Teoria virală a carcinogenezei. Teorii ale carcinogenezei

YouTube enciclopedic

1 / 4

Cum funcționează Evoluția

Ciclul celular (și cancerul)

De ce este atât de greu să vindeci cancerul? - Kyuson Yun

Basi și Zdravoslovnoto (What the Health 2017)

Dezvoltarea teoriei mutațiilor cancerului

Etape majore în dezvoltarea teoriei mutațiilor carcinogenezei:

• 1914 - Biologul german Theodor Boveri a sugerat că anomaliile cromozomilor ar putea duce la cancer.
• 1927 - Hermann Möller a descoperit că radiațiile ionizante provoacă mutații.
• 1951 - Müller a propus o teorie conform căreia mutațiile sunt responsabile de transformarea malignă a celulelor.
• 1971 - Alfred Knudson a explicat diferențele de incidență a formelor ereditare și neereditare de cancer retinian (retinoblastom) prin faptul că pentru ca o mutație a genei RB să apară, ambele alele acesteia trebuie să fie afectate, iar una dintre mutații. trebuie moștenit.
• la începutul anilor 1980, transferul unui fenotip transformat folosind ADN din celule maligne(transformate spontan și chimic) și tumorile în unele normale. De fapt, aceasta este prima dovadă directă că semnele distinctive ale transformării sunt codificate în ADN.
• 1986 - Robert Weinberg a identificat pentru prima dată o genă supresoare de tumori.
• 1990 - Bert Vogelstein și Eric Faron au publicat o hartă a mutațiilor secvențiale asociate cu cancerul colorectal. Una dintre realizările medicinei moleculare în anii '90. a oferit dovezi că cancerul este o boală genetică multifactorială.
• 2003 - Numărul de gene asociate cancerului identificate depășește 100 și continuă să crească rapid.

Proto-oncogene și gene supresoare

Dovada directă a naturii mutaționale a cancerului poate fi considerată descoperirea proto-oncogenelor și a genelor supresoare, modificări ale structurii și expresiei cărora, datorită diferitelor evenimente mutaționale, inclusiv mutații punctuale, duc la transformarea malignă.

Conform conceptelor moderne, pentru a finaliza procesul de neoplazie (formarea tumorii) sunt necesare de la trei până la șase daune genetice suplimentare (în funcție de natura mutației originale sau predispozantă, care poate predetermina calea de dezvoltare a bolii). a început. Datele din studii epidemiologice, clinice, experimentale (pe culturi de celule transformate și animale transgenice) și genetice moleculare sunt în acord cu aceste idei.

Fenotip mutator

Incidența cancerului la om este semnificativ mai mare decât se aștepta teoretic, pe baza presupunerii apariției independente și aleatorii a mutațiilor într-o celulă tumorală. Pentru a explica această contradicție, a fost propus un model, conform căruia un eveniment precoce în carcinogeneză este o schimbare într-o celulă normală, care duce la o creștere bruscă a frecvenței mutațiilor - apariția unui fenotip mutator.

Formarea unei astfel de constituții are loc odată cu acumularea de oncogene care codifică proteine ​​care sunt implicate în procesele de diviziune celulară și în procesele de accelerare a diviziunii și diferențierii celulare, în combinație cu inactivarea genelor supresoare responsabile de sinteza proteinelor care inhibă. diviziunea celulară și inducerea apoptozei (moartea celulară programată genetic). Erorile de replicare trebuie corectate de sistemul de reparații post-replicativ. Se mențin niveluri ridicate de fidelitate a replicării ADN-ului sistem complex controlul acurateței replicării – repararea sistemelor care corectează erorile care apar.

La om, sunt cunoscute 6 gene de reparare post-replicative (gene de stabilitate). Celulele cu un defect în sistemul de reparare post-replicativ se caracterizează printr-o frecvență crescută a mutațiilor spontane. Gradul de efect mutator variază de la o creștere de două ori a mutabilității la o creștere de șaizeci de ori.

Mutațiile genelor de stabilitate sunt un eveniment timpuriu în carcinogeneză, generând o serie de mutații secundare în diverse gene și un tip special de instabilitate a structurii ADN-ului sub formă de variabilitate mare a structurii microsateliților de nucleotide, așa-numita instabilitate a microsateliților. Instabilitatea microsateliților este un indicator al fenotipului mutator și un semn de diagnostic al unui defect în repararea post-replicativă, care este folosit pentru a împărți tumorile și liniile de celule tumorale în RER+ și RER- (RER este o abreviere a cuvintelor). erori de replicare, ea subliniază că instabilitatea este rezultatul unor erori de replicare nereparate). Instabilitatea microsateliților a fost de asemenea detectată în liniile celulare selectate pentru rezistență la agenți de alchilare și alte câteva clase de medicamente. Instabilitatea microsateliților ca urmare a perturbării metabolismului ADN, replicarea și repararea acestuia este cauza dezvoltării tumorii.

Ca urmare a unui defect în repararea post-replicativă, mutațiile se acumulează în genele punctului critic, ceea ce este o condiție prealabilă pentru progresia celulară către malignitate completă. Inactivarea sistemului receptor, cauzată de o mutație de deplasare a cadrelor în repetări ale secvenței de codificare, este observată numai în celulele tumorale și nu este detectată fără instabilitate a microsateliților.

Carcinogeneza datorată deficienței reparației post-replicative are loc în cel puțin trei etape:

1. mutațiile heterozigote ale genelor de reparare post-replicative creează un fenotip somatic „promutator”;
2. pierderea alelei de tip sălbatic produce un fenotip mutator somatic;
3. mutațiile ulterioare (în oncogene și gene supresoare de tumori) duc la pierderea controlului creșterii și creează un fenotip canceros.

Alte teorii ale carcinogenezei

Teoria clasică a mutației descrisă mai sus a dat naștere la cel puțin trei ramuri alternative. Acestea sunt o teorie tradițională modificată, teoria instabilității timpurii și teoria aneuploidiei.

Prima este o idee reînviată de Lawrence A. Loeb de la Universitatea din Washington, exprimată de acesta încă din 1974. Potrivit geneticienilor, în orice celulă în timpul vieții sale, o mutație aleatorie are loc în medie la o singură genă. Dar, potrivit lui Loeb, uneori dintr-un motiv sau altul (sub influența agenților cancerigeni sau a oxidanților sau ca urmare a perturbării sistemului de replicare și reparare a ADN-ului), frecvența mutațiilor crește brusc. El crede că originile carcinogenezei se află în apariția unui număr imens de mutații - de la 10.000 la 100.000 pe celulă. Cu toate acestea, recunoaște că este foarte greu de confirmat sau de infirmat. Astfel, punctul cheie al noii versiuni a teoriei tradiționale a carcinogenezei rămâne apariția mutațiilor care oferă celulei avantaje în timpul diviziunii. Rearanjamentele cromozomiale în cadrul acestei teorii sunt considerate doar ca un produs secundar accidental al carcinogenezei.

În 1997, Christoph Lingaur și Bert Vogelstein au descoperit că într-o tumoare colorectală malignă există o mulțime de celule cu un număr modificat de cromozomi. Ei au sugerat că instabilitatea cromozomială timpurie provoacă apariția mutațiilor în oncogene și gene supresoare de tumori. Ei au propus o teorie alternativă a carcinogenezei, conform căreia procesul se bazează pe instabilitatea genomului. Acest factor genetic, împreună cu presiunea selecției naturale, poate duce la apariția tumoră benignă, care uneori se transformă în malign, dând metastaze.

Ipoteza aneuploidiei primordiale

În 1999, Peter Duesberg de la Universitatea din California din Berkeley a creat o teorie conform căreia cancerul este o consecință exclusiv a aneuploidiei, iar mutațiile în anumite gene nu au nimic de-a face cu asta. Termenul „aneuploidie” a fost folosit pentru a descrie modificările datorită cărora celulele conțin un număr de cromozomi care nu este un multiplu al setului de bază, dar recent a ajuns să fie folosit într-un sens mai larg. Acum, aneuploidia este înțeleasă și ca scurtarea și prelungirea cromozomilor, mișcarea unor secțiuni mari ale acestora (translocații). Majoritatea celulelor aneuploide mor imediat, dar puținele care supraviețuiesc au o doză diferită de mii de gene decât celulele normale. Echipa bine coordonată de enzime care asigură sinteza ADN-ului și integritatea acestuia se dezintegrează, iar în dublu helix apar ruperi, destabilizand și mai mult genomul. Cu cât este mai mare gradul de aneuploidie, cu atât celula este mai instabilă și este mai probabil ca în cele din urmă să apară o celulă care poate crește oriunde. Spre deosebire de cele trei teorii anterioare, ipoteza aneuploidiei primordiale consideră că inițierea și creșterea unei tumori este mai mult asociată cu erori de distribuție a cromozomilor decât cu apariția mutațiilor la ei.

Conjectura lui Conheim

În 1875, J. Cohnheim a emis ipoteza că tumori canceroase se dezvoltă din celule embrionare care s-au dovedit a fi inutile în timpul dezvoltării embrionare.

În 1911, V. Rippert a propus că un mediu alterat permitea celulelor embrionare să scape de controlul organismului asupra reproducerii lor.

În 1921, W. Rotter a sugerat că celulele germinale primitive „se stabilesc” în alte organe în timpul dezvoltării organismului. Toate aceste ipoteze despre cauzele dezvoltării tumorilor canceroase au rămas uitate multă vreme și abia recent au început să le acorde atenție.

Una dintre principalele întrebări ale carcinogenezei este întrebarea dacă celulele individuale suferă o cotransformare sau dacă factorul (factorii) cancerigeni inițiali afectează un numar mare de celule asemanatoare?

Originea monoclonală a neoplasmelor din clona (descendența) unei celule degenerate a fost demonstrată în exemplul tumorilor provenite din limfocite B (limfoame cu celule B și mieloame cu celule plasmatice), ale căror celule sintetizează anumite imunoglobuline, precum și în alte tipuri de tumori. Cu toate acestea, pe măsură ce tumora progresează, subclonele se pot dezvolta din clona inițială a celulelor tumorale ca urmare a unor modificări genetice suplimentare în curs, așa-numitele „șocuri multiple”.

Conform teoriei „câmpului tumoral”, se formează mai întâi un câmp de celule potențial neoplazice și apoi, ca urmare a proliferării uneia sau mai multor astfel de celule, se poate dezvolta o tumoare. În acest caz, mai multe neoplasme izolate pot apărea din precursori clonali individuali. Această teorie explică originea unor neoplasme în piele și epiteliu tractului urinar, ficat, glanda mamară și intestine. Recunoașterea existenței unui câmp tumoral este de importanță practică, deoarece prezența unui neoplasm în oricare dintre aceste organe ar trebui să alerteze clinicianul asupra posibilității prezenței altor neoplasme similare. De exemplu, dezvoltarea cancerului la un sân crește riscul de a dezvolta cancer la celălalt de aproximativ 10 ori.

Pentru a explica mecanismele de apariție atât a monoclonei tumorale, cât și a „câmpului tumoral”, au fost propuse în prezent o serie de concepte interdependente:

Teoria mutației cancerului;

Teoria epigenetică a cancerului;

Teoria cromozomală a cancerului;

Teoria celulelor stem canceroase;

Teoria virală a cancerului;

Teoria imună a cancerului;

Teoria carcinogenezei chimice;

Teoria evolutivă a cancerului.

Teoria mutației cancerului

Conform teoriei mutațiilor, apariția tumorilor maligne este asociată cu o modificare (mutație) a genomului celular și, în majoritatea cazurilor, un neoplasm malign este de origine monoclonală, adică. se dezvoltă dintr-un germen mutant sau, mai des, celulă somatică. Dovada naturii mutaționale a cancerului este detectarea mutațiilor în proto-oncogene și gene supresoare de tumori care provoacă transformarea malignă a celulelor. Principalele clase de gene și produsele lor proteice care pot acționa ca oncogene sau gene supresoare de tumori sunt prezentate în Tabelul 2.

Ce este? Folosind metode biologice moleculare, s-a stabilit că ADN-ul celulelor eucariote normale conține secvențe omoloage oncogene virale, care sunt numite proto-oncogene. Proto-oncogenele sunt gene celulare normale. Mai mult, ele sunt implicate în reglarea celor mai importante procese celulare - diviziunea celulară, moartea celulelor, repararea ADN-ului, iar deteriorarea lor ca urmare a mutației duce la diviziunea celulară necontrolată și rezistența lor crescută la apoptoză. Ele sunt foarte conservate evolutiv, ceea ce confirmă, de asemenea, rolul lor important în viața celulară.

Tabelul 2. Clase principale de oncogene și gene supresoare tumorale

Natura genei/proteinei	Gene/proteină (exemple)	Localizarea tumorii (exemple)
Factori de creștere		Glioame, sarcoame
	Multe tumori
Receptorii		Glioblastoame, cancer mamar
	Cancer de sân, ovarian, glande salivare
Transmiterea semnalului		Leucemii pulmonare, ovariene, de colon și alte leucemii
Factori de activare		Leucemie, cancer de sân, stomac, plămâni
Factori de transcripție		Neuroblastoame, glioblastoame
Factori de blocare		Cancer intestinal
Emițătoare și blocante de transmisie		Cancer de pancreas
	Leucemie, cancer al sistemului nervos periferic
Controlul ciclului celular		Cancer mamar
	Diverse tumori
	Melanomul
	Retinoblastom, osteosarcom (ereditar)
		Multe tumori (1/2 din toate) (ereditare)
	Diverse tumori
Nemurire	Telomeraza	Diverse tumori
Alte gene supresoare de tumori		Cancer intestinal (ereditar)
	Cancer mamar (ereditar)
Repararea ADN-ului	Reparați genele	Cancer de colon, xerodermie (ereditară)
	Cancer mamar (ereditar)

Există mai multe tipuri principale de mutații care duc la transformarea unei proto-oncogene într-o oncogene.

· Mutația unei proto-oncogene cu modificarea structurii unui produs specific de expresie a genei duce la formarea unei proteine ​​modificate.

Luați în considerare, de exemplu, mutațiile în gena supresoare de tumori TP53, care codifică proteina p53. Moleculele de proteină p53 pot fi în diferite stări conformaționale (Fig. 3), îndeplinind diferite funcții fiziologice.

Figura 3. Reprezentarea schematică a diferitelor stări conformaționale p53 (epitopi) recunoscute de anticorpi specifici. Mutațiile oncogene determină o tranziție ireversibilă a moleculei într-o stare denaturată, în care se deschide un epitop anterior inaccesibil și, invers, unii epitopi accesibili anterior dispar (conform: B.P. Kopnin Supresori de tumori și gene mutatoare (avpivnik.ru/works/new/). newinf05_doc).

În condiții normale, proteina p53 este într-o formă latentă cu activitate transcripțională slabă. În același timp, leagă proteinele implicate în repararea ADN-ului, are activitate exonuclează de 3"-5" și stimulează recombinarea și repararea ADN-ului. Sub diferite tensiuni și leziuni intracelulare, pot apărea modificări post-translaționale ale p53, în special, fosforilarea și acetilarea anumitor aminoacizi, ceea ce determină tranziția acestuia la așa-numita conformație de stres. O astfel de proteină este mult mai stabilă, cantitatea sa în celulă crește brusc și, ca factor de transcripție, activează și/sau suprimă în mod eficient expresia genelor țintă specifice, ducând la oprirea ciclului celular și apoptoza. În plus, activarea proteinei p53 duce la modificări în expresia genelor unor factori secretați, în urma cărora reproducerea și migrarea nu numai a celulelor deteriorate, ci și a celulelor din jur se pot modifica. În același timp, într-o conformație de stres, capacitatea p53 de a stimula recombinarea și/sau repararea ADN-ului este redusă semnificativ. Principalele funcții ale proteinei active p53 sunt prezentate în Figura 4.

În proteina p53, domeniul central (aminoacizii 120-290) recunoaște și leagă direct secvențe specifice de ADN ale genelor reglate, așa-numitele elemente reactive p53, constând din secvențe situate una după alta cu o structură generală de tip PuPuC (A/T)(A/T) GPyPyPy (Pu - purină, Py - pirimidină). În acest domeniu de legare a ADN-ului se găsesc cele mai multe mutații punctuale diverse tumori persoană.

Mutațiile absurde caracteristice celulelor tumorale duc la o schimbare bruscă a conformației moleculei proteinei p53, ducând la pierderea sau slăbirea capacității de a lega și activa gene cu elemente reactive p53, de a reprima alte gene țintă specifice, de a inhiba replicarea ADN-ului și stimulează repararea ADN-ului. Mai mult decât atât, deoarece p53 formează complexe tetramerice, mutațiile într-o alela a genei TP53 determină inactivarea produsului celei de-a doua alele intacte.

Mutațiile genei TP53, care conduc la inactivarea proteinei p53, sunt cele mai universale modificări moleculare în diferite neoplasme umane.

Mai mult de jumătate din toate tumorile umane (50-60% din neoplasmele de peste 50 de tipuri diferite) au mutații în gena TP53. Spre deosebire de alți supresori de tumori, care se caracterizează prin mutații care opresc sinteza proteinelor (deleții, formarea de codoni stop, schimbări ale cadrului de citire, tulburări de splicing ARNm), marea majoritate (mai mult de 90%) a mutațiilor TP53 sunt mutații nonsens care conduc la înlocuire. de unul de la aminoacizi dintr-o moleculă de proteină la altul.

Figura 4. Funcțiile de securitate ale p53. Factorii care cauzează activarea transcripțională a p53 și efectele biologice cauzate de modificările expresiei lor.

· Un alt tip de mutații care conduc la oncotransformarea celulelor sunt mutațiile punctuale în secvența reglatoare a proto-oncogenelor, determinând o creștere a nivelului de expresie a acestora.

Un exemplu izbitor de astfel de mutații este activarea proto-ocogenelor din familiile ras și raf. Aceste gene sunt implicate în controlul ciclului celular și sunt regulatori centrali ai proliferării și supraviețuirii celulare. Mutațiile punctuale ale acestor gene în celulele transformate în cancer duc la stimularea constantă a proliferării celulare, care promovează creșterea și invazia tumorii și dezvoltarea metastazelor. Mutații la una dintre genele familiei ras: H-ras, K-ras sau N-ras se găsesc în aproximativ 15% dintre cancerele umane. 30% din celulele de adenocarcinom pulmonar și 80% din celulele tumorale pancreatice au o mutație în oncogene ras, care este asociată cu un prognostic prost al bolii. Mutații ale genelor ras și raf, de exemplu, sunt observate în mai mult de 90% din cazurile clinice de melanom uman. Există 3 forme principale de mutații în gena raf: A-raf, B-raf, C-raf. Formarea mutației B-raf joacă un rol cheie în patogenia melanomului. Proteina BRAF mutantă activează constitutiv protein kinazele activate de mitogen ERK, care reglează ciclul celular. Acest lucru stimulează proliferarea celulară. Astfel de mutații sunt observate în aproximativ 60-70% din melanoamele primare și în 40-70% din melanoamele metastatice. Mai mult, mutațiile B-raf sunt implicate în inițierea, dar nu și progresia, a melanoamelor. Mutația V600E, în care glutamatul la poziția 600 înlocuiește valina, se găsește în 80-90% din toate mutațiile B-raf din melanom; în timp ce mutațiile în A-raf și C-raf sunt rar observate în melanom. Mutațiile din genele N-ras și B-raf reglează, de asemenea, expresia subunităților integrinei, ceea ce duce la creșterea invaziei celulelor melanomului și la vascularizarea tumorii, de exemplu. dezvoltarea unei rețele capilare în ea.

· Transferul unei gene într-o regiune transcrisă activ a cromozomului (aberații cromozomiale).

Pierderea unei regiuni cromozomiale care conține gene supresoare duce la dezvoltarea unor boli precum retinoblastomul, tumora Wilms etc.

Funcțiile genelor supresoare sunt opuse funcțiilor proto-oncogene. Genele supresoare inhibă procesele de diviziune celulară și de ieșire din diferențiere și, de asemenea, reglează apoptoza. Spre deosebire de oncogene, alelele mutante ale genelor supresoare sunt recesive. Absența unuia dintre ele, cu condiția ca al doilea să fie normal, nu duce la eliminarea inhibării formării tumorii și, în unele cazuri, inactivarea genelor supresoare duce la dezvoltarea cancerului.

Astfel, se formează sistemul de proto-oncogene și gene supresoare mecanism complex controlează rata diviziunii celulare, creșterii, diferențierii și morții programate.

În prezent, au fost obținute numeroase confirmări ale teoriei mutației (genetice) a cancerului. Cu toate acestea, se știe că frecvența mutațiilor spontane ale genelor umane individuale per genă este extrem de scăzută și este de aproximativ 10-5, adică. o mutație la 100 de mii de gene. Frecvența totală a mutațiilor dominante în populațiile umane este de 1%, recesive - 0,25% și mutațiile cromozomiale - 0,34%. Proporția persoanelor cu malformații congenitale, care pot apărea la vârste diferite, este de aproximativ 11%. Mai mult, pentru apariția și dezvoltarea ulterioară a unei tumori, o mutație nu este suficientă; sunt necesare mai multe mutații diferite.

În cele mai multe cazuri, pentru ca o celulă normală să se transforme complet într-o celulă tumorală, în ea trebuie să se acumuleze aproximativ 5-10 mutații. Studii recente arată că progresia tumorii este determinată nu numai de modificări genetice, ci și de modificări epigenetice, care apar mult mai des decât mutațiile adevărate.

S-a dovedit că o serie de modificări epigenetice contribuie în mare măsură la destabilizarea genomului și la o probabilitate mai mare de mutații ale genelor.

TEORIA GENERALĂ A CANCERULUI (A.E. Cherezov) - 1997

PREFAŢĂ

Lupta împotriva neoplasmelor maligne nu este doar una dintre cele mai multe problemele actualeîn medicină și biologie, dar afectează și multe aspecte ale vieții sociale a societății stva. Printre cauzele de deces în majoritatea țărilor industrializate, neoplasmele maligne ocupă locul 2 - 3. În fiecare an în lume oamenii se îmbolnăvesc de neoplasme maligne. 6 milioane de oameni au dezvoltat boli, iar în 2000 vor avea nevoie de tratament

10 milioane suferă de aceste boli (Parkin și colab., 1984; Muir, 1986). Dinamica mortalității prin tumori maligne pe parcursul a două decenii este, de asemenea, dezamăgitoare: rezultatele analizei a arătat că numărul bărbaților care mor de cancer în țările industrializate a crescut de fapt cu 40% (OMS. Cancer incidente..., 1985).

Răspunzând la întrebarea criticilor: merită să lupți pentru viață? pe care, cu prețul unui efort mare, un medic îl poate acorda unui pacient,„Poate fi viața atât de sumbră?” celebrul oncolog francez J. Mathe (Mathe, 1977) a răspuns că bolnavii de cancer nu se întreabă cum vor trăi, ci dacă medicul le poate da speranță pentru viață.

Oamenii au nevoie de informații care vor putea satisface nevoile lor, pe baza cărora puteți găsi o modalitate mai eficientă de a trata cancerul. Noua abordare la formarea tumorii - aceasta este o oportunitate reală de a face un pas înainte în tratamentul cancerului, de a atinge scopul prețuit, mai ales că vorbim despre o nouă teorie a cancerului care schimbă opiniile tradiționale.

Care este înțelegerea actuală a naturii și mecanismului cancerului în teoria oncogenei? Potrivit autorilor monografiei pe baza moleculară a carcinogenezei (Kiselev et al., 1990, p. 268), „cel Încă lipsește o imagine clară și consecventă a proceselor genetice care conduc o celulă la transformarea tumorii...

Natura acestor modificari, factorii care stimuleaza aceste schimbari... raman inca (in cele mai multe cazuri) un mister... care sunt mecanismele moleculare specifice transformarii unei celule normale intr-una tumorala? Autorii sunt nevoiți să admită că, firește, nu pot da un răspuns direct.” După cum vedem, imaginea nu este atât de optimistă. Dar, în ciuda incertitudinii cu privire la o serie de probleme, majoritatea oamenilor de știință cred că formarea oricărei tumori se bazează pe modificări ireversibile ale oncogenelor ADN dintr-o anumită populație de celule.

Esența conceptului de oncogene (Seitz, 1990) se rezumă la afirmația că sursa creșterii maligne se află într-o celulă normală, în genomul acesteia, dar impulsul inițiator vine din exterior. Cauza transformării este considerată a fi activarea sub influența factorilor chimici, fizici, biologici ai propriilor gene (proto-oncogene), care controlează în mod normal proliferarea, diferențierea și maturarea.

Activarea proto-oncogenelor constă într-o modificare cantitativă sau calitativă a acestora și a proteinelor pe care le codifică. Evenimentele genetice moleculare sunt asociate cu aceasta: amplificarea genelor (înmulțirea numărului de copii ale genelor), translocarea (substituția unui promotor puternic) de proto-oncogene, mutații punctuale, rearanjare, inserții în secvențele de nucleotide ale acestor gene.

Cu toate acestea, uneori, experimentatorii și teoreticienii își fac propriile lucruri, iar clinicienii își fac singuri și nu există nicio legătură între teorie și datele experimentale. Potrivit mai multor autori, în termeni clinici, teoria oncogenei nu funcționează bine sau este insuficientă pentru a înțelege tot materialul acumulat.

Această situație contradictorie, când, pe de o parte, se proclamă victoria aproape completă a teoriei genetice moleculare, iar pe de altă parte, slăbiciunea ei în termeni practici, incapacitatea de a explica tabloul clinic al formării tumorii, este recunoscută, forțată. autorul acestei monografii să caute secretul transformării mecanismului într-o direcție complet diferită, care a dus la construirea teoriei țesuturilor cancerului (Cherezov, 1987, 1990, 1993).

Pentru a construi o teorie generală a carcinogenezei, a fost necesar să se identifice mecanismul „numitorului comun” care unifică acțiunea diverșilor agenți cancerigeni, elimină diversitatea factorilor și duce la un singur rezultat final. După cum sa dovedit, acest mecanism comun numitor nu este localizat în celulă, așa cum se presupunea anterior, ci este asociat cu homeostazia tisulară, reacția sa nespecifică sub formă de proliferare compensatorie.

Opinia stabilită că mecanismul cancerului este cauzat de o patologie ireversibilă a genomului celular, mutația oncogenelor, a fost distrusă și, odată cu aceasta, a fost distrusă și fundația teoretică a celulei.

ideile de bază ale oncologiei, direcția sa dominantă principală.

Cum se poate justifica ideea unei noi abordări, teoria țesuturilor? Piatra de temelie a teoriei țesuturilor este de a aborda problema mecanismului de control, proliferare și nivelul la care este controlat. Este în general acceptat că cauza formării tumorii este o încălcare a controlului proliferării. În abordarea genetică moleculară tradițională, se presupune că întreruperea controlului proliferării este cauzată de deteriorarea genomului celular, de exemplu, mutații în 3-4 oncogene sau alte modificări ireversibile ale genomului. Cu toate acestea, din încălcarea controlului proliferării, nu rezultă neapărat și fără ambiguitate că este cauzată de o încălcare a controlului genetic. Cert este că proliferarea în țesut este controlată prin două mecanisme diferite: la nivel genetic și la nivelul homeostaziei tisulare. Cu toate acestea, sincronizarea și corelarea activității mitotice grupuri diferite celulele unul față de celălalt la nivelul controlului genetic al unei celule individuale este imposibil, deoarece este necesară reglarea sistemului de țesut supracelular; Această reglare se realizează prin homeostazia tisulară.

Apare o abordare alternativă: fie mecanismul cancerului este asociat cu o încălcare a controlului genetic, fie este cauzat de o încălcare a reglementării țesuturilor. Cum să demonstrăm care dintre cele două principii de încălcare stă la baza transformării tumorii? Evident, o teorie construită pe baza unor principii diferite va da consecințe diferite, care vor fi confirmate sau infirmate de date experimentale.

Este ușor de observat că din teoria bazată pe perturbarea reglării țesuturilor, rezultă că transformarea celulară ar trebui să fie reversibilă, adică. Celulele tumorale, la inducerea diferențierii, ar trebui să se normalizeze, pierzându-și caracteristicile maligne. Din teoria bazată pe încălcarea controlului genetic ca urmare a modificărilor ireversibile ale oncogenelor, rezultă că normalizarea celulelor tumorale este un nonsens, un paradox care contrazice teoria și nu ar trebui să aibă loc. Din acest punct de vedere, teoria oncogenei contrazice datele privind normalizarea celulelor canceroase în timpul diferențierii. Este simptomatic faptul că chiar și faptele evidente privind normalizarea celulelor tumorale în cadrul teoriei oncogenei sunt interpretate ca normalizare fenotipică, fără a permite posibilitatea normalizării complete (genetice), deoarece în acest caz teoria oncogenei este infirmată.

Cu toate acestea, teoria țesuturilor nu renunță la teoria oncogenei, ci include ideea de bază a activării patologice.

oncogene ca cauză a malignității celulei canceroase. În același timp, această idee este modificată, disecată într-un model de țesut și primește o interpretare diferită pe o bază diferită. Analiza a arătat că proprietățile celulelor tumorale care au fost identificate ca fiind maligne se găsesc în celulele stem clonogene normale, prin urmare, atunci când controlul țesuturilor este întrerupt, ele determină creșterea tumorii. Rezultă că aceste proprietăți ale celulelor stem sunt necesare, dar nu suficiente pentru dezvoltarea unei tumori; a doua condiție pentru transformare este o încălcare a mecanismului de control al țesuturilor. Devine clar că celulele stem sunt potențial maligne; atunci când controlul țesuturilor este întrerupt, ele trec la creșterea malignă. Pentru a fundamenta ideea unui nou mecanism de transformare, au fost analizate etapele din istoria dezvoltării conceptelor, ipotezelor de cancer, date clinice și experimentale de bază și a fost identificată o corelație între acestea și principalele modele de formare a tumorii.

În timpul studierii problemei, a devenit clar că teoria țesuturilor îndeplinește cerințele pe care trebuie să le îndeplinească teoria generală a carcinogenezei.

Analiza a arătat că în oncologia teoretică există implicit două direcții. Una dintre ele este tradițională, legând cauza cancerului de deteriorarea genetică, cealaltă este netradițională, rămânând în umbra conceptelor dominante, bazate pe fapte care nu se încadrează în mainstream. Aceasta se referă la fapte legate de modificările tisulare în precancer, proliferarea crescută, diferențierea afectată, embrionizarea etc. Teoria tisulară a formării tumorii a adoptat tot ce a fost rațional creat în fiecare dintre aceste două direcții. Noul model de carcinogeneză combină pe o bază nouă concepte moderne de carcinogeneză și concepte care au devenit clasice în istoria oncologiei.

Verificarea principiilor de bază ale modelului de țesut pe un material clinic și experimental mare a arătat că noua teorie explică bine, pe baza unui principiu, principalele modele de formare a tumorii, dintre care unele nu au avut încă o interpretare rațională. O nouă abordare a cancerului a făcut posibilă clarificarea misterului naturii și mecanismului cancerului hormonal, care nu avea nicio explicație în teoria genetică moleculară.

Conceptul de „profil cancerigen” și conceptul de „mecanismul numitor comun”, care au legătură directă cu problemele clinice ale formării tumorii, decurg în mod logic din teoria țesuturilor și sunt părțile sale constitutive. În cadrul acestor concepte a fost posibilă concretizarea

pentru a dezvălui conceptul de factor cancerigen, carcinogenitate, i.e. identificați o trăsătură comună, o proprietate comună de transformare a diverșilor agenți cancerigeni.

Conținutul conceptului de carcinogenitate s-a dovedit a fi complet diferit de cel imaginat anterior, incluzând nu numai factorul care este purtător al carcinogenității, ci și structura sa temporară „intangibilă” (intensitatea, modul de expunere), care modifică proprietăți inițiale, care adesea nu sunt cancerigene în sine. După cum s-a dovedit, carcinogenitatea este asociată nu cu genotoxicitatea, ci cu efectul promotor al agenților cancerigeni. Cu alte cuvinte, un potențial factor cancerigen devine astfel doar ca urmare a unei anumite structuri de influență corespunzătoare profilului cancerigen, care este asociată cu proprietățile restauratoare ale homeostaziei tisulare. Cititorul va descoperi pentru prima dată acest lucru și multe altele.

Pe baza teoriei țesuturilor, a fost propus un nou concept al mecanismului SIDA, care rezolvă principalele probleme ale leziunilor multiple (imunodeficiența) celulelor sistemului imunitar care nu aveau o explicație anterioară. Noul concept de SIDA ne permite să identificăm noi direcții pentru tratarea acestei boli.

Toți cititorii acestei cărți vor fi interesați să urmărească evoluțiile teoriei generale a carcinogenezei, bazată pe noul principiu al transformării.

Noua teorie include și alte metode de combatere a tumorilor, aceasta este o abordare a remediului ideal, numit principiu

„glonț de aur”, dar pe o bază teoretică diferită, prin urmare principiul „glonțului de aur” este modificat.

În ceea ce privește forma de prezentare a materialului, monografia nu este o trecere în revistă; faptele prezentate sunt mai ilustrative, de natură schematică și nu pretind că acoperă în totalitate problemele. Accentul se pune pe logica relației datelor, pe o analiză sistematică, mai aprofundată a faptelor, conceptelor și a rigoarei concluziilor care decurg din acestea. Aceste probleme teoretice au fost cele care s-au dovedit a fi un punct slab, s-ar putea spune, un călcâi al lui Ahile, pe calea spre avansarea în continuare a metodelor oncologice și de tratament al cancerului.

Integritatea și completitudinea structurii teoretice fac posibilă identificarea determinării sistemice, absorbția totul rațional și stabilirea unei corelații între principalele grupuri de date. Relația logică dintre fapte creează cadrul necesar, unde semnificația (semantica) unui fapt individual (grup de fapte) este determinată în contextul datelor interdependente. Dovada anumitor prevederi, bazată pe determinarea sistemică, are o serie de avantaje, deoarece permite evaluarea rezultatelor adevărate și care sunt false, deoarece semantică

a unui fapt specific nu poate intra în câmpul semantic al teoriei decât într-un anumit fel, bazat pe determinarea întregului.

În cadrul teoriei țesuturilor, a fost posibil să se clarifice natura și mecanismul de dezvoltare a tumorilor benigne și diferența lor față de cele maligne, să se regândească problema precancerului, să se identifice mecanismul cancerului hormonal, mecanismul carcinogenezei virale, leucemia. , și să adopte o nouă abordare a problemei domeniului tumoral, policlonalitatea. O explicație rațională a principalelor probleme, precum și a problemelor care anterior nu aveau interpretare, sugerează că noua teorie funcționează bine în explicarea faptelor clinice și experimentale, care se compară favorabil cu teoria oncogenei.

În încheiere, aș dori să-mi exprim recunoștința acelor oameni care au determinat posibilitatea activității mele științifice de conducere institutii stiintificețări: la Universitatea de Stat din Moscova, la Centrul Biologic al Academiei Ruse de Științe din Pushchino-on-Oka, la Institutul de activitate nervoasă superioară și neurofiziologie al Academiei Ruse de Științe, la Institutul de Filosofie al Academia Rusă de Științe și o serie de alte instituții.

Prima mea lucrare științifică a fost consacrată studiului modificărilor proteinelor nucleare ale ficatului șobolanilor sub influența ß-naftolului și funcției de protecție a vitaminei A. Lucrarea a fost realizată sub îndrumarea unui specialist proeminent în domeniul vitaminologie, prof. K.M. Leutsky. O parte a acestei lucrări a fost realizată pe baza Laboratorului Interfacultat de Chimie Bioorganică, numit după. A.I. Belozersky (clădirea „A”) de la Universitatea de Stat din Moscova, sub conducerea Ph.D. chimic. Științe, șef, catedra de izotopi E.P. Sencenkova. Sunt recunoscător tuturor celor care m-au ajutat în această lucrare și în dezvoltarea mea științifică ulterioară. Mi s-a oferit o mare asistență în pregătirea manuscrisului de către profesor asociat, dr. biol. Științe, Facultatea de Biologie, Universitatea de Stat din Moscova K.L. Tarasov. Au fost luate în considerare și sfaturile și comentariile valoroase ale profesorului G.Kh. Shingarov și cercetător principal la Laboratorul de Biochimie a Tumorilor al Centrului de Cercetare Științifică Voronezh al Academiei de Științe Medicale a Academiei Ruse de Științe, Dr. științe medicale M.A. Shlyankevich, precum și Dr. științe medicale, profesor, laureat al Premiului de Stat URSS A.B. Chakli-na. Le exprim profunda recunoștință și apreciere față de ei pentru asistență, recomandări și recenzii.

Moscova, 1997

A.E. H felii

PRINCIPALE ETAPE ÎN DEZVOLTAREA TEORIEI CARCINOGENEZEI

Stadiul incipient al vederilor oncologice: teoria lui Virchow, Conheim, Fischer-Wasels




În 1773, Academia din Lyon din Franța a anunțat un concurs pentru cea mai exactă definiție a cancerului ca boală. Primul loc a fost acordat autorului formulării: „Această boală este la fel de greu de definit pe cât este de tratat”. Una dintre primele mențiuni despre cancer o găsim în celebrul Papirus Edwin Smith, datând din 2500 î.Hr. și poartă numele omului de știință care l-a descifrat. Preotul-medic egiptean Imgotep, îndumnezeit în timpul vieții sale, dă următoarea descriere și instrucțiuni: „Dacă examinezi o femeie și găsești o tumoare densă umflată în piept, iar sânul este răcoros și nu există febră, dacă nu există granularitatea în piept și lichidul nu curge din mamelon, dar atunci când este apăsat, nu își schimbă dimensiunea și femeia nu strigă de durere, atunci boala cu care ești chemat să lupți nu are leac” (vezi: Chaklin, 1990).

În secolul al XII-lea. î.Hr e. În China, în timpul dinastiei Yin, boala ai era deja cunoscută - acest termen este încă folosit pentru a descrie cancerul în China de astăzi. În timpul dinastiei Song (960 - 1279), cărțile „Cartea comorilor din Weiji” și „ Referință medicală casele lui Ren”, care conțin următoarea descriere: „Ai apare sub piele și pătrunde adânc în țesuturi. Când este deschisă, tumora seamănă cu interiorul unei peșteri carstice, tuberculi mici cu vârfuri ascuțite, uneori de culoare albastră, care ies ca niște globi oculari care ies de pe orbită. Rădăcinile lor otrăvitoare cresc adânc în corp.” Detalii

Tumorile canceroase sunt descrise în Papirusul Ebers, datând din 3730-3710. î.Hr e.

Printre hindușii antici întâlnim pentru prima dată diviziunea tumorii-

diferențierea între malign și benign. În cărțile sacre indiene - Vedele - găsim o descriere a tumorilor, precum și un indiciu că acestea sunt supuse exciziei. Cea mai mare contribuție la dezvoltare oncologie antică contribuit de Hipocrate și Abu Ibn Sina (Avicena). În lucrarea clasică a lui Avicenna „Canonul medicinei” (secolul XI), care timp de 600 de ani a fost cartea de referință pentru toți medicii, profesorul Orientului a subliniat că este necesar să nu ratați stadiul inițial această boală, iar dacă tumora este îndepărtată, atunci în țesuturile sănătoase. Avicenna a scris în principal despre tumorile externe și, ca și Hipocrate, a propus cauterizarea lor cu un fier fierbinte.

O descriere a acestei boli o găsim în izvoarele antice de pe teritoriul Rusului. Astfel, printre manuscrisele unice ale Mănăstirii Ipatiev de lângă Kostroma, a fost găsită o cronică din 1287, care povestește despre boala prințului Galitsky. Cronicarul oferă o descriere detaliată a cancerului buzei inferioare.

Vom reveni la întrebări despre istoria dezvoltării ideilor despre natura cancerului în perioada pre-experimentală. Să trecem acum la starea actuală a problemei și să schițăm problema. În ciuda progreselor semnificative asociate cu dezvoltarea oncologiei moleculare, încă lipsește o imagine completă și consecventă a proceselor genetice în cancer. Ideea generală este că formarea oricărei tumori se bazează pe modificări ireversibile ale anumitor gene ADN dintr-o anumită populație de celule. În același timp, natura acestor schimbări, factorii care stimulează schimbările și specificul acțiunii lor rămân încă un mister (Kiselev și colab., 1990).

Cu toate acestea, există abordări alternative - nu toate conceptele de carcinogeneză asociază cauza transformării cu tulburările genetice. Trebuie avut în vedere faptul că în teoria genetică moleculară a oncogenezei nu a fost încă identificat un mecanism numit comun, care ar trebui să explice modul în care diverși factori cancerigeni sunt unificați și în cele din urmă să conducă la un rezultat comun. Conceptele existente de oncogeneză nu acoperă toate faptele cunoscute, ceea ce este necesar pentru a construi o teorie generală. Construirea unei teorii generale a cancerului este posibilă pe calea integrării, pe o nouă bază teoretică a tuturor conceptelor conducătoare în care există un element rațional. Sarcina este de a selecta conceptele de cancer și de a evidenția boabele de adevăr în fiecare dintre ele, ceea ce implică identificarea legate logic,

„aderarea” prevederilor care pot fi combinate într-o teorie holistică, consecventă.

Ca rezultat al integrării pe o nouă bază, va fi posibilă stabilirea unei relații între nivelul modificărilor tisulare în precancer și activarea oncogenelor în celulă ca rezultat final al transformării. Pentru a rezolva o serie de probleme, este necesar să ajungem la un alt nivel de organizare, deoarece teoria genetică moleculară nu ține cont de modificările tisulare, în special de rolul controlului tisular al proliferării. Se bazează pe ideea că mecanismul de transformare este complet cunoscut la nivelul genomului celular. Aparent, este nevoie să criticăm acest postulat și să ne îndepărtăm de ideile tradiționale care împiedică progresul în continuare în cercetarea mecanismului de formare a tumorii.

Necesitatea trecerii la nivel de țesut pentru a identifica mecanismul de carcinogeneză poate fi justificată după cum urmează. În prezent, rolul proliferării în timpul expunerii cancerigene se reduce la o creștere a grupului de celule tinere, în urma căreia crește probabilitatea mutațiilor necesare care determină transformarea. Aceasta nu ia în considerare rolul întineririi celulelor din punct de vedere al distrugerii structurii și funcției homeostaziei tisulare, care controlează proliferarea și diferențierea celulelor. Cu toate acestea, întinerirea pe termen lung a țesuturilor ca urmare a expunerii cancerigene duce la o distorsiune a sistemului tisular pentru reglarea proliferării; acesta este un mecanism alternativ de transformare. Reproducerea și regenerarea țesuturilor se realizează datorită diviziunii celulelor stem, care au un set complet de proprietăți potențial „maligne”, sunt minim diferențiate, clonogene, imortalizate, au diviziune autonomă (stimularea autocrină a mitozei) și au oncogene activate. Activitatea mitotică a celulelor stem și proliferarea în general este controlată de homeostazia tisulară, astfel încât atunci când este întreruptă, aceste celule clonogene trec la creșterea necontrolată a tumorii. Acest mecanism de cancer, bazat pe deteriorarea sistemului de control al țesuturilor, explică bine capacitatea celulelor tumorale de a se normaliza în timpul diferențierii, adică fenomenul de reversibilitate a transformării.

Există două abordări posibile pentru a construi o teorie generală a cancerului. Fie, pe baza unei analize a faptelor, construiți din nou o teorie, parcă plecând de la zero, fie, analizând istoria formării și dezvoltării conceptelor de carcinogeneză, încercați să identificați o structură integrală prin integrarea lor. Este evident că conceptele existente nu trebuie considerate ca fiind excluse reciproc, ele pot fi într-o relație complementară. Atât prima cât și a doua opțiune ar trebui să conducă la același rezultat.

Coincidența rezultatelor va constitui o dovadă care confirmă corectitudinea noului concept.

Să ne întoarcem la etapele inițiale ale formării oncologiei teoretice. La originile conceptelor moderne de oncogeneză au fost două teorii. Acestea sunt teoria iritației a lui R. Virchow (1867) și teoria rudimentelor germinale a lui Conheim (Cohnheim, 1877). Pe baza unei cantități mari de material clinic, Virchow a sugerat semnificația etiologică a daunelor mecanice și chimice repetate pentru apariția tumorilor canceroase. Virchow a admis posibilitatea iritației directe ca cauză a creșterii tumorii, accelerând procesele de diviziune celulară în aceste zone. Această poziție a învățăturii lui Virchow a fost supusă obiecțiilor; posibilitatea unei creșteri formative care să accelereze influența oricărui stimul a fost refuzată. Cu toate acestea, la studierea acțiunii hormonilor sexuali, a devenit clar că influența lor duce la modificări hiperplazice în unele organe normale, de exemplu, în glandele mamare, în uter, în vagin și în glanda pituitară în timpul sarcinii. Androgenii chimici sintetici provoacă modificări proliferative la nivelul glandei prostatei, iar experimentele lui Lacassagne (Lacassagne, 1947) au arătat dezvoltarea hiperplaziei rapide a epiteliului glandei mamare, chiar și la bărbați, după injecții repetate de hormoni estrogenici, iar apoi apariția unor tumori canceroase de glandele mamare. Acum este bine cunoscut faptul că utilizarea stimulilor chimici, cum ar fi hidrocarburile policiclice, determină proliferarea celulară difuză.

Efectul de accelerare a creșterii al diverșilor stimuli - atât exogeni, cât și endogeni - este de încredere, iar legătura sa cu creșterea tumorii este evidentă. Evaluând teoria lui Virchow, mulți oncologi cred că partea slabă a ideii de iritație ca factor etiologic în apariția unor tumori adevărate este definiția insuficientă a conceptului de iritație; nu ajută la înțelegerea efectului de producere a tumorii atribuit. la aceasta, deoarece nu toate tipurile de iritație duc la formarea de tumori. De ce se întâmplă acest lucru, adică motivul ambiguității este explicat în conceptul de profil cancerigen, care va fi discutat în continuare.

Concentrându-se pe factorul de iritație, în urma căruia proliferarea crește, conceptul lui Virchow acționează ca un model care descrie începutul mecanismului de transformare, prin urmare completează teoria lui Conheim a rudimentelor germinale. Acesta din urmă a presupus că toate tumorile adevărate sunt formate din rudimente embrionare rămase neutilizate în timpul perioadei de apariție și creștere a embrionului. Conceptul de Con-game este într-un anumit sens apropiat de conceptul modern

celule stem. Dezvoltarea unei tumori, după cum se știe, este precedată de o perioadă lungă de întinerire și embrionizare tisulară din cauza diferențierii afectate a celulelor stem, care, ca și celulele germinale, au o capacitate proliferativă enormă.

Din această poziție, teoria lui Virchow descrie condițiile în care celulele embrionare, ca urmare a întineririi, distrug structura tisulară și funcția homeostaziei și scapă de sub control. Astfel, aceste teorii au dat naștere la două idei care fac parte din arsenalul conceptelor moderne. Acestea sunt ideea că proliferarea cronică este direct legată de cancer și ideea că celulele stem joacă un rol în tumorigeneză.

Rămâne neclar de ce proliferarea accelerată promovează formarea tumorii, determinând, conform noii teorii a cancerului, celulele stem să scape de sub control. Această întrebare va fi dezvăluită treptat din diferite părți în timpul prezentării materialului.

Următorul aspect al formării tumorii este asociat cu rolul dezvoltării anaplaziei tisulare (diferențierea celulară scăzută), ceea ce duce la independența relativă a focalizării tumorii. Mulți autori, pe baza materialului experimental, arată că posibilitatea dezvoltării inverse a celulelor diferențiate este îndoielnică; acest fenomen este explicat mult mai rațional prin subdezvoltarea și diferențierea afectată a celulelor tinere rezultate din diviziunea celulelor stem. Acest lucru este evidențiat de datele privind capacitatea celulelor canceroase de a suferi diferențiere, pierzându-și proprietățile maligne, precum și datele privind pierderea capacității celulelor diferențiate de a se diviza.

Pentru a evalua semnificația oncologică, semnificația întineririi țesuturilor, este necesar să se ia în considerare acele modificări care apar în sistemul homeostaziei tisulare ca urmare a diferențierii afectate. „Sociabilitatea” celulei, capacitatea de a fi controlată de țesut, este, după cum arată dovezile, rezultatul maturizării. Pe suprafața celulei apar diferiți receptori care captează semnale de reglare, celula își pierde capacitatea de a se diviza și trece la producerea de proteine ​​specifice țesutului și la îndeplinirea funcțiilor tisulare. Procesul invers de întinerire a compoziției celulare duce la autonomie celulară și creștere necontrolată. Ideea rolului întineririi (embrionizarea celulelor) ca cauză a carcinogenezei sa născut cu mult timp în urmă, dar nu a fost fundamentată, nu a primit un formular completat și, prin urmare, nu a devenit un model concurent. Din punctul de vedere al viziunii moderne, nu apare ca un factor independent, ci ca o condiție suplimentară pentru întărirea mutației.

proces. Alternativa emergentă asociată cu acest factor trebuie încă dezvoltată și justificată. Deci, să clarificăm aceste idei. Conform primei idei, proprietățile maligne ale unei celule canceroase sunt rezultatul mutațiilor oncogene; conform celei de-a doua, transformarea este cauzată de embrionizarea celulelor care distrug homeostazia tisulară, ceea ce duce la creșterea necontrolată a celulelor stem. Rezultatul sub formă de creștere necontrolată a tumorii atunci când controlul țesuturilor este încălcat diferă de rezultatele încălcării controlului genetic, ceea ce face posibilă verificarea mecanismului corect. Reversibilitatea transformării celulare ca urmare a inducerii diferențierii respinge ideea de deteriorare ireversibilă a genomului ca mecanism de transformare.

Să continuăm să luăm în considerare conceptele de cancer care au devenit etape în istoria oncologiei. Teoria regenerării-mutației a lui B. Fisher-Wasels (1929) subliniază importanța deosebită a regenerării celulare pentru oncogeneză. Ca urmare a regenerării, celulele tinere, care se înmulțesc, apar în locurile unde este expus agentul cancerigen. Potrivit lui Fischer-Wasels, regenerarea este

„perioada sensibilă” din viața celulelor când poate avea loc transformarea. Cu toate acestea, regenerarea are loc numai sub forma reacțiilor la degenerarea continuă sub influența influențelor dăunătoare. Această împrejurare ne obligă să luăm în considerare o varietate de factori care provoacă leziuni celulelor și țesuturilor. Însăși transformarea celulelor normale în celule tumorale are loc, conform lui Fischer-Wasels, datorită modificărilor metastructurilor, adică. în cele mai mici particule de materie vie celulară și intercelulară. Mai târziu, Fischer-Wasels (1936) a prezentat seria

„legi” care determină patogeneza tumorilor maligne: legea perioadei latente - debutul acțiunii oricărui factor cancerigen înainte de apariția semnelor unei tumori; legea primatului leziunii tisulare urmata de regenerare pe termen lung; legea de formare a unui germen tumoral cu malignitate ulterioară. Evaluând teoria Fischer-Wasels, putem spune că s-a concentrat corect pe regenerarea ca urmare a leziunilor celulare de către agenți cancerigeni, dar nu a putut dezvălui rolul reacției proliferative; mecanismul cancerului în sine a rămas necunoscut.

Ideile lui Conheim au fost dezvoltate în continuare în predarea lui Ribbert (Ribbert, 1914) despre apariția germenilor tumorali nu numai la nivelul embrionului, ci și în perioada independentă a vieții oamenilor și animalelor. Ribbert a împrumutat din teoria lui Conheim ideea sa principală despre apariția unei tumori din rudimente tumorale preformate, dar a abandonat poziția privind apariția obligatorie a rudimentelor în perioada embrionară.

viaţă. Rudimentele pot apărea, potrivit lui Ribbert, din cauza rănilor și procese inflamatorii. Sub influența excluderii grupurilor de celule din conexiunile lor anatomice și fiziologice, apare acea „autonomie” a rudimentelor, care asigură o creștere necontrolată. El a subliniat că tumorile adevărate, spre deosebire de proliferările infecțio-inflamatorii, cresc „din ele însele”. Un alt punct important este că un grup de celule trebuie să fie într-o anumită izolare, cu alte cuvinte, trebuie să scape de influența controlului țesuturilor.

În anii '60, teoria polietiologică era considerată cea mai răspândită și agreată. Ea a asociat apariția tumorilor cu o mare varietate de efecte nocive asupra organismului - atât locale, cât și generale. Patogenia transformării tumorii este considerată ca rezultat al regenerărilor în urma leziunilor repetate. Această teorie s-a bazat pe faptul că diverse influențe nocive pot genera cele mai mici daune neletale în țesuturi, ceea ce provoacă regenerări repetate compensatorii. Acestea duc însă la formarea tumorii doar în cazurile în care sistemele nervoase sau hormonale, care mențin relații normale între toate componentele tisulare din organism, sunt simultan deteriorate, asigurând creșterea și reproducerea normală a celulelor. Mulți oncologi au presupus că proliferarea celulelor tumorale se bazează pe modificări ale metabolismului, proteinelor și carbohidraților. Se știa deja că atunci când tumorile sunt induse de diverși factori, apar proliferări distrofice care sunt capabile de creștere anorganică. Următorul punct semnificativ este că există o anumită corespondență între doza de expunere cancerigenă și puterea efectului de producere a tumorii. Potrivit mai multor autori, aceasta respinge poziția teoriei virusogenetice conform căreia efectul cancerigen este realizat numai de virusurile producătoare de tumori, deoarece în acest caz nu ar exista o corelație cu doza de cancerigen. Din punctul nostru de vedere, prezența unei dependențe a efectului cancerigen de doza și intervalele de aplicare a agentului cancerigen ridică problema structurii sau regimului efectelor cancerigene ca condiție necesară transformării. Faptul prezenței unei astfel de structuri, ai cărei parametri pot fi stabiliți empiric în fiecare caz specific (este diferit pentru diferite țesuturi și agenți cancerigeni), indică prezența unui mecanism în țesut, i.e. structura necesară de influență este o reflectare a structurii de homeostazie a țesutului. Cu alte cuvinte, structura efectului carcinogen necesar inducerii unei tumori va reflecta para-

metri de homeostazie tisulară, capacitatea sa de a se recupera după deteriorare.

Rețineți că ridicând problema prezenței pe țesătură nivelul structurii, care determină regimul de expunere carcinogenă necesar dezvoltării formării tumorii, este o nouă abordare a mecanismului de formare a tumorii. Aceasta înseamnă că mecanismul de transformare este determinat nu de mutațiile din celulă, ci de sistemul de control al proliferării tisulare. Între profilul carcinogen necesar și proprietățile homeostaziei tisulare apare o anumită simetrie.

În 1923, O. Warburg (1926) a descoperit o rată mare de formare a acidului lactic de către celulele canceroase și a ajuns la concluzia că capacitatea de a obține energie datorită

„fermentarea acidului lactic” a glucozei și creșterea datorită energiei acestui proces este principala caracteristică biochimică a celulelor canceroase. Cauza principală a cancerului, în opinia sa, este înlocuirea respirației cu oxigen în celulele normale ale corpului prin fermentarea zahărului. Warburg, din păcate, nu a abordat problema centrală - mecanismul care controlează diviziunea celulelor normale și se pierde în cancer. Să cităm punctul de vedere al lui I.F. Seits și P.G. Knyazev (1986, p. 15), ei scriu: „Fără îndoială, diferențele de metabolism energetic descoperite de Warburg sunt importante, totuși, fiind astfel, ele se află la nivelul biochimicului. organizarea celulei și nu sunt suficient de adânci pentru a atinge miezul problemei cancerului, creșterii necontrolate... Cauza principală ar trebui căutată la nivelul controlului expresiei genelor, ale cărei detalii încă nu sunt cunoscute.” Această remarcă a autorilor este de o importanță fundamentală, totuși, din punctul nostru de vedere, pe baza poziției despre încălcarea controlului proliferării, este imposibil să facem o concluzie fără ambiguitate că este cauzată de o încălcare a controlului genetic.

Pentru a înțelege această problemă și ambiguitatea semantică, luați în considerare următorul exemplu. Să ne imaginăm ca diagramă un sistem format din subsisteme relativ autonome, unde fiecare subsistem are propriul sistem regulament. Vom desemna reglementarea la nivel de subsistem ca primul nivel de reglare, iar la nivelul întregului sistem ca al doilea nivel de control. Este posibil să se sincronizeze funcționarea sistemului în ansamblu folosind un mecanism de control al doilea nivel, deoarece reglementarea la nivel de subsistem nu se extinde la întregul sistem. Dacă nu ar fi așa, atunci subsistemele ar intra într-o relație competitivă între ele pentru controlul asupra sistemului. Dacă, în loc de sisteme abstracte, luăm în considerare homeostazia tisulară, care controlează proliferarea, și în loc de un subsistem, reglarea celulei pe

nivelul genomului, devine clar de ce încălcarea controlului proliferării în timpul formării tumorii este asociată în noua teorie cu controlul țesuturilor, și nu cu controlul genetic.

Se pot cita drept exemplu considerente de natură evolutivă. Există o logică a faptului că transformarea depinde de stabilitatea homeostaziei tisulare. Dacă mutațiile genetice ar determina transformarea, atunci organismele ar suferi constant de cancer. Sistemul de homeostazie tisulară este mai fiabil, deoarece nu depinde de un singur eveniment din celulă, ci se bazează pe dinamica reproducerii populațiilor celulare, de exemplu. rezultatul integrator al funcționării unei mari colecții de celule.

Pe de altă parte, dacă mutațiile genetice ar accelera diviziunea organismelor unicelulare, atunci organismele anormale genetic ar primi un avantaj evolutiv. Acest lucru ridică problema ambiguității conceptului de dezvoltare a cancerului din cauza mutației într-o singură celulă.

Deși aceste argumente sunt de natură generală, ele subliniază caracterul neevident și problematic al abordării tradiționale a transformării ca urmare a tulburărilor genetice din cauza influenței nespecifice a diverșilor factori cancerigeni, care nu se încadrează în ideea de specificul relațiilor genetice moleculare. Poate apărea întrebarea: de ce vorbim despre un efect nespecific, de unde vine acesta? Este evident că un număr atât de mare de agenți cancerigeni, de natură diferită, nu au o proprietate specifică comună.

Din lucrările lui Warburg se știe că glicoliza celulelor corpului este maximă în primele etape ale dezvoltării embrionare, dar scade treptat pe măsură ce embrionul se diferențiază. O serie de caracteristici ale unei celule diferențiate dispar complet în timpul procesului de dediferențiere. Prin urmare, o modificare a respirației, din punctul nostru de vedere, nu este cauza cancerului, ci o consecință a întineririi celulelor, și anume rezultatul unei modificări a compoziției enzimelor; acest lucru poate fi justificat prin faptul că modificări similare sunt observate în timpul proceselor de regenerare.

Am atins câteva aspecte ale teoriei de bază a carcinogenezei și tocmai în această problemă trebuie făcute schimbări fundamentale. Exprimând o poziție generală cu privire la această problemă, I.F. Seits și P.G. Knyazev (1986, p. 35) scriu: „Deoarece funcția principală a celulelor neoplazice este reproducerea lor, iar substratul material al acestui proces sunt acizii nucleici, acesta se află în acest sens. categorie de substanțe celulare la care ne-am aștepta în primul rând schimbări în timpul cancerului și degenerării leucemice în raport atât cu transformările chimice, cât și cu cele metabolice... Prin urmare, ne putem aștepta ca schimbările decisive

Descoperirile în domeniul elucidării naturii neoplasmelor vor veni tocmai din studiul compoziției, structurii și transformării acizilor nucleici. Aceasta ar fi concluzia logică a unei călătorii lungi și triumful acelei școli de gândire care recunoaște schimbările în materialul genetic ca fiind impulsul primar al degenerării canceroase sau leucemice.”

Ce este în neregulă cu aceste concluzii aparent perfecte? În ciuda faptului că substratul material al reproducerii celulare sunt acizii nucleici, acest lucru nu înseamnă că mecanismul de control al proliferării în țesut se realizează la nivelul genomului celular. Mecanismul de control al țesuturilor este scos din paranteze. Această întrebare reprezintă abordarea alternativă care nu a fost vizibilă din cauza aparentei lipsă de ambiguitate și evidență a abordării tradiționale. Ce fapte pot confirma sau infirma conceptul de control al proliferării afectate? Evident, dacă încălcarea controlului se datorează defalcării homeostaziei tisulare, atunci celulele canceroase ar trebui să se poată normaliza ca urmare a stimulării diferențierii. Dacă apare o perturbare la nivelul genomului sub formă de mutații sau alte modificări ireversibile ale genomului, atunci transformarea trebuie să fie ireversibilă. Datele privind normalizarea celulelor tumorale în timpul diferențierii (Schwemberger, 1987) confirmă primul concept, i.e. la diferențiere, celulele canceroase își pierd malignitatea și se normalizează, ceea ce ar fi imposibil dacă transformarea ar fi cauzată de modificări ireversibile ale genomului. Al doilea argument este că modificările ireversibile ale genomului ar duce la un bloc (afectare) ireversibil al diferențierii, deoarece datele nu confirmă acest lucru, mecanismul de transformare datorat mutațiilor este infirmat.




Conceptul de „convergență” și „divergență” a progresiei tumorii




Conceptul de „convergență” de J. Greenstein (1951) este important în înțelegerea mecanismului carcinogenezei (vezi: Seitz, Knyazev, 1986). Acest om de știință proeminent a dezvoltat ideea că tumorile dobândesc anumite proprietăți biochimice generale. Aceasta se referă la enzime și alte calități ale celulelor tumorale. Această direcție se bazează pe faptul că în procesul de formare a tumorii are loc o dediferențiere progresivă

Fiecare celulă normală are o serie de caracteristici morfologice și biochimice care îi permit să îndeplinească funcții fiziologice în țesut. Alături de procesele fundamentale de energie și creștere, se caracterizează prin procese specifice caracteristice unui țesut dat. Dediferențierea progresivă duce la pierderea unor enzime specifice; în neoplasme se păstrează doar sisteme enzimatice, asigurând funcțiile de aprovizionare cu energie și reproducere necesare supraviețuirii. Ca urmare a progresiei, tumorile devin similare între ele. Autorul a ajuns la concluzia că neoplasmele de diverse origini sunt mai asemănătoare din punct de vedere morfologic și biochimic decât fiecare dintre ele cu țesutul său normal. Datele arată că există o corelație între scăderea activității enzimelor specifice și rata de creștere a tumorii.

Evaluând ipoteza „convergenței”, V.S. Shapot (1975) a remarcat că ipoteza despre unificarea metabolismului tumorilor de diferite histogeneze este corectă, dar nu complet. Materialul experimental vast indică existența unei tendințe inverse - fenotipul unei celule individuale a unei tumori maligne se dovedește a fi unic, iar spectrul caracteristicilor biochimice este unic, incluzând de fiecare dată diferite combinații de abateri de la normă. Apare o contradicție între tendințele de dezvoltare, asimilare și creșterea diversității proprietăților. Cum pot fi reconciliate aceste tendințe discordante? Din punctul nostru de vedere, aceste directii contradictorii ale schimbarii pot fi reconciliate prin corelarea uneia sau a alteia tendinte cu gradul de progresie, i.e. faza de formare a tumorii. Este evident că ipoteza „convergenței” este adevărată nu numai pentru întreaga stare de tranziție a formării tumorii, ci și pentru tumorile care sunt mult avansate în direcția dediferențierii. Aceeași ipoteză este incorectă pentru fazele inițiale și intermediare de dezvoltare, deoarece în aceste stări spectrul diversității proprietăților crește datorită apariției celulelor care se află în diferite faze de diferențiere. Dispersarea proprietăților va fi minimă atunci când toate celulele sunt diferențiate sau nediferențiate. Un alt aspect al creșterii diversității în progresia tumorii este legat de faptul că stările intermediare de diferențiere celulară, în ceea ce privește implementarea programului genetic, pot corespunde altor țesuturi, așa cum se întâmplă în timpul embriogenezei, când organismul „trece prin” programele altor specii. Această analogie explică de ce celulele caracteristice altor țesuturi pot fi găsite într-o tumoare. Astfel, argumentul lui V.S. Shapot este valid, dar se referă la o etapă diferită de formare a tumorii, deci nu contrazice conceptul de „convergență”.

Ipoteza de ștergere




La analiza carcinogenezei cauzate de coloranții azoici, s-a constatat că dimetilaminoazobenzenul se leagă de proteinele citoplasmatice ale ficatului. În timpul carcinogenezei, conținutul de proteină celulară care reacționează cu colorantul scade constant până când dispare complet în hepatomul format. S-a sugerat că proteinele care controlează creșterea se leagă de cancerigen. - „Pierderea” acestor proteine ​​reglatoare duce la o creștere nelimitată. Cercetările ulterioare nu au clarificat înțelegerea semnificației acestui grup de proteine ​​în carcinogeneza chimică. Astfel, s-a demonstrat că în timpul carcinogenezei pielii șoarecilor prin hidrocarburi policiclice are loc un proces similar de legare și dispariție a proteinelor. Din aceste fapte s-a ajuns la concluzia că combinarea unui agent cancerigen cu o anumită proteină citoplasmatică determină o modificare sau pierdere ireversibilă a acestei proteine, care joacă un rol decisiv în carcinogeneză. S-a presupus că pierderea proteinei a ușurat inhibarea diviziunii nucleare și a promovat formarea tumorii.

Evaluând acest model de carcinogeneză, I.F. Seits și P.G. Knyazev (1986) au remarcat că nu a fost încă posibil să se furnizeze dovezi suficient de convingătoare pentru ipoteza „pierderii”; ei scriu:

„Agenții cancerigeni se leagă nu numai de proteine, ci și de alte componente celulare și, mai ales, de acizii nucleici, la asta ar trebui să fii atent” (p. 39).

Din păcate, teoria oncogenei nu a clarificat această ipoteză și există motive pentru a nu fi de acord cu interpretarea și evaluarea dată de I.F. Seits și P.G. Knyazev.

Care este esența problemei pierderii de proteine, care este mecanismul acestui fenomen? Evident, există o altă modalitate de a explica fenomenul de „cădere”? Soluția la această problemă este cuprinsă în conceptul de „convergență” de mai sus, mai precis, sub unul dintre aspectele sale. Concluzia este că întinerirea progresivă, care se observă în timpul carcinogenezei și, în consecință, dediferențierea celulelor este asociată cu o scădere treptată a cantității de proteine ​​​​specifice țesuturilor sintetizate. Ca urmare a dediferentierii, spectrul enzimatic se modifica spre scaderea numarului de proteine ​​sintetizate, pana cand unele dintre ele dispar complet. Aceasta înseamnă că scăderea cantității de proteine ​​se produce nu datorită legării de un factor exogen, ci datorită embrionizării țesutului. Agenții cancerigeni determină o proliferare crescută, iar aceasta determină embrionizarea progresivă a țesutului, în urma căreia spectrul proteinelor sintetizate este distorsionat. În continuare, ne vom uita la modul în care aceasta afectează mecanismul de control al proliferării, și anume structura homeostaziei tisulare.

Concepte epigenetice

Ipotezele care susțin rolul principal al factorilor epigenetici în neoplazie se bazează pe faptul că pot apărea modificări cvasi-reversibile moștenite în timpul diferențierii fără modificarea informațiilor genetice. De exemplu, consecințele epigenetice ale reacțiilor p-hidroxi-esterilor aminelor și amidelor cu aminoacizi (metionină, cisteină, tirozină, triptofan) în proteine ​​și cu guanină și alte baze din diferite ARN sunt considerate mecanisme de carcinogeneză. Ideea că astfel de reacții stau la baza reversibilității transformării a fost exprimată de laureații Premiului Nobel F. Jacob și J. Monod (Jacob, Monod, 1961). Ea a primit în curând confirmarea sub forma unei demonstrații a efectului epigenetic rapid al metilcolantrenului în ficatul șobolanilor. Pe baza acestor reacții, s-a sugerat că tumorile pot apărea ca urmare a unor aberații potențial reversibile în timpul diferențierii, care sunt rezultatul modificării ARN-urilor de transport induse de agenți cancerigeni. Ce a determinat apariția conceptelor epigenetice, ce fapte explică ele? Apariția conceptelor care nu leagă mecanismul de transformare cu mutațiile se bazează pe date privind normalizarea celulelor tumorale la stimularea diferențierii. Din acest punct de vedere, conceptele epigenetice ale istoricului

cerurile preced teoria țesuturilor și sunt înrudite.

În legătură cu fenomenul de normalizare a celulelor canceroase, se pune problema schimbării fundamentelor, principiul teoriei oncogene. Pe de o parte, este necesar să se păstreze granul rațional al teoriei oncogenei, pe de altă parte, este necesar să se schimbe principiul mecanismului de transformare. Modelul de țesut al carcinogenezei păstrează ideea activării oncogenelor, dar într-o formă diferită, nu datorită deteriorării genomului sau proteinelor, ci ca urmare a perturbării homeostaziei țesuturilor și a celulelor clonogene cu oncogene activate scăpate de sub control. . Astfel, este posibil să se separe ideea activării oncogenelor în celulele stem și evadarea lor de sub controlul sistemului tisular de ideea perturbării genomice ca presupusă cauză a transformării.

Există o serie de ipoteze care evidențiază aspecte precum expresia anormală a genelor și o schimbare a spectrului de izoenzime în tumori. S. Weinhouse (1972) (vezi: Seits, Knyazev, 1986) a studiat abaterile expresiei genetice manifestate în modificări ale izoenzimelor folosind hepatoame experimentale. El a concluzionat că programarea defectuoasă a informațiilor genetice este o caracteristică fenotipică comună a cancerului. Aceasta ar trebui să includă și apariția proteinelor fetale. El credea că genele care erau active

în stare embrionară și reprimate în timpul diferențierii, sunt reactivate în cancer. S. Wemhouse notează schimbări semnificative în hepatoamele experimentale de diferite grade de diferențiere. Odată cu scăderea gradului de diferențiere a hepatoamelor, activitatea glucokinazei practic dispare. În acest grup de tumori, există o dispariție aproape completă a izoenzimei extrem de active, care joacă o funcție fiziologică cheie în ficatul normal, și dereprimarea semnificativă a izoenzimelor care sunt slab active în ficatul matur. Aceste date corespund cu cele ale ficatului embrionar (Khodosova, 1988).

Modificările caracteristice ale hepatoamelor experimentale sunt izoenzimele aldolaze. Aldolaza A este forma dominantă a enzimei în ficatul fetal. Aldolaza B este singura formă a acestei enzime în ficatul matur. Odată cu scăderea gradului de diferențiere, începe să apară aldolaza A și, la fel ca izoenzimele hexokinazei, hepatoamele slab diferențiate pierd complet aldolaza B, care este înlocuită cu izoenzima aldolaza A foarte activă.

Transformări similare apar în hepatoame cu enzima piruvat kinaza. În hepatoamele bine diferențiate cu creștere lentă (9618 A), activitatea piruvat kinazei este ridicată, dar scăzută în tumori grad mediu diferentiated™ și este practic absent în cele cu creștere rapidă, puțin diferențiate.

Cum se interpretează datele date? Analizând problema modificărilor spectrului enzimatic, proteic al tumorilor în procesul de progresie, I.F. Seits și P.G. Knyazev scriu: „Cancerul se caracterizează printr-o pierdere a controlului gazdei asupra proliferării celulare. „Calaltă parte a monedei” este diferențierea afectată și modificările însoțitoare în expresia anumitor gene importante din punct de vedere funcțional... Au fost făcute multe încercări de a găsi o legătură între procesele proliferative ale tumorilor și activitățile lor enzimatice, dar fără succes. Acest lucru este de înțeles, deoarece o simplă determinare a activităților enzimatice brute adesea nu dezvăluie schimbări subtile și profunde determinate de structura moleculară modificată a componentelor izoenzimei individuale” (p. 43). Am prezentat acest punct de vedere pentru a-l compara cu interpretarea acestor procese din poziția modelului de țesut. S-ar putea să nu fie de acord că diferențierea afectată este „cealaltă parte a monedei” a controlului proliferării afectate. Din punctul nostru de vedere, cauza și efectul în succesiunea evenimentelor sunt aici confundate. Dediferențierea precede transformarea sau invers? Din punctul nostru de vedere, perturbarea diferențierii precede transformarea, de la întinerire

țesutul este, de asemenea, un semn caracteristic al proceselor regenerative, care nu se transformă neapărat în formarea tumorii. Când este expus la efecte cancerigene, întinerirea compoziției celulare în stadiile inițiale este reversibilă - când efectul carcinogen încetează, țesutul este normalizat. Aceasta dovedește nespecificitatea efectului carcinogen și nespecificitatea fazei inițiale de formare a tumorii. În ceea ce privește legătura dintre proliferarea sub expunere cancerigenă și activități enzimatice, se poate propune următorul model. Se știe că proliferarea accelerată pe termen lung determină în mod necesar întinerirea compoziției celulare din cauza competiției dintre proliferare și diferențiere - celulele nu au timp să sufere diferențiere. Deoarece compoziția enzimelor sintetizate de celulele stem și diferențiate este diferită, o creștere a proporției de celule stem și celule comise slab diferențiate din țesut va modifica spectrul enzimatic, așa cum evidențiază datele discutate mai sus. De exemplu, antigenele embrionare de α-fetoglobulină sunt detectate în țesuturile normale și pot crește cantitativ nu numai în cancer, ci și în ficatul în regenerare, hepatită și ciroză, precum și în ficatul „preneoplazic” la scurt timp după începerea hrănirii cu substanțe cancerigene ( Abelev, 1971).

Ce este comun în diverși factori cancerigeni? Specialiștii în carcinogeneză chimică cred că este special

Componentele cancerigene exacte ale diverselor gudroane, funingine, uleiuri, fum de țigară și nuci de betel nu au fost încă dezvăluite. Din poziția teoriei genetice moleculare, carcinogenitatea este identificată cu genotoxicitatea. În prezent, această problemă nu a fost complet rezolvată.

Dificultatea de a determina componentele cancerigene din agenții cancerigeni enumerați se datorează faptului că deteriorarea mecanică sau un factor precum implantarea unei plăci solide în țesut poate fi cancerigen. Mecanismul cancerului hormonal nu are nicio explicație în teoria oncogenei, întrucât hormonii, conform punctului de vedere general acceptat, nu sunt clasificați drept cancerigeni, întrucât nu sunt factori genotoxici (Dilman et al., 1989). Rețineți că hormonii provoacă cancer numai atunci când sunt în exces și efectul lor este de lungă durată. Evident, punctul nu este într-o componentă separată care este cancerigenă, ci în însăși natura funcționării intense, pe termen lung a țesutului, deoarece sarcina funcțională crescută asupra țesutului inițiază proliferarea accelerată, ceea ce determină întinerirea celulelor. Acumularea unor astfel de celule distruge sistemul reproductibil care funcționează bine al homeostaziei tisulare. Prin urmare,

Se poate concluziona că un factor cancerigen comun este un regim pe termen lung de proliferare crescută, care distruge sistemul de control al țesuturilor.

5. Problema proliferării cronice ca factor de carcinogeneză în istoria oncologiei

În termeni metodologici, ideea proliferării accelerate ca factor de carcinogeneză are o serie de avantaje, deoarece ne permite să explicăm modul în care factorii cancerigeni de natură diferită duc la un singur rezultat.

Proliferarea compensatorie este nespecifică și acționează ca o reacție de protecție împotriva diferiților factori dăunători; această funcție se potrivește bine cu ideea mecanismului

"numitor comun". Punctul de vedere general a fost că mecanismul numitor comun care realizează nivelarea și unificarea agenților cancerigeni este localizat în celulă și este asociat cu deteriorarea oncogenelor, i.e. că activarea oncogenelor acţionează ca un astfel de mecanism. Cu toate acestea, activarea patologică a oncogenelor este rezultatul final al transformării (mecanismul transformării în sine rămâne necunoscut) și nu dezvăluie mecanismul de acțiune și unificarea agenților cancerigeni. Acest argument este întărit dacă luăm în considerare specificul proceselor genetice moleculare, care nu corespunde cu marea varietate a factorilor cancerigeni. Astfel, nu poate fi detectat un numitor comun la nivelul celulei individuale, ceea ce respinge teoria oncogenei. Acest lucru oferă motive pentru căutarea unui mecanism numit comun la nivelul homeostaziei tisulare care controlează proliferarea celulară. Dar asta înseamnă că mecanismul cancerului nu poate fi înțeles la nivel de celule unice. Deoarece proliferarea accelerată poate fi cauzată de un exces de hormoni din cauza dezechilibrului hormonal (efecte mitogenice) sau este inițiată de deteriorarea sau moartea celulelor, rezultă că proliferarea cronică este un „gât de sticlă” al carcinogenezei, adică. diverși agenți cancerigeni au efect oncologic, transformator prin inițierea proliferării compensatorii. Virchow a dezvoltat sistematic ideea proliferării accelerate în carcinogeneză, dar nu a fost primul care a atras atenția asupra proliferării accelerate ca factor cauzal în mecanismul cancerului. Afirmații similare domină literatura oncologică pre-experimentală. Acest lucru este afirmat în monografia lui Wenzel (Wenzel, 1815) și în multe manuale medicale publicate atât la începutul secolului al XIX-lea, cât și în secolul al XVIII-lea. (vezi: Salyamon, 1974).

Van Swieten (1700-1772) a asociat cauza cancerului de stomac cu inflamația cronică. Aceasta a fost și părerea profesorului său Burgaw (1668-1738) (Bamberger, 1855) (vezi: Wolff, 1907). Mai târziu, medicii au susținut că leziunile nespecifice ale țesuturilor ar putea duce la formarea tumorii. Analizând această problemă, L.S. Salyamon (1974, p. 10) scrie: „Poziția despre legătura dintre inflamație și cancer a apărut nu ca o presupunere teoretică, ci ca o generalizare empirică. Zeci de generații de medici au observat cu proprii lor ochi și au simțit cu propriile mâini tumori localizate în țesutul anterior inflamat.” Dar care este mecanismul legăturii dintre proliferarea cronică și transformare, nici atunci și nici acum nu a putut fi descoperit: problema precancerului și rolul proliferării cronice au rămas nedezvăluite în teoria genetică moleculară.

Ce a împiedicat dezvoltarea ideii de iritație nespecifică? Contrar descoperirilor, tumorile nu au apărut uneori la animalele expuse la „stimulanți”. Tumorile nu au apărut nici în experimentele lui Ganau (1889), care a aplicat gudron de cărbune pe scrotul șobolanilor, nici în experimentele ulterioare ale lui Kazen (1894) (vezi: Shabad, 1947).

Care este motivul pentru o serie de eșecuri în inducerea cancerului experimental?

Din perspectiva modelului de țesut, structura sau profilul efectului cancerigen asupra țesutului are o importanță fundamentală: rezistență, durata expunerii, intervalele dintre expuneri. Acesta este tocmai motivul primelor eșecuri în inducerea tumorilor. Același agent cancerigen în diferite moduri de expunere are efecte diferite, inclusiv efecte non-tumorale. Aparenta trivialitate a iritației nespecifice ascunde secretul adevăratului mecanism al cancerului. Mulți oameni de știință, însă, pe baza unor experimente nereușite, au abandonat de mulți ani această idee, care distruge în esență teoria mutațiilor și geneticii moleculare. Pe de altă parte, pe baza datelor clinice, cei mai mari medici din istoria medicinei au ajuns la ideea iritației nespecifice.

Respingând teoria lui Virchow, L.S. Salyamon (1974, p. 15) scrie: „În anii 40, oncologia experimentală avea deja fapte care contraziceau această teorie. Dacă conceptul lui Virchow ar fi adevărat, atunci orice lezare cronică a țesuturilor ar trebui să provoace tumori. Totuși, acest lucru nu se întâmplă... nu s-a putut obține tumori prin lubrifierea pielii șoarecilor cu acetonă, benzen, xilen, toluen, terebentină, ulei de muștar etc. sau prin introducerea sub pielea animalelor de fir de mătase, pământ infuzor, sticlă zdrobită, shar-lahrot și zeci de alți iritanți... Nevoia a apărut

capacitatea de a găsi un mecanism specific de acțiune al agenților cancerigeni, diferit de acțiunea nespecifică a iritantelor banale.”

Cu această abordare, apare o contradicție cu alte tipuri de fapte care indică natura nespecifică a multor factori cancerigeni. De exemplu, cu ajutorul traumatismelor cronice ale pielii, se poate produce formarea de tumori: frecarea hamului în animalele de haita și tracțiune provoacă cancer în zonele de frecare. Mahomedanii care își rad capul cu aparate de ras slab ascuțite și acest lucru lezează constant scalpul dezvoltă cancer în aceste locuri (Labard, 1979). În India, în statul Kashmir, în timpul frigului iernii, locuitorii locali leagă de stomac o cârpă de răchită numită kangri pentru căldură și pun în ea oale cu cărbuni încinși. Acest tip de expunere provoacă cancer kangri. Același cancer este cunoscut și la japonezi, care purtau sobe capro pline cu cărbuni încinși. Arsurile cronice ale abdomenului au dus la dezvoltarea cancerului de piele. Cancerul „Sari” (India) apare în urma purtării țesăturii grosiere de lână, ca urmare a iritației prelungite a pielii. Este important de evidențiat o caracteristică generală a carcinogenezei - natura factorului iritant nu contează; calitățile determinante ale agenților cancerigeni sunt nivelul leziunii tisulare și durata acțiunii, care se corelează cu natura proliferării. Faptul că cancerul poate fi cauzat de diverși factori cancerigeni demonstrează caracterul său nespecific. Din acest punct de vedere, soluția la misterul cancerului stă în mecanismul numitorului comun. Ce este carcinogenitatea ca proprietate a diverșilor factori ai carcinogenezei? În teoria oncogenei, conceptul de carcinogenitate a rămas neexplorat, deoarece nu toți factorii cancerigeni sunt genotoxici. Dacă aceasta este o substanță chimică, atunci rolul frecării mecanice, al rănilor sau, de exemplu, al implantării unei plăci solide în țesut etc., nu este clar. Acești factori cancerigeni nu pot fi combinați pe baza vreunei caracteristici comune. Nespecificitatea mecanismului cancerului rezultă din faptul că un număr mare de agenți cancerigeni de natură diferită pot provoca cancer.

În termeni teoretici, dacă ne întoarcem la începutul oncologiei experimentale, a apărut o contradicție între concluzia făcută de clasicii medicinii, bazată pe experiența clinică, și concluzia făcută de reprezentanții tinerilor în curs de dezvoltare a oncologiei experimentale, bazată pe rezultate negative asupra inducerea tumorilor de către diverși agenți cancerigeni.factori. Din păcate, concluzia experimentatorilor, obținută pe baza unor rezultate negative, s-a dovedit a fi mai convingătoare.

Să ne întoarcem la originile conceptelor moderne despre cancer.

Odată cu apariția geneticii, căutarea de indicii despre mecanismul cancerului se mișcă într-o nouă direcție. Nu este transformarea tumorii o consecință a mutațiilor? Efectul razelor ionizante a început să fie asociat nu cu un efect „iritant”, ci cu activitate mutagenă. Din această perioadă, istoria oncologiei este împărțită în două etape - perioada pregenetică și perioada genetică. Punctul culminant al tendinței genetice a fost teoria genetică moleculară a oncogenei.

Cu toate acestea, nu toți oncologii au urmat această tendință principală care leagă cancerul de mutații. Astfel, biologul L. Heilbrun (1957, p. 212) notează că „... în cărțile moderne dedicate cancerului, problema legăturii dintre cancer și deteriorare și iritare este împinsă în plan secund de multe fapte noi, poate mai minore. .” Iar oncologul I. Berenblum (1961, p. 79) exclamă: „Întotdeauna am fost surprins că ideea efectului carcinogen al simplei „iritare” este considerată a fi respinsă de mult.” Chiar și faptele obținute de cei mai experimentați oameni de știință au fost acceptate cu mare neîncredere. Cu toate acestea, mulți ani de experiență a H.H. Petrova și H.A. Krotkina (1928, 1944) a arătat că tumorile maligne ale vezicii biliare pot fi cauzate la cobai prin iritare prelungită cu un corp străin.

Stereotipurile percepției asociate cu refuzul de a considera iritațiile nespecifice drept factori cancerigeni au împiedicat identificarea adevăratului mecanism al cancerului.

Cum se poate trece de la o iritare „banală” la un efect tumoral? Vă rugăm să rețineți că în exemplul dat de experimente cu cobai, autorii indică necesitatea expunere pe termen lung. Am abordat o problemă nouă, neexploratată - „structura” efectelor cancerigene, de care depinde regimul de proliferare. Este despre despre structura impactului, i.e. profil cancerigen. Evident, conceptul de factor cancerigen include, pe lângă întruchiparea fizică, de exemplu sub formă de substanță, radiație, impact mecanic, virus etc., o altă componentă care pare intangibilă, dar ușor de detectat experimental: aceasta este timpul, frecvența și puterea impactului. Această componentă a caracteristicilor efectelor cancerigene determină dinamica impactului și, în consecință, regimul de proliferare, prin urmare gradul de embrionizare a țesuturilor depinde de acesta.

Într-o formă paradoxală, realitatea fenomenului de profil cancerigen poate fi exprimată în afirmația că un cancerigen fără profil cancerigen (sau cu profil insuficient de înalt) nu este cancerigen. În schimb, un hormon necancerigen se transformă într-un adevărat cancerigen dacă creează sau induce un profil cancerigen. Astfel, propunem

Considerăm conceptul de profil cancerigen, care ține cont de dinamica expunerii și de capacitatea de a restabili homeostazia tisulară, i.e. ia în considerare relația dintre proprietățile homeostaziei tisulare, capacitatea acestuia de a se restabili și parametrii dinamici ai efectelor cancerigene. După ce au abandonat factorii nespecifici, căutarea cauzelor cancerului cade într-o capcană logică - se pune problema cum un număr atât de mare de factori de natură diferită provoacă același efect. Această contradicție poate fi rezolvată cu o singură condiție, dacă presupunem că există un mecanism cu un numitor comun, care la nivelurile de intrare diversitatea agenților cancerigeni. Dezvăluirea unui astfel de mecanism va însemna dezvăluirea misterului cancerului.

Activarea oncogenelor ca urmare a transformării nu este potrivită pentru acest rol, deoarece mecanismul numitor comun este la intrarea procesului de formare a tumorii, iar activarea oncogenelor, așa cum sugerează teoria oncogenei, este rezultatul final. Evaluând teoria oncogenei, F.L. Kiselev și colab.(1990, p. 315) scriu: „Care sunt mecanismele moleculare specifice de transformare a unei celule normale într-o celulă tumorală? Autorii sunt nevoiți să admită că, firesc, nu pot da un răspuns direct... oncologia moleculară a apărut ca știință după 1980. Rezultă că într-un timp atât de scurt de existență nu a putut rezolva problema principală... ce este mecanismul de control al reglarii diviziunii celulare... Cu toate acestea, probabil se poate sustine ca cancerul este o boala a aparatului genetic al celulei, i.e. consolidarea modificărilor genelor într-o anumită populație de celule.”

Deja de la primii pași în dezvoltarea ideilor despre natura formării tumorii, a devenit clar că această problemă afectează principiile fundamentale ale sistemelor vii și, prin urmare, este imposibil să sperăm să obținem un răspuns rapid pur empiric, fără a analiza esența transformare. Potrivit lui N.N. Petrov (1959), adevăratele tumori sunt strâns legate de însăși esența vieții în organismele multicelulare. Un alt om de știință sovietic proeminent, I.V. Davydovsky (1959, 1961), a exprimat ideea că „direcția predominant practică a științei medicale a contribuit la identificarea multor factori etiologici care cauzează creșterea malignă, dar a inhibat foarte mult cunoașterea esenței biologice a acesteia din urmă”. Esența biologică, așa cum a subliniat I.V. Davydovsky, cu diversitatea extremă a factorilor cauzali trebuie să fie uniformă, ceea ce implică necesitatea unei abordări biologice generale a studiului problemelor cancerului.

Părea că s-ar putea proceda în construcții teoretice direct din materialul faptic care oferă experiență clinică. În acest caz, modificările tisulare ar fi

fie în lumina reflectoarelor. Dar, din păcate, acest lucru nu s-a întâmplat, iar bogatul material clinic privind afecțiunile precanceroase a rămas departe de abordarea genetică. Într-o anumită măsură, acest lucru se datorează etapelor de dezvoltare a oncologiei teoretice. Căutarea mecanismului cancerului la nivel celular, apoi la nivel genetic molecular este determinată de etapele de dezvoltare a biologiei în sine. Oncologia teoretică părea să repete aceste etape, refractându-le prin prisma problemelor sale. Nașterea biologiei moleculare a dat naștere în mod natural oncologiei moleculare. Postulul de bază conform căruia mecanismul cancerului se realizează la nivel celular a primit o întărire suplimentară atunci când au fost descoperite oncogene. Cu toate acestea, în ciuda recunoașterii pe scară largă a teoriei genetice moleculare, mecanismul de transformare în sine este preluat din conceptul de mutație anterior; din acest punct de vedere, nu este o teorie fundamental nouă. Vechiul, criticat concept mutațional al cancerului sub forma teoriei oncogenei a primit o formă genetică moleculară modernă. Evident, este necesară o evaluare diferențiată a teoriei oncogene: în timp ce se distruge ideea unui mecanism de transformare bazat pe modificări genetice ireversibile, este necesar să se păstreze ideea activării oncogenelor în ea. alternativă asociat cu perturbarea homeostaziei tisulare, care controlează diviziunea celulelor stem cu oncogene activate și un fenotip canceros. Cu alte cuvinte, celulele cu oncogene activate, care nu sunt reprimate din cauza blocării diferențierii, ies de sub control. Pentru a reprima activarea oncogenelor, este necesară inducerea diferențierii. În consecință, activarea oncogenelor depinde în mod direct de gradul de diferențiere și de perturbare a controlului tisular.

6. Opiniile lui N.N. Petrov asupra naturii și mecanismului formării tumorii

Revenind la lucrările conducătorului oncolog Nikolai Nikolaevich Petrov (1876 - 1964), trebuie remarcat faptul că ele reprezintă o etapă în dezvoltarea gândirii oncologice, prin urmare este necesar să le înțelegem din perspectiva de astăzi. Să analizăm principalele prevederi ale acestei învățături. Referitor la definirea conceptului de tumoare, N.N.Petrov (1947, p. 2) a scris: „În prezent, ne aflăm ferm în poziția de a recunoaște drept tumori adevărate doar acele procese care se bazează pe reproducerea celulară... o tumoare. aceasta este o creștere locală a volumului care are loc

apărute ca urmare a înmulțirii celulelor... acest concept include doar astfel de cazuri de creștere a volumului în funcție de înmulțirea celulelor, când celulele înmulțite se dovedesc a fi atipice, adică. diferă de cele normale corespunzătoare prin diferențierea lor incompletă și polimorfismul.”

Problema mecanismului de embrionizare a celulelor în timpul proceselor tumorale și de regenerare este de o importanță fundamentală. Potrivit lui N.N. Petrov, perturbarea diferențierii se explică nu prin faptul că o celulă matură începe să se dezvolte în direcția opusă, ci prin faptul că celulele tinere nu trec prin stadiul de diferențiere. Același punct de vedere este apărat de D.S.Sarkisov (1977).

Cu toate acestea, N.N. Petrov a fost un susținător al teoriei mutației, explicându-și poziția, el a scris: „Nu găsim niciun motiv să

par să se bazeze pe teoria mutației creșterii maligne, deoarece ne explică mai clar decât alte teorii apariția în organism a unor noi rase de celule cu proprietăți, morfologie și funcție speciale, care sunt apoi transmise descendenților direcți ai acestor celule. într-un număr nelimitat de generații” (p. 425).

Totuși, se pune întrebarea principală: N.N.Petrov, în cercetările sale, a dat peste fapte care nu se încadrau în ipoteza mutației? Această întrebare este de o importanță fundamentală. Analizând natura formării tumorii, el a scris: „Dar adevăratele mutații apar întotdeauna brusc, iar creșterea malignă are loc adesea treptat, trecând prin stadiul de „modificări precanceroase” tranzitorii; Este posibil să vorbim despre mutații maligne în astfel de condiții? Nu înseamnă asta să admitem posibilitatea unei serii întregi de mutații succesive îndreptate într-o anumită direcție, care ar contrazice însăși esența doctrinei mutațiilor? Nu, asta nu înseamnă asta. Mutațiile sunt modificări ireversibile care sunt moștenite, iar „schimbările precanceroase” nu sunt mutații, ci schimbări reversibile care se încadrează complet în cadrul proceselor adaptative care pot dispărea sau pot fi înlocuite cu altele atunci când condițiile de mediu se schimbă. Modificările precanceroase nu sunt forme de tranziție secvențială a celulelor normale în cele canceroase, ci doar pregătirea necesară pentru apariția unei singure mutații maligne” (1959, p. 425).

Este de remarcat faptul că N.N. Petrov dezvăluie o contradicție cu adevărat existentă în prima parte a raționamentului său, pe care apoi încearcă să o critice și să o elimine. Faptele prezentate de autor contrazic conceptul de mutație, dar din moment ce nu exista o altă explicație la acel moment, ele sunt aruncate. Din punctul nostru de vedere, contradicția observată poate fi interpretată diferit. Să prezentăm câteva argumente Faptul stabilit al normalizării celulelor transformate distruge ideea modificărilor ireversibile ale genomului datorate mutațiilor ca cauză a cancerului. Transferul proprietăților maligne în timpul diviziunii celulelor canceroase nu este, de asemenea, ereditar, deoarece celulele fiice sunt capabile să se normalizeze. Acest lucru este dovedit de faptul că celulele canceroase din tumoră sunt capabile să se diferențieze. Mai jos acest model va fi analizat mai detaliat. Cât privește contradicția pe care autorul a descoperit-o, aceasta există în mod obiectiv și confirmă obiecțiile de mai sus. Dezvoltarea treptată a formării tumorii printr-o afecțiune precanceroasă contrazice natura schimbării mutaționale, ceea ce indică un mecanism diferit pentru dezvoltarea evenimentelor în cancer. Cu toate acestea, o astfel de dezvoltare a procesului, după cum notează N.N. Petrov, nu se încadrează în ideea de mutație

țiuni. Este clar că contradicțiile descoperite sunt obiective, dar acestea sunt doar o parte din acele probleme care sunt inexplicabile în teoria oncogenei și conceptul de mutație.

Concepte de carcinogeneză chimică




În timpul dezvoltării oncologiei, vechile concepte au fost înlocuite cu teorii ale carcinogenezei chimice. S-a format ideea că malignitatea este un proces treptat constând din cel puțin două etape - etapa de inducție și etapa de activare (Berenblum, 1956, 1961, 1950; Boyland, 1969). Faptul că atunci când doza unui agent cancerigen este crescută, perioada latentă a malignității este redusă la o anumită valoare, iar după aceea creșterea dozei nu are niciun efect, a condus la concluzia că apariția unei tumori maligne are loc din cauza unei încălcarea unui sistem comun tuturor celulelor somatice (Dunning, 1961).

Cu toate acestea, lucrările privind carcinogeneza chimică nu au dat rezultatele așteptate pentru înțelegerea mecanismului de transformare.

Ca exemplu, să cităm ipoteza lui J. Miller și E. Miller (1955). Autorii au prezentat ideea că colorantul introdus este transformat în organism într-un derivat capabil să se combine cu anumite proteine ​​hepatice, care joacă un rol important în reacțiile celulei la acțiunea factorilor intracelulari și externi care reglează creșterea. Legarea acestor proteine ​​de colorant poate inhiba sau opri sinteza ulterioară a acestor proteine. Ca rezultat, următoarea generație de celule va conține mai puține proteine ​​care au fost afectate de colorant. În cele din urmă, se pot forma celule care nu conțin deloc aceste proteine. Astfel, au explicat autorii declin treptat cantitatea de proteine ​​în timpul carcinogenezei datorită legării acesteia cu un colorant extern.

Din punctul de vedere al teoriei țesuturilor, scăderea cantității de proteine ​​poate fi explicată prin întinerirea progresivă a celulelor, întrucât celulele slab diferențiate sintetizează o compoziție diferită a proteinelor, mai epuizate.

Unul dintre locurile proeminente printre teoriile chimice ale carcinogenezei este ocupat de conceptul lui Warburg (Warburg, 1926). În 1923, Warburg a descoperit o rată ridicată de formare a acidului lactic de către celulele canceroase și a ajuns la concluzia că capacitatea de a obține energie din „fermentația lactică” a glucozei și de a crește datorită energiei acestui proces este principala caracteristică biochimică. a celulelor canceroase.

Cauza principală a cancerului este, conform lui Warburg, înlocuirea respirației cu oxigen în celulele normale cu fermentarea zahărului în celulele canceroase (Warburg, 1926).

Warburg a arătat că capacitatea celulelor canceroase de a transplanta este strâns legată de capacitatea lor de a suferi glicoliză. Pierderea activității glicolitice duce la pierderea capacității de mișcare. Metabolismul celulelor canceroase este o combinație de metabolism oxidativ și glicolitic (respirație/glicoliză aerobă).

Tumorile benigne, conform acestui raport, ocupă o poziție intermediară. S-a demonstrat în continuare că metabolismul embrionului este practic glicolitic, ceea ce se încadrează bine în acest model. Formarea celulelor canceroase din cele normale, potrivit lui Warburg, are loc în două etape. În prima fază, din diverse motive, se produce o deteriorare ireversibilă a respirației, după care începe o lungă perioadă de luptă pentru existență. Acele celule care supraviețuiesc sunt cele care sunt capabile să compenseze deficitul energetic rezultat prin mecanismul glicolizei.

Din lucrările lui Warburg se știe că glicoliza corpului este maximă în primele etape ale dezvoltării embrionare, dar treptat, pe măsură ce embrionul se diferențiază, scade. Warburg a considerat activitatea glicolitică a țesuturilor embrionare ca o moștenire a strămoșilor nediferențiați, în lumina tiparului conform căruia ontogeneza repetă filogenia.

Să încercăm să explicăm modelele descoperite din poziția modelului de țesut. Trecerea de la un tip de metabolism energetic (respirație) la altul - glicoliza, care este mai primitivă - poate fi explicată pe baza datelor obținute de însuși Warburg. Cert este că enzimele care asigură respirația într-o celulă diferențiată sunt sintetizate pe măsură ce celula se diferențiază. Celulele stem și cele comise, de ex. celulele slab diferențiate în stadiile incipiente au o compoziție diferită de enzime și, în consecință, un tip diferit de energie - glicoliză. Prin urmare, în timpul diferențierii celulelor embrionare, glicoliza scade treptat. Procesul de carcinogeneză, după cum se știe, este asociat cu întinerirea progresivă a celulelor - aceasta duce la apariția celulelor cu o compoziție diferită a enzimelor, care schimbă tipul de respirație. Această problemă este discutată mai detaliat și în mod consecvent în Capitolul VII, unde sunt analizate concepte moderne care explică schimbările de energie în celulele canceroase.

Problema cancerului până în prezent nu are o soluție clară, atât în ​​rândul oamenilor de știință din diverse școli academice, cât și în rândul oamenilor de rând. Există mult mai multe întrebări despre cauzele și mecanismele cancerului decât există răspunsuri științifice la acestea. Singurul fapt științific general acceptat în geneza cancerului, unde toate punctele de vedere ale cercetătorilor sunt absolut de acord, sunt cancerigenii și rolul lor în originea cancerului. Carcinogenii pot fi o varietate de factori sau influențe ale mediului (psihogenii, infecții, viruși, radiatii ionizante, intoxicație ca urmare a expunerii chimice patogenetice, fumat, alcoolizare, intoxicații alimentare și inhalatorii etc.) sau tulburări endogene ale homeostaziei organismului (stres, hipoxie, prezența și acumularea de mutații genetice care duc la tulburări în sistemul de replicare a ADN-ului, tulburări dismetabolice și endocrine etc.), ducând la modificări genetice în nucleul unei celule somatice. În rest, punctele de vedere ale cercetătorilor cu privire la originea cancerului și a altor tumori maligne diferă semnificativ. Nu ne vom opri în detaliu asupra agenților cancerigeni, deoarece acest subiect a fost foarte bine studiat și există o mulțime de informații despre această problemă și are un nivel foarte ridicat de dovezi. Îndreptăm cititorul către manualul intern modern pentru medici „Carcinogeneza”, publicat de editura „Medicina” în 2004 de specialiști de seamă ai Institutului de Cercetare în Carcinogeneză al Instituției Federale de Stat Bugetar Centrul de Cercetare a Cancerului din Rusia, numit după N.N. Blokhin de la Academia Rusă de Științe Medicale.

Dorim să ne oprim pe scurt, în linii separate, asupra celor mai recente concepte moderne de carcinogeneză a cancerului și să acordăm o atenție deosebită celor mai recente puncte de vedere științifice despre carcinogeneză („Carcinogeneza ca formă de speciație” și „conceptul de celule stem canceroase” ) și prezentăm în detaliu cele mai noi puncte de vedere asupra originii cancerului pe care le împărtășim și le susținem. Credem că ei au fost cei care ne-au ajutat să ne fundamentam punctul de vedere al informației, nu în întregime tradițional posibilă terapie(terapie citoregulatoare) a cancerului și a altor tumori maligne și creează o nouă formulare de sarcini pentru biotehnologi, biochimiști, biologi celulari, matematicieni și, bineînțeles, oncologi în tratamentul tumorilor (vezi monografia Bryukhovetsky A.S. „Tehnologii celulare în neuro-oncologie: terapia citoregulatoare a tumorilor gliale ale creierului." - M., IGR. - 2011. - 736 p. și Bryukhovetsky A.S. „Oncoproteomică clinică: terapie cu celule antitumorale personalizate. - M., Polygraph-Plus. - 2013. - 404 p. .

Deci, în momentul de față în oncologia modernă există mai multe teorii ale carcinogenezei, dar cea principală și general acceptată este teoria mutației, conform căreia în majoritatea cazurilor cancerul (neoplasmele maligne) se dezvoltă dintr-o singură celulă tumorală. Conform acestei teorii, cancerul în corpul uman apare din cauza acumulării de mutații în zone specifice ale ADN-ului celular, care duc la formarea de proteine ​​defecte. Fondatorul teoriei este biologul german Teodor Boveri, profesor la Universitatea din Würzburg. În 1914, el a sugerat că anomaliile cromozomilor ar putea duce la cancer. Ulterior, aceste tulburări au fost clasificate de el drept mutații.

Începând cu anii 60 ai secolului trecut, conceptul de mutageneză ca principală cauză a dezvoltării tumorii a fost formulat în oncologie și științele de bază care studiază biologia cancerului. Ideea principală a carcinogenezei cancerului și tumorilor în această teorie științifică a fost atribuită mutației uneia sau mai multor gene, care, potrivit cercetătorilor, a condus la tulburări de cariotip, proliferare necontrolată, autonomie și nemurire a țesutului tumoral. S-a demonstrat că într-o celulă somatică există un sistem de proto-oncogene și gene supresoare, care formează un mecanism complex de control al ratei de diviziune, creștere și diferențiere celulară. Tulburările acestui mecanism sunt posibile atât sub influența factorilor de mediu, cât și din cauza instabilității genomice. Proto-oncogenele sunt un grup de gene celulare normale care au un efect stimulator asupra proceselor de diviziune celulară prin proteine ​​specifice - produsele exprimării lor. Transformarea unei proto-oncogene într-o oncogenă (o genă care determină proprietățile tumorale ale celulelor) este unul dintre mecanismele de apariție a celulelor tumorale. Acest lucru poate apărea ca urmare a unei mutații în codul genetic al unei proto-oncogene cu o modificare a structurii proteinei specifice a produsului de expresie genetică sau o creștere a nivelului de expresie a proto-oncogenei atunci când este reglator. secvența este mutată (mutație punctuală) sau când gena este transferată într-o regiune transcrisă activ a cromozomului (aberații cromozomiale). În prezent, a fost studiată activitatea carcinogenă a proto-oncogenelor din grupul ras (HRAS, KRAS2). În diferite tipuri de cancer se înregistrează o creștere semnificativă a activității acestor gene (cancer pancreatic, cancer de vezică urinară etc.). De asemenea, a fost dezvăluită patogenia limfomului Burkitt, în care activarea proto-oncogenei MYC are loc dacă aceasta este transferată într-o regiune de cromozomi care conține coduri de imunoglobuline transcrise activ.

Genele supresoare sunt reprezentate de un grup de gene a căror funcție este opusă celei de proto-oncogene. Genele supresoare au un efect inhibitor asupra proceselor de diviziune celulară și de ieșire din procesul de diferențiere. S-a dovedit că într-o serie de cazuri, inactivarea genelor supresoare cu dispariția efectului lor antagonist față de proto-oncogene duce la dezvoltarea anumitor boli oncologice. Astfel, pierderea unei regiuni cromozomiale care conține gene supresoare duce la dezvoltarea unor boli precum retinoblastomul, tumora Wilms și alte neoplazii.

Din păcate, teoria mutagenezei tumorale nu a răspuns încă la o serie de întrebări teoretice foarte importante despre cauzele dezvoltării tumorii, nu a putut explica fenomenele de aneuploidie cariotip individual în cancer și, desigur, nu a permis dezvoltarea. de medicamente eficiente pentru tratarea cancerului și a altor tumori maligne. Nu ne vom opri asupra acestei platforme teoretice binecunoscute a mecanismelor dezvoltării cancerului, deoarece este descrisă în detaliu în principalele manuale moderne de oncologie, literatura de specialitate privind biologia cancerului și pe Wikipedia. Un cititor curios va găsi o descriere a acestei teorii într-o întreagă cascadă de cercetări științifice din ultimii 50 de ani. Această teorie a fost susținută de Hermann Muller, Alfred Knudson, Robert Weinberg, Bert Vogelstein, Eric Faron, care timp diferitîn perioada 1914 – 2010. a găsit o confirmare, dovezi ale faptului că cancerul este o consecință a mutațiilor genetice.

O altă teorie a carcinogenezei este teoria mutațiilor aleatoare. Autorul teoriei mutațiilor aleatoare este un om de știință de la Universitatea din Washington, Lawrence A. Loeb, care a susținut că în orice celulă în timpul vieții sale, o mutație aleatoare are loc în medie într-o singură genă. Potrivit Lawrence Loeb, uneori sub influența agenților cancerigeni, oxidanților sau ca urmare a perturbării sistemului de replicare și reparare a ADN-ului, frecvența mutațiilor crește brusc. Concluzia cercetătorului este că cancerul apare din cauza unui număr imens de mutații - de la 10.000 la 100.000 pe celulă. Însă Lawrence Loeb admite că această presupunere este foarte greu de confirmat sau infirmat. Astfel, conform teoriei lui Lawrence A. Loeb, carcinogeneza este o consecință a apariției unor mutații aleatorii care oferă celulei avantaje în timpul diviziunii. Rearanjamentele cromozomiale în cadrul acestei teorii sunt considerate doar ca un produs secundar accidental al carcinogenezei.

O teorie la fel de general acceptată a originii tumorii este teoria instabilității cromozomiale precoce. Fondatorii acestei teorii sunt Christoph Lingaur și Bert Vogelstein. În 1997, ei au descoperit că într-o tumoare colorectală malignă există o mulțime de celule cu un număr alterat de cromozomi și au prezentat ideea că instabilitatea cromozomială precoce duce la apariția mutațiilor în oncogene și gene supresoare de tumori. Ideea principală a teoriei este instabilitatea genomului. Acest factor genetic, împreună cu presiunea selecției naturale, poate duce la apariția unei tumori benigne, care, potrivit autorilor, se transformă uneori într-o tumoră malignă care metastazează.

Există o viziune alternativă asupra originii cancerului, care se numește „teoria aneuploidiei”. Autorul acestei teorii, Peter Duesberg, om de știință la Universitatea din California din Berkeley, a creat în 2003 o teorie conform căreia cancerul este o consecință exclusiv a aneuploidiei, iar mutațiile în anumite gene nu joacă absolut niciun rol în carcinogeneză. Aneuploidia este o modificare datorită căreia celulele conțin un număr de cromozomi care nu este un multiplu al setului principal de cromozomi. Recent, aneuploidia a fost înțeleasă și ca scurtarea și prelungirea cromozomilor, mișcarea unor secțiuni mari ale acestora (translocații). Majoritatea celulelor aneuploide mor imediat, dar puținele care supraviețuiesc au o doză diferită de mii de gene decât celulele normale. Echipa bine coordonată de enzime care asigură sinteza ADN-ului și integritatea acestuia se dezintegrează, iar în dublu helix apar ruperi, destabilizand și mai mult genomul. Cu cât este mai mare gradul de aneuploidie, cu atât celula este mai instabilă și este mai probabil să apară o celulă care poate crește oriunde. Ipoteza aneuploidică inițială din această teorie consideră că inițierea și creșterea unei tumori este mai mult asociată cu erori în distribuția cromozomilor decât cu apariția mutațiilor la acestea. Această teorie a fost criticată în mod repetat deoarece nu explică cauzele și mecanismele formării aneuploidiei.

Cercetătorii de la Clinica Mayo (SUA), folosind tehnici cunoscute și noi de reproducere a cancerului uman la șoareci, au reușit să demonstreze că cancerul este, fără îndoială, asociat cu aneuploidie și au identificat și cauzele și mecanismul acestei conexiuni. S-a constatat că celulele nu sunt capabile să suprime o tumoare în prezența mitozei incomplete. „Este ca și cum ai pierde software-ul antivirus de pe computerul tău, ? explică purtătorul de cuvânt al clinicii, Bob Nellis. ? Este ca și cum o astfel de celulă în sine îi spune cancerului: vino și ia-mă.” Cu toate acestea, o astfel de aberație cromozomială nu duce întotdeauna la cancer. Aceasta depinde de istoricul genetic al individului, precum și de tipul de cancer. Oamenii de știință au descoperit că aneuploidia cauzează cel mai adesea cancer de colon și limfom. Anterior, nimeni nu știa sigur dacă aneuploidia duce la cancer sau este cauzată de acesta. Prin urmare, pentru o lungă perioadă de timp, teoria aneuploidiei în originea cancerului a fost unul dintre numeroasele puncte de vedere convenționale. Totuși, în 2011, P. Duesberg și colegii săi au reușit să obiectiveze foarte serios o serie de factori științifici prin studierea cariotipurilor diferitelor tipuri de cancer pentru o lungă perioadă de timp. Vom discuta acest nou concept despre originile cancerului mai detaliat în secțiunea următoare a acestui capitol.

Există și o altă teorie a originii cancerului din celulele embrionare. ÎN ani diferiti Diverși oameni de știință au înaintat ipoteze despre dezvoltarea cancerului din celulele embrionare. În 1875, J. Cohnheim a emis ipoteza că tumorile canceroase se dezvoltă din celule embrionare care s-au dovedit a fi inutile în timpul dezvoltării embrionare. În 1911, V. Rippert a propus că un mediu alterat permitea celulelor embrionare să scape de controlul organismului asupra reproducerii lor. În 1921, W. Rotter a sugerat că celulele germinale primitive „se stabilesc” în alte organe în timpul dezvoltării organismului.

Un alt punct de vedere asupra originii cancerului este formulat în teoria oncogenezei tisulare. Unul dintre autorii teoriei oncogenezei tisulare poate fi numit pe bună dreptate Yu.M. Vasileva. Potrivit acestei teorii, motivul apariției celulelor canceroase este o încălcare a sistemului tisular pentru controlul proliferării celulelor clonogene care au activat oncogene. Principalul fapt care confirmă mecanismul bazat pe perturbarea homeostaziei tisulare este capacitatea celulelor tumorale de a se normaliza în timpul diferențierii. Cercetare de laborator la soareci au aratat ca chiar si celulele cu anomalii cromozomiale devin normale la diferentiere.

În lucrările sale, Yu.M. Vasiliev a studiat reversibilitatea acestei transformări la nivel genetic molecular. În concluzie, Yu.M. Vasiliev (1986) scrie: „Astfel, sunt posibile tranziții reversibile cauzate de factori externi între fenotipul celular normal și cel transformat. Progresele din ultimii ani au condus la apariția unor opinii fundamental noi asupra mecanismului autonomiei celulelor tumorale. Acum se știe că o astfel de independență apare nu ca o consecință a pierderii ireversibile a capacității celulei de a răspunde la influența mediului extern, ci ca urmare a stimulării excesive a celulei de către oncoproteine ​​endogene care imită unul dintre tipurile normale. de reacție celulară, și anume reacția membranei la molecule - liganzi care nu sunt asociați cu substratul "

Cu un regim de proliferare crescut, o perturbare a structurii homeostaziei tisulare determină o schimbare către embrionizare, care modifică raportul dintre stimulatori și inhibitori ai mitozei, rezultând „suprastimulare”. Astfel, modelul de țesut asociază profilul carcinogen, modul de proliferare, gradul de întinerire, distorsiunea structurii și funcției homeostaziei, precum și creșterea necontrolată a celulelor clonogene. În cele din urmă, acest lucru poate duce la neoplasme maligne - celule canceroase.

Rezultatele studiului au fost publicate în revista Cancer Cell, dar într-o altă publicație? Jurnalul de biologie celulară? angajații Institutului Național al Cancerului (SUA) au arătat că organizarea spațială a genelor poate fi cheia diagnosticului tumorilor maligne. Ei au descoperit că în celulele tisulare afectate de cancerul de sân, unele gene își schimbă poziția în comparație cu celulele sănătoase. Determinarea poziției unei singure gene? HES5? a permis oamenilor de știință să diagnosticheze cancerul cu o acuratețe de 100%.

Teoria carcinogenezei în patru etape este, de asemenea, una dintre teoriile existente despre originea cancerului, descrisă în Wikepedia (Rusia) și Galitsky V.A. (2003) în lucrarea „Carcinogeneza și mecanismele semnalizării intracelulare”. Conform acestei teorii, substratul material al transformării tumorale a celulelor este reprezentat de diferite tipuri de deteriorare a aparatului genetic al celulei (mutații somatice, aberații cromozomiale, recombinări), determinând transformarea proto-oncogenelor în oncogene sau creșterea bruscă a nivelului de expresia lor. Supraexprimarea oncogenelor celulare, care provoacă transformarea tumorii, poate apărea și în cazul demetilării persistente a ADN-ului lor în absența oricărei leziuni ale oncogenelor în sine. Consecința acestor modificări este apariția la un anumit nivel a cascadelor de semnalizare intracelulară a unui semnal proliferativ neautorizat, care provoacă diviziunea celulară necontrolată. Deteriorarea materialului genetic al unei celule are loc sub influența factorilor cancerigeni externi și interni discutați mai sus. Efectul principal al unui factor cancerigen asupra unei celule se numește „inițiere” și constă în apariția unei modificări potențial transformatoare a oncogenelor celulare, precum și în oprirea neautorizată a genelor supresoare sau a genelor care provoacă apoptoza și activarea genelor care previne apoptoza. Cascadele de semnalizare intracelulară sunt proiectate în așa fel încât întreruperea doar a uneia dintre legăturile lor va determina apoptoza celulară și nu diviziunea necontrolată a acesteia, prin urmare, carcinogeneza de succes necesită modificări în multe legături, simulând la maximum influența citokinelor și eliminând posibilitatea de apariție a celulelor. moarte. Aceasta este prima etapă a carcinogenezei.

Cu toate acestea, pentru a efectua transformarea tumorală a unei celule - „promovare” - este necesar să se reexpună celula fie la un factor cancerigen (același care a provocat inițierea sau altul), fie la un factor care nu este un cancerigen, dar poate provoca activarea oncogenelor alterate - promotorul. De regulă, promotorii provoacă proliferarea celulară prin activarea cascadelor de semnalizare proliferativă, în primul rând protein kinaza C. Promovarea este a doua etapă a carcinogenezei. Formarea tumorilor datorită influenței retrovirusurilor oncogene care introduc o oncogenă activă în celulă este echivalentă cu implementarea primelor două etape ale carcinogenezei - în acest caz, inițierea a avut loc în alte celule ale altui organism, unde oncogenei modificate. a fost capturat în genomul retrovirusului.

Apariția semnalelor neautorizate este, deși necesară, nu condiție suficientă formarea tumorii. Creșterea tumorii devine posibilă numai după implementarea unei alte, a treia etapă a carcinogenezei - sustragerea celulelor transformate de la diferențierea ulterioară, care este de obicei cauzată de activitatea neautorizată a genelor anumitor microARN celulari. Acestea din urmă interferează cu funcționarea proteinelor responsabile de specializarea celulelor; Se știe că cel puțin 50% dintre tumori sunt asociate cu anumite leziuni în regiunile genomice care conțin gene microARN. Încetarea diferențierii este posibilă și din cauza lipsei de citokine necesare pentru tranziția celulelor în curs de maturizare la următoarea etapă de specializare (în acest caz, prezența unei citokine poate provoca normalizarea și continuarea diferențierii celulelor canceroase - un proces opus față de carcinogeneza). Maturarea celulelor transformate este suspendată, iar acestea - ca urmare a proliferării continue și a suprimării apoptozei - se acumulează, formând o tumoare - o clonă de celule care au o serie de trăsături care nu sunt caracteristice celulelor normale ale corpului. Astfel, în special, celulele tumorale sunt caracterizate printr-un nivel ridicat de aneuploidie și poliploidie, care este rezultatul instabilității genomului. De asemenea, se observă diverse tulburări ale mitozei. Celulele tumorale cu cel mai comun set de cromozomi formează linia stem.

În timpul dezvoltării unei tumori, din cauza instabilității sale genetice, apar modificări frecvente în compoziția sa celulară și o modificare a liniei tulpinii. Această strategie de creștere este de natură adaptativă, deoarece doar celulele cele mai adaptate supraviețuiesc. Membranele celulelor tumorale nu sunt capabile să răspundă la stimuli de micromediu (mediu intercelular, sânge, limfa), ceea ce duce la perturbarea caracteristicilor morfologice ale țesutului (atipii celulare și tisulare). Clona tumorală formată (linia stem) își sintetizează propriile citokine și urmează calea creșterii ratei de diviziune, prevenind epuizarea telomerilor, sustrăgând supravegherea imună a organismului și asigurând un aport intensiv de sânge. Aceasta este a patra și ultima etapă a carcinogenezei - progresia tumorii. A ei sens biologic este de a depăși în sfârșit obstacolele din calea expansiunii tumorii. Progresia tumorii este discontinuă și depinde de apariția unei noi linii stem de celule tumorale. Creșterea în vase de sânge și limfatice, celulele tumorale se răspândesc în tot corpul și, așezându-se în capilarele diferitelor organe, formează focare secundare (metastatice) de creștere a tumorii.

De ce o persoană face cancer? Care este mecanismul apariției sale și de ce este atât de greu de vindecat? Fara a rezolva aceste probleme...

De ce o persoană face cancer? Care este mecanismul apariției sale și de ce este atât de greu de vindecat? Fără a rezolva aceste probleme, nu vom putea învinge această boală mortală, în ciuda tuturor succeselor medicinei moderne. Incidența cancerului crește inexorabil în fiecare an în toate țările lumii. Creșterea inexorabilă a morbidității este asociată cu factori precum îmbătrânirea populației, poluarea mediului etc. Secțiunea privind poluarea mediului include și așa-numita poluare electromagnetică, precum și o creștere a nivelului de expunere medicală a populației, inclusiv datorită utilizării tot mai răspândite a tomografiei computerizate cu contrast, despre care am scris deja pe Snob.

Carcinogeneza (lat. Сancerogenesis; Сancer - cancer, gr. Geneza - origine, dezvoltare) este un proces complex de origine și dezvoltare a cancerului. Procesul tumoral aparține grupului de boli polietiologice, adică nu există un motiv principal care să contribuie la apariția și dezvoltarea tumorii. Boala apare atunci când sunt combinate mai multe condiții și factori, iar predispoziția ereditară și rezistența naturală a organismului joacă, de asemenea, un rol. În stadiile ulterioare ale bolii, cancerul este o boală incurabilă.

Au existat multe speculații cu privire la cauzele cancerului. Cu toate acestea, există relativ puține ipoteze cu adevărat științifice construite pe o analiză strictă a faptelor de încredere.

În lucrarea medicului englez P. Pott „Despre cancerul pielii scrotului în curători”, publicată în 1775, cancerul era considerat o boală profesională. În timp ce curățau coșurile de fum, funinginea s-a frecat în pielea coșurilor și după 10-15 ani aceștia au dezvoltat cancer de piele. Au fost identificați doi factori principali care cauzează dezvoltarea cancerului: 1) iritație și deteriorare constantă; 2) efectul anumitor substanțe care sunt numite cancerigene. Explicarea mecanismelor de dezvoltare a acestei forme de cancer a marcat începutul unei noi ere în studiul procesului tumoral. Omul de știință german R. Virchow a prezentat în 1853 „teoria iritației”, explicând cauza cancerului în repetarea leziunilor mecanice sau chimice ale țesuturilor. Astfel, următorii factori contribuie la dezvoltarea cancerului pulmonar la fumători: căldură, care apare în timpul fumatului, bronșită cronică, determinând proliferarea activă a epiteliului pulmonar, prezența agenților cancerigeni în tutun.

Astăzi este general acceptat că fumatul, alcoolismul, substanțele chimice (carcinogeni), efectele produselor toxice la locul de muncă, bolile cronice, virușii, protozoarele, ciupercile, degradarea mediului, radiațiile și factorii ereditari contribuie la dezvoltarea tumorilor maligne. În total, în lume au fost descrise peste 1000 de substanțe cancerigene de natură exogenă (externă) și endogenă (internă). Însă, la scurt timp după apariția sa, au apărut dificultăți în teoria lui Virchow: iritația și efectele cancerigene nu s-au corelat întotdeauna între ele. În plus, simpla iritare nu a dus întotdeauna la dezvoltarea cancerului. De exemplu, 3,4-benzpirenul și 1,2-benzpirenul au aproape același efect iritant, dar numai primul compus este cancerigen.

Sfârșitul secolului al XIX-lea a fost perioada de glorie a microbiologiei și apariția virologiei. Multe laboratoare din întreaga lume căutau „agentul cauzal al cancerului”, iar în 1911, medicul american P. Routh a reușit să demonstreze natura virală a unor tumori de pui. A obținut un extract din sarcom de pui care nu conținea nicio celulă. Administrarea extractului la puii sănătoși a dus la dezvoltarea unei tumori la locul injectării. Pentru aceste experimente P. Routh a primit Premiul Nobel în 1966. Virusul se integrează în genomul celular, introducând Informații suplimentareîn celulă, provocând perturbarea genomului și întreruperea activității celulei. Virușii pot persista și în celule mult timp, fiind în stare latentă și sub influența agenților cancerigeni, factori fizici, sunt activate. Cu toate acestea, folosind teoria virală, nu putem explica de ce cancerul nu are semne ale unei boli infecțioase și de ce persoanele apropiate au tumori maligne de diferite tipuri morfologice, de exemplu, soția a avut cancer de buze, iar soțul a avut cancer de stomac.

În 1946, microbiologul sovietic L.A. Zilber a formulat o teorie viral-genetică a carcinogenezei, care a eliminat o serie de dificultăți ale teoriei virale, în special fenomenul de necontagiozitate a cancerului. Această teorie, completată de idei ulterioare, a devenit baza conceptului modern de carcinogeneză. Acest concept se bazează pe teoria exprimării oncogenei. Oncogenele sunt gene care contribuie la dezvoltarea procesului tumoral. Oncogenele au fost descoperite în virusuri (oncogene virale) și în celule (oncogene celulare). Oncogenele sunt gene structurale care codifică proteine. În mod normal, sunt inactive și reprimate, motiv pentru care se numesc protoncogene. În anumite condiții, oncogenele sunt activate sau exprimate, iar oncoproteinele sunt sintetizate, care realizează procesul de transformare a unei celule normale într-una malignă. Transformarea proto-oncogenei în oncogene este unul dintre mecanismele apariției celulelor maligne. Totuși, în acest caz, nu s-a găsit o explicație pentru fenomenul de dispariție a virusului tumoral din celula canceroasă.

În anii treizeci ai secolului XX, cercetările biochimistului german Otto Warburg au arătat că intensitatea fermentației în celulele canceroase a crescut de 10-30 de ori. O. Warburg a arătat că celulele tumorale primesc energia de care au nevoie ca urmare a glicolizei și consumă mai puțin oxigen decât țesuturile normale. Prin urmare, O. Warburg a sugerat că procesul de degenerare a unei celule într-una canceroasă este cauzat de deteriorarea mitocondriilor - aparatul respirator al celulelor. Trecerea la o metodă de energie fără oxigen, conform teoriei lui O. Warburg, duce la diviziunea autonomă necontrolată a celulei: începe să se comporte ca un organism independent care se străduiește să se reproducă. Ideile lui O. Warburg au fost confirmate în 1953, când alți cercetători au reușit să transforme celulele normale în celule canceroase, privându-le periodic de oxigen pe o perioadă lungă de timp. Mai târziu s-a constatat că în celulele canceroase, respirația are loc odată cu fermentația intensă, adică aceste celule atrag energie din două surse, de obicei care se exclud reciproc. Acest lucru a subminat bazele teoriei cancerului a lui Warburg.

Teoria germenilor embrionari ai creșterii tumorii a fost propusă de patologul german Yu.F. Conheim, conform căreia în perioada embrionară timpurie se formează un număr mare de celule, care se răspândesc în tot organismul și în condiții nefavorabile (traume, imunosupresie, iritație mecanică prelungită) pot da naștere la creșterea tumorii. În momente diferite, această teorie fie a trezit interes, fie a experimentat perioade de uitare. Înțelegerea oncogenezei ca formă specială de embriogeneză a fost facilitată de descoperirea unui marker tumoral - alfa-fetoproteina - o proteină caracteristică celulelor embrionare și tumorale. Teoria lui Conheim explică bine dezvoltarea tumorilor embrionare disontogenetice (teratoame, tumori dermoide). Cu toate acestea, inducerea tumorilor experimentale prin implantarea de țesut embrionar nu a dat rezultate convingătoare.

Munca omului de știință german Hanselmann, care și-a dat caracteristicile celulei tumorale, a fost de mare importanță pentru dezvoltarea doctrinei cauzelor creșterii tumorii. El credea că această celulă a corpului diferă într-un mod special de celula mamă. Astfel de proprietăți speciale se manifestă morfologic în diferențierea redusă și fiziologic - într-o mai mare independență a acestor celule. Hanselmann a desemnat diferite grade de diferențiere, împreună cu capacitatea de a exista independent, cu termenul „anaplazie”. Acest termen și-a păstrat sensul până astăzi.

Astfel, toate aceste teorii au neajunsurile lor. Începem prezentarea teoriei involutive prin enumerarea faptelor cunoscute.

Transformarea tumorală a unei celule se numește malignitate. Semne generale malignitate:

1. Celula este capabilă de diviziune și reproducere necontrolată necontrolată.

2. Există o încălcare a diferențierii celulare, rămâne imatur și tânăr.

3. Se caracterizează prin autonomie, independență față de influențele de control și reglare ale organismului. Cu cât tumora crește mai repede, cu atât celulele sunt mai puțin diferențiate.

4. Capacitatea de a metastaza. Metastazele sunt celule care se pot răspândi în tot organismul prin mijloace hematogene, limfogene sau alte mijloace și formează focare ale procesului tumoral.

5. O celulă malignă se caracterizează prin atipii morfologice și biochimice. Aceasta înseamnă că în celulele tumorale aria suprafeței de contact scade, numărul de legături - contacte care asigură adezivitatea membranelor celulare - scade, compoziția glicoproteinelor membranare se modifică - lanțurile de carbohidrați sunt scurtate. Celula începe să sintetizeze proteine ​​embrionare care sunt neobișnuite pentru celulele mature, iar cantitatea de fosfotirozină crește. Toate acestea conduc la o încălcare a proprietăților de inhibare a contactului, iar labilitatea membranei crește. În mod normal, celulele care vin în contact unele cu altele încetează să se divizeze. În celulele tumorale, lipsa inhibării contactului duce la proliferarea necontrolată.

Atipia metabolismului energetic se manifestă prin predominarea glicolizei, un tip străvechi de metabolism. În celulele tumorale se observă un efect Pasteur negativ, adică glicoliza anaerobă intensă la trecerea de la condițiile anaerobe la cele aerobe nu scade, ci rămâne (glicoliza crescută în celulele tumorale determină supraviețuirea lor ridicată în condiții hipoxice). Tumoarea absoarbe în mod activ nutrienții. Se observă fenomenul capcanelor de substrat, care constă în creșterea afinității enzimei pentru substrat (glucoză), în celulele tumorale activitatea hexokinazei crește de 1000 de ori. Celulele tumorale sunt, de asemenea, o capcană de proteine, care duce la cașexie la pacient. Predominanța glicolizei determină o creștere a concentrației de acid lactic în celulele tumorale. Acidoza caracteristică, care duce la întreruperea activității vitale a celulei în sine (zona de necroză este de obicei situată în centrul tumorii). Astfel, tumora are Influență negativă asupra organismului în ansamblu, intoxicația apare cauzată de produsele metabolismului și dezintegrarea tumorii. În plus, tumora privează organismul de necesar nutriențiși substraturi energetice.

Modificările involuționale ale corpului uman odată cu vârsta apar la toate nivelurile: molecular, celular, de organ și la nivelul întregului organism. Un exemplu de modificări involutive moleculare este prezența așa-numitelor contoare telomerice - secvențe mici de nucleotide la capetele cromozomilor, care sunt scurtate cu o anumită cantitate cu fiecare diviziune. Prin urmare, celulele unui organism multicelular se pot împărți doar de un număr limitat de ori, aproximativ 50. Este vorba de telomeri scurti care se găsesc în celulele maligne. La nivel de organ, odata cu inaintarea in varsta se produce o crestere a numarului de elemente stromale, de obicei se produce o scadere a dimensiunii organului si o deteriorare a functiei acestuia. La nivel de organism se constată o scădere a creșterii, a acuității vizuale, a forței musculare, a vitezei de reacție etc., ceea ce o observăm la persoanele în vârstă.

Involuția la nivel celular, mai ales în condiții nefavorabile, de exemplu, în timpul hipoxiei și al deteriorării aportului de sânge, poate fi însoțită de apariția în celule a unor semne ale celor mai simple organisme unicelulare, în primul rând de tip anaerob de respirație. În unele cazuri, este posibil să dobândiți capacitatea de diviziune nelimitată - atunci apare cancerul.

Hipoxia este considerată astăzi ca factorul cheie patogeneza neoplasmelor maligne. Există dovezi experimentale și clinice că hipoxia celulelor tumorale afectează creșterea acestora, îmbunătățește progresia malignă, în special potențialul metastatic și, de asemenea, reduce sensibilitatea la medicamentele chimioterapeutice și radiațiile ionizante.

Condiții nefavorabile pentru celulele corpului sub forma unei scăderi a ratei metabolice, modificări ale echilibrului ionic al organismului și o schimbare a pH-ului mediului către creșterea laturii acide la persoanele în vârstă. Acești factori și modificările involuționale generale la alte niveluri ale corpului uman contribuie la involuția la nivel celular. Astfel, teoria involutivă a carcinogenezei răspunde la întrebarea de ce incidența cancerului crește odată cu vârsta.

Desigur, există cazuri de anumite tipuri de cancer la o vârstă fragedă, de exemplu, sarcomul Ewing și limfogranulomatoza. Cu toate acestea, aceasta este mai degrabă o excepție de la regulă și nu exclude tendința generală de creștere a incidenței cancerului odată cu vârsta. Incidența cancerului la copil poate fi explicată prin faptul că cazurile de involuție în vârstă fragedă Ele apar și la alte niveluri ale corpului. De exemplu, involuția glandei timus începe deja în adolescență. În plus, anemia, care provoacă hipoxie tisulară, este frecventă și la copii.

Faptul că mecanismul transformării maligne este genetic, iar modificările afectează aparatul ereditar al celulei, este fără îndoială, în ciuda faptului că următoarele generații de celule canceroase păstrează toate proprietățile de bază ale generației anterioare. Probabil că mecanismul genetic pentru tranziția unei celule la o existență mai primitivă este păstrat într-un organism multicelular pentru posibilitatea de supraviețuire a fiecărei celule individuale în timpul apariției condițiilor nefavorabile pentru aceasta. Principalul dintre acești factori nefavorabili este hipoxia. În acest caz, celula trece temporar la un tip de nutriție anaerobă. Pentru o astfel de tranziție la o existență mai mult sau mai puțin autonomă în condiții nefavorabile, așa-numitele proto-oncogene sunt reținute în genomul celulei. După ce mediul se îmbunătățește, celula suferă o transformare inversă și revine la starea sa normală. Acest lucru se întâmplă în mod normal cu marea majoritate a acestor transformări. Cu toate acestea, dacă dezvoltarea inversă a celulei nu are loc după ce condițiile externe ale existenței sale s-au îmbunătățit, acesta poate fi motivul formării tumorilor benigne și maligne. Oncogenele, conform acestei teorii, ar trebui să facă parte din genomul protozoarelor și al celulelor ca gene normale care codifică proteine ​​care oferă celulei capacitatea de respirație anaerobă, diviziune accelerată și viață autonomă într-un mediu nefavorabil.

Numărul total de gene din genomul uman este de aproximativ 100 000. Printre acestea există aproximativ 100 de proto-oncogene adevărate, adică gene celulare, a căror întrerupere a funcției normale poate duce la transformarea lor în oncogene și transformarea tumorală a celulei. . Conversia unei proto-oncogene într-o oncogenă duce la sinteza unei oncoproteine. Sub influența oncoproteinei, reglarea creșterii, proliferării și diferențierii celulare este perturbată, se creează condiții pentru replicarea accelerată a ADN-ului și diviziunea celulară continuă.

Astfel, transformarea genetică a celulelor individuale ale corpului într-un organism protozoar unicelular ajută la supraviețuirea individuală a celulei, dar duce la moartea treptată a macroorganismului. Probabil, un astfel de mecanism de supraviețuire a celulelor organismelor multicelulare în condiții de hipoxie și condiții de mediu deteriorate este universal în lumea animală și vegetală și este determinat genetic. În marea majoritate a cazurilor, ajută la depășirea deteriorării pe termen lung a condițiilor de viață. După ce aceste condiții se îmbunătățesc, structura normală a celulei este restabilită. Cu toate acestea, linia dincolo de care are loc diviziunea necontrolată a unei celule transformate, căreia propriul sistem imunitar nu o poate face față, este foarte subțire. În cazuri excepționale, când această linie este depășită, se produce moartea individului. Cu toate acestea, existența unui astfel de mecanism oferă avantaje în supraviețuirea majorității organismelor unei anumite specii biologice. Moartea unui număr relativ mic de organisme în care apar defecțiuni ale acestui mecanism nu afectează supraviețuirea întregii specii ale acestor organisme în ansamblu.

După transformarea malignă involutivă, celula își poate îndeplini de obicei funcțiile inerente înainte de restructurare, deși nu în totalitate. De exemplu, celulele melanomului produc pigmentul melanină, celule osteosarcom- tesut osos, celule canceroase tiroidiene - hormoni tiroidieni etc. Această funcție a celulelor maligne este de obicei alterată patologic (țesutul osos este produs aleatoriu de celulele osteosarcomului), dar prezența ei ajută adesea la diagnostic (detecția supraproducției de proteine ​​și hormoni specifici) și tratament, de exemplu, printr-o metodă selectivă. terapie cu radiatii iod radioactiv pentru cancerul tiroidian).

2. Creștere autonomă, nelimitată a numărului de celule tumorale, în urma căreia apar tumori. Modul colonial de existență este o caracteristică a unor protozoare. De exemplu, Volvox formează o colonie ca urmare a reproducerii incomplete. O colonie este mai rezistentă decât celulele individuale.

3. Reducerea nevoii celulelor maligne pentru semnale proliferative externe este așa-numita independență de substrat (independență de ancorare). În timp ce majoritatea tipurilor de celule normale sunt capabile să se reproducă numai dacă sunt atașate la o anumită matrice non-celulară. Protozoarele sunt capabile să se reproducă fără substrat, în medii nutritive lichide.

4. Proliferarea majorității celulelor tumorale are loc sub formă de diviziune mitotică asimetrică, în timp ce celulele normale se caracterizează prin mitoză. Protozoarele se reproduc sexual și asexuat. Cea mai comună metodă non-sexuală este înjumătățirea (amitoza).

5. Ca structură, celulele tumorale diferă de cele normale ca mărime, în raportul dintre volumul nucleului și citoplasmei, poziția periferică a nucleului este posibilă, prezența unuia sau mai multor nuclei, absența unui nucleu și a nucleolului , un set diferit de cromozomi este posibil în cadrul aceleiași tumori. Polimorfismul protozoarelor se explică prin reproducerea asexuată. Cantități diferite de cromatină sunt rezultatul proliferării și detașării de la mama mai multor celule fiice, în care apare o cantitate arbitrară de cromatină. Miezul poate fi de diferite forme, adesea deplasat la periferie.

6. Capacitatea celulelor tumorale de a metastaza include capacitatea de a se rupe de masa tumorală generală, capacitatea de a se mișca și a secreta enzime proteolitice. Evacuarea celulelor individuale din colonii și începerea de noi colonii de către acestea este o proprietate a protozoarelor coloniale.

8. Glicoliza anaerobă îmbunătățită de către celulele tumorale, chiar și în prezența oxigenului, este principala lor diferență față de celulele normale. Glicoliza anaerobă este un ecou al acelei ere străvechi când nu exista oxigen în atmosfera Pământului și existau organisme unicelulare din cauza glicolizei. Protozoarele moderne au păstrat încă această proprietate a strămoșilor lor.

Pe baza teoriei involuționale propuse a carcinogenezei, creșterea probabilității de metastază tumorală după biopsie, intervenție chirurgicală non-radicală, chimioterapie non-radicală sau radioterapie poate fi explicată prin încercarea de celule tumorale autonome, care prezintă semne de protozoare, pentru a găsi un loc sigur în corpul uman - în oase, plămâni, ficat, creier. Iar faptul că după un curs de radioterapie în radiologie celulele maligne dezvoltă radiorezistență și o creștere a activității proliferative poate fi explicat prin apariția după iradiere a noilor generații de celule tumorale care au dobândit o rezistență mai mare la radiațiile ionizante și au crescut activitatea lor proliferativă.

Principalele metode de tratare a celulelor maligne existente astăzi nu sunt suficient de eficiente, deoarece vizează numai distrugerea elementelor tumorale și nu țin cont de condițiile în care există tumora și organismul în timpul tratamentului. Chimioterapia, metodele radiologice și chirurgicale de tratare a cancerului agravează starea generală a pacientului - apar anemie, leucopenie, intoxicație chimicaleși substanțe radioactive (tratament de chimioradiere), pacientul este traumatizat ( interventie chirurgicala). Acestea sunt principalele metode de tratament al cancerului care sunt utilizate în clinicile din toate țările. Cu doar câteva zile în urmă, Administrația Americană pentru Alimente și Medicamente (FDA) a aprobat utilizarea unei direcții complet noi în oncologie - terapia genică pentru pacienții cu vârsta cuprinsă între 3 și 25 de ani care suferă de leucemie limfoblastică acută.

Noi direcții în ameliorarea și tratarea bolilor oncologice trebuie căutate în noile metode de tratament, în așa-numita terapie adjuvantă, în mijloace de influență fizico-chimică care îmbunătățesc starea generală a pacientului și înrăutățesc condițiile de existență a tumora.

În terapia cu radiații, agenții care cresc sensibilitatea celulelor maligne la radiațiile ionizante sunt numiți agenți radiomodificatori. Mai mult, o serie de metode pentru creșterea radiosensibilității tumorilor se bazează pe utilizarea efectului oxigenului (Radiologie Medicală, pagina 326). Datorită faptului că hipoxia este considerată un factor cheie în dezvoltarea involutivă a celulelor maligne, este necesară îmbunătățirea diverse metode oxigenarea tumorii și a corpului în ansamblu. Restabilirea stării normale a sângelui periferic și prevenirea anemiei (ca unul dintre factorii care împiedică alimentarea cu oxigen a țesuturilor) este o altă element obligatoriu terapie pentru bolnavii de cancer.

Nou metode medicale Tratamentele pentru cancer vor continua, fără îndoială, să apară, având în vedere noi teorii și descoperiri experimentale în această direcție. Dar este deja clar că în prevenirea și tratamentul cancerului este recomandabil să se utilizeze medicamente care elimină anemia și îmbunătățesc oxigenarea și alimentarea cu sânge a țesuturilor corpului uman. Se dovedește că recomandările binecunoscute care promovează sănătatea sunt utile și pentru prevenirea cancerului. De exemplu, exercițiile fizice și plimbările în aer curat îmbunătățesc oxigenarea și alimentarea cu sânge a țesuturilor. De asemenea, sunt utile tot felul de practici de respirație antice, de exemplu pranayama, hatha yoga, qigong. Pentru persoanele care nu cunosc astfel de practici, este necesar să efectueze cel puțin în mod regulat exerciții simple de respirație, de exemplu, 10 respirații profunde de 3 ori pe zi (asta este singurul mod în care aerul proaspăt ajunge la alveole, care poate fi echivalat cu un scurtă plimbare în aer curat). Ușoară amețeală rezultată, așa-numita „intoxicație cu oxigen”, înseamnă că ați obținut rezultatul - saturarea corpului cu oxigen.

Fotografia arată o celulă canceroasă în diviziune.