A4 a po ich vysadení.

Počas obdobia liečby je potrebné sledovať stav pacientov, aby sa zistili kožné novotvary; je potrebné minimalizovať pôsobenie UV žiarenia, slnečného žiarenia, používať vhodné opaľovacie krémy. Riziko kožných lézií súvisí skôr s trvaním a intenzitou imunosupresie ako s použitím konkrétneho lieku. Nadmerná imunosupresia predisponuje k rozvoju infekcií, najmä oportúnnych. Existujú správy o vývoji smrteľných infekcií a sepsy.

Kombinované použitie everolimu s cyklosporínom (mikroemulzia) zvyšuje hladiny cholesterolu a TG v sére, čo si môže vyžadovať vhodnú liečbu. U pacientov sa má sledovať hyperlipidémia, ak je to potrebné, má sa im predpísať liečba liekmi znižujúcimi lipidy a vhodná diéta.

Ak sa pri predpisovaní imunosupresív zistí hyperlipidémia, je potrebné posúdiť pomer rizika a prínosu.

U pacientov s ťažkou refraktérnou hyperlipidémiou sa má posúdiť pomer rizika a prínosu pokračujúcej liečby everolimom. Pacienti užívajúci inhibítory HMG-CoA reduktázy a/alebo fibráty majú byť sledovaní z hľadiska vývoja nežiaducich účinkov spôsobených vyššie uvedenými liekmi.

Pri súčasnom užívaní iných liekov, ktoré majú negatívny vplyv na funkciu obličiek, je potrebná opatrnosť. K dispozícii sú obmedzené údaje o použití everolimu u detí na transplantáciu obličky.

U pacientov s poruchou funkcie pečene sa má dôkladne sledovať bazálna koncentrácia everolimu v celej krvi.

Štátny register liekov. Oficiálne vydanie: v 2 zväzkoch - M .: Lekárska rada, 2009. - V.2, časť 1 - 568 s.; 2. časť - 560 s.

Popis aktívnej zložky

farmakologický účinok

Imunosupresívum, inhibítor prenosu proliferatívneho signálu. Imunosupresívny účinok je spôsobený inhibíciou proliferácie T-buniek aktivovanej antigénom, a teda klonálnej expanzie spôsobenej špecifickými interleukínmi T-buniek, napríklad interleukínom-2 a interleukínom-15. Everolimus inhibuje intracelulárnu signálnu dráhu, ktorá normálne vedie k bunkovej proliferácii spúšťanej väzbou týchto rastových faktorov T buniek na ich príslušné receptory. Blokáda tohto signálu everolimom má za následok zastavenie bunkového delenia v štádiu G1 bunkového cyklu.

Na molekulárnej úrovni tvorí everolimus komplex s cytoplazmatickým proteínom FKBP-12. V prítomnosti everolimu je inhibovaná fosforylácia kinázy p70 S6 stimulovaná rastovým faktorom. Pretože fosforylácia kinázy p70 S6 je pod kontrolou FRAP (takzvaná m-TOR), tieto údaje naznačujú, že komplex everolimus-RKBP-12 sa viaže na FRAP. FRAP je kľúčový regulačný proteín, ktorý riadi bunkový metabolizmus, rast a proliferáciu; dysfunkcia FRAP preto vysvetľuje zastavenie bunkového cyklu spôsobeného everolimom. Everolimus má preto odlišný mechanizmus účinku ako cyklosporín. V predklinických modeloch alotransplantácie sa preukázala vyššia účinnosť kombinácie everolimu s cyklosporínom ako pri izolovanom použití každého z nich.

Okrem účinku na T bunky everolimus inhibuje rastovým faktorom stimulovanú proliferáciu hematopoetických aj nehematopoetických buniek (napr. buniek hladkého svalstva). V patogenéze chronickej rejekcie hrá kľúčovú úlohu proliferácia buniek hladkého svalstva ciev stimulovaná rastovým faktorom, ktorá je spustená poškodením endotelových buniek a vedie k tvorbe neointimy.

Everolimus je aktívny inhibítor rastu a proliferácie nádorových buniek, endotelových buniek, fibroblastov a buniek hladkého svalstva krvných ciev.

U pacientov s pokročilým a/alebo metastatickým karcinómom obličky progredujúcim po predchádzajúcej liečbe inhibítormi tyrozínkinázy a/alebo cytokínmi everolimus významne znížil riziko progresie ochorenia a úmrtia u pacientov o 67 %. Pri everolime bolo prežívanie pacientov bez progresie 4,9 mesiaca. V priebehu 6 mesiacov sa u 36 % pacientov liečených everolimom nerozvinula progresia ochorenia. Predpokladá sa, že užívanie everolimu môže výrazne zlepšiť kvalitu života pacientov (hodnotil sa vplyv symptómov ochorenia na rôzne oblasti pacientovho života).

Indikácie

Prevencia odmietnutia transplantátu obličky a srdca u dospelých príjemcov s nízkym a stredným imunologickým rizikom, ktorí dostávajú základnú imunosupresívnu liečbu (cyklosporín a GCS).

Pokročilý a/alebo metastatický karcinóm obličkových buniek (ak je antiangiogénna liečba neúčinná).

Dávkovací režim

Užíva sa vnútorne.

Ako prostriedok prevencie odmietnutia štepu je odporúčaná počiatočná dávka pre dospelých po transplantácii obličiek a srdca 750 mcg 2-krát denne. Aplikácia sa má začať čo najskôr po transplantácii. Užíva sa súčasne s cyklosporínom v špeciálnej dávkovej forme. Môže byť potrebné upraviť dávkovací režim everolimu, berúc do úvahy dosiahnuté plazmatické koncentrácie, toleranciu, individuálnu odpoveď na liečbu, zmeny v súbežnej liekovej terapii a klinickú situáciu. Dávkovací režim je možné upravovať v intervaloch 4-5 dní.

Ako protinádorové činidlo sa používa v dávke 10 mg 1-krát denne. Liečba sa vykonáva tak dlho, kým pretrváva klinický účinok. S rozvojom závažných a / alebo netolerovateľných nežiaducich reakcií sa má dávka znížiť na 5 mg / deň a / alebo sa má liečba dočasne prerušiť. Pri súčasnom použití so stredne silnými inhibítormi CYP3A4 a inhibítormi P-glykoproteínu sa má dávka everolimu znížiť na 5 mg/deň. S rozvojom závažných a / alebo netolerovateľných nežiaducich reakcií u pacientov užívajúcich liek súčasne so stredne silnými inhibítormi CYP3A4 a inhibítormi P-glykoproteínu sa má dávka everolimu znížiť na 5 mg / deň každý druhý deň. Pri súčasnom užívaní everolimu so silnými induktormi CYP3A4 alebo induktormi P-glykoproteínu možno dávku postupne zvyšovať z 10 mg/deň na 20 mg/deň (hodnota postupného zvyšovania dávky je 5 mg). Pri prerušení liečby silnými induktormi CYP3A4 alebo induktormi P-glykoproteínu sa má everolimus použiť v dávke, ktorá sa používala pred liečbou induktormi CYP3A4 alebo induktormi P-glykoproteínu.

Dávka sa má znížiť na 5 mg / deň.

Vedľajší účinok

Na strane hematopoetického a lymfatického systému: veľmi často - leukopénia; často - trombocytopénia, anémia, koagulopatia, trombotická trombocytopenická purpura / hemolytický uremický syndróm; niekedy hemolýza.

Z endokrinného systému: niekedy - hypogonadizmus u mužov (znížená hladina testosterónu, zvýšená hladina LH).

Zo strany metabolizmu: veľmi často - hypercholesterolémia, hyperlipidémia; často - hypertriglyceridémia.

Na strane kardiovaskulárneho systému:často - zvýšený krvný tlak, lymfokéla, venózna trombóza.

Z dýchacieho systému:často zápal pľúc; niekedy zápal pľúc.

Z tráviaceho systému:často - bolesť brucha, hnačka, nevoľnosť, vracanie; niekedy - hepatitída, dysfunkcia pečene, žltačka, zvýšenie ALT, ACT, GGT.

Na strane kože a podkožného tkaniva:často - angioedém, akné, komplikácie z operačnej rany; niekedy vyrážka.

Z pohybového aparátu: niekedy myalgia.

Z močového systému:často - infekcie močových ciest; niekedy - renálna tubulárna nekróza, pyelonefritída.

Ostatné:často - edém, bolesť, vírusové, bakteriálne a plesňové infekcie, sepsa; niekedy infekcia rany.

V kontrolovaných klinických štúdiách, v ktorých boli pacienti sledovaní najmenej jeden rok, bol výskyt lymfómov alebo lymfoproliferatívneho ochorenia hlásený v 1,4 % prípadov pri použití everolimu s inými imunosupresívami; zhubné novotvary kože (1,3%); iné typy malignity (1,2 %).

Kontraindikácie

Precitlivenosť na everolimus, sirolimus.

Tehotenstvo a laktácia

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o použití počas tehotenstva. Everolimus sa nemá používať počas gravidity, pokiaľ očakávaný prínos pre matku nepreváži potenciálne riziko pre plod.

Nie je známe, či sa everolimus vylučuje do ľudského materského mlieka. Ak je potrebné užívať everolimus počas laktácie, treba vyriešiť otázku ukončenia dojčenia.

V experimentálny výskum bola preukázaná prítomnosť toxických účinkov na reprodukčnú schopnosť, vrátane embryotoxicity a fetotoxicity. Nie je známe, či existuje potenciálne riziko pre ľudí. Ukázalo sa, že everolimus a/alebo jeho metabolity rýchlo prenikajú do mlieka dojčiacich potkanov.

Aplikácia na porušenie funkcie pečene

Mať pacientov s poruchou funkcie pečene stredný stupeň (trieda B podľa klasifikácie Child-Pugh) dávka sa má znížiť na 5 mg / deň. Everolimus sa neskúmal u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene. U pacientov s poruchou funkcie pečene sa odporúča starostlivo sledovať koncentráciu everolimu v krvnej plazme.

Aplikácia pri poruche funkcie obličiek

špeciálne pokyny

Počas obdobia liečby sa odporúča pravidelné sledovanie funkcie obličiek. Pri zvýšení sérového kreatinínu je potrebné zvážiť úpravu režimu imunosupresívnej terapie, najmä zníženie dávky cyklosporínu. Má sa používať s opatrnosťou súčasne s inými liekmi, ktoré môžu zhoršiť funkciu obličiek.

Súbežné použitie so silnými inhibítormi CYP3A4 (napríklad ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, klaritromycín, telitromycín, ritonavir) a induktormi (napríklad rifampicín, rifabutín) sa neodporúča, pokiaľ očakávaný prínos takejto liečby neprevýši potenciálne riziko. Odporúča sa sledovať koncentráciu everolimu v plnej krvi počas jeho užívania s induktormi alebo inhibítormi CYP3A4 a po ich vysadení.

Everolimus sa neskúmal u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene. U pacientov s poruchou funkcie pečene sa odporúča starostlivo sledovať koncentráciu everolimu v krvnej plazme.

Počas obdobia liečby sa má stav pacientov sledovať, aby sa zistili kožné novotvary. Pacientov treba pravidelne sledovať, aby sa zistili kožné lézie, odporúča sa minimalizovať vystavenie ultrafialovému žiareniu, slnečnému žiareniu a používať vhodný opaľovací krém.

Používajte opatrne u pacientov s hyperlipidémiou. Počas obdobia liečby je potrebné sledovať obsah cholesterolu a triglyceridov v krvi. U pacientov s ťažkou refraktérnou hyperlipidémiou sa má posúdiť pomer rizika a prínosu pokračujúcej liečby everolimom. Pacienti užívajúci inhibítory HMG-CoA reduktázy a/alebo fibráty majú byť sledovaní z hľadiska vývoja nežiaducich reakcií spôsobených užívaním týchto liekov.

Nadmerná imunosupresia predisponuje k rozvoju infekcií (vrátane oportúnnych). Existujú správy o vývoji smrteľných infekcií a sepsy.

Pacienti užívajúci inhibítory HMG-CoA reduktázy vyžadujú klinické sledovanie, aby sa včas zistila rabdomyolýza.

Počas liečby everolimom sa nemajú používať živé vakcíny.

Liekové interakcie

Absorpciu a následnú elimináciu everolimu môžu ovplyvniť lieky, ktoré interagujú s CYP3A4 a/alebo P-glykoproteínom. Kombinované použitie everolimu so silnými inhibítormi alebo induktormi CYP3A4 sa neodporúča. Inhibítory P-glykoproteínu môžu znížiť uvoľňovanie everolimu z črevných buniek a zvýšiť sérovú koncentráciu everolimu. In vitro bol everolimus kompetitívnym inhibítorom CYP3A4 a CYP2D6, čo potenciálne zvýšilo plazmatické koncentrácie liečiv vylučovaných týmito enzýmami.

Biologická dostupnosť everolimu sa významne zvýšila pri súčasnom použití cyklosporínu (inhibítor CYP3A4 / P-glykoproteínu).

Pri skúmaní liekových interakcií u zdravých dobrovoľníkov, ktorí dostávali predchádzajúcu liečbu viacerými dávkami rifampicínu (induktor CYP3A4), s následným použitím everolimu v jednej dávke, došlo k takmer 3-násobnému zvýšeniu klírensu everolimu a zníženiu C max o 58 % a AUC o 63 % (táto kombinácia sa neodporúča).

Stredne silné inhibítory CYP3A4 a P-glykoproteínu môžu zvýšiť koncentráciu everolimu v krvi, vr. antifungálne látky: flukonazol; antibiotiká makrolidovej skupiny (erytromycín); blokátory vápnikových kanálov (verapamil, nikardipín, diltiazem); inhibítory proteázy (nelfinavir, indinavir, amprenavir).

Induktory CYP3A4 môžu zvýšiť metabolizmus everolimu a znížiť koncentráciu everolimu v krvi, vr. ľubovník bodkovaný, antikonvulzíva (karbamazepín, fenobarbital, fenytoín); lieky na liečbu HIV (efavirenz, nevirapín).

Grapefruit a grapefruitová šťava ovplyvňujú aktivitu izoenzýmov CYP a P-glykoproteínu, preto sa týmto šťavám počas užívania everolimu treba vyhnúť.

Keďže imunosupresíva môžu ovplyvniť odpoveď na očkovanie, očkovanie everolimom môže byť menej účinné.