Теории канцерогенеза. Существующие теории канцерогенеза (теории происхождения рака)

Злокачественные новообразования - не редкость в природе: опухолеподобные разрастания тканей (корончатые галлы) описаны у растений, животные - от беспозвоночных (членистоногие, моллюски) и рыб и кончая птицами и млекопитающими - поражаются лейкозами и различными опухолями.

Считается, что неоплазии чаще бывают у домашних и содержащихся в неволе животных, чем в дикой природе, но это оспаривается, так как может быть следствием более внимательного ветеринарного надзора за животными в неволе.

Имеются интересные видовые различия в распространенности злокачественных опухолей: у человека, утратившего такие защитные производные покровов тела, как шерсть, и перешедшего к питанию кулинарно обработанной пищей, чаще встречаются эпителиальные опухоли, в то время как у животных доминируют гемобластозы и саркомы.

Ни для одного новообразования человека не доказана прямая заразность, в то время как некоторые неоплазии животных (болезнь Марека у кур, инфекционная саркома наружных половых органов у собак, рак молочной железы у мышей) - контагиозны.

Изложение основ этиологии и патогенеза опухолевого роста является необходимым и важным разделом общей онкологии. В настоящее время, благодаря успехам молекулярной биологии, механизмы канцерогенеза, в основном, изучены. Знакомство с его основами составляет важную часть профессиональной эрудиции врача любой специальности.

История идей, касающихся причин и природы новообразований, корнями уходит в глубокую древность. Опухоль - это, практически всегда, «плюс-ткань», что не могло укрыться от внимания первых медиков. Еще древнеегипетские бальзамировщики, изготавливая мумии, отметили у некоторых умерших легко извлекаемые из тела опухоли, а у других опухоли прорастают в окружающие ткани и извлекаются только en bloc.

Вероятно, именно так были впервые обнаружены макроскопические различия между доброкачественными и злокачественными опухолями. Последние стали обозначаться в античной медицине как «рак» - в связи с клешнеподобным врастанием в окружающую ткань. Постепенное накопление фактического материала о причинах рака влекло за собой появление новых и видоизменение уже существовавших концепций канцерогенеза.

Интересно отметить, что почти все изложенные ниже основы различных ранее предложенных теорий органически вписываются в рамки современной синтетической теории этиологии и патогенеза рака и, принципиально, не противоречат друг другу.

Теория эмбриональной дистопии

Теория эмбриональной дистопии [Конгейм, 1882] стала первой научной теорией опухолевого роста. По ее версии, злокачественная опухоль - результат своеобразной формы дизэмбриогенеза.

В организме сохраняются дистопированные дремлющие клетки эмбриональных зачатков, которые могут под воздействием различных экзогенных и эндогенных стимулов переходят в активное пролиферирующее состояние, ведущее к развитию опухоли.

Данная теория имеет множество очевидных подтверждений. Это и эмбриоподобный вид многих неопластических клеток с выраженной степенью их анаплазии, и эмбриоподобный тип биохимических аномалий (энергетический обмен), и частая локализация рака (например, базальнокпеточного) у мест контакта производных различных эмбриональных зачатков и листков.

С позиций данной теории признается большое значение не только пренатальных, но и постнатапьных дистопий зародышевых клеток, то есть решающей роли высвобождения группы клеток зачатка из-под физиологических ростоингибирующих влияний, что иллюстрируется, например, возникновением невусов и меланом.

Важным в теории является положение, что существует необходимость экспрессии (активации) протоонкогенов, как в эмбриогенезе, так и при развитии рака, что хорошо встраивается в современную теорию опухолевого роста.

Ценное наследие теории Конгейма - представление о том, что опухоль растет только «из себя», что впоследствии послужило основой формирования концепции о клональном характере злокачественных опухолей [Бернет, 1958].

Теория хронического неспецифического раздражения

Теория хронического неспецифического раздражения [Вирхов, 1885] постулирует: там, где клетки повторно повреждаются и регенерируют - возникает повышенный риск рака. По данной теории повреждающими факторами могут быть механическое раздражение (Вирхов) и признанные в настоящее время химические и иные немеханические агенты (канцерогены).

Принципиально важно, что теория Вирхова вводит представление о полиэтиологичности рака. Как и предсказывал Вирхов, роль хронических пролиферативных воспалительных процессов, как фактора риска рака, достаточно велика. В ходе воспаления при повреждении ядра и клетки стимулируется экспрессия протоонкогенов.

Повреждение может иметь разные последствия (рак или гиперплазия и регенерация), в зависимости от генетического состояния клеток-мишеней и/или индуцированных в них генетических изменений.

Многочисленные доказательства теории Вирхова включают данные по эпидемиологии профессиональных форм рака (рак кожи мошонки у трубочистов, кожи рук у рентгенологов и др.). Теория раздражения легла в основу представлений, ставящих на первое место в этиологии неоплазии действие тех или иных конкретных канцерогенных факторов.

В настоящее время, по оценке ВОЗ, в основе 90% случаев рака лежит тот или иной внешний повреждающий фактор. Уже сам этот факт свидетельствует о ценности прародительницы современных концепций - теории неспецифического раздражения.

Теория трансплацентарного канцерогенеза

Теория трансплацентарного канцерогенеза, т.е. индукции опухолей у потомков в результате действия канцерогенных веществ на их матерей в период беременности, является общепризнанным фактом.

Действительно, через плаценту проходят почти все лекарственные препараты, применяемые в акушерской практике. Известно более 60 соединений, вызывающих трансплацентарный канцерогенный эффект в опытах на животных.

Есть работы, основанные на большом статистическом материале, указывающие на трансппацентарное воздействие табака, алкоголя на потомство. Так, у курящих женщин дети заболевали в два раза чаще, чем у некурящих.

Трансплацентарно действуют некоторые применяемые в сельском хозяйстве пестициды. Имеются данные о трансплацентарной индукции опухолей у цетей под влиянием противоэпилептического препарата дифенина.

Трагический эксперимент был поставлен жизнью. В США в 70-е годы было зарегистрировано более 500 случаев рака влагалища у девочек и девушек (15-20 лет), матери которых во время беременности принимали синтетические эстрогены (стильбестроп, диэтилс-тильбестроп). В связи с этим, очевидна необходимость тщательной проверки всех веществ и препаратов, с которыми контактирует беременная женщина.

Полевая теория опухолевого роста

Полевая теория опухолевого роста [Уиллис, 1951] развилась на основных идеях теории Вирхова и формально противостоит теории моноклонального возникновения опухолей, которая в настоящее время стала доминирующей.

В основе полевой теории лежит положение, что хронические пропиферативные воспалительные процессы, как факторы риска, формируют поле (зону) в органе, где и происходит развитие опухоли. При этом на опухолевом поле могут сосуществовать опухолевые зачатки, находящиеся одномоментно на разных стадиях онкогенеза и дающие начало мупьтицентрическому развитию рака.

Сейчас предлагается объяснение, основанное на том, что в ткани, испытывающей канцерогенные влияния, «возможно параллельное (и не всегда одновременное) возникновение нескольких трансформированных клеток - источников возникновения нескольких опухолевых клонов.

Таким образом, каждый центр неоплазии в пределах опухолевого поля может быть представлен отдельным клоном с различным биологическим потенциалом и асинхронностью развития. Концепция опухолевого поля дала теоретическое объяснение развитию рецидивов рака при экономном его удалении и оставлении в органе очагов опухолевого роста и обоснование выражению «малый рак - большая операция».

Теория химического канцерогенеза

Теория химического канцерогенеза также сформировалась, по мере развития индустриального общества, в русле вирховской концепции.

Теория начала развиваться с 1775 года, когда английский врач P. Pott описал опухоли мошонки у трубочистов. Развитие профессиональной гигиены и индустрии дало много новых тревожных свидетельств в пользу теории химического канцерогенеза. Но решающую роль в признании вклада данной теории в онкологию имело создание химической экспериментальной модели злокачественной опухоли.

В 1918 году японские исследователи Ямагива и Ишикава получили рак кожи у мышей и кроликов, которым в течение нескольких месяцев наносили на кожу угольный деготь. С этого момента начинаются систематические исследования в области химического канцерогенеза.

Зерно истины, внесенное теорией химического канцерогенеза в современную концепцию опухолевого роста, состоит в том, что многие вещества, взаимодействуя с ДНК, могут вызывать соматические мутации, причем некоторые из них не летальны для клеток, а провоцируют активацию протоонкогенов или инактивацию антионкогенов, что и обусловливает канцерогенный эффект.

Теория физического канцерогенеза

Основу ее формируют положения, отводящие этиологическую роль в развитии рака различным физическим воздействиям на ткани. Исторически наиболее ранними являются наблюдения о роли механических повреждений в канцерогенезе (например, рак кожи большого пальца у закройщиков и др.).

Огромное значение в развитии вирусной теории онкогене за имели работы выдающегося российского вирусолога Г.Ш. Зильбера, превратившие ее инфекционный вариант в вирусо-генетический, делающий упор на интегративном взаимодействии опухолеродногo вируса с определенными участками генома клеток-мишеней.

Современная теория канцерогенеза может быть названа синтетической, поскольку на роль этиологических факторов, вызывающих генетические повреждения (мутации), как единой основы канцерогенеза, могут претендовать все факторы, выдвигавшиеся различными ранними теориями как исключительная причина рака.

Таким образом, и химическая, и лучевая, и вирусная, и другие теории этиологии рака имеют право на существование, как частные случаи современной концепции, т.е. злокачественные новообразования рассматриваются сейчас как истинно полиэтиологические заболевания.

При всем широком разнообразии макро- и микроскопических признаков, ультраструктурных, биохимических, иммунологических и генетических параметров, характеризующих новообразования, последние развиваются по определенным общим законам возникновения и роста.

Прежде чем обратиться к анализу причин и механизма развития злокачественных новообразований, представляется целесообразным изложить главные концептуальные принципы современной онкогенно-антиокогенной теории канцерогенеза.

Концептуальные принципы современной онкогенно-антиокогенной теории канцерогенеза

1. В основе современной модели канцерогенеза лежит концепция онкогенов (протоонкогенов) и антионкогенов (генов-супрессоров), что стало переломным этапом в понимании механизмов развития рака.

Установлено, что ведущую роль в формировании опухоли играют два класса нормальных регупяторных генов: протоонкогены - активаторы пролиферации и дифференцировки клеток и супрессорные гены (антионкогены) - ингибиторы этих процессов. В последнее время выделяют третий класс онкоассоциированных генов, к которым относят мутаторные гены.

2. Пусковым и обязательным событием в канцерогенезе являются нелетальные повреждения протоонкогенов и генов-супрессоров в виде их структурных изменений. Последствиями таких генетических повреждений (мутаций) является активация онкогенов и инактивация генов-супрессоров и мутаторных генов.

В результате мутаций возникают нарушения баланса между ними, происходит утрата контроля за нормальным клеточным ростом, дифференцировкой и пролиферацией, которые, в конечном счете, приводят к злокачественной трансформации клетки и развитию новообразования.

3. Малигнизированный клон, как таковой, не возникает путем однократного мутационного собьпия. Активации одного онкогена или, наоборот, потери функции одного антионкогена, недостаточно для превращения нормальной клетки в опухолевую.

На основании математического моделирования предполагается, что для превращения нормальной клетки в опухолевую требуется от 5 до 7 независимых случайных мутаций как минимум в 4-5 генах (протоонкогенах. генах-супрессорах) тогда как доброкачественные onyxоли могут развиваться в результате мутации 1-2 генов.

Условие состоит в том, чтобы оба события совпали в одной и той же клетке. Только при этом нормальная клетка становится раковой. На деле, при возникновении конкретного опухолевого клона для реализации конечного результата необходимо гораздо большее количество мутационных шагов. Каждая опухоль, таким образом, имеет свой генетический портрет, который и определяет ее свойства.

4. Происхождение мутантных генов, участвующих в канцерогенезе может быть различным. Повреждения онкогенов и генов-супрессоров в соматических клетках организма могут быть следствием воздействия на человека различных экзогенных и эндогенных факторов.

В этом случае они не наследуются, но определяют трансформацию именно той клетки, которая их приобретает. Большинство известных раков относится к данному типу. Повреждения, затрагивающие потенциальные онкогены (антионкогены), могут быть в половых клетках.

В этом случае они наследуются через половинный набор хромосом одного из родителей, создавая предпосылки для реализации наследуемых семейных форм рака (наследственной предрасположенности к раку).

5. Раковая клетка передает свою аномальность по наследству своим дочерним клеткам через механизмы генетического классического наследования. Поэтому, с позиций молекулярной генетики, рак является генетическим заболеванием (заболеванием генома клетки!), вызванным изменениями в протоонкогенах (или генах-супрессорах).

В связи с этим, часто обсуждаемый вопрос канцерогенеза - эпидемиологический. Очевидно, поскольку опухоль - генетическая болезнь - она незаразна.

6. Пролиферация является необходимым компонентом процесса канцерогенеза. Она может быть результатом генетических изменений в клетке, или связана с другими физиологическими или патологическими процессами и предшествовать изменению в геноме.

Репликация ДНК в пролиферирующих клетках делает их более чувствительными к мутациям. В активно делящихся клетках увеличивается также вероятность спонтанных мутаций, поэтому пролиферация может быть охарактеризована как ранняя стадия канцерогенеза. Не делящаяся, дифференцированная клетка не озлокачествляется.

7. Генетическая концепция канцерогенеза подразумевает, что популяция опухолевых клеток - это результат размножения, начавшийся от одной клетки - родоначальницы клона, претерпевшей опухолевую трансформацию. В этом состоит смысл представления о моноклональном развитии злокачественных опухолей.

8. В настоящее вреин канцерогенез понимается как стадийный, ступенчатый процесс, в основе которого лежит концепция инициации, промоции и прогрессии. Согласно этой концепции, в результате инициации клетка претерпевает необратимые изменения генотипа, которых, однако, недостаточно для ее превращения в опухолевую.

На стадии промоции в клетке происходят процессы, приводящие к формированию опухолевого фенотипа, т.е. превращению инициированной клетки в злокачественную. В основе прогрессии опухоли (теория Foulds) лежит процесс наращивания злокачественных свойств опухолевых клеток путем отбора соответствующих клонов.

Переход от одной стадии канцерогенеза к другой (последующей или предыдущей) происходит в результате воздействия экзогенных и эндогенных факторов, которые могут, как способствовать, так и противодействовать этому процессу.

9. Важную роль в реализации мутаций и канцерогенеза играют также факторы риска и антириска. Имеется в виду роль возраста, попа, питания, вредных привычек, наследственности, социально-географических и природно-этнических факторов.

Онкология - наука, которая занимается изучением раковых заболеваний (диагностикой, происхождением, лечением и профилактикой рака).

Канцерогенез (в переводе с лат. cancerogenesis; cancero - рак, и с греч. genesis, зарождение, развитие) - сложный патофизиологический процесс зарождения и развития опухоли.

Теории возникновения рака

На данный момент в науке выделяют несколько теорий канцерогенеза, но основной, общепринятой является мутационная теория. В большинстве случаев рак (злокачественные новообразования) развиваются из одной опухолевой клетки.

Мутационная теория происхождения рака

Согласно этой теории рак в организме человека возникает вследствие накопления мутаций в специфических участках клеточной ДНК, которые приводят к образованию дефектных белков.

Основоположник теории - немецкий биолог Теодор Бовери. Ещё в 1914 году он высказал предположение о том, что нарушения в хромосомах могут привести к возникновению рака. Также в поддержку этой теории выступали следующие учёные: Герман Мюллер, Альфред Кнудсон, Роберт Уэйнберг, Берт Фогельштейн, Эрик Фэрон, котрые в разное время на протяжение 1914 – 2003 гг. находили подтверждения, доказательства того факта, что рак является следствием генетических мутаций.

Теория случайных мутаций

Генетики утверждают,что в любой клетке за время её жизни случайная мутация возникает в среднем всего в одном гене. По предположению Лоренса Леба иногда под действием канцерогенов, оксидантов, или же в результате нарушения системы репликации и репарации ДНК частота мутаций резко возрастает. Вывод – рак возникает вследствие огромного числа мутаций - от 10 000 до 100 000 на клетку. Но Лоренс Леб признаёт, что подтвердить или опровергнуть это предположение очень трудно.

Таким образом, канцерогенез – как следствие возникновения мутаций, обеспечивающих клетке преимущества при делении. Хромосомные перестройки в рамках этой теории рассматриваются лишь как случайный побочный продукт канцерогенеза.

Теория ранней хромосомной нестабильности

Основоположники - Кристоф Лингаур и Берт Фогельштейн. В 1997 г. они обнаружили, что в злокачественной опухоли прямой кишки очень много клеток с изменённым числом хромосом и выдвинули идею, что ранняя хромосомная нестабильность приводит к появлению мутаций в онкогенах и генах-онкосупрессорах.

Основная идея теории - нестабильность генома. Этот генетический фактор вместе с давлением естественного отбора может привести к появлению доброкачественной опухоли, которая иногда трансформируется в злокачественную опухоль, дающую метастазы.

Теория анеуплоидии

Автор - Питер Дюсберг (учёный из Калифорнийского университета в Беркли) создал теорию, согласно которой рак является следствием исключительно анеуплоидии, а мутации в специфических генах не играют абсолютно никакой роли в канцерогенезе.

Анеуплоидия - изменения, вследствие которых клетки содержат число хромосом, некратное основному набору хромосом. В последнее время под анеуплоидией понимают также укорочение и удлинение хромосом, перемещение их крупных участков (транслокации).

Большинство анеуплоидных клеток сразу же погибают, но у немногих выживших доза тысяч генов оказывается не такой, как у нормальных клеток. Слаженная команда ферментов, обеспечивающих синтез ДНК и её целостность, распадается, в двойной спирали появляются разрывы, ещё больше дестабилизирующие геном. Чем выше степень анеуплоидии, тем нестабильнее клетка и тем больше вероятность того, что появится клетка, способная расти где угодно.

Гипотеза изначальной анеуплоидии в этой теории полагает, что зарождение и рост опухоли в большей степени связаны с ошибками в распределении хромосом, чем с возникновением в них мутаций.

Теория эмбриональных клеток

В разные годы разные учёные выдвигали гипотезы насчёт развития рака из эмбриональных клеток.

В 1875 году Конгейм (J.Cohnheim) высказал гипотезу о том, что раковые опухоли развиваются из эмбриональных клеток, оказавшихся ненужными в процессе эмбрионального развития.

В 1911 году Рипперт (V.Rippert) предположил, что измененная окружающая среда позволяет эмбриональным клеткам ускользать от контроля со стороны организма над их размножением.

В 1921 году Роттер (W.Rotter) высказал предположение о том, что примитивные зародышевые клетки «поселяются» в других органах в процессе развития организма.

Тканевая теория онкогенеза

Причиной появления раковых клеток по это теории является нарушение тканевой системы контроля пролиферации клоногенных клеток, обладающих активизированными онкогенами.

Основным фактом, который подтверждает механизм, основанный на нарушении тканевого гомеостаза, является способность опухолевых клеток нормализоваться при дифференцировке. Лабораторные исследования на мышах показали, что даже клетки с хромосомными нарушениями при дифференцировке нормализуются.

В своих работах Ю.М.Васильев исследует обратимость трансформации на молекулярно-генетическом уровне. Делая заключение, Ю.М.Васильев (1986) пишет: «Таким образом, между нормальным и трансформированным фенотипом клетки возможны обратимые переходы, вызываемые внешними факторами. Достижения последних лет привели к появлению принципиально новых взглядов на механизм автономии опухолевых клеток. Теперь известно, что такая независимость возникает не как следствие необратимой утраты клеткой способности реагировать на воздействие внешней среды, но как результат чрезмерной стимуляции клетки эндогенными онкобелками, имитирующими один из нормальных типов клеточной реакции, а именно реакции мембраны на молекулы - лиганды, не связанной с субстратом».

При повышенном режиме пролиферации нарушение структуры тканевого гомеостаза определяет сдвиг в сторону эмбрионализации, что меняет соотношение между стимуляторами и ингибиторами митоза, в результате возникает «сверхстимуляция». Таким образом в тканевой модели связываются канцерогенный профиль, режим пролиферации, степень омоложения, искажение структуры и функции гомеостаза, а также неконтролируемый рост клоногенных клеток. В конечном итоге это может привести к злокачественным новообразованиям – раковым клеткам.

Статья подготовлена по данным из Википедии.

ВНИМАНИЕ! ВАЖНО! Информация предоставляется исключительно для ознакомления и не должна использоваться как руководство к самолечению. Самолечение может быть опасным для Вашего здоровья! Пожалуйста, перед применением, проконсультируйтесь с лечащим врачом! Необходимость назначения, способы и дозы применения средства (или метода) определяются исключительно лечащим врачом!

Почему у человека появляется рак? Каков механизм его появления, и почему его так сложно вылечить? Не разрешив эти вопросы,…

Почему у человека появляется рак? Каков механизм его появления, и почему его так сложно вылечить? Не разрешив эти вопросы, мы не сможем победить эту смертельно опасную болезнь, несмотря на все успехи современной медицины. Заболеваемость раком неумолимо растет год от года во всех странах мира. Неумолимый рост заболеваемости связывают с такими факторами, как постарение населения, загрязнение окружающей среды и др. В раздел загрязнение окружающей среды входит и так называемое электромагнитное загрязнение, а также увеличение уровня медицинского облучения населения, в том числе из-за все более широкого распространенного использования компьютерной томографии с контрастным усилением, о чем я уже писал на Снобе.

Канцерогенез (лат. Сancerogenesis; Сancer - рак, гр. Genesis - зарождение, развитие) - сложный процесс зарождения и развития рака. Опухолевый процесс относится к группе полиэтиологическим заболеваний, то есть нет одной основной причины, которая бы способствовал появлению и развитию опухоли. Болезнь возникает при сочетании множественных условий и факторов, а также имеет значение наследственная предрасположенность и естественная сопротивляемость организма. На поздних стадиях заболевания рак является неизлечимой болезнью.

Предположений о причинах рака высказывалась множество. Однако подлинно научных гипотез, построенных на строгом анализе достоверных фактов, сравнительно немного.

В работе английского врача П.Потта «О раке кожи мошонки у трубочистов», опубликованной еще в 1775 году, рак рассматривался как профессиональное заболевание. Во время очищения дымоходов сажа втиралась в кожу трубочистов и через 10-15 лет они заболевали раком кожи. Было выяснено два основных фактора, вызывающих развитие рака: 1) постоянное раздражение и повреждение; 2) действие определенных веществ, которые назвали канцерогенами. Объяснения механизмов развития этой формы рака стало началом новой эры в исследовании опухолевого процесса. Немецкий ученый Р.Вирхов в 1853 году выдвинул «теорию раздражения», объясняющую причину появления рака в повторении механических или химических травм тканей. Таким образом у курильщиков способствуют развитию рака легких следующие факторы: высокая температура, которая появляется во время курения, хронические бронхиты, вызывающие активную пролиферацию эпителия легких, наличие в табаке канцерогенов.

Общепризнанным сегодня является положение, что курение, алкоголизм, химические вещества (канцерогены), действие токсических продуктов на производстве, хронические заболевания, вирусы, простейшие, грибы, ухудшение экологической ситуации, радиация, наследственные факторы способствуют развитию злокачественных опухолей. Всего в мире описано более 1000 канцерогенных веществ экзогенной (внешней) и эндогенной (внутренней) природы. Но вскоре после возникновения в теории Вирхова возникли трудности: раздражение и канцерогенные эффекты не всегда коррелировали друг с другом. Кроме того, простое раздражение не всегда вело к развитию рака. Например, 3,4-бензпирен и 1,2-бензпирен имеют практически одинаковое раздражающее действие, но только первое соединение является канцерогенным.

Конец XIX века - время расцвета микробиологии и зарождения вирусологии. Во многих лабораториях мира искали «возбудителя рака», и в 1911 году американскому доктору П.Раусу удалось доказать вирусную природу некоторых опухолей кур. Он получил из куриной саркомы экстракт, который не содержал никаких клеток. Введение экстракта здоровым курам приводило к развитию опухоли в месте введения. За эти опыты П.Раус получил Нобелевскую премию 1966г. Вирус встраивается в клеточный геном, внося дополнительную информацию в клетку, вызывает нарушение генома и нарушение жизнедеятельности клеток. Вирусы также могут длительно персистировать в клетках, находясь в латентном состоянии, а под действием канцерогенов, физических факторов, происходит их активация. Однако, с помощью вирусной теории мы не можем объяснить, почему рак не имеет признаков инфекционной болезни, и почему у близких людей встречаются злокачественные опухоли разных морфологических типов, например, у жены был рак губы, а у мужа - рак желудка.

В 1946 году советский микробиолог Л.А.Зильбер сформулировал вирусно-генетическую теорию канцерогенеза, которая снимала ряд трудностей вирусной теории, в частности феномен незаразности рака. Эта теория, дополненная более поздними идеями, стала базой современной концепции канцерогенеза. В основе этой концепции лежит теория экспрессии онкогенов. Онкогены - это гены, которые способствуют развитию опухолевого процесса. Онкогены были открыты в вирусах (вирусные онкогены), и в клетках (клеточные онкогены). Онкогены - это структурные гены, кодирующие белки. В норме они неактивны, репрессированы, поэтому их называют протонкогенами. При определенных условиях происходит активация или экспрессия онкогенов, синтезируются онкобелки, осуществляющие процесс превращения нормальной клетки в злокачественную. Преобразование протоонкогена в онкоген является одним из механизмов возникновения злокачественных клеток. Однако, в таком случае, не найдено объяснение феномену исчезновения опухолевого вируса из раковой клетки.

В тридцатые годы XX века в исследованиях немецкого биохимика Отто Варбурга показано, что в раковых клетках в 10-30 раз увеличена интенсивность брожения. О.Варбург показал, что опухолевые клетки получают необходимую им энергию в результате гликолиза и потребляют меньше кислорода, чем нормальные ткани. Поэтому О.Варбург предположил, что процесс перерождения клетки в раковую вызывается повреждением митохондрий - аппарата дыхания клеток. Переход на безкислородный способ энергетики, согласно теории О.Варбурга приводит к автономному бесконтрольному делению клетки: она начинает вести себя как самостоятельный организм, который стремится к воспроизводству. Идеи О.Варбурга получили подтверждение в 1953 году, когда другие исследователи смогли превратить нормальные клетки в раковые с помощью того, что периодически, в течение длительного периода лишали их кислорода. В дальнейшем было выяснено, что в раковых клетках вместе с интенсивным брожением осуществляется дыхание, то есть эти клетки черпают энергию из двух, как правило, взаимоисключающих источников. Это подорвало основы раковой теории Варбурга.

Теория эмбриональных зачатков опухолевого роста предложена немецким патологом Ю.Ф. Конгейма, согласно которой в раннем эмбриональном периоде закладывается большое количество клеток, которые расселяются по организму и при неблагоприятных условиях (травма, иммуносупрессия, длительное механическое раздражение) могут дать начало опухолевому росту. Эта теория в разные периоды времени то вызвала к себе интерес, то переживала периоды забвения. Пониманию онкогенеза, как особой формы эмбриогенеза, способствовало открытие онкомаркера - альфа-фетопротеина - белка, характерного для эмбриональных и опухолевых клеток. Теория Конгейма хорошо объясняет развитие дисонтогенетических эбриональных опухолей (тератомы, дермоидные опухоли). Однако индукция экспериментальных опухолей имплантацией эмбриональной ткани не дала убедительных результатов.

Большое значение для развития учения о причинах опухолевого роста имели работы немецкого ученого Хансельмана, который дал свою характеристику опухолевой клетке. Он считал, что это клетка организма отличается особым образом от материнской клетки. Такие особые свойства морфологически проявляются в пониженной дифференциации, а физиологически - в большей самостоятельности данных клеток. Разную степень дифференциации вместе со способностью к самостоятельному существованию Хансельман обозначил термином «анаплазия». Этот термин сохранил свое значение до сих пор.

Таким образом, все эти теории имеют свои недостатки. Изложение инволюционной теории начнем с перечисления известных фактов.

Опухолевая трансформация клетки получила название малигнизации. Общие признаки малигнизации:

1. Клетка способна к бесконтрольному безудержному делению и размножению.

2. Наблюдается нарушение дифференцировки клетки, она остается незрелой, молодой.

3. Ей присуща автономность, независимость от контролирующих и регулирурующих их воздействий организма. Чем быстрее растет опухоль, тем менее дифференцированы клетки.

4. Способность к метастазированию. Метастазы - это клетки, которые могут гематогенным, лимфогенним или иным путем разноситься по всему организму и образовывать очаги опухолевого процесса.

5. Злокачественная клетка характеризуется морфологическим и биохимическим атипизмом. Это означает, что в опухолевых клетках уменьшается площадь поверхности соприкосновения, уменьшается количество нексусов - контактов, обеспечивающих адгезивность клеточных мембран, меняется состав мембранных гликопротеинов - укорачиваются углеводные цепи. В клетке начинают синтезироваться несвойственные зрелым клеткам эмбриональные белки, повышается количество фосфотирозина. Всё это приводит к нарушению свойств контактного торможения, повышается лабильность мембраны. В норме клетки, вступая в контакт друг с другом, прекращают деление. В опухолевых клетках отсутствие контактного торможения приводит к безудержной пролиферации.

Атипизм энергетического обмена проявляется в преобладании гликолиза - древнего вида метаболизма. В опухолевых клетках наблюдается отрицательный эффект Пастера, то есть интенсивный анаэробный гликолиз при смене анаэробных условий на аэробные не снижается, а сохраняется (усиление гликолиза в опухолевых клетках обусловливает их высокое выживание в условиях гипоксии). Опухоль активно поглощает питательные вещества. Наблюдается феномен субстратных ловушек, который заключается в повышении сродства фермента к субстрату (глюкозе), в опухолевых клетках в 1000 раз повышается активность гексокиназы. Клетки опухоли являются также ловушкой для белка, что приводит к кахексии больного. Преобладание гликолиза вызывает повышение концентрации молочной кислоты в клетках опухоли. Характерный ацидоз, что ведет к нарушению жизнедеятельности самой клетки (зона некроза расположена обычно в центре опухоли). Таким образом, опухоль оказывает негативное влияние на организм в целом,возникает интоксикация, вызванная продуктами метаболизма и распада опухоли. Кроме того, опухоль лишает организм необходимых питательных веществ и энергетических субстратов.

Инволюционные изменения в организме человека с возрастом происходят на всех уровнях: молекулярном, клеточном, органном и на уровне всего организма. Примером молекулярных инволюционных изменений является наличие так называемых теломерных счетчиков - небольших последовательностей нуклеотидов на концах хромосом, которые при каждом делении укорачиваются на определенную величину. Поэтому клетки многоклеточного организма могут делиться только ограниченное число раз, около 50. В злокачественных клетках найдены именно короткие теломеры. На органном уровне, с возрастом происходит увеличение количества стромальных элементов, обычно происходит уменьшение размеров органа и ухудшение его функции. На организменном уровне наблюдается уменьшение роста, остроты зрения, силы мышц, скорости реакции и др., что мы наблюдаем у людей преклонного возраста.

Инволюция на клеточном уровне, особенно в неблагоприятных условиях, например при гипоксии и ухудшении кровоснабжения, может сопровождаться появлением у клеток некоторых признаков простейших одноклеточных организмов, в первую очередь - анаэробного типа дыхания. В отдельных случаях возможно и приобретение способности к неограниченному делению - тогда возникает рак.

Гипоксия рассматривается сегодня как ключевой фактор патогенеза злокачественных новообразований. Существуют экспериментальные и клинические доказательства того, что гипоксия опухолевых клеток влияет на их рост, усиливает злокачественную прогрессию, в частности метастатический потенциал, а также уменьшает чувствительность к химиотерапевтическим препаратам и ионизирующему излучению.

Неблагоприятные условия для клеток организма в виде снижения интенсивности обмена веществ, изменения ионного баланса организма, сдвига pH среды в кислую сторону усиливаются у людей пожилого возраста. Эти факторы и общие инволюционные изменения на других уровнях организма человека способствуют инволюции на клеточном уровне. Таким образом, инволютиционная теория канцерогенеза отвечает на вопрос, почему заболеваемость раком увеличивается с возрастом.

Конечно, бывают случаи заболевания отдельными видами рака и в молодом возрасте, например, саркомой Юинга, лимфогранулематозом. Однако, это скорее исключение из правила, и не исключает общей тенденции увеличения онкозаболеваемости с возрастом. Детскую онкозаболеваемость можно объяснить тем, что случаи инволюции в раннем возрасте встречаются и на других уровнях организма. Например, инволюция вилочковой железы начинается уже с подросткового возраста. Кроме того, у детей также часто встречается анемия, вызывающая гипоксию тканей.

То, что механизм злокачественного превращения генетический, и изменения касаются наследственного аппарата клетки, не вызывает сомнений, несмотря на то, что следующие поколения раковых клеток сохраняют все основные свойства предыдущего поколения. Вероятно генетический механизм перехода клетки к более примитивному существованию сохранен в многоклеточном организме для возможности выживания каждой отдельной клетки во время наступления для нее неблагоприятных условий. Основным среди таких неблагоприятных факторов является гипоксия. При этом клетка временно переходит на анаэробный тип питания. Для такого перехода к более или менее автономному существованию в неблагоприятных условиях в геноме клетки сохраняются так называемые протоонкогены. После улучшения состояния окружающей среды происходит обратное преобразование клетки и возвращение её в нормальное состояние. Это происходит в норме с подавляющим большинством таких трансформаций. Однако, если не произошло обратного развития клетки после улучшения внешних условий её существования, это может быть причиной формирования доброкачественных и злокачественных опухолей. Онкогены, согласно этой теории, должны входить в состав генома простейших и клеток как нормальные гены, кодирующие белки, которые обеспечивают клетке способность анаэробного дыхания, ускоренного деления, автономной жизнедеятельности в неблагоприятной среде.

Общее число генов в геноме человека - около 100 000. Среди них есть около 100 настоящих протоонкогенов, то есть клеточных генов, нарушения нормальной функции которых может привести к их преобразованию в онкогены и к опухолевой трансформации клетки. Преобразование протоонкогена в онкоген приводит к синтезу онкобелка. Под влиянием онкобелка нарушается регуляция клеточного роста, пролиферации и дифференциации, создаются условия для ускоренной репликации ДНК и непрерывного деления клетки.

Таким образом, генетическая трансформация отдельных клеток организма в одноклеточный простейший организм помогает индивидуальному выживанию клетки, однако приводит к постепенной гибели макроорганизма. Вероятно, такой механизм выживания клеток многоклеточных организмов в условиях гипоксии и ухудшения условий окружающей среды является универсальным в животном и растительном мире и является заложенным генетически. В подавляющем большинстве случаев он помогает преодолеть длительное ухудшение условий существования. После улучшения этих условиях происходит восстановление нормальной структуры клетки. Однако та грань, за которой происходит бесконтрольное деление трансформированной клетки, с чем не может справиться собственная иммунная система, очень тонкая. В исключительных случаях, при преодолении этой грани происходит гибель индивидуума. Однако существование такого механизма дает преимущества в выживании большинства организмов определенного биологического вида. Гибель относительно незначительного количества организмов, у которого происходят поломки этого механизма, не сказывается на выживании всего вида этих организмов в целом.

После инволютивной злокачественной трансформации клетка обычно может выполнять свои функции, присущие ей до перестройки, хотя и в не полном объёме. Например, клетки меланомы продуцируют пигмент меланин, клетки остеогенной саркомы - костную ткань, клетки рака щитовидной железы - тиреоидные гормоны и т.д. Эта функция злокачественных клеток обычно патологически измененная (костная ткань производится клетками остеогенной саркомы беспорядочно), но её наличие часто помогает в диагностике (выявление гиперпродукции специфических белков и гормонов) и лечении, например, при избирательном методе лучевой терапии радиоактивным йодом рака щитовидной железы) .

2. Автономный, неограниченный рост количества опухолевых клеток, в результате которого возникают опухоли. Колониальный способ существования является особенностью некоторых простейших. Например, вольвокс формирует колонию, как результат незавершенного размножения. Колония является более жизнестойкой, чем единичные клетки.

3. Снижение потребности злокачественных клеток в наружных пролиферативных сигналах - это так называемая независимость от субстрата (anchorage-independence). В то время, как большинство типов нормальных клеток способны размножаться только при условии их прикрепления к определенному неклеточному матриксу. Простейшие способны размножаться без субстрата, в жидких питательных средах.

4. Пролиферация большинства опухолевых клеток осуществляется в виде асимметричного митотического деления, тогда как для нормальных клеток характерен митоз. Размножаются простейшие половым и бесполым способами. Самый распространенный неполовой способ - это разделение пополам (амитоз).

5. По строению опухолевые клетки отличаются от нормальных по размерам, по соотношению объема ядра и цитоплазмы, возможно периферийное положение ядра, наличие одного или более ядер, отсутствие ядра и ядрышка, возможен разный набор хромосом в пределах одной опухоли. Полиморфизм простейших объясняется бесполым размножением. Разное количество хроматина - это результат пролиферации и отшнуровки от материнской нескольких дочерних клеток, в которых оказывается произвольное количество хроматина. Ядро может быть различной формы, часто смещено на периферию.

6. Способность опухолевых клеток к метастазированию включает в себя способность отрываться от общей массы опухоли, способность двигаться и секретировать протеолитические ферменты. Выселение из состава колоний отдельных клеток и начала ими новых колоний - это свойство колониальных простейших.

8. Усиленный анаэробный гликолиз опухолевыми клетками, даже при наличии кислорода, является их основным отличием от нормальных клеток. Анаэробный гликолиз - отголосок той давней эпохи, когда в атмосфере Земли не было кислорода и одноклеточные организмы существовали за счет гликолиза. Современные простейшие до сих пор сохранили это свойство своих предков.

Исходя из предложенной инволюционной теории канцерогенеза, увеличение вероятности метастазирования опухоли после её биопсии, нерадикальной операции, нерадикальной химио- или лучевой терапии можно объяснить попыткой автономных опухолевых клеток, имеющих признаки простейших, найти себе безопасное место в организме человека - в костях, легких, печени, головном мозге. А то, что после курса лучевой терапии радиологии у злокачественных клеток появляется радиорезистентность и увеличение пролиферативной активности, можно объяснить появлением после облучения новых генераций опухолевых клеток, которые приобрели большую устойчивость к ионизирующему излучению и усилили свою пролиферативную активность.

Существующие сегодня основные способы лечения злокачественных клеток не являются достаточно эффективными, так как направлены только на уничтожение опухолевых элементов и не учитывают условия, в которых существует опухоль и организм во время лечения. Химиотерапевтический, радиологический и хирургический способы лечения рака ухудшают общее состояние больного - появляется анемия, лейкопения, интоксикация химическими препаратами и радиоактивными веществами (хемолучевое лечение), происходит травматизация больного (хирургическое лечение). Это основные способы лечения рака, которые применяются в клиниках всех стран. Всего пару дней назад американское Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (Food and Drug Administration, FDA) одобрило использование совершенно нового направления в онкологии - генной терапии для пациентов в возрасте от 3 до 25 лет, страдающих острым лимфобластным лейкозом.

Новые направления в улучшении и лечения онкологических заболеваний, необходимо искать в новых методах лечения, в так называемой адъювантной терапии, в средствах физического и химического воздействия, улучшающих общее состояние больного и ухудшающие условия существования опухоли.

В лучевой терапии средства, усиливающие чувствительность злокачественных клеток к ионизирующему излучению, называются радиомодифицирующими. Причем ряд методов усиления радиочувствительности опухолей основан на использовании кислородного эффекта (Медична радіологія , стор. 326). В связи с тем, что гипоксия рассматривается как ключевой фактор инволютивного развития злокачественных клеток, необходимо улучшать различными методами оксигенацию опухоли и организма в целом. Восстановление нормального состояния периферической крови и предотвращения анемиии (как одного из факторов, который препятствует поступлению кислорода в ткани) является еще одним обязательным элементом терапии больных раком.

Новые медицинские методы лечения рака, без сомнения, еще будут появлятся, учитывая новые теории и экспериментальные открытия в этом направлении. Но уже сейчас ясно, что в профилактике и лечении рака целесообразно применять средства, устраняющие анемию, улучшающие оксигенацию и кровоснабжение тканей организма человека. При этом оказывается, что широко всем известные рекомендации, укрепляющие здоровье, также полезны и для профилактики рака. Например, физические упражнения и прогулки на свежем воздухе улучшают оксигенацию и кровоснабжение тканей. Полезны также всевозможные древние дыхательные практики, например пранаяма, хатха-йога, цигун. Для людей, не владеющих такими практиками, необходимо хотя бы регулярно выполнять простые дыхательные упражнения, например, делать 10 глубоких вдохов 3 раза в день (только так свежий воздух достигает альвеол, что может быть приравнено к короткой прогулке на свежем воздухе). Возникающее при этом легкое головокружение, так называемое «кислородное опьянение», означает, что вы достигли результата - насыщения организма кислородом.

На фото - деление раковой клетки

Теории канцерогенеза

Изучение механизмов опухолевой трансформации клетки имеет давнюю историю. До настоящего времени было предложено множество концепций, пытающихся объяснить канцерогенез и механизмы превращения нормальной клетки в раковую. Большая часть этих теорий имеют лишь исторический интерес или входят как составная часть в принятую в настоящее время большинством патологов универсальную теорию канцерогенеза - теорию онкогенов. Онкогенная теория канцерогенеза позволила приблизиться к пониманию того, почему различные этиологические факторы вызывают одно по своей сути заболевание. Она явилась первой единой теорией возникновения опухолей, включившей в себя достижения в области химического, радиационного и вирусного канцерогенеза.

Основные положения теории онкогенов были сформулированы в начале 1970-х гг. Р. Хюбнером и Г. Тодаро (R. Huebner и G.Todaro), которые высказали предположение, что в генетическом аппарате каждой нормальной клетки присутствуют гены, при несвоевременной активации или нарушении функции которых нормальная клетка может превратиться в раковую.

В течение десяти последних лет онкогенная теория канцерогенеза и рака обрела современный вид и может быть сведена к нескольким принципиальным постулатам:

• онкогены - гены, которые активируются в опухолях, вызывая усиление пролиферации и размножения и подавление гибели клеток; онкогены проявляют трансформирующие свойства в экспериментах по трансфекции;
• немутированные онкогены действуют на ключевых этапах реализации процессов пролиферации, дифференцировки и программированной гибели клеток, находясь под контролем сигнальных систем организма;
• генетические повреждения (мутации) в онкогенах приводят к высвобождению клетки от внешних регулирующих влияний, что лежит в основе ее неконтролируемого деления;
• мутация в одном онкогене практически всегда компенсируется, поэтому процесс злокачественной трансформации требует сочетанных нарушений в нескольких онкогенах.

Канцерогенез имеет и другую сторону проблемы, которая касается механизмов сдерживания злокачественной трансформации и связана с функцией так называемых антионкогенов (супрессорных генов), оказывающих в норме инактивирующее действие на пролиферацию и благоприятствующих индукции апоптоза. Антионкогены способны вызывать реверсию злокачественного фенотипа в опытах по трансфекции. Практически каждая опухоль содержит мутации в антионкогенах как в форме делеций, так и микромутаций, причем инактивирующие повреждения супрессорных генов встречаются гораздо чаще, чем активирующие мутации в онкогенах.

Канцерогенез имеет молекулярно-генетических изменения, которые составляют следующие три основных компонента: активирующие мутации в онкогенах, инактивирующие мутации в антионкогенах, а также генетическая нестабильность.

В общем плане канцерогенез рассматривают на современном уровне как следствие нарушения нормального клеточного гомеостаза, выражающегося в потере контроля над размножением и в усилении механизмов защиты клеток от действия сигналов апоптоза, то есть запрограммированной смерти клетки. В результате активации онкогенов и выключения функции генов-супрессоров раковая клетка приобретает необычные свойства, проявляющиеся в иммортализации (бессмертности) и способности преодолевать так называемое репликативное старение. Мутационные нарушения в раковой клетке касаются групп генов, ответственных за контроль над пролиферацией, апоптозом, ангиогенезом, адгезией, трансмембранными сигналами, репарацией ДНК и стабильностью генома.

Какие стадии имеет канцерогенез?

Канцерогенез, то есть развитие рака проходит в несколько стадий.

Канцерогенез первой стадии - стадия трансформации (инициации) - процесс превращения нормальной клетки в опухолевую (раковую). Трансформация является результатом взаимодействия нормальной клетки с трансформирующим агентом (канцерогеном). В течение I стадии канцерогенеза происходят необратимые нарушения генотипа нормальной клетки, вследствие чего она переходит в предрасположенное к трансформации состояние (латентная клетка). В течение стадии инициации канцероген или его активный метаболит взаимодействует с нуклеиновыми кислотами (ДНК и РНК) и белками. Повреждения в клетке могут иметь генетический или эпигенетический характер. Под генетическими изменениями понимают любые модификации в последовательностях ДНК или числе хромосом. К ним относят повреждения или перестройку первичной структуры ДНК (например, генные мутации или хромосомные аберрации), или изменения в количестве копий генов либо целостности хромосом.

Канцерогенез второй стадии - стадия активации, или промоции, суть которой заключается в размножении трансформированной клетки, образовании клона раковых клеток и опухоли. Эта фаза канцерогенеза в отличие от стадии инициации обратима, по крайней мере, на раннем этапе неопластического процесса. В течение промоции инициированная клетка приобретает фенотипические свойства трансформированной клетки в результате измененной генной экспрессии (эпигенетический механизм). Появление в организме раковой клетки не приводит с неизбежностью к развитию опухолевой болезни и гибели организма. Для индукции опухоли необходимо длительное и относительно непрерывное воздействие промотора.

Промоторы оказывают многообразное влияние на клетки. Они влияют на состояние клеточных мембран, имеющих специфические рецепторы к промоторам, в частности активируют мембранную протеинкиназу, влияют на клеточную дифференцировку и блокируют межклеточные связи.

Растущая опухоль не является застывшим, стационарным образованием с неизменными свойствами. В процессе роста ее свойства постоянно изменяются: какие-то признаки теряются, какие-то возникают. Эта эволюция свойств опухоли получила название «опухолевая прогрессия». Прогрессия - это третья стадия опухолевого роста. Наконец, четвертая стадия - исход опухолевого процесса.

Канцерогенез не только вызывает стойкие изменения генотипа клетки, но и оказывает многообразное влияние на тканевом, органном и организменном уровнях, создавая в ряде случаев условия, способствующие выживанию трансформированной клетки, а также последующему росту и прогрессии новообразований. По мнению некоторых ученых, эти условия возникают в результате глубоких нарушений функций нейроэндокринной и иммунной систем. Некоторые из таких сдвигов могут варьировать в зависимости от особенностей канцерогенных агентов, что может быть обусловлено, в частности, различиями в их фармакологических свойствах. Наиболее общими реакциями на канцерогенез, существенными для возникновения и развития опухоли, являются изменения в уровне и соотношении биогенных аминов в центральной нервной системе, в частности в гипоталамусе, сказывающиеся, среди прочего, на гормонально-опосредованном усилении клеточной пролиферации, а также нарушения углеводного и жирового обмена, изменения функции различных звеньев иммунной системы.