Дофаминовая теория шизофрении. Клинические рекомендации по терапии шизофрении

Шизофрения – хроническое психическое заболевание, обусловливающее характерные изменения личности (шизофренический дефект). В связи с высокой распространенностью, значительным влиянием этого заболевания на качество жизни больных и неудовлетворительными результатами лечения шизофрения представляет собой серьезную медико-социальную проблему во всем мире.

Подготовила Ирина Старенькая

При этом, говоря о шизофрении, чаще всего имеют в виду ее клинические аспекты: характер клинических проявлений, методы лечения, проблемы социальной адаптации больных. Между тем в настоящее время ученые фундаментальных направлений говорят о том, что обращение к тонким и на сегодня малоизученным механизмам шизофрении – биохимии головного мозга, взаимосвязи различных нейротрансмиттеров, генетическим особенностям – могут дать ключ к решению многих наболевших вопросов относительно этого заболевания.

6 сентября 2006 г. в Государственном фармцентре МЗ Украины состоялась лекция английского ученого Гэйвина Рэйнольдса (Professor of Neuroscience, Queen"s University, Belfast), который с точки зрения нейрохимика рассмотрел современные представления о природе шизофрении и перспективы ее лечения.

Биохимические особенности шизофрении

Шизофрения – широко распространенное заболевание, которым страдает около 1% населения планеты. На сегодня мы мало знаем об этиологии шизофрении, хотя известны некоторые факторы риска этой патологии, основными из которых являются внутриутробная инфекция, интранатальная патология (травма головного мозга, гипоксия) и заболевания, перенесенные в раннем детском возрасте. Влияние этих факторов окончательно не доказано, но оправдано с точки зрения нейрохимии, о чем будет сказано ниже.

Изучение биохимических процессов и особенностей функционирования мозга при шизофрении может дать много информации, полезной для более успешного лечения и профилактики этой патологии, однако по общеизвестным причинам масштабные исследования на сегодня невозможны. У нас пока небольшие возможности в этом отношении: биохимия мозга может изучаться непосредственно на тканях человека post mortem, на экспериментальных животных, а также посредством определения различных маркеров, рецепторов и т. д. Кроме этого, существуют различные методы нейровизуализации – магнитно-резонансная и позитронно-эмиссионная томографии, которые помогают в оценке макроскопических изменений головного мозга.

Макроскопические изменения мозга при шизофрении неспецифичны и малоинформативны. Отмечено некоторое уменьшение объема мозга, увеличение латеральных желудочков мозга и, как следствие, снижение объема срединных структур мозга; особенно важным является уменьшение объема лимбических структур. Гораздо более перспективным представляется изучение нарушений функций клеток и измененных взаимосвязей между нейротрансмиттерами. Попытка регулировать эти нарушенные взаимосвязи может приблизить нас к лучшему пониманию сущности болезни и возможностей ее лечения.

Известно, что стимулирование синтеза дофамина вызывает симптомы, подобные проявлениям психоза, поэтому блокаторы дофаминовых рецепторов являются антипсихотическими средствами, широко применяемыми при шизофрении. Роль дофамина при шизофрении продолжает изучаться, но уже сегодня есть убедительные данные о том, что изменения в дофаминовой системе головного мозга (в частности, ее повышенная реактивность) определенным образом связаны с развитием этого заболевания. Повышение синтеза дофамина может быть обусловлено угнетением ингибиторных механизмов, а главным ингибиторным нейромедиатором в ЦНС является гамма-аминомасляная кислота (ГАМК). Таким образом, воздействие на ГАМК-эргические нейроны также может быть полезным при лечении шизофрении. Проблема в том, что снижение ГАМК при шизофрении может быть связано не только с угнетением функции ГАМК-эргических нейронов, но и со снижением их количества, их гибелью. Возможно, потеря нейронов обусловлена перенесенными внутриутробно, интранатально или в раннем детском возрасте инфекциями, травмами, гипоксией головного мозга. Именно поэтому воздействие ряда факторов окружающей среды столь важно в этиологии шизофрении.

Согласно нашей гипотезе в гибели ГАМК-эргических нейронов «виноват» дефицит кальцийсвязывающих белков, которые защищают нормальную работу этих нейронов. Эта гипотеза пока подтверждается только исследованиями post mortem, поэтому точная причина шизофрении на сегодня не известна. Однако уже сейчас можно с уверенностью утверждать, что развитие шизофрении вызвано какой-то патологией ЦНС, обусловливающей гибель части ГАМК-эргических нейронов и, соответственно, гиперреактивностью дофаминовых нейронов.

Интересно, что ГАМК-эргическая и глутаматная системы страдают при шизофрении так же, как и при эпилепсии, хотя эти заболевания совершенно различны. Есть основания предполагать, что основное отличие в биохимии шизофрении и эпилепсии состоит в том, что при эпилепсии поражение нейронов локальное и достаточно выраженное, а при шизофрении патология нейронов менее тяжелая, но диффузная. Однако точным объяснением биохимической природы шизофрении и эпилепсии и их схожести ученые пока не располагают.

Кроме внешних факторов, шизофрения также связана с рядом генетических особенностей. Выявлено несколько генов, наличие которых коррелирует с развитием этого заболевания. Причем все эти гены несут в себе информацию о синаптических связях центральной нервной системы и передачи нейромедиаторов.

Таким образом, изучая биохимические особенности при шизофрении, можно предполагать вероятные причины ее возникновения, определять значимые факторы риска. На сегодня шизофрению наиболее рационально рассматривать как заболевание с комплексной этиологией, сочетающей в себе как генетические аномалии, обусловливающие уязвимость нейромедиаторных систем, так и воздействие внешних повреждающих факторов, которые вмешиваются в процессы синаптической передачи, вызывают гибель нейронов или их выраженную дисфункцию еще во внутриутробном периоде или в раннем детском возрасте.;

Механизмы действия и побочные эффекты антипсихотиков

В Великобритании порядка 500 тыс. человек получают антипсихотики, и это обходится в 50 млн фунтов ежегодно. Эффективность лечения шизофрении у разных пациентов различна: у одних симптомы практически полностью устраняются, у других – значительно уменьшаются, но у многих проявления этой тяжелой патологии очень мало изменяются под воздействием лекарственных средств. Двумя основными проблемами лечения шизофрении являются устранение отрицательной (непродуктивной, дефицитной, минус-) симптоматики и уменьшение побочных эффектов лекарственных средств.

Зачем мы лечим больных шизофренией с помощью антипсихотиков? Очевидно, что мы добиваемся ослабления симптомов заболевания и уменьшения прогрессирования патологии, при этом стремимся как можно меньше навредить пациенту побочными эффектами препаратов. Последнее обстоятельство очень важно учитывать, так как антипсихотики имеют массу побочных эффектов, среди которых наиболее значимыми являются экстрапирамидные симптомы и увеличение веса пациентов. Кроме того, под действием антипсихотиков может нарушаться гормональный баланс, возникать гиперпролактинемия с соответствующими проявлениями (патологией половой функции, нарушением менструального цикла), возникают проблемы седативного действия препаратов, снижения артериального давления, а также различные вегетативные симптомы.

Антипсихотики, применяющиеся сегодня в клинической практике, делятся на два основных класса: классические (типичные) и атипичные. Антипсихотическое действие классических нейролептиков (аминазин, трифлуоперазин, галоперидол и др.) в основном базируется на блокаде дофаминовых D 2 -рецепторов, но применение этой группы препаратов связано с целым рядом нежелательных явлений. Во-первых, классические нейролептики при длительном применении в терапевтических дозах вызывают экcтрапирамидные побочные эффекты (повышение мышечного тонуса, гиперкинезы, тремор, двигательную заторможенность и др.), что служит очень частой причиной отказа от продолжения терапии. Во-вторых, классические антипсихотики, будучи достаточно эффективными по отношению к позитивным симптомам (бред, галлюцинации, психомоторное возбуждение, аффективные и кататонические расстройства, агрессивность и т.д.), обычно малоэффективны относительно негативных симптомов шизофрении (нарастающей замкнутости, отгороженности от окружающих, эмоционального оскудения, снижения активности и целенаправленной деятельности, утраты единства психических процессов и своеобразных нарушений мышления). В-третьих, у достаточно большой части больных психопатологическая симптоматика резистентна к лечению этими препаратами.

Появление в 1990-х гг. нового поколения антипсихотических средств – так называемых атипичных антипсихотиков – значительно расширило возможности терапии шизофрении. Препараты этой группы (рисперидон, оланзапин, кветиапин, зипразидон, сертиндол) воздействуют на несколько механизмов патогенеза шизофрении (преимущественно серотониновый и дофаминовый) и поэтому, помимо основного эффекта (уменьшение продуктивных симптомов), способны угнетать минус-симптоматику заболевания. Атипичные антипсихотики характеризуются еще и гораздо более благоприятным профилем переносимости, в структуре которого экстрапирамидные побочные эффекты занимают незначительное место либо вовсе отсутствуют.

Так, атипичные антипсихотики имеют более высокий аффинитет по отношению к серотониновым 5-НТ2А рецепторам по сравнению с дофаминовыми D 2 -рецепторами, что, по мнению ученых, и обусловливает минимальную выраженность экстрапирамидных побочных эффектов и большую эффективность относительно негативной симптоматики. Возможно, взаимосвязь с серотониновыми рецепторами регулирует высвобождение дофамина в стриатуме и тем самым уменьшает побочные эффекты антипсихотиков. Кроме того, у атипичных антипсихотиков отмечается значительно более низкий аффинитет к D 2 -рецепторам. Дело в том, что более чем 70% блокада этих рецепторов в нигростриарной системе мозга в подавляющем большинстве случаев приводит к превышению так называемого нейролептического порога и возникновению, помимо антипсихотического эффекта, нежелательных явлений в виде различных экстрапирамидных расстройств. Это свойственно практически всем типичным нейролептикам. Атипичные антипсихотики обладают более низким аффинитетом к D 2 -рецепторам – достаточным для проявления антипсихотического действия, но недостаточным для развития экстрапирамидных побочных эффектов.

Вместе с тем у атипичных антипсихотиков есть свои побочные эффекты. Одной из наиболее актуальных проблем является повышение веса у пациентов, с которым в частности коррелирует связывание антипсихотиков с серотониновыми рецепторами 2С. Этот побочный эффект оказывает значительное влияние на комплайенс: когда пациент понимает, что под действием препаратов у него увеличивается вес, он чаще всего отказывается от лечения вообще. Кроме того, увеличение веса связано с отложением как подкожного, так и висцерального жира, а значит – и с развитием метаболического синдрома, сахарного диабета, артериальной гипертензии, других патологий сердечно-сосудистой системы. Разные антипсихотики оказывают различное влияние на повышение веса пациентов. Например, такие препараты, как клозапин, оланзапин вызывают увеличение веса на 5 кг в течение 10-недельного приема; хлопромазин, рисперидон имеют средний эффект – повышают вес на 2-3 кг за тот же период времени; к антипсихотикам с минимальным эффектом увеличения веса во время их приема относятся галоперидол и некоторые другие. Интересно, что разные пациенты по-разному реагируют на одни и те же антипсихотики: у отдельных больных вес не изменяется вообще, у большинства пациентов вес увеличивается умеренно, а у некоторых больных масса тела повышается очень значительно.

Таким образом, следует задать себе два важных вопроса: почему антипсихотики настолько различны в вызывании побочных эффектов (на этот вопрос может дать ответ фармакология) и почему разные пациенты отличаются по своей восприимчивости к клиническими и побочным эффектам одних и тех же антипсихотиков (здесь поможет фармакогенетика).

Относительно проблемы повышения веса фармакологи предполагают, что выраженность этого эффекта у различных препаратов зависит от количества мишеней, на которые воздействует антипсихотик. Увеличение веса и метаболические проблемы вообще могут быть связаны с различными механизмами. Так, повышение веса главным образом обусловливают препараты, связывающиеся с серотониновыми рецепторами 2С, причем этот эффект тем более выражен, чем выше сродство препаратов с этими рецепторами. Кроме того, подобный эффект могут оказывать агонисты гистаминовых, дофаминовых рецепторов; возможно, что действие на М-холинорецепторы нарушает регуляцию уровня глюкозы в крови. А такие препараты, как клозапин и оланзапин, действуют практически на все эти рецепторы и поэтому, вероятно, оказывают столь выраженный побочный эффект относительно изменения веса пациентов.

При этом стоит обратить внимание на лептин – гормон жировой ткани, дефицит которого ведет к ожирению даже у здоровых людей. По какой-то причине у пациентов, страдающих шизофренией и принимающих антипсихотики, наблюдается парадоксальная реакция: содержание лептина у них повышено, но они набирают вес. За содержание лептина отвечают определенные нейроны гипоталамуса, и предполагается, что антипсихотики каким-то образом воздействуют на эти нейроны.

Изучая вопрос различной реакции разных пациентов на действие одних и тех же препаратов, следует говорить о фармакогенетике, о генетическом полиморфизме различных рецепторов и в первую очередь – рецепторов серотонина. Полиморфизм генов может обусловить изменение количества и качества (структуры) белка и, соответственно, нарушение его функций; относительно рецепторов следует говорить о различной их чувствительности к воздействиям. Так, полиморфизм серотониновых рецепторов связан с ожирением, сахарным диабетом, что показано в эксперименте на мышах, а также в исследованиях на людях. Подобные данные получены и при изучении влияния полиморфизма гена лептина на увеличение веса пациентов. Комбинированный анализ влияния полиморфизма генов серотониновых рецепторов и лептина показывает, что существуют группы пациентов высокого и низкого риска ожирения, которые набирают вес совершенно по-разному при приеме одних и тех же антипсихотиков. Несколько более слабые корреляции были обнаружены и для полиморфизма других рецепторов – дофаминовых, гистаминовых и т. д. И, конечно же, необходимо упомянуть о взаимосвязи между полиморфизмом генов и чувствительностью пациентов к антипсихотикам в целом, что может объяснять различную клиническую эффективность этих препаратов.

Таким образом, фармакогенетические исследования дают возможность объяснять природу и характер индивидуальной реакции пациентов на лекарственные препараты. Выявление факторов риска ожирения, связанных с определенным генотипом, позволит более точно определять оптимальную схему лечения. Так, пациентам с высоким риском ожирения следует назначать препараты, обладающие минимальным побочным эффектом относительно повышения веса. Однако пройдет еще много времени, прежде чем мы приблизимся к созданию идеального антипсихотического препарата.

После блестящих лекций, вызвавших множество вопросов и интересную дискуссию, профессор Рэйнольдс ответил на вопросы нашего корреспондента.

– Расскажите, пожалуйста, подробнее о том, на какие аспекты практической медицины ориентирована ваша работа?

– Следует упомянуть о двух наиболее важных направлениях. Во-первых, изучая биологические основы шизофрении, ее нейрохимию, мы пытаемся понять влияние нейрохимических особенностей на клинические проявления заболевания. Если мы сможем понять биохимические основы развития шизофрении и ее клинических симптомов, вероятно, нам удастся избежать этого заболевания в будущем или, во всяком случае, значительно уменьшить его влияние на качество жизни пациента. Чем больше мы будем знать о роли различных нейротрансмиттеров в патогенезе шизофрении, тем больше у нас будет шансов создать препараты, эффективно воздействующие на них.

Еще более интересным является развитие фармакогенетики. Понимание характера влияния препарата в зависимости от генетических особенностей пациента даст возможность применять тот или иной препарат с наибольшей эффективностью и наименьшим количеством побочных эффектов. Для клинической практики очень важно заранее определить оптимальный препарат еще до начала лечения.

– Существуют ли на сегодня какие-то конкретные клинические разработки в этом направлении и каковы их реальные перспективы в ближайшем будущем?

– В настоящее время в клинической психиатрии этот подход пока находится в зачаточном состоянии и изучается преимущественно экспериментально. Широко исследуются особенности метаболизма в зависимости от полиморфизма определенных генов, хотя применять на практике в коррекции схем лечения эти данные еще рано.

Возможно, фармакогенетика даст ответы на вопросы не только об оптимальном препарате, но и о его оптимальной дозе (в зависимости от полиморфизма генов, отвечающих за ферменты, участвующие в метаболизме антипсихотика).

– Возможно ли создание идеального антипсихотического препарата для лечения больных шизофренией?

– Нет, это вряд ли когда-нибудь будет осуществлено, учитывая множественный полиморфизм различных генов, ответственных за разные механизмы влияния антипсихотиков. Кроме того, сама шизофрения столь полиморфна по своей этиологии и патогенезу, что в отношении генотипа стоит рассматривать ее как совокупность различных патологий. Однако развитие фармакогенетики позволит нам определять большое количество различных индивидуальных особенностей пациента в его реакции на антипсихотики и подбирать наиболее подходящий препарат для максимального клинического эффекта и минимума побочных эффектов.

Шизофрения - одна из значительных проблем для здравоохранения во всем мире.

Шизофрению принято рассматривать как отдельную нозологическую единицу. На самом же деле это, скорее, клинический синдром, который может иметь различную этиологию.

Код по МКБ-10

F20 Шизофрения

Эпидемиология

В течение жизни шизофрения развивается примерно у 0,85% людей. По всему миру распространенность шизофрении составляет около 1 %. Уровень заболеваемости примерно одинаков среди мужчин и женщин, а также относительно постоянен в разных культурах. Выше распространенность среди низких социально-экономических классов в городах, возможно, из-за инвалидизирующего эффекта, приводящего к безработице и бедности. Аналогично более высокая распространенность среди одиноких людей может отражать эффект болезни или предвестников болезни на социальное функционирование. Средний возраст начала заболевания составляет около 18 лет у мужчин и 25 лет у женщин. Шизофрения редко начинается в детстве, но может наблюдаться в раннем подростковом и позднем (иногда носит название парафрении) возрасте.

Факторы риска

Появление психотропных средств и современных высокочувствительных нейрохимических методов сделало возможным установление связи между функцией центральной нервной системы и психическими расстройствами. Исследование механизмов действия психотропных препаратов позволило выдвинуть ряд гипотез о роли определенных нейромедиаторов в патогенезе психоза и шизофрении. Гипотезы предполагали участие в патогенезе этих расстройств дофамина, норадреналина, серотонина, ацетилхолина, глутамата, нескольких пептидных нейромодуляторов и/или их рецепторов. Дофаминовая гипотеза шизофрении остается доминирующей на протяжении более четверти века.

Дофамин

Психостимуляторы, в том числе кокаин, амфетамин и метилфенидат, активируют дофаминергическую систему мозга. Злоупотребление ими может вызывать параноидный психоз, напоминающий позитивные симптомы шизофрении. У больных шизофренией психостимуляторы способны спровоцировать обострение психоза. И наоборот, есть веские доказательства того, что действие типичных нейролептиков связано с блокадой дофаминовых рецепторов. Во-первых, большинство типичных нейролептиков способны вызывать экстрапирамидные побочные эффекты, которые могут развиваться и при гибели дофаминергических нейронов (как, например, при болезни Паркинсона). Во-вторых, исследования связывания с рецепторами выявили зависимость между клинической эффективностью типичных нейролептиков и их аффинностью к дофаминовым D2-рецепторам. Более того, оказалось, что антипсихотическая активность нейролептиков не зависит от их взаимодействия с другими рецепторами: мускариновыми, альфа-адренергическими, гистаминовыми или серотониновыми. Все это дает основания предполагать, что симптомы шизофрении вызваны избыточной стимуляцией дофаминовых рецепторов, предположительно в кортико-лимбических областях мозга.

Однако слабым звеном дофаминовой гипотезы шизофрении является то, что воздействие на дофаминовые рецепторы влияет преимущественно на позитивную симптоматику и мало сказывается на негативных симптомах и когнитивных расстройствах. К тому же, первичный дефект дофаминергической передачи при шизофрении установить не удалось, так как при функциональной оценке дофаминергической системы исследователи получали различные результаты. Результаты определения уровня дофамина и его метаболитов в крови, моче и цереброспинальной жидкости оказались неубедительными в силу большого объема этих биологических сред, который нивелировал возможные изменения, связанные с ограниченной дисфункцией дофаминергической системы при шизофрении.

Увеличение числа дофаминовых рецепторов в хвостатом ядре при шизофрении также можно рассматривать как подтверждение дофаминовой гипотезы, однако интерпретация этих изменений затруднена, и они могут быть не столько причиной, сколько следствием заболевания. Более информативный подход к оценке состояния дофаминергической системы основан на использовании лигандов, избирательно взаимодействующих с D2-рецепторами и позволяющих определить их связывающую способность. Сравнивая количество занятых рецепторов до и после введения препарата, можно оценить соотношение высвобождения и обратного захвата дофамина. Два проведенных недавно исследования с использованием позитронно-эмиссионной томография (ПЭТ), основанные на указанной методике, впервые предоставили прямое доказательство истинности гипердофаминергической теории шизофрении.

Важное значение может также иметь измерение концентрации дофамина и его метаболитов в мозговой ткани при посмертном исследовании. Но поскольку клетки после смерти распадаются, истинные концентрации дофамина в ткани зачастую определить трудно. Кроме того, назначение нейролептиков также может повлиять на результаты посмертного биохимического исследования. Несмотря на эти методологические ограничения, постмортальные исследования выявили нейрохимические различия в мозге больных шизофренией и лиц, вошедших в контрольную группу. Так, при посмертном исследовании мозга у больных шизофренией установлена повышенная концентрация дофамина в левой миндалине (входящей в состав лимбической системы). Этот результат был подтвержден в нескольких исследованиях и едва ли является артефактом (поскольку изменения латерализованы). Сообщалось также об увеличении количества постсинаптических дофаминовых рецепторов в ткани мозга больных шизофренией, которым не проводилась антипсихотическая терапия. Эти данные подтверждают, что увеличение количества рецепторов не является следствием фармакотерапии. Кроме того, имеются данные об увеличении числа дофаминовых D4-рецепторов в определенных областях мозга, вне зависимости от того, принимал больной нейролептики или нет.

Однако дофаминовая гипотеза не в состоянии объяснить развитие абулических и ангедонических проявлений шизофрении. Как уже упоминалось, комплекс негативных симптомов, по-видимому, относительно независим от позитивной симптоматики. Интересен тот факт, что агонисты дофаминовых рецепторов могут положительно влиять на негативную симптоматику, в то время как антагонисты рецепторов способствуют ее развитию у людей и моделируют ее у лабораторных животных. Итак, хотя повышенный уровень дофамина в передней поясной коре и других лимбических структурах может отчасти служить причиной позитивных психотических симптомов, негативная симптоматика может быть следствием снижения активности дофаминергической системы в префронтальной коре. Возможно, что именно поэтому трудно создать антипсихотический препарат, который бы одновременно корригировал гиперфункцию дофаминергических систем в одних областях мозга и их гипофункцию в других.

Глутаматергическая гипотеза развития шизофрении

Глутамат является основным возбуждающим медиатором мозга. Интерес к его возможной роли в патогенезе шизофрении возник благодаря данным о N-MemuA-D-acuapmame (NMDA) - рецепторном комплексе, основном подтипе глутаматных рецепторов. Недавние исследования взаимодействия между глутаматергическими, дофаминергическими и ГАМК-ергическими системами мозга показали, что фенциклидин при остром и хроническом введении представляет собой психотомиметик, неконкурентно блокирующий ионный канал NMDA-рецептора. При остром введении фенциклидина возникают эффекты, сходные с позитивными, негативными и когнитивными симптомами шизофрении. Кроме того, сообщения о длительном обострении психоза у пациентов с шизофренией подтверждают психотомиметические свойства фенциклидина. Длительное назначение фенциклидина вызывает состояние дофаминергического дефицита в префронтальной коре, которое может быть ответственно за развитие негативной симптоматики. Кроме того, и фенциклидин, и его аналог кетамин ослабляют глутаматергическую передачу. Наблюдения шизофреноподобной симптоматики у лиц, злоупотребляющих фенциклидином, подтверждаются и исследованиями на здоровых добровольцах, у которых кетамин вызывал преходящие, нерезко выраженные позитивные, негативные и когнитивные симптомы, свойственные шизофрении. Как и фенциклидин, кетамин вызывал искажение восприятия. Таким образом, при глутаматергическом дефиците возникают те же симптомы, что и в гипердофаминергическом состоянии, которые напоминают проявления шизофрении. Глутаматергические нейроны через NMDА-рецепторы способны подавлять активность дофами-нергических нейронов (напрямую или через ГАМК-ергические нейроны), что может объяснять связь между глутаматергической системой и дофаминовой теорией шизофрении. Эти данные поддерживают гипотезу, связывающую шизофрению с недостаточностью глутаматергических систем. Соответственно, при шизофрении могут оказаться эффективными соединения, активирующие NMDA-рецепторный комплекс.

Трудность разработки лекарственных средств, стимулирующих глутаматергическую систему, заключается в том, что чрезмерная глутаматергическая активность оказывает нейротоксиче-ское действие. Однако сообщалось, что активация NMDA-рецепторного комплекса через его глициновый участок при помощи самого глицина или D-циклосерина смягчает негативные симптомы у больных шизофренией, что является отличным примером возможного практического приложения глутаматергической гипотезы.

Глутаматергическая гипотеза отражает большой прорыв в исследовании биохимических нарушений при шизофрении. До недавнего времени нейрохимические исследования при шизофрении ограничивались изучением механизмов действия нейролептиков, которые были разработаны эмпирически. С ростом знаний о нейрональной организации мозга и свойствах нейромедиаторов появилась возможность разработать вначале патофизиологическую теорию, а затем на ее основе создавать новые препараты. Существующие на сегодняшний день различные гипотезы происхождения шизофрении позволяют надеяться, что в будущем разработка новых препаратов пойдет более быстрыми темпами.

Другие нейромедиаторные и нейромодуляторные гипотезы развития шизофрении

Богатая серотонинергическая иннервация лобной коры и лимбической системы, способность серотонинергических систем мозга модулировать активность дофаминергических нейронов и участвовать в регуляции широкого ряда сложных функций позволили ряду исследователей прийти к выводу о важной роли серотонина в патогенезе шизофрении. Особый интерес представляет гипотеза, утверждающая, что избыток серотонина может служить причиной как позитивных, так и негативных симптомов. С этой теорией согласуется способность клозапина и других нейролептиков нового поколения, блокрующих серотониновые рецепторы, подавлять позитивные симптомы у хронически больных, резистентных к типичным нейролептикам. Тем не менее в ряде исследований была поставлена под сомнение способность антагонистов серотониновых рецепторов ослаблять негативные симптомы, связанные с психозами, депрессией или побочными эффектами фармакотерапии. Официально эти препараты не были утверждены как средство лечения первичных негативных симптомов, формирующих основополагающий дефект при шизофрении. Тем не менее предположение о возможном лечебном действии антагонистов серотониновых рецепторов (особенно 5-НТ2а сыграло большую роль в разработке нейролептиков нового поколения. Преимущество комбинированных антагонистов D2/5-НТ2-рецепторов, скорее, заключается в меньшей выраженности экстрапирамидных побочных эффектов, чем в более высокой антипсихотической активности. Но поскольку это улучшает комплаентность (готовность больных к сотрудничеству), то лечение оказывается более эффективным.

Существуют и гипотезы о важности дисфункции норадренергических систем при шизофрении. Предполагают, что ангедония - одно из наиболее характерных проявлений шизофрении, которое заключается в невозможности получать удовлетворение и испытывать удовольствие, и другие дефицитарные симптомы могут быть связаны.с дисфункцией норадренергической системы подкрепления. Однако результаты биохимических и фармакологических исследований, проверявших эту гипотезу, оказались противоречивыми. Как и в случае дофаминовой и серотониновой гипотез, предполагают, что при шизофрении могут иметь место, как снижение, так и повышение активности норадренергических систем.

Обобщающие гипотезы развития шизофрении

Направление будущих исследований шизофрении, вероятно, определят комплексные модели, основанные на синтезе нейроанатомических и нейрохимических гипотез. Примером такого подхода может служить теория, учитывающая роль нейромедиаторных систем в нарушении связей между корой, базальными ганглиями и таламусом, образующих подкорково-таламо-кортикальные нейронные крути. Кора больших полушарий через глутаматергические проекции в базальные ганглии облегчает реализацию избранных действий, подавляя при этом другие. Глутаматергические нейроны стимулируют вставочные ГАМК-ергические и холинергические нейроны, которые, в свою очередь, подавляют активность дофаминергических и других нейронов. Исследование нейроанатомических и нейрохимических механизмов функционирования корково-подкорковых кругов, рассматривающихся в этой модели, послужило отправной точкой для создания новых гипотез патогенеза шизофрении. Эти модели облегчают поиск нейромедиаторных мишеней для новых лекарственных средств, а также объясняют некоторые особенности действия при шизофрении уже существующих препаратов, например, фенциклидина.

Современная нейроанатомическая модель была предложена Kinan и Lieberman (1996) для объяснения особенностей действия атипичных нейролептиков (таких как клозапин) по сравнению с традиционными препаратами (например, галоперидолом). Согласно этой модели, особенности действия клозапина объясняются тем, что он оказывает весьма специфическое действие на лимбическую систему, не влияя на активность нейронов стриатума, тогда как типичные нейролептики оказывают существенное влияние на функции стриатума. Другие нейролептики с подобными свойствами (например, оланзапин) также могут иметь преимущество перед традиционным препаратами. Новые антипсихотические средства (например, рисперидон и сертиндол) не ограничивают свое действие только лимбической системой, как клозапин, но они выгодно отличаются от типичных нейролептиков тем, что в терапевтических дозах реже вызывают неврологические нарушения. Исследования истинности этой и других гипотез будут продолжены с появлением новых препаратов, сходных с клозапином по фармакологическому и клиническому действию.

Патогенез

Больным шизофренией показаны определенные группы препаратов, однако выбор препарата зачастую определяется не столько диагнозом, сколько имеющимися у больного симптомами и характером их сочетания.

Хотя искажение восприятия и дезорганизация поведения - разные симптомы, они реагируют на одни и те же препараты - антагонисты дофаминовых D2-рецепторов. Это оправдывает совместное рассмотрение двух этих симптомокомплексов при обсуждении антипсихотической терапии.

Механизмы развития негативной симптоматики при шизофрении связывают со снижением активности дофаминергической системы в префронтальной коре, а не с ее гиперфункцией в лимбических структурах, которая, предположительно, лежит в основе психоза. В этой связи возникают опасения, что средства, подавляющие психоз, могут усугублять негативные симптомы. В то же время агонисты дофаминовых рецепторов могут ослаблять негативную симптоматику, но провоцируют позитивные симптомы. Негативные симптомы относятся к числу ключевых проявлений шизофрении и характеризуются стойкими расстройствами эмоционально-волевой сферы. До настоящего времени отсутствуют средства, которые бы доказательно уменьшали эти важнейшие проявления заболевания. Однако клинические испытания атипичных нейролептиков показали, что они способны уменьшать выраженность негативных симптомов, оцениваемую с помощью рейтинговых шкал. В шкалах SANS, ВPRS, PANSS содержатся пункты, оценивающие активность в школе или на работе, ограничение социальных контактов, эмоциональную отстраненность. Эти симптомы могут рассматриваться как общие проявления заболевания, уменьшающиеся с ослаблением психоза, но могут быть также связаны с побочным действием нейролептиков (например, брадикинезией и седативным эффектом) или депрессией (например, ангедония). Так, пациент с выраженным параноидным бредом на фоне нейролептической терапии может становиться более общительным и менее настороженным, а его эмоциональные реакции могут становиться более живыми по мере того, как регрессирует параноидная симптоматика. Но все это следует рассматривать как ослабление вторичной негативной симптоматики, а не как результат уменьшения первичных аффективно-волевых расстройств.

Многие нейропсихологические тесты, оценивающие внимание и процессы обработки информации и предполагающие нейроанатомическую интерпретацию, выявляют изменения у больных шизофренией. Когнитивные нарушения у больных шизофренией не имеют прямого отношения к основным симптомам заболевания и обычно остаются стабильными даже при значительном регрессе психотической симптоматики. Нарушения когнитивных функций, наряду с первичными негативными симптомами, по-видимому, являются одной из важных причин стойкой дезадаптации и снижения качества жизни. Отсутствие влияния типичных нейролептиков на эти центральные проявления заболевания может объяснить столь высокий уровень инвалидизации больных, несмотря на способность нейролептиков эффективно подавлять психотические симптомы и предупреждать их рецидивы.

Симптомы шизофрении

Концепция шизофрении как единого заболевания появилась в начале XX века, когда Эмиль Крепелин предположил, что паранойя, гебефрения и кататония - не отдельные болезни, а проявления dementia praecox. Он также провел четкое различие между данной формой психического заболевания и маниакально-депрессивным психозом. Это стало возможным после установления связи значительного числа случаев психических заболеваний с сифилисом, что позволило отграничить их от остальной группы больных с психическими нарушениями. Открытие этиологии, способов лечения и профилактики нейросифилиса стало одной из главных побед медицинской науки и дало надежду на то, что будут найдены причины основных психических расстройств.

Эйген Блейлер (1950) предложил новый термин «шизофрения» вместо применявшегося ранее «dementia ргаесох», аргументировав это тем, что фундаментальным психопатологическим феноменом, свойственным данному заболеванию, была диссоциация («расщепление») - как «внутри» мыслительного процесса, так и между мыслями и эмоциями. Термин «шизофрения» явился выражением этой концепции и, в свою очередь, оказал существенное влияние на дальнейшее ее развитие. Классические формы шизофрении (например, гебефреническая, параноидная, кататоническая, простая), к которым в последующем добавились щизоаффективная и латентная, до сих пор в описательных целях принято диагностировать в клинической практике, хотя в последнее время наметилась тенденция к трансформации психиатрической терминологии под влиянием официальной американской номенклатуры DSM-III и DSM-IV. Однако выделение отдельных форм шизофрении оказалось малоплодотворным, с точки зрения разработки дифференцированной терапии или исследования этиологии и патогенеза.

МКБ-10 упоминает такие симптомы шизофрении: бред (причудливый, величия или преследования), расстроенное мышление (прерывистый или нелогичный поток мыслей или непонятная для восприятия речь), расстройства восприятия (галлюцинации, ощущение пассивности, идеи отношения), нарушения настроения, двигательные нарушения (кататония, возбуждение, ступор), личностное снижение и снижение уровня функционирования.

В течение жизни шизофрения развивается примерно у 0,85% людей. В детстве симптомы шизофрении проявляются ослаблением мотивации и эмоциональных реакций. В последующем нарушается чувство реальности, а восприятие и мышление существенно отклоняются от существующих в данной культуре норм, что обычно проявляется бредом и слуховыми галлюцинациями. Часто встречаются также зрительные и соматические галлюцинации, дезорганизация мышления и поведения.

Психоз, связанный с нарушением чувства реальности, обычно проявляется у мужчин в возрасте 17-30 лет, а у женщин - 20-40 лет. Течение и исход психотических нарушений весьма вариабельны. У части больных (около 15-25%) первый психотический эпизод завершается полной ремиссией, и в последующие 5 лет психотические расстройства отсутствуют (однако при последующем наблюдении доля этих больных уменьшается). У других больных (примерно 5-10%) выраженные психотические расстройства сохраняются без ремиссий в течение многих лет. У большинства же больных после первого психотического эпизода наступает частичная ремиссия, а в последующем периодически наблюдаются обострения психотической симптоматики.

В целом, в то время как тяжесть психотических нарушений через 5-10 лет после первого эпизода достигает плато, эмоционально-волевое оскудение продолжается в течение более длительного периода. Прогрессирование симптомов шизофрении часто бывает следствием нарастания первичных расстройств, связанных с шизофренией. К ним относятся аутизм, утрата работоспособности, способности к обучению, заниженная оценка себя и окружающих. В результате больные остаются в одиночестве, не могут найти работу, подвержены стрессам, которые могут спровоцировать обострение симптоматики и усиление их функционального дефекта. Кроме того, сам диагноз шизофрении по-прежнему порождает среди окружающих негативную реакцию, что в еще большей степени ограничивает возможности больного. Хотя с возрастом наблюдается тенденция к ослаблению симптомов шизофрении и часто улучшению функционального статуса, она не может компенсировать потерянные для больного годы жизни и упущенные им возможности.

Связь криминального действия с шизофренией

Wessely et al. в ходе изучения данных Камбервэльского регистра пытался ответить на вопрос: «связана ли шизофрения с повышенным риском и частотой совершения преступлений»? Ученые приходят к выводу, что лица, страдающие шизофренией, хотя с целом и не относятся к людям с повышенным риском криминального поведения, действительно относятся к группе риска, по сравнению с другими психическими расстройствами, в части осуждений за совершение насильственных преступлений. Был сделан вывод о повышенном риске насилия и, соответственно, осуждений судом за насилие среди лиц с психозами, но эта связь менее очевидна при отсутствии коморбидного злоупотребления психоактивными веществами. В обзоре Офиса национальной статистики о психиатрической болезненности среди заключенных распространенность функциональных психозов в изучаемом году была 7% среди осужденных мужчин, 10% - среди неосужденных мужчин, находящихся с предварительном заключении, и 14% - среди заключенных-женщин, по сравнению с четко сравнимой цифрой 0,4% в общей популяции. Результаты данного обзора могут потребовать пересмотра вышеприведенных результатов, так как практически невероятно, чтобы различия в уровнях распространенности психических расстройств между тюремной и общей популяцией такого масштаба можно было бы объяснить склонностью судов выносить приговоры психически больным людям. Разумеется, эти результаты ни в коей мере не указывают на причинную связь между преступлением и психозом, они указывают лишь на наличие ассоциации.

Связи шизофрении с насильственными преступлениями обычно уделяется больше внимания, чем связи шизофрении с другими преступлениями. Taylor в своем обзоре научных исследований по этой теме приходит к выводу, что у лиц, страдающих шизофренией и осужденных за совершение насильственных преступлений, насильственные деяния в подавляющем большинстве случаев случаются после начала болезни. Исследование первых эпизодов шизофрении показывает, что среди пациентов с первым эпизодом болезни более чем у трети за месяц до госпитализации отмечались проявления насильственного поведения, в том числе с потенциальной угрозой жизни других людей и причудливым сексуальным поведением. Во многих случаях до первых госпитализаций этих пациентов были обращения в полицию, но после госпитализаций обвинения предъявлялись лишь в малом количестве случаев. Taylor исследовала возможность шизофрении в последовательной выборке популяции лиц, содержащихся в предварительном заключении в Брикстонской тюрьме. Почти в 9% случаев отмечалась одна из форм психоза и почти у всех отмечались активные симптомы шизофрении; среди лиц, обвиняемых в совершении убийства, диагноз шизофрении присутствовал в 8% случаев. По данным отчета Национального конфиденциального расследования убийств, совершенных лицами, страдающими психическими болезнями, у 5% осужденных за убийства присутствовали симптомы психоза. В отличие от распространенных в обществе представлений о людях в психозе, их жертвой чаще всего становится не незнакомый человек, а член семьи (более общий результат, полученный для насильственного поведения в выборке сообщества в исследовании Steadman et al.).

Некоторые специфические симптомы шизофрении соотносятся с насилием. Так, Virkkunen, исследуя в Финляндии группу больных шизофренией, виновных в тяжелых эпизодах насилия, и группу виновных в поджогах, установил, что 1/3 из них совершили преступления непосредственно в результате галлюцинаций или бреда; остальные 2/3 совершили преступления из-за проблем, обусловленных стрессом в семье. Напрямую связаны с насилием симптомы угрозы/ потери контроля над ситуацией. При симптомах, уничтожающих ощущение личной автономии и возможности влиять на ситуацию, пациенты могут считать обоснованными свои действия по противодействию угрозам, относящимся к ним («рациональность внутри иррациональности»).

Психотические пациенты с бредом, которые совершают насильственные действия в силу своих идей, отличаются от пациентов, не совершающих насильственных действий, тем, что они заняты поиском доказательств в защиту своих идей, убежденностью в том, что такие доказательства найдены, а также аффективными изменениями, в частности депрессией, гневом или страхом, связанными с их загруженностью бредовыми идеями. В Брикстонских исследованиях Taylor et al. с насильственными действиями достоверно в большей мере ассоциировались бредовые идеи пассивности, религиозный бред и бред воздействия.

Риск, связанный с активными симптомами шизофрении, в том числе симптомы угрозы / невозможности контроля, значительно возрастает при злоупотреблении психоактивными веществами. Роль последнего фактора подчеркивается данными исследования Steadman et al.: при воздействии на этот фактор уровень насилия среди недавно выписанных психиатрических пациентов оказался не выше уровня насилия в общей популяции. Галлюцинации как часть болезни чаще всего связаны с насилием в случае, если это императивные галлюцинации, или если ложно воспринимаемые вкусы и запахи интерпретируются как «доказательства» для бреда контроля. Хуже изучена роль аномального личностного развития в совершении преступлений лицами, страдающими шизофренией (что это: коморбидное состояние или следствие болезни).

Теории симптомов шизофрении

Первоначальная концепция шизофрении как рано начинающегося и неуклонно прогрессирующего в течение все жизни нейродегенеративного заболевания (dementia praecox) в настоящее время отвергнута. Современные гипотезы рассматривают шизофрению как нейроонтогенетическое (neurodevelopmental) заболевание, связанное с нарушением развития нервной системы и прогрессирующее только в первые годы, но не на протяжении всей жизни, что лучше согласуется с клиническими наблюдениями. Дизонтогенетическая теория шизофрении позволяет понять роль установленных этиологических факторов. Такие факторы риска шизофрении, как рождение в зимний период, положительный семейный анамнез, осложненное течение беременности и родов, могут нарушать развитие мозга, рано формируя предрасположенность к заболеванию. Наблюдения за детьми с наследственной предрасположенностью, например, рожденных матерями, страдающими шизофренией, выявили связь между наличием двигательных, когнитивных и аффективных нарушений и последующим развитием психоза. Дискутируется вопрос о том, является ли психоз итогом прогрессирования заболевания в детском и подростковом возрасте или возникает в результате того, что предрасположенность, возникшая в ранние годы, но остававшаяся стабильной, проявляется в период взросления, в условиях повышенной психологической нагрузки. Эти теории не исключают друг друга, так как обе предполагают раннее появление легких симптомов и последующее развитие развернутого психоза. Следует заметить, что после того, как болезнь достигла психотического уровня, ни методы нейровизуализации, ни нейропсихологическое исследование, ни клиническое наблюдение, ни, наконец, патоморфологические данные не свидетельствуют о дальнейшем прогрессировании заболевания.

У большинства больных в течение всей жизни сохраняются негативные симптомы шизофрении, и нарастающая социальная дезадаптация может быть следствием взаимоотношений между больным индивидуумом и обществом. Это можно объяснить на весьма элементарном уровне, например, если рассмотреть проблему занятости. После психотического эпизода больному трудно вернуться к прежней жизни и прежнему роду занятий. Даже в отсутствие каких-либо симптомов работодатели, сослуживцы, друзья и родственники не считают его дееспособным человеком. Уровень безработицы среди больных шизофренией достигает 80%, хотя немалая их часть сохраняет работоспособность. Значимость этого фактора хорошо показана в исследованиях социоцентричных культур в развивающихся странах, где больные шизофренией могут сохраняться свой социальный и профессиональный статус в значительно менее стрессогенной среде. В этих странах заболевание протекает более доброкачественно. Подробное обсуждение вопросов этиологии и нейробиологических основ шизофрении сделано Carpenter и Вuchanan, Waddington.

Давно замечено, что больные шизофренией весьма гетерогенны по отношению к характеру начала заболевания, ведущим симптомам, течению, эффективности лечения, исходу. В 1974 году была предложена альтернативная гипотеза (Strauss et al., 1974), основанная на данных поперечных и продленных клинических наблюдений, которые свидетельствуют об относительной независимости между позитивной психотической симптоматикой, негативной симптоматикой и нарушением межличностных отношений. Суть гипотезы в том, что указанные группы симптомов имеют самостоятельную психопатологическую основу, а не представляют собой проявления некоего единого патофизиологического процесса. За время наблюдения отмечалась высокая корреляция между выраженностью психопаталогических симптомов, относящихся к одной группе, и, наоборот, не прослеживалась корреляции между выраженностью симптомов, относящихся к разным группам. Эти данные были подтверждены в многочисленных исследованиях, но с одним добавлением. Оказалось, что галлюцинации и бред тесно связаны между собой, но не коррелируют с другой позитивной симптоматикой (например, дезорганизацией мышления и поведения). В настоящее время общепринято, что к ключевым проявлениям шизофрении относятся искажение чувства реальности, дезорганизация мышления и поведения, негативная симптоматика и когнитивные нарушения. Негативные симптомы шизофрении включают ослабление эмоциональных реакций и их внешних проявлений, бедность речи, снижение социальной мотивации. Ранее Крепелин описал эти проявления как «пересыхание источника воли». Различия между группами симптомов крайне важны при назначении фармакотерапии. К другим клиническим проявлениям, важным с терапевтической точки зрения, относятся депрессия, тревога, агрессия и враждебность, суицидальное поведение.

В течение многих лет эффект лекарственных средств при шизофрении оценивался, главным образом, по их влиянию на психотические симптомы или связанными с ними показатели, например, продолжительность госпитализации или ремиссии. С выявлением относительной независимости различных групп симптомов комплексная оценка влияния терапии на каждую из этих групп стала стандартом. Оказалось, что стандартная антипсихотическая терапия практически не влияет на когнитивные нарушения и негативную симптомы шизофрении. Между тем эти две группы симптомов могут оказывать решающее влияние на тяжесть состояния больного и качество его жизни. Осознание ограниченности возможностей традиционной фармакотерапии стало толчком к разработке новых средств для лечения этих проявлений шизофрении.

Шизофрения представляет собой хроническое заболевание, которое может прогрессировать на протяжении нескольких обострений, хотя продолжительность и особенности обострений могут варьировать. Среди пациентов с шизофренией имеется тенденция к развитию психотических симптомов за 12-24 мес до обращения за медицинской помощью. В преморбидном периоде у пациента могут отсутствовать нарушения или может нарушаться социальная компетенция, наблюдаются легкая когнитивная дезорганизация или искажение восприятия, снижается способность ощущать удовольствие (ангедония) и присутствуют другие общие трудности совладания с проблемами. Такие симптомы шизофрении могут быть малозаметными и распознаваться только ретроспективно или могут быть более заметными с нарушением социального, учебного и профессионального функционирования. В продромальном периоде могут иметь место субклинические симптомы, включающие отстраненность или изоляцию, раздражительность, подозрительность, необычные мысли, искажения восприятия и дезорганизацию. Начало болезни (бред и галлюцинации) может быть внезапным (за дни или недели) или медленным и постепенным (за годы). Тип течения шизофрении может быть эпизодическим (с явными обострениями и ремиссиями) или непрерывным; имеется склонность к утяжелению функционального дефицита. В поздней фазе болезни паттерны заболевания могут быть устойчивыми, степень инвалидизации может стабилизироваться и даже уменьшаться.

В целом, симптомы шизофрении как таковые, можно разделить на позитивные, негативные, когнитивные и симптомы дезорганизации. Позитивные симптомы характеризуются неумеренностью или искажением нормальных функций; негативные симптомы - снижением или утратой нормальных функций. Симптомы дезорганизации включают расстройства мышления и неадекватное поведение. Когнитивные симптомы представляют собой нарушения процесса обработки информации и затруднения в решении проблем. Клиническая картина может включать симптомы как из одной, так и из всех этих категорий.

Позитивные симптомы шизофрении могут быть разделены на бред и галлюцинации или расстройства мышления и неадекватное поведение. Бред представляет собой ложные убеждения. При бреде преследования пациент считает, что ему досаждают, за ним следят, обманывают. При бреде отношения пациент считает, что эпизоды из книг, газет, тексты песен или другие внешние намеки имеют к нему отношение. При бредовых идеях вкладывания или отнятия мыслей пациент считает, что другие люди могут читать его мысли, что его мысли передаются другими или что мысли и побуждения вложены в него внешними силами. Галлюцинации могут быть слуховыми, зрительными, обонятельными, вкусовыми или тактильными, но слуховые галлюцинации, безусловно, наиболее распространены. Пациент может слышать голоса, комментирующие его поведение, разговаривающие друг с другом или делающие критические и оскорбительные замечания. Бред и галлюцинации могут быть крайне неприятными для пациента.

Расстройства мышления включают дезорганизованное мышление с бессвязной нецеленаправленной речью, с постоянными переходами от одной темы к другой. Нарушения речи могут варьировать от легкой дезорганизации до бессвязности и бессмысленности. Неадекватное поведение может проявляться по-детски наивной глупостью, ажитацией, не соответствующим ситуации внешним видом и манерами. Кататония является крайним вариантом поведенческих нарушений, которые могут включать поддержание ригидной позы и стойкое сопротивление движению либо бесцельную спонтанную двигательную активность.

Негативные (дефицитарные) проявление заболевания выражаются в форме и включают уплощенный аффект, бедность речи, ангедонию и необщительность. При уплощенном аффекте лицо пациента выглядит гипомимичным, с плохим зрительным контактом и недостаточной выразительностью. Бедность речи проявляется снижением речевой продукции, односложными ответами на вопросы, создающими впечатление внутренней пустоты. Ангедония может быть отражением недостаточного интереса к деятельности и повышения бесцельной активности. Необщительность проявляется недостаточным интересом к взаимоотношениям с людьми. Негативные симптомы часто приводят к плохой мотивации и уменьшению целенаправленности поведения.

Когнитивный дефицит подразумевает нарушения внимания, обработки речи, рабочей памяти, абстрактного мышления, трудности решения проблем и понимания социальных взаимодействий. Мышление пациента может становиться негибким, снижается способность к решению проблем, пониманию точек зрения других людей и обучению на основании опыта. Симптомы шизофрении обычно нарушают способность к функционированию и существенно мешают работе, социальным отношениям и уходу за собой. Частым результатом являются безработица, изоляция, нарушенные отношения и снижение качества жизни. Выраженность когнитивных нарушений во многом определяет степень общей инвалидизации.

Суициды

Около 10 % пациентов с шизофренией совершают суицид. Суицид является основной причиной преждевременной смерти среди больных шизофренией, это частично объясняет, почему среди болеющих шизофренией продолжительность жизни в среднем снижена на 10 лет. Пациенты с параноидной формой шизофрении, поздним началом заболевания и достаточным уровнем функционирования до болезни, имеющие наилучший прогноз выздоровления, также более подвержены суицидам. Так как у этих пациентов сохраняется способность к реакциям горя и страдания, они могут быть более склонны действовать в отчаянии, основываясь на реалистичном понимании последствий своего заболевания.

Насилие

Шизофрения представляет собой относительно небольшой фактор риска поведения, сопровождающегося насилием. Значительно чаще встречаются угрозы насилия и небольшие агрессивные вспышки, чем действительно опасное поведение. К пациентам, более склонным к актам насилия, относятся те, кто злоупотребляет наркотиками и алкоголем, имеет бредовые идеи преследования или императивные галлюцинации, а также те, кто не принимает назначенное лечение. Очень редко тяжелодепрессивные параноидные больные, ощущающие изоляцию, нападают или убивают тех, кого считают единственным источником своих проблем (например, авторитетного, знаменитого человека, супруга). Пациенты с шизофренией могут поступать в отделения неотложной помощи с угрозами насилия или для того, чтобы получить пищу, приют и необходимый уход.

Стадии

Типы течения болезни:

• Непрерывно-прогредиентная, то есть хроническая шизофрения;
• Приступообразная шизофрения, которая в свою очередь имеет подвиды
  • Шубообразная (приступообразная - прогредиентная);
  • Рекуррентная (периодическая).

Этапы шизофрении:

• Инициальный. Начинается, как правило от астении, апатии и манифестирует глубокой депрессией, психозами, бредом, гипоманией.
• Манифестация. Симптоматика усиливается, клиническая картина застывает, закрепляется.
• Конечный, последний этап. Симптоматика, как правило, дефицитарная, застывание клинической картины.

Степень скорости (прогредиентности) развития заболевания:

• Злокачественная шизофрения (быстропрогредиентная);

Некоторые эксперты, наоборот, классифицируют шизофрению на дефицитарный и недефицитарный подтипы на основании наличия и тяжести негативных симптомов, таких как уплощенный аффект, недостаточная мотивация, снижение целенаправленности. У пациентов с дефицитарным подтипом доминируют негативные симптомы без учета других факторов (т.е. депрессии, тревоги, недостаточности средовой стимуляции, побочных эффектов лекарств). У пациентов с недефицитарным подтипом могут иметь место бред, галлюцинации, нарушения мышления, но у них практически отсутствуют негативные симптомы.

Диагностика шизофрении

Не существует специальных тестов для определения шизофрении. Диагностика основывается на всесторонней оценке анамнеза, симптомов и признаков. Часто полезна информация из дополнительных источников, таких как семья, друзья, учителя и коллеги. Согласно Руководству по статистике и диагностике психических расстройств, четвертое издание (DSM-IV), для постановки диагноза необходимы 2 или более характерных симптома (бред, галлюцинации, дезорганизованная речь, дезорганизованное поведение, негативные симптомы)напротяжении значительной части времени в течение месяца, продромальные симптомы болезни или микросимптоматика с социальными, профессиональными нарушениями, недостаточным уходом за собой должны быть очевидными на протяжении 6-месячного периода, включая 1 мес явных симптомов.

Необходимо исключение психоза вследствие других заболеваний или злоупотребления психоактивными веществами посредством изучения анамнестических сведений и исследований, включающих лабораторные анализы и методы нейровизуализации. Хотя у некоторых пациентов с шизофренией выявляются структурные мозговые аномалии, они недостаточно специфичны, чтобы иметь диагностическое значение.

Другие психические расстройства с похожими симптомами включают некоторые близкие шизофрении расстройства: транзиторное психотическое расстройство, шизофреноформное расстройство, шизоаффективное расстройство и бредовое расстройство. Кроме того, расстройства настроения могут вызывать развитие психоза у некоторых людей. Некоторые расстройства личности (особенно шизоидное) манифестируют симптомами, похожими на шизофренические, хотя они обычно мягче и не являются психотическими.

При развитии психоза в первую очередь следует попытаться установить его причину. Если причина известна, то лечение и профилактика могут быть более специфичными. В том, что точный диагноз является залогом эффективной терапии, можно убедиться на примере бредовой симптоматики, которая может быть проявлением не только шизофрении, но и височной эпилепсии, амфетаминовой наркомании, маниакальной фазы аффективного расстройства. В каждом из этих случаев требуется особое лечение.

Дифференциальная диагностика

Алгоритм дифференциальной диагностики шизофрении можно найти в 4 пересмотре «Руководства по диагностике и статистике психических заболеваний» Американской психиатрической ассоциации (DSM-IV). Согласно этому алгоритму, у больного с психозом в первую очередь следует исключить соматические заболевания и злоупотребление психотропными веществами. Затем следует установить, не вызваны ли симптомы аффективным расстройством. Если нет, то, в зависимости от клинической картины, ставится диагноз шизофрении либо шизотипического расстройства. Хотя лечение психотических расстройств различного генеза имеет свои особенности, во всех случаях, как правило, применяются нейролептики.

Лечение шизофрении

Шизофрения однозначно является состоянием, требующим направления на психиатрическое лечение. И здесь совсем не обязательно наличие непосредственной связи между психотическими переживаниями и совершенным преступлением. Вполне достаточно того, что субъект болен. В целом, как подтверждает практика, если преступление не связано с позитивной психотической симптоматикой, то оно связано со снижением личности пациента в результате болезни. Вместе с тем можно, конечно, встретить лиц, преступление которых является частью их жизненного криминального паттерна, и которые - так получилось - заболели шизофренией, но в целом лицам, нуждающимся в данный момент в психиатрическом лечении, необходимо такое лечение предложить. Это случается не всегда, особенно при отсутствии удовлетворительных стационарных служб. Если, с одной стороны, субъект совершает преступление, находясь в полной ремиссии, и это часть его криминальной «карьеры», то он несет ответственность за свои деяния. Шизофрения может быть настолько тяжелой, что субъект может быть признан неспособным участвовать в судебном разбирательстве. Данная болезнь является основанием для уменьшенной ответственности в случаях убийства и может быть основанием для применения Правил МакНотена.

Промежуток времени от начала психотических симптомов до начала лечения коррелирует с быстротой первоначальной терапевтической реакции, с качеством терапевтического ответа и выраженностью негативных симптомов. При рано начатом лечении пациент обычно более быстро и полноценно реагирует на лечение. В случае отсутствия терапии во время первого эпизода болезни у 70-80 % пациентов на протяжении 12 мес развивается последующий эпизод. Продолжительный прием антипсихотиков может снизить уровень рецидивов за 1 год примерно на 30 %.

Основные цели лечения состоят в редукции тяжести психотических симптомов, предупреждении обострений симптоматики и связанных с ней нарушений функционирования, а также в том, чтобы помочь пациенту функционировать на максимально высоком уровне. Антипсихотики, реабилитация с оказанием поддерживающей помощи по месту жительства и психотерапия являются основными компонентами лечения. Учитывая, что шизофрения является длительным и рекуррентным заболеванием, обучение пациентов навыкам самопомощи является одной из важных задач терапии.

На основании аффинности к специфическим нейротрансмиттерным рецепторам и активности лекарства разделяются на типичные антипсихотики (нейролептики) и антипсихотики второго поколения (АПВП). АПВП могут иметь определенные преимущества, закпючающиеся в несколько большей эффективности (хотя для некоторых АПВП эти преимущества являются спорными) и в снижении вероятности гиперкинетических расстройств и других побочных эффектов.

Лечение шизофрении традиционными антипсихотиками

Механизм действия этих препаратов связан преимущественно с блокадой дофаминовых D 2 -рецепторов (дофамин-2-блокаторы). Традиционные антипсихотики можно разделить на высоко-, средне- и низкопотентные. Высокопотентные антипсихотики обладают большим аффинитетом к дофаминовым рецепторам и меньшим к а-адренергическим и мускариновым рецепторам. Низкопотентные антипсихотики, которые используются редко, обладают меньшим аффинитетом к дофаминовым рецепторам и относительно большим аффинитетом к адренергическим, мускариновым и гистаминовым рецепторам. Различные препараты доступны в таблетках, жидкой форме, коротко- и длительнодействующих формах для внутримышечных инъекций. Выбор препарата основывается преимущественно на профиле побочных эффектов, необходимом способе введения и предыдущей реакции пациента на этот препарат.

Традиционные антипсихотики

Препарат (границы)

Суточная доза

Средняя доза

В.В. Балабанова

Биопсихосоциальная модель шизофрении
Подход к терапии психических расстройств определяется уровнем знаний об их происхождении и механизмах развития. В этой лекции представлена роль разных составляющих терапии на пути преодоления психического заболевания.

В настоящее время наиболее продуктивным подходом к рассмотрению такого психического заболевания, как шизофрения, большинством профессионалов во всем мире признается биопсихосоциальная модель . «Био» означает, что в развитии данного заболевания большую роль играют биологические особенности организма - функционирование систем мозга, обмен веществ в нем. Эти биологические особенности предопределяют следующий компонент - некоторые особенности психики как в процессе ее развития в детстве, так и функционирования во взрослом периоде.

Показано, что у больных шизофренией имеются особенности функционирования нервных клеток мозга, передатчиком информации между которыми является нейромедиатор дофамин («нейро» означает нервную клетку, «медиатор» - передатчик, посредник).

Система нейронов, обмен информацией между которыми происходит благодаря молекуле дофамина, называется дофаминовой нейромедиаторной системой. Дофамин в нужный момент времени выделяется из нервного окончания одной клетки и, оказавшись в пространстве между двумя клетками, находит специальные участки (так называемые дофаминовые рецепторы) на отростке другой - соседней клетки, к которым и присоединяется. Таким образом происходит передача информации от одной клетки головного мозга другой.

В дофаминовой системе головного мозга существует несколько подсистем. Одна отвечает за работу коры головного мозга, другая, экстрапирамидная, - за тонус мышц, третья - за выработку гормонов в гипофизе.

«Психо» указывает на психологические особенности человека, делающие его более других уязвимым к воздействию различных стрессоров (обстоятельств, которые вызывают у человека состояние стресса, т.е. физиологическую и психологическую реакцию адаптации, или реакцию поддержания равновесия). Такая бóльшая, чем у других, уязвимость означает, что даже те обстоятельства, которые другими людьми безболезненно преодолеваются, у этих - повышенно уязвимых людей могут вызвать болезненную реакцию. Такой реакцией может стать развитие психоза. Говорят об индивидуально сниженной стрессоустойчивости этих людей, т.е. пониженной способности реагировать на стресс без развития болезненного состояния.

Из практики хорошо известны примеры, когда такие события, как переход из класса в класс, из школы в школу, увлечение одноклассницей или одноклассником, окончание школы или института, т.е. события, частые в жизни большинства людей, становились «пусковыми» в развитии шизофрении у людей, предрасположенных к этому заболеванию. Речь здесь идет о роли в развитии болезни социальных факторов, с которыми сталкивается человек при взаимодействии с другими людьми. Указание на роль социальных обстоятельств, которые становятся стрессирующими для уязвимых людей, содержится в компоненте термина «биопсихосоциальная» модель.

Из сказанного становится очевидным, что помощь людям, страдающим шизофренией, должна складываться из попыток влияния на все три компонента, участвующие в развитии заболевания и, что очень важно, поддерживающие это заболевание.

В современной психиатрии помощь людям, страдающим шизофренией, состоит из: 1) медикаментозного лечения (с помощью лекарств), которое направлено на нормализацию функционирования дофаминовой системы нервных клеток головного мозга и как следствие этого на повышение стрессоустойчивости; 2) психологического лечения , т.е. психотерапии, направленной на коррекцию тех психологических особенностей, которые способствовали развитию болезни, психотерапии, имеющей целью развитие способности совладать с симптомами болезни, а также психотерапии, целью которой является создание препятствия психологическим последствиям болезни, например, отстраненности от других людей; 3) социальных мер, направленных на поддержание функционирования человека в социуме, - поддержка в сохранении пациентом его профессионального статуса, социальной активности, тренировки у него навыков социального взаимодействия, учета социальных требований и норм, а также мер, которые помогли бы нормализовать взаимодействие с близкими. Последний компонент предполагает не только помощь самому пациенту, но и работу с социальным окружением, в частности с членами семьи, которые не в последнюю очередь нуждаются в помощи и поддержке.

Нейролептики: основные и побочные эффекты
Основной группой медикаментозных психотропных препаратов, эффективных в помощи людям, страдающим шизофренией, является группа нейролептиков.

Психотропными называют лекарственные препараты, влияющие на деятельность головного мозга и нормализующие психические функции (восприятие, мышление, память и др.). Выделяют несколько групп психотропных препаратов, которые влияют на нарушение преимущественно той или иной психической функции: нейролептики (препараты, способные подавлять бред, галлюцинации и другие продуктивные симптомы), антидепрессанты (повышающие сниженное настроение), транквилизаторы (уменьшающие тревогу), нормотимики (стабилизаторы настроения), противоэпилептические, или противосудорожные, средства, ноотропы и препараты метаболического действия (улучшающие обмен веществ в самих нервных клетках).

Основным фармакологическим действием нейролептиков является блокирование дофаминовых рецепторов, результатом чего становится нормализация активности дофаминовой системы клеток головного мозга, а именно понижение этой активности до оптимального уровня. Клинически, т.е. на уровне симптомов болезни, этому соответствует заметное уменьшение или полное исчезновение продуктивной симптоматики заболевания (бреда, галлюцинаций, кататонической симптоматики, возбуждения, приступов агрессии). Способность нейролептиков подавлять полностью или частично такие проявления психоза, как бред, галлюцинации, кататоническую симптоматику, называется антипсихотическим действием.

Помимо антипсихотического, нейролептикам свойствен и целый ряд других эффектов:
· успокаивающий (седативный), который позволяет применять нейролептики для уменьшения внутреннего напряжения, приступов возбуждения и даже агрессии;
· снотворный, причем важным преимуществом нейролептиков как снотворных средств является то, что в отличие от транквилизаторов они не вызывают таких осложнений, как формирование психической и физической зависимости, и после нормализации сна могут быть отменены без каких-либо последствий;
· активизирующий, т.е. способность некоторых нейролептиков уменьшать пассивность;
· нормотимический (стабилизирующий фон настроения), особенно характерный для так называемых атипичных нейролептиков (см. ниже), которые в связи с наличием данного эффекта могут применяться для предупреждения очередного приступа шизофрении или шизоаффективного психоза или уменьшения его выраженности;
· «корригирующий поведение» эффект - способность некоторых нейролептиков сглаживать поведенческие нарушения (например, болезненную конфликтность, стремление убегать из дома и т.д.) и нормализовать влечения (пищевое, сексуальное);
· антидепрессивный, т.е. способность повышать настроение;
· антиманиакальный - способность нормализовать патологически повышенное, приподнятое настроение;
· улучшение когнитивных (познавательных) психических функций - способность нормализовать процесс мышления, повысить его последовательность и продуктивность;
· вегетостабилизирующий (стабилизация вегетативных функций - потоотделения, частоты сердечных сокращений, уровня артериального давления и т.п.).

Эти эффекты связаны с влиянием нейролептиков не только на дофаминовую, но и на другие системы нервных клеток головного мозга, в частности на норадреналовую и серотониновую системы, в которых передатчиком информации между клетками является соответственно норадреналин или серотонин.

В таблице 1 представлены основные эффекты нейролептиков и перечислены препараты, имеющие данные свойства.

С влиянием нейролептиков на дофаминовую систему нервных клеток головного мозга связаны и побочные, т.е. нежелательные, эффекты. Это возможность одновременно с оказанием антипсихотического действия влиять на тонус мышц или изменять некоторые параметры гормональной регуляции (например, менструального цикла).

При назначении нейролептиков всегда учитывается их влияние на тонус мышц. Эти эффекты являются нежелательными (побочными). Поскольку тонус мышц регулируется экстрапирамидной системой головного мозга, они называются экстрапирамидными побочными эффектами . К сожалению, чаще всего влияния нейролептиков на тонус мышц не удается избежать, но этот эффект может корригироваться с помощью циклодола (паркопана), акинетона и ряда других препаратов (например, транквилизаторов), которые в этом случае называют корректорами. Для успешного подбора терапии важно уметь распознавать эти побочные эффекты.

Таблица 1
Основные эффекты нейролептиков

Эффект	Классические, или типичные, нейролептики	Атипичные нейролептики и препараты нового поколения
Антипсихотический	Галоперидол Мажептил Трифлуоперазин (трифтазин, стелазин) Этаперазин Модитен-депо Хлорпротиксен Клопиксол Флюанксол	Азалептин (лепонекс) Зелдокс Зипрекса Рисполепт (сперидан, риссет) Сероквель Солиан Абилифай
Седативный	Аминазин Тизерцин Галоперидол Клопиксол Этаперазин Трифлуоперазин (трифтазин,стелазин)	Азалептин Зипрекса Сероквель
Снотворный	Тизерцин Аминазин Хлорпротиксен Тиоридазин (сонапакс)	Азалептин Сероквель
Активизирующий	Френолон Мажептил Флюанксол Эглонил	Рисполепт (сперидан, риссет) Солиан
Нормотимический	Клопиксол Флюанксол	Азалептин Рисполепт Сероквель
«Корригирующий поведение»	Тиоридазин (сонапакс) Неулептил Пипортил	Азалептин Сероквель
Антидепрессивный	Трифлуоперазин (трифтазин, стелазин) Хлорпротиксен Флюанксол Эглонил	Рисполепт (сперидан, риссет) Сероквель
Антиманиакальный	Галоперидол Тизерцин Тиоридазин (сонапакс) Клопиксол	Азалептин Зипрекса Рисполепт (сперидан, риссет) Сероквель
Улучшение когнитивных функций	Этаперазин	Азалептин Зипрекса Сероквель Рисполепт (сперидан, риссет) Солиан
Вегетостабилизирующий	Этаперазин Френолон Сонапакс

Влияние нейролептиков на мышечный тонус может проявляться по-разному на этапах терапии. Так, в первые дни или недели приема нейролептиков возможно развитие так называемой мышечной дистонии. Это спазм в той или иной группе мышц, чаще всего в мышцах рта, глазодвигательных мышцах или мышцах шеи. Спастическое сокращение мышц может быть неприятно, но легко устраняется любым корректором.

При более продолжительном приеме нейролептиков возможно развитие явлений лекарственного паркинсонизма : дрожания в конечностях (тремора), мышечной скованности, в том числе скованности мышц лица, скованной походки. При возникновении начальных проявлений этого побочного эффекта может меняться ощущение в ногах («ватные ноги»). Возможно появление и противоположных ощущений: чувства беспокойства с постоянным желанием изменять положение тела, потребностью подвигаться, походить, подвигать ногами. Субъективно начальные проявления этого побочного эффекта переживаются как дискомфорт в ногах, желание потянуться, ощущение «беспокойных ног». Такой вариант побочного экстрапирамидного эффекта называется акатизией , или неусидчивостью.

При многомесячном, а чаще многолетнем приеме нейролептиков возможно развитие поздней дискинезии , которая проявляется непроизвольными движениями в той или иной группе мышц (чаще мышц рта). Происхождение и механизм этого побочного эффекта активно изучается. Имеются данные, что его развитию способствуют резкие изменения в схеме приема нейролептиков - внезапные перерывы, отмена препаратов, чему сопутствуют резкие колебания концентрации препарата в крови. В таблице 2 приведены основные проявления экстрапирамидных побочных эффектов и поздней дискинезии и меры их устранения.

Начало приема корректоров для уменьшения выраженности экстрапирамидных побочных эффектов может совпадать с моментом назначения нейролептика, но может и отодвигаться до момента появления таких эффектов. Доза корректора, необходимая для предупреждения развития экстрапирамидных побочных эффектов, индивидуальна и подбирается эмпирически. Обычно она составляет от 2 до 6 таблеток циклодола или акинетона в день, но не более 9 таблеток в день. Дальнейшее повышение их дозы не усиливает корригирующий эффект, но сопряжено с вероятностью появления побочных эффектов самого корректора (например, сухости во рту, запоров). Практика показывает, что не у всех людей экстрапирамидные побочные эффекты нейролептиков выражены и что не во всех случаях требуется их коррекция на протяжении курса лечения нейролептиками. Примерно у двух третей пациентов, принимающих нейролептики в течение более 4-6 месяцев, доза корректора может быть снижена (а в отдельных случаях его даже отменяют), и при этом экстрапирамидных побочных эффектов не наблюдается. Это объясняется тем, что при достаточно продолжительном приеме нейролептиков в головном мозге задействуются компенсаторные механизмы поддержания мышечного тонуса и необходимость в корректорах уменьшается или исчезает.

Таблица 2
Основные неврологические побочные эффекты нейролептической терапии и способы их коррекции

Побочный эффект	Основные проявления	Лечение
Мышечная дистония (первые дни, недели)	Спазм в мышцах рта, глаз, шеи	Циклодол или акинетон 1-2 табл. под язык Любой транквилизатор (феназепам, нозепам, элениум и др.) 1 табл. под язык Фенобарбитал (либо 40-60 капель корвалола или валокордина) Кофеин (крепкий чай или кофе) Аскорбиновая кислота до 1,0 г внутрь в растворе Пирацетам 2-3 капсулы внутрь
Лекарственный паркинсонизм (первые недели, месяцы)	Тремор, мышечная скованность, сальность кожи	Циклодол (паркопан) или акинетон: 3-6 табл. в день, но не более 9 табл. до 3 табл. в день
Акатизия (первые недели, месяцы)	Неусидчивость, беспокойство, желание двигаться, ощущение «беспокойных ног»	до 30 мг в день Транквилизатор (феназепам и др.) до 3 табл. в день
Поздняя дискинезия (месяцы и годы от начала приема препаратов)	Непроизвольные движения в отдельных группах мышц	Пропранолол (анаприлин, обзидан) - при отсутствии противопоказаний до 30 мг в день Тиаприд Тремблекс

Характеристика нейролептиков нового поколения: новые возможности и ограничения
Революционным в области лечения шизофрении и других психических расстройств явилось создание класса новых - так называемых атипичных нейролептиков. Первым таким препаратом был клозапин (лепонекс, азалептин).

Замечено, что при его назначении характерные экстрапирамидные эффекты не развиваются или наблюдаются только у наиболее чувствительных к препарату пациентов либо при назначении средних и высоких доз препарата. Кроме того, были отмечены необычные компоненты эффекта этого препарата - нормотимический (т.е. способность стабилизировать фон настроения), а также улучшение когнитивных функций (восстановление концентрации внимания, последовательности мышления). В последующем в психиатрическую практику были внедрены новые нейролептики, получившие устойчивое название атипичных, такие как рисперидон (рисполепт, сперидан, риссет), оланзанпин (зипрекса), кветиапин (сероквель), амисульприд (солиан), зипразидон (зелдокс), абилифай. Действительно, при терапии перечисленными препаратами экстрапирамидные побочные эффекты развиваются существенно реже по сравнению с лечением классическими нейролептиками и лишь при назначении высоких или средних доз. Эта особенность и определяет их существенное преимущество перед классическими («типичными», или «конвенциональными») нейролептиками.

В процессе изучения эффективности атипичных нейролептиков были выявлены и другие их отличительные особенности. В частности, показана эффективность клозапина (лепонекса, азалептина) при лечении резистентных, т.е. устойчивых к действию классических нейролептиков, состояний. Важным свойством атипичных нейролептиков является их способность стабилизировать эмоциональную сферу , уменьшая колебания настроения в сторону как понижения (при депрессии), так и патологического повышения (при маниакальном состоянии). Такой эффект назван нормотимическим . Его наличие позволяет применять атипичные нейролептики, такие как клозапин (азалептин), рисполепт и сероквель, в качестве препаратов, предупреждающих развитие очередного острого приступа шизофрении или шизоаффективного психоза. В последнее время показана и широко обсуждается способность нейролептиков нового поколения оказывать положительное влияние на когнитивные (познавательные) функции у людей, страдающих шизофренией. Эти препараты способствуют восстановлению последовательности мышления, улучшению концентрации внимания, результатом чего является повышение интеллектуальной продуктивности. Такими характеристиками нейролептиков нового поколения, как способность нормализовать эмоциональную сферу, активизировать пациентов, положительное влияние на когнитивные функции, объясняется распространенное мнение об их действии не только на продуктивную (бред, галлюцинации, кататонические симптомы и др.), но и на так называемую негативную (снижение эмоционального реагирования, активности, нарушения мышления) симптоматику заболевания.

Признавая отмеченные преимущества атипичных нейролептиков, нельзя не отметить, что они, как и любые другие препараты, вызывают побочные эффекты. В случаях, когда их приходится назначать в высоких дозах, а порой даже в средних, побочные экстрапирамидные эффекты все же появляются и преимущество атипичных нейролептиков перед классическими в этом плане уменьшается. Кроме того, эти препараты могут обладать спектром других побочных эффектов, напоминающих таковые классических нейролептиков. В частности, назначение рисполепта может приводить к существенному повышению уровня пролактина (гормона гипофиза, регулирующего функцию половых желез), с чем связано появление таких симптомов, как аменорея (прекращение месячных) и лакторея у женщин и нагрубание грудных желез у мужчин. Данный побочный эффект отмечен при проведении терапии рисперидоном (рисполептом), оланзапином (зипрексой), зипразидоном (зелдоксом). В ряде случаев при назначении таких атипичных нейролептиков как оланзапин (зипрекса), клозапин (азалептин), рисперидон (рисполепт), возможен индивидуальный побочный эффект в виде повышения массы тела, порой значительного. Последнее обстоятельство ограничивает применение препарата, поскольку превышение массы тела определенного критического значения сопряжено с риском развития сахарного диабета.

Назначение клозапина (азалептина) предполагает регулярный контроль картины крови с исследованием количества лейкоцитов и тромбоцитов, так как в 1% случаев он вызывает угнетение кровяного ростка (агранулоцитоз). Проводить анализ крови нужно 1 раз в неделю в первые 3 месяца приема препарата и раз в месяц в последующем на протяжении всего курса лечения. При применении атипичных нейролептиков возможны и такие побочные проявления, как отек слизистой оболочки носа, носовые кровотечения, понижение артериального давления, выраженные запоры и др.

Нейролептики пролонгированного действия
Новые возможности в оказании помощи людям, больным шизофренией, открывают нейролептические препараты-пролонги. Это ампулированные формы нейролептиков для внутримышечных инъекций. Введение в мышцу нейролептика, растворенного в масле (например, оливковом), позволяет добиться его длительной стабильной концентрации в крови. Всасываясь в кровь постепенно, препарат оказывает свое действие в течение 2- 4 недель.

В настоящее время довольно широк выбор нейролептиков пролонгированного действия. Это модитен-депо, галоперидол-деканоат, клопиксол-депо (и пролонг клопиксола, но 3-дневной продолжительности действия, клопиксол-акуфаз), флюанксол-депо, рисполепт-конста.

Проведение нейролептической терапии препаратами пролонгированного действия удобно тем, что пациенту не надо постоянно помнить о необходимости их приема. Лишь некоторые больные вынуждены принимать корректоры побочных экстрапирамидных эффектов. Несомненны преимущества таких нейролептиков при лечении пациентов, у которых при отмене лекарственных препаратов или снижении необходимой для них концентрации препарата в крови быстро утрачивается понимание болезненности своего состояния и они отказываются от лечения. Такие ситуации часто приводят к резкому обострению болезни и госпитализации.

Отмечая возможности нейролептиков пролонгированного действия, нельзя не сказать о повышенном риске развития экстрапирамидных побочных эффектов при их применении. Это связано, во-первых, с большой амплитудой колебания концентрации препарата в крови в течение периода между инъекциями по сравнению с приемом таблетированных нейролептиков, а во-вторых, с невозможностью «отменить» уже введенный в организм препарат при индивидуальной повышенной чувствительности к его побочным эффектам у конкретного пациента. В последнем случае приходится дожидаться пока препарат-пролонг будет постепенно, в течение нескольких недель, выведен из организма. При этом важно иметь в виду, что из перечисленных выше нейролептиков пролонгированного действия только рисполепт-конста относится к атипичным.

Правила проведения терапии нейролептиками
Важен вопрос о режиме лечения нейролептиками: как долго, с перерывами или непрерывно следует их применять?

Следует еще раз подчеркнуть, что необходимость терапии с помощью нейролептиков у людей, страдающих шизофренией или шизоаффективным психозом, определяется биологическими особенностями работы головного мозга. Согласно современным данным биологического направления научных исследований шизофрении, указанные особенности определяются строением и функционированием дофаминовой системы головного мозга, её избыточной активностью. Это создает биологическую основу для искажения процесса отбора и обработки информации и как результат для повышенной уязвимости таких людей к стрессирующим событиям. Нейролептики, нормализующие работу дофаминовой системы нервных клеток головного мозга, т.е. влияющие на базовый биологический механизм заболевания, представляют средство патогенетического лечения.

Назначение нейролептиков, безусловно, показано в активном периоде непрерывнотекущего заболевания (без ремиссий), и имеются основания настраивать пациента на длительное - по крайней мере, в течение ближайших лет лечение этими препаратами. Нейролептики показаны также при обострении заболевания в случае его приступообразного течения. В последней ситуации нужно иметь в виду, что средняя продолжительность периода обострения при шизофрении составляет 18 месяцев. Все это время сохраняется готовность симптоматики, «ушедшей» под влиянием лечения, возобновиться при отмене нейролептика. Это означает, что даже если симптомы болезни исчезли уже через месяц от начала терапии, прекращать ее не следует. Исследования показывают, что к концу первого года после отмены нейролептиков у 85% людей, страдающих шизофренией, симптоматика возобновляется, т.е. наступает обострение заболевания и, как правило, возникает необходимость в госпитализации. Преждевременное прекращение нейролептической терапии, особенно после первого приступа, ухудшает общий прогноз заболевания, т.к. почти неминуемое обострение симптоматики надолго выключает пациента из социальной активности, закрепляет за ним роль «больного», способствуя его дезадаптации. При наступлении ремиссии (значительного ослабления или полного исчезновения симптомов заболевания) дозу нейролептиков постепенно снижают до уровня, необходимого для поддержания стабильного состояния.

Проведение поддерживающей терапии не всегда воспринимается пациентами и их родственниками как необходимое. Нередко стабильность самочувствия формирует ошибочное мнение, что долгожданное благополучие наступило и болезнь не повторится, поэтому, зачем же продолжать лечение?

Несмотря на достигнутое благополучие, у человека, страдающего шизофренией или шизоаффективным психозом, сохраняется особенность функционирования головного мозга в виде избыточной активности дофаминовой нейромедиаторной системы, а также повышенная уязвимость к стрессорным влияниям и готовность к развитию болезненной симптоматики. Поэтому прием поддерживающих доз нейролептика следует рассматривать как восполнение дефицита определенного вещества в организме, без чего он не может функционировать на здоровом уровне.

Чтобы помочь самому человеку, страдающему шизофренией, по-новому осмыслить прием поддерживающих доз нейролептиков и других необходимых лекарственных препаратов, требуется помощь специалистов, о чём речь пойдет в следующей лекции. Не менее важным, а порой первостепенным, являются понимание и поддержка его близкими людьми. Знание механизмов развития заболевания, существа предлагаемой помощи поможет ему обрести бόльшую уверенность.

Онейроидный синдром - это одно из наиболее красноречивых, во всех смыслах, состояние, которое может наблюдаться при проявлении ряда психозов. В какой-то степени выражения его может испытать каждый человек. Для этого, используя определённые психологические техники, нужно войти в состояние транса или близкое к какой-то из фаз естественного сна. Образы, которые можно увидеть в этот момент, разворачиваются во внутреннем психологическом пространстве. В системах учений тантры оно называется чидакаша. Это область, в которой устанавливается связь сознания с подсознанием. Там находится своеобразный экран сознания. Существует возможность проецировать на него различные образы по своему намерению, или позволить бессознательному сформировать образный ряд так, как это ему необходимо. В той же системе тантры такие практики носят название Чидакаша Дхарана.

Онейроидный синдром сопровождает многие виды психозов

У больных людей тоже самое происходит непроизвольно. Психологическое пространство заполняется информационными сущностями. Кто-то не видит «картинок», но лишь психически воспринимает ситуацию так, будто бы они есть, а кто-то наблюдает образы своим психическим зрением. Отличие больных от йогов в том, что они не могут это контролировать - по своей воле вызывать и выходить из такого состояния. Больные путают образы в психологическом пространстве с теми, которые существуют в реальности, а это вызывает нарушение в ориентации.

Конечно, никакая онейроидная шизофрения в природе не существует. Онейроидное состояние возникает при кататонической. Тогда больные впадают в ступор, каталепсию, у них наблюдаются самые разные автоматизмы - психические и физические. Но обозначенное выше санскритским термином пространство не пустует. Оно заполняется образами, которые укладываются в определённую последовательность, и возникает психический театр. Он поглощает больного и происходит это на фоне потери возможности управления своим телом. Очень сложное состояние, которое иногда кончается летальным исходом.

Возможно проявление онейроидного синдрома и при параноидной шизофрении. Он может быть связан с эффектом автоматизмов. Больной воспринимается ситуацию так, будто бы ему что-то показывают. Но в любом случае он становится участником переживаемой им ситуации, которую называют псевдогаллюционной.

А можно ли по своей воле?

Современная наука очень странное явление. Научность превращается в догмы, которые отрицают всё то, что не вписывается в рамки с усердием, которое достойно лучшего применения. Почитайте книги Эрика Берна «Игры, в которые играют люди», «Люди, которые играют в игры», «Психика в действии» и подобные. И отмечайте, сколько автор изобрёл терминов. Книги хорошие, но для научного восприятия процессов психики неминуемо нужно говорить сложным языком и использовать термины:

• «структура»;
• «трансакция»;
• «сенсорный голод»;
• «единица общения» и подобные.

Достаточно же сказать «чакра», «энергетический канал», «энергетическое тело», как сразу же начинаются усмешки и лица слушателей кривятся. Однако именно многие учения, которые у нас называют «восточными», обогатили современную психологию и психотерапию.

Не в терминах счастье, конечно. Большая часть современных людей ограничивает себя страхами. Один из них - это страх выйти за отведённые рамки. Поэтому для того, чтобы современный человек, нашего российского типа, смог воспринять информацию ему нужно делать какие-то адаптированные варианты. В результате получается достаточно путанная система терминологии.

Люди ограничивают себя страхом выйти за определенные рамки

Попробуем обойти ограничение и выдвинем достаточно смелую гипотезу. Практика Чидакаша Дхараны способна научить человека останавливать поток онейроидного синдрома и галлюцинаций. Начать это делать совсем не сложно, всё это намного проще, чем можно подумать. Достаточно закрыть глаза и смотреть в пространство перед умственным взором. Оно может быть чёрным, синеватым, каждый видит его по-своему, но непременно видит. Это пространство внутреннего космоса.

Не станем описывать субъективное восприятие, каким оно бывает у кого-то. Отметим лишь, что смотреть в пространство перед своими закрытыми глазами долгое время достаточно приятно. Всё то, что нужно - это расслабляться и продолжать смотреть. Какой срок пройдёт - неизвестно. Может быть неделя, а может более месяца. Если кто-то будет просто туда смотреть каждый день, то рано или поздно увидит массу интересного. Вы даже не представляете, что всё это всегда было в вас, но вы этого никогда не замечали. Бессознательное начинает само по себе показывать на этом экране удивительные вещи.

Техники и способы

Существуют специальные техники, которые позволяют сделать процесс созерцания пространства акаши конструктивным, направленным на устранение различных негативных переживаний или выработку в себе необходимых качеств. Наиболее полно и вполне доступно они изложены в материалах Бихарской школой йоги.

Разумеется, никто не утверждает, что каждый больной, особенно если речь идёт о злокачественном течении, сможет взять, изучить и практиковать. Кому-то всё это совершенно недоступно, но для кого-то будет интересным, полезным и нужным занятием. Один из пациентов самой настоящей больницы, с самым настоящим диагнозом «параноидная шизофрения», сказал, что никогда бы и подумать не смог, чем были в действительности его галлюцинации. Практиковал он, конечно, в состоянии ремиссии.

Некоторые техники йоги помогают человеку бороться с переживаниями и тревожностью

Применяемое в настоящее время лечение шизофрении, которое так или иначе связано с воздействием на нейромедиаторы, не так уж и сильно этому мешает. Предложение методик тантры не следует рассматривать в качестве призыва отказаться от нейролептиков сразу и прямо сейчас. Так же больным не следует и распускать языки, рассказывать всем о том, каким образом они сами работают со своей психикой. Тем не менее, спустя какой-то срок можно подумать о:

• снижении дозы;
• переходе на нормотики;
• полном отказе от любых препаратов.

В основе такой системы лежит практика всего того, что предлагает Бихарская школа тантры , но с учётом индивидуального состояния человека. Преимущественно это Нидра-йога, Чидакаша Дхарана, медитации направленные на осознание внутреннего психического пространства. Путь это долгий, но и спешить нам некуда…

Совершенствование техники йоги позволит со временем отказаться от лечебных препаратов

Норадреналин Адреналин

История

Дофамин был впервые синтезирован в 1910 году, но многие годы он считался лишь предшественником адреналина и норадреналина. Только в 1958 году шведский ученый Арвид Карлссон обнаружил, что дофамин является важнейшим нейротрансмиттером в мозге. Более чем через 40 лет, в 2000 году, за это открытие ему была присуждена Нобелевская премия по физиологии и медицине.

Лабораторная крыса в специальном ящике нажимает рычаг. К голове животного прикреплены стимуляторы.

В фундаментальном исследовании 1954 года канадские учёные Джеймс Олдс и его коллега Питер Милнер обнаружили, что если имплантировать электроды в определённые участки мозга, особенно в средний узел переднего мозга, то крысу можно приучить нажимать рычаг в клетке, включающий стимуляцию низковольтными разрядами электричества. Когда крысы научились стимулировать этот участок, они нажимали рычаг до тысячи раз в час. Это дало основание предположить, что стимулируется центр наслаждения. Один из главных путей передачи нервных импульсов в этом участке мозга - дофаминовый, поэтому исследователи выдвинули версию, что главное химическое вещество, связанное с удовольствием, - это дофамин. В дальнейшем это предположение было подтверждено радионуклидными томографическими сканерами и открытием антипсихотиков (лекарственных средств, подавляющих продуктивные симптомы шизофрении).

Однако в 1997 году было показано, что дофамин играет более тонкую роль. В эксперименте Шульца у обезьяны создавали условный рефлекс по классической схеме Павлова: после светового сигнала в рот обезьяне впрыскивали сок.

Результаты позволили предположить, что дофамин участвует в формировании и закреплении условных рефлексов при положительном подкреплении и в гашении их, если подкрепление прекращается. Другими словами, если наше ожидание награды оправдывается, мозг сообщает нам об этом выработкой дофамина. Если же награда не воспоследовала, снижение уровня дофамина сигнализирует, что модель разошлась с реальностью. В дальнейших работах показано, что активность дофаминовых нейронов хорошо описывается известной моделью обучения автоматов: действиям, быстрее приводящим к получению награды, приписывается большая ценность. Таким образом происходит обучение методом проб и ошибок.

Нейромедиатор

Дофамин является одним из химических факторов внутреннего подкрепления (ФВП) и служит важной частью «системы вознаграждения» мозга, поскольку вызывает чувство удовольствия (или удовлетворения), чем влияет на процессы мотивации и обучения. Дофамин естественным образом вырабатывается в больших количествах во время положительного, по субъективному представлению человека, опыта - к примеру, приёма вкусной пищи, приятных телесных ощущений, а также наркотиков. Нейробиологические эксперименты показали, что даже воспоминания о поощрении могут увеличить уровень дофамина, поэтому данный нейромедиатор используется мозгом для оценки и мотивации, закрепляя важные для выживания и продолжения рода действия.

Дофамин играет немаловажную роль в обеспечении когнитивной деятельности. Активация дофаминергической передачи необходима при процессах переключения внимания человека с одного этапа когнитивной деятельности на другой. Таким образом, недостаточность дофаминергической передачи приводит к повышенной инертности больного, которая клинически проявляется замедленностью когнитивных процессов (брадифрения) и персеверациями. Данные нарушения являются наиболее типичными когнитивными симптомами болезней с дофаминергической недостаточностью - например, болезни Паркинсона.

Как и у большинства нейромедиаторов, у дофамина существуют синтетические аналоги, а также стимуляторы его выделения в мозге. В частности, многие наркотики увеличивают выработку и высвобождение дофамина в мозге в 5-10 раз, что позволяет людям, которые их употребляют, получать чувство удовольствия искусственным образом. Так, амфетамин напрямую стимулирует выброс дофамина, воздействуя на механизм его транспортировки.

Другие наркотики, например, кокаин и некоторые другие психостимуляторы, блокируют естественные механизмы обратного захвата дофамина, увеличивая его концентрацию в синаптическом пространстве.

Морфий и никотин имитируют действие натуральных нейромедиаторов, а алкоголь блокирует действие антагонистов дофамина. Если пациент продолжает перестимулировать свою «систему поощрения», постепенно мозг адаптируется к искусственно повышаемому уровню дофамина, производя меньше гормона и снижая количество рецепторов в «системе поощрения», один из факторов побуждающих наркомана увеличивать дозу для получения прежнего эффекта. Дальнейшее развитие химической толерантности может постепенно привести к метаболическим нарушениям в головном мозге, а в долговременной перспективе потенциально нанести серьёзный ущерб здоровью мозга

Для лечения болезни Паркинсона часто используют агонисты дофаминовых рецепторов (то есть аналоги дофамина: прамипексол, бромокриптин, перголид и др.): на сегодняшний день это самая многочисленная группа противопаркинсонических средств. Некоторые из антидепрессантов также обладают дофаминергической активностью.

Существуют и лекарственные препараты, блокирующие дофаминергическую передачу, например такие антипсихотические средства, как аминазин, галоперидол, рисперидон, клозапин и др. Резерпин блокирует накачку дофамина в пресинаптические везикулы.

При таких психических заболеваниях, как шизофрения и обсессивно-компульсивное расстройство ((от лат. obsessio - «осада», «охватывание», лат. obsessio - «одержимость идеей» и лат. compello - «принуждаю», лат. compulsio - «принуждение») (ОКР , невро́з навя́зчивых состоя́ний ) - психическое расстройство. Может иметь хронический, прогрессирующий или эпизодический характер.), отмечается повышенная дофаминергическая активность в некоторых структурах мозга, в частности в лимбическом пути (при шизофрении отмечается вдобавок пониженная активность дофамина в мезокортикальном дофаминовом пути и префронтальной коре), а паркинсонизм связан с пониженным содержанием дофамина в нигростриарном пути. Со снижением уровня дофамина в подкорковых образованиях и передних отделах головного мозга связывают также процесс нормального старения.

Гормон

Дофамин обладает рядом физиологических свойств, характерных для адренергических веществ.

Дофамин вызывает повышение сопротивления периферических сосудов. Он повышает систолическое артериальное давление в результате стимуляции α-адренорецепторов. Также дофамин увеличивает силу сердечных сокращений в результате стимуляции β-адренорецепторов. Частота сердечных сокращений увеличивается, но не так сильно, как под влиянием адреналина.

В результате специфического связывания с дофаминовыми рецепторами почек дофамин уменьшает сопротивление почечных сосудов, увеличивает в них кровоток и почечную фильтрацию, повышается натрийурез. Происходит также расширение мезентериальных сосудов. Этим действием на почечные и мезентериальные сосуды дофамин отличается от других катехоламинов (норадреналина, адреналина и др.). Однако в больших концентрациях дофамин может вызывать сужение почечных сосудов.

Дофамин ингибирует также синтез альдостерона в коре надпочечников, понижает секрецию ренина почками, повышает секрецию простагландинов тканью почек.

Дофамин тормозит перистальтику желудка и кишечника, вызывает расслабление нижнего пищеводного сфинктера и усиливает желудочно-пищеводный и дуодено-желудочный рефлюкс. В ЦНС дофамин стимулирует хеморецепторы триггерной зоны и рвотного центра и тем самым принимает участие в осуществлении акта рвоты.

Через гематоэнцефалический барьер дофамин мало проникает, и повышение уровня дофамина в плазме крови оказывает малое влияние на функции ЦНС, за исключением действия на находящиеся вне гематоэнцефалического барьера участки, такие как триггерная зона.

Повышение уровня дофамина в плазме крови происходит при шоке, травмах, ожогах, кровопотерях, стрессовых состояниях, при различных болевых синдромах, тревоге, страхе, стрессе. Дофамин играет роль в адаптации организма к стрессовым ситуациям, травмам, кровопотерям и др.

Также уровень дофамина в крови повышается при ухудшении кровоснабжения почек или при повышенном содержании ионов натрия, а также ангиотензина илиальдостерона в плазме крови. По-видимому, это происходит вследствие повышения синтеза дофамина из ДОФА в ткани почек при их ишемии или при воздействииангиотензина и альдостерона. Вероятно, этот физиологический механизм служит для коррекции ишемии почек и для противодействия гиперальдостеронемии и гипернатриемии.

Биосинтез

Предшественником дофамина является L-тирозин (он синтезируется из фенилаланина), который гидроксилируется ферментом тирозингидроксилазой с образованием L-ДОФА, которая, в свою очередь, декарбоксилируется с помощью фермента L-ДОФА-декарбоксилазы и превращается в дофамин. Этот процесс происходит в цитоплазме нейрона.

В симпатических нервных окончаниях синтез идёт до стадии норадреналина, выполняюшего функции нейромедиатора в симпатических синапсах. Клетки, аналогичные хромаффиновым клеткам мозгового вещества надпочечников, обнаруживаются и в других тканях. Скопления таких клеток обнаружены в сердце, печени, почках, половых железах и др. Островки подобной ткани функционируют аналогично мозговому веществу надпочечников и подвержены сходным патологическим изменениям.

Инактивируется метилированием и путем окисления ферментом моноаминооксидазой (МАО). Дофаминэргические нейроны располагаются в подкорковых ядрах среднего мозга (черной субстанции, полосатом теле) и в гипоталамусе. Они направляют импульсы в гипофиз, лимбическую систему. Там происходит регуляция мышечного тонуса, эмоционального состояния, поведения.

Дофаминергическая система

Из всех нейронов ЦНС только около семи тысяч вырабатывают дофамин. Известно несколько дофаминовых ядер, расположенных в мозге. Это дугообразное ядро(лат. nucleus arcuatus ), дающее свои отростки в срединное возвышение гипоталамуса. Дофаминовые нейроны чёрной субстанции посылают аксоны в стриатум (хвостатое и чечевицеобразное ядро). Нейроны, находящиеся в области вентральной покрышки, дают проекции к лимбическим структурам и коре.

Основными дофаминовыми путями являются:

· мезокортикальный путь (процессы мотивации и эмоциональные реакции)

· мезолимбический путь (продуцирование чувств удовольствия, ощущения награды и желания)

· нигростриарный путь (двигательная активность, экстрапирамидная система)

Тела нейронов нигростриатного , мезокортикального и мезолимбического трактов образуют комплекс нейронов чёрной субстанции и вентрального поля покрышки. Аксоны этих нейронов идут вначале в составе одного крупного тракта (медиального пучка переднего мозга), а далее расходятся в различные мозговые структуры.

В экстрапирамидной системе дофамин играет роль стимулирующего нейромедиатора, способствующего повышению двигательной активности, уменьшению двигательной заторможенности и скованности, снижению гипертонуса мышц. Физиологическими антагонистами дофамина в экстрапирамидной системе являются ацетилхолин и ГАМК.

Рецепторы

Постсинаптические дофаминовые рецепторы относятся к семейству GPCR. Существует по меньшей мере пять различных подтипов дофаминовых рецепторов - D 1-5 . Рецепторы D 1 и D 5 обладают довольно значительной гомологией и сопряжены с белком G S , который стимулирует аденилатциклазу, вследствие чего их обычно рассматривают совместно как D 1 -подобные рецепторы. Остальные рецепторы подсемейства подобны D 2 и сопряжены с G i -белком, который ингибирует аденилатциклазу, вследствие чего их объединяют под общим названием D-2-подобные рецепторы. Таким образом, дофаминовые рецепторы играют роль модуляторов долговременной потенциации.

Участие во «внутреннем подкреплении» принимают D 2 и D 4 рецепторы.

В больших концентрациях дофамин также стимулирует α- и β-адренорецепторы. Влияние на адренорецепторы связано не столько с прямой стимуляцией адренорецепторов, сколько со способностью дофамина высвобождать норадреналин из гранулярных пресинаптических депо, то есть оказывать непрямое адреномиметическое действие.

Круговорот» дофамина

Синтезированный нейроном дофамин накапливается в дофаминовых везикулах (т. н. «синаптическом пузырьке»). Этот процесс является протон-сопряжённым транспортом. В везикулу с помощью протон-зависимой АТФазызакачиваются ионы H + . При выходе протонов по градиенту в везикулу поступают молекулы дофамина.

Далее дофамин выводится в синаптическую щель. Часть его участвует в передаче нервного импульса, воздействуя на клеточные D-рецепторы постсинаптической мембраны, а часть возвращается в пресинаптический нейрон с помощью обратного захвата. Ауторегуляция выхода дофамина обеспечивается D 2 и D 3 рецепторами на мембране пресинаптического нейрона. Обратный захват производится транспортером дофамина. Вернувшийся в клетку медиатор расщепляется с помощью моноаминооксидазы (МАО) и, далее, альдегиддегидрогеназы и катехол-О-метил-трансферазы до гомованилиновой кислоты.

Патологии

Подтверждена роль нарушения в дофаминовой передаче при паркинсонизме, МДП, шизофрении. У больных шизофренией повышен по сравнению с нормой уровень гомованилиновой кислоты (ГВК), которая является продуктом превращения, инактивирования дофамина.

Снижение уровня ГВК может свидетельствовать об эффективности лечения нейролептиками. С действием дофамина связывают появление таких продуктивных симптомов шизофрении, как бред, галлюцинации, мания, двигательное возбуждение. Антидофаминовое действие аминазина и других нейролептиков дает такие осложнения, как тремор, мышечная скованность, неусидчивость, акатизия.

Наиболее известными патологиями, связанными с дофамином, являются шизофрения и паркинсонизм, а также обсессивно-компульсивное расстройство.

Различные независимые исследования показали, что многие лица, страдающие шизофренией, имеют повышенную дофаминергическую активность в некоторых структурах мозга, пониженную дофаминергическую активность в мезокортикальном пути и префронтальной коре. Для лечения шизофрении применяются антипсихотики (нейролептики), которые блокируют рецепторы дофамина (преимущественно D2-типа) и варьируются в степени аффинности к другим значимым нейромедиаторным рецепторам. Типичные антипсихотики в основном подавляют рецепторы D2, а новые атипичные антипсихотики и некоторые из типичных воздействуют одновременно на целый ряд нейромедиаторных рецепторов: дофамина, серотонина, гистамина, ацетилхолина и других.

Предполагается, что снижение уровня дофамина в мезокортикальном пути связано с негативными симптомами шизофрении (сглаживание аффекта, апатия, бедность речи, ангедония, уход из общества), а также с когнитивными расстройствами (дефициты внимания, рабочей памяти, исполнительных функций).

Антипсихотическое действие нейролептиков, то есть их способность редуцировать продуктивные нарушения - бред, галлюцинации, психомоторное возбуждение - связывают с угнетением дофаминергической передачи в мезолимбическом пути. Нейролептики также угнетают дофаминергическую передачу и в мезокортикальном пути, что при длительной терапии часто приводит к усилению негативных нарушений.

Паркинсонизм связан с пониженным содержанием дофамина в нигростриарном пути. Наблюдается при разрушении чёрной субстанции, патологии D-1-подобных рецепторов. С угнетением дофаминергической передачи в нигростриарной системе связывают и развитие экстрапирамидных побочных эффектов при приёме антипсихотиков: лекарственного паркинсонизма, дистонии, акатизии, поздней дискинезии и др.

С нарушением дофаминергической системы связывают такие расстройства, как ангедония, депрессия, деменция, патологическая агрессивность, фиксация патологических влечений, синдром персистирующей лактореи-аменореи, импотенция, акромегалия, синдром беспокойных ног и периодических движений в конечностях.

Дофаминовая теория шизофрении

Дофаминовая (она же катехоламиновая) гипотеза уделяет отдельное внимание дофаминергической активности в мезолимбическом пути мозга.

Была выдвинута так называемая «дофаминовая теория шизофрении» или «дофаминовая гипотеза»; согласно одной из её версий, больные шизофренией приучаются получать удовольствие, концентрируясь на мыслях, вызывающих выделение дофамина и перенапрягают этим свою «систему поощрения», повреждения которой и вызывают симптомы болезни. Среди сторонников «дофаминовой гипотезы» существует несколько различных течений, но в общем случае, она связывает продуктивные симптомы шизофрении с нарушениями в дофаминовых системах мозга. «Дофаминовая теория» была очень популярна, но её влияние в наше время ослабло, сейчас многие психиатры и исследователи шизофрении не поддерживают эту теорию, считая её слишком упрощённой и неспособной дать полное объяснение шизофрении. Этому пересмотру отчасти способствовало появление новых («атипичных») антипсихотиков, которые при схожей со старыми препаратами эффективности имеют другой спектр воздействия на рецепторы нейромедиаторов.

Первичный дефект дофаминергической передачи при шизофрении установить не удалось, так как при функциональной оценке дофаминергической системы исследователи получали различные результаты. Результаты определения уровня дофамина и его метаболитов в крови, моче и цереброспинальной жидкости оказались неубедительными по причине большого объёма этих биологических сред, который нивелировал возможные изменения, связанные с ограниченной дисфункцией дофаминергической системы.

Многочисленные попытки подтвердить эту гипотезу прежде всего были направлены на определение в спинномозговой жидкости больных основного продукта метаболизма дофамина - гомованильной кислоты. Однако подавляющему большинству исследователей не удалось обнаружить существенных, а тем более специфических изменений в содержании гомованильной кислоты в спинномозговой жидкости больных.

Рассмотрение шизофрении как болезни, связанной с нарушением регуляции в дофаминовой системе, потребовало измерить активность фермента дофамин-р-гидроксилазы, превращающего дофамин в норадреналин. Пониженная активность этого ключевого фермента в тканях мозга больных шизофренией может быть причиной накопления дофамина и понижения уровня норадреналина в тканях. Такие данные могли существенно подтвердить дофаминовую гипотезу шизофрении. Это предположение проверяли в исследованиях уровня дофамин-р-гидроксилазы в спинномозговой жидкости больных и исследовании аутопсийного материала (мозговой ткани). Содержание и активность дофамин-(3-гидроксилазы не имели достоверных различий по сравнению с контрольными исследованиями.

Результаты изучения активности этих ферментов и соответствующих субстратов в периферической крови больных не приближают нас к пониманию роли дофаминергических систем мозга в патогенезе психозов. Дело в том, что колебания активности и уровня специфических ферментов дофаминовой системы, равно как и самого дофамина, на периферии не отражают состояния этих же систем на уровне мозга. Более того, изменения уровня дофаминовой активности в мозге получают физиологическое выражение только тогда, когда они возникают в строго определенных структурах мозга (область стриатума, лимбическая система). В связи с этим развитие дофаминовой гипотезы имеет методические ограничения и не может идти по пути измерения содержания дофамина и родственных ему соединений в периферической крови и моче психически больных.

В немногочисленных работах на посмертно взятой мозговой ткани больных пытались изучить состояние дофаминовой системы. Была установлена гиперчувствительность дофаминовых рецепторов, являющихся аффинными к ЗН-апоморфину, в лимбической области и стриатуме мозга больных шизофренией. Однако нужны серьезные доказательства того, что эта гиперчувствительность (увеличение числа рецепторов) не является следствием лекарственной индукции, т. е. не вызвана хроническим введением психотропных соединений обследованным больным.

Некоторые исследователи пытались подтвердить дофаминовую гипотезу шизофрении путем измерения содержания гормона пролактина в плазме крови больных до и в процессе лечения нейролептиками. Выделение пролактина из гипофиза регулируется дофаминовой системой мозга, гиперактивность которой должна была бы приводить к повышению его содержания в крови. Однако заметных изменений уровня пролактина у больных вне лечения психотропными препаратами не отмечено, а обследование леченых больных дало неубедительные и противоречивые результаты.

Таким образом, ряд фармакологических и биохимических данных указывает на связь между развитием психических расстройств и изменением функции дофаминовой системы мозга на синаптическом и рецепторном уровнях. Однако непрямые способы проверки дофаминовой гипотезы шизофрении пока не дали положительных результатов. Тем не менее все эти подходы могут быть недостаточно адекватными для изучения механизмов нарушения дофаминовой системы на уровне мозга. Например, если вызывающие психоз изменения дофаминовой активности локализуются лишь в таких изолированных структурах мозга, как лимбическая область, то все современные методы определения этой активности в биологических жидкостях (даже в спинномозговой жидкости) окажутся непригодными для доказательства этого факта. Приемлемость дофаминовой гипотезы для объяснения природы шизофрении будет окончательно установлена с появлением более чувствительных методов и адекватных подходов к изучению химических нарушений на уровне мозга человека.

В современной российской философии (как и в прежней со­ветской философии) широко распространено материалистическое объяснение природы сознания,известное как теория отражения

В. АРХИТЕКТУРА КАК СРЕДСТВО ОТРАЖЕНИЯ СОЦИАЛЬНЫХ ПРОЦЕССОВ. ТЕОРИЯ АРХИТЕКТУРЫ С ТОЧКИ ЗРЕНИЯ ФИЛОСОФСКОЙ АНТРОПОЛОГИИ

Введение. ОГЛАВЛЕНИЕ Предисловие Часть первая Теория и практика ведения международных переговоров