„Kas dešimtas genas veikia žmogaus reprodukcinę sistemą. Genetinės vyrų nevaisingumo priežastys. Prailgintas

Tam tikrą vaidmenį atlieka nenormalus chromosomų homologų kondensavimasis, dėl kurio konjugacijos pradžios taškai užmaskuojami ir išnyksta, taigi, bet kurioje jos fazėje ir stadijoje atsiranda mejozės klaidų. Nedidelė trikdžių dalis siejama su sinapsiniais defektais pirmojo padalijimo fazėje.

Asinapsinių mutacijų forma, kurios slopina spermatogenezę iki pachiteno stadijos I profazėje, dėl kurios padidėja ląstelių skaičius leptotene ir zigotene, lytinių organų pūslelės nebuvimas pachitene lemia nekonjuguojančio dvivalenčio segmento buvimą. ir nepilnai susiformavęs sinaptoneminis kompleksas.

Dažnesnės yra desinapsinės mutacijos, kurios blokuoja gametogenezę iki I metafazės stadijos, sukeldamos SC defektus, įskaitant jo suskaidymą, visišką nebuvimą ar netaisyklingumą ir chromosomų konjugacijos asimetriją.

Tuo pačiu metu galima pastebėti iš dalies sinapsuotus bi- ir multisinaptoneminius kompleksus, jų sąsajas su lytimi XY-bivalentais, kurie neperkelia į branduolio periferiją, o „įsiriša“ jo centrinėje dalyje. Lytiniai korpusai tokiuose branduoliuose nesusidaro, o ląstelės su šiais branduoliais atrenkamos pachiteninėje stadijoje – tai vadinamoji. smirdantis areštas.

Genetinių nevaisingumo priežasčių klasifikacija

1. Gonosominiai sindromai (įskaitant mozaikos formos): Klinefelterio sindromai (kariotipai: 47, XXY ir 47, XYY); YY-aneuploidija; lyties inversija (46, XX ir 45, X - vyrai); Y chromosomos struktūrinės mutacijos (delecijos, inversijos, žiedinės chromosomos, izochromosomos).

2. Autosominiai sindromai, kuriuos sukelia: abipusės ir Robertsono translokacijos; kiti struktūriniai pertvarkymai (įskaitant žymenų chromosomas).

3. Sindromai, kuriuos sukelia 21-oji trisomija (Dauno liga), daliniai pasikartojimai arba delecijos.

4. Chromosomų heteromorfizmai: 9 chromosomos arba Ph (9) inversija; šeimos Y-chromosomos inversija; padidėjęs Y chromosomos heterochromatinas (Ygh +); padidėjęs arba sumažėjęs pericentromerinis konstitucinis heterochromatinas; padidėję arba pasikartojantys akrocentrinių chromosomų palydovai.

5. Spermatozoidų chromosomų aberacijos: sunkios pirminės sėklidžių ligos (spindulinės terapijos ar chemoterapijos pasekmės).

6. Y susietų genų mutacijos (pavyzdžiui, mikrodelecija AZF lokuse).

7. X susietų genų mutacijos: androgenų nejautrumo sindromas; Kalmano ir Kenedžio sindromai. Apsvarstykite Kalmano sindromą – įgimtą (dažnai šeimyninį) abiejų lyčių gonadotropinų sekrecijos sutrikimą. Sindromą sukelia pagumburio defektas, pasireiškiantis gonadotropiną atpalaiduojančio hormono trūkumu, dėl kurio sumažėja hipofizės gonadotropinų gamyba ir išsivysto antrinis hipogonadotropinis hipogonadizmas. Jį lydi uoslės nervų defektas ir pasireiškia anosmija arba hiposmija. Sergantiems vyrams stebimas eunuchoidizmas (sėklidės išlieka brendimo dydžio ir konsistencijos), nėra spalvinio matymo, yra įgimtas kurtumas, lūpos ir gomurio įskilimas, kriptorchizmas ir kaulų patologija su IV metakarpinio kaulo sutrumpėjimu. Kartais atsiranda ginekomastija. At histologinis tyrimas atskleidė nesubrendusius sėklinius kanalėlius, išklotus Sertoli ląstelėmis, spermatogonijomis arba pirminiais spermatocitais. Leydigo ląstelių nėra, vietoj jų yra mezenchiminių pirmtakų, kurie, įvedus gonadotropinų, išsivysto į Leydig ląsteles. Su X susietą Kalmano sindromo formą sukelia KAL1 geno, koduojančio anosminą, mutacija. Šis baltymas atlieka pagrindinį vaidmenį išskiriančių ląstelių migracijoje ir uoslės nervų augime į pagumburį. Taip pat aprašytas šios ligos autosominis dominuojantis ir autosominis recesyvinis paveldėjimas.

8. Genetiniai sindromai, kurių pagrindinis simptomas yra nevaisingumas: cistinės fibrozės geno mutacijos, kartu su kraujagyslių nebuvimu; CBAVD ir CUAVD sindromai; genų, koduojančių LH ir FSH beta subvienetą, mutacijos; LH ir FSH receptorius koduojančių genų mutacijos.

9. Genetiniai sindromai, kai nevaisingumas nėra pagrindinis simptomas: nepakankamas steroidogenezės fermentų (21-beta-hidroksilazės ir kt.) aktyvumas; reduktazės aktyvumo trūkumas; Fanconi anemija, hemochromatozė, betatalasemija, miotoninė distrofija, smegenėlių ataksija su hipogonadotropiniu hipogonadizmu; Bardet-Biedl, Noonan, Prader-Willi ir Prune-Belli sindromai.

Moterų nevaisingumas atsitinka su šiais pažeidimais. 1. Gonosominiai sindromai (įskaitant mozaikines formas): Šereševskio-Turnerio sindromas; žemo ūgio lytinių liaukų disgenezė,

kariotipai: 45, X; 45X / 46, XX; 45, X / 47, XXX; Xq izochromosoma; del (Xq); del (Xp); r (X).

2. Lytinių liaukų disgenezė su ląstelių linija, turinčia Y chromosomą: mišri lytinių liaukų disgenezė (45, X / 46, XY); lytinių liaukų disgenezė su 46 kariotipu, XY (Swier sindromas); lytinių liaukų disgenezė su tikru hermafroditiškumu su ląstelių linija, turinčia Y chromosomą arba turinčią translokaciją tarp X chromosomos ir autosomų; lytinių liaukų disgenezė sergant triplo-X sindromu (47, XXX), įskaitant mozaikos formas.

3. Autosominiai sindromai dėl inversijų arba reciprokinių ir Robertsono translokacijų.

4. Vyresnių nei 35 metų moterų kiaušialąsčių chromosomų aberacijos, taip pat normalaus kariotipo moterų kiaušialąstėse, kai 20% ar daugiau oocitų gali turėti chromosomų anomalijų.

5. X susietų genų mutacijos: visa sėklidžių feminizacijos forma; trapusis X sindromas (FRAXA, fraX sindromas); Kalmano sindromas (žr. aukščiau).

6. Genetiniai sindromai, kurių pagrindinis simptomas yra nevaisingumas: genų, koduojančių FSH subvienetą, LH ir FSH receptorius bei gonadoliberino receptorius, mutacijos; BPES sindromai (blefarofimozė, ptozė, epikantas), Denis-Dresch ir Frezier.

7. Genetiniai sindromai, kai nevaisingumas nėra pagrindinis simptomas: aromatinio aktyvumo stoka; steroidogenezės fermentų (21-beta-hidroksilazės, 17-beta-hidroksilazės) trūkumas; beta talasemija, galaktozemija, hemochromatozė, miotoninė distrofija, cistinė fibrozė, mukopolisacharidozė; DAX1 geno mutacijos; Prader-Willi sindromas.

Tačiau ši klasifikacija neatsižvelgia į skaičių paveldimos ligos susiję su vyriška ir moterų nevaisingumas... Visų pirma, į jį nebuvo įtraukta nevienalytė ligų grupė, kurią vienija bendras pavadinimas „autosominis recesyvinis Kartagener sindromas“, arba viršutinių kvėpavimo takų blakstieninio epitelio ląstelių blakstienų nejudrumo sindromas, spermatozoidų žvyneliai, fibrija. kiaušialąsčių gaurelių. Pavyzdžiui, iki šiol buvo nustatyta daugiau nei 20 genų, kurie kontroliuoja spermatozoidų žvynelių susidarymą, įskaitant daugybę genų mutacijų.

DNA11 (9p21-p13) ir DNAH5 (5p15-p14). Šiam sindromui būdinga bronchektazė, sinusitas, visiška ar dalinė atvirkštinė vieta Vidaus organai, krūtinės ląstos kaulų apsigimimai, įgimta širdies liga, poliendokrininis nepakankamumas, plaučių ir širdies infantilizmas. Vyrai ir moterys, sergantys šiuo sindromu, dažnai, bet ne visada, yra nevaisingi, nes jų nevaisingumas priklauso nuo spermatozoidų žvynelių ar kiaušialąsčių gaurelių motorinės veiklos pažeidimo laipsnio. Be to, pacientams yra antrinė anosmija, vidutinio sunkumo klausa, nosies polipai.

IŠVADA

Kaip neatskiriama bendros genetinės vystymosi programos dalis, reprodukcinės sistemos organų ontogenezė yra daugialypis procesas, ypač jautrus įvairių mutageninių ir teratogeninių veiksnių, sukeliančių paveldimų ir įgimtų ligų vystymąsi, veikimui. , sutrikimai reprodukcinė funkcija ir nevaisingumas. Todėl reprodukcinės sistemos organų ontogeniškumas yra ryškiausias tiek normalių, tiek patologinių funkcijų, susijusių su pagrindinėmis kūno reguliavimo ir apsaugos sistemomis, vystymosi ir formavimo priežasčių ir mechanizmų bendrumo įrodymas.

Jis pasižymi daugybe savybių.

Genų tinklas, dalyvaujantis žmogaus reprodukcinės sistemos ontogenezėje, apima: moteriškas kūnas- 1700 + 39 genai, vyriškame kūne - 2400 + 39 genai. Gali būti, kad artimiausiais metais visas reprodukcinės sistemos organų genų tinklas pagal genų skaičių atsidurs antroje vietoje po neuroontogenezės tinklo (kur yra 20 tūkst. genų).

Atskirų genų ir genų kompleksų veikimas šiame genų tinkle yra glaudžiai susijęs su lytinių hormonų ir jiems skirtų receptorių veikimu.

Nustatyta daugybė lyties diferenciacijos chromosomų anomalijų, susijusių su chromosomų nesusijungimu mitozės anafazėje ir mejozės fazėje, skaitinių ir struktūrinių gonosomų ir autosomų anomalijų (arba jų mozaikos variantų).

Nustatyti somatinės lyties vystymosi sutrikimai, susiję su lytinių hormonų receptorių formavimosi defektais tiksliniuose audiniuose ir moteriško fenotipo su vyrišku kariotipu – visiškos sėklidžių feminizacijos sindromu (Morriso sindromas) – išsivystymu.

Buvo nustatytos genetinės nevaisingumo priežastys ir paskelbta išsamiausia jų klasifikacija.

Taigi, į pastaraisiais metaisŽmogaus reprodukcinės sistemos ontogeniškumo tyrimuose įvyko reikšmingų pokyčių ir pasiekta pažanga, kurią įgyvendinus neabejotinai pagerės reprodukcinių sutrikimų, taip pat vyrų ir moterų nevaisingumo gydymo ir profilaktikos metodai.

Pastaruoju metu reprodukcinėje medicinoje aktyviai tiriama vyriško kūno biologinių veiksnių įtaka jo vaisingumui (vaisingumui), taip pat palikuonių sveikatai. Pabandykime atsakyti į kai kuriuos su šia tema susijusius klausimus.Gebėjimas daugintis, arba daugintis, yra pagrindinis skiriamasis gyvų būtybių bruožas. Žmogui, kad šis procesas būtų sėkmingas, reikalingas reprodukcinės funkcijos išsaugojimas – tiek iš moters, tiek iš vyro pusės. Įvairių veiksnių, turinčių įtakos vyrų reprodukciniam pajėgumui (vaisingumui), derinys vadinamas „vyrišku“ faktoriumi. Nors daugeliu atvejų šis terminas reiškia įvairias aplinkybes, kurios neigiamai veikia vyrų vaisingumą, žinoma, „vyriškas“ veiksnys turėtų būti vertinamas kaip platesnė sąvoka.

Nevaisingumas santuokoje, jo gydymo neveiksmingumas, įskaitant pagalbinio apvaisinimo metodus (apvaisinimas mėgintuvėlyje ir kt.), įvairios persileidimo formos (pasikartojantis persileidimas), pvz., įšaldytas nėštumas, savaiminiai persileidimai, gali būti susiję su neigiamą įtaką„Vyriškas“ faktorius. Jei vertintume genetinį tėvų indėlį į jų palikuonių sveikatą, tai apskritai jis yra maždaug vienodas tiek moterims, tiek vyrams. Nustatyta, kad nevaisingumo santuokoje priežastis maždaug trečdaliu atvejų yra moters reprodukcinės funkcijos pažeidimas, trečdaliu – vyro, o trečdaliu atvejų tokių abiejų sutuoktinių pažeidimų derinys yra. pažymėjo.

Vyrų nevaisingumo priežastys

Vyrų nevaisingumas dažniausiai siejamas su kraujagyslių pralaidumo pažeidimu ir (arba) spermatozoidų susidarymu (spermatogeneze). Taigi maždaug pusėje vyrų nevaisingumo atvejų nustatomas kiekybinių ir (arba) kokybinių spermos rodiklių sumažėjimas. Yra daugybė vyrų reprodukcinių sutrikimų priežasčių, taip pat veiksnių, galinčių sukelti jų atsiradimą. Pagal savo pobūdį šie veiksniai gali būti fiziniai (didelio ar žemos temperatūros, radioaktyvioji ir kitokio pobūdžio spinduliuotė ir kt.), cheminė (įvairių toksinių medžiagų poveikis “). šalutinis poveikis vaistai ir kt.), biologiniai (lytiškai plintančios infekcijos, įvairios vidaus organų ligos) ir socialiniai (lėtinis stresas). Vyrų nevaisingumo priežastis gali būti siejama su paveldimomis ligomis, endokrininės sistemos ligomis, autoimuniniais sutrikimais – antikūnų gamyba vyro organizme prieš jo paties ląsteles, pavyzdžiui, spermai.

Vyrų reprodukcinių problemų priežastis gali būti genetiniai sutrikimai, ypač genų, kurie dalyvauja kontroliuojant bet kokius organizmo procesus, pokyčiai.

Daugeliu atvejų vyrų reprodukcinės funkcijos būklė priklauso nuo organų vystymasis Urogenitalinė sistema, brendimas. Reprodukcinės sistemos vystymąsi kontroliuojantys procesai pradeda veikti net prenataliniu laikotarpiu. Dar prieš lytinių liaukų klojimą pirminės lytinės ląstelės išskiriamos už embriono audinių, kurios persikelia į būsimų sėklidžių sritį. Šis etapas yra labai svarbus būsimam vaisingumui, nes priežastis gali būti pirminių lytinių ląstelių nebuvimas arba jų nepakankamumas besivystančiose sėklidėse. rimtų pažeidimų spermatogenezė, pvz., spermatozoidų nebuvimas spermoje (azoospermija) arba sunki oligozoospermija (spermatozoidų skaičius mažesnis nei 5 mln. / ml). Įvairūs pažeidimai Lytinių liaukų ir kitų reprodukcinės sistemos organų vystymąsi dažnai lemia genetinės priežastys ir gali sutrikti lytinė raida, o ateityje – nevaisingumas arba vaisingumo sumažėjimas. Hormonai, pirmiausia lytiniai hormonai, vaidina svarbų vaidmenį vystantis ir brendant reprodukcinei sistemai. Įvairūs endokrininiai sutrikimai, susiję su hormonų trūkumu ar pertekliumi, sutrikusiu jautrumu bet kuriam hormonui, kontroliuojančiam reprodukcinės sistemos vystymąsi, dažnai lemia reprodukcinės funkcijos sutrikimą.

Centrinė vyrų reprodukcinė sritis yra spermatogenezė. Tai sudėtingas daugiapakopis spermatozoidų vystymosi ir brendimo iš nesubrendusių lytinių ląstelių procesas. Vidutiniškai spermatozoidų brendimo trukmė trunka apie du su puse mėnesio. Normaliam spermatogenezės eigai reikalinga suderinta daugelio veiksnių (genetinių, ląstelinių, hormoninių ir kitų) įtaka. Dėl šio sudėtingumo spermatogenezė yra lengvas visų rūšių neigiamų poveikių taikinys. Įvairios ligos, neigiami aplinkos veiksniai, nesveikas gyvenimo būdas (mažas fizinis aktyvumas, žalingi įpročiai ir kt.), lėtinės stresinės situacijos, taip pat ir susijusios su darbu, gali sutrikdyti spermatogenezę ir dėl to sumažėti vaisingumas.

Per pastaruosius dešimtmečius akivaizdžiai pablogėjo spermos kokybės rodikliai. Šiuo atžvilgiu spermos kokybės standartai buvo ne kartą peržiūrimi. Lenta normalus kiekis(koncentracija) spermatozoidų sumažėjo kelis kartus ir dabar yra 20 mln./ml. Manoma, kad šio spermos kokybės „sumažėjimo“ priežastis pirmiausia siejama su aplinkos padėties pablogėjimu. Žinoma, su amžiumi mažėja spermatozoidų skaičius ir kokybė (normalių spermatozoidų kiekis, judrumas ir dalis), taip pat kiti spermos parametrai, galintys turėti įtakos vyrų vaisingumui. Tačiau reikia pažymėti, kad didžiąja dalimi spermatogenezės būklę lemia genetiniai veiksniai, ligų buvimas ir (arba) veiksniai, kurie neigiamai veikia spermatozoidų susidarymą.

Nepaisant daugybės šiuolaikinių diagnostikos metodų, beveik pusei atvejų nevaisingumo priežastis lieka neaiški. Daugelio tyrimų rezultatai rodo, kad genetinės priežastys užima vieną iš pirmaujančių vietų tarp nevaisingumo ir pasikartojančių persileidimų priežasčių. Be to, genetiniai veiksniai gali būti pagrindinė lytinio vystymosi anomalijų priežastis, taip pat daugybė endokrinologinių, imunologinių ir kitų ligų, sukeliančių nevaisingumą.

Chromosomų mutacijos (chromosomų skaičiaus ir (arba) struktūros pokytis), ir Vyrų reprodukcinę funkciją kontroliuojančių genų sutrikimai gali sukelti nevaisingumą arba persileidimą. Taigi labai dažnai vyrų nevaisingumą, susijusį su dideliu spermatogenezės sutrikimu, sukelia lytinių chromosomų skaičiaus anomalijos. Y chromosomos sutrikimai tam tikroje srityje yra viena dažniausių genetinių priežasčių (apie 10 proc.) vyrų nevaisingumo, susijusio su azoospermija ir sunkia oligozoospermija. Šių pažeidimų dažnis siekia 1 iš 1000 vyrų. Kraujagyslių praeinamumo pažeidimas gali būti dėl tokios dažnos genetinės ligos kaip cistinė fibrozė (cistinė kasos fibrozė) arba jos netipinės formos.

Pastaraisiais metais įtaka epigenetiniai (supragenetiniai) veiksniai apie reprodukcinę funkciją ir jų vaidmenį paveldimoje patologijoje. Įvairūs supramolekuliniai DNR pokyčiai, nesusiję su jos sekos pažeidimu, gali iš esmės nulemti genų aktyvumą ir netgi sukelti daugybę paveldimų ligų (vadinamųjų įspaudimo ligų). Kai kurie mokslininkai nurodo, kad po apvaisinimo mėgintuvėlyje metodų tokių genetinių ligų rizika kelis kartus padidėja. Be abejo, epigenetiniai sutrikimai gali būti reprodukcinių funkcijų sutrikimų priežastis, tačiau jų vaidmuo šioje srityje tebėra menkai suprantamas.

Svarbu pažymėti, kad genetinės priežastys ne visada pasireiškia pirminiu nevaisingumu (kai nėštumas niekada nebuvo). Kai kuriais atvejais antrinis nevaisingumas, t.y. kai nepasikartoja nėštumas, priežastis gali būti genetinė. Apibūdinami atvejai, kai vyrams, kurie jau turėjo vaikų, vėliau buvo sunkus spermatogenezės pažeidimas ir dėl to nevaisingumas. Todėl genetiniai tyrimai pacientams ar susituokusioms poroms, turinčioms problemų su reprodukcija, atliekami neatsižvelgiant į tai, ar jie turi vaikų, ar ne.

Nevaisingumo įveikimo būdai

Įveikti nevaisingumą, įskaitant kai kuriais atvejais tokius sunkios formos vyrų reprodukciniai sutrikimai, tokie kaip azoospermija (spermatozoidų nebuvimas ejakuliate), oligozoospermija (spermatozoidų skaičiaus sumažėjimas) ir astenozoospermija (sumažėjęs judrių formų skaičius, taip pat spermatozoidų judėjimo greitis spermoje). sunkus laipsnis, tapo įmanoma sukūrus apvaisinimo in vitro (IVF) metodus. Prieš daugiau nei dešimt metų buvo sukurtas toks IVF metodas kaip kiaušialąstės apvaisinimas viena spermos ląstele (ICSI, ICSI-Intracytoplasmic Sperm Injection). Kaip ir įprastinis apvaisinimas in vitro, ši technika plačiai naudojama IVF klinikose. Tačiau reikia atminti, kad taikant pagalbinio apvaisinimo technologijas galima ne tik išspręsti gimdymo problemą, bet ir pernešti genetinius sutrikimus, didinant riziką paveldėti mutacijas, susijusias su reprodukcinė patologija... Todėl visi pacientai, taip pat lytinių ląstelių donorai, prieš IVF programas turi atlikti medicininį genetinį tyrimą ir konsultuotis.

Citogenetinis tyrimas (chromosomų rinkinio analizė) yra skiriamas visoms susituokusioms poroms, turinčioms nevaisingumą ar persileidimą. Jei nurodyta, rekomenduojama atlikti papildomus genetinius tyrimus.

Skirtingai nei moterims (ypač vyresnėms nei 35 metų), vyrams su amžiumi nepadidėja lytinių ląstelių su netinkamu chromosomų rinkiniu skaičius. Todėl manoma, kad vyro amžius neturi įtakos palikuonių chromosomų anomalijų dažniui. Šis faktas paaiškinamas moters ir vyro gametogenezės ypatumais – lytinių ląstelių brendimu. Moterims, gimus, galutinis lytinių ląstelių skaičius (apie 450-500) yra kiaušidėse, kurios naudojamos tik prasidėjus brendimui. Lytinių ląstelių dalijimasis ir spermatozoidų brendimas vyrams išlieka iki senatvės. Dauguma chromosomų mutacijų atsiranda lytinėse ląstelėse. Vidutiniškai 20% visų sveikų jaunų moterų oocitų (kiaušinių) turi chromosomų anomalijų. Vyrams 5-10% visų spermatozoidų turi chromosomų anomalijų. Jų dažnis gali būti didesnis, jei žmogaus chromosomų rinkinyje yra pakitimų (skaičių ar struktūrinių chromosomų anomalijų). Sunkūs spermatogenezės sutrikimai taip pat gali sukelti spermatozoidų, kurių chromosomų rinkinys yra nenormalus, skaičiaus padidėjimą. Chromosomų mutacijų lygį vyrų reprodukcinėse ląstelėse galima įvertinti naudojant spermatozoidų molekulinį citogenetinį tyrimą (FISH analizę). Toks embrionų, gautų po apvaisinimo mėgintuvėlyje, tyrimas leidžia atrinkti embrionus be chromosomų anomalijų, taip pat parinkti būsimo vaiko lytį, pavyzdžiui, paveldimų su lytimi susijusių ligų atveju.

Nepriklausomai nuo amžiaus, susituokusios poros, planuojančios nėštumą ir susirūpinusios būsimų palikuonių sveikata, ypač gimus vaikams, turintiems genetinių sutrikimų, gali kreiptis tinkamos pagalbos į gydytojų genetikos konsultacijas. Atlikus genetinį tyrimą paaiškėja, kad yra veiksnių, kurie nėra palankūs sveikų palikuonių gimimui.

Jei dėl to nerimauti nėra pagrindo, specialaus pasiruošimo būsimam nėštumui nėra. O prireikus, atsižvelgiant į spermos brendimo trukmę, toks ruošimas turėtų prasidėti mažiausiai tris mėnesius, o geriausia šešis mėnesius – metus. Šiuo laikotarpiu patartina nevartoti stiprių vaistų. Vyras turėtų susilaikyti arba atsikratyti žalingų įpročių, jei įmanoma, pašalinti arba sumažinti profesinių ir kitų žalingų veiksnių įtaką. Protinga pusiausvyra tarp mankštos ir poilsio yra naudinga. Svarbu atsiminti, kad nėštumą planuojančiai susituokusiai porai nemenką reikšmę turi psichoemocinis požiūris.

Be jokios abejonės, biologiniai komponentai, perduodami vaikui iš tėvų, yra gana svarbūs. Tačiau socialiniai veiksniai taip pat turi didelę įtaką vaiko sveikatai ir vystymuisi. Daugybė tyrimų parodė, kad žmogaus intelektinių gebėjimų lygį ir charakterį tam tikru mastu lemia genetiniai veiksniai. Tačiau reikia pažymėti, kad protinių gebėjimų išsivystymo laipsnį daugiausia lemia socialiniai veiksniai – išsilavinimas. Pats tėvų amžius negali turėti įtakos vaikų išsivystymo lygiui. Todėl plačiai paplitęs įsitikinimas, kad vyresni tėčiai dažniau turi genijų, yra nepagrįsti.

Apibendrinant noriu pastebėti, kad vaiko sveikata vienodai priklauso nuo abiejų tėvų sveikatos. Ir gerai, jei būsimas tėtis ir būsima mama turės tai omenyje.

Reprodukcinės funkcijos sutrikimas Tai yra susituokusios poros nesugebėjimas pastoti reguliaraus neapsaugoto lytinio akto metu 1 metus. 75-80% atvejų nėštumas atsiranda per pirmuosius 3 reguliaraus jaunų, sveikų sutuoktinių lytinio akto mėnesius, tai yra, kai vyrui yra iki 30 metų, o žmonai - iki 25 metų. Vyresnio amžiaus grupėje (30-35 metų) šis laikotarpis pailgėja iki 1 metų, o po 35 metų – daugiau nei 1 metus. apie 35-40 proc. nevaisingų porų jį sukelia vyras, 15-20% yra mišrus reprodukcinės funkcijos sutrikimo veiksnys.

Vyrų reprodukcinės funkcijos sutrikimo priežastys

Parenchiminis (sekrecinis) reprodukcinės funkcijos pažeidimas: spermatogenezės pažeidimas (spermatozoidų susidarymas vingiuotuose sėklidžių sėklidžių kanalėliuose), pasireiškiantis aspermija (spermatogenezės ląstelių ir spermatozoidų nebuvimas ejakuliate), azoospermija. spermatozoidų nebuvimas ejakuliate, kai aptinkami spermatozoidai), oligospermijos judrumas, spermatozoidų struktūros sutrikimai.

Pažeidimai sėklidžių funkcija:

kriptorchizmas, monorchizmas ir sėklidžių hipoplazija;

orchitas (virusinė etiologija);

sėklidžių sukimas;

pirminis ir antrinis įgimtas hipogonadizmas;

pakilusi temperatūra- termoreguliacijos pažeidimas kapšelyje (varikocelė, hidrocelė, aptempti drabužiai);

tik ląstelių - Sertoli sindromas;

diabetas;

per didelis fizinis stresas, psichologinis stresas, sunkus lėtinės ligos, vibracija, kūno perkaitimas (darbas karštose dirbtuvėse, piktnaudžiavimas pirtimi, karščiavimas), hipoksija, fizinis neveiklumas;

endogeninės ir egzogeninės toksinės medžiagos (nikotinas, alkoholis, vaistai, chemoterapija, profesinė sveikata);

terapija radiacija;

Muskoviscidozės geno mutacija (įgimtas kraujagyslių nebuvimas: obstrukcinė azoospermija, nulemta polimerazės grandininė reakcija; Y chromosomos mikrodelecija (spermatogenezės sutrikimai įvairių laipsnių kariotipo sutrikimo sunkumas – struktūrinės chromosomų aberacijos, Klinefelterio sindromas, XYY sindromas, chromosomų translokacijos, autosominės aneuplodijos) – fluorescencinės hibridizacijos (FISH) metodas, naudojant fluorochromu pažymėtus zondus į skirtingas chromosomas.

Moterų reprodukcinės funkcijos sutrikimo priežastys

Uždegiminiai procesai ir jų pasekmės klijavimo procesas mažame dubenyje ir obstrukcijoje kiaušintakiai- „tubo-pilvaplėvės faktorius“;

endometriozė;

hormoniniai sutrikimai;

gimdos navikai (fibromos).

kiaušidžių navikai (cistomos).

Rečiau pasitaiko hormoninių ir genetinių sutrikimų. Reikia pažymėti, kad dėl genetikos pažangos tapo įmanoma diagnozuoti daugybę anksčiau nežinomų vyrų reprodukcinių sutrikimų priežasčių. Visų pirma, tai yra AZF - faktoriaus - lokuso apibrėžimas ilgojoje Y chromosomos rankoje, kuri yra atsakinga už spermatogenezę. Jai iškritus, spermogramoje atskleidžiami grubūs pažeidimai iki azoospermijos.
Kai kuriais atvejais, net ir atlikus išsamiausią tyrimą, neįmanoma nustatyti nevaisingumo priežasties.

Šiuo atveju galime kalbėti apie idiopatinį vaisingumo sumažėjimą. Idiopatinis skilties vaisingumo sumažėjimas vyrų nevaisingumas vidutiniškai reikia 25-30% (Įvairių šaltinių duomenimis, nuo 1 iki 40%). Akivaizdu, kad tokį didelį etiologijos vertinimo neatitikimą lemia tyrimo nevienodumas ir gautų klinikinių bei anamnezinių duomenų interpretavimo skirtumai, kas taip pat patvirtina vyrų nevaisingumo problemos sudėtingumą ir nepakankamą išmanymą.

Nevaisingumo gydymas

Šiandien reprodukcinė medicina turi daug žinių apie visų tipų ir formų nevaisingumą. Daugiau nei tris dešimtmečius pagrindinė procedūra buvo apvaisinimas in vitro (IVF). IVF procedūrą gerai nustatė gydytojai visame pasaulyje. Jį sudaro keli etapai: moters ovuliacijos stimuliavimas, folikulų brendimo kontrolė, vėlesnis kiaušialąsčių ir spermos paėmimas, apvaisinimas laboratorinėmis sąlygomis, embrionų augimo stebėjimas, aukščiausios kokybės embrionų perkėlimas į gimdą ne daugiau nei 3.

Gydymo etapai yra standartiniai, tačiau atsižvelgiant į organizmo ypatybes ir IVF indikacijas reikalingas individualus požiūris tiek skiriant specialius vaistus, tiek nustatant kiekvieno gydymo etapo laiką.

Beveik visos klinikos siūlo naujus metodus reprodukcinė medicina, jų veiksmingumą gydant įrodė dešimtys ir šimtai tūkstančių gimusių vaikų. Bet vis tiek, naudojant tik vieną IVF, efektyvumas yra ne didesnis kaip 40%. Todėl pagrindinis viso pasaulio reprodukcijos specialistų uždavinys – padidinti sėkmingų dirbtinio apvaisinimo ciklų skaičių. Taigi pastaruoju metu reprodukcinės medicinos klinikose vietoj „jaunesnių“, trijų dienų, persodinami penkių dienų embrionai (blastocistai). Blastocistas yra optimalus perkėlimui, nes šiuo metu lengviau nustatyti tokio embriono tolesnio vystymosi motinos kūne perspektyvas.

Gerinti sėkmingo apvaisinimo statistiką padeda ir kiti pagalbinių apvaisinimo technologijų metodai, kurių sąrašas įvairiose reprodukcinės medicinos klinikose gali skirtis.

Dažnas nevaisingumo gydymo metodas yra ICSI, kuris reiškia tiesioginį spermos suleidimą į kiaušinėlį. Paprastai ICSI yra skirtas vyrų sekretoriniam nevaisingumui ir gana dažnai derinamas su IVF. Tačiau ICSI, siūlantis padidėjimą 200–400, leidžia įvertinti spermatozoidų būklę tik paviršutiniškai, ypač sunkios patologijos spermos neužtenka. Todėl 1999 metais mokslininkai pasiūlė daugiau novatoriškas metodas IMSI (IMSI). Numatomas padidėjimas 6600 kartų ir leidžia įvertinti mažiausius vyriškų lytinių ląstelių struktūros nukrypimus.

Norint įvertinti embriono genetinių anomalijų riziką, naudojami tokie metodai kaip preimplantacinė genetinė diagnozė (PGD) ir lyginamoji genomo hibridizacija (CGH). Abu metodai apima embriono tyrimą dėl patologinių embriono genomo pokyčių, net prieš jį perkeliant į moters gimdą. Šie metodai ne tik padidina apvaisinimo mėgintuvėlyje efektyvumą ir yra skirti esant poros genotipo genetiniams sutrikimams, bet ir sumažina savaiminio aborto bei vaikų su genetiniais sutrikimais gimimo riziką.

Nevaisingumas egzistavo prieš tūkstančius metų ir pasireikš ateityje. „MedNovosti“ vedėja pasakojo apie genetines nevaisingumo priežastis, jų diagnostikos ir gydymo galimybes. Tyrėjas Federalinės valstybinės biudžetinės mokslinės įstaigos „Medicininių genetinių tyrimų centras“ reprodukcinių sutrikimų genetikos laboratorija, medicinos daktaras Viačeslavas Borisovičius Černychas.

Viačeslavas Borisovičius, kokios yra pagrindinės reprodukcinių sutrikimų priežastys?

– Reprodukcinių funkcijų sutrikimų priežasčių ir veiksnių yra labai daug. Tai gali būti genetiškai nulemti sutrikimai (įvairios chromosomų ir genų mutacijos), neigiami aplinkos veiksniai, taip pat jų derinys – daugiafaktorinė (daugiafaktorinė) patologija. Daugelį nevaisingumo ir persileidimo atvejų lemia įvairių genetinių ir negenetinių (aplinkos) veiksnių derinys. Tačiau dauguma sunkių reprodukcinių sutrikimų formų yra susijusios su genetiniais veiksniais.

Vystantis civilizacijai ir blogėjant aplinkai, reprodukcinė sveikata asmuo. Be genetinių priežasčių, vaisingumui (gebėjimui susilaukti savo palikuonių) įtakos gali turėti daug įvairių negenetinių veiksnių: praeities infekcijos, navikai, traumos, operacijos, radiacija, intoksikacija, hormoniniai ir autoimuniniai sutrikimai, rūkymas, alkoholis, narkotikai, stresas. ir kt. psichiniai sutrikimai, netinkamas gyvenimo būdas, profesiniai pavojai ir kt.

Įvairios infekcijos, pirmiausia lytiškai plintančios, gali sumažinti vaisingumą arba nevaisingumą, vaisiaus apsigimimus ir (arba) persileidimą. Komplikacijos dėl infekcijos (pavyzdžiui, orchitas ir epididimitas orchitas su kiaulytėmis berniukams), taip pat nuo gydymo vaistais (antibiotikais, chemoterapija) vaikui ir net vaisiui intrauterinio vystymosi metu (kai motina nėštumo metu vartoja vaistus) , gali sukelti gametogenezės pažeidimą ir būti reprodukcinių problemų, su kuriomis jis susidurs, jau tapęs suaugusiu, priežastimi.

Per pastaruosius dešimtmečius vyrų sėklinio skysčio kokybės rodikliai labai pasikeitė, todėl jo analizės standartai – spermogramos buvo ne kartą peržiūrimi. Jei praėjusio amžiaus viduryje norma buvo laikoma 100–60–40 milijonų spermatozoidų koncentracija viename mililitre, tai XX amžiaus pabaigoje – 20 milijonų, tačiau dabar apatinė normos riba „nusileido“ iki. 1 mililitre 15 mln., kurių tūris ne mažesnis kaip 1,5 ml, o bendras skaičius ne mažesnis kaip 39 mln.. Taip pat patikslinti spermatozoidų judrumo ir morfologijos rodikliai. Dabar jie sudaro mažiausiai 32% palaipsniui judrių ir mažiausiai 4% normalių spermatozoidų.

Tačiau, kad ir kaip būtų, sterilumas egzistavo prieš tūkstančius ir milijonus metų ir atsiras ateityje. Ir jie tai registruoja ne tik žmonių pasaulyje, bet ir įvairiose gyvose būtybėse, įskaitant nevaisingumą ar persileidimą, gali būti susiję su genetiniais sutrikimais, kurie blokuoja arba mažina galimybę pagimdyti vaikus.

Kokie tai pažeidimai?

Yra daug genetinių reprodukcinių sutrikimų, kurie gali paveikti skirtingus paveldimo aparato – genomo – lygius (chromosomų, genų ir epigenetinius). Jie gali neigiamai paveikti įvairius reprodukcinės sistemos vystymosi ar veikimo etapus, dauginimosi proceso etapus.

Kai kurie genetiniai sutrikimai yra susiję su lyties formavimosi anomalijomis ir lytinių organų apsigimimais. Pavyzdžiui, kai mergaitei gimdoje nesusiformuoja ir neišsivysto jokie reprodukcinės sistemos organai, ji gali gimti neišsivysčiusi arba net neturėdama kiaušidžių, gimdos ir kiaušintakių. Berniukas gali turėti defektų, susijusių su vyriškų lytinių organų anomalijomis, pavyzdžiui, vienos ar abiejų sėklidžių neišsivystymas, prielipo ar kraujagyslių sienelės, kriptorchizmas, hipospadijos. Ypač sunkiais atvejais būna lyties formavimosi pažeidimų, iki kurių gimus vaikui net neįmanoma nustatyti jo lyties. Apskritai reprodukcinės sistemos apsigimimai yra trečioje vietoje tarp visų įgimtų anomalijų – po širdies ir kraujagyslių bei nervų sistemų apsigimimų.

Kita genetinių sutrikimų grupė neturi įtakos lytinių organų formavimuisi, bet lemia brendimo vėlavimą ir (arba) gametogenezės (lytinių ląstelių susidarymo proceso) pažeidimą, pagumburio-hipofizės funkcionavimo hormoninį reguliavimą. lytinių liaukų ašis. Tai dažnai pastebima esant smegenų pažeidimui, lytinių liaukų (hipogonadizmo) ar kitų organų disfunkcijai. endokrininė sistema ir galiausiai gali sukelti nevaisingumą. Chromosomų ir genų mutacijos gali paveikti tik gametogenezę – visiškai ar iš dalies sutrikdyti pakankamo kiekio ir kokybės lytinių ląstelių gamybą, jų gebėjimą dalyvauti apvaisinimo procese ir normalaus embriono/vaisiaus vystymąsi.

Genetiniai sutrikimai dažnai yra persileidimo priežastis arba veiksniai. Apskritai, dauguma nėštumo praradimų atsiranda dėl naujai atsiradusių chromosomų mutacijų, kurios susidaro dalijantis nesubrendusioms lytinėms ląstelėms. Faktas yra tas, kad „sunkios“ chromosomų mutacijos (pavyzdžiui, tetraploidija, triploidija, monosomija ir dauguma trisomijų dėl autosomų) yra nesuderinamos su tolesniu embriono ir vaisiaus vystymusi, todėl tokiose situacijose dauguma pastojimų nesibaigia gimdymu.

Kiek susituokusių porų turi šią problemą?

Apskritai su nevaisingumo problema susiduria 15-18% susituokusių porų, o kas septintas (apie 15%) kliniškai užfiksuotų nėštumų baigiasi persileidimu. Dauguma nėštumų dažniausiai nutrūksta spontaniškai ankstyvos datos... Dažnai tai nutinka taip anksti, kad moteris net nežinojo, kad pastojo – tai vadinamieji ikiklinikiniai netektys (neįregistruoti nėštumai). Maždaug du trečdaliai visų nėštumų prarandami pirmąjį trimestrą – iki 12 savaičių. Tam yra biologinių priežasčių: chromosomų mutacijų skaičius abortinėje medžiagoje yra apie 50-60%, didžiausias sergant anembrionine liga. Pirmosiomis dienomis – savaitėmis šis procentas dar didesnis – siekia 70 proc., o mozaikiškumas chromosomų rinkinyje būna 30–50 proc. embrionų. Nelabai su tuo susiję didelis efektyvumas(apie 30-40%) nėštumas IVF/ICSI programose be preimplantacinės genetinės diagnozės (PGD).

Kas dažniau yra „sugedusio“ geno nešiotojas - vyras ar moteris? O kaip suprasti, kiek genetiškai „suderinami“ sutuoktiniai?

– „Vyriški“ ir „moteriški“ nevaisingumo veiksniai pasireiškia maždaug vienodai dažnai. Be to, trečdalis nevaisingų susituokusių porų turi abiejų sutuoktinių reprodukcinės sistemos sutrikimų. Visi jie, žinoma, labai skirtingi. Kai kurie genetiniai sutrikimai dažniau pasireiškia moterims, o kiti dažniau arba daugiausia vyrams. Taip pat yra porų, turinčių sunkių ar sunkių vieno iš partnerių reprodukcinės sistemos sutrikimų, taip pat sumažėjęs abiejų sutuoktinių vaisingumas, o jų galimybė pastoti yra sumažėjusi ir (arba) padidėjusi rizika pastoti. Keičiant partnerius (susitikus su normalaus ar didelio reprodukcinio potencialo partneriu), gali pastoti. Atitinkamai, visa tai sukelia tuščias fikcijas apie „sutuoktinių nesuderinamumą“. Tačiau dėl to nėra jokios susituokusios poros genetinio nesuderinamumo. Gamtoje tarprūšių kryžminimosi kliūtys – skirtingos rūšys turi skirtingą chromosomų rinkinį. Bet visi žmonės priklauso tai pačiai rūšiai - Homo sapiens.

Kaip tada pora gali būti tikra, kad nėra nevaisinga ir, svarbiausia, gali susilaukti sveikų palikuonių?

Neįmanoma iš anksto tiksliai pasakyti, ar tam tikra pora turės gimdymo problemų, ar ne. Tam būtina atlikti išsami apklausa... Ir net po to neįmanoma garantuoti nėštumo pradžios. Taip yra dėl to, kad vaisingumo gebėjimas (sulaukti gyvybingų palikuonių) yra labai sudėtingas fenotipinis bruožas.

Spėjama, kad žmogaus reprodukcinei sistemai, jo galimybėms susilaukti vaikų įtakos turi bent kas 10 genas – iš viso apie 2-3 tūkstančius genų. Be mutacijų žmogaus genome, yra daug (milijonai) DNR variantų (polimorfizmų), kurių derinys sudaro genetinės polinkio į tam tikrą ligą pagrindą. Įvairių genetinių variantų, turinčių įtakos gebėjimui susilaukti palikuonių, derinys yra didžiulis. Daugelis genetinių nevaisingumo priežasčių neturi klinikinių apraiškų iš reprodukcinės sistemos pusės. Daugelis genetiškai nulemtų reprodukcinės sistemos sutrikimų kliniškai atrodo vienodai dėl visiškai skirtingų priežasčių, įskaitant įvairias chromosomų ir genų mutacijas, daugelis vadinamųjų nesindrominių sutrikimų neturi specifinio klinikinio vaizdo, kas galėtų reikšti specifinį genetinį poveikį. Visa tai labai apsunkina genetinių sutrikimų paieškas ir paveldimų ligų diagnostiką. Deja, tarp žmogaus genetikos žinių ir praktinio jų panaudojimo medicinoje yra didžiulis atotrūkis. Be to, Rusijoje labai trūksta genetikų, citogenetikų ir kitų medicinos genetikos specialistų.

Nepaisant to, esant daugeliui paveldimų ligų ir reprodukcinių sutrikimų, įskaitant tuos, kurie susiję su genetiniais veiksniais, galima susilaukti sveikų vaikų. Bet, žinoma, gydymą ir profilaktiką būtina planuoti taip, kad būtų kuo mažesnė palikuonių paveldimų ligų ir apsigimimų rizika.

Idealiu atveju bet kuri susituokusi pora prieš planuojant nėštumą turėtų atlikti išsamų tyrimą, įskaitant medicininį ir genetinį tyrimą bei konsultacijas. Gydytojas genetikas ištirs istoriją, kilmę ir prireikus atliks specifinius tyrimus genetinėms ligoms/sutrikimams ar jų nešiojimui nustatyti. Atliekamas klinikinis tyrimas, citogenetinis tyrimas, chromosomų analizė. Prireikus jie papildomi detalesniu molekuliniu genetiniu ar molekuliniu citogenetiniu tyrimu, tai yra genomo tyrimu dėl kai kurių specifinių genų mutacijų ar chromosomų mikrostruktūrinių persitvarkymų. Tuo pačiu metu genetinė diagnostika yra tiriamoji, patvirtinanti, bet negali visiškai atmesti genetinio faktoriaus buvimo. Tai gali būti skirta mutacijų paieškai, o jei randama, tai yra didelė sėkmė. Bet jei mutacijų nerasta, tai nereiškia, kad jų nėra.

Jei pati genetinių sutrikimų diagnozė yra tokia sunki, ką galime pasakyti apie gydymą?

– Iš tiesų, genetinių pakitimų negalima ištaisyti. Bent jau iki šiol genų terapija buvo sukurta tik nedaugeliui paveldimų ligų, ir šios ligos dažniausiai nėra susijusios su reprodukcine sistema. Tačiau tai nereiškia, kad genetinės ligos, turinčios įtakos reprodukcijai, negali būti gydomos. Faktas yra tas, kad gydymas gali būti skirtingas. Jei kalbėsime apie ligos priežasties pašalinimą, tai kol kas tai tikrai neįmanoma. Tačiau yra ir kitas gydymo lygis – kova su ligos vystymosi mechanizmais. Pavyzdžiui, sergant ligomis, susijusiomis su sutrikusia gonadotropinių ar lytinių hormonų gamyba, pakaitinė terapija arba hormonus stimuliuojanti terapija yra veiksminga. Tačiau esant hormono receptorių (pavyzdžiui, androgenų, vyrų) gedimui, gydymas gali būti neveiksmingas.

Daugelį gimdymo problemų galima sėkmingai išspręsti pagalbinių apvaisinimo technologijų (ART) pagalba, tarp kurių ypatingą vietą užima IVF metodai – apvaisinimas in vitro. IVF suteikia galimybę susilaukti savo palikuonių daugeliui susituokusių porų, sergančių sunkiomis nevaisingumo formomis ir pasikartojančiais persileidimais, įskaitant tuos, kuriuos sukelia genetinės priežastys.

Pagalbinio apvaisinimo metodų pagalba tapo įmanoma įveikti nevaisingumą, net esant tokiems rimtiems vyrų vaisingumo sutrikimams, kaip azoospermija, oligozoospermija ir sunki asteno- / teratozoospermija, su kiaušintakių obstrukcija ar nebuvimu, ryškiais kiaušinėlių brendimo sutrikimais. moterys. Nesant savo lytinėms ląstelėms (subrendusių lytinių ląstelių) arba jų defektams, pastoti ir pagimdyti vaiką galima naudojant donorines lytines ląsteles, o jei išnešioti neįmanoma – pasitelkus surogatinės motinystės programą.

Papildomi lytinių ląstelių atrankos metodai leidžia tręšti kokybiškesnes vyriškas lytines ląsteles. O embrionų preimplantacinė genetinė diagnostika (PGD), kuria siekiama nustatyti chromosomų ir genų mutacijas, padeda susilaukti genetiškai sveikų palikuonių, neturinčių tų mutacijų, kurias nešiojo tėvai.

Pagalbinės apvaisinimo technologijos taip pat gali padėti poroms, turinčioms padidėjusią persileidimo riziką arba turinčioms nesubalansuotą kariotipo ir sunkių apsigimimų kūdikį. Tokiais atvejais atliekama IVF procedūra su priešimplantacine genetine diagnoze, kurios metu atrenkami embrionai su normaliu chromosomų rinkiniu, kurie neturi mutacijų. Taip pat atsiranda naujų pagalbinio apvaisinimo būdų. Pavyzdžiui, moterims, turinčioms prastos kokybės oocitus (moteriškos reprodukcinės ląstelės jų augimo metu kiaušidėje), taikoma oocitų rekonstrukcijos technologija, kurios metu naudojamos donorinės ląstelės, iš kurių pašalinti branduoliai. Į šias ląsteles įterpiami recipientų branduoliai, po kurių jie apvaisinami vyro sperma.

Ar yra pagalbinio apvaisinimo technologijų trūkumų?

– Taip, tai gali neigiamai paveikti demografinį vaizdą ateityje. Tarp porų, turinčių problemų dėl gimdymo ir besikreipiančių į IVF, padažnėja genetinių pokyčių, ypač susijusių su reprodukcinės sistemos sutrikimais. Įskaitant tuos, kurie nėra diagnozuojami ir gali būti perduoti ateities kartoms. Tai reiškia, kad ateities kartos vis dažniau neš genų mutacijų ir polimorfizmų, susijusių su nevaisingumu ir persileidimu, naštą. Siekiant sumažinti to tikimybę, būtina atlikti platų gimdymo problemų turinčių susituokusių porų medicininį ir genetinį tyrimą bei konsultavimą, taip pat prieš IVF, taip pat plėtoti ir plačiai taikyti prenatalinę (preimplantacinę ir prenatalinę) diagnostiką.

bendri duomenys

Žmogaus dauginimosi procesą arba dauginimąsi vykdo kelių vienetų dauginimosi organų sistema, užtikrinanti lytinių ląstelių gebėjimą apvaisinti, pastojimą, preimplantaciją ir zigotos implantaciją, embriono, embriono ir vaisiaus intrauterinį vystymąsi, moters reprodukcinė funkcija, taip pat naujagimio organizmo paruošimas naujoms egzistavimo aplinkoje sąlygoms.išorinė aplinka.

Dauginimosi organų ontogenezė yra neatskiriama bendrojo organizmo vystymosi genetinės programos dalis, kuria siekiama užtikrinti optimalias palikuonių dauginimosi sąlygas, pradedant lytinių liaukų ir jų gaminamų lytinių ląstelių susidarymu, jų apvaisymu ir baigiant sveiko vaiko gimimas.

Šiuo metu identifikuojamas bendras genų tinklas, atsakingas už ontogenezę ir reprodukcinės sistemos organų formavimąsi. Jį sudaro: 1200 genų, dalyvaujančių gimdos vystymesi, 1200 prostatos genų, 1200 sėklidžių genų, 500 kiaušidžių genų ir 39 genai, kontroliuojantys lytinių ląstelių diferenciaciją. Tarp jų buvo nustatyti genai, kurie lemia bipotencialių ląstelių diferenciacijos kryptį – vyrišką arba moteriškas tipas.

Visos reprodukcinio proceso grandys yra itin jautrios neigiamam aplinkos veiksnių poveikiui, lemiančiam reprodukcijos sutrikimus, vyrų ir moterų nevaisingumą, genetinių ir negenetinių ligų atsiradimą.

REPRODUKTINĖS SISTEMOS ORGANŲ ONTOGENEZĖ

Ankstyvoji ontogenezė

Dauginimosi organų ontogenezė prasideda atsiradus pirminėms lytinėms ląstelėms arba gonocitams, kurie jau aptinkami

dviejų savaičių embriono stadija. Gonocitai migruoja iš žarnyno ektodermos srities per trynio maišelio endodermą į lytinių liaukų pirmtakų sritį arba genitalijų keteras, kur dalijasi mitozės būdu, sudarydami būsimų lytinių ląstelių telkinį (iki 32). embriogenezės dienos). Gonocitų tolesnės diferenciacijos chronologija ir dinamika priklauso nuo besivystančio organizmo lyties, o lytinių liaukų ontogenezė siejama su šlapimo sistemos organų ir antinksčių, kurios kartu sudaro lytį, ontogeneze.

Pačioje ontogenezės pradžioje trijų savaičių embrione nefrogeninės virvelės (tarpinės mezodermos darinys) srityje pirminio inksto kanalėlis (priešpumpuras) arba pronefrosas. 3-4 vystymosi savaitę, uodegos link pronefros kanalėliams (nefrotomos sritis), susidaro pirminis inksto rudimentas arba mezonefrosas. Pasibaigus 4 savaitėms mezonefros ventralinėje pusėje pradeda formuotis lytinių liaukų užuomazgos, besivystančios iš mezotelio ir reprezentuojančios indiferentiškus (bipotencinius) ląstelių darinius, o pronefroziniai kanalėliai (latakai) susijungia su mezonefros kanalėliais. mezonefros, kurie vadinami vilko latakai. Savo ruožtu, paramesonefralinis arba Miulerio kanalai susidaro iš tarpinės mezodermos sričių, kurios yra izoliuotos veikiant Wolffio latakui.

Kiekvieno iš dviejų vilko latakų distaliniame gale, jų patekimo į kloaką zonoje, susidaro šlapimtakių pirmtakų pavidalo ataugos. 6-8 vystymosi savaitę jie sudygsta į tarpinę mezodermą ir suformuoja kanalėlius metanefrosas- Tai antrinis arba galutinis (galutinis) inkstas, sudarytas iš ląstelių, gautų iš užpakalinių vilko kanalų dalių ir užpakalinės mezonefros dalies nefrogeninio audinio.

Dabar panagrinėkime žmogaus biologinės lyties ontogeniškumą.

Vyro formavimasis

Vyriškos lyties formavimasis prasideda 5-6 embriono vystymosi savaitę, kai transformuojasi vilko latakai, ir baigiasi 5 vaisiaus vystymosi mėnesį.

6-8 embriono vystymosi savaitę iš užpakalinių vilko kanalų dalių ir užpakalinės mezonefros dalies nefrogeninio audinio darinių išilgai pirminio inksto viršutinio krašto išauga mezenchimas, kuris sudaro lytinį laidą (virkštą). ), kuris dalijasi, jungdamasis su pirminio inksto kanalėliais, kuris patenka į jo lataką ir suteikia

sėklidžių vamzdelių pradžia. Išskyrimo takai susidaro iš vilko latakų. Vidurinė vilko latakų dalis pailgėja ir virsta ištekėjimo latakais, o iš apatinės dalies susidaro sėklinės pūslelės. Viršutinė pirminio inksto latako dalis tampa epididimiu (prielipe), o apatinė latako dalis – ištekėjimo kanalu. Po to Miulerio latakai susiaurėja (atrofuojasi), iš jų lieka tik viršutiniai galai (mirksėjimas hidatidė) ir apatiniai galai (vyriška gimda). Pastarasis yra storyje prostatos(prostatos) kraujagyslių santakoje į šlaplę. Prostata, sėklidės ir Kuperio (bulbouretrinės) liaukos išsivysto iš urogenitalinės sinuso sienelės (šlaplės) epitelio veikiant testosteronui, kurio kiekis 3-5 vaisiaus mėnesių kraujyje pasiekia buvimą žmogaus kraujyje. lytiškai subrendęs vyras, kuris užtikrina lytinių organų maskulinizaciją.

Testosteronui kontroliuojant, iš viršutinio mezonefroso vilko latakų ir kanalėlių išsivysto vidinių vyriškų lytinių organų struktūros, o veikiant dihidrotestosteronui (testosterono dariniui) formuojasi išoriniai vyriški lytiniai organai. Prostatos raumenų ir jungiamojo audinio elementai vystosi iš mezenchimo, o prostatos spindžiai susidaro po gimimo brendimo metu. Varpa susidaro iš varpos galvutės užuomazgos lytinių organų gumbure. Tokiu atveju lytinių organų klostės suauga kartu ir sudaro odinę kapšelio dalį, į kurią per kirkšnies kanalą įauga pilvaplėvės iškyšos, į kurias vėliau pasislenka sėklidės. Sėklidžių poslinkis į dubens sritį į būsimų kirkšnies kanalų vietą prasideda nuo 12 savaičių embriono. Tai priklauso nuo androgenų ir chorioninio hormono veikimo ir atsiranda dėl anatominių struktūrų poslinkio. Sėklidės praeina per kirkšnies kanalus ir pasiekia kapšelį tik 7-8 vystymosi mėnesius. Vėluojant sėklidžių nusileidimui į kapšelį (dėl įvairių priežasčių, taip pat ir genetinių), išsivysto vienas arba dvišalis kriptorchizmas.

Moteriškos lyties formavimas

Moteriška lytis formuojasi dalyvaujant Miulerio latakams, iš kurių 4-5 vystymosi savaitę susidaro vidinių moters lytinių organų užuomazgos: gimda, kiaušintakiai,

viršutiniai du trečdaliai makšties. Makšties nuotekos, ertmės, kūno ir gimdos kaklelio susidarymas vyksta tik 4–5 mėnesių vaisiui, kai iš pirminio inksto kūno pagrindo išsivysto mezenchimas, kuris prisideda prie inksto sunaikinimo. laisvi lytinių organų galai.

Smegeninė kiaušidžių dalis susidaro iš pirminio inksto kūno liekanų, o iš lytinių organų keteros (epitelio užuomazgos) lyties organų įaugimas tęsiasi į būsimų kiaušidžių žievę. Dėl tolesnio dygimo šios virvelės suskirstomos į pirmykščius folikulus, kurių kiekvienas susideda iš gonocito, apsupto folikulinio epitelio sluoksniu – tai rezervas būsimų brandžių oocitų susidarymui ovuliacijos metu (apie 2 tūkst.). Lytinių organų įaugimas tęsiasi ir mergaitei gimus (iki pirmųjų gyvenimo metų pabaigos), tačiau nauji pirminiai folikulai nebesiformuoja.

Pirmųjų gyvenimo metų pabaigoje mezenchimas atskiria lyties organų pradžią nuo genitalijų keterų ir šis sluoksnis suformuoja kiaušidės jungiamojo audinio (baltą) membraną, ant kurios lieka lytinių raiščių likučiai. neaktyvaus pirminio epitelio pavidalu.

Lyties diferenciacijos lygiai ir jų sutrikimas

Žmogaus lytis yra glaudžiai susijusi su ontogeniškumo ir dauginimosi ypatumais. Yra 8 lyčių diferenciacijos lygiai:

Genetinė lytis (molekulinė ir chromosominė) arba lytis genų ir chromosomų lygyje;

Gametų lytis arba vyriškų ir moteriškų lytinių ląstelių morfogenetinė struktūra;

Lytinių liaukų lytis arba morfogenetinė sėklidžių ir kiaušidžių struktūra;

Hormoninė lytis, arba vyriškų ar moteriškų lytinių hormonų pusiausvyra organizme;

Somatinė (morfologinė) lytis arba antropometriniai ir morfologiniai genitalijų ir antrinių lytinių požymių duomenys;

Psichinis seksas arba asmens psichinis ir seksualinis apsisprendimas;

Socialinė lytis, arba individo vaidmens šeimoje ir visuomenėje apibrėžimas;

Civilinė lytis arba lytis, registruojama išduodant pasą. Ji taip pat vadinama tėvystės lytimi.

Sutampant visiems lyčių diferenciacijos lygiams ir normalizuojantis visoms reprodukcinio proceso grandims, žmogus vystosi su normalia biologine vyriška ar moteriška lytimi, normalia lytine ir generacine potencija, seksualine tapatybe, psichoseksualine orientacija ir elgesiu.

Santykių diagrama tarp skirtingi lygiai lyties diferenciacija žmonėms parodyta Fig. 56.

Lyties diferenciacijos pradžia turėtų būti laikoma 5 embriogenezės savaitės, kai, augant mezenchimui, susidaro lytinių organų gumbas, galintis atstovauti varpos galvutės arba klitorio kampui – tai priklauso nuo būsimoji biologinė lytis. Maždaug nuo to laiko lytinių organų raukšlės virsta arba kapšeliu, arba lytinėmis lūpomis. Antruoju atveju tarp lytinių organų gumburo ir lyties organų raukšlių pirminis lytinių organų atidarymas... Bet koks lyčių diferenciacijos lygis yra glaudžiai susijęs su normalios reprodukcinės funkcijos formavimusi ir jos sutrikimais, kuriuos lydi visiškas ar nepilnas nevaisingumas.

Genetinė lytis

Genų lygis

Lyties diferenciacijos genų lygiui būdinga genų raiška, lemianti bipotencinių ląstelių darinių lytinės diferenciacijos kryptį (žr. aukščiau) pagal vyrišką ar moterišką tipą. Mes kalbame apie visą genų tinklą, apimantį genus, esančius ir gonosomose, ir autosomose.

2001 metų pabaigoje 39 genai buvo priskirti genams, kontroliuojantiems reprodukcinių organų ontogeniškumą ir lytinių ląstelių diferenciaciją (Chernykh V.B., Kurilo L.F., 2001). Matyt, dabar jų dar daugiau. Panagrinėkime svarbiausius iš jų.

Be jokios abejonės, SRY genas priklauso pagrindinei vietai vyrų lyties diferenciacijos genetinės kontrolės tinkle. Šis vienos kopijos, intronų neturintis genas yra Y chromosomos trumposios rankos distalinėje dalyje (Yp11.31-32). Jis gamina sėklidžių nustatymo faktorių (TDF), taip pat randamą XX patinų ir XY patelių.

Ryžiai. 56. Skirtingų žmonių lyčių diferenciacijos lygių ryšio diagrama (pagal V.B. Chernykh ir L.F. Kurilo, 2001). Genai, dalyvaujantys lytinių liaukų diferenciacijoje ir genitalijų ontogenezėje: SRY, SOX9, DAX1, WT1, SF1, GATA4, DHH, DHT. Hormonai ir hormonų receptoriai: FSH (folikulus stimuliuojantis hormonas), LH (liuteinizuojantis hormonas), AMH (anti-Müllerio hormonas), AMHR (AMHR receptoriaus genas), T, AR (androgenų receptorių genas), GnRH (gonadotropiną atpalaiduojančio hormono genas) , GnRH-R (GnRH receptoriaus genas), LH-R (LH receptoriaus genas), FSH-R (FSH receptoriaus genas). Ženklai: „-“ ir „+“ reiškia efekto nebuvimą ir buvimą

Iš pradžių SRY geno aktyvacija vyksta Sertoli ląstelėse, kurios gamina antimiulerio hormoną, kuris veikia jam jautrias Leydig ląsteles, o tai skatina sėklinių kanalėlių vystymąsi ir Miulerio latakų regresiją besivystančiame vyriškame kūne. Šiame gene buvo rasta daug taškinių mutacijų, susijusių su lytinių liaukų disgeneze ir (arba) lyties pasikeitimu.

Visų pirma, SRY genas gali būti ištrintas Y chromosomoje, o konjugavus chromosomas pirmojo mejozinio dalijimosi fazėje, jis gali būti perkeltas į X chromosomą arba kokią nors autosomą, o tai taip pat sukelia lytinių liaukų disgenezę ir (arba) lytį. apvertimas.

Antruoju atveju išsivysto XY-moters kūnas, turintis vingiuotas lytines liaukas su moteriškais išoriniais lytiniais organais ir kūno sudėjimą (žr. toliau).

Tuo pačiu metu XX-vyriškojo organizmo, kuriam būdingas vyriškas fenotipas su moterišku kariotipu, formavimasis greičiausiai yra de la Chapelle sindromo susidarymas (žr. toliau). SRY geno perkėlimas į X chromosomą vyrų mejozės metu pasireiškia 2% dažniu ir kartu su sunkiais spermatogenezės sutrikimais.

Pastaraisiais metais pastebėta, kad nemažai genų, esančių už SRY lokuso ribų (jų yra kelios dešimtys), dalyvauja vyrų lytinės diferenciacijos procese. Pavyzdžiui, normaliai spermatogenezei reikalingas ne tik vyrų diferencijuotų lytinių liaukų buvimas, bet ir jų ekspresija. genų, kurie kontroliuoja lytinių ląstelių vystymąsi.Šie genai apima azoospermijos faktoriaus AZF (Yq11) geną, kurio mikrodelecijos sukelia spermatogenezės sutrikimus; Jie turi beveik normalų spermatozoidų skaičių ir oligozoospermiją. Svarbus vaidmuo tenka genams, esantiems X chromosomoje ir autosomose.

Jei lokalizuotas X chromosomoje, tai yra DAX1 genas. Jis lokalizuotas ties Xp21.2–21.3, vadinamajame dozei jautriame lyties inversijos lokuse (DDS). Manoma, kad šis genas paprastai išreiškiamas vyrams ir dalyvauja kontroliuojant jų sėklidžių ir antinksčių vystymąsi, o tai gali sukelti adrenogenitalinį sindromą (AHS). Pavyzdžiui, buvo nustatyta, kad DDS srities dubliavimasis yra susijęs su lyties pasikeitimu XY asmenims, o jo praradimą lydi vyriškas fenotipas ir su X susijęs įgimtas antinksčių nepakankamumas. Iš viso DAX1 gene išskiriamos trys mutacijų rūšys: didelės delecijos, vieno nukleotido delecijos ir bazių pakaitalai. Visi jie sukelia antinksčių žievės hipoplaziją ir sėklidžių hipoplaziją dėl sutrikusios diferenciacijos.

steroidogeninių ląstelių renalizacija antinksčių ir lytinių liaukų ontogenezės metu, pasireiškianti AHS ir hipogonadotropiniu hipogonadizmu dėl gliukokortikoidų, mineralokortikoidų ir testosterono trūkumo. Tokiems pacientams stebimi sunkūs spermatogenezės sutrikimai (iki visiško blokados) ir sėklidžių ląstelių struktūros displazija. Ir nors pacientams atsiranda antrinių lytinių požymių, kriptorchizmas dažnai stebimas dėl testosterono trūkumo sėklidėms migruojant į kapšelį.

Kitas genų lokalizacijos X chromosomoje pavyzdys yra SOX3 genas, priklausantis SOX šeimai ir priklausantis ankstyvojo vystymosi genams (žr. 12 skyrių).

Genų lokalizacijos autosomose atveju, pirma, tai yra SOX9 genas, susijęs su SRY genu ir turintis HMG dėžutę. Genas yra ant ilgosios 17 chromosomos rankos (17q24-q25). Jo mutacijos sukelia kampomelinę displaziją, kuri pasireiškia daugybinėmis skeleto ir vidaus organų anomalijomis. Be to, SOX9 geno mutacijos sukelia XY lyties pasikeitimą (pacientės, kurių fenotipas yra moteriškas ir vyriškas kariotipas). Tokiems ligoniams išoriniai lytiniai organai yra išsivystę pagal moterišką tipą arba turi dvejopą sandarą, o jų disgenetinėse lytinėse liaukose gali būti pavienių lytinių ląstelių, tačiau dažniau juos atstoja dryžuotos struktūros (sruogos).

Šie genai yra genų grupė, reguliuojanti transkripciją ląstelių, dalyvaujančių lytinių liaukų ontogenezėje, diferenciacijos metu. Tarp jų yra WT1, LIM1, SF1 ir GATA4 genai. Be to, pirmieji 2 genai dalyvauja pirminiame, o antrieji du – antriniame lyties nustatyme.

Pirminis lytinių liaukų nustatymas pagal lytį prasideda nuo 6 embriono savaičių, o antrinė diferenciacija vyksta dėl hormonų, kuriuos gamina sėklidės ir kiaušidės.

Pažvelkime į kai kuriuos iš šių genų. Visų pirma, WT1 genas, lokalizuotas trumpoje 11 chromosomos rankoje (11p13) ir susijęs su Wilms naviku. Jo išraiška randama tarpinėje mezodermoje, diferencijuotame metanefroso mezenchime ir lytinėse liaukose. Parodytas šio geno kaip transkripcijos aktyvatoriaus, koaktyvatoriaus ar net represoriaus vaidmuo, kuris reikalingas jau bipotencinių ląstelių stadijoje (iki SRY geno aktyvacijos stadijos).

Daroma prielaida, kad WT1 genas yra atsakingas už lytinių organų tuberkuliozės vystymąsi ir reguliuoja ląstelių išsiskyrimą iš celominio epitelio, dėl kurio atsiranda Sertoli ląstelės.

Taip pat manoma, kad WT1 geno mutacijos gali sukelti lyties inversiją, kai trūksta reguliuojančių faktorių, susijusių su seksualine diferenciacija. Dažnai šios mutacijos yra susijusios su sindromais, kuriems būdingas autosominis dominuojantis paveldėjimo būdas, įskaitant WAGR sindromą, Deniso-Drescho sindromą ir Frezier sindromą.

Pavyzdžiui, WAGR sindromą sukelia WT1 geno ištrynimas ir jį lydi Wilms navikas, aniridija, įgimtos formacijos Urogenitalinės sistemos vystymasis, protinis atsilikimas, lytinių liaukų disgenezė ir polinkis į gonadoblastomas.

Deniso-Dresh sindromą sukelia WT1 geno missense mutacija ir tik kartais jis derinamas su Wilms naviku, tačiau jam beveik visada būdingas ankstyvas sunkios nefropatijos pasireiškimas su baltymų netekimu ir sutrikusiu seksualiniu vystymusi.

Frazier sindromą sukelia mutacija WT1 geno 9 egzono susijungimo donoro vietoje ir pasireiškia lytinių liaukų disgeneze (vyro kariotipo moteriškas fenotipas), vėlyva nefropatijos pradžia ir židinine inkstų glomerulų skleroze.

Taip pat apsvarstykime SF1 geną, lokalizuotą 9 chromosomoje ir veikiantį kaip genų, dalyvaujančių steroidinių hormonų biosintezėje, transkripcijos aktyvatorius (receptorius). Šio geno produktas aktyvina testosterono sintezę Leydig ląstelėse ir reguliuoja fermentų, kontroliuojančių steroidinių hormonų biosintezę antinksčių liaukose, ekspresiją. Be to, SF1 genas reguliuoja DAX1 geno, kurio promotoriuje yra SF1 vieta, ekspresiją. Daroma prielaida, kad kiaušidžių morfogenezės metu DAX1 genas užkerta kelią SOX9 geno transkripcijai, slopindamas SF1 geno transkripciją. Galiausiai CFTR genas, žinomas kaip cistinės fibrozės genas, yra paveldimas autosominiu recesyviniu būdu. Šis genas yra ant ilgosios 7 chromosomos rankos (7q31) ir koduoja baltymą, atsakingą už chloro jonų pernešimą per membraną. Verta atsižvelgti į šį geną, nes CFTR geno mutantinio alelio nešiotojams vyrai dažnai neturi dvišalių kraujagyslių ir prielipo anomalijų, dėl kurių atsiranda obstrukcinė azoospermija.

Chromosomų lygis

Kaip žinote, kiaušinėlis visada turi vieną X chromosomą, o spermatozoidas turi vieną X chromosomą arba vieną Y chromosomą (jų santykis yra maždaug toks pat). Jei kiaušinėlis apvaisintas

išmeta spermatozoidai su X chromosoma, tada būsimame organizme formuojasi moteriškoji lytis (kariotipas: 46, XX; yra dvi identiškos gonosomos). Jei kiaušialąstę apvaisina spermatozoidas su Y chromosoma, tada susidaro vyriškoji lytis (kariotipas: 46, XY; turi dvi skirtingas gonosomas).

Taigi vyriškos lyties formavimasis paprastai priklauso nuo vienos X ir vienos Y chromosomos buvimo chromosomų rinkinyje. Y-chromosoma vaidina lemiamą vaidmenį diferencijuojant lytį. Jei jo nėra, tada lytis diferencijuojama pagal moters tipą, neatsižvelgiant į X chromosomų skaičių. Šiuo metu Y chromosomoje nustatyti 92 genai. Be genų, sudarančių vyrišką lytį, ilgojoje šios chromosomos rankoje yra:

GBY (gonadoblastomos genas) arba onkogenas, inicijuojantis naviką disgenetinėse lytinėse liaukose, besivystančiose mozaikinėmis formomis su 45, X / 46, XY kariotipu asmenims, turintiems vyrišką ir moterišką fenotipą;

GCY (augimo kontrolės lokusas), esantis arti Yq11 dalies; jo praradimas arba sekos sutrikimas lemia žemą ūgį;

SHOX (pseudoautosominis I regiono lokusas), dalyvaujantis augimo kontrolėje;

Baltymų genas ląstelių membranos arba H-Y histokompatibilumo antigenas, anksčiau klaidingai laikomas pagrindiniu lyties nustatymo veiksniu.

Dabar pažvelkime į genetinės lyties pažeidimus chromosomų lygiu. Toks pažeidimas, kaip taisyklė, yra susijęs su neteisingu chromosomų neatitikimu mitozės anafazėje ir mejozės fazėje, taip pat su chromosomų ir genominėmis mutacijomis, dėl kurių vietoj dviejų identiškų ar dviejų. skirtingos gonosomos ir autosomos, gali būti:

Skaitiniai chromosomų anomalijos, kai kariotipe aptinkama viena ar daugiau papildomų gonosomų arba autosomų, vienos iš dviejų gonosomų nebuvimas arba jų mozaikiniai variantai. Tokių sutrikimų pavyzdžiai: Klinefelterio sindromai – vyrų X chromosomos polisomija (47, XXY), vyrų Y chromosomos polisomija (47, XYY), triplo-X sindromas (moterų X chromosomos polisomija (47, XXX), Shereshevsky-Turner sindromas (monosomija X chromosomoje moterims, 45, X0), mozaikiniai gonosomų aneuploidijos atvejai; žymuo

Arba mini chromosomos, kilusios iš vienos iš gonosomų (jos darinių), taip pat autosominės trisomijos sindromai, įskaitant Dauno sindromą (47, XX, + 21), Patau sindromą (47, XY, + 13) ir Edvardso sindromą (47, XX, + 18)). Struktūriniai chromosomų anomalijos, kai kariotipe aptinkama vienos gonosomos arba autosomos dalis, kuri apibrėžiama kaip chromosomų mikro ir makrodelecijos (atitinkamai atskirų genų ir ištisų sričių praradimas). Mikrodelecijos apima: Y chromosomos ilgosios rankos dalies (Yq11 lokuso) ištrynimą ir su tuo susijusį AZF lokuso arba azoospermijos faktoriaus praradimą, taip pat SRY geno deleciją, dėl kurios pablogėja spermatogenezė, pablogėja lytinių liaukų diferenciacija, ir XY lyties pakeitimas. Visų pirma, AZF lokuse yra daugybė genų ir genų šeimų, atsakingų už tam tikrus vyrų spermatogenezės ir vaisingumo etapus. Lokusas turi tris aktyvius subregionus: a, b ir c. Lokusas yra visose ląstelėse, išskyrus eritrocitus. Tačiau lokusas aktyvus tik Sertoli ląstelėse.

Manoma, kad mutacijų dažnis AZF lokuse yra 10 kartų didesnis nei mutacijų dažnis autosomose. Vyrų nevaisingumą sukelia didelė rizika perduoti Y delecijas, turinčias įtakos šiam lokusui, sūnums. Pastaraisiais metais lokuso tyrimas tapo privaloma taisykle atliekant apvaisinimą in vitro (IVF), taip pat vyrams, kurių spermatozoidų skaičius mažesnis nei 5 mln./ml (azoospermija ir sunki oligospermija).

Makrodelecijos apima: de la Chapelle sindromą (46, XX-vyras), Wolf-Hirschhorn sindromą (46, XX, 4p-), „katės rėkimo“ sindromą (46, XY, 5p-), 9 chromosomos dalinės monosomijos sindromą (46). , XX, 9p-). Pavyzdžiui, de la Chapelle sindromas yra hipogonadizmas su vyrišku fenotipu, vyriška psichosocialine orientacija ir moterišku genotipu. Kliniškai tai primena Klinefelterio sindromą, kartu su sėklidžių hipoplazija, azoospermija, hipospadijomis (testosterono trūkumas dėl intrauterinio jo sintezės trūkumo Leydig ląstelėse), vidutinio sunkumo ginekomastija, akių simptomais, sutrikusiu širdies laidumu ir augimo sulėtėjimu. Patogenetiniai mechanizmai yra glaudžiai susiję su tikrojo hermafroditizmo mechanizmais (žr. toliau). Abi patologijos vystosi sporadiškai, dažnai tose pačiose šeimose; dauguma SRY atvejų yra neigiami.

Be mikro- ir makrodelecijų, išskiriamos peri- ir paracentrinės inversijos (dalis chromosomos pasukama 180 ° kampu chromosomos viduje, dalyvaujant centromerai arba rankos viduje, nedalyvaujant centromerai). Naujausioje chromosomų nomenklatūroje inversija žymima Ph. Pacientams, sergantiems nevaisingumu ir persileidimu, dažnai nustatoma mozaikinė spermatogenezė ir oligospermija, susijusi su šių chromosomų inversijomis:

1 chromosoma; Dažnai stebimas Ph 1p34q23, sukeliantis visišką spermatogenezės blokavimą; rečiau aptinkamas Ph 1p32q42, dėl kurio pachiteno stadijoje atsiranda spermatogenezės blokada;

3, 6, 7, 9, 13, 20 ir 21 chromosomos.

Tarp visų klasifikuojamų grupių chromosomų vyksta abipusės ir nereciprokinės translokacijos (abipusis lygus ir nevienodas keitimasis tarp nehomologinių chromosomų). Abipusės translokacijos pavyzdys yra Y-autosominė translokacija, kurią lydi sutrikusi lyties diferenciacija, dauginimasis ir vyrų nevaisingumas dėl spermatogeninio epitelio aplazijos, spermatogenezės slopinimo ar blokavimo. Kitas pavyzdys yra retos translokacijos tarp X-Y, Y-Y gonosomų. Tokių pacientų fenotipas gali būti moteriškas, vyriškas arba dvejopas. Vyrams, turintiems Y-Y translokaciją, buvo stebima oligo arba azoospermija dėl dalinio arba visiško spermatogenezės blokavimo I spermatocitų susidarymo stadijoje.

Speciali klasė yra Robertsono tipo translokacijos tarp akrocentrinių chromosomų. Jie dažniau pasitaiko vyrams, kurių spermatogenezė yra sutrikusi ir (arba) nevaisingumas, nei abipusiai persodinimai. Pavyzdžiui, Robertsono translokacija tarp 13 ir 14 chromosomų sukelia arba visišką spermatogonijos nebuvimą sėkliniuose kanalėliuose arba nedidelius jų epitelio pokyčius. Antruoju atveju vyrai gali išlaikyti vaisingumą, nors dažniausiai jie turi spermatogenezės bloką spermatocitų stadijoje. Translokacijų klasei taip pat priklauso policentrinės arba dicentrinės chromosomos (su dviem centromerais) ir žiedinės chromosomos (centriniai žiedai). Pirmieji atsiranda dėl dviejų centrinių homologinių chromosomų fragmentų pasikeitimo; jie aptinkami pacientams, kurių reprodukcija yra sutrikusi. Pastarosios yra struktūros, uždarytos žiedu, dalyvaujant centromerai. Jų susidarymas yra susijęs su abiejų chromosomos rankų pažeidimu, dėl kurio atsiranda laisvieji jos fragmento galai,

Gametos grindys

Iliustracijai galimos priežastys ir lytinių ląstelių lyties diferenciacijos lygio pažeidimų mechanizmus, panagrinėkime, kaip vyksta gametų susidarymas normalios mejozės metu, remiantis elektronų mikroskopijos duomenimis. Fig. 57 parodytas sinaptoneminio komplekso (SC) modelis, atspindintis įvykių seką chromosomų, dalyvaujančių kryžminant, sinapsės ir desinapsės metu.

Pradinėje pirmojo mejozės dalijimosi stadijoje, atitinkančioje interfazės pabaigą (proleptoteno stadija), homologinės tėvų chromosomos dekondensuojamos, jose matomi pradedantys formuotis ašiniai elementai. Kiekvienas iš dviejų elementų turi dvi seserines chromatides (atitinkamai 1 ir 2 bei 3 ir 4). Šioje ir kitoje (antroje) stadijoje – leptotenu – tiesiogiai susidaro homologinių chromosomų ašiniai elementai (matomos chromatino kilpos). Trečiojo etapo – zigoteno – pradžiai būdingas pasirengimas centrinio SC elemento surinkimui, o pasibaigus zigoteno sinapsei arba konjugacija(prilipti

Ryžiai. 57. Sinaptoneminio komplekso modelis (pagal Preston D., 2000). Skaičiai 1, 2 ir 3, 4 žymi homologinių chromosomų seserines chromatides. Papildomi paaiškinimai pateikti tekste.

ilgis) iš dviejų šoninių SC elementų, kartu sudarančių centrinį elementą, arba dvivalenčių, įskaitant keturias chromatides.

Eidamos per zigoteną, homologinės chromosomos savo telomeriniais galais orientuojasi į vieną iš branduolio polių. Centrinio SC elemento susidarymas visiškai baigtas kitame (ketvirtajame) etape - pachitenas, kai dėl konjugacijos proceso susidaro haploidinis lytinių dvivalentų skaičius. Kiekviena dvivalentė turi keturias chromatides – tai vadinamoji chromomerinė struktūra. Pradedant nuo pachiteninės stadijos, dvivalentis lytis palaipsniui pereina į ląstelės branduolio periferiją, kur transformuojasi į tankų genitalijų kūną. Vyriškos lyties mejozės atveju tai bus 1-osios eilės spermos ląstelė. Kitame (penktajame) etape – diplotenu – homologinių chromosomų sinapsė baigiasi ir įvyksta jų desinapsė arba abipusis atstūmimas. Tuo pačiu metu SC palaipsniui mažėja ir išlieka tik chiasmato srityse arba zonose, kuriose tiesiogiai vyksta paveldimos medžiagos keitimasis arba rekombinacija tarp chromatidžių (žr. 5 skyrių). Tokios zonos vadinamos rekombinaciniais mazgeliais.

Taigi chiazmas yra chromosomos sritis, kurioje susikerta dvi iš keturių dvivalenčių lyties chromatidžių. Būtent chiazmos sulaiko homologines chromosomas vienoje poroje ir užtikrina homologų nukrypimą į skirtingus polius I anafazėje. Diplotene vykstantis atstūmimas tęsiasi kitoje (šeštojoje) stadijoje – diakinezėje, kai ašiniai elementai modifikuojami atsiskyrus chromatidinės ašys. Diakinezė baigiasi chromosomų kondensacija ir branduolinės membranos sunaikinimu, o tai atitinka ląstelių perėjimą į I metafazę.

Fig. 58 parodytas schematiškai pavaizduotas ašinis elementas arba dvi šoninės (ovalios) gijos - SC centrinės erdvės strypai su plonų skersinių linijų susidarymu tarp jų. Centrinėje SC erdvėje tarp šoninių strypų matoma tanki skersinių linijų persidengimo zona, matomos nuo šoninių strypų besitęsiančios chromatino kilpos. Šviesesnė elipsė centrinėje SC erdvėje yra rekombinacijos mazgas. Vykstant tolesnei mejozei (pavyzdžiui, vyrų), prasidėjus II anafazei, išsiskiria keturios chromatidės, sudarydamos univalentus atskirose gonosomose X ir Y, todėl iš kiekvienos besidalijančios ląstelės susidaro keturios seserinės ląstelės arba spermatidės. Kiekvienas spermatidas turi haploidų rinkinį

chromosomos (sumažintos per pusę) ir yra rekombinuotos genetinės medžiagos.

Vyriškojo kūno brendimo laikotarpiu spermatidai patenka į spermatogenezę ir dėl daugybės morfofiziologinių transformacijų paverčiami funkciškai aktyviais spermatozoidais.

Lyties lytinių ląstelių sutrikimai atsiranda dėl sutrikusios genetinės pirminių lytinių ląstelių (PPC) migracijos į lytinių liaukų angas kontrolės, dėl kurios sumažėja Sertoli ląstelių skaičius arba net visiškai nebūna (Sertoli ląstelių sindromas). , arba mejozinių mutacijų, kurios sukelia homologinių chromosomų konjugacijos pažeidimą zigotene, rezultatas.

Paprastai lytinių ląstelių lyties pažeidimus sukelia pačių lytinių ląstelių chromosomų anomalijos, kurios, pavyzdžiui, vyrų mejozės atveju, pasireiškia oligo-, azo- ir teratozoospermija, kuri neigiamai veikia vyrų reprodukcinį pajėgumą.

Įrodyta, kad lytinių ląstelių chromosomų anomalijos lemia jų pašalinimą, zigotos, embriono, vaisiaus ir naujagimio mirtį, absoliutų ir santykinį vyrų ir moterų nevaisingumą, savaiminius persileidimus, šaldytus nėštumus, negyvagimius, vaikų su vystymosi defektais gimimą ir ankstyvas kūdikių mirtingumas.

Lytinių liaukų seksas

Lytinių liaukų diferencijavimas apima lytinių liaukų morfogenetinės struktūros sukūrimą kūne: sėklidės arba kiaušidės (žr. aukščiau 54 pav.).

Kai lytinių liaukų lyties pokyčiai atsiranda dėl genetinių ir aplinkos veiksnių, pagrindiniai sutrikimai yra šie:

Ryžiai. 58. Scheminis sinaptoneminio komplekso centrinės erdvės vaizdas (pagal Sorokina T.M., 2006)

lytinių liaukų nezija arba disgenezė (įskaitant mišrų tipą) ir tikrasis hermafroditizmas. Dauginimosi sistema abiejų lyčių vystosi intrauterinės ontogenezės pradžioje pagal vieną planą lygiagrečiai su šalinimo sistemos ir antinksčių vystymusi – vadinamieji. abejingas etapas. Pirmasis reprodukcinės sistemos pažeidimas celominio epitelio pavidalu atsiranda embrione ant pirminio inksto paviršiaus - vilko kūno. Tada ateina gonoblastų (genitalijų keterų epitelio) stadija, iš kurios vystosi gonocitai. Juos supa folikulinio epitelio ląstelės, kurios suteikia trofiškumą.

Virvelės, susidedančios iš gonocitų ir folikulinių ląstelių, iš genitalijų keterų patenka į pirminio inksto stromą, o tuo pačiu metu iš pirminio inksto kūno į kloaką eina mulerinis (paramezonefrinis) latakas. Toliau vyksta atskiras vyrų ir moterų lytinių liaukų vystymasis. Atsitinka taip.

A. Vyriška lytis. Viršutiniame pirminio inksto krašte auga mezenchimas, sudarydamas lytinių organų virkštelę (virkštę), kuri yra padalinta, jungiasi su pirminio inksto kanalėliais, kurie patenka į jo lataką, ir susidaro sėklidžių kanalėliai. Šiuo atveju eferentiniai kanalėliai susidaro iš inkstų kanalėlių. Toliau viršutinė dalis pirminio inksto latakas virsta sėklidės prielipu, o apatinis – į kraujagysles. Sėklidės ir prostata išsivysto iš urogenitalinės sinuso sienelės.

Vyriškų lytinių liaukų (androgenų) hormonų veikimas priklauso nuo priekinės hipofizės hormonų veikimo. Androgenų gamybą užtikrina bendra sėklidžių intersticinių ląstelių, spermatogeninio epitelio ir pagalbinių ląstelių sekrecija.

Prostata yra liaukinis-raumeninis organas, susidedantis iš dviejų šoninių skilčių ir sąsmaukos (vidurinės skilties). Prostatoje yra apie 30-50 liaukų, jų sekretas ejakuliacijos metu išsiskiria į kraujagysles. Prie sėklinių pūslelių ir prostatos išskiriamų produktų (pirminių spermatozoidų), jiems judant per kraujagysles ir šlaplę, pridedama gleivinių ir panašių bulbouretrinių liaukų arba Kuperio ląstelių produktų (viršutinėje šlaplės dalyje). Visi šie produktai yra sumaišyti ir išeina galutinio spermatozoidų pavidalu - šiek tiek šarminės reakcijos skystis, kuriame yra spermatozoidų ir jų funkcionavimui reikalingų medžiagų: fruktozės, citrinų rūgšties,

cinko, kalcio, ergotonino, daugelio fermentų (proteinazių, gliukozidazių ir fosfatazių).

B. Moteris. Mezenchimas vystosi pirminio inksto kūno apačioje, dėl kurio sunaikinami laisvieji lytinių organų galai. Šiuo atveju pirminio inksto latakas atrofuojasi, o Miulerio latakas, priešingai, skiriasi. Viršutinės jo dalys tampa kiaušintakiais, kurių galai atsiveria piltuvėlių pavidalu ir uždengia kiaušides. Apatinės Miulerio latakų dalys susilieja ir iš jų atsiranda gimda ir makštis.

Pirminio inksto kūno likučiai tampa kiaušidžių smegenine dalimi, o iš lytinių organų keteros (epitelio užuomazgos) lyties organų įaugimas tęsiasi į būsimų kiaušidžių žievę. Moterų lytinių liaukų produktai yra folikulus stimuliuojantis hormonas (estrogenas) arba folikulinas ir progesteronas.

Folikulų augimas, ovuliacija, cikliniai pokyčiai Geltonkūnis, estrogeno ir progesterono gamybos kaitą lemia hipofizės gonadotropinių hormonų ir specifinių pagumburio adrenohipofizotropinės zonos, kontroliuojančios hipofizę, aktyvatorių santykis (poslinkiai). Todėl reguliavimo mechanizmų pažeidimai pagumburio, hipofizės ir kiaušidžių lygyje, išsivystę, pavyzdžiui, dėl navikų, galvos smegenų traumos, infekcijos, intoksikacijos ar psichoemocinio streso, sutrikimo. seksualinė funkcija ir sukelti priešlaikinį brendimą ar menstruacijų sutrikimus.

Hormoninis seksas

Hormoninis seksas – tai vyriškų ir moteriškų lytinių hormonų (androgenų ir estrogenų) pusiausvyros palaikymas organizme. Lemianti organizmo vystymosi pradžia pagal vyrišką tipą yra du androgeniniai hormonai: antimiulerio hormonas arba AMH (MIS faktorius), sukeliantis Miulerio latakų regresiją, ir testosteronas. MIS faktorių aktyvuoja GATA4 genas, esantis ties 19p13.2-33 ir koduojantis baltymą – glikoproteiną. Jo promotoriuje yra vieta, atpažįstanti SRY geną, prie kurios prisijungia konsensuso seka AACAAT / A.

Hormono AMN sekrecija prasideda 7-tą embriogenezės savaitę ir tęsiasi iki brendimo, o po to smarkiai sumažėja suaugusiesiems (išlaikant labai žemą lygį).

Manoma, kad AMN yra būtinas sėklidžių vystymuisi, spermos brendimui ir naviko ląstelių augimo slopinimui. Testosteronui kontroliuojant, iš vilko latakų susidaro vidiniai vyriški lytiniai organai. Šis hormonas paverčiamas 5-alfa testosteronu, o jo pagalba iš urogenitalinio sinuso susidaro išoriniai vyriški lytiniai organai.

Testosterono biosintezę Leydig ląstelėse aktyvuoja transkripcijos aktyvatorius, užkoduotas SF1 geno (9q33).

Abu šie hormonai turi tiek vietinių, tiek bendras veiksmas apie ekstragenitalinių tikslinių audinių maskulinizaciją, sukeliančią centrinės nervų sistemos, vidaus organų ir kūno dydžio seksualinį dismorfizmą.

Taigi, androgenai, gaminami antinksčiuose ir sėklidėse, atlieka svarbų vaidmenį galutinai formuojant išorinius vyro lytinius organus. Ir ne tik būtini normalus lygis androgenų, bet jų normaliai veikiančių receptorių, nes kitu atveju išsivystytų androgenų nejautrumo sindromas (ATS).

Androgenų receptorius koduoja AR genas, esantis Xq11. Šiame gene buvo nustatyta daugiau nei 200 taškinių mutacijų (daugiausia pavienių nukleotidų pakaitalų), susijusių su receptorių inaktyvavimu. Savo ruožtu estrogenai ir jų receptoriai vaidina svarbų vaidmenį antriniame vyrų lyties nustatyme. Jie būtini siekiant pagerinti jų reprodukcinę funkciją: spermatozoidų brendimą (didinti jų kokybės rodiklius) ir kaulinį audinį.

Hormoninės lyties sutrikimai atsiranda dėl androgenų ir estrogenų, dalyvaujančių reguliuojant reprodukcinės sistemos organų struktūrą ir funkcionavimą, biosintezės ir metabolizmo defektų, dėl kurių išsivysto daugybė įgimtų ir paveldimų ligų. , pvz., AGS, hipergonadotropinis hipogonadizmas ir kt. Pavyzdžiui, vyrų išoriniai lytiniai organai formuojasi pagal moterišką tipą, kai trūksta arba visiškai nėra androgenų, nepriklausomai nuo estrogenų buvimo ar nebuvimo.

Somatinė lytis

Somatinės (morfologinės) lyties pažeidimus gali sukelti lytinių hormonų receptorių formavimosi defektai tiksliniuose audiniuose (organuose), kurie yra susiję su moteriško fenotipo išsivystymu su vyrišku kariotipu arba visišku sėklidžių feminizacijos sindromu (Morriso sindromas). .

Sindromui būdingas X susietas paveldėjimo tipas ir yra dažniausia klaidingo vyrų hermafroditizmo, pasireiškiančio pilnomis ir neišsamiomis formomis, priežastis. Tai pacientai, kurių fenotipas yra moteriškas ir vyriškas kariotipas. Jų sėklidės yra pilvaplėvės ertmėje arba išilgai kirkšnies kanalų. Išoriniai lytiniai organai turi skirtingą vyriškumo laipsnį. Miulerio latakų darinių – gimdos, kiaušintakių – nėra, makšties procesas sutrumpėja ir aklinai baigiasi.

Vilko latakų dariniai – kraujagyslės, sėklinės pūslelės ir epididimas – yra hipoplastiški. įvairaus laipsnio... Brendimo metu pacientų pieno liaukos vystosi normaliai, išskyrus blyškumą ir spenelių areolių skersmens sumažėjimą, menką gaktos ir pažastų plaukų augimą. Kartais antrinio plaukų augimo nėra. Pacientams sutrinka androgenų ir specifinių jų receptorių sąveika, todėl genetiniai vyrai jaučiasi kaip moterys (priešingai nei transseksualai). Histologinis tyrimas atskleidžia Leydig ir Sertoli ląstelių hiperplaziją, taip pat spermatogenezės nebuvimą.

Neužbaigtos sėklidžių feminizacijos pavyzdys yra Reifenšteino sindromas. Paprastai tai yra vyriškas fenotipas su hipospadijomis, ginekomastija, vyrų kariotipu ir nevaisingumu. Tuo pačiu metu gali būti vyriškas fenotipas su reikšmingais maskulinizacijos defektais (mikropenis, tarpvietės hipospadijos ir kriptorchizmas), taip pat moteriškas fenotipas su vidutine kliteromegalija ir nedideliu lytinių lūpų susiliejimu. Be to, fenotipiniai vyrai su visiška maskulinizacija turi lengvą sėklidžių feminizacijos sindromo formą su ginekomastija, oligozoospermija arba azoospermija.

Psichinė, socialinė ir pilietinė lytis

Žmogaus psichikos, socialinių ir pilietinių lyties sutrikimų svarstymas nėra šio uždavinio studijų vadovas, kadangi tokie pažeidimai yra susiję su seksualinės savimonės ir saviugdos, seksualinės orientacijos ir asmens seksualinio vaidmens nukrypimais bei panašiais psichiniais, psichologiniais ir kitais socialiai reikšmingais seksualinės raidos veiksniais.

Apsvarstykite transseksualumo pavyzdį (vieną iš dažni pažeidimai psichinis seksas), lydimas patologinio individo noro pakeisti savo lytį. Dažnai šis sindromas

vadinama seksualine-estetine inversija (eolizmu) arba psichiniu hermafroditizmu.

Individo savęs identifikavimas ir seksualinis elgesys nustatomi net prenataliniu organizmo vystymosi periodu per pagumburio struktūrų brendimą, o tai tam tikrais atvejais gali sukelti transseksualumo (interseksualumo) vystymąsi, t.y. išorinių lytinių organų struktūros dvilypumas, pavyzdžiui, su AGS. Šis dvilypumas lemia neteisingą civilinės (paso) lyties registraciją. Pagrindiniai simptomai: lytinės tapatybės ir asmenybės socializacijos inversija, pasireiškianti savo lyties atmetimu, psichosocialine disadaptacija ir save naikinančiu elgesiu. Vidutinis pacientų amžius, kaip taisyklė, yra 20-24 metai. Vyrų transseksualumas yra daug dažnesnis nei moterų transseksualumas (3: 1). Aprašyti šeimyniniai ir transseksualumo atvejai tarp monozigotinių dvynių.

Ligos pobūdis neaiškus. Psichiatrinės hipotezės paprastai nepatvirtinamos. Tam tikru mastu paaiškinimas gali būti nuo hormonų priklausoma smegenų diferenciacija, kuri vyksta lygiagrečiai su lytinių organų vystymusi. Pavyzdžiui, buvo parodytas lytinių hormonų ir neurotransmiterių lygio ryšys kritiniais vaiko raidos laikotarpiais su lytine tapatybe ir psichosocialine orientacija. Be to, daroma prielaida, kad genetinė moterų transseksualumo prielaida gali būti 21-hidroksilazės trūkumas motinai arba vaisiui, kurį sukelia prenatalinis stresas, kurio dažnis pacientams yra žymiai didesnis, palyginti su bendra populiacija.

Į transseksualumo priežastis galima pažvelgti iš dviejų perspektyvų.

Pirmoji pozicija- tai psichinės lyties diferenciacijos pažeidimas dėl išorinių lytinių organų diferenciacijos ir smegenų seksualinio centro diferenciacijos neatitikimo (aplenkiant pirmąjį ir atsiliekant nuo antrosios diferenciacijos).

Antra pozicija– Tai yra biologinės lyties diferenciacijos pažeidimas ir vėlesnio seksualinio elgesio formavimasis dėl lytinių hormonų receptorių defekto ar nenormalios jų raiškos. Gali būti, kad šie receptoriai gali būti smegenų struktūrose, būtinose tolesniam seksualiniam elgesiui formuotis. Taip pat reikėtų pažymėti, kad transseksualumas yra sėklidžių sindromo priešingybė.

feminizacija, kai pacientai niekada neabejoja savo moteriška lytimi. Be to, šį sindromą reikėtų skirti nuo transvestizmo sindromo kaip psichikos problemos.

Genetinių reprodukcinių sutrikimų klasifikacija

Šiuo metu yra daug genetinių reprodukcinių sutrikimų klasifikacijų. Paprastai jie atsižvelgia į lyties diferenciacijos ypatybes, genetinį ir klinikinį polimorfizmą lytinės raidos sutrikimų atvejais, genetinių, chromosominių ir hormoninių sutrikimų spektrą ir dažnį bei kitus požymius. Apsvarstykite vieną iš naujausių, išsamiausių klasifikacijų (Grumbach M. ir kt., 1998). Jame išskiriami šie dalykai.

aš. Lytinių liaukų diferenciacijos sutrikimai.

Tikras hermafroditizmas.

Lytinių liaukų disgenezė sergant Klinefelterio sindromu.

Lytinių liaukų disgenezės sindromas ir jo variantai (Šereševskio-Turnerio sindromas).

Pilnos ir neišsamios lytinių liaukų XX-disgenezės ir XY-disgenezės formos. Kaip pavyzdį apsvarstykite lytinių liaukų disgenezę 46, XY kariotipo atveju. Jei SRY genas lemia lytinių liaukų diferenciaciją į sėklides, tai jo mutacijos sukelia lytinių liaukų disgenezę XY embrionuose. Tai asmenys, turintys moterišką fenotipą, aukštą ūgį, vyrišką kūno sudėjimą ir kariotipą. Jie atskleidžia moterišką arba dvigubą išorinių lytinių organų struktūrą, nėra pieno liaukų išsivystymo, pirminė amenorėja, prastas lytinių plaukų augimas, gimdos hipoplazija ir kiaušintakiai ir pačios lytinės liaukos, kurias vaizduoja jungiamojo audinio virvelės, esančios aukštai mažajame dubenyje. Dažnai šis sindromas vadinamas gryna lytinių liaukų disgenezės forma su 46, XY kariotipu.

II. Moterų netikras hermafroditizmas.

Androgenų sukeltas.

Įgimta antinksčių žievės hipoplazija arba AGS. Tai dažnas autosominis recesyvinis sutrikimas, kuris 95% atvejų atsiranda dėl fermento 21-hidroksilazės (citochromo P45 C21) trūkumo. Jis skirstomas į "klasikinę" formą (dažnis populiacijoje 1: 5000-10000 naujagimių) ir "neklasikinę" formą (dažnis 1: 27-333), priklausomai nuo klinikinis pasireiškimas... 21-hidroksilazės genas

(CYP21B) yra susietas su trumpąja 6 chromosomos ranka (6p21.3). Šiame lokuse išskiriami du kartu išsidėstę genai – funkciškai aktyvus genas CYP21B ir pseudogenas CYP21A, kuris yra neaktyvus dėl delecijos 3 egzone arba įterpimo su skaitymo rėmo poslinkiu 7 egzone arba nesąmoningos mutacijos. 8 egzonas. Pseudogeno buvimas sukelia chromosomų poravimosi sutrikimus mejozėje ir dėl to genų konversiją (aktyvaus geno fragmento perkėlimą į pseudogeną) arba jutimo geno dalies ištrynimą, dėl kurio sutrinka aktyvus genas. Genų konversija sudaro 80% mutacijų, o delecijos sudaro 20% mutacijų.

Aromatazės trūkumas arba CYP 19 geno mutacija ARO (genas P450 – aromatazė) lokalizuotas 15q21.1 segmente.

Androgenų ir sintetinių progestogenų priėmimas iš motinos.

Ne androgenų sukeltas, sukeliamas teratogeninių veiksnių ir susijęs su žarnyno ir šlapimo takų apsigimimais.

III. Klaidingas vyrų hermafroditizmas.

1. Sėklidžių audinio nejautrumas CG ir LH (agenezė ir ląstelių hipoplazija).

2. Įgimti testosterono biosintezės defektai.

2.1. Fermentų, turinčių įtakos kortikosteroidų ir testosterono biosintezei, defektai (variantai įgimta hiperplazija antinksčių žievė):

■ STAR defektas (lipoidinė įgimtos antinksčių hiperplazijos forma);

■ 3 beta-HSD (3 beta hidrokortikoidų dehidrogenazės) trūkumas;

■ CYP 17 geno (citochromo P450C176 geno) arba 17α-hidroksilazės-17,20-liazės nepakankamumas.

2.2. Fermentų defektai, kurie pirmiausia sutrikdo testosterono biosintezę sėklidėse:

■ CYP 17 (citochromo P450C176 geno) nepakankamumas;

■ 17 beta-hidrosteroidų dehidrogenazės, 3 tipo (17 beta-HSD3) trūkumas.

2.3. Tikslinių audinių jautrumo androgenams defektai.

■ 2.3.1. Nejautrumas (atsparumas) androgenams:

visiškas sėklidžių feminizacijos sindromas (sindromas

Morrisas);

nepilnos sėklidžių feminizacijos sindromas (Reifenšteino liga);

fenotipiškai normalių vyrų nejautrumas androgenams.

■ 2.3.2. Testosterono metabolizmo defektai periferiniuose audiniuose – 5 gama reduktazės (SRD5A2) trūkumas arba pseudovaginalinės perineoskrotalinės hipospadijos.

■ 2.3.3. Disgenetinis vyrų pseudohermafroditizmas:

nepilna lytinių liaukų XY-disgenezė (WT1 geno mutacija) arba Frezjė sindromas;

X / XY mozaikizmas ir struktūrinės anomalijos (Xp +, 9p-,

WT1 geno missense mutacija arba Deniso-Drash sindromas; WT1 geno arba WAGR sindromo delecija; SOX9 geno mutacija arba kampomelinė displazija; SF1 geno mutacija;

Su X susijusi sėklidžių feminizacija arba Morriso sindromas.

■ 2.3.4. Sintezės, sekrecijos ir atsako į antimiulerio hormoną defektai – Miulerio latakų persistavimo sindromas

■ 2.3.5. Disgenetinis vyrų pseudohermafroditizmas, kurį sukelia motinos progestogenai ir estrogenai.

■ 2.3.6. Disgenetinis vyrų pseudohermafroditizmas, kurį sukelia cheminių aplinkos veiksnių poveikis.

IV. Neklasifikuotos vyrų seksualinės raidos anomalijų formos: hipospadijos, dvigubas lytinių organų vystymasis XY vyrams, sergantiems mVPR.

GENETINĖS NEVASINGUMO PRIEŽASTYS

Išskiriamos šios genetinės nevaisingumo priežastys: sinapsinės ir desinapsinės mutacijos, nenormali SC komponentų sintezė ir surinkimas (žr. gametų aukštą aukščiau).

Tam tikrą vaidmenį atlieka nenormalus chromosomų homologų kondensavimasis, dėl kurio konjugacijos pradžios taškai užmaskuojami ir išnyksta, taigi, bet kurioje jos fazėje ir stadijoje atsiranda mejozės klaidų. Nedidelė trikdžių dalis siejama su sinapsiniais defektais pirmojo padalijimo fazėje.

Asinapsinių mutacijų forma, kurios slopina spermatogenezę iki pachiteno stadijos I profazėje, dėl kurios padidėja ląstelių skaičius leptotene ir zigotene, lytinių organų pūslelės nebuvimas pachitene lemia nekonjuguojančio dvivalenčio segmento buvimą. ir nepilnai susiformavęs sinaptoneminis kompleksas.

Dažnesnės yra desinapsinės mutacijos, kurios blokuoja gametogenezę iki I metafazės stadijos, sukeldamos SC defektus, įskaitant jo suskaidymą, visišką nebuvimą ar netaisyklingumą ir chromosomų konjugacijos asimetriją.

Tuo pačiu metu galima pastebėti iš dalies sinapsuotus bi- ir multisinaptoneminius kompleksus, jų sąsajas su lytimi XY-bivalentais, kurie neperkelia į branduolio periferiją, o „įsiriša“ jo centrinėje dalyje. Lytiniai korpusai tokiuose branduoliuose nesusidaro, o ląstelės su šiais branduoliais atrenkamos pachiteninėje stadijoje – tai vadinamoji. smirdantis areštas.

Genetinių nevaisingumo priežasčių klasifikacija

1. Gonosominiai sindromai (įskaitant mozaikines formas): Klinefelterio sindromai (kariotipai: 47, XXY ir 47, XYY); YY-aneuploidija; lyties inversija (46, XX ir 45, X - vyrai); Y chromosomos struktūrinės mutacijos (delecijos, inversijos, žiedinės chromosomos, izochromosomos).

2. Autosominiai sindromai, kuriuos sukelia: abipusės ir Robertsono translokacijos; kiti struktūriniai pertvarkymai (įskaitant žymenų chromosomas).

3. Sindromai, kuriuos sukelia 21-oji trisomija (Dauno liga), daliniai pasikartojimai arba delecijos.

4. Chromosomų heteromorfizmai: 9 chromosomos arba Ph (9) inversija; šeimos Y-chromosomos inversija; padidėjęs Y chromosomos heterochromatinas (Ygh +); padidėjęs arba sumažėjęs pericentromerinis konstitucinis heterochromatinas; padidėję arba pasikartojantys akrocentrinių chromosomų palydovai.

5. Spermatozoidų chromosomų aberacijos: sunkios pirminės sėklidžių ligos (spindulinės terapijos ar chemoterapijos pasekmės).

6. Y susietų genų mutacijos (pavyzdžiui, mikrodelecija AZF lokuse).

7. X susietų genų mutacijos: androgenų nejautrumo sindromas; Kalmano ir Kenedžio sindromai. Apsvarstykite Kalmano sindromą – įgimtą (dažnai šeimyninį) abiejų lyčių gonadotropinų sekrecijos sutrikimą. Sindromą sukelia pagumburio defektas, pasireiškiantis gonadotropiną atpalaiduojančio hormono trūkumu, dėl kurio sumažėja hipofizės gonadotropinų gamyba ir išsivysto antrinis hipogonadotropinis hipogonadizmas. Jį lydi uoslės nervų defektas ir pasireiškia anosmija arba hiposmija. Sergantiems vyrams stebimas eunuchoidizmas (sėklidės išlieka brendimo dydžio ir konsistencijos), nėra spalvinio matymo, yra įgimtas kurtumas, lūpos ir gomurio įskilimas, kriptorchizmas ir kaulų patologija su IV metakarpinio kaulo sutrumpėjimu. Kartais atsiranda ginekomastija. Histologinis tyrimas atskleidžia nesubrendusius sėklinius kanalėlius, išklotus Sertoli ląstelėmis, spermatogonijomis ar pirminiais spermatocitais. Leydigo ląstelių nėra, vietoj jų yra mezenchiminių pirmtakų, kurie, įvedus gonadotropinų, išsivysto į Leydig ląsteles. Su X susietą Kalmano sindromo formą sukelia KAL1 geno, koduojančio anosminą, mutacija. Šis baltymas atlieka pagrindinį vaidmenį išskiriančių ląstelių migracijoje ir uoslės nervų augime į pagumburį. Taip pat aprašytas šios ligos autosominis dominuojantis ir autosominis recesyvinis paveldėjimas.

8. Genetiniai sindromai, kurių pagrindinis simptomas yra nevaisingumas: cistinės fibrozės geno mutacijos, kartu su kraujagyslių nebuvimu; CBAVD ir CUAVD sindromai; genų, koduojančių LH ir FSH beta subvienetą, mutacijos; LH ir FSH receptorius koduojančių genų mutacijos.

9. Genetiniai sindromai, kai nevaisingumas nėra pagrindinis simptomas: nepakankamas steroidogenezės fermentų (21-beta-hidroksilazės ir kt.) aktyvumas; reduktazės aktyvumo trūkumas; Fanconi anemija, hemochromatozė, betatalasemija, miotoninė distrofija, smegenėlių ataksija su hipogonadotropiniu hipogonadizmu; Bardet-Biedl, Noonan, Prader-Willi ir Prune-Belli sindromai.

Moterų nevaisingumas atsitinka su šiais pažeidimais. 1. Gonosominiai sindromai (įskaitant mozaikines formas): Šereševskio-Turnerio sindromas; žemo ūgio lytinių liaukų disgenezė,

kariotipai: 45, X; 45X / 46, XX; 45, X / 47, XXX; Xq izochromosoma; del (Xq); del (Xp); r (X).

2. Lytinių liaukų disgenezė su ląstelių linija, turinčia Y chromosomą: mišri lytinių liaukų disgenezė (45, X / 46, XY); lytinių liaukų disgenezė su 46 kariotipu, XY (Swier sindromas); lytinių liaukų disgenezė su tikru hermafroditiškumu su ląstelių linija, turinčia Y chromosomą arba turinčią translokaciją tarp X chromosomos ir autosomų; lytinių liaukų disgenezė sergant triplo-X sindromu (47, XXX), įskaitant mozaikos formas.

3. Autosominiai sindromai dėl inversijų arba reciprokinių ir Robertsono translokacijų.

4. Vyresnių nei 35 metų moterų kiaušialąsčių chromosomų aberacijos, taip pat normalaus kariotipo moterų kiaušialąstėse, kai 20% ar daugiau oocitų gali turėti chromosomų anomalijų.

5. X susietų genų mutacijos: visa sėklidžių feminizacijos forma; trapusis X sindromas (FRAXA, fraX sindromas); Kalmano sindromas (žr. aukščiau).

6. Genetiniai sindromai, kurių pagrindinis simptomas yra nevaisingumas: genų, koduojančių FSH subvienetą, LH ir FSH receptorius bei gonadoliberino receptorius, mutacijos; BPES sindromai (blefarofimozė, ptozė, epikantas), Denis-Dresch ir Frezier.

7. Genetiniai sindromai, kai nevaisingumas nėra pagrindinis simptomas: aromatinio aktyvumo stoka; steroidogenezės fermentų (21-beta-hidroksilazės, 17-beta-hidroksilazės) trūkumas; beta talasemija, galaktozemija, hemochromatozė, miotoninė distrofija, cistinė fibrozė, mukopolisacharidozė; DAX1 geno mutacijos; Prader-Willi sindromas.

Tačiau šioje klasifikacijoje neatsižvelgiama į daugelį paveldimų ligų, susijusių su vyrų ir moterų nevaisingumu. Visų pirma, į jį nebuvo įtraukta nevienalytė ligų grupė, kurią vienija bendras pavadinimas „autosominis recesyvinis Kartagener sindromas“, arba viršutinių kvėpavimo takų blakstieninio epitelio ląstelių blakstienų nejudrumo sindromas, spermatozoidų žvyneliai, fibrija. kiaušialąsčių gaurelių. Pavyzdžiui, iki šiol buvo nustatyta daugiau nei 20 genų, kurie kontroliuoja spermatozoidų žvynelių susidarymą, įskaitant daugybę genų mutacijų.

DNA11 (9p21-p13) ir DNAH5 (5p15-p14). Šiam sindromui būdinga bronchektazė, sinusitas, visiškas ar dalinis atvirkštinis vidaus organų išsidėstymas, krūtinės ląstos kaulų formavimosi ydos, įgimta širdies liga, poliendokrininis nepakankamumas, plaučių ir širdies infantilizmas. Vyrai ir moterys, sergantys šiuo sindromu, dažnai, bet ne visada, yra nevaisingi, nes jų nevaisingumas priklauso nuo spermatozoidų žvynelių ar kiaušialąsčių gaurelių motorinės veiklos pažeidimo laipsnio. Be to, pacientams yra antrinė anosmija, vidutinio sunkumo klausa, nosies polipai.

IŠVADA

Kaip neatskiriama bendros genetinės vystymosi programos dalis, reprodukcinės sistemos organų ontogeniškumas yra daugialypis procesas, itin jautrus daugelio mutageninių ir teratogeninių veiksnių, sukeliančių paveldimų ir įgimtų vystymąsi, veikimui. ligų, reprodukcinių sutrikimų ir nevaisingumo. Todėl reprodukcinės sistemos organų ontogeniškumas yra ryškiausias tiek normalių, tiek patologinių funkcijų, susijusių su pagrindinėmis kūno reguliavimo ir apsaugos sistemomis, vystymosi ir formavimo priežasčių ir mechanizmų bendrumo įrodymas.

Jis pasižymi daugybe savybių.

Genų tinkle, dalyvaujančiame žmogaus reprodukcinės sistemos ontogenezėje, yra: moters organizme - 1700 + 39 genai, vyriškame - 2400 + 39 genai. Gali būti, kad artimiausiais metais visas reprodukcinės sistemos organų genų tinklas pagal genų skaičių atsidurs antroje vietoje po neuroontogenezės tinklo (kur yra 20 tūkst. genų).

Atskirų genų ir genų kompleksų veikimas šiame genų tinkle yra glaudžiai susijęs su lytinių hormonų ir jiems skirtų receptorių veikimu.

Nustatyta daugybė lyties diferenciacijos chromosomų anomalijų, susijusių su chromosomų nesusijungimu mitozės anafazėje ir mejozės fazėje, skaitinių ir struktūrinių gonosomų ir autosomų anomalijų (arba jų mozaikos variantų).

Nustatyti somatinės lyties vystymosi sutrikimai, susiję su lytinių hormonų receptorių formavimosi defektais tiksliniuose audiniuose ir moteriško fenotipo su vyrišku kariotipu – visiškos sėklidžių feminizacijos sindromu (Morriso sindromas) – išsivystymu.