Farmakološka skupina - opioidi, njihovi analogi in antagonisti

endorfina, ki se sprosti v molskem razmerju ena proti ena pod vplivom ACTH hipofize. Hormonsko delovanje β-endorfin lahko posredujejo epsilonski receptorji.

Drugi slabo razumljeni opioidni receptorji vključujejo delt-receptorje. Odgovorni so za psihotomimetične učinke opioidov, vključno z disforijo, halucinacijami in tahikardijo, tahipnejo in midriazo. Večina opioidov agonist-antagonist vsaj delno aktivira delta receptorje.

Vezava in odziv na receptorje: resnična dejavnost

Intenzivnost bioloških reakcij (analgezija, sedacija), ki se razvijejo pod vplivom opioidov, lahko uporabimo za določitev njihove resnične aktivnosti. Opioide, kot je morfij, katerega največji biološki učinek je posledica vezave receptorjev (v tem primeru mu1 in mu2 receptorjev), imenujemo agonisti. Zdravila, kot je nalokson, imajo malo ali nič resnične aktivnosti, vendar agoniste antagonizirajo tako, da jim preprečijo, da bi dosegli receptorje. Podobna zdravila imenovani antagonisti (slika 8-5) G301.

Slika: 8-5. Pojem resnične dejavnosti.

Polni agonisti izzovejo največji biološki odziv (npr. Analgezija, depresija dihanja). Delni agonisti povzročijo manj izrazite reakcije, tudi če jih dajemo v velikih odmerkih. Antagonisti odpravljajo biološke odzive na agoniste. Zato je učinek imenovanja slednjega tukaj enak nič.

Drugi opioidi, tudi če jih dajemo v velikih odmerkih, povzročajo omejene delne odzive receptorskega tipa (npr. Delovanje bupronorfina na μ-receptor). Takšna zdravila se imenujejo delna

agonisti. Zdravila slednje skupine imajo povsem jasne značilnosti:

1) naklon krivulje razmerja med odmerkom zdravila in začetkom reakcije ni tako strm kot pri popolnih antagonistih (glej sl. 8-5);

2) krivulja, ki označuje odziv na različne odmerke zdravila, ima nižji porast (submaksimalni odziv v primerjavi z največjim odzivom na delovanje polnih agonistov);

3) skupno dajanje delnih in popolnih agonistov zmanjša (antagonizira) učinek polnih agonistov.

Učinek zdravila na enega od receptorjev je obravnavan zgoraj. Vendar opioidi ne vplivajo na različne receptorje na enak način, hkrati delujejo kot agonisti pri enem receptorju in kot antagonisti pri drugih. Ta zdravila imenujemo agonistični antagonisti ali mešani agonistični antagonisti. Na primer, morfij deluje kot polni agonist μ-receptorjev. Nalokson je antagonist receptorjev μ in capa, vendar ima visoko afiniteto za vezavo μ receptorjev. Nima agonističnih lastnosti. Pentazocin hkrati kaže šibko antagonistično aktivnost proti μ-receptorjem in je močan antagonist proti capa in sigma receptorjem. Nalbufin zaradi svojega antagonizma proti μ-receptorjem odpravlja dihalne motnje, ki jih povzročajo opioidi, vendar analgezijo zagotavlja kot delni agonist proti kapacitivnim receptorjem. Tako sta nabufin in pentozocin vidna primera antagonističnih opioidov. Vpliv opioidov na različne podtipe receptorjev je prikazan v tabeli. 8-5.

Molekularni mehanizmi, ki določajo biološke odzive

Območje opioidnih receptorjev ima negativni naboj, tako da za tesno se veže z njo, ustrezne snovi morajo biti ionske- so izolirani. Vezavo opioidov na njihove receptorje spremlja aktivacija adenilat ciklaze. Poleg tega takšna vezava oslabi transport kalcija in presinaptične učinke s sproščanjem drugih nevrotransmiterjev. Opioidno zaviranje sproščanja acetilholina na živčnih končičih ima lahko pomembno vlogo pri razvoju analgezije.

FARMAKOKINETIKA

Farmakološki učinek eksogenih opioidov je dosežen ledo po stiku z ustreznimi receptorji (tab. 8-6). Neposredna pot je možna z vnosom zdravil v živčne strukture in na področja receptorjev. Posredna pot pomeni, da zdravila najprej vstopijo v krvni obtok, nato pa v receptorsko cono.

Opioidni analgetiki so snovi naravnega ali sintetičnega izvora, ki so agonisti opioidnih receptorjev, torej stimulansi endogenih opiopeptidov v centralnem živčnem sistemu (CNS).

Kot je bilo omenjeno zgoraj, opioidni analgetiki so agonisti opioidnih receptorjev... Oglejmo si podrobneje opioidne receptorje.

Opioidne receptorje razvrščamo v tri glavne podvrste:

  • OP1 (δ ali delta),
  • OP2 (k ali kappa),
  • OP3 (μ ali mu).

Vse tri vrste receptorjev sodelujejo pri lajšanju bolečin. Nahajajo se v osrednjem živčevju, vendar imajo najpomembnejšo vlogo OR3 (mu) receptorji. Vzbujanje receptorjev mu vodi v depresijo dihanja, evforijo in fizično zasvojenost z mamili... Periferni opioidni receptorji uravnavajo gibljivost črevesja. Ko stimuliramo opioidne receptorje v črevesju, se razvije zaprtje.

Vse vrste opioidnih receptorjev so povezane s specifičnim proteinom G. Prenos signala iz membranskega receptorja se izvaja prek:

  • zaviranje adenilat ciklaze,
  • modulacija ravni znotrajceličnega kalcija,
  • sprememba prepustnosti kalijevih kanalov.

Opioidni analgetiki motijo \u200b\u200bživčni prenos bolečinskih impulzov zaradi dejstva, da se sproščanje mediatorjev bolečine v sinaptično špranjo (glutamat, acetilholin, noradrenalin, serotonin in snov P) zmanjša, postsinaptična nevronska membrana pa se ustali zaradi odpiranja kalijevih kanalov.

IN zadnja leta ugotovili, da lahko opioidni analgetiki (endogeni in eksogeni) povzročijo analgezijo tako, da delujejo tudi na periferna tkiva. Na koncih perifernih senzoričnih živcev najdemo mu receptorje. Vnetna bolečina je občutljiva tudi na periferne učinke opioidnih analgetikov. Tako je uporaba opioidnih analgetikov v kolenskem sklepu med artroskopsko operacijo kolena povzročila lajšanje bolečin. Zato zdaj potekajo prizadevanja za iskanje opioidnih analgetikov s selektivnim perifernim delovanjem za zdravljenje vnetne bolečine.

Endogeni opioidni analgetiki se razlikujejo po afiniteti do opioidnih receptorjev - lev-enkefalin ima visoko afiniteto do delta receptorjev, dinorfin pa do kape. Da bi zmanjšali tveganje za odvisnost od drog in depresijo dihanja, smo izvedli namensko iskanje zdravil s prevladujočim učinkom na kappa receptorje. Primeri takih snovi sta na primer opioidna analgetika butorfanol in nalbufin. Povzročajo pa disforijo in so precej šibki.

Razvrstitev opioidnih analgetikov

Opioidne analgetike in njihove antagoniste lahko ločimo:

  1. po kemijski strukturi in izvoru,
  2. z učinkom na opioidne receptorje.

To je druga, tako imenovana klinična klasifikacija, ki je za zdravnika nenadomestljiva.

Po kemijski strukturi in izvoru

Naravni opioidni analgetiki (derivati \u200b\u200bfenantrena): morfij, kodein.

Sintetični opioidni analgetiki:

  • Derivati \u200b\u200bfenantrena: heroin, oksimorfon, hidromorfon nalbufin, buprenorfin;
  • Derivati \u200b\u200bpiperidina: promedol (trimeperidin), meperidin, piritramid, fentanil, lofentanil, karfentanil, sufentanil itd .;
  • Fenilheptilamini: meptazinol, metadon;
  • Benzomorfani: pentazocin;
  • Morfini: levorfanol, butorfanol, dekstrometorfan;
  • Cikloheksanoli: tramadol.

Po učinku na opioidne receptorje

Čisti agonisti

  • Močni agonisti: morfij, trimeperidin (promedol), meperidin, metadon, fentanil itd .;
  • Šibki agonisti: kodein, propoksifen, oksikodon, hidrokodon;

Mešani agonisti-antagonisti in delni agonisti: buprenorfin, butorfanol, pentazocin, tramadol.

Čisti antagonisti opioidnih receptorjev: nalokson, nalmefen, naltrekson, alvimopan, metilnatrekson.

Čisti agonisti opioidnih receptorjev preusmerijo učinke opioidnih analgetikov. Nalokson in nalmefen sta nepogrešljiva pri depresiji dihanja zaradi prevelikega odmerjanja opioidnih analgetikov, naltrekson - pri zdravljenju odvisnosti od opioidov, alkoholizma. Slednji dve snovi ne prideta v centralni živčni sistem in se uporabljata za lajšanje zaprtja, ki ga povzroča opioid.

Mehanizem delovanja opioidnih analgetikov

Opioidni analgetiki lajšajo bolečino s stimulacijo specifičnih opioidnih receptorjev, ki uravnavajo prenos in modulacijo bolečine in se nahajajo predvsem v možganih in hrbtenjači. Zavirajo sproščanje ekscitacijskih nevrotransmiterjev iz aferentnih nevronov in zavirajo prenos bolečinskih impulzov v hrbtnih rogovih hrbtenjače, na supraspinalni ravni pa motijo \u200b\u200bprenos in modulacijo bolečine.

Poseben pomembna točka gre za modulacijo bolečine v padajočih poteh, vključno s sprednjo možgansko karino, sivo periakveduktalno cono in locus ceruleus. Opioidni analgetiki zavirajo vse te nevrone in spodbujajo sproščanje endogenih opiopeptidov, ki pa delujejo na druge vrste receptorjev kot na same opioidne analgetike. Zato ni analgetikov, selektivnih za eno vrsto receptorjev.

Učinki opioidnih analgetikov

Prototip opioidnih analgetikov je morfij... Drugi opioidni analgetiki povzročajo le morfiju podobne učinke. Vse učinke morfija lahko razdelimo na osrednje in periferne.

Osrednji učinki morfija

Inhibitorni učinki na centralni živčni sistem

Analgezijaki jih povzroča sprememba v zaznavanju bolečine, sprememba v odzivu na bolečino (bolečina se dojema kot nekaj tujega) in evforija (močan občutek zadovoljstva in dobrega počutja). Imajo zdravi ljudjeki nimajo bolečin, včasih lahko pride do disforije. Najbolj izrazito delujejo močni agonisti mu receptorjev.

Dihalna depresijaposledica zmanjšanja občutljivosti dihalnega centra na ogljikov dioksid. Hitrost dihanja se zmanjša in se v primeru prevelikega odmerjanja lahko ustavi (smrt). Zmanjšanje hitrosti dihanja, ki ga povzroča morfij, je koristno za težko dihanje, ki spremlja pljučni edem (pacientov strah pred zasoplostjo se zmanjša). Kopičenje ogljikovega dioksida z zmanjšanjem dihanja vodi do sprostitve možganskih žil in povečanja intrakranialni tlak (in to je nevarno za poškodbe glave).

Zatiranje centra za kašelj ni sorazmerno z analgetičnim učinkom. Tako imata šibka opioidna analgetika kodein in dektrometorfan močan antitusivni učinek.

Spi, kar je razloženo z posledico odpravljanja bolečine - bolnik se pomiri in zaspi.

Vzbujanje CNS

Bruhanje (zaradi stimulacije kemoreceptorjev sprožilnega območja centra za bruhanje) je pogostejši pri bolnikih, ki so v gibanju in ga ne spremljajo neprijetni občutki. Pri kronični uporabi bruhanje ni.

Mioza (zožitev zenice), ki ga povzroča stimulativni učinek parasimpatične inervacije na ton jedra očesno-motornega živca. Ta učinek traja, ko kronična uporaba (tj. odvisnosti ni). Mioza, bradiknife (redko dihanje) in koma so zanesljivi diagnostični simptomi prevelikega odmerjanja opioidov.

Krči. To je izjemno redek učinek meperidina, trimepiridina (promedola) v primeru prevelikega odmerjanja v primeru ledvične odpovedi zaradi kopičenja toksičnih presnovkov.

Trde mišice trupa zmanjša obseg dihalnih gibov in lahko moti bolnikovo dihanje. Najbolj izrazit je pri hitrem intravenskem dajanju velikih odmerkov opioidnih analgetikov z visoko topnostjo lipidov (fentanil in podobne snovi). Za lajšanje togosti (razlog za to je, da opioidni analgetiki delujejo na supraspinalni ravni) so predpisani kurariformni mišični relaksanti.

Periferni učinki morfija

Zaprtje zaradi zatiranja gibljivosti črevesja ob hkratnem povečanju tona gladkih mišic debelega črevesa in krča analnega sfinktra. Vse to vodi do upočasnitve gibanja himusa (kepe hrane), absorpcije vode in zaprtja. Ta učinek se pogosto uporablja pri neinfekcijski driski. Pri driski opioidni analgetiki veljajo za najučinkovitejšo skupino snovi. Uporabljata se loperamid (imodij) in difenoksilat, ki sta kemično povezana z opioidnimi analgetiki. So varni, saj ne prodirajo v centralni živčni sistem in zato ne povzročajo evforije, analgezije ali odvisnosti od drog.

Mišični krči žolčnega trakta (lahko povzroči jetrne kolike).

Povečan tonus sečevoda, detruzorja in sfinktra mehurja, ki lahko poveča pretok in (z adenomom prostate) povzroči zadrževanje urina.

Kardiovaskularni sistem spreminjajo samo snovi z M-antiholinergičnim delovanjem. Na primer trimeperidin (promedol) in meperidin lahko povzroči tahikardijo... Vendar pa lahko v ozadju stresa opioidni analgetiki povzročijo blago hipotenzijo zaradi sproščanja histamina in zmanjšanja tona vazomotornega centra.

Izolacija histamina iz mastocitov vodi do vazodilatacije kože, zaradi česar je možno rahlo znižanje krvnega tlaka. Pri astmatikih so lahko tudi pruritus, urtikarija in bronhospazem.

Zmanjšana izločilna funkcija ledvic: zmanjšan ledvični pretok krvi in \u200b\u200bglomerulna filtracija.

Zmanjšan tonus maternice, kar lahko povzroči zamudo pri porodu. Mehanizem tega učinka ni znan.

Farmakokinetika

Opioidni analgetiki se na splošno dobro absorbirajo v prebavilih., nato se presnovijo v jetrih in se v obliki presnovkov (glukuronidi itd.) izločijo z urinom. Vendar obstajajo razlike v hitrosti in količini absorpcije v prebavilih (zato so opioidni analgetiki najpogosteje predpisani parenteralno, to je natančnejša metoda) in v značilnostih metabolizma jeter. Na primer, dajanje velikega odmerka morfina v ozadju ledvične okvare vodi do kopičenja v telesu nevrotoksičnega presnovka morfija (morfin-3-glukuronid), ki lahko povzroči konvulzije. Podoben učinek se lahko pojavi pri kopičenju presnovkov meperidina ali njegovih analogov. Pri ponavljajočih se receptih velikih odmerkov opioidnih analgetikov (zlasti tistih z visoko lipofilnostjo, kot je fentanil) se lahko kopičijo v maščobnem tkivu, kar ustvarja nevarnost toksičnih učinkov.

Kombinacije z opioidnimi analgetiki

Depresivni učinki opioidnih analgetikov (vključno z analgetiko) so okrepljeni:

  • antipsihotiki (kombinacija fentanila in droperidola se uporablja za nevroleptanalgezijo),
  • pomirjevala in hipnotiki, kar povečuje tveganje za depresijo dihanja;
  • antidepresivi - kombinacija z zaviralci MAO je kontraindicirana zaradi tveganja hiperpiretične kome;
  • amfetamini paradoksalno krepijo analgezijo opioidnih analgetikov.

Primerjalne značilnosti opioidnih analgetikov

Opioidni analgetiki se med seboj razlikujejo glede trajanja delovanja, resnosti (jakosti) posameznih učinkov in tveganja odvisnosti od zdravil.

Glede na trajanje delovanja so opioidni analgetiki razdeljeni na snovi:

  • kratko igranje (približno 30 minut), na primer fentanil;
  • srednje trajanje delovanja (približno 6 ur), kot je morfij;
  • dolgotrajno delovanje (približno 25 ur), na primer metadon.
  • analgetični učinki: morfij je na primer približno 70-krat šibkejši od fentanila;
  • krči gladkih mišic: najmanj v promedolu, meperidinu, ki sta po zgradbi podobni atropinu;
  • antitusivno delovanje: močno - v kodeinu, zelo šibko - v promedolu (trimeperidinu).

Glede na tveganje odvisnosti od drog so opioidni analgetiki razdeljeni na snovi, katerih namen je povezan z:

  • z velikim tveganjem za zasvojenost (močni agonisti);
  • z majhnim tveganjem za zasvojenost (mešani agonisti-antagonisti in delni agonisti). Čeprav poskušajo dati tej skupini prednost, kadar je potrebno dolgotrajno zdravljenje, njihova učinkovitost ni vedno zadostna za odpravo bolečine. Poleg tega lahko povzročijo neželene psihične učinke: halucinacije, nočne more, tesnobo. Ob hkratnem jemanju z močnimi agonisti opioidnih receptorjev se obnašajo kot antagonisti - to pomeni, da slednje izpodrinejo iz povezave z opioidnimi receptorji. Hkrati bodo odvisniki od mamil imeli odtegnitvene simptome, pri bolnikih z bolečino pa se bo analgezija zmanjšala.
  • brez tveganja za zasvojenost: antidiarrealni opioidi (loperamid, difenoksilat) in antitusivni opioid dekstrometorfan. Pravzaprav snovi iz te skupine sicer niso pravi opioidni analgetiki (ker ne povzročajo analgezije), vendar so jim po kemični strukturi zelo blizu.

Indikacije za uporabo opioidnih analgetikov

Opioidni analgetiki se uporabljajo v naslednjih primerih:

Huda ostra bolečina (miokardni infarkt, travme, opekline, kolike) in hude kronične nevnetne bolečine (rak). Lajšanje bolečin mora ustrezati moči bolečine in ga občasno popraviti v smeri povečanja ali zmanjšanja odmerka. na primer pri jetrni ali ledvični koliki se lahko bolečina po dajanju opioidov nasprotno poveča in ne zmanjša. To je posledica povečanja krča gladkih mišic. Zato je pri kolikah pomembno povečati odmerek opioidov, kar bo povzročilo učinkovito lajšanje bolečin. Z neoperabilnim rakom je mogoče celo tvegati, da bo pri takih bolnikih ustvaril odvisnost od zdravil (veliki odmerki snovi, nenehno dajanje), vendar dosežemo učinkovito lajšanje bolečin.

V nasprotnem primeru imajo prednost močni agonisti (za akutno bolečino) in delni agonisti za kronično bolečino (zaradi majhnega tveganja za zasvojenost). Upoštevati je treba, da so delni agonisti po učinkovitosti slabši od močnih agonistov

Lajšanje bolečin med operacijo (premedikacija in neposredno med operacijo). Še posebej pogosto se uporabljajo fentanil in njegovi derivati.

Pljučni edem (zmanjšanje hitrosti dihanja zmanjša pacientov strah) in zmanjšanje predobremenitve in naknadne obremenitve srca (zaradi razširitve venske in arterijske žile). Najpogosteje se uporablja morfij.

Porodne bolečine... V CIS se uporablja analog tujega meperidina - trimeperidin (promedol). V primerjavi z morfijem šibko zavira dihanje ploda. Poleg tega je njegova presnova (hitra demetilacija) za plod varna v primerjavi s presnovo morfija (počasna konjugacija v jetrih). Za razliko od drugih opioidnih analgetikov trimeperidin in meperidin ne oslabita, ampak povečata porod.

Kašelj: kodein, dekstrometorfan;

Driska (neinfekcijski): difenoksilat (reasec), loperamid (imodij).

Neželeni učinki opioidnih analgetikov

Opioidni analgetiki imajo neželene učinke, ki so nadaljevanje njihovega farmakološkega delovanja: depresija dihanja, zaprtje, odvisnost od drog, slabost, bruhanje in (toksični odmerki trimeperidina, meperidina, tramadola, redkeje morfina) epileptični napadi. Agonisti imajo lahko psihotomimetične reakcije (halucinacije, nočne more in tesnoba).

Kontraindikacije

Glede na neželene učinke so opioidni analgetiki kontraindicirani pri:

  • depresija dihanja (razen za bolnike na mehanskem prezračevanju);
  • pri napadu bronhialna astma ali s svojo hudo obliko, tudi zunaj napada;
  • s paralitičnim ileusom.

Odvisnost od drog in opioidni analgetiki

Vzrok odvisnosti od drog ni popolnoma razumljen. Možni razlogi vključujejo spremembo delovanja opioidnih receptorjev s stalnim dajanjem opioidnih analgetikov (zmanjšanje števila receptorjev in njihove afinitete do agonistov), \u200b\u200bdisfunkcijo strukturne interakcije verige: receptor - G-protein - sekundarni celični mediatorji - ionski kanali. Še posebej, velik pomen pritrjen na poseben kompleks z ionskimi kanali - receptor NMDA (ugotovljeno je bilo, da ketamin, antagonist receptorja NMDA, blokira razvoj odvisnosti in fizične odvisnosti).

Značilnosti odvisnosti od opioidov od drog. Je zelo hudo (duševno in fizično), spremlja pa ga izrazita odvisnost (toleranca) do vseh učinkov opioidnih analgetikov, z izjemo mioze in zaprtja. Zasvojena oseba (odvisnik od drog) potrebuje vedno več opioidnih analgetikov, njihovo zaustavitev pa povzroči izredno hude (ponavadi pa smrtne odtegnitvene simptome).

Odtegnitveni simptomi - To je znak fizične odvisnosti od mamil. Sprva (prvih 12 ur po zaužitju zadnjega odmerka morfija) so znaki duševne odvisnosti, živčnosti, znojenja in žeje po drogah. Omili jih uporaba placeba. Potem se pojavijo znaki hude fizične odvisnosti, večinoma povezane z disfunkcijo avtonomnega živčnega sistema: midriaza, tahikardija, gosi, črevesne kolike, bolečine v mišicah, bruhanje, driska, zasoplost, vročina, zehanje, tresenje, kihanje, solzenje in anoreksija in depresija. Pri morfiju se največja abstinenca zmanjša za 1-2 dni in traja približno 5 dni. V večini primerov odvisnik ne zdrži in se vrne k drogam.

Zdravljenje odvisnosti od drog se izvaja z metadonom. Je dolgo delujoč močan agonist opioidnih receptorjev, podoben morfiju. Vrhunec odtegnitvenih simptomov (veliko blažjih od morfina) je prvi teden, trajanje pa je tri tedne. Namesto metadona se vse pogosteje uporablja delni agonist opioidnih receptorjev buprenorfin. Obe snovi sta predpisani v tabletah z postopno upadanje dnevni odmerek, dokler niso popolnoma odpovedani. Dolgo delujoči (48 ur) antagonist opioidnih receptorjev naltrekson se daje interno za zdravljenje odvisnikov od drog. Odstrani smisel uživanja opioidnih zdravil odvisnikom od zdravil, saj blokira opioidne receptorje in preprečuje vse učinke, ki jih imajo opioidni analgetiki. Klonidin (klonidin) se v zadnjem času uporablja za zdravljenje odvisnikov od drog, kar blaži simptome prekomerno aktivnega simpatičnega živčnega sistema, opažene pri umiku opioidov.

Zastrupitev z opioidnimi analgetiki

Akutna zastrupitev z morfijem in njegovimi analogi se odpravi z intravenskim dajanjem opioidnega analgetičnega antagonista naloksona. V 30 sekundah iz celic dihalnega centra izrini opioidne analgetike in jih obnovi normalno dihanje zastrupljena oseba. Njegovo delovanje je kratkotrajno (1-2 uri), kar zahteva ponovno uporabo naloksona v primeru zastrupitve z dolgo delujočimi opioidnimi analgetiki. V slednjem primeru je zaželen nalmefen (trajanje delovanja je približno 8–10 ur), ki je derivat naltreksona, vendar se daje le intravensko.

Seznam: opioidni analgetiki in njihove značilnosti

Morfij

Morfij spada v skupino opioidnih analgetikov - njihov prototip. Počasi in v posamično spremenljivi količini se absorbira znotraj in ima močan učinek prvega prehoda. Zato ima parenteralno dajanje bolj predvidljiv učinek. Deluje dolgo časa (približno 4-6 ur). Jetra novorojenčkov v primerjavi z odraslimi šibko presnavljajo (konjugacija z glukuronsko kislino) metformin. Zaradi tega morfija ni mogoče predpisati za lajšanje bolečin pri porodnikih in novorojenčkih.

Po lastnostih je skoraj enak morfiju, čeprav po strukturi ni podoben piritramidu. Edina razlika od morfijevega hidromorfona in oksimorfona je daljše delovanje. Omnopon je novogalenski opijev pripravek, ki vsebuje morfij in druge opijeve alkaloide, vključno s papaverinom. Deluje podobno, vendar šibkeje kot morfij. Krč gladkih mišic v urinu in žolčevodu pa je manjši, saj vsebuje spazmolitik - papaverin.

Promedol

Trimeperidin (promedol) spada v skupino opioidnih analgetikov, je šibkejši od morfija in manj zavira dihalni center... Zato ta snov velja za izbrano zdravilo v porodništvu in pediatriji. Ima šibke M-antiholinergične lastnosti in zato ne povzroča tako močnega krča gladkih mišic kot morfij, lahko povzroči tahikardijo, suha usta in razširjene zenice. Nima opaznega antitusivnega učinka, kar je lahko koristno pri bolnikih s pljučnimi boleznimi, kadar je treba vzdrževati refleks kašlja. prav tako nima klinično pomembnega zaprtja. V prebavnem traktu se absorbira bolje kot morfij, vendar je po moči in trajanju delovanja slabši od njega (2–4 ure). Trimeperidin je po strukturi in lastnostih podoben tujemu analogu meperidina. Značilen učinek prevelikega odmerjanja teh snovi je nevrotoksičnost (tresenje in krči).

Metadon

Metadon spada v skupino opioidnih analgetikov, popolnoma se absorbira v prebavilih, ima jih več dolgoročno ukrepanje (razpolovna doba približno 24 ur) kot morfij in po moči ni slabši od njega, vendar zaradi počasnega nastopa učinka povzroči manj evforije. Dolgotrajno delovanje in dobra absorpcija pri peroralnem jemanju je glavno zdravilo za lajšanje odvisnikov od trpljenja zaradi odtegnitvenih simptomov (saj metadon zaradi dolgotrajnega delovanja povzroča bistveno blažje odtegnitvene simptome kot morfij in drugi močni agonisti receptorjev za opioide). V tem primeru se metadon daje v postopnem zmanjševanju dnevnega odmerka. Levorphanol je po lastnostih zelo podoben metadonu, vendar močnejši.

Fentanil

Fentanil spada v skupino opioidnih analgetikov, deluje veliko močneje kot morfij, vendar za kratek čas (do 30 minut). Pogosto se uporablja skupaj z antipsihotiki droperidol, ki poveča njegov učinek. Ta kombinacija se uporablja za lajšanje kirurškega lajšanja bolečine (nevroleptanalgezija). Fentanil, sufentanil, remifentanil so po lastnostih podobni fentanilu.

Kodein

Kodein spada v skupino opioidnih analgetikov - šibek analog opioidnih receptorjev, zato redko in le pri dolgotrajni uporabi v velikih odmerkih ustvarja grožnjo odvisnosti od drog. kot drugi šibki agonisti (hidrokodon, oksikodon, propoksifen) se tudi v kombinaciji s paracetamolom ali aspirinom uporablja za lajšanje blagih bolečin. Popolnoma se absorbira v prebavnem traktu. Zelo je učinkovit pri kašljanju v odmerkih, ki ne povzročajo analgezije, vendar ga zdaj nadomešča dekstometorfan, saj slednji sploh ne povzroča odvisnosti.

Pentazocin

Pentazocin spada v skupino opioidnih analgetikov - deluje kratek čas, absorpcija iz prebavil je nepopolna. Spada med agoniste-antagoniste opioidnih receptorjev, to pomeni, da nekatere receptorje vzbudi (kappa), druge pa blokira (mu). Za razliko od morfija pentazocin povzroča tahikardijo in zvišanje krvnega tlaka (kontraindicirano pri koronarni bolezni srca). Pri odvisnikih povzroča odtegnitvene simptome, torej deluje kot antagonist opioidnih receptorjev. Pogosto povzroča disforijo (zaradi vzbujanja receptorjev sigme), zato se odvisnost redko razvije. Kemično blizu pentazocinu, desocinu (vendar je predvsem mu agonist in nato kappa receptor).

Buprenorfin

Buprenorfin spada v skupino opioidnih analgetikov, ima visoko afiniteto za mu receptorje, vendar jih šibko vzbuja. Na delta in kappa receptorjih deluje kot antagonist. Se pravi, spada med agoniste-antagoniste opioidnih receptorjev, zato je tveganje za razvoj odvisnosti od drog majhno. Buprenorfin ima dolgotrajen učinek in se uporablja tudi za zdravljenje odvisnosti od opioidov. Deluje dolgo, približno 9 ur. Lahko se daje pod jezik. Tveganje za razvoj odvisnosti od samega buprenorfina je majhno. Ne povzroča zaprtja, ne vpliva na CVS, vendar pogosto pri uporabi pentazocina. Uporablja se za pooperativne bolečine, močne bolečine v trebušnih organih.

Tramadol

Tramadol (tramal) spada v skupino opioidnih analgetikov, ki so kemično podobni kodeinu. V primerjavi z morfijem je relativno selektiven, a šibek agonist (\u003d delni agonist) mu receptorjev. Poleg tega so učinki tramadola povezani tudi s povečanjem serotonergičnih procesov (blokada ponovnega privzema serotonina nevronov) v centralnem živčnem sistemu. Tramadol ne vpliva na dihala in CVS. Ima pomemben sedativni učinek (ni ga mogoče predpisati voznikom itd.). Pri uporabi velikih odmerkov (400 mg) se lahko pojavi odvisnost od drog. Poseben neželeni učinek tramadola je povečano tveganje za epileptične napade zaradi nižjega praga napadov. Odtegnitvene simptome spremljajo tudi napadi. Uporaba je podobna drugim delnim agonistom in je predpisana tudi pri atipični bolečini (kronična nevropatska bolečina), ki jo povzroči uničenje živčnih vlaken (herpetična, diabetična nevropatija itd.).

Heroin

Heroin (diacetilmorfinon) spada v skupino opioidnih analgetikov - zaradi visoke lipofilnosti hitro prodre v centralni živčni sistem in povzroči hudo evforijo. Zato se zasvojenost z njim zelo hitro razvije, zato se v medicini ne uporablja.

Propoksifen

Propoksifen spada v skupino opioidnih analgetikov - derivat metadona. Šibek analgetik (celo šibkejši od kodeina). Uporablja se peroralno, najpogosteje v kombinaciji s paracetamolom ali (aspirinom). V primeru prevelikega odmerjanja se pojavijo depresija dihanja in kardiotoksični učinki.

Butorphanol

Butorphanol spada v skupino opioidnih analgetikov - močnejši analgetik kot petnazocin. Butorphanol in nalbufin v glavnem stimulirata kappa receptorje. Ti dve snovi imata majhno tveganje za odvisnost od drog in depresijo dihanja, vendar povzročata disforijo in sta precej šibki. Butorphanol se najpogosteje uporablja za pooperativne bolečine. Iz neznanega razloga je bistveno bolj učinkovit pri ženskah kot pri moških.

Nalbufin

Nalbufin spada v skupino opioidnih analgetikov - močan agonist kappa receptorjev in antagonist mu receptorjev, manj dihalne depresije kot morfij. Ne vpliva na CVS (varen za bolezen koronarnih arterij).

Priprave podskupin izključena... Omogoči

Opis

V to skupino spadajo narkotični analgetiki (iz grščine. Algos - bolečina in an - brez), ki imajo izrazito sposobnost oslabeti ali odpraviti občutek bolečine.

Analgetično aktivnost kažejo snovi z drugačno kemijsko strukturo in se uresniči različnih mehanizmov... Sodobni analgetiki so razdeljeni v dve glavni skupini: narkotični in nenaponski. Narkotični analgetiki, ki imajo praviloma močan analgetični učinek, povzročajo neželene učinke, od katerih je glavni razvoj odvisnosti (odvisnosti od drog). Nenekotični analgetiki delujejo manj močno kot mamila, vendar ne povzročajo odvisnosti od drog - odvisnosti od drog (glej).

Za opioide je značilna močna analgetična aktivnost, zaradi česar so primerni za uporabo kot zelo učinkovita sredstva za lajšanje bolečin različnih področjih zdravila, zlasti za poškodbe, kirurški posegi, poškodbe itd. in pri boleznih, ki jih spremlja sindrom hude bolečine (maligne novotvorbe, miokardni infarkt itd.). Opioidi s posebnim učinkom na centralni živčni sistem povzročajo evforijo, spremembo čustvene barve bolečine in reakcijo nanjo. Njihova najpomembnejša pomanjkljivost je nevarnost razvoja duševne in fizične odvisnosti.

V to skupino analgetikov spadajo naravni alkaloidi (morfij, kodein) in sintetične spojine (trimeperidin, fentanil, tramadol, nalbufin itd.). Večino sintetičnih zdravil dobimo s spreminjanjem molekule morfija z ohranjanjem elementov njene strukture ali poenostavitvijo. S kemično modifikacijo molekule morfija so dobili tudi snovi, ki so njegovi antagonisti (nalokson, naltrekson).

Glede resnosti analgetičnega delovanja in neželenih učinkov se zdravila med seboj razlikujejo, kar je povezano s posebnostmi njihove kemične strukture in fizikalno-kemijskih lastnosti ter s tem z interakcijo z receptorji, ki sodelujejo pri izvajanju njihovih farmakoloških učinkov.

Odkritje specifičnih opiatnih receptorjev in njihovih endogenih peptidnih ligandov - enkefalinov in endorfinov - v 70. letih je imelo pomembno vlogo pri razumevanju nevrokemičnih mehanizmov delovanja opioidov. Opiatni receptorji so koncentrirani predvsem v osrednjem živčevju, najdemo pa jih tudi v perifernih organih in tkivih. V možganih najdemo opiatne receptorje predvsem v strukturah, ki so neposredno povezane s prenosom in kodiranjem bolečinskih signalov. Glede na občutljivost na različne ligande so opiatni receptorji razdeljeni na subpopulacije: 1- (mu), 2- (kapa), 3- (delta), 4- (sigma), 5- (epsilon), ki imajo različen funkcionalni pomen.

Glede na naravo interakcije z opiatnimi receptorji so vsa opioidergična zdravila razdeljena na:

Agonisti (aktivirajo vse vrste receptorjev) - morfij, trimeperidin, tramadol, fentanil itd .;

Delni agonisti (pretežno aktivirajo mu receptorje) - buprenorfin;

Agonisti antagonisti (aktivirajo kappa in sigmo ter blokirajo mu in delta opiatne receptorje) - pentazocin, nalorfin (blokira pretežno mu opiatne receptorje in se ne uporablja kot analgetik);

Antagonisti (blokirajo vse vrste opiatnih receptorjev) - nalokson, naltrekson.

Pri mehanizmu delovanja opioidov ima vlogo depresivni učinek na talamična središča občutljivost na bolečinovodenje bolečinskih impulzov v možgansko skorjo.

Številni opioidi se uporabljajo v medicinski praksi. Poleg morfija je tudi podaljšan dozirne oblike... Pomembno število sintetičnih visoko aktivnih analgetikov te skupine (trimeperidin, fentanil, buprenorfin, butorfanol itd.), Ki imajo visoko analgetično aktivnost z različne stopnje "Potencial zasvojenosti" (sposobnost povzročanja boleče zasvojenosti).

. opioidnim receptorjem podobnim 1), ki je prav tako uvrščen med opioide, čeprav nima velike afinitete za opioidne ligande. : 198

Mehanizem delovanja

Aktivacija opioidnega receptorja zavira adenilat ciklazo, ki igra pomembno vlogo pri sintezi sekundarnega selitvenega cAMP (cAMP) in uravnava tudi ionske kanale. Zapiranje napetostnih kalcijevih kanalov v presinaptičnem nevronu vodi do zmanjšanja sproščanja ekscitacijskih nevrotransmiterjev (kot je glutaminska kislina), aktivacija kalijevih kanalov v postsinaptičnem nevronu pa vodi do hiperpolarizacije membrane, kar zmanjša občutljivost nevrona na ekscitacijske nevrotransmiterje.

Vrste opioidnih receptorjev

Trenutno obstajajo štiri glavne skupine opioidnih receptorjev, od katerih je vsaka razdeljena na več podtipov:

Receptor Podtip Lokacija Funkcija
mu (μ)
KRPA		 μ 1, μ 2, μ 3
  • možgani
    • skorja (plasti III in IV)
    • periaqued siva snov
  • hrbtenjača
    • želatinasta snov
  • periferni senzorični nevroni
 μ 1:
  • analgezija; fizična odvisnost

Nomenklatura

Opioidni receptorji so bili poimenovani po prvi črki liganda, s katerim so bili prvič povezani. Tako je bil morfij prva snov, v kateri je bila ugotovljena sposobnost vezave na μ-receptorje, κ-receptorji pa so bili poimenovani po odkritju njihove vezave na ketociklazocin. V semenovodih miši so našli tudi receptor z visoko afiniteto za enkefaline in ga poimenovali δ-receptor. Kasneje so na podlagi homologije s cDNA odkrili in klonirali še en opioidni receptor. Ta receptor je znan kot receptor za nociceptin ali ORL 1.

Predlagano je bilo obstoj nekaterih podtipov opioidnih receptorjev v človeških tkivih, vendar raziskovalci še niso mogli pridobiti genetskih ali molekularnih dokazov o njihovem obstoju in verjamejo, da nastanejo kot posledica post-translacijske modifikacije kloniranih vrst receptorjev ali dimerizacije.

Ligande

Endogeni

Endogeni opioidni peptidi nastajajo v telesu samem in uresničujejo njihove opioidne učinke. Odkritje opioidnih receptorjev je privedlo do odkritja njihovih endogenih ligandov. Sprva so na različnih področjih centralnega živčnega sistema, prebavil in drugih perifernih tkiv našli tri družine opioidnih peptidov (endorfini, enkefalini in dinorfin). : 200 Kasneje so odkrili nociceptine, endomorfine in druge opioidne peptide. : 200 Hkrati endorfini, endomorfini kažejo največjo afiniteto za receptorje tipa μ, enkefalini - tip δ, dinorfin - tip κ: 194

Eksogeni

Eksogeni opioidi vstopijo v telo od zunaj in se vežejo na opioidne receptorje. Prvi odprti opioid je bil morfij, alkaloid opijevega maka, ki ga je Friedrich Sertürner izoliral iz opija leta 1804. Znano je veliko število spojin (tako derivati \u200b\u200bmorfija kot snovi drugačne strukture), ki so ligandi opioidnih receptorjev. Po izvoru ločijo naravne, sintetične in polsintetične opioide. Številne med njimi se medicinsko uporabljajo kot analgetiki in zaviralci kašlja.

Agonisti μ-opioidnih receptorjev imajo veliko možnosti zlorabe, kratkoročno povzročajo evforijo, s sistematično uporabo pa močno fizično in duševno odvisnost. Iz tega razloga je trgovina z opioidi v večini držav nadzorovana.

Nekateri eksogeni ligandi in njihova afiniteta do različnih vrst opioidnih receptorjev:

Snov Afiniteta receptorja
μ δ κ
Morfij + + + +
Heroin *, metadon, fentanil + +
Salvinorin A +
Kodein, oksikodon, hidrokodon, dekstropropoksifen ±
Butorphanol − − + +
Pentazocin ± +
Buprenorfin ± − − − −
Nalorfin − +
Nalbufin − − + +
Nalokson in naltrekson − − − −
Legenda: ++: močan agonist, +: agonist, ±: delni agonist, -: antagonist, - -: močan antagonist.

* Heroin sam ima precej šibko afiniteto do μ-receptorjev, vendar zlahka prodre skozi krvno-možgansko pregrado, kjer se pretvori v 6-monoacetilmorfin, močan agonist μ-receptorjev.

Drugi receptorji

Obstajajo tudi drugi opioidni receptorji v povezavi z odkritjem učinkov endogenih opioidnih peptidov, ki jih ne posreduje eden od štirih znanih opioidnih receptorjev. Odkrili so le enega od teh receptorjev in ga poimenovali zeta (ζ-) opioidni receptor, ki se je pokazal kot modulator celičnega rastnega faktorja pod delovanjem njegovega endogenega liganda met-enkefalina. Ta receptor se zdaj bolj pogosto imenuje receptor opioidnega rastnega faktorja (OGFr).

Predlagan je epsilonski (ε-) opioidni receptor. Ta hipoteza je nastala, potem ko je bilo ugotovljeno, da ima beta-endorfin učinke, ki jih ne posreduje noben znani opioidni receptor. Ugotovljeno je, da aktivacija ε-receptorja povzroča izrazito analgezijo in sproščanje met-enkefalina, številni široko uporabljeni opioidni agonisti, kot sta μ-agonist etorfin in κ-agonist bremazocin, pa delujejo kot agonisti teh učinkov (tudi v prisotnosti antagonistov za njihove bolj znane cilje ), buprenorfin pa deluje kot antagonist tega receptorja. Trenutno je na voljo več selektivnih agonistov in antagonistov domnevnih ε-receptorjev, vendar poskusi iskanja gena za te receptorje niso bili uspešni.

Patologija

Napišite mnenje o članku "Receptorji za opioide"

Opombe

  1. Dhawan BN, Cesselin F, Raghubir R, Reisine T, Bradley PB, Portoghese PS, Hamon M (december 1996). Mednarodna farmakološka zveza. XII. Klasifikacija opioidnih receptorjev ". Pharmacol. Rev. 48 (4): 567–92. PMID 8981566.
  2. Janecka A, Fichna J, Janecki T (2004). Opioidni receptorji in njihovi ligandi. Curr top med chem 4 (1): 1-17. PMID 14754373.
  3. Waldhoer M, Bartlett SE, Whistler JL (2004). Opioidni receptorji. Annu. Rev. Biochem. 73 : 953–90. DOI :. PMID 15189164.
  4. Martin WR (december 1967). "". Pharmacol. Rev. 19 (4): 463-521. PMID 4867058.
  5. Goldstein A, Lowney LI, Pal BK (avgust 1971). "Stereospecifične in nespecifične interakcije morvorjevega levorfanola v subcelularnih frakcijah mišjih možganov." 68 (8): 1742–7. DOI :. PMID 5288759.
  6. Pert CB, Snyder SH (marec 1973). Opiatni receptor: prikaz v živčnem tkivu. Znanost (revija) 179 (77): 1011-4. DOI :. PMID 4687585.
  7. Terenius L (1973). "Stereospecifična interakcija med narkotičnimi analgetiki in sinaptičnim plazmo, membransko frakcijo možganske skorje podgan." Acta Pharmacol. Toksikol. (Copenh.) 32 (3): 317–20. PMID 4801733.
  8. Simon EJ, Hiller JM, Edelman I (julij 1973). "Stereospecifična vezava močnega narkotičnega analgetika (3H) Etorfina na homogenat podgan-možganov." Proc. Natl. Akad. Sci. ZDA 70 (7): 1947-9. DOI :. PMID 4516196.
  9. Bjorn Knollmann; Laurence Brunton; Chabner, Bruce. Goodman in Gilmanova farmakološka osnova terapije, dvanajsta izdaja (SET2) (Farmakološka osnova terapije (Goodman in Gilman)) Poglavje 21. Opioidni analgetiki. - McGraw-Hill Professional, 2010. - ISBN 0-07-162442-2.
  10. Caruso TP, AE Takemori, DL Larson, PS Portoghese (april 1979). "Kloroksimorfamin, alkilirajoče sredstvo, usmerjeno na mesto opioidnih receptorjev, ki deluje kot narkotični agonist." Znanost 204 (4390): 316-8. DOI :. PMID 86208.
  11. Caruso TP, DL Larson, PS Portoghese, AE Takemori (december 1980). "". Znanosti o življenju 27 (22): 2063-9. DOI :. PMID 6259471.
  12. Dr. Ronald D. Miller, Lars I. Eriksson, dr. Lee A. Fleisher, dr. Jeanine P. Wiener-Kronish, William L. Young. Millerjeva anestezija, poglavje Opioidi, Churchill Livingstone, 2009, 3312 str. ISBN 978-0443069598.
  13. Minami M, Satoh M (september 1995). Molekularna biologija opioidnih receptorjev: strukture, funkcije in porazdelitve. Nevrosci. Res. 23 (2): 121–45. PMID 8532211.
  14. Norton Williams; Norman Calvey. Načela in praksa farmakologije za anesteziologe. - Wiley-Blackwell, 2008. - 357 str. - ISBN 978-0632056057.
  15. ... - The American Psychiatric Publishing, 2009. - P. 32. - 1648 str. - ISBN 9781585623099.
  16. Bertram G. Katzung. ... - McGraw-Hill Medical, 2007. - S. 492. - 1200 str. - ISBN 0071604057.
  17. Corbett AD, Henderson G, McKnight AT, Paterson SJ (2006). "75 let raziskav opioidov: vznemirljivo, a zaman prizadevanje za sveti gral." Br. J. Pharmacol. 147 Priloga 1: S153–62. DOI :. PMID 16402099.
  18. Stein C, Schäfer M, Machelska H (2003) Napadna bolečina pri njenem izvoru: novi pogledi na opioide. Nature Med; 9 (8): 1003-1008. doi: 10.1038 / nm908.
  19. Fine Perry G. // Klinični vodnik po opioidni analgeziji. - McGraw Hill, 2004.
  20. Bertram G. Katzung. ... - McGraw-Hill Medical, 2007. - S. 489-490. - 1200 str. - ISBN 0071604057.
  21. Anil Aggrawal. ... BLTC raziskave, 1. maj 1995. Pridobljeno 21. marca 2008.
  22. Lord JA, Waterfield AA, Hughes J, Kosterlitz HW. Narava. 1977; 267:495-499.
  23. Lemke, Thomas L.; Williams, David H.; Foye, William O. Opioidni analgetiki; Fries, DS // Foyeva načela medicinske kemije. - Hagerstown, MD: Lippincott Williams & Wilkins, 2002. - ISBN 0-683-30737-1.
  24. Pasovni kamen D. Opioidni receptorji; Cox BM, Chavkin C, Christie MJ, Civelli O, Evans C, Hamon MD, et al. // IUPHAR-ov zbornik o karakterizaciji in klasifikaciji receptorjev. - 2.. - London: IUPHAR Media, 2000. - str. 321-333.
  26. Kharkevich D.A. Farmakologija. - Moskva: GEOTAR-Media, 2006. - 736 str. - ISBN 5-9704-0264-8.
  27. Manfred Hesse. ... - Wiley-VCH, 2002. - S. 313 - 414 str. - ISBN 978-3-906390-24-6.
  28. Bertram G. Katzung. Osnovna in klinična farmakologija. 11. izdaja. - McGraw-Hill Medical, 2009. - 1200 str. - ISBN 0071604057.
  29. Brian E. Leonard. ... - Wiley, 2003. - S. 393 - 527 str. - ISBN 0471521787.
  30. David A. Williams, William O. Foye, Thomas L. Lemke. ... - Lippincott, 2002. - S. 463 - 1114 s. - ISBN 0683307374.
  31. Bunjatjan, Mizikov. Racionalna farmakoanesteziologija. - Moskva: Litterra, 2003. - 795 str. - 7000 izvodov - ISBN 5-98216-040-7.
  32. Grevel J, Yu V, Sadée W (maj 1985). "Karakterizacija labilnega mesta vezave naloksona (lambda mesta) v možganih podgan". J. Neurochem. 44 (5): 1647–56. DOI :. PMID 2985759.
  33. Mizoguchi H, Narita M, Nagase H, Tseng LF (oktober 2000). "Aktivacija G-beljakovin v mišjem ponsu / meduli z beta-endorfinom je posredovana s stimulacijo mu- in domnevnih receptorjev za epsilon." Življenje Sci. 67 (22): 2733–43. DOI :. PMID 11105989.
  34. Wollemann M, Benyhe S (junij 2004). "Neopioidno delovanje opioidnih peptidov." Življenje Sci. 75 (3): 257–70. DOI :. PMID 15135648.
  35. Zagon IS, Verderame MF, Allen SS, McLaughlin PJ (februar 2000). "Kloniranje, zaporedje, kromosomska lokacija in delovanje cDNA, ki kodirajo receptor opioidnega rastnega faktorja (OGFr) pri ljudeh." Brain Res. 856 (1-2): 75-83. DOI :. PMID 10677613.
  36. Zagon IS, Verderame MF, McLaughlin PJ (februar 2002). "Biologija receptorja opioidnega rastnega faktorja (OGFr)". Brain Res. Brain Res. Rev. 38 (3): 351–76. DOI :. PMID 11890982.
  37. Wüster M, Schulz R, Herz A (december 1979). "Specifičnost opioidov za mu-, delta- in epsilon-opiatne receptorje." Nevrosci. Lett. 15 (2-3): 193-8. DOI :. PMID 231238.
  38. Schulz R, Wüster M, Herz A (marec 1981). "". J. Pharmacol. Exp. Ter. 216 (3): 604-6. PMID 6259326.
  39. Narita M, Tseng LF (marec 1998). "Dokazi o obstoju beta-endorfin občutljivega" epsilon-opioidnega receptorja "v možganih: mehanizmi epsilon-posredovane antinocicepcije" ( (povezava ni na voljo) – ). Jpn. J. Pharmacol. 76 (3): 233–53. DOI :. PMID 9593217.
  40. Fujii H, Narita M, Mizoguchi H, Murachi M, Tanaka T, Kawai K, Tseng LF, Nagase H (avgust 2004). „Zasnova zdravila in sinteza agonista opioidnih receptorjev epsilona: 17- (ciklopropilmetil) -4,5alfa-epoksi-3,6beta-dihidroksi-6,14-endoethenomorfinan-7alfa- (N-metil-N-fenetil) karboksamid (TAN- 821) induciranje antinocicepcije, ki jo posreduje domnevni epsilonski opioidni receptor ". Bioorg. Med. Chem. 12 (15): 4133–45. DOI :. PMID 15246090.
  41. Fujii H, Nagase H (2006). Racionalna zasnova zdravil selektivnega agonista opioidnih receptorjev epsilona TAN-821 in antagonista TAN-1014. Curr. Med. Chem. 13 (10): 1109-18. DOI :. PMID 16719773.
  42. Klepstad P, Rakvåg TT, Kaasa S, et al. (November 2004). "Polimorfizem 118 A\u003e G v genu za človeški mu-opioidni receptor lahko poveča potrebe po morfiju pri bolnikih z bolečino, ki jo povzroča maligna bolezen." Acta Anesteziol Scand 48 (10): 1232-9. DOI :. PMID 15504181.
  43. Chou WY, Wang CH, Liu PH, Liu CC, Tseng CC, Jawan B (avgust 2006). "Polimorfizem človeškega opioidnega receptorja A118G vpliva na intravensko uživanje analgezije, ki jo nadzira bolnik, po popolni abdominalni histerektomiji." Anesteziologija 105 (2): 334-7. PMID 16871067.
  44. Befort K, Zilliox C, Filliol D, Yue S, Kieffer BL (junij 1999). Konstitutivna aktivacija delta opioidnega receptorja z mutacijami v transmembranskih domenah III in VII. J. Biol. Chem. 274 (26): 18574–81. DOI :. PMID 10373467.

Literatura

  1. Alan F. Schatzberg, Charles B. Nemeroff. ... - The American Psychiatric Publishing, 2009. - 1648 str. - ISBN 9781585623099.
  2. Bertram G. Katzung. ... - McGraw-Hill Medical, 2009. - 1200 str. - ISBN 0071604057.
  3. Brian E. Leonard. ... - Wiley, 2003. - 527 str. - ISBN 0471521787.
Ogled te predloge
Agonisti,
delni agonisti
opioidni receptorji
Agonisti antagonistov
mešano delovanje
Antagonisti
Opioidni presnovki
Endogeni ligandi
Drugi 1

1 Spojine, povezane z opioidi, vendar medsebojno ali šibko ne delujejo opioidni receptorji

Izvleček, ki označuje opioidne receptorje

Mama se še vedno ni pojavila in začel sem biti živčen, da jo bo nekaj zagotovo odlašalo in najverjetneje nikoli ne bo mogla priti. V tem času sem bil že naveličan hoje in sem čepel pred vrati dežurnega zdravnika v upanju, da bo kdo prišel ven in mi ne bo treba več čakati. Nekaj \u200b\u200bminut kasneje se je pojavil zelo prijeten dežurni zdravnik in rekel, da je mojo operacijo mogoče začeti v pol ure ... če sem seveda pripravljen nanjo. Dolgo časa sem bil pripravljen, vendar se nisem mogel odločiti, da bi to storil, ne da bi čakal na mamo, saj je obljubila, da bo pravočasno, in obljube smo bili vajeni vedno izpolnjevati.
Toda na mojo veliko žalost je čas minil in nihče se ni pojavil. Vedno težje mi je postajalo čakati. Končno sem se borbeno odločil, da bi bilo verjetno bolje, če bi šel zdaj, potem bo ta nočna mora veliko hitreje za mano. Vso svojo voljo sem zbral v pest in rekel, da sem pripravljen iti zdaj, če me seveda lahko sprejme.
- Kaj pa tvoja mama? Je presenečeno vprašal zdravnik.
"Presenetilo me bo," sem odgovoril.
- No, potem gremo, junak! - se je nasmehnil zdravnik.
Odpeljal me je v majhno, zelo belo sobo, me usedel v ogromen (za mojo velikost) fotelj in začel pripravljati inštrumente. Seveda je bilo v tem malo prijetnega, vendar sem trmasto še naprej opazoval vse, kar je počel, in si miselno ponavljal, da bo vse zelo dobro in da se ne bom ničemur odrekel.
- Ne bojte se, zdaj vam bom dal injekcijo in ničesar ne boste videli ali čutili, - je rekel zdravnik.
"Ne želim si injekcije," sem rekel. "Želim videti, kako je videti.
- Bi radi videli tonzile ?! Se je vprašal.
Ponosno sem prikimal.
»Verjemite mi, da jih ni tako prijetno gledati,« je rekel zdravnik, »in škodilo vam bo, ne morem vam dovoliti.
- Ne boli me ali pa tega sploh ne bom storil, - vztrajno sem vztrajal, - Zakaj mi ne pustiš pravice do izbire? Če sem majhen, še ne pomeni, da nimam pravice izbirati, kako sprejemam svojo bolečino!
Zdravnik me je pogledal s širokimi očmi in se mi je zdelo, da ne more verjeti, kar sliši. Iz nekega razloga mi je nenadoma postalo zelo pomembno, da mi je verjel. Moji slabi živci so bili očitno že na meji in začutil sem, da še malo več, in po mojem napetem obrazu se bodo izlivali zahrbtni potoki solz, kar pa ni bilo dovoljeno.
"Prosim, prisežem, da tega ne bom nikoli nikomur povedal," sem še vedno prosil.
Dolgo me je gledal, nato pa zavzdihnil in rekel:
- Dovolil vam bom, če mi boste povedali, zakaj ga potrebujete.
Izgubil sem se. Po mojem mnenju takrat tudi sam nisem zelo dobro razumel, zaradi česar sem tako vztrajno zavračal običajno, "rešilno" anestezijo. Toda nisem se pustil sprostiti, saj sem se zavedal, da moram nujno najti kakšen odgovor, če ne želim, da si ta čudoviti zdravnik premisli in bi šlo vse po običajni poti.
- Zelo se bojim bolečine in zdaj sem se odločil, da jo premagam. Če mi lahko pomagate, vam bom zelo hvaležen, «sem rekla in zardela.
Moja težava je bila v tem, da nisem bila popolnoma lažna. In videl sem, da je zdravnik to takoj razumel. Potem, ne da bi mu dal priložnost, da bi kaj rekel, sem izbruhnil:
- Pred nekaj dnevi sem prenehal čutiti bolečino in jo želim preveriti! ..
Zdravnik me je dolgo gledal.
- Si komu povedal o tem? - je vprašal.
"Ne, še nihče," sem odgovoril. In mu povedala vse podrobnosti o incidentu na drsališču.
- No, v redu, poskusimo, - je rekel zdravnik. »Če pa boli, mi tega ne boste mogli povedati, razumete? Torej takoj dvignite roko, če čutite le bolečino, v redu? Pokimal sem.
Če sem iskren, nisem bil popolnoma prepričan, zakaj to počnem. In tudi nisem bil popolnoma prepričan, ali se res lahko spopadem z njim in ali bi moral vso to noro zgodbo trpko obžalovati. Videl sem, kako je zdravnik pripravil injekcijo anestetika in postavil brizgo na mizo poleg njega.
- To je v primeru nepredvidene napake, - se je toplo nasmehnil, - No, gremo?
Za trenutek se mi je zdela vsa ta ideja divja in nenadoma sem si zares želela biti enaka kot vsi ostali - običajna, poslušna devetletna deklica, ki zapre oči, preprosto zato, ker jo je zelo strah. Toda res me je bilo strah ... a ker se mi ni bilo v navadi umikati, sem ponosno prikimal in se pripravil na gledanje. Šele veliko let kasneje sem spoznal, kaj je resnično tvegal ta dragi zdravnik ... Pa vendar je zame vedno ostalo "skrivnost za sedmimi tjulnji", zakaj je to storil. Potem pa se je vse zdelo povsem normalno in, če sem iskren, nisem imel časa, da bi bil presenečen.
Operacija se je začela in nekako sem se takoj umiril - kot da bi od nekje vedel, da bo vse v redu. Zdaj se ne bi mogel spomniti vseh podrobnosti, se pa dobro spominjam, kako je pogled na "tisto", ki je že toliko let neusmiljeno mučil mene in mamo po vsakem najmanjšem pregrevanju ali prehladu ... Izkazalo se je, da gre za dve sivi, strašno nagubani kepi neke vrste snovi, ki niti približno ni spominjala na normalno človeško meso! Verjetno so mi, ko sem videl tako "grdo", oči postale kot žlice, ker se je zdravnik smejal in veselo rekel:
- Kot vidite, se nam nekaj lepega ne odstrani vedno!
V nekaj minutah je bila operacija končana in nisem mogel verjeti, da je vsega konec. Moj pogumni zdravnik se je sladko nasmehnil in si popolnoma obrisal prepoten obraz. Iz neznanega razloga je bil videti kot "iztisnjena limona" ... Očitno ga moj čudni eksperiment ni stal tako enostavno.
- No, junak, te še vedno boli? Me je skrbno vprašal in me pogledal v oči.
"Le malo," sem odgovoril, kar je bila iskrena in absolutna resnica.
Na hodniku nas je pričakala zelo razburjena mama. Izkazalo se je, da ima v službi nepredvidene težave in, ne glede na to, kako je prosila, je oblasti niso želele izpustiti. Takoj sem jo poskušal umiriti, seveda pa se je moral zdravnik pogovoriti o vsem, saj sem še vedno malo težko govoril. Po teh dveh izjemnih primerih je "samoanestetični učinek" popolnoma izginil in se ni nikoli več pojavil.

Kolikor se spomnim, me je že od nekdaj privlačila žeja po življenju in sposobnost, da najdem veselje pri ljudeh tudi v najbolj brezizhodnih ali žalostnih situacijah. Poenostavljeno - od nekdaj imam rad "močne volje". Pravi primer "preživetja" v tistem času je bil zame naš mladi sosed - Leokadia. Mojo vtisljivo otroško dušo je presenetil njen pogum in res neizničljiva želja po življenju. Leocadia je bila moj svetli idol in najvišji primer, kako visoko se človek lahko dvigne nad katero koli fizično bolezen, ne da bi dopustil, da ta bolezen uniči niti njegovo osebnost niti njegovo življenje ...
Nekatere bolezni so ozdravljive in potrebujete le potrpljenje, da počakate, da se končno zgodi. Njena bolezen je bila z njo do konca življenja in na žalost ta pogumna mladenka ni upala, da bo postala normalna oseba.
Usmerjanje usode je z njo ravnalo zelo okrutno. Ko je bila Leocadia še zelo mlada, a absolutno normalno dekle, je imela "srečo", da je zelo nesrečno padla s kamnitih stopnic in si močno poškodovala hrbtenico in prsnico. Sprva zdravniki sploh niso bili prepričani, ali bo sploh lahko hodila. Toda čez nekaj časa se je tej močni, veseli deklici kljub svoji odločnosti in vztrajnosti uspelo izvleči iz bolniške postelje in počasi, a zanesljivo začeti z »prvimi koraki« ...
Zdelo se je, da se je vse dobro končalo. A čez nekaj časa je na grozo vseh začela pred njo in za njo rasti ogromna, popolnoma srhljiva grba, ki je pozneje njeno telo dobesedno iznakazila do neprepoznavnosti ... In, kaj je bilo najbolj žaljivo - narava je, kot da bi se posmehljivo, nagradila modrooka deklica z neverjetno lepim, lahkotnim in prefinjenim obrazom, tako kot da bi želela pokazati, kako čudovita lepota bi lahko bila, če ji ne bi bila pripravljena tako kruta usoda ...
Sploh si ne predstavljam, kakšno duševno bolečino in osamljenost je morala preživeti ta neverjetna ženska, ki se je kot deklica poskušala nekako navaditi na svojo strašno nesrečo. In kako bi lahko preživela in se ne zlomila, ko se je morala mnogo let pozneje, ko je že postala polnoletna deklica, pogledati v ogledalo in razumeti, da nikoli ne bo mogla izkusiti preproste ženske sreče, ne glede na to, kako dobra in prijazna oseba je bila ... sprejela svojo nesrečo s čisto in odprto dušo in očitno ji je prav to pomagalo ohraniti zelo močno vero vase, ne da bi se jezila na svet in ne jokati nad njihovo zlo, izkrivljeno usodo.
Do zdaj, kot se zdaj spominjam, njen nespremenljiv topel nasmeh in radost žareče očiki nas je vsakič srečala, ne glede na njeno razpoloženje ali fizično kondicijo (in pravzaprav zelo pogosto sem začutila, kako težko ji je bilo) ... To močno in bistro žensko sem zelo ljubil in spoštoval zaradi neizčrpnega optimizma in globoke dobrote ... In zdelo se je, da prav ona nima niti najmanjšega razloga, da bi verjela v isto dobro, saj v marsičem še nikoli ni mogla začutiti, kako je v resnici živeti. Ali pa se morda počutil veliko globlje, kot smo ga lahko čutili? ..
Takrat sem bila še premajhna punčka, da bi razumela celotno brezno razlike med tako okrnjenim življenjem in življenjem običajnih zdravih ljudi, vendar se dobro spominjam, da so mi tudi mnogo let kasneje spomini moje čudovite sosede zelo pogosto prenašali duševne žalitve in osamljenost in ne razbiti, ko je bilo res zelo težko.
Nikoli nisem razumel ljudi, ki so bili vedno z nečim nezadovoljni in so se nenehno pritoževali nad svojo, vedno neizmerno "trpko in nepravično" usodo ... In nikoli nisem razumel razloga, ki jim je dal pravico verjeti, da jim je sreča že usojena od samega rojstva in da imajo, no, naravnost "zakonsko pravico" do te neprekinjene (in povsem nezaslužene!) sreče ...
Nikoli nisem trpel zaradi takšnega zaupanja v "obvezno" srečo in verjetno zato svoje usode nisem imel za "trpko ali nepravično", ampak ravno nasprotno - v srcu sem bil srečen otrok, kar mi je pomagalo premagati številne ovire, ki so bile zelo "radodarne" in nenehno "mi je usoda dala ... Samo včasih je prišlo do kratkih okvar, ko je bilo zelo žalostno in osamljeno, in zdelo se je, da se splača samo odnehati znotraj, ne gledati več razlogov svojo »neobičajnost«, ne da bi se boril za svojo »nedokazano« resnico, saj se bo vse takoj postavilo na svoje mesto ... In ne bo več prekrškov, grenkobe nezasluženih očitkov ali osamljenosti, ki je že postala skoraj stalnica.
Toda naslednje jutro sem srečal svojo sladko sosedo Leokadio, ki je žarela kot svetlo sonce, ki je z veseljem vprašala: - Kakšen čudovit dan, kajne? .. - In jaz, zdrav in močan, sem se takoj zelo sramoval svoje neodpustljive slabosti. in zardel kot zrel paradižnik, sem stisnil takrat še majhne, \u200b\u200ba precej "namenske" pesti in bil pripravljen spet hititi v boj s celim svetom, da bi še bolj besno branil svoje "nenormalnosti" in sebe ...
Spomnim se, kako sem nekega dne po novem »duševnem nemiru« sedel sam na vrtu pod svojo ljubljeno staro jablano in miselno poskušal »razvrstiti« svoje dvome in napake ter bil zelo nezadovoljen z rezultatom. Moja soseda Leokadia je pod okno posadila rože (s katerimi se je bilo zelo težko spoprijeti) in me je popolnoma videla. Verjetno ji v resnici ni bilo všeč moje takratno stanje (ki je bilo vedno napisano na mojem obrazu, ne glede na to, kako dobro ali slabo je bilo), ker je šla do ograje in vprašala, ali želim z njo zajtrkovati s svojimi pitami?
Z veseljem sem se strinjal - njena prisotnost je bila vedno zelo prijetna in pomirjujoča, tako kot so bile njene pite vedno okusne. In tudi res sem si želel z nekom govoriti o nečem, kar me je zatiralo že nekaj dni, toda iz nekega razloga tega trenutka nisem hotel deliti doma. Verjetno je le, da bi včasih mnenje neznanca lahko dalo več "hrane za razmislek" kot skrb in budna pozornost moje babice ali mame, ki sta bili vedno zaskrbljeni zame. Zato sem z veseljem sprejel ponudbo sosede in odšel k njej na zajtrk, že od daleč čutil čudežni vonj mojih najljubših češnjevih pite.
Glede mojih "nenavadnih" sposobnosti nisem bil preveč "odprt", toda občasno sem z Leocadio delil nekaj svojih neuspehov ali razočaranj, saj je bila resnično izvrstna poslušalka in nikoli ni poskušala le "rešiti" jaz od kakršnih koli težav, ki jih je na žalost mama delala zelo pogosto in zaradi katerih sem se včasih od nje zapustil veliko bolj, kot bi si želel. Tistega dne sem Leocadiji povedal o svojem majhnem "neuspehu", ki se je zgodil med mojimi naslednjimi "poskusi" in ki me je zelo razburil.
"Ne skrbi, draga," je rekla. - V življenju ni strašljivo pasti, pomembno je, da se vedno lahko dvignemo.
Od tistega čudovitega toplega zajtrka je minilo že mnogo let, a te njene besede so se mi za vedno vtisnile v spomin in postale eden od "nenapisanih" zakonov mojega življenja, v katerega sem žal moral večkrat "pasti", vendar mi je doslej vedno uspelo vzpon. Dnevi so minevali, vedno bolj sem se navajala na svoj neverjeten in tako drugačen svet in kljub nekaterim zastojem sem se v njem počutila zares srečno.
Takrat sem že jasno razumel, da ne najdem nikogar, s katerim bi lahko odkrito delil to, kar se mi je nenehno dogajalo, in že mirno jemal to kot nekaj samoumevnega, nič več razburjenega in ne poskušanega komu dokazati ... To je bil moj svet in če nekomu ni bilo všeč, tja nikogar nisem nameraval povabiti na silo. Kasneje se spominjam, ko sem med branjem ene od očetovih knjig po naključju naletel na vrstice nekega starega filozofa, ki so bile napisane pred mnogimi stoletji in so me nato zelo razveselile in neverjetno presenetile:
»Bodite kot vsi ostali, sicer bo življenje postalo nevzdržno. Če se v znanju ali spretnosti oddaljiš od normalni ljudje predaleč vas ne bodo več razumeli in imeli za norega. Kamni bodo leteli nate, tvoj prijatelj se bo obrnil stran od tebe ”...
Pomeni, da so že takrat (!) Na svetu obstajali "nenavadni" ljudje, ki so po svojih grenkih izkušnjah vedeli, kako težko je vse skupaj in se jim je zdelo treba opozoriti in po možnosti zaščititi ljudi, tako "nenavadne", kot so bili! !!
Te preproste besede človeka, ki je nekoč živel dlje časa, so mi ogrele dušo in ji vlile drobno upanje, da bom nekoč srečal nekoga drugega, ki bo tako nenavaden za vse ostale kot jaz, in s katerimi se lahko svobodno pogovarjam o kakršnih koli "nenavadnostih" in "nepravilnostih", brez strahu, da me bodo dojemali "sovražno" ali, najboljši primer, - samo neusmiljeno posmehovan. Toda to upanje je bilo zame še vedno tako krhko in neverjetno, da sem se odločil, da se bom manj odnesel, razmišljal o tem, da v primeru neuspeha ne bi bilo preveč boleče, da bi iz lepih sanj "pristalo" v trdo resničnost ...
Že iz svojih kratkih izkušenj sem že razumel, da v vseh mojih "nenavadnostih" ni nič slabega ali negativnega. In če se včasih nekateri moji "poskusi" niso povsem izšli, potem se je negativni učinek zdaj pokazal samo name, ne pa tudi na ljudi okoli mene. No, če so se nekateri prijatelji zaradi strahu pred vpletenostjo v moje "nenormalnosti" obrnili stran od mene - potem takšnih prijateljev preprosto nisem potreboval ...
In tudi vedel sem, da nekdo in za nekaj očitno potrebuje moje življenje, kajti ne glede na to, v kakšne nevarne "težave" sem se zapletel, sem se vedno uspel rešiti brez negativnih posledic in vedno kot da bi mi pri tem pomagal nekdo neznan. Kot se je na primer zgodilo istega poletja, v trenutku, ko sem se skoraj utopil v naši ljubljeni reki Nemunas ...

Bil je zelo vroč julijski dan, temperatura ni bila nižja od +40 stopinj. Zrak, segret "na belo", je bil suh, kot v puščavi, in dobesedno je "praskal" v naših pljučih z vsakim vdihom. Sedeli smo na bregu reke, brez sramu smo se z usti lovili zrak kot pregreti kraki, vrženi na kopno ... In že skoraj povsem "ocvrti" na soncu, smo vodo pogledali s hrepenečimi očmi. Običajne vlage absolutno ni bilo čutiti in zato so se vsi otroci divje želeli čim hitreje potopiti. Toda plavanje je bilo nekoliko strašljivo, saj je bil to še en, nam neznan, rečni breg, Nemunas pa je, kot veste, že dolgo tista globoka in nepredvidljiva reka, s katero se ni bilo priporočljivo šaliti.
Naša stara ljubljena plaža je bila začasno zaprta za čiščenje, zato smo se vsi začasno zbrali na kraju, ki je nekomu bolj ali manj znan, do zdaj pa so se vsi skupaj "sušili" na obali, ne da bi si upali plavati. Ob sami reki je raslo ogromno staro drevo. Njegove dolge svilnate veje so se ob najmanjšem vetru vetra dotaknile vode, jo nežno božale z nežnimi cvetnimi listi, močne stare korenine, naslonjene na rečne kamne, pa so se pod njo vtkale v neprekinjeno "bradavičasto" preprogo, ki je ustvarila nekakšno gričevnato streho, ki je visela nad vodo.
To staro modro drevo je bilo nenavadno resnično nevarno za kopalce ... Okoli njega je iz nekega razloga v vodi nastalo veliko svojevrstnih "lijakov", ki so, kot kaže, "posrkali" človeka, ki je prišel v globino in bi moral to je bil biti zelo dober plavalec, da je lahko ostal na površju, še posebej, ker je bil prostor pod drevesom ravno zelo globok.
A kot veste, je govor o nevarnosti za otroke skoraj vedno neuporaben. Bolj ko jih skrbni odrasli prepričajo, da se jim lahko zgodi kakšna nepopravljiva težava, bolj so prepričani, da se »morda komu lahko zgodi, seveda pa le ne z njimi, ne tu in ne zdaj «... In sam občutek nevarnosti jih ravno nasprotno samo še bolj pritegne in s tem izzove včasih najbolj neumna dejanja.
To je približno ista misel in mi - štirje "pogumni" sosedje in jaz, in ker nismo mogli prenašati vročine, smo se odločili za kopanje. Reka je bila videti mirna in mirna in ni bila videti nevarna. Dogovorili smo se, da se bomo pazili in skupaj plavali. Na začetku se je zdelo, da je vse po navadi - tok ni bil močnejši kot na naši stari plaži, globina pa ni presegla znane znane globine. Opogumil sem se in plaval bolj samozavestno. In ravno tam, za enako preveč samozavesti, "Bog me je udaril po glavi, vendar mu ni bilo žal" ... Plaval sem blizu obale, ko sem nenadoma začutil, da me vlečejo navzdol ... In bilo je tako nenadno, da nisem imel časa, da bi reagirajo, da ostanejo na površini. Nenavadno sem se zvil in zelo hitro potegnil v globino. Zdelo se je, da se je čas ustavil, čutil sem, da ni dovolj zraka.
Potem še vedno nisem vedel ničesar o klinični smrti ali o svetlečih rovih, ki so se pojavili med njo. Toda tisto, kar se je zgodilo potem, je bilo zelo podobno vsem zgodbam o kliničnih smrtnih primerih, ki sem jih veliko kasneje uspel prebrati v različnih knjigah, že živeti v daljni Ameriki ...

Sistem opioidnih receptorjev sestavljajo štiri vrste heterogenih receptorjev, vezanih na G-proteine \u200b\u200b(GPCR): mu, delta, kappa, ORL 1, ki so farmakološko značilni, klonirani, razlikujejo se po primarni strukturi, anatomski porazdelitvi, profilu farmakološke aktivnosti in fizioloških funkcijah ( Tabela 1).

Preglednica 1

Opioidni receptorji in njihovi ligandi


Sprejemniki

Endogeni ligandi

Agonisti

Antagonisti

μ; KRPA *

β-endorfin

Enkefalini

Endomorfin-1

Endomorfin-2
DAMGO

CTAP

Nalokson


δ; DOP *

Enkefalini

β-endorfin
DPDPE
Naltrindol

κ; KOP *

Dynorphin A

Dynorphin B

α-neoendorfin


U-50.488
Norbinaltorofimin

NOP *

Nociceptin / siroten FQ

Nociceptin

J-113397

Opomba: * -klasifikacija opioidnih receptorjev v skladu z nomenklaturo IUPHAR, 2014.

Po mnenju številnih avtorjev je od vseh podtipov opioidnih receptorjev subpopulacija receptorjev kappa ena najprivlačnejših tarč za ustvarjanje povsem novih originalnih zdravil brez resnih stranskih učinkov, značilnih za opioidne analgetike.


    1. Molekularna struktura kappa receptorja.
Beljakovina kappa receptorja spada v razred A družine metabotropnih GPCR naddružin, sestavljena je iz 380 aminokislinskih ostankov, sedmih hidrofobnih β-vijakov, integriranih v celično membrano, in N-glikoziliranih in C-palmiranih terminalnih fragmentov (slika 1).

Slika 1. Helix model opioidnega receptorja.

Opomba: Vsaka transmembranska domena (TM) je označena z rimsko številko I - VII. Shematski prikaz sekundarne strukture vseh vrst opioidnih receptorjev je predstavljen spodaj.

Zunajcelične zanke II in III ter vrh TM-4 naj bi bili ključni fragmenti za zelo selektivno vezavo receptorja na ligande. Študija himernih struktur je pokazala, da je EL-2 potreben za manifestacijo aktivnosti dinorfinov. Kapa protein vsebuje ostanek Glu 297 na tretji zunajcelični zanki za visoko afinitetno vezavo na norBNI. Znotrajcelični del receptorja vsebuje dva ostanka tirozina Tyr 87 in Tyr 157, ki sta tarča za fosforilacijo s tirozin kinazo. Fosforilacija teh ostankov ima lahko različne učinke na vezavo G-proteinov, odvisnih od GTP, in modulira signalno učinkovitost kappa receptorjev.... Drugo pomembno mesto fosforilacije je serinski ostanek Ser 369 na C-koncu.


    1. Lokalizacija in delovanje kappa opioidnih receptorjev.
Kappa opioidni receptorji so prisotni tako v centralnem živčnem sistemu kot na obrobju.

Kappa receptorji so lokalizirani v aksonih medialne prefrontalne skorje, v nucleus accumbens, hipotalamičnih jedrih, periprevodni sivi snovi, jedru osamljenega trakta, neokorteksu in v zadnjih rogovih hrbtenjače. Zanimivo je, da so v hrbtnih rogovih hrbtenjače kappa opioidni receptorji povezani s kanabinoidnim sistemom. Uporaba agonista kanabinoidnih receptorjev delta-9-tetrahidrokanabinola je povzročila zaviranje nociceptivnih refleksov, verjetno kot rezultat zaviranja nevronov hrbtnega roga prek kappa-opioidnega mehanizma. Na obrobju so kappa receptorje našli v živčnih končičih mišic, sklepov in notranjih organov, v trigeminalnih ganglijih, hrbtnih koreninah hrbtenjače, celičnih telesih tankih mijeliniziranih in nemieliniranih nociceptivnih aferentov, limfocitov, levkocitov, kardiomiocitov (tabela 2).

Ugotovljeno je bilo tudi, da je za supraspinalno raven značilna velika gostota vseh podtipov kappa receptorjev, vključno z κ 1, κ 2 in κ 3, medtem ko je bila v hrbtenjači zaznana le največja akumulacija κ 2 in zmerna raven κ 3 receptorjev.

tabela 2

Lokalizacija kappa opioidnih receptorjev, vrste aktivnosti


tip κ

Lokalizacija v centralnem živčnem sistemu

Agonisti

Analgezija

Druge dejavnosti

κ 1

Prednji možgani, hrbtno jedro šiva, snov nigra, hipotalamus, amigdala, skorja

U50.488, U62.066, U69.593, CI-977,

ICI-199,441, R-4670
Supraspinalna

proti zasvojenosti

antitusivno

diuretik

antipsihotik

anti-alarmantno

nevroprotektivni

antidepresiv

antikonvulzivno, antiparkinsonično

κ 2

Talamus, hipokampus, hipotalamus, skorja, velika gostota v hrbtenjači

Etilketociklazocin

Bremazocin
Spinalna

Supraspinalna

κ 3

Hipotalamus, talamus, skorja, striatum, srednji možgan, trup, hrbtenjača

Nalokson benzoilhidrazon

Spinalna supraspinalna

Na ravni PNS

Gangliji hrbtnih korenin hrbtenjače, C-vlakna primarnih aferentnih nevronov, mezenterični pletež ileuma

Na ravni organov

in tkanin


Posteljica, koža, peritonej, prebavila, sečni organi, miometrij, prostata, jajčniki, srce, vranica, pljuča, jetra, gladka mišična tkiva, vključno z zajčjimi žlezami, žolčnimi trakti, skeletnimi mišicami

Na ravni celic

Epitelijske, endotelijske celice, kardiomiociti, limfociti, granulociti, makrofagi, trombociti, eritrociti
Dokazano je, da ima široka porazdelitev kappa-opioidnih receptorjev v osrednjem in perifernem živčnem sistemu pomembno vlogo pri razvoju antinociceptivnih mehanizmov, disforije in izločanja urina v vodi.

Kapa-opioidni sistem je vključen v številne fiziološke procese, vključno z analgezijo, regulacijo nevroendokrinega izločanja, vodnim ravnovesjem, obnašanjem pri pitju in prehranjevanju, avtonomnimi funkcijami, učnimi mehanizmi in spominom.

Literatura vsebuje informacije o antinociceptivnih, antiaddiktivnih, diuretičnih, antipsihotičnih, antikonvulzivnih, anksiolitičnih, nevroprotektivnih, antidepresivnih, protivnetnih in kardioprotektivnih učinkih kappa-opioidnih ligandov. Aktivacija kappa receptorjev s selektivnimi agonisti modulira imunski status organizma in zavira izražanje HIV-1.


    1. Heterogenost Kappa receptorja.
Literatura vsebuje podatke o heterogenosti receptorskih makromolekul. Kljub odsotnosti razlik na molekularni ravni podatki farmakoloških testov, študij vezave radioligandov in značilnosti anatomske porazdelitve kažejo na obstoj receptorjev κ 1 -, κ 2 - in κ 3. Vendar pa molekularne značilnosti podtipov κ 2, κ 3 še vedno niso jasne, saj je bila klonirana edina DNA, ki kodira strukturo človeškega in glodalca κ 1 receptorja, in receptorji, ki pripadajo različnim podtipom, se določijo ob upoštevanju njihove selektivnosti za določene ligande. Tako κ-opioidni agonisti arilacetamidne narave U-50,488, U-69,593, CI-977, ICI-199,441, R-84670 in κ-antagonist norbinaltofimin kažejo visoko selektivnost in afiniteto za κ-podtip, derivati \u200b\u200bbenzocetomorfazina - etil vežejo se z visoko afiniteto na κ2 receptorje. Kot rezultat interakcije ligand-receptor z visoko afiniteto z β-nalokson benzoilhidrazonom je bil predlagan podtip κ 3, vendar je kmalu postalo jasno, da se tipičen agonist κ 3 veže tudi na μ, κ1, δ in ORL1 receptorje in lahko deluje kot funkcijski. V zadnjih letih se je nabrala velika količina dejanskega materiala, ki kaže na obstoj grozdov κ-G-konjugiranih grozdov v obliki homo- / heterodimernih kompleksov (soekspresija κ- in δ-receptorjev vodi do tvorbe funkcionalnega κ-δ heterodimerja, ki kaže lastnosti receptorja κ2 ), se razpravlja tudi o možnosti tvorbe oligoheterotetramerov, ki določajo farmakološki profil receptorjev κ3. Zdaj je prepričljivo dokazano, da je oligomerizacija fiziološki postopek, ki bistveno spremeni farmakologijo receptorjev, uravnava delovanje receptorjev in omogoča nastanek popolnoma novih receptorskih struktur z novimi lastnostmi in farmakološke lastnosti ... Nastajanje homo- / hetero-oligomernih kompleksov lahko obravnavamo kot izviren način organizma za povečanje funkcionalne raznolikosti receptorjev GPCR (slika 2).

Heteromeri so funkcionalne enote z novimi fiziološkimi in farmakološkimi lastnostmi in delujejo kot edinstvena tarča za ustvarjanje novega zdravila ... Raziskave, usmerjene v iskanje molekul s sposobnostjo aktiviranja / inaktivacije določenih heteromerjev, so vedno bolj zanimive. To je predvsem posledica dejstva, da bodo tarče takšnih molekul le tkiva, ki izražajo oba (κ2-) ali vse štiri (κ3-) promotorje. Ta dejstva so precej resen predpogoj za razvoj zdravil nove generacije z visoko selektivnostjo in minimalnimi stranskimi učinki, značilnimi tako za mu-opioide kot za znane agoniste kappa. Ključni trenutek k-oligomerizacije in vivo je interakcija dveh ali več promotorjev z nadaljnjo alosterično modulacijo vezavnega žepa. Povezave med partnerji promotorji so možne zaradi izmenjave domen in so odvisne od lokalizacije in / ali specifičnosti dimernega / tetramernega vmesnika.

Slika: 2. Shema modulacije receptorske funkcije med heterodimerimizacijo.

Heterodimerizacija vodi do:


  1. tvorba spremenjenih veznih mest ligand-receptor;

  2. krepitev ali oslabitev konjugacije z G-beljakovinami;

  3. konjugacija z novim G-proteinom (GZ);

  4. (receptorji, povezani z različnimi G-proteini) funkcionalna inhibicija zaradi soaktivacije promotorjev heterodimera na konkurenčen način s prednostno konjugacijo z enim od G-proteinov;

  5. navzkrižna fosforilacija / desenzibilizacija;

  6. kršitev konjugacije z G-beljakovinami, interakcija z β-arestinom, nadaljnja diferencialna signalizacija in aktivacija transkripcijskega faktorja.
V tem primeru ligandi κ-δ / κ-μ-δ-ORL1 oligomernih grozdov opravljajo funkcije alosteričnih modulatorjev, ki so sicer nizki ali neaktivni, vendar imajo lastnosti, da potencirajo delovanje kappa agonistov in vitro in in vivo. Takšne molekularne molekule bodo pokazale visoko selektivnost, saj se celični učinki razvijejo le ob hkratni aktivaciji vseh promotorskih partnerjev znotraj heterodimernih ali heterotetramernih kompleksov. Poenotenje κ - δ hrbteničnih receptorjev je bilo dokazano in vitro in in vivo z uporabo posebej zasnovanega dvovalentnega liganda KDN-21, ki se lahko veže na κ - δ heterodimere. Ko je bila ta spojina uporabljena pod sluznico hrbtenjače, je povzročila antinociceptivno aktivnost, ki so jo blokirali antagonist δ-opioidnih receptorjev (NTB) in antagonist κ-receptorjev (norBNI), kar kaže na dvovalentno vezavo liganda na δ- in κ-opioidne receptorje.

Ugotovljeno je bilo, da so kappa receptorji negativno povezani z adenilat ciklazo prek proteina G / i, modulirajo prevodnost kalija in kalcija, vplivajo na fosfolipaze C in D, sprožajo sistem kaskad kinaz, vključno z receptor kinazami, vezanimi na G-beljakovine (GR), in družina mitogen aktiviranih protein kinaz (MAPK): zunajcelična signalno regulirana kinaza (ERK1 / 2), p38 MAPK (p38), c-Jun N-terminalna kinaza (JNK), sprememba ekspresije genov, posredno aktiviranje fosfolipaze A2, gvanilat ciklaze, NO -sinteza.

Beljakovina κ-opioidnega receptorja G je heterotrimer, sestavljen iz treh podenot (α, β in γ). Po aktivaciji receptorja pride do disociacije podskupin G α in G β γ, od katerih vsaka aktivira ali zavre svoj lastni znotrajcelični efektor. Α-podenota proteina G deluje z GTPazo, njegovi efektorji pa so adenilat ciklaza, cGMP fosfodiesteraza in fosfolipaza C. Učinkovci βγ-podenot so kanali GIRK, fosfolipaza A2, fosfolipaza C, številne beljakovinske kinaze in kalcijevi kanali vrst L-, N- in P / Q.
Kappa-celični odzivi, ki jih posredujejo receptorji

Neposredni učinki, ki jih posredujejo Gβγ- ali Gα


  • aktivacija K + -kanalov notranje rektifikacije

  • zaviranje napetostno odvisnih Ca 2+ -kanalov (N-, L-, P-, Q- in R-tip)

  • zaviranje adenilat ciklaze
Posredovani mehanizmi

  • aktivacija fosfolipaze A.

  • aktivacija fosfolipaze C (morda neposredna aktivacija G-βγ)

  • aktivacija МАРК

  • aktivacija K2-občutljivih kanalov K +

  • inhibicija napetostno odvisnih Ca 2+ -kanalov tipa T

  • neposredna inhibicija eksocitoze oddajnika
Reakcije, ki so posledica sprememb, ki jih povzročajo opioidi v drugih efektorskih sistemih:

  • aktivacija napetostnih K + -kanal (aktivacija fosfolipaze A 2)

  • zaviranje M-kanalov (aktivacija fosfolipaze A 2)

  • inhibicija kationov, ki se aktivirajo s hiperpolarizacijo (znižanje ravni cAMP kot posledica zaviranja adenilat ciklaze)

  • zvišanje ravni prostega znotrajceličnega Ca 2+ (aktivacija fosfolipaze C, aktivacija napetostnih kanalov Ca 2+ tipa L)

  • zaviranje sproščanja nevrotransmiterjev (glutamat, dopamin zaradi zaviranja aktivnosti adenilat ciklaze, aktivacija K + -kanal, zaviranje napetostno odvisnih Ca 2+ -kanalov

  • zmanjšana nevronska razdražljivost (aktivacija K + -kanal)

  • povečanje frekvence nevronskih impulzov (zaviranje sproščanja zaviralnih nevrotransmiterjev - dezinhibicija kot rezultat zaviranja spontanega sproščanja GABA iz GABAergičnih interneuronov kot posledica aktivacije na dendrotoksin občutljivih napetostno odvisnih K + kanalov. Mehanizem aktivacije K + kanalov sproži presnova fosfolipaze kisline A 2 12-lipoksigenazna pot)

  • spremembe v izražanju genov.

    1. Kappa opioidni receptorski ligandi.
Kot rezultat izvajanja smernice za ustvarjanje opioidnih analgetikov z minimalnimi morfinu podobnimi učinki je bil leta 1973 sintetiziran butorfanol (17-ciklobutilmetil-3,14-dihidromorfinan) z afiniteto za mu-, delta- in kapa-podtipe opioidnih receptorjev. Ugotovljeno je bilo, da ima butorphanol tartrate v terapevtskih odmerkih močan analgetični učinek in je zanj nižji potencial zasvojenosti kot morfij. Kljub temu je bilo razkrito, da ima butorphanol narkogeni potencial in povzroča pojave zasvojenosti tako v poskusih na živalih kot na ljudeh. Še vedno ni natančnih podatkov o mehanizmih razvoja tolerance in odvisnosti v možganskih sistemih opioidnih receptorjev-efektorjev kot odziv na kronično dajanje butorfanola. Znano pa je, da mu-agonistični učinki butorphanol-tartarata v večini primerov preglasijo njegov kappa-opioidni učinek v kompleksu bioloških sistemov ... Ugotovljeno je bilo tudi, da imajo delni agonisti kappa-opioidnih receptorjev, kot so pentazocin, butorfanol, nalbufin, izrazitejšo analgetično aktivnost pri ženskah kot pri moških. Medtem ko imajo polni agonisti kappa (npr. U-50,488) največji aninociceptivni učinek pri moških. Derivat benzomorfana, ketociklazocin, je bila prva spojina, ki je bila uporabljena kot kappa opioidni agonist. Ketociklazocin je imel strukturo, podobno molekuli morfina, znatno je povečal prag bolečine, pokazal izrazit diuretični učinek in v nasprotju z drugimi opiati ni vplival na dihalno funkcijo. Ugotovljeno pa je bilo, da ketociklazocin povzroča posebne neželene učinke, kot so zaspanost, paranoja in halucinacije, ki so močno omejili njegovo klinično uporabo. Sinteza benzomorfnih derivatov, kot sta etil ketociklazocin in bremazocin (slika 3), je močno prispevala k razvoju farmakologije kappa receptorjev, čeprav je bila klinična uporaba teh zdravil zaradi psihomimetičnih in disforičnih učinkov nemogoča. Menili so, da so neželeni učinki tega razreda spojin povezani s pomanjkanjem selektivnosti. Poleg tega so bili vsi razlogi za resno obravnavo etil ketociklazocina in bremazocina kot potencialnih zdravil za zdravljenje alkohola in odvisnosti od drog.

Slika: 3. Strukturne formule benzomorfnih derivatov.

Eden večjih prebojev v razvoju kappa agonistov je bil opis strukture derivatov arilacetamida. Leta 1982 je Upjon (zdaj združen s Pfizer) odkril zelo selektivni agonist kappa opioidnih receptorjev, U-50,488H. Nato je bilo izvedenih več študij, usmerjenih v nekatere spremembe v strukturi, ki so privedle do ustvarjanja bolj selektivnih in močnejših agonistov kappa (slika 4). V študijah vezave na radioligande je U-50.488 pokazal večjo afiniteto do kappa opioidnih receptorjev (Ki \u003d 114 nM) kot do mu receptorjev (Ki \u003d 6100 nM). Poleg tega je bil mu / kappa koeficient za U50.488 in morfij 53,0 oziroma 0,08. U-50.488 je imel od testov vivo preskusi, odvisni od naloksona, reverzibilni analgetični učinek brez mu-posredovanih vedenjskih učinkov.

Slika: 4. Strukturne formule kappa agonista U-50,488 in njegovih derivatov.

Strukturno je novi kappa agonist pokazal diuretično in antitusivno delovanje, odpravil motnje v mnestičnih funkcijah, povezanih z dajanjem antiholinergikov. U-50,488 je bil prednik velike družine strukturno novih snovi s selektivnostjo kappa receptorjev in se še vedno pogosto uporablja kot orodje za iskanje novih molekul z lastnostmi agonista kappa in vitro in in vivo. Dokazano je, da ima njegov derivat U-69593 484-krat večjo afiniteto do kappa opioidnih receptorjev kot za mu in delto. V poskusih na živalih je U-69593 pokazal antinociceptivno aktivnost, protivnetni učinek, anksiolitično aktivnost in diuretični učinek. Pokazalo se je, da je spojina z oznako U-62066 (spiradolin) zelo selektiven kappa agonist (Ki 8,4 nM). V devetih in vivo antinociceptivnih testih s toplotnimi, kemičnimi, mehanskimi dražljaji je spiradolin v analgetični aktivnosti s 4,7 na 23 (v povprečju \u003d 13) krat presegel U-50,488. Spiradolin je dosegel fazo kliničnih preskušanj, ki so jih kmalu prekinili zaradi hude sedacije in disforije.

Drug derivat arilacetamida, endolin (CI-977), je močan analgetik, ki ima visoko afiniteto do kappa receptorjev (Ki \u003d 0,11 nM) in je bolj selektiven v primerjavi z mu in delta receptorji 900 oziroma 9000 krat. ... Enadolin je analgetično učinkovitost pokazal v eksperimentalnih študijah na živalih pri testih toplotnega, mehanskega in kemičnega draženja. Rezultati teh študij so označili začetek kliničnih preskušanj enadolina kot močnega analgetika. Kmalu pa je postalo jasno, da je preučevana snov pri zdravih prostovoljcih povzročila takšne učinke, kot so omotica, evforija / disforija, sedacija, senzorično popačenje, kar je bil razlog za prekinitev raziskave.

Leta 1998 je bil sintetiziran analog epoksimorfinana, nalfurafinijev klorid (TRK-820) (slika 5), \u200b\u200bki je bil označen kot polni agonist kappa opioidnih receptorjev, delni agonist mu receptorjev in je pokazal tudi nizko antagonistično aktivnost na nociceptin. V primerjavi z drugimi sintetičnimi agonisti kappa je nalfurafin pokazal večjo selektivnost za kappa opioidne receptorje. Nalfurafine je na testih grelne plošče, udarcev z repom in mehanske hiperalgezije izvajal antinociceptivni učinek in je imel izrazito antipruritično aktivnost. Poleg tega nalfurafin v kliničnih študijah pri zdravih prostovoljcih ni povzročil psihomimetičnih učinkov niti okrepitvenih ali averzivnih učinkov pri odmerkih do 80 μg / kg. Od leta 2009 je nalfurafin odobren za uporabo samo na Japonskem kot zdravilo za zdravljenje uremičnega pruritusa pri bolnikih na hemodializi, ki so odporni na standardno zdravljenje.

Slika: 5. Strukturna formula nalfurafina (TRK-820).

Salvinorin A, spojina, pridobljena iz rastline Salvia divinorum (slika 6), predstavlja nov strukturni razred kappa agonistov in kaže visoko selektivnost v študijah in vitro glede kappa opioidnih receptorjev. Salvinorin je pokazal izrazit antinociceptivni reverzibilni učinek norbinaltorofimina v poskusih in vivo z uporabo modelov termične in kemične izpostavljenosti. Ugotovljeno je bilo tudi protivnetno, zasvojenost, anksiolitik in antidepresivi salvinorina. V kliničnih preskušanjih pa je bilo ugotovljeno, da ima ta spojina izrazito halucinogeno delovanje.

Slika 6. Strukturna formula salvinorina A.

Da bi zmanjšali neželene učinke, povezane s prehodom spojin skozi krvno-možgansko pregrado, je smer ustvarjanja periferno selektivnih kappa ligandov zdaj razširjena. Fedotocin je bil prvi takšen periferno selektiven kappa agonist (slika 7), ki je bil učinkovit pri gastroparezi, sindromu razdražljivega črevesja in dispepsiji. Vendar pa v nadaljnjih študijah analgetično delovanje fedotocina ni bilo potrjeno in nadaljnja klinična preskušanja so bila prekinjena.

Drug primer periferno selektivnih kappa agonistov je derivat arilacetamida, azimadolin (slika 7). Azimadolin ima nizko prepustnost skozi krvno-možgansko pregrado in sorazmerno nizko porazdelitev v centralnem živčnem sistemu. Klinična preskušanja so pokazala visoka učinkovitost azimadolin pri bolnikih z dispepsijo in sindromom razdražljivega črevesja.

Drug predstavnik razreda arilacetamidov, ADL 10-0101 (slika 7), ki deluje na obrobju, je razvila družba Adolor Corporation in zmanjšala bolečinski sindrom pri bolnikih s kroničnim pankreatitisom. V kliničnih preskušanjih faze II pa je bilo ugotovljeno, da bolniki pri zdravljenju z ADL 10-0101 niso imeli statistično značilnega zmanjšanja bolečine.

Tako je bilo sintetizirano veliko število agonistov kapa opioidov, da bi ustvarili spojine brez stranskih učinkov, povezanih s tipičnimi opioidnimi analgetiki. Vendar pa so bila klinična preskušanja s številnimi zelo selektivnimi agonisti kappa prekinjena zaradi sedacije in disforije.

Slika: 7. Strukturne formule periferno selektivnih agonistov kappa-opioidnih receptorjev: fedotocin, azimadolin in ADL 10-0101.

Razvoj kappa selektivnih antagonistov je bil cilj farmakologov tudi od identifikacije različnih podtipov opioidnih receptorjev. Vendar se je do nedavnega zdelo, da so možnosti za klinično uporabo antagonistov kappa opioidnih receptorjev omejene. Leta 1987 je Philip Portoghese opisal nov pristop k razvoju zdravil, ki je privedel do razvoja visoko selektivnih antagonistov kappa binaltorofimina (BNI) in norbinaltorofimina (norBNI) (slika 8). Kmalu je bil predstavljen nov kappa antagonist, 5-gvanidinonaltrindol (GNTI) (slika 8), ki je v antagonistični aktivnosti za 5-krat presegel norBNI (Ki \u003d 0,04 nM) in je bil zaznamovan z večjo selektivnostjo za kappa receptorje. Nadaljnje študije so privedle do nastanka spojine JDTic (slika 8) z večjo afiniteto in antagonistično aktivnostjo za kappa receptorje v primerjavi z norBNI in GNTI. Pomembno je, da imajo vsi 3 kappa-opioidni antagonisti (norBNI, GNTI, JDTic) reverzibilen kappa-antagonistični učinek.

Trenutno se preiskujejo selektivni antagonisti kappa opioidnih receptorjev, kot so norBNI, GNTI in JDTic, kot potencialna zdravila za zdravljenje številnih stanj, vključno z odvisnostjo od kokaina, depresijo, prehranjevalno vedenje pa tudi psihoze in shizofrenije.

Slika 8. Strukturne formule selektivnih antagonistov kappa-opioidnih receptorjev: norBNI, GNTI in JDTic.


    1. Derivati \u200b\u200bbenzimidazola kot potencialni agonisti kappa-opioidnih receptorjev.
Kondenzirani benzimidazoli po kemijski strukturi spadajo v razred hekrosistemov, ki vsebujejo dušik. Številni literaturni podatki kažejo, da imajo razpoložljivi selektivni kappa opioidni ligandi podobno kemijska struktura z derivati \u200b\u200bbenzimidazola, pa tudi vpletenost kappa-opioidnih mehanizmov v nevrotropno aktivnost derivatov benzimidazola.

Derivati \u200b\u200bbenzimidazola lahko modulirajo funkcije različni tipi opioidni receptorji. Tako derivat benzimidazola UFP-502 kaže izrazito agonistično delovanje na delta-opioidne receptorje, močan narkotični analgetik etonitazen - na mu-opioidne receptorje, spojina PCPB je agonist receptorja Nociceptin / Orphanin FQ.

Rezultati predhodnih študij poleg podatkov iz literature kažejo tudi, da je za derivate benzimidazola značilen širok spekter različnih vrst farmakološkega delovanja. Eksperimentalne študije, opravljene na Oddelku za farmakologijo Volgogradske državne medicinske univerze, so pokazale, da lahko benzimidazoli sodelujejo z različnimi vrstami receptorjev - histaminom [Chernikov MV, 2008] in serotoninom [Yakovlev DS, 2007; Goryagin II, 2008], purin [Stukovina A.Yu., 2006], opioid [Eliseeva NV, 2010; Grechko O.Yu., 2012]. Rezultati študij ciljno usmerjenega iskanja novih spojin z aktivnostjo kappa-opioidnih agonistov so omogočili identifikacijo derivata kondenziranih benzimidazolov RU-1203 in določitev kappa-receptorskega profila te spojine. Ugotovljeno je bilo, da ima spojina RU-1203 izrazit analgetični učinek, ne povzroča razvoja depresije dihanja, zasvojenosti, averzivnih reakcij in ima tudi antikonvulzivne in anksiolitične lastnosti [Eliseeva NV, 2011; Grechko O.Yu., 2011; Grechko O.Y., 2011].

Predstavljeni podatki so bili predpogoj za iskanje novih spojin s kappa-receptorskim profilom farmakološke aktivnosti med tem razredom kemikalij.

2020 zdajonline.ru
O zdravnikih, bolnišnicah, klinikah, porodnišnicah