Антисекреторни лекарства (инхибитори на протонната помпа, блокери на хистаминови Н2 рецептори). Съвременни антисекреторни лекарства Правила за приемане на антиацидни антисекреторни лекарства

Подразделен на следните групи:

Циметидин, ранитидин, фамотидин, низатидин, роксатидин

· Блокери на H + K + -АТФазаОмепразол (Omez, Losec), ланзопразол

· М-антихолинергици

а) неселективни М-антихолинергици
Атропин, метацин, платифилин

б) селективни М-антихолинергици
пирензепин (гастроцепин)

Блокери на хистаминови Н2 рецептори

Блокерите на хистаминовите Н2-рецептори са една от най-ефективните и често използвани групи противоязвени лекарства. Имат изразено антисекреторно действие - намаляват базалната (в покой, извън храненето) секреция на солна киселина, намаляват секрецията на киселина през нощта и инхибират производството на пепсин.

Циметидинът е блокер на хистаминовите Н2-рецептори от 1-во поколение. Ефективен при язви на дванадесетопръстника и стомашни язви с висока киселинност; в периода на обостряне 3 пъти на ден и през нощта (продължителност на лечението 4-8 седмици), рядко се използва.

Странични ефекти: галакторея (при жени), импотентност и гинекомастия (при мъжете), диария, нарушена чернодробна и бъбречна функция. Циметидинът е инхибитор на микрозомното окисление, инхибира активността на цитохром Р-450. Рязкото спиране на лекарството води до "синдром на отнемане" - рецидив на язвена болест.

Ранитидин - блокер на хистаминови Н2-рецептори от II поколение; като антисекреторно средство, по-ефективно от циметидина, действа по-продължително (10-12 часа), поради което се приема 2 пъти дневно. Практически не предизвиква странични ефекти (възможни са главоболие, запек), не инхибира чернодробните микрозомални ензими.

Показания: язва на стомаха и дванадесетопръстника (включително причинени от приема на НСПВС), тумор на секретиращите клетки на стомаха (синдром на Zollinger-Ellison), хиперацидни състояния.

Противопоказания: свръхчувствителност, остра порфирия.

Фамотидинът е блокер на хистаминовите Н2 рецептори от III поколение. В случай на обостряне на язвена болест, може да се прилага 1 път на ден преди лягане в доза от 40 mg. Лекарството се понася добре, рядко причинява странични ефекти. Противопоказан при бременност, кърмене, в детска възраст.

Низатидин - блокер на хистаминови Н 2 -рецептори от IV поколение и p около -satidine - H 2 -хистамин блокер от V поколение, които са средства за

mi, практически лишени от странични ефекти. В допълнение, те стимулират производството на защитна слуз, нормализират двигателната функция на стомашно-чревния тракт.

Блокери на Н, К + -АТФаза

H + / K + -АТФаза (протонна помпа) е основният ензим, който осигурява секрецията на солна киселина от париеталните клетки на стомаха. Този свързан с мембраната ензим медиира обмена на протони за калиеви йони. Активността на протонната помпа в клетката чрез съответните рецептори се контролира от някои медиатори – хистамин, гастрин, ацетилхолин (фиг. ZOL).

Блокадата на този ензим води до ефективно инхибиране на синтеза на солна киселина от париеталните клетки. Използваните в момента блокери на протонната помпа инхибират ензима необратимо, киселинната секреция се възстановява само след синтеза на ензима de novo.Тази група лекарства инхибира секрецията на солна киселина най-ефективно.

Омепразолът е производно на бензимидазол, което ефективно потиска секрецията на солна киселина поради необратимата блокада на Н + / К + -АТФаза на стомашните париетални клетки. Еднократна доза от лекарството води до инхибиране на секрецията с повече от 90% в рамките на 24 часа.

Странични ефекти: гадене, главоболие, активиране на цитохром Р-450, възможност за атрофия на стомашната лигавица.

Тъй като при ахлорхидрия на фона на назначаването на омепразол, секрецията на гастрин се увеличава и може да се развие хиперплазия на ентерохромафиноподобни клетки

стомаха (при 10-20% от пациентите), лекарството се предписва само при обостряне на язвена болест (не повече от 4-8 седмици).

Ланзопразол има свойства, подобни на омепразола. Като се има предвид, че при възникване на стомашни язви инфекцията е от съществено значение хеликобактер пилори,Блокерите на H + / K + -АТФаза се комбинират с антибактериални средства (амоксицилин, кларитромицин, метронидазол).

М-антихолинергици

М-антихолинергиците намаляват ефекта на парасимпатиковата система върху париеталните клетки на стомашната лигавица и ентерохромафиноподобните клетки, които регулират активността на париеталните клетки. В тази връзка М-антихолинергиците намаляват секрецията на солна киселина.

Неселективни М-антихолинергици в дози, в които инхибират секрецията на НС1, причиняват сухота в устата, разширени зеници, парализа на акомодацията, тахикардия и поради това рядко се използват за пептична язвена болест.

Пирензепин селективно блокира М,-холинорецепторите на клетки, подобни на ентерохромафин, разположени в стомашната стена. Ентерохромафиноподобните клетки отделят хистамин, който стимулира хистаминовите рецептори на париеталните клетки. По този начин блокадата на М,-рецепторите на ентерохромафиноподобни клетки води до инхибиране на секрецията на солна киселина. Пирензепин прониква слабо през хистагмичните бариери и практически няма странични ефекти, типични за антихолинергичните лекарства (възможна е сухота в устата).

61. ПРОТОНИ ИНХИБИТОРИ. ПОМПИ

Инхибиторите на протонната помпа (PPI) са клас антисекреторни лекарства, производни на бензимидазол, които образуват ковалентни връзки с молекула (H +, K +) - АТФаза на париеталната клетка, което води до прекратяване на трансфера на водородни йони в лумена на стомашните жлези.
Инхибиторите на протонната помпа (PPI) имат най-мощния ефект от всички антисекреторни лекарства. Употребата на тези лекарства значително подобрява прогнозата за заболявания, причинени от прекомерно производство на киселина в стомаха (язва на стомаха и дванадесетопръстника, гастроезофагеална рефлуксна болест, синдром на Zollinger-Ellison, НСПВС-гастропатия, функционална диспепсия). Всички ИПП са производни на бензимидазол с различни радикални структури. Те се характеризират със същия механизъм на действие. Разликите са свързани предимно с фармакокинетиката.

Механизъм на действие

ИПП са слаби бази, които се натрупват в киселинната среда на секреторните тубули на париеталната клетка в непосредствена близост до целевата молекула – протонната помпа, където се протонират и превръщат в активна форма – тетрацикличен сулфенамид. За активиране на бензимидазоли са необходими киселинни стойности на pH. Инхибирането на (H +, K +) - ATPase от PPI ​​е необратимо. За да може париеталната клетка да възобнови секрецията на киселина, са необходими новосинтезирани протонни помпи, свободни от ИПП.
Продължителността на антисекреторния ефект се определя от скоростта на обновяване на протонните помпи. Тъй като синтезът на (H +, K +) - ATPase протича доста бавно (половината от молекулите се обновяват за 30-48 часа), производството на киселина се потиска за дълго време. Когато приемате PPI за първи път, не е възможно да се постигне максимален антисекреторен ефект, тъй като в този случай не се инхибират всички молекули (H +, K +) - АТФази, а само тези на секреторната мембрана. Напълно антисекреторен ефект се реализира, когато молекулите на протонната помпа, идващи от цитозола на париеталната клетка, се включат в секреторната мембрана и взаимодействат с последващата

Антисекреторно действие

Антисекреторната активност на ИПП се определя от:
1.броя на молекулите на активната (Н +, К +) - АТФаза, скоростта на тяхното обновяване;
2. площта под кривата на концентрацията в кръвта спрямо времето (AUC - площ под кривата), която от своя страна зависи от бионаличността и дозата на лекарството.
При еднократна доза PPI се наблюдава дозозависимо инхибиране на стомашната секреция. При многократно приложение на ИПП се наблюдава повишаване на антисекреторния ефект в рамките на четири дни, със стабилизиране на петия ден. В същото време се наблюдава значително повишаване на вътрестомашното рН през целия ден.
ИПП са по-добри по сила и продължителност от антисекретните

Фармакокинетика

След перорално приложение ИПП се абсорбират в тънките черва и се метаболизират в черния дроб, преди да влязат в общото кръвообращение. Метаболитите се екскретират с урината и изпражненията (приблизително в съотношение 4: 1).
ИПП се разпределят главно извънклетъчно и имат малък обем на разпределение. ИПП селективно се натрупват в киселинната среда на секреторните тубули на париеталната клетка, където концентрацията на активното вещество е 1000 пъти по-висока, отколкото в кръвта.
PPI фармакокинетични параметри

§ Противопоказания и предупреждения

1. Бременност
2. Свръхчувствителност към ИПП.
3. Кърмене.
4. Възраст до 14 години.
Преди започване на терапията трябва да се изключи злокачествена неоплазма, тъй като ИПП маскират симптомите на рак на стомаха и усложняват диагнозата.
Бременност. При ограничен брой бременни жени с тежък рефлуксен езофагит поддържащата терапия с омепразол не е имала неблагоприятни ефекти върху плода.
гериатрия. Не се налага корекция на дозата.
Чернодробна дисфункция. Не се налага коригиране на дозата, въпреки че при чернодробна недостатъчност метаболизмът на омепразол, ланзопразол, пантопразол и рабепразол се забавя.
Нарушена бъбречна функция. Не се налага корекция на дозата.

Странични ефекти

Страничните ефекти на PPI са редки и в повечето случаи са леки и обратими.
ИПП причиняват обратима хипергастринемия.
Употребата на ИПП не е свързана с повишен риск от атрофичен гастрит, чревна метаплазия и стомашен аденокарцином.

Редки нежелани реакции, изискващи внимание
Кожа:
1.токсична епидермална некролиза;
2. Синдром на Стивънс-Джонсън;
3. еритема мултиформе;
4. ангиоедем;
5. уртикария.
Стомашно-чревният тракт е синдром на бактериален свръхрастеж.
кръв:
1. анемия;
2. агранулоцитоза;
3. хемолитична анемия;
4.левкоцитоза;
5. неутропения;
6. панцитопения;
7.тромбоцитопения;
8. протеинурия.
ЦНС - депресия.
Пикочно-половата система:
1.хематурия;
2. протеинурия;
3. инфекции на пикочните пътища.
Черен дроб:
1.повишаване на нивото на аминотрансферазите;
2. много рядко - лекарствен хепатит, чернодробна недостатъчност, чернодробна енцефалопатия.
Друго:
1. болка в гърдите;
2. бронхоспазъм;
3. зрително увреждане;
4. периферен оток.
Странични ефекти, които изискват внимание, ако безпокоят пациента или продължават дълго време
Кожа:
1. обрив;
2. сърбеж.
Стомашно-чревния тракт:
1. сухота в устата;
2. диария;
3. запек;
4. болки в корема;
5. гадене;
6.повръщане;
7. метеоризъм;
8. оригване.
ЦНС:
1.главоболие;
2. световъртеж;
3. сънливост.
Друго:
-миалгия;
1. артралгия;

62. ХИСТАМИН Н2 БЛОКЕРИ. РЕЦЕПТОРИ

тази група включва лекарства ранитидин (Histak, Zantak, Ranisan, Ranitidine), фамотидин (Gastrosidin, Kvamatel, Ulfamid, Famotidine), циметидин.

§ Механизъм на действие

Лекарствата от тази група блокират Н2-хистаминовите рецептори на париеталните клетки на стомашната лигавица и имат противоязвен ефект.

Стимулирането на Н2-хистаминовите рецептори е придружено от повишена секреция на стомашен сок, което се дължи на повишаване на вътреклетъчния сАМР под въздействието на хистамин.

На фона на употребата на блокери на Н2-хистаминовите рецептори се наблюдава намаляване на секрецията на стомашен сок.

Ранитидин потиска базалната и хистаминовата, гастриновата и ацетилхолиновата (в по-малка степен) секрецията на солна киселина, стимулирана от хистамин. Насърчава повишаване на рН на стомашното съдържимо, намалява активността на пепсина. Продължителността на действие на лекарството с еднократна доза е около 12 часа.

Фамотидин инхибира основното и стимулирано производство на солна киселина от хистамин, гастрин, ацетилхолин. Намалява активността на пепсина.

Циметидин инхибира медиираната от хистамин и базалната секреция на солна киселина и незначително повлиява производството на карбахолин. Инхибира секрецията на пепсин. След перорално приложение терапевтичният ефект се развива след 1 час и продължава 4-5 часа.

§ Фармакокинетика

След перорално приложение ранитидин се абсорбира бързо от стомашно-чревния тракт. Максималната концентрация се достига 2-3 часа след прием на доза от 150 mg. Бионаличността на лекарството е около 50% поради ефекта "първо преминаване" през черния дроб. Приемът на храна не влияе върху скоростта на усвояване. Свързване с плазмените протеини - 15%. Преминава през плацентарната бариера. Обемът на разпределение на лекарството е около 1,4 l / kg. Полуживотът е 2-3 часа.

Фамотидин се абсорбира добре в стомашно-чревния тракт. Максималното ниво на лекарството в кръвната плазма се определя 2 часа след перорално приложение. Свързването с плазмените протеини е около 20%. Малко количество от лекарството се метаболизира в черния дроб. По-голямата част от него се екскретира непроменена с урината. Времето на полуживот е от 2,5 до 4 часа.

След перорално приложение циметидин се абсорбира бързо от стомашно-чревния тракт. Бионаличността е около 60%. Полуживотът на лекарството е около 2 ч. Свързването с плазмените протеини е около 20-25%. Екскретира се основно с урината непроменен (60-80%), частично се метаболизира в черния дроб. Циметидин преминава през плацентарната бариера, навлиза в кърмата.

§ Място в терапията

§ Профилактика и лечение на язва на стомаха и/или дуоденална язва.

§ Синдром на Zollinger-Ellison.

§ Ерозивен рефлукс езофагит.

§ Профилактика на следоперативни язви.

§ Язвени лезии на стомашно-чревния тракт, свързани с употребата на нестероидни противовъзпалителни средства.

§ Противопоказания

§ Свръхчувствителност.

§ Бременност.

§ Кърмене.

С повишено внимание лекарствата от тази група се предписват в следните клинични ситуации:

§ Чернодробна недостатъчност.

§ Бъбречна недостатъчност.

§ Детство.

§ Странични ефекти

§ От страна на централната нервна система:

§ Главоболие.

§ Световъртеж.

§ Чувствам се изморен.

§ От стомашно-чревния тракт:

§ Суха уста.

§ Загуба на апетит.

§ Стомашни болки.

§ Метеоризъм.

§ Диария.

§ Повишена активност на чернодробните трансаминази.

§ Остър панкреатит.

§ От страна на сърдечно-съдовата система:

§ Брадикардия.

§ Понижаване на кръвното налягане.

§ Атриовентрикуларен блок.

§ От страна на хемопоетичната система:

§ Тромбоцитопения.

§ Левкопения.

§ Панцитопения.

§ Алергични реакции:

§ Кожен обрив.

§ Ангионевротичен оток.

§ Анафилактичен шок.

§ От страна на сетивата:

§ Пареза на акомодацията.

§ Замъглено зрение.

§ От страна на репродуктивната система:

§ Гинекомастия.

§ Аменорея.

§ Намалено либидо.

§ Импотентност.

§ Други:

§ Алопеция.

§ Предпазни мерки

§ Взаимодействия

При едновременната употреба на блокери на Н2-хистаминовите рецептори с други лекарства са възможни следните реакции:

§ С антиациди - забавяне на усвояването на Н2-хистаминовите рецепторни блокери.

§ С индиректни антикоагуланти, трициклични антидепресанти - инхибиране на метаболизма на тези лекарства.

§ С миелодепресанти - повишен риск от развитие на неутропения.

§ С опиатни аналгетици - инхибиране на техния метаболизъм, повишаване на плазмените концентрации на тези лекарства.

§ С бензодиазепини - инхибиране на техния метаболизъм и повишаване на плазмените концентрации на тези лекарства.

§ С амиодарон, прокаинамид, хинидин - повишаване на плазмените концентрации на тези лекарства.

§ С еритромицин - повишаване на плазмените концентрации на това лекарство с повишен риск от токсичност.

63. АНТАЦИДИ

Антиациди(антацида; гръцки анти- против + лат. acidum acid) - лекарства, които намаляват киселинността на стомашното съдържимо чрез неутрализиране или адсорбиране на стомашна киселина солна киселина.

Механизмът на действие на антиацидите е основно в химическата неутрализиране на солната киселина, съдържаща се в стомашния сок. Адсорбцията на киселини играе значителна роля в действието на редица антиациди (хидрат на алуминиев оксид, магнезиев трисиликат).

За по-голяма яснота и простота предлагаме на вашето внимание малка чиния. Както тя показва, има две групи киселинни борци. Първият в момента се използва все по-рядко поради излишъка от отрицателни странични ефекти.

Име на групата	Примери за	"Предимства и недостатъци"
Абсорбиращи се продукти	"Магнезиев оксид" (изгорена магнезия) "Натриев бикарбонат" "Калциев карбонат" Смеси от Бурже, Рени, Тамс	Те дават бърз ефект, но след известно време образуваният въглероден диоксид може да причини странични ефекти - оригване, подуване на корема. Те могат да повлияят негативно на кръвоносната система - да повишат кръвното налягане.
Продукти, които не се абсорбират	"Алуминиев хидроксид" "Магнезиев хидроксид" "Фосфалугел" "Maalox" Topalkan "	Те действат малко по-бавно, но ефектът се запазва за относително дълъг период (до 1 - 1,5 часа) Странична активност е малко вероятна. Изключение е запекът в отговор на приема на алуминиеви производни. Те неутрализират дразнещите вещества без ефекта на "киселинно отскок" - тоест не предизвикват обратния ефект в края на действието.

В полза на неабсорбируемите лекарства трябва също да се каже, че те имат добри обвиващи свойства, свързват не само HCl, но и жлъчните киселини. Ако трябва да изберете по-мощно лекарство, "Almagel" е подходящ от популярните средства. В по-малко сериозни случаи Maalox ще бъде достатъчен.

В началните етапи на заболяването антиацидите могат да се използват като основна ударна сила. В комбинация със спазмолитици изброените лекарства облекчават добре болката в периоди на обостряне на хронични заболявания.

Изброяваме основните индикации за употреба:

• различни видове гастрит с повишена секреция;
• рефлуксно възпаление;
• пептична язва на стомаха и червата;
• функционална диспепсия,
• хронични заболявания на панкреаса;
• Синдром на Zollinger-Ellison.

Има малко противопоказания. Трябва да се има предвид само, че препарати с алуминий са забранени за пациенти, страдащи от бъбречна недостатъчност.

Лекарствата се предлагат, което е много удобно, в различни форми - таблетки, хапчета, суспензии, гелове.

Правилата за прием и дозировката се определят от характеристиките на заболяването. Обикновено се препоръчва да приемате лекарства преди хранене или веднага след хранене.

Странични ефекти при различни A. s. се проявява по различен начин. натриевият бикарбонат и основният магнезиев карбонат могат да причинят алкалоза. Дългосрочната употреба на големи дози калциев карбонат на фона на предимно млечна диета може да доведе (особено при пациенти с често повръщане) до развитие на така наречения лакто-алкален синдром, характеризиращ се с хиперкалциемия, азотемия, нефрокалциноза и алкалоза. . при продължителна употреба на алуминиев хидроксид,

може да се появят хипофосфатемия, хипофосфатурия и хиперкалциурия, както и остеомалация и остеопороза; тези нарушения на фосфатния метаболизъм са придружени от нарушения на апетита до анорексия, болки в костите, обща и мускулна слабост.

Противопоказания за употреба на А. по страница: алкалоза; за алуминиеви препарати - бъбречна недостатъчност.

форми на освобождаване и единични дози от основния A. c. и техните комбинирани препарати са изброени по-долу.

Аламаг(алмол) - суспензия за перорално приложение във флакони, съдържащи 5 мл 225 mgалгелдрат (алуминиев хидроксид) и 200 mgмагнезиев хидроксид. Единична доза за възрастни - 1 ч.л. л. окачване.

Алмагел -гел в бутилки от 170 мл, в 5 млот които съдържа 4,75 млалгелдрат и 0.1 гмагнезиев оксид с добавка на D-сорбитол лекарство "Almagel-A" допълнително на всеки 5 млсъдържа 0,1 ганестезин. Единична доза за възрастни е 1-2 чаени лъжички. л .; за деца от 10 до 15 години - 1/2, а на възраст под 10 години - 1/3 от дозата за възрастни.

Алгелдрат(алуминиев хидроксид, алуминиев хидроксид, рокджел) - таблетки от 0,5 г; суспензия за перорално приложение в сашета от 8.08 г.Единична доза за възрастни - 1 таблетка или 1 саше суспензия.

алфогел- гел от алуминиев фосфат за перорално приложение в сашета от 8,8 г.Еднократна доза за възрастни 1 саше.

alumag- таблетки, съдържащи алгелдрат (200 mg) и магнезиев хидроксид (200 mg). Единична доза за възрастни - 1 табл.

анацид- суспензия за перорално приложение в сашета по 5 млсъдържащ алгелдрат (250 mg) и магнезиев хидроксид (250 mg). Единична доза за възрастни е 1-2 сашета.

гастерин- гел за перорално приложение в сашета по 16 бр G,съдържащи 1.2 гколоиден алуминиев фосфат.

Единична доза за възрастни е 1-2 сашета.

Утаен е калциев карбонат(утаена креда) - прах. Възрастни се предписват вътре в еднократна доза от 0,25 -1 г.

маалокс- таблетки за дъвчене, съдържащи 400 бр mgалгелдрат и магнезиев хидроксид; суспензия за перорално приложение във флакони от 250 мл(съдържащи 100 мл 3,49 галгелдрат и 3,99 гмагнезиев хидроксид) и в сашета по 15 бр мл(523,5 mgалгелдрат и 598.5 mgмагнезиев хидроксид). Единична доза за възрастни 1-2 таблетки или 1 табл. л. (15 мл), или 1 саше суспензия.

Основен магнезиев карбонат(бяла магнезия) - прах, таблетки, съдържащи основен магнезиев карбонат и натриев бикарбонат по 0,5 г.Единична перорална доза за възрастни 1-3 G,деца до 1 година - 0,5 G,от 2 до 5 години - 1-1,5 G,от 6 до 12 години - 1-2 г.Той е част от таблетките Vikalin и Vikair.

Магнезиев оксид(изгорена магнезия) - прах, таблетки от 0,5 г.Възрастни вътре назначават 0,25-1 гназначаване.

Сода бикарбонат- прах, таблетки от 0,3 и 0,5 г.Възрастни вътре назначават 0,5-1 гна рецепция, деца, в зависимост от възрастта, 0,1-0,75 гназначаване.

фосфалугел- колоиден гел за перорално приложение в сашета от 16 бр G,съдържащ алуминиев фосфат (около 23%), както и пектин и агар гелове, които допълват антисептичния защитен слой в стомашно-чревния тракт (адсорбция на микроби и токсини) и нормализират чревния пасаж. Прилагайте по 1-2 сашета 2-3 пъти на ден: при гастрит, диспепсия - преди хранене; с пептична язва - след 1-2 зслед хранене и веднага при болка; с рефлуксен езофагит - веднага след хранене и през нощта; с дисфункция на дебелото черво - сутрин на празен стомах и през нощта.

64. гастропротектори

Преферанская Нина Германовна
Доцент, катедра по фармакология, Фармацевтичен факултет, Първи Московски държавен медицински университет ТЯХ. Сеченова, д.м.н.

Водородно-калиево-аденозин трифосфатаза (H + / K + -АТФаза, "протонна помпа", "протонна помпа") играе важна роля в киселинно-образуващата функция на стомашните жлези. Това е основният ензим, който осигурява еквивалентния обмен на К + йони и транспорта на Н + йони. Преносът на йони се осъществява чрез активен транспорт срещу градиента на концентрацията и разликата в електрохимичния потенциал с разхода на енергия, освободена по време на разцепването на АТФ. Едновременно с Н+ йони, CI йони се транспортират през канали, разположени в апикалната мембрана на париеталните клетки. Париеталните клетки на тялото и фундуса на стомаха отделят солна киселина (HCl).

Лекарствата (лекарства), които инхибират този ензим, имат блокиращ ефект върху крайния стадий на образуване на солна киселина, което води до потискане на базалната и стимулирана секреция (независимо от вида на стимулацията) с 80-97%, докато обемът на секрецията намалява . Инхибиторите на протонната помпа (PPI) ефективно инхибират производството на киселина както през нощта, така и през деня. Те намаляват секрецията на солна киселина, без да засягат холинергичните, Н2-хистаминовите и други рецептори.

Тази група лекарства е разделена на поколения:

• първо поколение - омепразол (Gastrozole, Omez, Omefez, Losek, Ultop);
• второ поколение - лансопразол (Akrilanz, Lanzap, Lansofed, Epikur);
• трето поколение - пантопразол (Controlok, Sanpraz), рабепразол (Pariet). Синтезирани са оптичните изомери на омепразол - езомепразол (Нексиум) и ланзопразол - декслансопразол.

ИПП са производни на сулфинилбензимидазоли, различават се по радикали в пиридиновите и бензимидазоловите фрагменти. Лекарството Pantoprazole съдържа две, Lansoprazole - три флуорни молекули.

Омепразолът е синтезиран през 1979 г. в Швеция от група изследователи от Hessle. През 1988 г. на Световния конгрес на гастроентеролозите в Рим търговското лекарство омепразол е представено под търговското наименование Losec. През 1991 г. специалисти от голямата японска фармацевтична компания Takeda синтезират ланзопразол, който се продава през 1995 г. През 1999 г. рабепразол, през 2000 г., пантопразол, езомепразол през 2001 г., а през 2009 г. - декслансопразол.

При много ниско pH лекарствата се разграждат бързо, така че се предлагат в желатинови капсули или таблетки, покрити с киселинно-устойчиво покритие. Омепразол се предлага в капсули от 20 mg под формата на гранули и таблетки, покрити. обл., 10 и 20 мг. Рабепразол таблетки, покрити обл., 10 mg и 20 mg; Езомепразол, Пантопразол таблетки, капак обл., 20 mg и 40 mg; Ланзопразол 30 mg капсули. Лекарствата се приемат през устата (перорално), за предпочитане сутрин, на празен стомах, 30-40 минути преди хранене. Таблетките трябва да се поглъщат цели, да не се дъвчат или натрошават. При спешни състояния и при невъзможност за перорално приложение се прилага интравенозно. Лиофилизиран прах от омепразол, езомепразол, пантопразол се произвежда за приготвяне на разтвор във флакони от 40 mg. В алкалната среда на тънките черва дозираните форми се абсорбират почти напълно, бионаличността на омепразол е 40%, езомепразол е 64%, рабепразол е 51,8%, пантопразол е 77% и ланзопразол е 81-91%. В системното кръвообращение лекарствата, които имат изразен физикохимичен афинитет към протеините на кръвната плазма, се свързват с тях с 95-98%, което трябва да се има предвид при употребата им с други лекарства.

ИПП са пролекарства (неактивни прекурсори). Поради своята липофилност те лесно проникват в париеталните клетки на стомашната лигавица и се натрупват в лумена на секреторните тубули, където средата е рязко кисела (рН ~ 0,8-1,0). Концентрацията на лекарството в кисела среда е 1000 пъти по-висока, отколкото в кръвта. ИПП се трансформират в кисела среда, превръщайки се в силно реактивен тетрацикличен сулфенамид, придобиват положителен заряд, който им пречи да преминат през клетъчните мембрани и ги оставя вътре в секреторните тубули. Протонираното лекарство ковалентно свързва SH-групите на цистеиновия аминокиселинен остатък на H + / K + -ATPase и причинява необратимо инактивиране на ензима. В париеталните клетки на фундалните жлези водород-калиево-аденозин трифосфатаза е вградена в апикалната мембрана, която е насочена към лумена на стомаха. Инхибирането на ензима води до спиране на освобождаването на водородни йони. Скоростта на настъпване на ефекта е свързана със скоростта на превръщане на лекарството в активната сулфенамидна форма. Според скоростта на образуване на активни метаболити, ИПП се разпределят, както следва: рабепразол> омепразол> езомепразол> ланзопразол> пантопразол. Рабепразол инхибира ензима отчасти обратимо и този комплекс може да се дисоциира. Антисекреторният ефект на ИПП се проявява по дозозависим начин, колкото по-висока е неговата концентрация, толкова по-силно и по-ефективно те инхибират нощното и дневното производство на солна киселина. Действието на лекарствата се развива в рамките на един час и продължава 24-72 ч. Продължителността на действие на лекарствата, ефектът им върху продължителността на инхибиране на образуването на киселина в стомаха се определя от скоростта на ресинтеза и вграждане в мембраната на нови молекули на Н + / К + -АТФаза. Отделянето на водородни йони се възобновява едва след замяната на блокираните ензими с нови. При хората ≈50% от молекулите на H + / K + -АТФаза се обновяват в рамките на 30-48 часа, останалите в рамките на 72-96 часа. Възстановяването на активността на H + / K + -ATPase настъпва в зависимост от използвания PPI от 2 до 5 дни. Антисекреторният ефект достига максимум след 2-4 часа, нараства до 4-ия ден и се стабилизира на 5-ия ден, по-нататъшно засилване на ефекта не настъпва. Лекарствата от тази група показват сходна ефикасност и добра поносимост. Курсът на лечение достига 4-8 седмици, някои пациенти се нуждаят от поддържаща терапия.

ИПП имат антисекреторна, гастроцитопротективна и антихеликобактериална активност. При пептични язви, усложнени от стомашно кървене, интензивността на кървенето намалява, болката се облекчава, диспептичните симптоми изчезват и образуването на белези от язва се ускорява. При използването им рискът от усложнения се намалява. Омепразол, езомепразол, рабепразол в дози от 20 mg, ланзопразол 30 mg и пантопразол 40 mg веднъж дневно са еднакво ефективни по сила, продължителност на действие и честота на зарастване на дуоденални и стомашни язви след 2 и 4 седмици лечение. Езомепразол се счита за по-ефективен от омепразол по отношение на степента на потискане на стомашната секреция. Използването на комбинирани схеми на лечение (три- или четирикомпонентни) с ИПП позволява за кратко време да се постигне 80% намаление на базалната и стимулирана киселинна продукция, независимо от стимулиращия фактор и ерадикация на инфекцията с Helicobacter pylori.

Трябва да се има предвид, че повечето метаболитни реакции при хората се медиират и катализират от изоензими, включени в системата CYP 450. Тези ензими се намират в хепатоцитите, ентероцитите на тънките черва, в тъканите на бъбреците, белите дробове, мозъка и т.н. Много фактори влияят на тяхната дейност: възраст, генетичен полиморфизъм, хранене, употреба на алкохол, тютюнопушене и съпътстващи заболявания. Тютюнопушенето значително намалява ефективността на лекарствата, използвани при антисекреторна и анти-Helicobacter pylori терапия. Биотрансформацията на PPI се осъществява в черния дроб с участието на изоензимите CYP 2C 19, CYP 3A 4 от системата цитохром P-450. Генетичните характеристики на хората (3-10%) променят метаболизма, клирънса и значително влияят върху фармакологичния ефект на лекарствата. По този начин, полиморфизмът на гена, кодиращ изоформата на CYP 2C19, определя скоростта на метаболизма на взаимодействащите лекарства. Вроденият полиморфизъм на гена CYP 2C19 се среща при японците в 19-23% от случаите и 2-6% при европейските раси. При индивиди с мутация в двата алела на гена CYP 2C19 метаболизмът се забавя значително и полуживотът се увеличава с 3-3,5 пъти. За омепразол клирънсът намалява с 10-15 пъти, за рабепразол - 5 пъти, което значително влияе върху ефективността на лечението. Биотрансформацията настъпва в черния дроб с образуването на неактивни метаболити, които се екскретират от тялото. Омепразол, езомепразол, пантопразол се екскретират до 75-82%, рабепразол - до 90% през бъбреците; елиминирането с жлъчката достига съответно 18-25% и 10%. Ланзопразол се екскретира главно с жлъчката 75%, останалата част с урината.

След премахването на лекарствата от тази група няма "феномен на откат" или "синдром на отнемане", секрецията на солна киселина не се увеличава, но могат да се появят киселини, болки в гърдите. При употребата на тези лекарства се наблюдават странични ефекти, честотата им е свързана с възрастта, продължителността на терапията и индивидуалните характеристики на организма. От стомашно-чревния тракт може да се наблюдава: сухота в устата, липса на апетит и нарушение на вкуса - от 1 до 15%, гадене 2-3%, повръщане 1,5%, запек 1%, метеоризъм, подуване на корема, болки в корема 2,4%, диария 1-7%. От нервната система: главоболие 4,2-6,9%, виене на свят 1,5%, нарушен сън, зрение, тревожност. Възможна е поява на кожни реакции, сърбеж 1,5%, алергични реакции - 2% и мускулна слабост, крампи на мускулите на прасеца - повече от 1%. При продължителна употреба на лекарства от тази група съществува риск от развитие на нодуларна хиперплазия на ентерохромафинните клетки на стомашната лигавица, образуването на стомашни жлезисти кисти се случва в 20% от случаите (доброкачествено и обратимо).

Невъзможно е да се постигне 100% безкиселинна стомашна среда. В лумена на стомаха киселинността се повишава до pH = 4, по-рядко до pH = 5-7. За засилване на антисекреторния и гастроцитопротективния ефект на ИПП може да се препоръча тяхната комбинация със синтетичен аналог на PG (мизопростол) или М1-антихолинергичен (пирензепин).

Подразделя се на следните групи: Блокери на хистаминовите Н2 рецептори
Циметидин, ранитидин, фамотидин, низатидин, роксатидин H + K + -АТФазни блокери Омепразол (Omez, Losec), ланзопразол М-антихолинергици
а) неселективни М-антихолинергици Атропин, метацин, платифилин
б) селективни М-антихолинергици пирензепин (гастроцепин)
Блокери на хистаминови Н2 рецептори
Блокерите на хистаминовите Н2 рецептори са една от най-ефективните и често използвани групи противоязвени лекарства. Имат изразено антисекреторно действие - намаляват базалната (в покой, извън храненето) секреция на солна киселина, намаляват секрецията на киселина през нощта и инхибират производството на пепсин.
Циметидин е блокер на хистаминов Н2 рецептор от 1-во поколение. Ефективен при язви на дванадесетопръстника и стомашни язви с висока киселинност; в периода на обостряне 3 пъти на ден и през нощта (продължителност на лечението 4-8 седмици), рядко се използва.
Странични ефекти: галакторея (при жени), импотентност и гинекомастия (при мъжете), диария, нарушена чернодробна и бъбречна функция. Циметидинът е инхибитор на микрозомното окисление, инхибира активността на цитохром Р-450. Рязкото спиране на лекарството води до "синдром на отнемане" - рецидив на язвена болест.
Ранитидин е второ поколение блокер на хистаминов Н2 рецептор; като антисекреторно средство, по-ефективно от циметидина, действа по-продължително (10-12 часа), поради което се приема 2 пъти дневно. Практически не предизвиква странични ефекти (възможни са главоболие, запек), не инхибира чернодробните микрозомални ензими.
Показания: язва на стомаха и дванадесетопръстника (включително причинени от приема на НСПВС), тумор на секретиращите клетки на стомаха (синдром на Zollinger-Ellison), хиперацидни състояния.
Противопоказания: свръхчувствителност, остра порфирия.
Фамотидин е трето поколение блокер на хистаминов Н2 рецептор. В случай на обостряне на язвена болест, може да се прилага 1 път на ден преди лягане в доза от 40 mg. Лекарството се понася добре, рядко причинява странични ефекти. Противопоказан при бременност, кърмене, в детска възраст.
Низатидин - блокер на хистаминовите H2-рецептори от IV поколение и rok - satidine - H2-хистаминов блокер от V поколение, които са

mi, практически лишени от странични ефекти. В допълнение, те стимулират производството на защитна слуз, нормализират двигателната функция на стомашно-чревния тракт.
Блокери на Н, К + -АТФаза
H + / K + -АТФаза (протонна помпа) е основният ензим, който осигурява секрецията на солна киселина от париеталните клетки на стомаха. Този свързан с мембраната ензим медиира обмена на протони за калиеви йони. Активността на протонната помпа в клетката чрез съответните рецептори се контролира от някои медиатори – хистамин, гастрин, ацетилхолин (фиг. ZOL).
Блокадата на този ензим води до ефективно инхибиране на синтеза на солна киселина от париеталните клетки. Използваните понастоящем блокери на протонната помпа инхибират ензима необратимо, киселинната секреция се възстановява само след de novo ензимния синтез. Тази група лекарства инхибира секрецията на солна киселина най-ефективно.
Омепразолът е производно на бензимидазол, което ефективно потиска секрецията на солна киселина поради необратимата блокада на Н + / К + -АТФаза на стомашните париетални клетки. Еднократна доза от лекарството води до инхибиране на секрецията с повече от 90% в рамките на 24 часа.
Странични ефекти: гадене, главоболие, активиране на цитохром Р-450, възможност за атрофия на стомашната лигавица.
Тъй като при ахлорхидрия на фона на назначаването на омепразол, секрецията на гастрин се увеличава и може да се развие хиперплазия на ентерохромафиноподобни клетки

Ориз. 30.1. Локализация на действието на средства, които инхибират секрецията на солна киселина в стомаха.
ECP - ентерохромафиноподобна клетка; G - рецептори, взаимодействащи с гастрин; PG - простагландинови рецептори; М - М-холинергични рецептори; H2 - хистаминови H2 - рецептори.

стомаха (при 10-20% от пациентите), лекарството се предписва само при обостряне на язвена болест (не повече от 4-8 седмици).
Ланзопразол има свойства, подобни на омепразола. Като се има предвид, че инфекцията с Helicobacter pylori е от съществено значение за появата на стомашни язви, блокерите на H + / K + -АТФаза се комбинират с антибактериални средства (амоксицилин, кларитромицин, метронидазол).
М-антихолинергици
М-антихолинергиците намаляват ефекта на парасимпатиковата система върху париеталните клетки на стомашната лигавица и ентерохромафиноподобните клетки, които регулират активността на париеталните клетки. В тази връзка М-холинергичните блокери намаляват секрецията на солна киселина.
Неселективни М-антихолинергици в дози, в които инхибират секрецията на НС1, причиняват сухота в устата, разширени зеници, парализа на акомодацията, тахикардия и поради това рядко се използват за пептична язвена болест.
Пирензепин селективно блокира М,-холинорецепторите на ентерохромафиноподобни клетки, разположени в стомашната стена. Ентерохромафиноподобните клетки отделят хистамин, който стимулира хистаминовите рецептори на париеталните клетки. По този начин блокадата на М,-рецепторите на ентерохромафиноподобни клетки води до инхибиране на секрецията на солна киселина. Пирензепин прониква слабо през хистагмичните бариери и практически няма странични ефекти, типични за антихолинергичните лекарства (възможна е сухота в устата).

Още по темата Антисекреторни лекарства:

1. АНТИЦИДНИ И ЛЕКАРСТВА, КОИТО НАМАЛЯВАТ СЕкрецията на храносмилателните жлези (антисекреторни лекарства)
2. АНАЛГЕТИЧНИ СРЕДСТВА С ПРЕВЕНТИВНО ПЕРИФЕРНО ДЕЙСТВИЕ (НЕСТЕРОИДНИ ПРОТИВОВъзпалителни ЛЕКАРСТВА)

С развитието на фармацевтичната индустрия за лечение:

• -ерозивно-деструктивни заболявания на гастродуоденалната зона,
• - гастроезофагеална рефлуксна болест (ГЕРБ)
• - с развитие на рефлуксозофагит,
• -патология, свързана с Hp инфекция,

възрастните предлагат широка гама от лекарства за инхибитори на протонната помпа като начална терапия и златен стандарт

Същност и химична класификация на антисекреторните лекарства

Антисекреторните средства инхибират секрецията на солна киселина и пепсин. Синтезът на солна киселина се контролира от три вида рецептори:

• -Н-2-хистамин,
• -гастрин
• - М-холинергични рецептори.

По този начин има 4 групи антисекреторни лекарства:

• -блокери на Н-2-хистаминовите рецептори,
• - m-антихолинергици,
• - инхибитори на протонната помпа
• - блокери на гастриновите рецептори.

Механизъм на действие, антисекреторни лекарства

H2-блокерите при лечението на хроничен гастрит и язвена болест се използват от средата на 70-те години и в момента са едни от най-разпространените противоязвени лекарства.

Основният антисекреторен ефект на Н2-блокерите се проявява в резултат на блокиране на Н2-хистаминовите рецептори в стомашната лигавица. Поради това се потиска производството на солна киселина и се осъществява противоязвен ефект. Лекарствата от нови поколения се различават от първото лекарство от групата на циметидин по степента на потискане на нощната и общата дневна секреция на солна киселина, както и по продължителността на антисекреторния ефект. (виж таблица № 2 в приложението)

Лекарствата се различават по стойности на бионаличност:

• - циметидин има стойност от -60-80%,
• - ранитидин - 50-60%,
• -фамотидин - 30-50%,
• -изатидин - 70%,
• -роксатидин - 90-100%.

Отстраняването на лекарствата се извършва от бъбреците и 50-90% от приетата доза остава непроменена. Продължителността на полуживота е различна за лекарствата от групата: циметидин, ранитидин и низатидин за 2 часа, фамотидин - 3,5 часа, роксатидин - 6 часа.

ЦИМЕТИДИН (Русия)

Доза от

таблетки 200мг

Фармакотерапевтична група

Блокери на H2-хистаминовите рецептори и свързани средства

Показания за употреба:

• - язвена болест на стомаха и дванадесетопръстника,
• - повишена киселинност на стомашния сок (рефлуксен езофагит, гастрит, дуоденит),
• - синдром на Zollinger-Ellison,
• -Панкреатит,
• - стомашно-чревно кървене.

Противопоказания

• - чернодробна и/или бъбречна недостатъчност,
• - бременност, кърмене
• - деца и юноши (до 14 години).

Странични ефекти

• - влошаване на отделителната функция на черния дроб,
• -намаляване на усвояването на витамин В12,
• -неутро- и тромбоцитопения,
• - алергични реакции (кожни обриви).

При лечението на хроничен гастрит най-често се използват 4 лекарства от групата.

RANITIDIN (Индия)

Формуляр за освобождаване

10 таб. в алуминиеви ленти. 1, 2, 3, 4, 5 или 10 ленти в картонена кутия (150-300 mg)

• - блокер на H-2 рецепторите от 2-ро поколение,
• - В сравнение с цематидин има 5 пъти по-голяма антисекреторна активност,
• -Издържа по-дълго - до 12 часа.

Практически няма странични ефекти:

Рядко: главоболие

гадене,

Таблетки от 150 mg се приемат 1 път сутрин след хранене и 1-2 таблетки вечер преди лягане. Възможни са и други режими на дозиране - 1 таблетка 2 пъти дневно или 2 таблетки 1 път през нощта. Лечението трябва да продължи няколко месеца или години с поддържаща доза от 1 таблетка през нощта.

Противопоказания:

• - бременност;
• - лактация;
• - деца под 12 години;
• - свръхчувствителност към ранитидин или други компоненти на лекарството.

ФАМОТИДИН (Сърбия)

Таблетки от 20 mg и 40 mg, ампули от 20 mg.

• - блокер на H2 рецепторите от 3-то поколение,
• - По антисекреторния ефект превишава ранитидина с 30 пъти.
• - При усложнени язвени заболявания, предписвайте 20 mg сутрин и 20-40 mg вечер преди лягане. Възможно е да се приемат само 40 mg преди лягане в продължение на 4-6 седмици, поддържаща терапия - 20 mg веднъж през нощта в продължение на 6 седмици.

Странични ефекти

• суха уста
• - главоболие
• - алергични реакции
• -изпотяване

Противопоказания:

• - бременност;
• - период на кърмене;
• - деца под 3 години с телесно тегло под 20 kg (за тази лекарствена форма);
• - свръхчувствителност към фамотидин и други блокери на хистаминовите Н2 рецептори.

NIZITIDINE (Русия)

Формуляр за освобождаване. Капсули от 0,15 и 0,3 g в опаковки от 30 броя; концентрат за инфузия във флакони от 4, 6 и 12 ml (1 ml съдържа 0,025 g низатидин).

• - Блокер от 4-то поколение.
• - Предписвайте таблетки от 150 mg 2 пъти дневно или 2 таблетки през нощта за продължително време.
• -Гастродуоденални язви за 4-6 седмици при 90% от пациентите.

Страничен ефект.

• - възможно е гадене,
• - рядко - увреждане на чернодробната тъкан;
• -сънливост,
• - изпотяване,

Противопоказания Свръхчувствителност към лекарството.

РОКСАТИДИН (Индия)

Формуляр за освобождаване:

Предпазни мерки за веществото Роксатидин

Преди започване на лечението е необходимо да се изключи наличието на злокачествени тумори в стомашно-чревния тракт.

• -H2 блокер от 5-то поколение.
• - Таблетки от 150 mg се предписват 1 път на ден или 2 таблетки 1 път през нощта.

Противопоказания:

• - свръхчувствителност,
• - нарушена функция на черния дроб и бъбреците,
• -бременност, кърмене (за периода на лечението трябва да се преустанови),
• -детство.

Странични ефекти:

• -главоболие
• - зрително увреждане
• -запек
• - гинекомастия,
• - импотентност, преходно намаляване на либидото,
• - кожен обрив, сърбеж.

Инхибиторите на протонната помпа (ИПП) играят основна роля в лечението на хроничен гастрит и пептична язва.

(фиг. № 1 виж в приложението)

Високата терапевтична ефективност на инхибиторите на протонната помпа се обяснява с тяхната изразена антисекреторна активност, която е 2-10 пъти по-висока от тази на H2-блокерите. Приемането на средна терапевтична доза веднъж дневно (независимо от времето на деня) потиска нивото на секреция на стомашна киселина през деня с 80-98%, а за H2-блокерите същият индикатор има стойност от 55-70%.

Поглъщането на ИПП насърчава навлизането им в киселинната среда на стомашния сок, което понякога причинява преждевременно превръщане в сулфенамиди, които имат лоша чревна абсорбция. Затова се използват в капсули, които са устойчиви на действието на стомашния сок.

Полуживотът на омепразол е 60 минути, пантопразол се екскретира наполовина за период от 80-90 минути, а ланзопразол - 90-120 минути. Болестите на черния дроб и бъбреците не оказват съществено влияние върху тези показатели.

Омепразол, Пантопразол (вижте по-горе за диагностика и лечение).

ЛАНСОПРОЗОЛ (Русия)

Формуляр за освобождаване

Ланзопразол 30 mg капсули N30

фармакологичен ефект

Лекарство Protoulcer.

Приемайте 30 mg перорално веднъж дневно (сутрин или вечер). При анти-Helicobacter pylori терапия дозата се увеличава до 60 mg на ден.

Странични ефекти:

• -алергична реакция
• -главоболие
• - фотосенсибилизация

Противопоказания:

• -Свръхчувствителност,
• - злокачествени неоплазми на стомашно-чревния тракт,
• - бременност (особено първия триместър)

М-антихолинергиците са най-старите лекарства. първият от тях за лечение на язвена болест използва лекарства беладона и атропин. Дълго време атропинът се смяташе за основното лекарство за хроничен гастрит и язвена болест. Въпреки това, фармакодинамиката на лекарствата се проявява в безразборен ефект върху множество М-холинергични рецептори в организма, което води до развитие на много сериозни странични ефекти. Сред групата М-холинолитични средства най-ефективен е селективният М1-холинолитичен пирензепин, който блокира М1-холинергичните рецептори на ниво интрамурални ганглии и инхибира. влиянието на блуждаещия нерв върху секрецията на солна киселина и пепсин, без да инхибира М-холинергичните рецептори на слюнчените жлези, сърцето и други органи.

Пирензепин е единственият, включен в групата A02B (ATX код A02BX03), но по отношение на клиничната ефикасност той е по-нисък както от инхибиторите на протонната помпа, така и от H2-блокерите. Поради това използването му в съвременната терапия е ограничено.

PYRENZEPIN (Германия)

Форми на освобождаване и състав:

Пирензепин таблетки 0,025 и 0,05 g - в опаковка от 50 бр.

Пирензепин на прах 0,01 g в ампула - в опаковка от 5 ампули с разтворител.

Фармакологична група

М-холиноблокатор.

(след 2-3 дни) преминете към перорално приложение.

Приложение на веществото:

• - пептична язва на стомаха и дванадесетопръстника; хроничен - хиперациден рефлукс езофагит;
• - ерозивни и язвени лезии на стомашно-чревния тракт, вкл. причинени от антиревматични и противовъзпалителни средства;
• - стресови язви на стомашно-чревния тракт;
• - синдром на Zollinger-Ellison;
• - кървене от ерозия и язви в горната част на стомашно-чревния тракт.

Противопоказания

Свръхчувствителност.

Ограничения за употреба

Глаукома, хиперплазия на простатата, тахикардия.

Странични ефекти на веществото Пирензепин

Суха уста

• - пареза на акомодацията,
• - диария,
• - алергични реакции.

Начин на приложение и дозировка

Вътре, i/m, i/v. Вътре - 50 mg сутрин и вечер 30 минути преди хранене, измийте с малко вода. Курсът на лечение е най-малко 4 седмици (4-8 седмици) без прекъсване.

При тежки форми на стомашна язва и язва на дванадесетопръстника се прилагат 10 mg интрамускулно и интравенозно, 10 mg на всеки 8-12 часа.

В процеса на дългогодишно търсене на инхибитори на гастриновите рецептори и създаването на редица лекарства от този тип имаше много трудности и широкото им използване в практическата медицинска терапия все още не е започнало. Неселективен блокер на гастринов рецептор е проглумид (код A02BX06). Клиничният ефект съответства на първото поколение H2 блокери, но лекарството има предимствата под формата на малък брой странични ефекти.

В Руската федерация не са регистрирани блокери на гастринови рецептори.

АНТИСЕКРЕТАРНИ СРЕДСТВА

Група лекарства, чиято основна клинична цел е да потискат относително или абсолютно излишното производство на киселини и ензими. В същото време се елиминират редица клинични прояви, причинени от киселинно-пептична експозиция.

Механизъм на секреция на солна киселина и нейното инхибиране.

Секрецията на солна киселина в стомаха се извършва в париеталната клетка. Противоположните мембрани на тази клетка са функционално рязко различни.

Процесът на секреция на солна киселина протича върху апикалната (насочена към лумена на стомаха) мембрана, тя се основава на трансмембранен протонен трансфер и се осъществява директно от специфична протонна помпа - H + / K + -АТФаза. Когато се активират, молекулите на H + / K + -АТФаза се вграждат в мембраната на секреторните тубули на париеталната клетка и пренасят водородни йони H + от клетката в лумена на жлезата, като ги обменят с калиеви K + йони от извънклетъчните пространство. Този процес предшества освобождаването на хлоро-хлорни йони от цитозола на париеталната клетка, като по този начин се образува солна киселина в лумена на секреторния канал на париеталната клетка.

На противоположната, базолатерална мембрана, има група рецептори, които регулират секреторната активност на клетката: хистамин Н2, гастрин CCKB и ацетилхолин М3. В резултат на тяхното действие в париеталните клетки се повишава концентрацията на калциев Са2 + и цикличен аденозин монофосфат (цАМФ), което води до активиране на тубуловезикули, съдържащи Н + / К + -АТФази. Базолатералната мембрана съдържа и рецептори за инхибитори на секрецията на солна киселина - простагландини Е2 и соматостатин, епидермален растежен фактор и др.

Действието на антисекреторните лекарства се основава или на блокадата на стимулиращите ефекти на рецепторно ниво, или на блокадата на вътреклетъчните ензими, участващи в производството на солна киселина H + / K + -АТФаза. Различни групи антисекреторни лекарства (М-антихолинергици, Н2-блокери, инхибитори на протонната помпа и други) засягат различни елементи на париеталната клетка.

1) Антихолинергични (антихолинергични) лекарства.

Тези лекарства могат да бъдат разделени на неселективни и селективни. Първите от тях са известни от дълго време, те включват атропин, метацин, хлорозил, платинлин. Последният от тях е надарен само със слаби антисекреторни свойства. Метацинът ги показва почти изключително при парентерално приложение, което значително ограничава възможността за ефективното му клинично приложение [Голиков С. И., Fishzon-Ryss Yu. I., 1978]. Хлорозил, въпреки че е надарен с изразен и продължителен антисекреторен ефект, все още не е влязъл в ежедневната практика. По този начин атропинът остава основният представител на разглежданите средства.

Предимствата на атропина включват бързо и пълно усвояване от храносмилателния тракт, изразен спазмолитичен и антисекреторен ефект. Последният обаче се отличава с относително кратка продължителност от около 1,5 часа, последвана от активиране на секрецията, която понякога започва да надвишава първоначалното ниво. Важно е, че с помощта на атропин не е възможно да се постигне трайно потискане на стомашната секреция, което освен това е възпрепятствано от неговия прекомерно широк спектър на действие и токсичност, които служат като източник на нежелани реакции. Горното обяснява защо атропинът и други производни на беладона понастоящем се използват в гастроентерологията главно като спазмолитични, а не антисекреторни средства. Това прави ненужно подробно описание на последната страна на атропиновата активност, информация за която може да бъде намерена в предишната ни публикация за антихолинергичните и адренергичните блокиращи агенти [Голиков С. Н., Fishzon-Ryss Yu. I., 1978].

2) Селективни блокери на ми-холинергичните рецептори.

Откриването на хетерогенността на М-холинергичните рецептори, по-специално установяването на техните два подтипа - Ми- и Ма-холинергичните рецептори, ни накара да преосмислим традиционните представи за антихолинергичните средства като хомогенна фармакологична група. Важно е да се подчертае, че локализацията на Mi - и Ma холинергичните рецептори в храносмилателната система не съвпада. Това отвори възможността за синтезиране на лекарство, което селективно засяга михолинергичните рецептори - пирензепин (гастроцепин). Ми-холинергичните рецептори присъстват в интрамуралните ганглии в субмукозата, докато М-рецепторите, блокирани от атропин, присъстват в мембраните на париеталните клетки.

Пирензепинът е производно на трицикличния пиридобенздиазепин, който е подобен по своята химична структура на антидепресантите, но за разлика от последните не прониква в централната нервна система. Въпреки че пирензепинът е донякъде по-нисък от атропина по отношение на силата на антисекреторния ефект, той е много по-добър от последния по отношение на неговата продължителност. Установено е, че полуживотът на пирензепин е около 10 часа и след 4 дни употреба на неговите терапевтични дози се установява почти постоянна концентрация на това лекарство в кръвта. Според редица автори пирензепин намалява с около /4-/3 нивото на максимална и базална киселинна продукция и дебита на пепсиноген. В същото време пирензепин не оказва значително влияние върху двигателната активност на стомаха и тонуса на долния езофагеален сфинктер, който се намалява от атропина.

Механизмът на антисекреторната активност на пирензепин все още не е напълно изяснен. Има основание да се смята, че освен че блокира ми-холинергичните рецептори на вегетативните ганглии, той има блокиращ ефект върху инхибиторните М-холинергични рецептори на соматостатиновите клетки на фундуса на стомаха. В същото време пирензепин не повлиява значително сърдечната дейност, слюнчените жлези и очите, поради което се понася добре. Като трициклично съединение, пирензепинът обаче не преминава кръвно-мозъчната бариера и следователно няма централна активност. Всичко по-горе е аргумент за изолирането на пирензепин като селективен антихолинергик. От други аспекти на действието на пирензепин отбелязваме възможността за неговия цитопротективен ефект, немедииран от катехоламини и ендогенни простагландини. Напоследък беше доказано, че антиулцерогенният ефект на пирензепин до голяма степен се дължи на неговите антисекреторни, а не на цитопротективни свойства. Пирензепин (гастроцепин) с обостряне на пептична язва се предписва перорално по 100-150 mg (4-6 таблетки) на ден 30 минути преди хранене или интрамускулно по 10 mg сухо вещество 2 пъти на ден. Курсът на лечение е 4-6 седмици.

3) Блокери на Н2-хистаминовите рецептори.

От появата на първите представители на тази група през 1972 г. е минало достатъчно време, за да се оценят техните фармакологични свойства. Според последните прегледи, H2-хистаминовите блокери всъщност са изместили неселективните антихолинергици като антисекреторни средства.

Блокирането на Н2-хистаминовите рецептори води до намаляване на хистаминовата стимулация на стомашните жлези (фиг. 1, Б, 2). Направени са три вида предположения за по-фините механизми на реализиране на секреторния ефект на хистамина. Първият е, че хистаминът е често срещан медиатор, освободен от ацетилхолин и гастрин. Второто е наличието на тясно взаимодействие на три вида рецептори - гастрин, ацетилхолин и хистамин, блокадата на всеки от които причинява намаляване на чувствителността на другите два. Третото предположение се основава на идеята за определящата роля на хистамина за поддържане на тоничния фон в париеталните клетки, който ги сенсибилизира към действието на други стимули.

Понастоящем са налични 5 класа H2 блокери: циметидин (I поколение), Ranitidine (II поколение), Famotidine (III поколение), Nizatidine (Axid) (IV поколение) и Roxatidine (V поколение).

Най-широко използваните лекарства са от групите Ranitidine (Ranisan, Zantak, Ranitin) и Famotidine (Kvamatel, Ulfamid, Famosan, Gastrosidin). Тези лекарства ефективно намаляват базалната, нощната, стимулирана от храна и лекарства секреция на солна киселина в стомаха, инхибират секрецията на пепсини. Ако е възможно, трябва да се даде предпочитание на Фамотидин, който поради по-голямата си селективност и по-ниската си доза действа по-продължително време и няма страничните ефекти, присъщи на Ранитидин. Фамотидинът е 40 пъти по-ефективен от цимитидин и 8 пъти по-ефективен от ранитидин. При еднократна доза от 40 mg намалява нощната секреция с 94%, базалната секреция с 95%. В допълнение, Famotidine стимулира защитните свойства на лигавицата чрез увеличаване на притока на кръв, производството на бикарбонати, синтеза на простагландин и засилване на възстановяването на епитела. Продължителност на действие на 20 mg Famotidine 12 часа, 40 mg - 18 часа. Препоръчителната доза за лечение на ГЕРБ е 40-80 mg на ден.

Блокерите на Н2-хистаминовите рецептори потискат базалната стомашна секреция, стимулирана от гастрин, пентагастрин, хистамин, кофеин, храна и механично дразнене, като разликите в ефекта на съпоставими дози на отделните лекарства са малки. Така беше установено, че циметидин намалява киселинността на максималната секреция на хистамин с 84%. Фамотидин в доза от 5 mg намалява киселинната секреция при пациенти с язва на дванадесетопръстника по време на пентагастринно стимулиране на секрецията с 60%, а при повишаване на дозите до 10 и 20 mg - съответно със 70 и 90%. След едноседмично приложение на 1600 mg / ден циметидин или 300 mg / ден ранитидин при пациенти с язва на дванадесетопръстника, секрецията на пепсин намалява с 63-65%, а солна киселина - с 56% от първоначалното ниво.

При обостряне на язвена болест циметидин се предписва перорално по 0,2 g след всяко хранене и 0,4 g през нощта или 0,4 g след закуска и преди лягане. Ранитидин се препоръчва за подобни пациенти да използват 150 mg перорално 2 пъти дневно или 300 mg през нощта. Фамотидин (MK-208) има удължен ефект и се предписва по 20 mg перорално 2 пъти на ден или 40 mg през нощта. Курсът на лечение обикновено е 4-8 седмици.

Първите антагонисти на Н2 рецепторите са получени въз основа на принципа на имитиране на хистаминовата молекула. Впоследствие синтезът на 1-L-блокери се разширява чрез създаване на по-сложни химични структури, в които обаче се запазват „котвените“ групи за Н2-хистаминовия рецептор (имидазол, тиазол, гуанидин тиазол).

Въпреки това, „стремежът“ към ефективност и продължителност на действие не е единствената причина за интензивното търсене на нови съединения в тази фармакологична група. Не по-малко, а понякога и преобладаващо, е желанието да се получи лекарство, лишено от страничните ефекти, присъщи на редица блокери, особено при дългосрочната им употреба. Страничните ефекти са най-силно изразени при циметидин. Те включват импотентност, гинекомастия, психични разстройства до деменция, лимфна и тромбоцитопения, диария, различни обриви, главоболие, намалена чернодробна функция, повишена трансаминазна активност. Тези нежелани явления обаче са относително редки и обикновено не достигат значителна тежест. Те почти не се придържат към ранитидин и фамотидин.

При клиничната употреба на Н2-хистаминовите блокери трябва да се вземе предвид техният ефект върху метаболизма на други лекарствени вещества, чието окисляване от микрозомалните ензими на чернодробните клетки може да бъде нарушено.

Оценката на ефекта на блокерите на Н2-хистаминовите рецептори върху резистентността на гастродуоденалната лигавица остава спорна. Докато някои посочват цитопротективния ефект на тези лекарства, други отричат ​​такъв ефект. Освен това има предположения за способността на разглежданите средства да подобрят микроциркулацията в тъканите на стомаха, което може да предотврати образуването на шокови язви.

Комбинацията от тези положителни лечебни свойства и предимно изразено антисекреторно действие обяснява високата клинична ефикасност на H2-хистаминовите блокери при язвена болест. Според обобщените данни в рамките на 4-6 седмици след употребата им, белези на язви се постигат при приблизително 80%, а за 8 седмици - при 90% от пациентите, освен това с дуоденална локализация на язви, малко по-често, отколкото при стомашни язви.

Потискането на производството на солна киселина е възможно и чрез промяна на пропускливостта на клетъчната мембрана, блокиране на синтеза на транспортен протеин или протеин на клетъчната мембрана, директно влияние върху метаболизма или транспортните процеси вътре в париеталните клетки и др.

4) блокери на протонната помпа

Блокерите на протонната помпа в момента се считат за най-мощните антисекреторни лекарства. Лекарствата от тази група са практически лишени от странични ефекти, тъй като в активната си форма съществуват само в париеталната клетка. Ефектът на тези лекарства е да инхибират активността на Na + / K + -АТФаза в париеталните клетки на стомаха и да блокират крайния стадий на секреция на HCI, докато се получава почти 100% инхибиране на производството на солна киселина в стомаха. В момента са известни 4 химически разновидности на тази група лекарства: Омепразол, Пантопразол, Ланзопразол, Рабепразол. Предшественикът на инхибиторите на протонната помпа е Omeprazole, регистриран за първи път като Losek от Astra (Швеция). Еднократна доза от 40 mg омепразол напълно блокира образуването на HCI за 24 часа. Пантопразол и ланзопразол се използват в дозировка съответно 30 и 40 mg. Лекарството от групата Rabiprazole Pariet все още не е регистрирано у нас, текат клинични изпитвания.

Омепразол (Losek, Losek-maps, Mopral, Zoltum и др.) в доза от 40 mg позволява да се постигне излекуване на езофагеални ерозии при 85-90% от пациентите, включително тези, които не отговарят на терапия с блокери на хистаминовите H2-рецептори . Омепразол е особено показан за пациенти с ГЕРБ II-IV стадий. При контролни проучвания с омепразол се наблюдава по-ранно разрешаване на симптомите на ГЕРБ и по-често излекуване в сравнение с обичайните или двойни дози H2-блокери, което е свързано с по-голяма степен на потискане на производството на киселина.

Наскоро на пазара на лекарства се появи нова подобрена форма на лекарството "Losek", произведено от компанията "Astra", "Losek-maps". Предимството му е, че не съдържа пълнители алергени (лактоза и желатин), по-малък е от капсулата и е покрит със специална обвивка за улесняване на преглъщането. Това лекарство може да се разтвори във вода и, ако е необходимо, да се използва при пациенти с назофарингеална сонда.

В момента се разработва нов клас антисекреторни лекарства, които не инхибират работата на протонната помпа, а само пречат на движението на Na + / K + -АТФаза. Представител на тази нова група лекарства е ME - 3407.

Странични ефекти и употребата на антисекреторни лекарства в педиатричната практика:

1. Антихолинергици.

Тъй като блокират M1 и M2 холинергичните рецептори, те намаляват производството на HCl, но често дават странични ефекти (тахикардия, сухота в устата, нарушена акомодация и др.). Освен това те блокират отделянето на бикарбонати в охлаждащата течност, което поражда големи съмнения относно целесъобразността от продължителната им употреба, особено при деца.