Regulacijski mehanizmi komplementa. Zaščitne funkcije komplementa. Efektorska vloga komplementa. Nastanek membranskega napadalnega kompleksa in njegova vloga pri celični lizi Klasična pot aktivacije sistema komplementa

DOPISNA AKADEMIJA ZA PODIPLOMSKO IZOBRAŽEVANJE

DOPISNA AKADEMIJA ZA PODIPLOMSKO IZOBRAŽEVANJE

K. P. Kaškin, L. N. Dmitrijeva

PROTEINI SISTEMA KOMPLEMENTA: LASTNOSTI IN BIOLOŠKA AKTIVNOST (predavanje)

Oddelek za imunologijo, Ruska medicinska akademija za podiplomsko izobraževanje, Ministrstvo za zdravje Ruske federacije, Moskva

Zaščita telesa pred tujimi povzročitelji se izvaja s sodelovanjem številnih tako imenovanih antigensko nespecifičnih dejavnikov celične in humoralne imunosti. Slednje predstavljajo različni krvni proteini in peptidi. prisoten tudi v drugih telesnih tekočinah. Humoralni imunski faktorji, specifični za antigene, imajo sami protimikrobne lastnosti ali pa so sposobni aktivirati druge humoralne in celične mehanizme imunske obrambe telesa.

Leta 1894 sta V. I. Isaev in R. Pfeiffer pokazala, da ima svež krvni serum imuniziranih živali bakteriolitične lastnosti. Kasneje so ta antimikrobni serumski faktor poimenovali aleksin (grško alexo - ščitim, odbijam) ali komplement in so ga označili kot termolabilni faktor, ki zagotavlja lizo mikrobov v imunskem serumu, pa tudi lizo eritrocitov, senzibiliziranih s protitelesi.

Po sodobnem ideje, komplement je sistem serumskih beljakovin, ki se lahko aktivira kot posledica interakcije nekaterih začetnih komponent sistema s kompleksi antigen-protitelo ali z drugimi molekulami, ki aktivirajo sistem.

Beljakovine sistema komplementa predstavljajo 13 glikoproteinov v krvni plazmi. Sistem uravnava sedem proteinov krvne plazme ter številni proteini in receptorji, povezani s celično membrano.

V literaturi sistem komplementa označujemo z latinsko črko C, posamezne komponente pa dodatno označujemo z arabskimi številkami (Cl, C2, C3 itd.) ali z velikimi črkami (faktorji: B, D): podenote komplementa, npr. tudi produkti cepitve beljakovin ali aktivacijski sistemi - dodatno z malimi latiničnimi črkami (na primer: Clq, СЗа, СЗь itd.);

aktivirane oblike komponent komplementa lahko označimo s praštevilo (Cl, SZ, B itd.). Oštevilčenje komponent "C" ustreza kronologiji njihovega odkritja in ne sovpada vedno z zaporedjem komponent, vključenih v reakcijo aktivacije sistema komplementa.

Aktivacija sistema komplementa nastane kot posledica interakcije nekaterih proteinov sistema komplementa, ki krožijo v krvi, s sredstvi, ki aktivirajo sistem. Ta interakcija spremeni konformacijsko strukturo molekul ustreznih komponent komplementa, tako da beljakovinske molekule odprejo območja, ki lahko medsebojno delujejo z naslednjimi komponentami sistema, jih pritrdijo in včasih razcepijo.

Ta "kaskadna" vrsta aktivacije je značilna tako za sistem komplementa kot za mnoge druge sisteme beljakovin v krvi. Ko se sistem komplementa aktivira, se v plazmi topni nativni proteini komplementa »porabijo« in fiksirajo na različnih netopnih nosilcih (molekularni agregati, celične površine itd.).

Klasična pot aktivacije sistema komplementa

Obstajata dve glavni poti za aktivacijo komplementa - klasična, ki je bila odkrita prva, in alternativna, ki je bila ugotovljena pozneje. Klasična pot se od alternativne razlikuje po tem, da aktivacijo sistema sproži podkomponenta Clq komplementa, kot posledica interakcije Clq s fragmentom Fc konformacijsko spremenjene IgG in IgM krvi. Konformacijske spremembe Fc-fragmentov IgG in IgM nastanejo med interakcijo teh krvnih imunoglobulinov z antigeni, pa tudi umetno kot posledica toplotne (63 ° C, 10 min) ali kemične (diazobenzidin) obdelave imunoglobulinov.

Glede na vlogo, ki jo imajo posamezne komponente komplementa v procesu aktivacije in zagotavljanja delovanja sistema, lahko proteine ​​komplementa razdelimo na več blokov: prepoznavni (Cl), aktivacijski sistem (C2, C4, C3) in napadalni na celične membrane. (C5, C6, C7, C8, C9). Lastnosti beljakovin, vključenih v te bloke, so povzete v tabeli. I. Aktivacija sistema komplementa se na klasičen način začne s podkomponento Clq komplementa, katere konformacijske spremembe v molekulah »sprožijo« ta proces (slika 1). Clq je glikoprotein sirotke, zgrajen iz 18 polipeptidnih verig treh tipov: A, B in C. Verige A, B in C iz N-koncev verig so sestavljene skupaj in tvorijo šest kroglastih glav. Same A-, B- in C-verige držijo skupaj disulfidne vezi, ki tvorijo šest kolagenu podobnih trojnih vijačnic. C-konci polipeptidnih verig vseh šestih vijačnic Clq se držijo skupaj. Oblika molekule Clq je podobna mehkužcu s šestimi lovkami (slika 2). Tako kot kolagen tudi Clq vsebuje velike količine glicina, hidroksiprolina in hidroksilizina. Približno 8% mase Clq sestavljajo ogljikovi hidrati, med katerimi prevladujejo glikozil-galaktozilni ostanki. Clq nima encimske aktivnosti, vendar s pomočjo svojih šestih kolagenu podobnih trivijačnih niti - "lovk" - sodeluje tako s kompleksi podkomponent komplementa Clg kot Cls, ki krožijo v krvi (odseki niti med globularne glave in osrednji del molekule Clq), ter s Fc regijami konformacijsko spremenjenih molekul IgG in IgM (globularne glave na prostih koncih šestih verig Clq). Iz krvi izolirana komponenta komplementa Clr je dimer (Clr), ki pri pH 5,0 disociira na dve monomerni molekuli Clr. Vsak monomer C1r je predstavljen s polipeptidno verigo 688 aminokislinskih ostankov. Polipeptidna veriga monomera tvori eno domeno na končnih delih molekule. Med dimerizacijo se mesto kontaktne vezave monomerov nahaja med tema domenama, tako da ima dimer C1rs obliko asimetričnega "X". Aktivirani Clr2 je serinska proteaza in v konstrukciji aktiven

riž. 1. Klasična pot aktivacije sistema komplementa.

a - komponente komplementa v vodni fazi; b- komponente komplementa, imobilizirane na celičnih membranah; Ag - antigeni na celični membrani;pri- protitelesa proti ustrezni antigeni razredov IgM in IgG; MAK. - membranski napadalni kompleks.

Biološke funkcije komplementa

Odintsov Yu.N., Perelmuter V.M. Biološke funkcije komplementa

Odintsov Yu.N., Perelmuter V.M.

Sibirska državna medicinska univerza, Tomsk

© Odintsov Yu.N., Perelmuter V.M.

Komplement je eden najpomembnejših dejavnikov telesne odpornosti. Sistem komplementa lahko sodeluje pri različnih efektorskih mehanizmih, predvsem pri lizi (komplementarno ubijanje) in opsonizaciji mikroorganizmov. Makrofagi lahko sodelujejo pri preklopu litične funkcije komplementa v opsonično. Funkcije komplementa pri bakteriozi so odvisne od značilnosti patogeneze nalezljive bolezni.

Ključne besede: komplement, bakterioliza, opsonizacija, infekcijski proces.

Eden od pravih osnovnih dejavnikov odpornosti je komplement. Njegove glavne funkcije so bakterijska liza, bakterijska opsonizacija za fagocitozo. Sprememba litične funkcije za opsonično funkcijo je odvisna od makrofagov. Funkcije komplementa pri bakteriozah so odvisne od značilnosti patogeneze pri nalezljivi bolezni.

Ključne besede: komplement, bakterioliza, opsonizacija, infekcijski proces.

UDK 576:8.097.37

Človeško telo ima dve glavni liniji obrambe pred povzročitelji nalezljivih bolezni: nespecifično (odpornost) in specifično (imunost).

Za dejavnike prve obrambne črte (odpornost) so značilne številne skupne značilnosti: 1) nastanejo dolgo pred srečanjem s patogenom (prenatalno obdobje); 2) nespecifična; 3) genetsko pogojena; 4) genotipsko in fenotipsko heterogeni (heterogeni) v populaciji; 5) visoka odpornost na enega patogena se lahko kombinira z nizko odpornostjo na drugega; 6) odpornost je odvisna predvsem od funkcionalnega stanja makrofagov, ki ga nadzorujejo geni, ki niso povezani s HLA, in stanja sistema komplementa (ki ga nadzoruje NLD).

Komplement, večkomponentni plazemski encimski sistem, katerega sestava in delovanje je precej raziskano, je eden najpomembnejših dejavnikov odpornosti telesa. V letih 1960-1970. Posebej priljubljeno je bilo določanje titra komplementa kot enega od indikatorjev rezistence. In trenutno je veliko študij posvečenih preučevanju funkcije komplementa. Hkrati pa obstajajo

ne le določene težave in protislovja pri razlagi mehanizma aktivacije komplementa, ampak še

Nekateri mehanizmi aktivacije in delovanja komplementa ostajajo premalo raziskani. Takšna sporna vprašanja vključujejo mehanizem delovanja zaviralcev aktivacije komplementa in vivo, mehanizem preklopa aktivacije komplementa iz litične v opsonično funkcijo in razumevanje vloge komplementa pri sanogenezi pri različnih okužbah.

Poznamo 14 beljakovin (sestavnih delov) krvne plazme, ki sestavljajo sistem komplementa. Sintetizirajo jih hepatociti, makrofagi in nevtrofilci. Večina jih pripada p-globulinom. Po nomenklaturi, ki jo je sprejela WHO, je sistem komplementa označen s simbolom C, njegove posamezne komponente pa s simboli Cl, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9 ali velikimi črkami (D, B, P). Nekatere komponente (Cl, C2, C3, C4, C5, B) so razdeljene na njihove sestavne podkomponente - težje, ki imajo encimsko aktivnost, in lažje, ki nimajo encimske aktivnosti, vendar ohranjajo samostojno biološko funkcijo. Aktivirani proteinski kompleksi sistema komplementa so označeni s črto nad kompleksom (npr. C4b2a3b - C5 konvertaza).

Poleg samih proteinov komplementa (C1-C9) pri izvajanju svoje biološke aktivnosti prevzamejo

sodelovanje drugih beljakovin, ki opravljajo regulativne funkcije:

a) receptorji celične membrane makroorganizma za podkomponente komplementa: CR1(CD35), CR2(CD21), CR3(CD11b/CD18), CR4(CD11c/CD18), C1qR, C3a/C4aR, C5aR;

b) membranski proteini celic makroorganizma: membranski kofaktorski protein (MCP ali MCP - membransko povezan kofaktor proteolize, CD46), faktor pospeševanja disociacije (DFD ali DAF - faktor pospeševanja razpada, CD55), protektin (CD59);

c) beljakovine krvne plazme, ki izvajajo pozitivno ali negativno regulacijo: 1) pozitivna regulacija - faktor B, faktor D, properdin (P); 2) negativna regulacija - faktor I, faktor H, C4 vezavni protein (C4bp), C1-inhibitor (C1-inh, serpin), S-protein (vitro-nektin).

Tako pri funkcijah sistema komplementa sodeluje več kot 30 komponent. Vsaka beljakovinska komponenta (podkomponenta) komplementa ima določene lastnosti (tabela 1).

Običajno so komponente komplementa v plazmi v neaktivnem stanju. Postanejo aktivni z večstopenjskimi aktivacijskimi reakcijami. Aktivirane komponente komplementa delujejo v določenem vrstnem redu v obliki kaskade encimskih reakcij, produkt prejšnje aktivacije pa služi kot katalizator za vključitev nove podkomponente ali komponente komplementa v nadaljnjo reakcijo.

Sistem komplementa je lahko vključen v različne efektorske mehanizme:

1) liza mikroorganizmov (komplementarno ubijanje);

2) opsonizacija mikroorganizmov;

3) cepitev imunskih kompleksov in njihov očistek;

4) aktivacija in kemotaktična privlačnost levkocitov na mesto vnetja;

5) povečanje indukcije specifičnih protiteles z: a) povečanjem lokalizacije antigena na površini B-limfocitov in antigen-predstavljajočih celic (APC); b) znižanje praga za aktivacijo B-limfocitov.

Najpomembnejši funkciji komplementa sta liza patogenih membran in opsonizacija mikroorganizmov.

Tabela 1

Komponente in podkomponente komplementa, vključene v klasične in alternativne poti aktivacije komplementa

Komponenta (podkomponenta) Molekulska masa, kD Podkomponenta Koncentracija v krvnem serumu, µg/ml Delovanje

C1 1124 1 C1q 2 C1r 2 C1s - Encimski kompleks

Clq 460 - 80 Vezava na dolgoverižni ^ ali 1 dM kompleks antigen-protitelo

Clr 166 - 30-50 Proteaza, ki aktivira Cb

Cls 166 - 30-50 Serinska proteaza, aktiviranje C4 in C2

C2 110 2a, 2b 15-25 Oblika C3 konvertaze (C4b2a) in nato C5 konvertaze (C4b2a3b) klasične poti

SZ 190 3a, 3b 1200

C4 200 4a, 4b 350-500

C5 191 5a, 5b 75 Tvorba membranskega napadalnega kompleksa, ki tvori pore v membrani tarčne celice

Faktor B 95 Ba, Bb 200 Oblika C3-konvertaze (C3BL3) in nato C5-konvertaze (C3BL3) alternativne poti

Faktor D 25 - 1

Properdin(P) 220 25 Stabilizator C3-konvertaze alternativne poti (C3bb), blokira disociacijo C3bb pod vplivom faktorja H

Komplementarna liza mikroorganizmov

Liza mikroorganizmov se pojavi kot posledica tvorbe membranskega napadalnega kompleksa (MAC), ki ga sestavljajo

komponent komplementa. Glede na to, kako je prišlo do tvorbe MAC, ločimo več poti aktivacije komplementa.

Klasična (imunski kompleks) pot aktivacije komplementa

To pot aktivacije komplementa imenujemo klasična, ker je bila prva opisana in je dolgo časa ostala edina, ki je danes znana. V klasični poti aktivacije komplementa ima izhodiščno vlogo kompleks antigen-protitelo (imunski kompleks (IC)). Prva povezava v aktivaciji komplementa je vezava C^-podkomponente C1-komponente na imunoglobulin imunskega kompleksa. Zlasti v primeru aktivacije komplementa z imunoglobulini razreda G (Ig31, Ig2, IgG3, Ig4) to izvedejo aminokislinski ostanki na mestih 285, 288, 290, 292 težke verige DO. Do aktivacije tega mesta pride šele po nastanku kompleksa antigen-protitelo (AG-AT). Sposobnost aktiviranja komplementa vzdolž klasične poti ima z padajočo intenzivnostjo za 1dM, ^3, DO1 in DO2.

Komplementna komponenta C^ je sestavljena iz treh podenot (slika 1), od katerih ima vsaka dva centra za vezavo na Ig v kompleksu AG-AT. Tako ima celotna molekula C^ šest takih središč. Med tvorbo kompleksa AG-1gM se molekula C^ veže na vsaj dve drugi domeni (CH2) iste molekule 1gM in ko pri tvorbi kompleksa AG-AT sodelujejo imunoglobulini razreda G, se veže na druge domene (CH2) vsaj dveh različnih molekul ^ v kompleksih AG-^. Cg, vezan na AG-AT, pridobi lastnosti serinske proteaze in sproži aktivacijo in vgradnjo dveh molekul Clr v Cg. C1r pa sproži aktivacijo in integracijo v C^ dveh drugih molekul - C^. Aktiviran C^ ima aktivnost serin esteraze.

Nato C^ kompleksa C1 razcepi C4 na večji fragment C4b in manjši fragment C4a. C4b je s kovalentnimi vezmi povezan z amino in hidroksilnimi skupinami molekul celične membrane (slika 2). Fiksiran na površini membrane (ali kompleksa Ag-AT) C4b veže C2, ki postane na voljo za encimsko cepitev z isto serinsko proteazo C^. Posledično nastaneta majhen fragment 2b in večji fragment C2a, ki v kombinaciji s C4b, pritrjenim na površino membrane, tvorita encimski kompleks C4b2a, na

imenovano C3 konvertaza klasične poti aktivacije komplementa.

riž. 1. Komponente encimskega kompleksa C1 (1d2g2e) in njegova interakcija s kompleksom antigen-protitelo (AG-^ ali AG-1gM): J - veriga, ki povezuje monomere pentamera

SZV -»-SZVIR

JAZ------------------

Ojačevalna zanka Sl. 2. Aktivacija komplementa po klasični poti

Nastala konvertaza C3 interagira s C3 in ga razdeli na manjši fragment C3 in večji fragment C3b. Koncentracija C3 v plazmi je najvišja od vseh komponent komplementa, en encimski kompleks C4b2a (C3 konvertaza) pa lahko razgradi do 1 tisoč molekul C3. To ustvari visoko koncentracijo C3b na površini membrane (pomnoževanje tvorbe C3b). Nato je C3b kovalentno vezan na C4b, ki je del konvertaze C3. Nastali trimolekularni kompleks C4b2a3 je C5 konvertaza. C3b se kot del konvertaze C5 kovalentno veže na površino mikroorganizmov (slika 2).

Substrat za C5 konvertazo je komponenta komplementa C5, katere cepitev se konča s tvorbo manjšega C5a in večjega C5b. O-

tvorba C5b sproži tvorbo membranskega napadalnega kompleksa. Pojavi se brez sodelovanja encimov z zaporedno dodajanjem komponent komplementa C6, C7, C8 in C9 na C5b. C5b6 je hidrofilen, C5b67 pa je hidrofobni kompleks, ki je vgrajen v lipidni dvosloj membrane. Dodatek C8 k C5b67 dodatno potopi nastali kompleks C5b678 v membrano. In končno, 14 molekul C9 je pritrjenih na kompleks C5b678. Nastali C5L6789 je membranski napadalni kompleks. Polimerizacija molekul C9 v kompleksu C5b6789 povzroči nastanek pore, ki se ne zruši v membrani. Skozi pore prideta voda in N8+ v celico, kar vodi do celične lize (slika H).

Raztopljene spojine

Intenzivnost tvorbe MAC v klasični poti aktivacije komplementa se poveča zaradi zanke krepitve alternativne poti aktivacije komplementa. Ojačevalna zanka se začne v trenutku nastanka kovalentne vezi C3b s površino membrane. Pri tvorbi zanke sodelujejo trije dodatni plazemski proteini: B, D in P (proper-din). Pod vplivom faktorja D (serin esteraza) se protein B, povezan s C3b, razcepi na manjši fragment Ba in večji fragment Bb, ki se veže na C3b (glej sliko 2). Dodatek properdina v kompleks C3BL, ki deluje kot stabilizator kompleksa C3BL, zaključi nastanek C3-konvertaze alternativne poti, C3BLP. C3 konvertaza alternativne poti cepi molekule C3 in tvori dodaten C3b, ki zagotavlja nastanek vedno več C5 konvertaze in na koncu več MAC. MAC je učinkovit

poteka neodvisno in morda povzroči apoptozo po poti kaspaze.

Alternativna (spontana) pot aktivacije komplementa

Mehanizem aktivacije komplementa po alternativni poti je posledica spontane hidrolize tioestrske vezi v nativni molekuli S3. Ta proces se nenehno pojavlja v plazmi in se imenuje "mirujoča" aktivacija SZ. Kot rezultat hidrolize C3 nastane njegova aktivirana oblika, imenovana C31.Pozneje C3i veže faktor B. Faktor D razdeli faktor B kot del kompleksa C3iB na majhen fragment Ba in velik fragment Bb. Nastali kompleks C3iBb je konvertaza C3 tekoče faze alternativne poti aktivacije komplementa. Nato tekočefazna konvertaza C3iBb razdeli C3 na C3 in C3. Če C3b ostane prost, se uniči s hidrolizo z vodo. Če je C3b kovalentno vezan na površino bakterijske membrane (membrane katerega koli mikroorganizma), potem ni podvržen proteolizi. Poleg tega sproži oblikovanje alternativne ojačitvene zanke. Fiksnemu C3b dodamo faktor B (C3b ima večjo afiniteto do faktorja B kot do faktorja H), nastane kompleks C3B, iz katerega faktor D

odcepi majhen delček Ba. Po dodatku properdina, ki je stabilizator kompleksa C3bb, nastane kompleks C3bb, ki je C3-konvertaza alternativne poti, povezane s površino membrane. Vezana C3 konvertaza sproži pritrditev dodatnih molekul C3b na istem mestu (pomnoževanje C3b), kar povzroči hitro lokalno kopičenje C3b. Nato vezana konvertaza S3 razcepi S3 na S3 in S3. Dodatek C3b k C3 konvertazi tvori kompleks C3b3 (C3b2b), ki je C5 konvertaza alternativne poti. Nato se komponenta C5 odcepi in nastane MAC, kot pri klasični poti aktivacije komplementa.

Spontana hidroliza

jaz__________________________jaz

Ojačana zanka

riž. 4. Alternativna (spontana) pot aktivacije komplementa

Aktivacija "mirovanja".

Mikroorganizem

Lektinska pot aktivacije komplementa

Lipopolisaharidi (LPS) gramnegativnih bakterij, ki lahko vsebujejo ostanke manoze, fukoze in glukozamina, se vežejo z lektini (proteini sirotke, ki tesno vežejo ogljikove hidrate) in inducirajo lektinsko pot aktivacije komplementa. Sprožilec lektinske poti aktivacije komplementa je na primer lahko lektin, ki veže manan (MBL), pa tudi C^, ki spada v družino od kalcija odvisnih lektinov.

Kombinira se z manozo, ki je del bakterijske celične stene, in pridobi sposobnost interakcije z dvema serinskima proteinazama, povezanima z lektinom, ki vežeta manan - MASP1 in MASP2, ki sta enaki C1r oziroma C13.

Interakcija [MSL-MASP1-MASP2] je podobna nastanku kompleksa [C^-C1r-C^]. Kasneje pride do aktivacije komplementa na enak način kot po klasični poti (slika 5).

4a 2b N3 N3 C5a

Ojačana zanka

riž. 5. Lektinska pot aktivacije komplementa (M - manoza v sestavi celičnih površinskih struktur, npr. LPS)

Proteini iz družine pentraksina, ki imajo lastnosti lektinov, kot sta amiloidni protein in C-reaktivni protein, so prav tako sposobni aktivirati komplement po lektinski poti, ki medsebojno delujejo z ustreznimi substrati bakterijskih celičnih sten. Tako C-reaktivni protein aktivira fosforilholin v celični steni gram-pozitivnih bakterij. In nato aktivirani fosforilholin sproži klasično pot sestavljanja komponent komplementa.

C3b, ki nastane iz C3, se pod vplivom katere koli C3 konvertaze veže na tarčno membrano in postane mesto dodatne tvorbe C3b. Ta stopnja kaskade se imenuje "ojačevalna zanka". Ne glede na to, kakšna je pot aktivacije komplementa, se le-ta, če je ne blokira eden od regulatornih dejavnikov, konča s tvorbo membranskega napadalnega kompleksa, ki v bakterijski membrani tvori nesesedno poro, kar povzroči njeno smrt.

Alternativne in lektinske poti aktivacije komplementa so zgodaj v sprožilnem času med nalezljivo boleznijo. Lahko se aktivirajo že v prvih urah po vstopu patogena v notranje okolje makroorganizma. Klasična pot aktivacije komplementa je pozna: »delovati« začne šele s pojavom protiteles (1dM,

Regulacijski proteini za aktivacijo komplementa

Proces aktivacije komplementa uravnavajo membranski (tabela 2) in plazemski (tabela 3) proteini.

Poti aktivacije komplementa in tvorbo MAC lahko blokirajo različni dejavniki:

1) klasični, lektin:

Delovanje zaviralca C1, ki veže in inaktivira C1r in C^;

Zaviranje tvorbe C3-konvertaze klasične in lektinske poti (C4b2a) pod vplivom faktorjev I, H, C4-bp, FUD, ICD in C^1;

Zatiranje interakcije komponent komplementa s površino celic makroorganizma z delovanjem FUD ^ 55), CR1 (CD35), ICD ^ 46);

2) alternativa:

Disociacija kompleksov C3iBb in C3bb z delovanjem faktorja H;

Cepitev C3b s faktorjem I s sodelovanjem enega od treh kofaktorjev: faktor H (plazma), CR1 ali LAB (vezan na površino celic makroorganizma);

Zaviranje tvorbe C3-konvertaze alternativne poti na površini celic makroorganizma z delovanjem FUD, CR1 ali LAB.

tabela 2

Membranski regulatorni proteini

Celični (nahaja se na membranah celic makroorganizma)

Faktor Izraz na celicah Funkcija Rezultat

CR1 ^35) B limfociti; monociti (makrofagi); granulociti; folikularne dendritične celice; NK celice Zavirajo vezavo C2 na C4b; povzroči in pospeši disociacijo C4b2a na C4b in 2a; kofaktor za katabolizem C4b pod vplivom faktorja I; kofaktor za katabolizem C3b pod vplivom faktorja I; pospešuje disociacijo C3b s sproščanjem C3b Zavira aktivacijo komplementa vzdolž katere koli poti na membranah lastnih telesnih celic

ICD ^46) T-limfociti; B limfociti; monociti (makrofagi); granulociti; dendritične celice; NK celice Zavira tvorbo konvertaz: C4b2a in C3bb; kofaktor za katabolizem C4b pod vplivom faktorja I; kofaktor za katabolizem C3b pod vplivom faktorja I Enako

FUD ^55) T-limfociti; B limfociti; monociti (makrofagi); granulociti; dendritične celice; NK celice; trombociti Zavira tvorbo C4b2a konvertaze klasične poti; zavira nastanek konvertaze C3BL alternativne poti; zavira vezavo C2 na C4b; pospešuje disociacijo C4b2a na C4b in 2a; pospešuje disociacijo C3B s sproščanjem C3B

Protectin ^59) Vse celice makro- se veže na 5b678 in zavira njegovo potopitev v membrano Preprečuje lizo

telo | in uvedba C9 | lastne celice

Tabela 3

Plazemski regulatorni proteini

Faktor Funkcija Molekulska masa in koncentracija v serumu Učinek na somatske celice in (ali) patogene

Faktor H (zlahka se veže na sialne kisline na površini celic makroorganizma) Zavira tvorbo C4b2a konvertaze klasične poti; zavira tvorbo alternativne poti C3bBb konvertaze; povzroči disociacijo konvertaze tekoče faze C3iBb v C3i in Bb; kofaktorja katabolizma C3i in Bb; povzroči disociacijo konvertaze C3bBb na C3b in Bb 150 KDa, 500 μg/ml Zavira aktivacijo komplementa po kateri koli poti na membranah lastnih telesnih celic in mikroorganizmov

Faktor I (plazemska proteaza) Zavira tvorbo C4b2a konvertaze klasične poti 90 KDa, 35 μg/ml Zavira aktivacijo komplementa po klasični poti na membranah lastnih telesnih celic in mikroorganizmov.

Skupaj z enim od kofaktorjev (ICD, CR1, C4bp) cepi 4b v C4c in C4d; skupaj z enim od kofaktorjev (ICD, CR1, H) cepi C3b; katabolistični faktor C3b in C3i Zavira aktivacijo komplementa vzdolž katere koli poti na membranah lastnih telesnih celic

C4bp (C4 binding protein, C4b binding protein) Zavira vezavo C2 na C4b; zavira tvorbo C4b2a konvertaze klasične poti; povzroči disociacijo C4b2a na C4b in 2a; kofaktor katabolizma C4b pod vplivom faktorja I 560 Kda, 250 μg/ml Zavira aktivacijo komplementa po klasični in lektinski poti na membranah lastnih telesnih celic in mikroorganizmov.

C1-inhibitor (C 1-inh, serpin) Veže in zavira C1r in C1 s (zaviralec serinske proteaze); odcepi C1r in C1 s od C1q (C1q ostane povezan s Fc fragmentom Ig); omejuje kontaktni čas C1 s s C4 in C2; omejuje spontano aktivacijo C1 v krvni plazmi 110 KDa, 180 μg/ml Zavira aktivacijo komplementa po klasični in lektinski poti na membranah lastnih telesnih celic in mikroorganizmov

S-protein (vitronektin) Tvori kompleks 5b67-S, inaktivira njegovo sposobnost prodiranja v lipidno plast membrane 85 KDa, 500 μg/ml Blokira tvorbo MAC

Zaviranje tvorbe MAC Nasprotno, regulatorni proteini plazemskega izvora

pričakovanja zavirajo aktivacijo komplementa ne le na površini somatskih celic, temveč tudi na membranah patogenov.

Opsonizacija mikroorganizmov s komponentami komplementa

Komplementarna liza mikroorganizmov je zgodnja reakcija makroorganizma na vstop patogenov v njegovo notranje okolje. Podkomponente C2b, C3a, C4a, C5a, Ba, ki nastanejo pri aktivaciji komplementa po alternativni ali lektinski poti, pritegnejo celice na mesto vnetja in aktivirajo njihove efektorske funkcije.

Od komponent komplementa imata predvsem 3b in 4b opsonizirajoče lastnosti. Za njihov nastanek sta potrebna dva pogoja: prvi je aktivacija komplementa po eni od zgoraj opisanih poti, drugi pa je blokiranje procesa aktivacije, zaradi česar je tvorba MAC in liza patogena nemogoča. . To je tisto

na površini patogenov.

1. Hidrofobni kompleks C5b67, ki se začne integrirati v lipidni dvosloj membrane, lahko inaktivira S-protein (vitronektin). Nastali kompleks 5b67S ne more prodreti v lipidno plast membrane.

2. Pritrditev komponente 8 na kompleks C5b67 v tekoči fazi lahko blokirajo lipoproteini nizke gostote (LDL).

3. Potopitev C5b678 v membrano in pritrditev C9 prepreči CD59 (protektin), membranski protein celic makroorganizma.

4. Odstranitev fragmentov membrane celice makroorganizma z vgrajenim MAC z endocitozo ali eksocitozo.

Tako regulatorni proteini celičnega izvora neodvisno zavirajo aktivacijo komplementa s tvorbo MAC samo na površini somatskih celic in niso učinkoviti pri zaviranju litičnih

Na celicah makroorganizma obstajajo ustrezni receptorji za membranski C3L in njegovo membransko podkomponento razgradnje C3L (tabela 4). C3 in inaktivirani C3 (C3) sta liganda za receptorje CR1 (C3, C3), CR3 (C3), CR4 (C3), ki se nahajajo na nevtrofilcih, monocitih (makrofagih) in endoteliju popkovnice. S3 in S3 delujeta kot aktivna opsonina.

Verjetno lahko kombinirano delovanje faktorjev I in H preklopi tvorbo litičnega kompleksa (MAC, komplementarno ubijanje) na drug mehanizem uničenja patogena - fagocitno ubijanje (slika 6). Topni zaviralci aktivacije komplementa (I in H), ki jih proizvajajo makrofagi, ki se kasneje pojavijo na mestu vnetja, delujejo v mikrookolju fagocita, preprečujejo nastanek C3 konvertaze na površini bakterij in tako zagotavljajo prisotnost »prostega ” C3b. Makrofagni receptor za C3b z vezavo liganda (C3b) fiksira bakterijo na površino makrofaga. Njegova fagocitoza se izvaja s skupno udeležbo dveh ligand-receptorskih kompleksov: receptorja za C3b + C3b in FcyR + ^. Drugi par, receptor za C33 + C33, sproži fagocitozo brez sodelovanja protiteles.

Biološki pomen preklopa pri aktivaciji komplementa iz litične v opsonično funkcijo je verjetno ta, da bi morale biti vse bakterije, ki niso bile lizirane, preden so se srečale s fagocitom, fagocitirane s C3-opsoninom. Ta mehanizem preklopa aktivacije komplementa na opsonično je potreben ne le za fagocitozo živih patogenov v zgodnjih fazah okužbe, temveč tudi za odstranjevanje "fragmentov" mikroorganizmov s fagociti.

Tabela 4

Receptorji za podkomponente komplementa

Receptor (receptor komplementa, CR) Ligandi Ekspresija na celicah Vezavni učinek

CR1 (CD35) C3bi > C3b, C4b Nevtrofilci, monociti (makrofagi), B-limfociti, folikularne dendritične celice, eritrociti, glomerulni epitelij Opsonizirana fagocitoza, aktivacija B-limfocitov, transport imunskih kompleksov na eritrocitih

CR3 (CD11b/CD18) C3bi Nevtrofilci, monociti (makrofagi), NK celice, folikularne dendritične celice Opsonizirana fagocitoza

CR4 (p 150-95) (CD11c/CD18) C3bi Nevtrofilci Opsonizirana fagocitoza

CR2 (CD21), komponenta koreceptorskega kompleksa limfocitov B (BCR + CD19, CR2, CD81) C3bi, C3dg B celice, folikularne dendritične celice Poveča reakcije aktivacije BCR, inducira nefagocitirano vezavo kompleksa Ag-AT na folikularne dendritične celice

preklop litičnega programa aktivacije komplementa na opsoničnega.

V realnih pogojih infekcijskega procesa lahko zaradi učinkov regulatornih proteinov pride do prehoda na opsonični program aktivacije komplementa, ki zagotavlja fagocitozo patogena in očistek imunskih kompleksov. Sestavljanje komponent komplementa na membrani se lahko zaključi s tvorbo membranskega napadalnega kompleksa ali pa ga prekineta na nivoju tvorbe 4b in še bolj aktivno na nivoju tvorbe 3b faktorja I in H.

Faktor I je glavni encim, ki povzroči razgradnjo C3b. Faktor H v tem procesu deluje kot kofaktor. S skupnim delovanjem lahko inaktivirajo C3b v tekoči fazi in membrani (prostega ali kot del katere koli konvertaze) tako, da od njega odcepijo fragment C3f (inaktivirani C3b je označen kot C33). Nato nadaljujejo z delitvijo S3 na naslednji način:

f ^ podsestavnica podsestavnica

sz sz sz sz

Blokada nadaljnje aktivacije komplementa

Bakterija

Preklop na proces fagocitoze

Faktor H (kofaktor)

Makrofag

Absorpcija bakterij

Receptor Y za fragment Pc X,1 komponenta komplementa C3b

1| | 1 V receptor za komponento komplementa S33 ali S33

riž. 6. Preklop aktivacije komplementa na proces fagocitoze

Priporočljivo je razmisliti o možni vlogi komplementa v patogenezi različnih skupin bakterioz, ki so bile predhodno razdeljene glede na mehanizem sanogeneze.

Toksigene bakterioze (davica, plinska gangrena, botulizem, tetanus itd.). Običajna lokalizacija patogenov je vhodna vrata okužbe. Glavni efektor patogeneze je toksin (T-odvisni antigen, antigen tipa 1). T-odvisni površinski antigeni teh bakterij nimajo velike vloge pri indukciji imunskega odziva. Glavni efektor sanogeneze je antitoksin Tip imunskega odgovora je T1l2. Okrevanje se pojavi zaradi nastajanja in kasnejšega izločanja imunskih kompleksov, pa tudi zaradi fagocitnega ubijanja bakterij na mestu vnetja. Vloga komplementa pri teh bakteriozah je verjetno omejena na sodelovanje pri izločanju imunskih kompleksov toksin-antitoksin. Komplement nima pomembne vloge pri nevtralizaciji toksina (tj. pri sanogenezi toksigenih okužb).

Netoksigene negranulomatozne bakterioze

1. Patogeni vsebujejo površinsko T-neodvisne antigene (antigeni T"1, antigeni tipa 2):

Bakterije vsebujejo klasične LPS (tantigene enteropatogene Escherichie coli, Salmonella, Shigella itd.). Običajna lokalizacija patogenov je od vhodnih vrat v sluznici črevesnega trakta do regionalnih bezgavk. Glavni povzročitelj patogeneze je endotoksin in žive bakterije. Vrsta imunskega odziva je T1l2. imunski

za odziv na LPS je značilna proizvodnja protiteles razreda 1dM. Sanogeneza nastane predvsem zaradi uničenja bakterij po nefagocitni poti v predimunski fazi infekcijskega procesa zaradi lektinske in alternativne poti aktivacije komplementa. V imunski fazi infekcijskega procesa - zaradi imunske lize s sodelovanjem 1 gM in komplementa po klasični poti aktivacije. Fagocitoza pri sanogenezi pri bakteriozah te skupine ni bistvena. Aktivacija sistema komplementa pri teh boleznih lahko spodbuja sanogenezo;

Bakterije vsebujejo površinske (kapsularne) 7!-antigene (pnevmokoki, bakterije Haemophilus influenzae itd.). Običajna lokalizacija patogenov je od vhodnih vrat v sluznici dihalnih poti do regionalnih bezgavk, ki pogosto prodrejo v kri. Glavni povzročitelj patogeneze so žive bakterije. Vrsta imunskega odziva je T1l2. Pri imunskem odgovoru na površinske antigene nastanejo protitelesa razreda 1dM. Sanogeneza nastane predvsem zaradi uničenja bakterij po nefagocitni poti v predimunski fazi infekcijskega procesa zaradi lektina in alternativnih poti aktivacije komplementa. V imunski fazi infekcijskega procesa - zaradi imunske lize s sodelovanjem 1 gM in komplementa po klasični poti aktivacije. V primeru prodiranja bakterij te skupine v kri glavno vlogo pri čiščenju makroorganizma pred patogeni igra vranica - glavno mesto fagocitoze šibko opsoniziranih (ali neopsoniziranih) bakterij - in sposobnost

DM »cilja« bakterije, ki jih senzibilizira za fagocitozo s Kupfferjevimi celicami, čemur sledi prenos bakterijskih fragmentov, ki še niso popolnoma razpadli, v žolčne kapilare. Žolčne soli razgradijo delce bakterij, ki se izločijo v črevesje. Aktivacija sistema komplementa pri tej skupini bolezni lahko prispeva tudi k sanogenezi.

2. Patogeni vsebujejo površinsko T-odvisne antigene (T-antigeni, antigeni tipa 1).

Lokalizacija patogenov (stafilokoki, streptokoki itd.) - vhodna vrata (koža, sluznice), regionalne bezgavke, sistemske poškodbe (organi). Glavni povzročitelji patogeneze so žive bakterije in v manjši meri njihovi toksini. Imunski odziv jasno kaže spremembo sinteze!dM v DO. Vrsta imunskega odziva z ustreznim potekom nalezljive bolezni (pri bolnikih brez znakov imunske pomanjkljivosti) je T1g2. Sanogenezo povzročajo imunska fagocitoza, imunska liza in antitoksini. Pri teh okužbah v predimunski fazi poteka sanogeneza zaradi alternativne poti aktivacije komplementa in opsonizacije bakterij s produkti aktivacije komplementa, čemur sledi njihova fagocitoza. V imunski fazi infekcijskega procesa je sanogeneza povezana s komplementarnim ubijanjem v klasični poti aktivacije komplementa s sodelovanjem DNA in DO, pa tudi s fagocitozo bakterij, opsoniziranih s produkti aktivacije komplementa in DO.

Granulomatozne bakterioze

1. Povzročitelji akutnih neepiteloidnih celičnih granulomatoznih bakterioz (Listeria, Salmonella tifus, paratifus A, B itd.).

Patogeni vsebujejo površinske T-odvisne antigene. Efektorji patogeneze so žive bakterije. Fagocitoza je nepopolna. Vrsta imunskega odziva - T1r2 in TM. Pojav m spremlja nastanek granulomov. Sprememba!DM v DO vodi do obratnega razvoja granulomov. Sanogeneza poteka zaradi alternativne poti aktivacije komplementa in opsonizacije bakterij s produkti aktivacije komplementa, čemur sledi njihova fagocitoza. V imunski fazi infekcijskega procesa je sanogeneza povezana s komplementarnim ubijanjem v klasični poti aktivacije komplementa s sodelovanjem DNA in DO, pa tudi s fagocitozo bakterij, opsoniziranih s produkti aktivacije komplementa in DO.

2. Povzročitelji kroničnih granulomatoznih bakterioz epitelnih celic (mycobacterium tuberculosis, gobavost, brucela itd.).

Patogeni vsebujejo površinske T-odvisne antigene. Efektorji patogeneze so žive bakterije. Fagocitoza je nepopolna. Vrsta imunskega odziva je Th2 in Th1. Pojav IgM je očitno lahko tudi vodilni dejavnik pri nastanku granulomov. Delovanje Thl-nastavljenih citokinov ni dovolj za dokončanje fagocitoze, kar vodi do pojava epiteloidnih celic v granulomu. Nobena od variant aktivacije komplementa nima pomembne vloge pri sanogenezi.

Zaključek

Komplement (sistem komplementa) je eden prvih humoralnih dejavnikov, s katerimi se sreča patogen, ko vstopi v notranje okolje makroorganizma. Mehanizmi aktivacije komponent komplementa omogočajo njegovo uporabo tako za lizo patogenov kot za povečanje fagocitoze. Vsebnost in raven komplementa v krvi ni mogoče uporabiti kot prognostični test za vse bakterijske nalezljive bolezni.

Literatura

1. Odintsov Yu.N., Perelmuter V.M., Klimentyeva T.K. Tuftsin: vloga pri razvoju negranulomatoznih in granulomatoznih bakterioz // Bilten. Sib. zdravilo. 2002. T. 1. št. 3. Str. 98-102.

2. Perelmuter V.M., Odintsov Yu.N. Glavna funkcija imunoglobulinov razreda M (IgM) je uravnavanje prepustnosti hemo-tkivne pregrade za bakterije in njihove antigene // Bilten. Sib. zdravilo. 2005. T. 4. št. 3. Str. 38-42.

3. Royt A. Osnove imunologije. per. iz angleščine M.: Mir, 1991. 328 str.

4. Royt A, Brostoff J, Meil ​​​​D. Imunologija. per. iz angleščine M.: Mir, 2000. 581 str.

5. Khaitov R.M., Ignatieva G.A., Sidorovich I.G. Imunologija. M.: Medicina, 2000. 432 str.

6. Yarilin AA Osnove imunologije. M.: Medicina, 1999. 607 str.

7. Alban S., Classen B., Brunner G., Blaschek W. Diferenciacija med modulacijskimi učinki komplementa arabinogalaktan-proteina iz Echinacea purpurea in heparina // Planta Med. 2002. V. 68 (12). Str. 1118-1124.

8. Ambrosio A.R., De Messias-Reason I.J. Leishmania (Viannia) braziliensis: interakcija lektina, ki veže manozo, s površinskimi glikokonjugati in aktivacija komplementa. Od protiteles neodvisen obrambni mehanizem // Parasite Immunol. 2005. V. 27. P. 333-340.

9. Andersson J., Larsson R., Richter R. et al. Vezava modelnega regulatorja aktivacije komplementa (RCA) na površino biomateriala: površinsko vezan faktor H zavira aktivacijo komplementa // Biomateriali. 2001. V. 22. P. 2435-2443.

10. Bohana-Kashtan O., Ziporen L, Donin N. et al. Celični signali, transducirani s komplementom // Mol. Immunol. 2004. V. 41. P. 583-597.

11. Bohlson S.S., Strasser J.A., Bower J.J., Schorey J.S. Vloga komplementa v patogenezi Mycobacterium avium: in vivo in in vitro analize odziva gostitelja na okužbo v odsotnosti komponente komplementa C3 // Infect. Immunol. 2001. V. 69. P. 7729-7735.

12. Brown J.S., Hussell T, Gilliland S.M. et al. Klasična pot je prevladujoča pot komplementa, potrebna za prirojeno imunost na okužbo s Streptococcus pneumoniae pri miših // Proc. Natl. Akad. Sci. ZDA. 2002. V. 99. P. 16969-16974.

13. Caragin T.A., Okada N., Frey A.B., Tomlinson S. S tumorjem izražen zaviralec zgodnje, a ne pozne komplementarne litične poti poveča rast tumorja pri podganjem modelu človeškega raka dojke // Cancer Res. 2002. V. 62. P. 1110-1115.

14. Celik I, Stover C, Botto M et al. Vloga klasične poti aktivacije komplementa pri eksperimentalno induciranem polimikrobnem peritonitisu // Infect. Imun. 2001. V. 69. P. 7304-7309.

15. Donin N, Jurianz K., Ziporen L. et al. Odpornost celic človeškega karcinoma na komplement je odvisna od membranskih regulatornih proteinov, proteinskih kinaz in sialne kisline // Clin. Exp. Immunol. 2003. V. 131. P. 254-263.

16. Fernie-King B.A., Seilly D.J., Willers Ch. et al. Streptokokni zaviralec komplementa (SIC) zavira membranski napadalni kompleks s preprečevanjem privzema c567 na celične membrane // Imunologija. 2001. V. 103. Številka 3. Str. 390-408.

17. Frumeaux-Bacchi V., Dragon-Durey M.A., Blouin J. et al. Preiskava sistema komplementa v klinični praksi // Ann. med. Interne (Pariz). 2003. V. 154. P. 529-540.

18. Imai M., Ohta R., Okada N, Tomlinson S. Inhibicija regulatorja komplementa in vivo izboljša terapijo s protitelesi v modelu adenokarcinoma dojke // Int. J. Rak. 2004. V. 110. P. 875-881.

19. Jiang H, Wagner E, Zhang H, Frank M.M. Zaviralec komplementa 1 je regulator alternativne poti komplementa // J. Exp. med.

2001. V. 194. št. 11. Str. 1609-1616.

20. Langeggen H, Berge K.E., Johnson E, Hetland G. Endotelijske celice človeške popkovne vene izražajo komplementni receptor 1 (CD35) in komplementni receptor 4 (CD11c/CD18) in vitro // Vnetje.

2002. V. 26. št. 3. Str. 103 - 110.

21. Laufer J., Katz Y, Passwell J.H. Ekstrahepatična sinteza proteinov komplementa pri vnetju // Mol. Immunol. 2001. V. 38. Str. 221 -229.

22. Leslie R.G.Q., Nielsen C.H. Klasične in alternativne poti aktivacije komplementa igrajo različne vloge pri spontanem odlaganju fragmentov C3 in tvorbi kompleksa za napad na membrano (MAC) na človeških limfocitih B // Imunologija. 2004. V. 111. Številka 1. Str. 86-98.

23. Lukas T.J., MunozH., Erickson B.W. Inhibicija C1-posredovane imunske hemolize z monomernimi in dimernimi peptidi iz druge konstantne domene humanega imunoglobulina G // J. Immunology. 1981. V. 127. št. 6. P. 2555-2560.

24. Nauta A.J., Daha M.R., Tijsma O. et al. Membranski napadalni kompleks komplementa inducira aktivacijo kaspaze in apoptozo // Europ. J. of Immun. 2002. V. 32. številka 3. Str. 783-792.

25. Nielsen C.H., Marquait H.V., Prodinger W.M., Leslie R.G. CR2-posredovana aktivacija alternativne poti komplementa povzroči nastanek membranskih napadalnih kompleksov na človeških limfocitih B // Immunol. 2001. V. 104. P. 418-422.

26. Nielsen C.H., Pedersen M.L., Marquart H.V. et al. Vloga receptorjev komplementa tipa 1 (CR1, CD35) in 2 (CR2, CD21) pri spodbujanju odlaganja fragmentov C3 in tvorbe kompleksov za napad na membrano na normalnih perifernih človeških celicah B // Eur. J. Immunol. 2002. V. 32. P. 1359-1367.

27. Ren B., McCrory M.A., Pass C. et al. Funkcija virulence Streptococcus pneumoniae površinskega proteina A vključuje inhibicijo aktivacije komplementa in poslabšanje zaščite, ki jo posreduje receptor komplementa // J. Immunol. 2004. V. 173. P. 7506-7512.

28. Roos A., Ramwadhdoebe T.H., Nauta A.J. et al. Terapevtska inhibicija zgodnje faze aktivacije komplementa // Immunobiology. 2002. V. 205. P. 595-609.

29. Roos A., Bouwman L.H., Munoz J. et al. Funkcionalna karakterizacija lektinske poti komplementa v človeškem serumu // Mol. Immunol. 2003. V. 39. P. 655-668.

30. Song H, He C, Knaak C et al. S komplementnim receptorjem 2 posredovano ciljanje inhibitorjev komplementa na mesta aktivacije komplementa // J. Clin. Investirajte. 2003. V. 111. P. 1875-1885.

31. Thiel S, Petersen S.V., Vorup-Jensen T. et al. Interakcija C1q in lektina, ki veže manan (MBL), s C1r, C1s, serinskimi proteazami 1 in 2, povezanimi z MBL, in proteinom MAp19, povezanim z MBL // J. Immunol. 2000. V. 165. P. 878-887.

32. Windbichler M., Echtenacher B., Hehlgans T. et al. Vključenost lektinske poti aktivacije komplementa v protimikrobno imunsko obrambo med eksperimentalnim septičnim peritonitisom // Infection and Immunity. 2004. V. 72. št. 9. P. 5247-5252.

SLIDE 1

Predavanje št. 4. Humoralni dejavniki prirojene imunosti

1. Sistem komplementa

2. Beljakovine akutne faze vnetja

3. Biogene amimne

4. Lipidni mediatorji

5. Citokini

6. Interferoni

SLIDE 2

Humoralna komponenta prirojene imunosti predstavlja več med seboj povezanih sistemov - sistem komplementa, mreža citokinov, baktericidni peptidi, pa tudi humoralni sistemi, povezani z vnetjem.

Delovanje večine teh sistemov je podvrženo enemu od dveh principov - kaskadnemu in mrežnemu. Sistem komplementa deluje po kaskadnem principu, ko je aktiviran, so dejavniki vključeni zaporedno. Poleg tega se učinki kaskadnih reakcij ne pojavijo samo na koncu aktivacijske poti, ampak tudi na vmesnih stopnjah.

Mrežni princip je značilen za citokinski sistem in pomeni možnost hkratnega delovanja različnih komponent sistema. Osnova za delovanje takega sistema je tesna medsebojna povezanost, medsebojni vpliv in visoka stopnja zamenljivosti komponent omrežja.

SLIDE 3

Dopolnjujejo- kompleksen proteinski kompleks krvnega seruma.

Sistem komplementa je sestavljen iz 30 proteinov (komponente oz frakcije, sistem komplementa).

Aktivirano sistem komplementa zaradi kaskadnega procesa: produkt prejšnje reakcije deluje kot katalizator za naslednjo reakcijo. Poleg tega, ko je del komponente aktiviran, pride do njegove delitve v prvih petih komponentah. Produkti tega cepitve so označeni kot aktivne frakcije sistema komplementa.

1. Večji od fragmentov(označeno s črko b), ki nastane med cepitvijo neaktivne frakcije, ostane na celični površini - aktivacija komplementa vedno poteka na površini mikrobne celice, ne pa na lastnih evkariontskih celicah. Ta fragment pridobi lastnosti encima in sposobnost vplivanja na naslednjo komponento in jo aktivira

2. Manjši fragment(označeno s črko a) je topen in »prehaja« v tekočo fazo, tj. v krvni serum.

Označene so frakcije sistema komplementa drugače.

1. Devet – prvih odkritih – proteinov sistema komplementa označen s črko C(iz angleške besede complement) z ustrezno številko.

2. Preostale frakcije sistema komplementa so označene druge latinske črke ali njihove kombinacije.

SLIDE 4

Aktivacijske poti komplementa

Poznamo tri poti aktivacije komplementa: klasično, lektinsko in alternativno.

SLIDE 5

1. Klasičen način aktivacija komplementa je temeljna. Sodelovanje v tej poti aktivacije komplementa - glavna funkcija protiteles.

Aktivacija komplementa po klasični poti sproži imunski kompleks: kompleks antigena z imunoglobulinom (razred G ali M). Protitelesa lahko "zavzamejo" njihovo mesto C-reaktivni protein– takšen kompleks aktivira tudi komplement po klasični poti.

Klasična pot aktivacije komplementa izvede na naslednji način.

A. Najprej frakcija C1 je aktivirana: sestavljen je iz treh podfrakcij (C1q, C1r, C1s) in se spremeni v encim C1-esteraza(С1qrs).

b. C1-esteraza razgradi frakcijo C4.

V. Aktivna frakcija C4b se kovalentno veže na površino mikrobnih celic – tukaj se pridruži frakciji C2.

d. Frakcijo C2 v kombinaciji s frakcijo C4b razcepi C1-esteraza z nastanek aktivne frakcije C2b.

e. Aktivni frakciji C4b in C2b v en kompleks – С4bС2b– imajo encimsko aktivnost. To je t.i C3 konvertaza klasične poti.

e. C3 konvertaza razgradi frakcijo C3, proizvajam velike količine aktivne frakcije C3b.

in. Aktivna frakcija C3b se veže na kompleks C4bC2b in ga spremeni v C5 konvertaza(С4bС2bС3b).

h. C5 konvertaza razgradi frakcijo C5.

in. Nastala aktivna frakcija C5b se pridruži frakciji C6.

j) Kompleks C5bC6 se pridruži frakciji C7.

l. Kompleks C5bC6C7 vgrajen v fosfolipidni dvosloj celične membrane mikrobov.

m Za ta kompleks je vezan protein C8 in C9 protein. Ta polimer tvori pore s premerom približno 10 nm v membrani mikrobne celice, kar vodi do lize mikroba (ker se na njegovi površini oblikuje veliko takšnih por - "aktivnost" ene enote C3 konvertaze povzroči pojav približno 1000 por). Kompleksno С5bС6С7С8С9, ki nastane kot posledica aktivacije komplementa se imenuje memranattack kompleks(MAK).

SLIDE 6

2. Pot lektina aktivacijo komplementa sproži kompleks normalne beljakovine v krvnem serumu - lektin, ki veže manan (MBL) - z ogljikovimi hidrati površinskih struktur mikrobnih celic (z ostanki manoze).

SLIDE 7

3. Alternativna pot aktivacija komplementa se začne s kovalentno vezavo aktivne frakcije C3b - ki je vedno prisotna v krvnem serumu kot posledica spontane cepitve frakcije C3, ki se tu stalno dogaja - s površinskimi molekulami ne vseh, ampak nekaterih mikroorganizmov.

1. Nadaljnji dogodki se razvijajo na naslednji način.

A. C3b veže faktor B, ki tvori kompleks C3bB.

b. V obliki, povezani s C3b faktor B deluje kot substrat za faktor D(serumska serinska proteaza), ki ga razgradi v aktivni kompleks С3bВb. Ta kompleks ima encimsko aktivnost, je strukturno in funkcionalno homologen s C3 konvertazo klasične poti (C4bC2b) in se imenuje Alternativna pot C3 konvertaza.

V. Sama alternativna pot C3 konvertaza je nestabilna. Da bi se alternativna pot aktivacije komplementa uspešno nadaljevala, ta encim stabiliziran s faktorjem P(properdin).

2. Osnove funkcionalna razlika Alternativna pot aktivacije komplementa v primerjavi s klasično je hitrost odziva na povzročitelja: saj ne potrebuje časa za kopičenje specifičnih protiteles in tvorbo imunskih kompleksov.

Pomembno je razumeti, da sta tako klasična kot alternativna pot aktivacije komplementa delovati vzporedno, ki se med seboj tudi krepita (tj. krepita). Z drugimi besedami, komplement se ne aktivira »bodisi po klasičnih ali alternativnih« poteh, temveč »po klasičnih in alternativnih« aktivacijskih poteh. To je z dodatkom poti aktivacije lektina en sam proces, katerega različne komponente se lahko preprosto manifestirajo v različnih stopnjah.

SLIDE 8

Funkcije sistema komplementa

Sistem komplementa ima zelo pomembno vlogo pri zaščiti makroorganizma pred patogeni.

1. Sistem komplementa je vključen v inaktivacijo mikroorganizmov, vklj. posreduje učinek protiteles na mikrobe.

2. Aktivne frakcije sistema komplementa aktivirajo fagocitozo (opsonini - C3b in C5b).

3. Sodelujejo aktivne frakcije sistema komplementa nastanek vnetnega odziva.

SLIDE 9

Imenujemo aktivni frakciji komplementa C3a in C5a anafilotoksini, saj so med drugim vpleteni v alergijsko reakcijo, imenovano anafilaksija. Najmočnejši anafilotoksin je C5a. Anafilotoksini dejanje na različnih celicah in tkivih makroorganizma.

1. Njihov učinek na mastociti povzroči degranulacijo slednjega.

2. Anafilotoksini delujejo tudi na gladka mišica, zaradi česar se skrčijo.

3. Delujejo tudi na žilna stena: povzročajo aktivacijo endotelija in povečanje njegove prepustnosti, kar ustvarja pogoje za ekstravazacijo (izhod) tekočine in krvnih celic iz žilnega korita med razvojem vnetne reakcije.

Poleg tega so anafilotoksini imunomodulatorji, tj. delujejo kot regulatorji imunskega odziva.

1. C3a deluje kot imunosupresor (tj. zavira imunski odziv).

2. C5a je imunostimulant (tj. krepi imunski odziv).

SLIDE 10

Proteini akutne faze

Nekatere humoralne reakcije prirojene imunosti so po namenu podobne reakcijam adaptivne imunosti in jih lahko štejemo za njihove evolucijske predhodnike. Takšni prirojeni imunski odzivi imajo prednost pred adaptivno imunostjo v hitrosti razvoja, njihova slabost pa je nespecifičnost za antigene. Razpravljali smo o nekaj reakcijah prirojene in adaptivne imunosti s podobnimi rezultati v razdelku o komplementu (alternativna in klasična aktivacija komplementa). V tem razdelku bomo obravnavali še en primer: proteini akutne faze reproducirajo nekatere učinke protiteles v pospešeni in poenostavljeni različici.

Proteini akutne faze (reaktorji) so skupina proteinov, ki jih izločajo hepatociti. Med vnetjem se spremeni proizvodnja proteinov akutne faze. Ko se sinteza poveča, se proteini imenujejo pozitivni, ko se sinteza zmanjša, pa negativni reaktanti akutne faze vnetja.

Dinamika in resnost sprememb serumske koncentracije različnih proteinov akutne faze med razvojem vnetja nista enaki: koncentracija C-reaktivnega proteina in serumskega amiloida P se poveča zelo močno (desettisočkrat) - hitro in kratkotrajno. (skoraj se normalizira do konca 1. tedna); ravni haptoglobina in fibrinogena se manj povečajo (stokrat) v 2. in 3. tednu vnetne reakcije. Ta predstavitev bo upoštevala samo pozitivne reaktante, ki so vključeni v imunski procesi.

SLIDE 11

Glede na njihovo funkcijo ločimo več skupin proteinov akutne faze.

TO transportne beljakovine vključujejo prealbumin, albumin, orozomukoid, lipokaline, haptoglobin, transferin, proteine, ki vežejo manozo in retinol, itd. Igrajo vlogo prenašalcev metabolitov, kovinskih ionov in fiziološko aktivnih dejavnikov. Vloga dejavnikov v tej skupini se med vnetjem bistveno poveča in kvalitativno spremeni.

Nastane druga skupina proteaze(tripsinogen, elastaza, katepsini, granzimi, triptaze, kimaze, metaloproteinaze), katerih aktivacija je potrebna za nastanek številnih vnetnih mediatorjev, pa tudi za izvajanje efektorskih funkcij, zlasti ubijalske. Aktivacija proteaz (tripsin, kimotripsin, elastaza, metaloproteinaze) je uravnotežena s kopičenjem njihovih inhibitorjev. α2-makroglobulin sodeluje pri zatiranju aktivnosti proteaz različnih skupin.

Poleg naštetih beljakovine akutne faze vključujejo faktorji koagulacije in fibrinolize ter proteini medceličnega matriksa(na primer kolageni, elastini, fibronektin) in celo beljakovine sistema komplementa.

SLIDE 12

Pentraksini. Beljakovine družine pentraksina najbolj v celoti izkazujejo lastnosti reaktantov akutne faze: v prvih 2-3 dneh razvoja vnetja se njihova koncentracija v krvi poveča za 4 reda velikosti.

C-reaktivni protein in serumski amiloid P tvorijo in izločajo hepatociti. Glavni induktor njihove sinteze je IL-6. Protein PTX3 proizvajajo mieloid (makrofagi, dendritične celice), epitelijske celice in fibroblasti kot odgovor na stimulacijo prek TLR-jev, pa tudi pod vplivom proinflamatornih citokinov (npr. IL-1β, TNFα).

Koncentracija pentraksinov v serumu se močno poveča z vnetjem: C-reaktivni protein in serumski amiloid P - od 1 μg/ml do 1-2 mg/ml (tj. 1000-krat), PTX3 - od 25 do 200-800 ng/ml. . Najvišje koncentracije so dosežene 6–8 ur po indukciji vnetja. Za pentraksine je značilna sposobnost vezave na široko paleto molekul.

C-reaktivni protein je bil prvič identificiran zaradi njegove sposobnosti, da veže polisaharid C ( Streptococcus pneumoniae), kar je določilo njegovo ime. Pentraksini medsebojno delujejo tudi s številnimi drugimi molekulami: C1q, bakterijskimi polisaharidi, fosforilholinom, histoni, DNA, polielektroliti, citokini, proteini zunajceličnega matriksa, serumskimi lipoproteini, komponentami komplementa, med seboj, pa tudi s Ca 2+ in drugimi kovinskimi ioni.

Za vse obravnavane pentraksine obstajajo receptorji z visoko afiniteto na mieloidnih, limfoidnih, epitelijskih in drugih celicah. Poleg tega ima ta skupina proteinov akutne faze precej visoko afiniteto za receptorje, kot sta FcγRI in FcγRII. Veliko število molekul, s katerimi pentraksini sodelujejo, določa široko paleto njihovih funkcij.

Prepoznavanje in vezava PAMP s pentraksini daje razlog, da jih obravnavamo kot različico topnih receptorjev za prepoznavanje patogenov.

K najpomembnejšemu funkcije pentraksina Vključujejo njihovo sodelovanje pri prirojenih imunskih reakcijah kot dejavnike, ki sprožijo aktivacijo komplementa preko C1q in sodelujejo pri opsonizaciji mikroorganizmov.

Sposobnost pentraksinov, ki aktivirajo in opsonizirajo komplement, jih naredi nekakšna "protitelesa", ki delno opravljajo funkcije protiteles v začetni fazi imunskega odziva, ko se prava adaptivna protitelesa še niso imela časa razviti.

Vloga pentraksinov pri prirojeni imunosti vključuje tudi aktivacijo nevtrofilcev in monocitov/makrofagov, regulacijo sinteze citokinov in manifestacijo kemotaktičnega delovanja proti nevtrofilcem. Poleg sodelovanja pri prirojenih imunskih odzivih pentraksini uravnavajo funkcije zunajceličnega matriksa med vnetjem, nadzor apoptoze in izločanje apoptotičnih celic.

SLIDE 13

Biogeni amini

Ta skupina mediatorjev vključuje histamin in serotonin, ki ju vsebujejo granule mastocitov. Ti amini, sproščeni med degranulacijo, povzročajo različne učinke, ki igrajo ključno vlogo pri razvoju zgodnjih manifestacij takojšnje preobčutljivosti.

Histamin (5-β-imidazoliletilamin)- glavni mediator alergij. Nastane iz histidina pod vplivom encima histidin dekarboksilaze.

Ker je histamin v granulah mastocitov v končni obliki in se proces degranulacije pojavi hitro, se histamin pojavi zelo zgodaj na mestu alergijske lezije in takoj v visoki koncentraciji, kar določa manifestacije takojšnje preobčutljivosti. Histamin se hitro presnavlja (95% v 1 minuti) s sodelovanjem 2 encimov - histamin-N-metiltransferaze in diamin oksidaze (histaminaze); pri tem nastane (v razmerju približno 2:1) N-metilhistamin oziroma imidazol acetat.

Obstajajo 4 vrste receptorjev za histamin H 1 -H 4. Pri alergijskih procesih deluje histamin predvsem na gladke mišice in žilni endotelij ter se veže na njihove receptorje H1. Ti receptorji zagotavljajo aktivacijski signal, posredovan s transformacijo fosfoinozitidov s tvorbo diacilglicerola in mobilizacijo Ca 2+.

Ti učinki so deloma posledica tvorbe dušikovega oksida in prostaciklina v celicah (tarči histamina). Histamin, ki deluje na živčne končiče, povzroča občutek srbenja, ki je značilen za alergijske manifestacije na koži.

Pri ljudeh ima histamin pomembno vlogo pri razvoju kožne hiperemije in alergijskega rinitisa. Manj očitna je njegova udeležba pri razvoju splošnih alergijskih reakcij in bronhialne astme. Istočasno preko H2 receptorjev histamin in sorodne snovi izvajajo regulativni učinek, včasih zmanjšajo manifestacije vnetja, oslabijo kemotakso nevtrofilcev in njihovo sproščanje lizosomskih encimov ter sproščanje samega histamina.

Preko H2 receptorjev histamin deluje na srce, sekretorne celice želodca, zavira proliferacijo in citotoksično aktivnost limfocitov ter njihovo izločanje citokinov. Večina teh učinkov je posredovana z aktivacijo adenilat ciklaze in zvišanjem znotrajcelične ravni cAMP.

Podatki o relativni vlogi različnih histaminskih receptorjev pri izvajanju njegovega delovanja so zelo pomembni, saj so številna antialergijska zdravila zaviralci H1 (vendar ne H2 in drugih) histaminskih receptorjev.

SLIDE 14

Lipidni mediatorji.

Humoralni dejavniki lipidne narave igrajo pomembno vlogo pri uravnavanju imunskih procesov, pa tudi pri razvoju alergijskih reakcij. Najštevilnejši in najpomembnejši med njimi so eikozanoidi.

Eikozanoidi so presnovni produkti arahidonske kisline, večkrat nenasičene maščobne kisline, katere molekula vsebuje 20 ogljikovih atomov in 4 nenasičene vezi. Arahidonska kislina nastane iz membranskih fosfolipidov kot neposredni produkt fosfolipaze A (PLA) ali posredni produkt PLC-posredovanih transformacij.

Tvorba arahidonske kisline ali eikozanoidov nastane ob aktivaciji različnih vrst celic, predvsem tistih, ki sodelujejo pri razvoju vnetja, predvsem alergijskih: endotelijskih in mastocitov, bazofilcev, monocitov in makrofagov.

Presnova arahidonske kisline lahko poteka na dva načina – katalizirana s ciklooksigenazo ali 5'-lipoksigenazo. Ciklooksigenazna pot vodi do tvorbe prostaglandinov in tromboksanov iz nestabilnih intermediatov - endoperoksidnih prostaglandinov G2 in H2, lipoksigenazna pot pa preko intermediatov (5-hidroperoksi-6,8,11,14) do tvorbe levkotrienov in 5-hidroksieikozatetraenoata. -eikozatetraenojske kisline in levkotriena A4), kot tudi lipoksinov - produktov dvojne lipoksigenacije (pod delovanjem dveh lipoksigenaz - glej spodaj).

Prostaglandini in levkotrieni imajo v mnogih pogledih alternativne fiziološke učinke, čeprav znotraj teh skupin obstajajo pomembne razlike v aktivnosti.

Skupna lastnost teh skupin dejavnikov je prevladujoč učinek na žilno steno in gladke mišice ter kemotaktični učinek. Ti učinki se uresničujejo z interakcijo eikozanoidov s specifičnimi receptorji na celični površini. Nekateri člani družine eikozanoidov povečajo učinke drugih vazoaktivnih in kemotaktičnih dejavnikov, na primer anafilatoksinov (C3a, C5a).

SLIDE 15

levkotrieni (LT)- C 20 maščobne kisline, katerih molekula vsebuje OH skupino na položaju 5 in stranske verige, ki vsebujejo žveplo, na položaju 6, na primer glutation.

Obstajata dve skupini levkotrienov:

Eden od njih vključuje levkotriene C4, D4 in E4, imenovane cisteinil levkotriene (Cys-LT),

Drugi vključuje en dejavnik - levkotrien B4.

Levkotrieni se tvorijo in izločajo v 5–10 minutah po aktivaciji mastocitov ali bazofilcev.

Leukotrien C4 je v tekoči fazi prisoten 3–5 minut, v tem času pa se pretvori v levkotrien D4. Levkotrien D4 obstaja naslednjih 15 minut in se počasi spreminja v levkotrien E4.

Levkotrieni izvajajo svoj učinek preko receptorjev, ki spadajo v skupino purinskih receptorjev iz družine rodopsinu podobnih receptorjev, ki segajo 7-krat skozi membrano in so povezani s proteinom G.

Leukotrienski receptorji se izražajo na celicah vranice, krvnih levkocitih, poleg tega je CysLT-R1 prisoten na makrofagih, črevesnih celicah, zračnem epiteliju, CysLT-R2 pa na nadledvičnih in možganskih celicah.

Cisteinil levkotrieni (zlasti levkotrien D4) povzročajo krče gladkih mišic in uravnavajo lokalni pretok krvi ter znižujejo krvni tlak. Cisteinil levkotrieni so mediatorji alergijskih reakcij, zlasti počasne faze bronhospazma pri bronhialni astmi.

Poleg tega zavirajo proliferacijo limfocitov in spodbujajo njihovo diferenciacijo.

Prej se je kompleks teh dejavnikov (levkotrienov C4, D4 in E4) imenoval počasi reagirajoča snov A. Levkotrien B4 (dihidroksieikozatetraenojska kislina) ima kemotaktičen in aktivacijski učinek predvsem na monocite, makrofage, nevtrofilce, eozinofilce in celo T celice.

Drug produkt lipoksigenazne poti, 5-hidroksieikozatetraenoat, je manj aktiven kot levkotrieni, vendar lahko služi kot kemoatraktant in aktivator nevtrofilcev in mastocitov.

SLIDE 16

Prostaglandini (PG) - C 20 maščobne kisline, katerih molekula vsebuje ciklopentanski obroč.

Različice prostaglandinov, ki se razlikujejo po vrsti in položaju substituentskih skupin (hidroksi-, hidroksi-), so označene z različnimi črkami; Številke v imenu označujejo število nenasičenih vezi v molekuli.

Prostaglandini se na mestu vnetja kopičijo pozneje kot kinini in histamin, nekoliko kasneje kot levkotrieni, vendar sočasno z monokini (6–24 ur po začetku vnetja).

Poleg vazoaktivnega in kemotaktičnega učinka, doseženega v sodelovanju z drugimi dejavniki, imajo prostaglandini (zlasti prostaglandin E2) regulatorni učinek pri vnetnih in imunskih procesih.

Eksogeni prostaglandin E2 povzroča nekatere manifestacije vnetnega odziva, vendar zavira imunski odziv in alergijske reakcije.

Tako prostaglandin E2 zmanjša citotoksično aktivnost makrofagov, nevtrofilcev in limfocitov, proliferacijo limfocitov in proizvodnjo citokinov v teh celicah.

Spodbuja diferenciacijo nezrelih limfocitov in celic drugih hematopoetskih serij.

Nekateri učinki prostaglandina E2 so povezani s povečanjem znotrajcelične ravni cAMP.

Prostaglandini E2 in D2 zavirajo agregacijo trombocitov; Prostaglandina F2 in D2 povzročata krčenje gladkih mišic bronhijev, prostaglandin E2 pa jih sprošča.

SLIDE 17

Tromboksan A2 (TXA2) - C 20 maščobna kislina; njegova molekula ima 6-členski obroč, ki vsebuje kisik.

Je zelo nestabilna molekula (razpolovna doba 30 s) in se pretvori v neaktiven tromboksan B2.

Tromboksan A2 povzroča zoženje krvnih žil in bronhijev, agregacijo trombocitov s sproščanjem encimov in drugih aktivnih dejavnikov, ki spodbujajo mitogenezo limfocitov.

Drug produkt cikloksigenazne poti je prostaglandin I2(prostaciklin) – tudi nestabilen. Učinkuje preko cAMP, močno širi krvne žile, povečuje njihovo prepustnost in zavira agregacijo trombocitov.

Skupaj s peptidnim faktorjem bradikininom prostaciklin povzroča občutek bolečine med vnetjem.

SLIDE 18

Citokini

Povezane informacije.

Brez regulative mehanizmi, ki deluje na več stopnjah, bi bil sistem komplementa neučinkovit; neomejeno uživanje njegovih sestavin lahko povzroči hude, potencialno smrtne poškodbe celic in tkiv v telesu. V prvem koraku zaviralec C1 blokira encimsko aktivnost Clr in Cls in posledično cepitev C4 in C2. Aktiviran C2 vztraja le kratek čas, njegova relativna nestabilnost pa omejuje življenjsko dobo C42 in C423. Encim C3bBb, ki aktivira alternativno pot, ima tudi kratko razpolovno dobo, čeprav vezava properdina na encimski kompleks podaljša življenjsko dobo kompleksa.

IN serum obstaja inaktivator anafilatoksina - encim, ki cepi N-terminalni arginin iz C4a, C3a in C5a in s tem močno zmanjša njihovo biološko aktivnost. Faktor I inaktivira C4b in C3b, faktor H pospeši inaktivacijo C3b s faktorjem I, podoben faktor, C4-vezavni protein (C4-bp), pa pospeši cepitev C4b s faktorjem I. Trije konstitucionalni proteini celičnih membran - PK1 , membranski kofaktorski protein in pospeševalni faktor razpada (FUR) – uničijo komplekse C3- in C5-konvertaze, ki nastanejo na teh membranah.

drugo komponente celične membrane- pridruženi proteini (med katerimi je najbolj raziskan CD59) - lahko vežejo C8 ali C8 in C9, kar onemogoča integracijo membranskega napadajočega kompleksa (C5b6789). Nekateri proteini krvnega seruma (med katerimi sta najbolj raziskana protein S in klasterin) blokirajo pritrditev kompleksa C5b67 na celično membrano, njegovo vezavo na C8 ali C9 (tj. tvorbo polnega membransko napadalnega kompleksa) ali kako drugače. preprečuje nastanek in integracijo tega kompleksa.

Zaščitna vloga komplementa

Nevtralizacija virusi protitelesa se okrepijo s C1 in C4 in se še povečajo ob fiksaciji C3b, ki nastane po klasični ali alternativni poti. Tako postane komplement še posebej pomemben v zgodnjih fazah virusne okužbe, ko je število protiteles še majhno. Protitelesa in komplement omejujejo infektivnost vsaj nekaterih virusov in zaradi tvorbe značilnih "lukenj" komplementa, vidnih pod elektronskim mikroskopom. Interakcija Clq z njegovim receptorjem opsonizira tarčo, tj. olajša njeno fagocitozo.

C4a, C3a in C5a fiksirajo mastociti, ki začnejo izločati histamin in druge mediatorje, kar povzroči vazodilatacijo ter edem in hiperemijo, značilno za vnetje. Pod vplivom C5a monociti izločajo TNF in IL-1, ki okrepita vnetni odgovor. C5a je glavni kemotaktični faktor za nevtrofilce, monocite in eozinofilce, sposoben fagocitoze mikroorganizmov, opsoniziranih s C3b ali njegovim produktom cepitve iC3b. Nadaljnja inaktivacija celično vezanega C3b, ki vodi do pojava C3d, ga prikrajša za opsonizirajočo aktivnost, vendar se njegova sposobnost vezave na limfocite B ohrani. Fiksacija C3b na tarčno celico olajša njeno lizo s celicami NK ali makrofagi.

C3b vezava z netopnimi imunskimi kompleksi jih solubilizira, saj C3b očitno uniči mrežno strukturo kompleksa antigen-protitelo. Hkrati postane možna interakcija tega kompleksa z receptorjem C3b (PK1) na eritrocitih, ki transportirajo kompleks v jetra ali vranico, kjer ga absorbirajo makrofagi. Ta pojav delno pojasni razvoj serumske bolezni (bolezen imunskega kompleksa) pri posameznikih s pomanjkanjem C1, C4, C2 ali C3.

, Estetska, biološka in kulturna vloga koloidnih sistemov, 1. Mesto in vloga varnosti v poklicni dejavnosti..do, Raziskave Denar in njegova vloga v gospodarstvu.docx, Kakšno vlogo ima družina pri razvoju osebnosti.docx , Galperin P.Ya. Postopno oblikovanje duševnosti. akcije.docx, PR 01 Opredelitev projektne ideje. Oblikovanje projektnih ciljev v okvir, Mesto in vloga filozofije v kulturi dvajsetega stoletja..docx.
Efektorska vloga komplementa. Nastanek membranskega napadalnega kompleksa in njegova vloga pri celični lizi.

a) sodeluje pri razgradnji mikrobnih in drugih celic (citotoksični učinek);
b) ima kemotaktično delovanje;
c) sodeluje pri anafilaksiji;
d) sodeluje pri fagocitozi.

Glavni koristni učinki komplementa:

• 
  pomoč pri uničevanju mikroorganizmov;
• 
  intenzivno odstranjevanje imunskih kompleksov;
• 
  indukcijo in okrepitev humoralnega imunskega odziva.

• 
  Sistem komplementa lahko povzroči poškodbe lastnih telesnih celic in tkiv v naslednjih primerih:

• 
  če pride do njegove generalizirane masivne aktivacije, na primer s septikemijo, ki jo povzročajo gramnegativne bakterije;
• 
  če se njegova aktivacija pojavi v žarišču nekroze tkiva, zlasti med miokardnim infarktom;
• 
  če do aktivacije pride med avtoimunsko reakcijo v tkivih.

Končne komponente kaskade komplementa - C5b, C6, C7, C8 in C9 - so skupne vsem aktivacijskim potem. Med seboj se povezujejo in tvorijo membranski napadalni kompleks (MAC), ki povzroči lizo celice.

Prva faza: pritrditev C6 na C5b na površini celice. C7 se nato veže na C5b in C6 ter prodre v zunanjo membrano celice. Kasnejša vezava C8 na C5b67 povzroči nastanek kompleksa, ki prodre globlje v celično membrano. Na celični membrani C5b-C8 deluje kot receptor za C9, molekulo perforinskega tipa, ki se veže na C8. Dodatne molekule C9 medsebojno delujejo v kompleksu z molekulo C9, da tvorijo polimeriziran C9 (poli-C9). Tvorijo transmembranski kanal, ki poruši osmotsko ravnovesje v celici: skozenj prodrejo ioni in vstopi voda. Celica nabrekne in membrana postane prepustna za makromolekule, ki nato zapustijo celico. Posledično pride do lize celic.

Sistem pohval - kompleks kompleksnih beljakovin, ki so stalno prisotne v krvi. To je kaskadni sistem proteolitični encimi , namenjeno za humoralni ščiti telo pred delovanjem tujih agentov, sodeluje pri izvajanju imunski odziv telo. Je pomemben sestavni del tako prirojene kot pridobljene imunosti.

Po klasični poti komplement aktivira kompleks antigen-protitelo. Za to je dovolj, da pri vezavi antigena sodelujeta ena molekula IgM ali dve molekuli IgG. Proces se začne z dodatkom komponente C1 kompleksu AG+AT, ki razpade na podenoteC1q, C1r in C1s. Nato reakcija vključuje zaporedno aktivirane "zgodnje" komponente komplementa v zaporedju: C4, C2, SZ. “Zgodnja” komponenta komplementa C3 aktivira komponento C5, ki ima lastnost pritrjevanja na celično membrano. Na komponenti C5 z zaporednim dodajanjem "poznih" komponent C6, C7, C8, C9 nastane litični ali membransko napadalni kompleks, ki krši celovitost membrane (tvori luknjo v njej) in celica umre zaradi osmotske lize.

Alternativna pot aktivacija komplementa poteka brez sodelovanja protiteles. Ta pot je značilna za zaščito pred gram-negativnimi mikrobi. Kaskadna verižna reakcija v alternativni poti se začne z interakcijo antigena z B proteini, D in properdina (P) z naknadno aktivacijo komponente S3. Nadalje reakcija poteka na enak način kot pri klasičnem načinu - nastane membranski napadalni kompleks.

Lektin dal b aktivacija komplementa poteka tudi brez sodelovanja protiteles. Začne ga poseben protein, ki veže manozokrvni serum, ki po interakciji z ostanki manoze na površini mikrobnih celic katalizira C4. Nadaljnja kaskada reakcij je podobna klasični poti.

Med aktivacijo komplementa nastanejo produkti proteolize njegovih komponent - podenote C3 in C3b, C5a in C5b in drugi, ki imajo visoko biološko aktivnost. Na primer, C3 in C5a sodelujeta pri anafilaktičnih reakcijah, sta kemoatraktanta, C3b igra vlogo pri opsonizaciji predmetov fagocitoze itd. Kompleksna kaskadna reakcija komplementa se pojavi s sodelovanjem ionov Ca 2+ in Mg 2+.