Hx inhaliatoriai. Gydymas. Kuris IGX yra efektyvesnis?

Gliukokortikoidai yra steroidiniai hormonai, kuriuos sintetina antinksčių žievė. Antinksčių nepakankamumo medicinoje naudojami natūralūs gliukokortikoidai ir jų sintetiniai analogai. Be to, kai kurioms ligoms gydyti naudojamos priešuždegiminės, imunosupresinės, antialerginės, antišokinės ir kitos šių vaistų savybės.

Gliukokortikoidų, kaip vaistų, vartojimo pradžia siekia 40-uosius metus. XX amžiuje. Dar 30-ųjų pabaigoje. praeitame amžiuje buvo įrodyta, kad antinksčių žievėje susidaro steroidinio pobūdžio hormoniniai junginiai. 1937 metais iš antinksčių žievės buvo išskirtas mineralokortikoidas deoksikortikosteronas, o 40 m. - gliukokortikoidai kortizonas ir hidrokortizonas. Platus pasirinkimas Farmakologinis hidrokortizono ir kortizono poveikis nulėmė galimybę juos naudoti kaip vaistus. Netrukus buvo atlikta jų sintezė.

Pagrindinis ir aktyviausias žmogaus organizme gaminamas gliukokortikoidas yra hidrokortizonas (kortizolis), kiti, mažiau aktyvūs, yra kortizonas, kortikosteronas, 11-deoksikortizolis, 11-dehidrokortikosteronas.

Antinksčių hormonų gamybą kontroliuoja centrinė nervų sistema ir yra glaudžiai susijusi su hipofizės funkcija. Hipofizės adrenokortikotropinis hormonas (AKTH, kortikotropinas) yra fiziologinis antinksčių žievės stimuliatorius. Kortikotropinas padidina gliukokortikoidų susidarymą ir išsiskyrimą. Pastarieji savo ruožtu veikia hipofizę, slopindami kortikotropino gamybą ir taip sumažindami tolesnę antinksčių stimuliaciją (remiantis neigiamo grįžtamojo ryšio principu). Ilgalaikis gliukokortikoidų (kortizono ir jo analogų) vartojimas į organizmą gali sukelti antinksčių žievės slopinimą ir atrofiją, taip pat ne tik AKTH, bet ir gonadotropinių bei skydliaukę stimuliuojančių hipofizės hormonų susidarymą. .

Kortizonas ir hidrokortizonas buvo praktiškai pritaikyti kaip vaistai iš natūralių gliukokortikoidų. Tačiau kortizonas dažniau nei kiti gliukokortikoidai sukelia šalutinį poveikį ir dėl veiksmingesnių ir saugūs vaistaišiuo metu naudojamas ribotai. Medicinos praktikoje naudojamas natūralus hidrokortizonas arba jo esteriai (hidrokortizono acetatas ir hidrokortizono hemisukcinatas).

Buvo susintetinta nemažai sintetinių gliukokortikoidų, tarp jų ir nefluorinti (prednizonas, prednizolonas, metilprednizolonas) ir fluorinti (deksametazonas, betametazonas, triamcinolonas, flumetazonas ir kt.) gliukokortikoidai. Šie junginiai, kaip taisyklė, yra aktyvesni nei natūralūs gliukokortikoidai ir veikia mažesnėmis dozėmis. Sintetinių steroidų veikimas panašus į natūralių kortikosteroidų veikimą, tačiau jų gliukokortikoidų ir mineralokortikoidų aktyvumo santykis skiriasi. Fluorinti dariniai turi palankesnį ryšį tarp gliukokortikoidinio/priešuždegiminio ir mineralokortikoidinio aktyvumo. Taigi deksametazono priešuždegiminis aktyvumas (palyginti su hidrokortizonu) yra 30 kartų didesnis, betametazono - 25-40 kartų, triamcinolono - 5 kartus, o poveikis vandens-druskų apykaitai yra minimalus. Fluorinti dariniai yra ne tik labai veiksmingi, bet ir mažai įsisavinami vietiškai, t.y. mažesnė tikimybė, kad atsiras sisteminis šalutinis poveikis.

Gliukokortikoidų veikimo mechanizmas molekuliniu lygiu nėra visiškai suprantamas. Manoma, kad gliukokortikoidų poveikis tikslinėms ląstelėms daugiausia vyksta genų transkripcijos reguliavimo lygiu. Jį lemia gliukokortikoidų sąveika su specifiniais gliukokortikoidų intraląsteliniais receptoriais (alfa izoforma). Šie branduoliniai receptoriai gali prisijungti prie DNR ir priklauso ligandams jautrių transkripcijos reguliatorių šeimai. Gliukokortikoidų receptorių yra beveik visose ląstelėse. Tačiau skirtingose ​​ląstelėse receptorių skaičius skiriasi, jie taip pat gali skirtis pagal molekulinę masę, afinitetą hormonui ir kitas fizikines ir chemines savybes. Nesant hormono, viduląsteliniai receptoriai, kurie yra citozoliniai baltymai, yra neaktyvūs ir yra heterokompleksų dalis, į kuriuos taip pat įeina šilumos šoko baltymai (šilumos šoko baltymai, Hsp90 ir Hsp70), imunofilinas, kurio molekulinė masė 56000 ir kt. šoko baltymai padeda išlaikyti optimalią hormonus surišančio receptorių srities konformaciją ir užtikrina aukštą receptorių afinitetą hormonui.

Per membraną prasiskverbę į ląstelę, gliukokortikoidai prisijungia prie receptorių, o tai sukelia komplekso aktyvavimą. Šiuo atveju oligomerinių baltymų kompleksas disocijuoja – atsiskiria šilumos šoko baltymai (Hsp90 ir Hsp70) ir imunofilinas. Dėl to receptoriaus baltymas, kuris yra komplekso dalis kaip monomeras, įgyja savybę dimerizuotis. Po to susidarę „gliukokortikoidų + receptorių“ kompleksai pernešami į branduolį, kur jie sąveikauja su DNR sekcijomis, esančiomis steroidams reaguojančio geno promotoriaus fragmente - vadinamajame. gliukokortikoidų atsako elementas (GRE) ir reguliuoja (aktyvina arba slopina) tam tikrų genų transkripcijos procesą (genominis poveikis). Tai sukelia m-RNR susidarymo stimuliavimą arba slopinimą ir įvairių reguliuojančių baltymų ir fermentų, tarpininkaujančių ląsteliniam poveikiui, sintezės pokyčius.

Naujausi tyrimai rodo, kad GC receptoriai, be GRE, sąveikauja su įvairiais transkripcijos faktoriais, tokiais kaip transkripcijos aktyvatoriaus baltymas (AP-1), branduolio faktorius kappa B (NF-kB) ir kt. Įrodyta, kad branduoliniai faktoriai AP- 1 ir NF-kB yra kelių genų, dalyvaujančių imuniniame atsake ir uždegime, reguliatoriai, įskaitant citokinų, adhezijos molekulių, proteinazių ir kt. genus.

Be to, neseniai buvo atrastas kitas gliukokortikoidų veikimo mechanizmas, susijęs su NF-kB citoplazminio inhibitoriaus IkBa transkripcijos aktyvavimu.

Tačiau nemažai gliukokortikoidų poveikio (pavyzdžiui, greitas AKTH sekrecijos slopinimas gliukokortikoidais) išsivysto labai greitai ir negali būti paaiškinamas genų ekspresija (vadinamasis ekstragenominis gliukokortikoidų poveikis). Tokias savybes gali sąlygoti netranskripcijos mechanizmai arba sąveika su gliukokortikoidų receptoriais, esančiais kai kuriose plazmos membranos ląstelėse. Taip pat manoma, kad gliukokortikoidų poveikis gali būti realizuotas skirtingi lygiai priklausomai nuo dozės. Pavyzdžiui, esant mažoms gliukokortikoidų koncentracijoms (>10 -12 mol/l), pasireiškia genominiai efektai (jiems išsivystyti reikia daugiau nei 30 min.), o esant didelei – ekstragenominis poveikis.

Gliukokortikoidai sukelia daugybę padarinių, nes... veikia daugumą kūno ląstelių.

Jie turi priešuždegiminį, desensibilizuojantį, antialerginį ir imunosupresinį poveikį, antišoką ir antitoksines savybes.

Gliukokortikoidų priešuždegiminį poveikį lemia daugelis veiksnių, iš kurių pagrindinis yra fosfolipazės A 2 aktyvumo slopinimas. Šiuo atveju gliukokortikoidai veikia netiesiogiai: padidina lipokortinų (aneksinų) sintezę koduojančių genų raišką, skatina šių baltymų gamybą, iš kurių vienas – lipomodulinas – slopina fosfolipazės A 2 aktyvumą. Šio fermento slopinimas slopina arachidono rūgšties išsiskyrimą ir slopina daugelio uždegiminių mediatorių – prostaglandinų, leukotrienų, tromboksano, trombocitus aktyvinančio faktoriaus ir kt. – susidarymą. Be to, gliukokortikoidai mažina sintezę koduojančio geno ekspresiją. COX-2, papildomai blokuodamas priešuždegiminių prostaglandinų susidarymą.

Be to, gliukokortikoidai gerina mikrocirkuliaciją uždegimo srityje, sukelia kapiliarų vazokonstrikciją, mažina skysčių išsiskyrimą. Gliukokortikoidai stabilizuoja ląstelių membranas, t. lizosomų membranas, užkertant kelią lizosomų fermentų išsiskyrimui ir taip sumažinant jų koncentraciją uždegimo vietoje.

Taigi gliukokortikoidai įtakoja alteratyviąją ir eksudacinę uždegimo fazes ir neleidžia plisti uždegiminiam procesui.

Monocitų migracijos į uždegimo vietą ribojimas ir fibroblastų proliferacijos slopinimas lemia antiproliferacinį poveikį. Gliukokortikoidai slopina mukopolisacharidų susidarymą, todėl riboja vandens ir plazmos baltymų jungimąsi reumatinio uždegimo vietoje. Jie slopina kolagenazės aktyvumą, užkertant kelią kremzlių ir kaulų sunaikinimui sergant reumatoidiniu artritu.

Antialerginis poveikis atsiranda dėl sumažėjusios alergijos mediatorių sintezės ir sekrecijos, slopinant histamino ir kitų biologiškai jautrių putliųjų ląstelių ir bazofilų išsiskyrimą. veikliosios medžiagos, mažina cirkuliuojančių bazofilų skaičių, slopina limfoidinių ir jungiamasis audinys, mažina T ir B limfocitų, putliųjų ląstelių skaičių, mažina efektorinių ląstelių jautrumą alergijos mediatoriams, slopina antikūnų susidarymą, keičia organizmo imuninį atsaką.

Būdingas gliukokortikoidų bruožas yra jų imunosupresinis aktyvumas. Skirtingai nuo citostatikų, gliukokortikoidų imunosupresinės savybės nėra susijusios su mitostatiniu poveikiu, o yra įvairių imuninės reakcijos stadijų slopinimo rezultatas: kaulų čiulpų kamieninių ląstelių ir B limfocitų migracijos slopinimas, T-limfocitų aktyvumo slopinimas. ir B-limfocitai, taip pat citokinų (IL-1, IL-2, interferono-gama) išsiskyrimo iš leukocitų ir makrofagų slopinimas. Be to, gliukokortikoidai mažina komplemento sistemos komponentų susidarymą ir skilimą, blokuoja imunoglobulinų Fc receptorius, slopina leukocitų ir makrofagų funkcijas.

Antišokinis ir antitoksinis gliukokortikoidų poveikis yra susijęs su kraujospūdžio padidėjimu (dėl cirkuliuojančių katecholaminų kiekio padidėjimo, adrenerginių receptorių jautrumo katecholaminams atstatymo ir vazokonstrikcijos), kepenų fermentų, dalyvaujančių endo metabolizme, aktyvacija. - ir ksenobiotikai.

Gliukokortikoidai turi ryškų poveikį visų tipų metabolizmui: angliavandenių, baltymų, riebalų ir mineralų. Iš angliavandenių apykaitos pusės tai pasireiškia tuo, kad jie skatina gliukoneogenezę kepenyse, didina gliukozės kiekį kraujyje (galima gliukozurija), skatina glikogeno kaupimąsi kepenyse. Poveikis baltymų apykaitai išreiškiamas sintezės slopinimu ir baltymų katabolizmo pagreitėjimu, ypač odoje, raumenyse ir kauliniame audinyje. Tai pasireiškia raumenų silpnumu, odos ir raumenų atrofija, sulėtėjusiu žaizdų gijimu. Šie vaistai sukelia riebalų persiskirstymą: padidina lipolizę galūnių audiniuose, skatina riebalų kaupimąsi daugiausia veide (mėnulio veide), pečių juostoje, pilve.

Gliukokortikoidai pasižymi mineralokortikoidiniu aktyvumu: sulaiko natrį ir vandenį organizme, padidindami reabsorbciją inkstų kanalėliuose, skatina kalio išsiskyrimą. Šis poveikis labiau būdingas natūraliems gliukokortikoidams (kortizonui, hidrokortizonui), kiek mažiau – pusiau sintetiniams (prednizonui, prednizolonui, metilprednizolonui). Fludrokortizonas turi vyraujantį mineralokortikoidinį aktyvumą. Fluorinti gliukokortikoidai (triamcinolonas, deksametazonas, betametazonas) mineralokortikoidinio aktyvumo praktiškai neturi.

Gliukokortikoidai mažina kalcio pasisavinimą žarnyne, skatina jo išsiskyrimą iš kaulų ir padidina kalcio išsiskyrimą per inkstus, todėl gali išsivystyti hipokalcemija, hiperkalciurija ir gliukokortikoidų osteoporozė.

Išgėrus net vieną gliukokortikoidų dozę, pastebimi kraujo pokyčiai: limfocitų, monocitų, eozinofilų, bazofilų skaičiaus sumažėjimas periferiniame kraujyje, kartu vystantis neutrofilinei leukocitozei, padidėjus eritrocitų kiekiui.

Ilgai vartojant, gliukokortikoidai slopina pagumburio-hipofizės-antinksčių sistemos funkciją.

Gliukokortikoidai skiriasi aktyvumu, farmakokinetiniais parametrais (absorbcijos laipsnis, T1/2 ir kt.), vartojimo būdais.

Sisteminius gliukokortikoidus galima suskirstyti į kelias grupes.

Pagal kilmę jie skirstomi į:

Natūralūs (hidrokortizonas, kortizonas);

Sintetiniai (prednizolonas, metilprednizolonas, prednizonas, triamcinolonas, deksametazonas, betametazonas).

Pagal veikimo trukmę sisteminiam vartojimui skirtus gliukokortikoidus galima suskirstyti į tris grupes (skliausteliuose – biologinis (iš audinio) pusinės eliminacijos laikas (T 1/2 biol.):

Gliukokortikoidai trumpa vaidyba(T 1/2 biol. - 8-12 val.): hidrokortizonas, kortizonas;

Vidutinės veikimo trukmės gliukokortikoidai (T 1/2 biol. - 18-36 val.): prednizolonas, prednizonas, metilprednizolonas;

Ilgai veikiantys gliukokortikoidai (T 1/2 biol. - 36-54 val.): triamcinolonas, deksametazonas, betametazonas.

Gliukokortikoidų veikimo trukmė priklauso nuo vartojimo būdo/vietos, vaisto formos tirpumo (mazipredonas yra vandenyje tirpi prednizolono forma) ir vartojamos dozės. Suleidus per burną arba į veną, veikimo trukmė priklauso nuo T 1/2 biol., švirkščiant į raumenis - nuo vaisto formos tirpumo ir T 1/2 biol., po vietinių injekcijų - nuo vaisto formos tirpumo ir konkretaus maršruto / vietos įvadas.

Išgerti gliukokortikoidai greitai ir beveik visiškai absorbuojami iš virškinimo trakto. Cmax kraujyje stebimas po 0,5-1,5 val.. Gliukokortikoidai kraujyje jungiasi su transkortinu (kortikosteroidus jungiantis alfa 1 -globulinas) ir albuminu, natūralūs gliukokortikoidai su baltymais jungiasi 90-97%, sintetiniai 40-60%. .. Gliukokortikoidai gerai prasiskverbia per histohematinius barjerus, įskaitant. per BBB, praeina per placentą. Fluoruoti dariniai (įskaitant deksametazoną, betametazoną, triamcinoloną) prasčiau praeina per histohematologinius barjerus. Gliukokortikoidai biotransformuojami kepenyse, kai susidaro neaktyvūs metabolitai (gliukuronidai arba sulfatai), kurie daugiausia išsiskiria per inkstus. Natūralūs vaistai metabolizuojami greičiau nei sintetiniai ir jų pusinės eliminacijos laikas yra trumpesnis.

Šiuolaikiniai gliukokortikoidai yra plačiai vartojamų vaistų grupė klinikinė praktika, įskaitant reumatologijoje, pulmonologijoje, endokrinologijoje, dermatologijoje, oftalmologijoje, otorinolaringologijoje.

Pagrindinės gliukokortikoidų vartojimo indikacijos yra kolagenozė, reumatas, reumatoidinis artritas, bronchinė astma, ūminė limfoblastinė ir mieloblastinė leukemija, Infekcinė mononukleozė, egzema ir kitos odos ligos, įvairios alerginės ligos. Atopinėms ir autoimuninėms ligoms gydyti gliukokortikoidai yra pagrindiniai patogeneziniai veiksniai. Gliukokortikoidai taip pat vartojami sergant hemolizine anemija, glomerulonefritu, ūminis pankreatitas, virusinis hepatitas ir kvėpavimo takų ligos (LOPL ūminėje fazėje, ūminis kvėpavimo distreso sindromas ir kt.). Dėl antišokinio poveikio gliukokortikoidai skiriami šoko (potrauminio, chirurginio, toksinio, anafilaksinio, nudegimo, kardiogeninio ir kt.) profilaktikai ir gydymui.

Imunosupresinis gliukokortikoidų poveikis leidžia juos naudoti atliekant organų ir audinių transplantaciją atmetimo reakcijai slopinti, taip pat sergant įvairiomis autoimuninėmis ligomis.

Pagrindinis gydymo gliukokortikoidais principas – minimaliomis dozėmis pasiekti maksimalų gydomąjį poveikį. Dozavimo režimas parenkamas griežtai individualiai, labiau atsižvelgiant į ligos pobūdį, paciento būklę ir atsaką į gydymą, o ne į amžių ar kūno svorį.

Skiriant gliukokortikoidus, būtina atsižvelgti į jų lygiavertes dozes: pagal priešuždegiminį poveikį 5 mg prednizolono atitinka 25 mg kortizono, 20 mg hidrokortizono, 4 mg metilprednizolono, 4 mg triamcinolono, 0,75 mg deksametazono, 0,75 mg betametazono.

Yra 3 gydymo gliukokortikoidais tipai: pakaitinis, slopinantis, farmakodinaminis.

Pakaitinė terapija gliukokortikoidai būtini esant antinksčių nepakankamumui. Taikant šį gydymo būdą, naudojamos fiziologinės gliukokortikoidų dozės, stresinėse situacijose (pvz., operacijos, traumos, ūminės ligos) dozės didinamos 2-5 kartus. Išrašant vaistus reikia atsižvelgti į dienpinigius cirkadinis ritmas endogeninė gliukokortikoidų sekrecija: 6-8 val. skiriama didžioji (arba visa) dozės dalis. Sergant lėtiniu antinksčių nepakankamumu (Adisono liga), gliukokortikoidus galima vartoti visą gyvenimą.

Slopinamoji terapija gliukokortikoidai vartojami esant adrenogenitaliniam sindromui – vaikų įgimtai antinksčių žievės disfunkcijai. Šiuo atveju gliukokortikoidai vartojami farmakologinėmis (suprafiziologinėmis) dozėmis, dėl kurių hipofizė slopina AKTH sekreciją, o vėliau sumažina padidėjusią androgenų sekreciją antinksčių liaukose. Didžioji dalis (2/3) dozės skiriama naktį, kad būtų išvengta didžiausio AKTH išsiskyrimo, naudojant neigiamo grįžtamojo ryšio principą.

Farmakodinaminė terapija naudojamas dažniausiai, įsk. gydant uždegimines ir alergines ligas.

Galima išskirti keletą farmakodinaminės terapijos rūšių: intensyvioji, ribojanti, ilgalaikė.

Intensyvi farmakodinaminė terapija: vartojami esant ūmioms, gyvybei pavojingoms būklėms, gliukokortikoidai leidžiami į veną, pradedant didelėmis dozėmis (5 mg/kg – per parą); pacientui pasveikus po ūminės būklės (1-2 d.), gliukokortikoidai atšaukiami nedelsiant, vienu metu.

Farmakodinaminės terapijos apribojimas: skiriami poūmiams ir lėtiniams procesams, įsk. uždegiminė (sisteminė raudonoji vilkligė, sisteminė sklerodermija, reumatinė polimialgija, sunki bronchinė astma, hemolizinė anemija, ūminė leukemija ir pan.). Gydymo trukmė paprastai yra keli mėnesiai, gliukokortikoidai vartojami didesnėmis dozėmis, viršijančiomis fiziologines (2-5 mg/kg per parą), atsižvelgiant į cirkadinį ritmą.

Siekiant sumažinti slopinamąjį gliukokortikoidų poveikį pagumburio-hipofizės-antinksčių sistemai, buvo pasiūlytos įvairios gliukokortikoidų vartojimo su pertraukomis schemos:

- kintamoji terapija- vartoti trumpo/vidutinio veikimo gliukokortikoidus (prednizoloną, metilprednizoloną), vieną kartą, ryte (apie 8 val.), kas 48 val.;

- pertraukiama grandinė- gliukokortikoidai skiriami trumpais kursais (3-4 dienos) su 4 dienų pertraukomis tarp kursų;

-pulso terapija- greitas didelės vaisto dozės (mažiausiai 1 g) įvedimas į veną - skubiam gydymui. Pasirinktas vaistas pulsinei terapijai yra metilprednizolonas (jis geriau nei kiti pasiekia uždegiminius audinius ir mažiau sukelia šalutinį poveikį).

Ilgalaikis farmakodinaminis gydymas: naudojamas lėtinėms ligoms gydyti. Gliukokortikoidai skiriami per burną, dozės viršija fiziologines (2,5-10 mg per parą), gydymas skiriamas kelerius metus, gliukokortikoidų pašalinimas naudojant tokio tipo gydymą vyksta labai lėtai.

Deksametazonas ir betametazonas nenaudojami ilgalaikiam gydymui, nes jie, palyginti su kitais gliukokortikoidais, pasižymi stipriausiu ir ilgiausiai trunkančiu priešuždegiminiu poveikiu, sukelia ir ryškiausius šalutinius poveikius, įskaitant. slopinantis poveikis limfoidiniam audiniui ir kortikotropinei hipofizės funkcijai.

Gydymo metu galima pereiti nuo vienos rūšies terapijos prie kitos.

Gliukokortikoidai vartojami per burną, parenteraliai, intraartikuliariai ir periartikuliariai, įkvėpus, intranazališkai, retro- ir parabulbariškai, oftalmologinių ir ausų lašai, išoriškai tepalų, kremų, losjonų ir kt.

Pavyzdžiui, sergant reumatinėmis ligomis, gliukokortikoidai naudojami sisteminei, vietinei ar vietinei (intrasąnarinei, periartikulinei, išorinei) terapijai. Sergant bronchų obstrukcinėmis ligomis ypač svarbūs inhaliaciniai gliukokortikoidai.

Gliukokortikoidai daugeliu atvejų yra veiksmingi terapiniai vaistai. Tačiau būtina atsižvelgti į tai, kad jie gali sukelti daugybę šalutinių poveikių, įskaitant Itsenko-Kušingo simptomų kompleksą (natrio ir vandens susilaikymą organizme su galima išvaizda edema, kalio netekimas, padidėjęs kraujospūdis), hiperglikemija iki cukrinio diabeto (steroidinis diabetas), audinių regeneracijos procesų sulėtėjimas, paūmėjimas. pepsinė opa skrandžio ir dvylikapirštės žarnos, išopėjimas Virškinimo traktas, neatpažintos opos perforacija, hemoraginis pankreatitas, sumažėjęs organizmo atsparumas infekcijoms, hiperkoaguliacija su trombozės rizika, spuogų atsiradimas, mėnulio formos veidas, nutukimas, menstruacijų sutrikimai ir kt. Vartojant gliukokortikoidus, padidėja kalcio išsiskyrimas ir osteoporozė yra pastebėti (ilgai vartojant gliukokortikoidus didesnėmis kaip 7,5 mg per parą dozėmis, atitinkančiomis prednizoloną, gali išsivystyti ilgųjų kanalėlių kaulų osteoporozė). Steroidinės osteoporozės profilaktika atliekama kalcio ir vitamino D preparatais nuo pat gliukokortikoidų vartojimo pradžios. Ryškiausi raumenų ir kaulų sistemos pokyčiai stebimi per pirmuosius 6 gydymo mėnesius. Viena iš pavojingų komplikacijų yra aseptinė kaulų nekrozė, todėl pacientus būtina įspėti apie jos išsivystymo galimybę ir atsiradus „naujiems“ skausmams, ypač peties, klubo ir kelio sąnariai, būtina atmesti aseptinę kaulų nekrozę. Gliukokortikoidai sukelia pokyčius kraujyje: limfopeniją, monocitopeniją, eozinopeniją, bazofilų skaičiaus sumažėjimą periferiniame kraujyje, neutrofilinės leukocitozės vystymąsi, eritrocitų kiekio padidėjimą. Galimi ir nervų bei psichikos sutrikimai: nemiga, susijaudinimas (kai kuriais atvejais išsivysto psichozė), epilepsijos formos traukuliai, euforija.

Ilgai vartojant gliukokortikoidus, reikia atsižvelgti į galimą antinksčių žievės funkcijos slopinimą (galima atrofija) slopinant hormonų biosintezę. Kortikotropino vartojimas kartu su gliukokortikoidais apsaugo nuo antinksčių atrofijos.

Gliukokortikoidų sukeliamo šalutinio poveikio dažnis ir sunkumas gali būti išreikštas įvairiais laipsniais. Šalutinis poveikis, kaip taisyklė, yra tikrojo šių vaistų gliukokortikoidinio poveikio pasireiškimas, tačiau tam tikru laipsniu viršijantis fiziologinę normą. Tinkamai parinkus dozę, atitikimas būtinų priemonių atsargumo priemonių ir nuolatinio gydymo eigos stebėjimo, šalutinio poveikio dažnis gali būti gerokai sumažintas.

Siekiant užkirsti kelią nepageidaujamam poveikiui, susijusiam su gliukokortikoidų vartojimu, būtina, ypač ilgai gydant, atidžiai stebėti vaikų augimo ir vystymosi dinamiką, periodiškai atlikti oftalmologinį tyrimą (nustatyti glaukomą, kataraktą ir kt.), reguliariai stebėti pagumburio-hipofizės-antinksčių sistemos veiklą, gliukozės kiekį kraujyje ir šlapime (ypač pacientams, sergantiems cukriniu diabetu), stebėti kraujospūdį, EKG, elektrolitų sudėtis kraujas, virškinamojo trakto, raumenų ir kaulų sistemos būklės stebėjimas, infekcinių komplikacijų išsivystymo stebėjimas ir kt.

Dauguma komplikacijų gydymo gliukokortikoidais metu yra pagydomos ir išnyksta nutraukus vaisto vartojimą. Negrįžtamas šalutinis gliukokortikoidų poveikis yra vaikų augimo sulėtėjimas (pasireiškia, kai gliukokortikoidais gydoma ilgiau nei 1,5 metų), subkapsulinė katarakta (vystosi esant šeimos polinkiui) ir steroidinis diabetas.

Staigus gliukokortikoidų vartojimo nutraukimas gali sukelti proceso paūmėjimą – nutraukimo sindromą, ypač nutraukus ilgalaikį gydymą. Atsižvelgiant į tai, gydymas turi būti baigtas laipsniškai mažinant dozę. Abstinencijos sindromo sunkumas priklauso nuo antinksčių žievės funkcijos išsaugojimo laipsnio. Lengvais atvejais abstinencijos sindromas pasireiškia padidėjusia kūno temperatūra, mialgija, artralgija ir negalavimu. Sunkiais atvejais, ypač kai stiprus stresas, Gali išsivystyti Addisono krizė (lydi vėmimas, kolapsas, traukuliai).

Dėl šalutinio poveikio gliukokortikoidai vartojami tik esant aiškioms indikacijoms ir atidžiai prižiūrint gydytojui. Kontraindikacijos dėl gliukokortikoidų vartojimo yra santykinės. Neatidėliotinais atvejais vienintelė kontraindikacija trumpalaikiam sisteminiam gliukokortikoidų vartojimui yra padidėjęs jautrumas. Kitais atvejais, planuojant ilgalaikį gydymą, reikia atsižvelgti į kontraindikacijas.

Gydomąjį ir toksinį gliukokortikoidų poveikį mažina mikrosominių kepenų fermentų induktoriai, o sustiprina estrogenai ir geriamieji kontraceptikai. Rusmenės glikozidai, diuretikai (sukeliantys kalio trūkumą), amfotericinas B, karboanhidrazės inhibitoriai padidina aritmijų ir hipokalemijos tikimybę. Alkoholis ir NVNU padidina erozinių ir opinių pažeidimų ar kraujavimo virškinimo trakte riziką. Imunosupresantai padidina infekcijų atsiradimo tikimybę. Gliukokortikoidai silpnina vaistų nuo diabeto ir insulino hipoglikeminį aktyvumą, diuretikų natriuretinį ir diurezinį aktyvumą, kumarino ir indanediono darinių, heparino, streptokinazės ir urokinazės antikoaguliacinį ir fibrinolizinį aktyvumą, vakcinų aktyvumą (dėl sumažėjusios antibokozės gamybos). ) ir sumažinti salicilatų bei meksiletino koncentraciją kraujyje. Vartojant prednizoloną ir paracetamolį, padidėja hepatotoksinio poveikio rizika.

Yra žinoma, kad penki vaistai slopina kortikosteroidų sekreciją antinksčių žievėje (kortikosteroidų sintezės ir veikimo inhibitoriai): mitotanas, metiraponas, aminoglutetimidas, ketokonazolas, trilostanas. Aminoglutetimidas, metiraponas ir ketokonazolas slopina steroidinių hormonų sintezę dėl hidroksilazių (citochromo P450 izofermentų), dalyvaujančių biosintezėje, slopinimo. Visi trys vaistai turi specifiškumą, nes veikia įvairias hidroksilazes. Šie vaistai gali sukelti ūminį antinksčių nepakankamumą, todėl juos reikia vartoti griežtai nustatytomis dozėmis ir atidžiai stebint paciento pagumburio-hipofizės-antinksčių ašį.

Aminoglutetimidas slopina 20,22-desmolazę, kuri katalizuoja pradinę (ribojančią) steroidogenezės stadiją – cholesterolio pavertimą pregnenolonu. Dėl to sutrinka visų steroidinių hormonų gamyba. Be to, aminoglutetimidas slopina 11-beta-hidroksilazę ir aromatazę. Aminoglutetimidas vartojamas Kušingo sindromui, kurį sukelia nereguliuojama kortizolio sekrecija dėl antinksčių navikų arba negimdinės AKTH gamybos. Aminoglutetimido gebėjimas slopinti aromatazę naudojamas gydant nuo hormonų priklausomus navikus, tokius kaip prostatos vėžys ir krūties vėžys.

Ketokonazolas pirmiausia naudojamas kaip priešgrybelinis agentas. Tačiau didesnėmis dozėmis jis slopina keletą citochromo P450 fermentų, dalyvaujančių steroidogenezėje, įskaitant. 17-alfa-hidroksilazės, taip pat 20,22-desmolazės ir taip blokuoja steroidogenezę visuose audiniuose. Kai kuriais duomenimis, ketokonazolas yra veiksmingiausias steroidogenezės inhibitorius sergant Kušingo liga. Tačiau ketokonazolo vartojimo galimybė esant perteklinei steroidinių hormonų gamybai reikalauja tolesnio tyrimo.

Aminoglutetimidas, ketokonazolas ir metiraponas naudojami antinksčių hiperplazijai diagnozuoti ir gydyti.

KAM gliukokortikoidų receptorių antagonistai apima mifepristoną. Mifepristonas yra progesterono receptorių antagonistas; didelėmis dozėmis jis blokuoja gliukokortikoidų receptorius, neleidžia slopinti pagumburio-hipofizės-antinksčių sistemos (per neigiamą grįžtamojo ryšio mechanizmą) ir sukelia antrinį AKTH ir kortizolio sekrecijos padidėjimą.

Viena iš svarbiausių gliukokortikoidų klinikinio panaudojimo sričių yra įvairių kvėpavimo takų dalių patologija.

Naudojimo indikacijos sisteminiai gliukokortikoidai dėl kvėpavimo takų ligų yra bronchinė astma, LOPL ūminėje fazėje, sunki pneumonija, intersticinės ligos plaučiai, ūminis kvėpavimo distreso sindromas.

XX amžiaus 40-ųjų pabaigoje susintetinus sisteminius gliukokortikoidus (geriamąsias ir injekcines formas), jie buvo nedelsiant pradėti gydyti sunkią bronchinę astmą. Nepaisant gero gydomojo poveikio, gliukokortikoidų vartojimą sergant bronchine astma ribojo komplikacijų išsivystymas – steroidinis vaskulitas, sisteminė osteoporozė, cukrinis diabetas (steroidinis diabetas). Vietinės gliukokortikoidų formos klinikinėje praktikoje pradėtos naudoti tik po kurio laiko – aštuntajame dešimtmetyje. XX amžiuje. Sėkmingas pirmojo lokalaus poveikio gliukokortikoido – beklometazono (beklometazono dipropionato) – panaudojimas alerginiam rinitui gydyti paskelbtas 1971 m. 1972 m. pasirodė pranešimas apie vietinės beklometazono formos naudojimą bronchinei astmai gydyti. .

Inhaliuojami gliukokortikoidai yra pagrindiniai vaistai, gydant visus patogenetinius persistuojančios bronchinės astmos variantus, vartojami sergant vidutinio sunkumo ir sunkia LOPL (su spirografiškai patvirtintu atsaku į gydymą).

Inhaliuojami gliukokortikoidai yra beklometazonas, budezonidas, flutikazonas, mometazonas ir triamcinolonas. Inhaliaciniai gliukokortikoidai nuo sisteminių gliukokortikoidų skiriasi savo farmakologinėmis savybėmis: didelis afinitetas GK receptoriams (veikia minimaliomis dozėmis), stiprus vietinis priešuždegiminis poveikis, mažas sisteminis biologinis prieinamumas (per burną, plaučius), greita inaktyvacija, trumpas T1/2 iš kraujo. Inhaliuojami gliukokortikoidai slopina visas bronchų uždegimo fazes ir mažina jų padidėjusį reaktyvumą. Labai svarbus jų gebėjimas mažinti bronchų sekreciją (sumažinti tracheobronchinės sekrecijos tūrį) ir sustiprinti beta 2 adrenerginių agonistų poveikį. Inhaliuojamųjų gliukokortikoidų formų vartojimas gali sumažinti tablečių gliukokortikoidų poreikį. Svarbi inhaliuojamųjų gliukokortikoidų savybė yra terapinis indeksas – vietinio priešuždegiminio aktyvumo ir sisteminio poveikio santykis. Iš inhaliuojamųjų gliukokortikoidų palankiausią terapinį indeksą turi budezonidas.

Vienas iš veiksnių, lemiančių inhaliuojamųjų gliukokortikoidų veiksmingumą ir saugumą, yra jų patekimo į kvėpavimo takus sistema. Šiuo metu tam naudojami dozuojami ir miltelių inhaliatoriai (turbuhaler ir kt.), purkštuvai.

Teisingai parinkus inhaliacinę sistemą ir techniką, sisteminis šalutinis inhaliuojamųjų gliukokortikoidų poveikis yra nereikšmingas dėl mažo šių vaistų biologinio prieinamumo ir greitos metabolinės aktyvacijos kepenyse. Reikėtų nepamiršti, kad visi esami inhaliuojami gliukokortikoidai vienu ar kitu laipsniu absorbuojami plaučiuose. Vietinis inhaliuojamųjų gliukokortikoidų šalutinis poveikis, ypač vartojant ilgą laiką, yra burnos ir ryklės kandidozė (5-25% pacientų), rečiau - stemplės kandidozė, disfonija (30-58% pacientų), kosulys.

Įrodyta, kad inhaliuojami gliukokortikoidai ir ilgai veikiantys beta agonistai (salmeterolis, formoterolis) turi sinergetinį poveikį. Taip yra dėl beta 2 adrenerginių receptorių biosintezės stimuliavimo ir padidėjusio jų jautrumo agonistams veikiant gliukokortikoidams. Šiuo atžvilgiu, gydant bronchinę astmą, veiksmingi yra kombinuoti vaistai, skirti ilgalaikiam gydymui, bet ne priepuoliams sustabdyti – pavyzdžiui, fiksuotas salmeterolio/flutikazono arba formoterolio/budezonido derinys.

Gliukokortikoidų inhaliacijos draudžiamas sergant grybelinėmis kvėpavimo takų infekcijomis, tuberkulioze, nėštumo metu.

Šiuo metu už intranazalinis Klinikinėje praktikoje naudojami beklometazono dipropionatas, budezonidas, flutikazonas, mometazono furoatas. Be to, yra flunizolido ir triamcinolono dozavimo formų nosies aerozolių pavidalu, tačiau jos šiuo metu Rusijoje nenaudojamos.

Nosies formos gliukokortikoidai yra veiksmingi gydant neinfekcinius uždegiminius nosies ertmės procesus, slogą, įsk. medicininis, profesinis, sezoninis (protarpinis) ir ištisus metus trunkantis (nuolatinis) alerginis rinitas, siekiant išvengti polipų pasikartojimo nosies ertmėje juos pašalinus. Vietiniams gliukokortikoidams būdingas gana vėlyvas veikimo pradžia (12-24 val.), lėtas poveikio vystymasis - pasireiškia 3-ią dieną, maksimumą pasiekia 5-7-ą dieną, kartais po kelių savaičių. Mometazonas pradeda veikti greičiausiai (12 valandų).

Šiuolaikiniai intranazaliniai gliukokortikoidai yra gerai toleruojami, vartojant rekomenduojamomis dozėmis, sisteminis poveikis (dalis dozės absorbuojama iš nosies gleivinės ir patenka į sisteminę kraujotaką) yra minimalus. Tarp vietinių šalutinių poveikių, 2–10% pacientų gydymo pradžioje jaučia kraujavimą iš nosies, nosies sausumą ir deginimą, čiaudulį ir niežėjimą. Gali būti, kad šie šalutiniai poveikiai atsirado dėl dirginančio raketinio kuro poveikio. Vartojant intranazalinius gliukokortikoidus, aprašyti pavieniai nosies pertvaros perforacijos atvejai.

Intranazalinis gliukokortikoidų vartojimas yra kontraindikuotinas esant hemoraginei diatezei, taip pat pasikartojant kraujavimui iš nosies.

Taigi gliukokortikoidai (sisteminiai, inhaliaciniai, nosies) plačiai naudojami pulmonologijoje ir otorinolaringologijoje. Taip yra dėl gliukokortikoidų gebėjimo palengvinti pagrindinius ENT ir kvėpavimo organų ligų simptomus, o jei procesas tęsiasi, žymiai pailginti interiktalinį laikotarpį. Akivaizdus vietinių gliukokortikoidų dozavimo formų pranašumas yra galimybė sumažinti sisteminį šalutinį poveikį, taip padidinant gydymo veiksmingumą ir saugumą.

1952 m. Sulzberger ir Witten pirmą kartą pranešė apie sėkmingą 2,5 % hidrokortizono tepalo panaudojimą vietiniam odos dermatozės gydymui. Natūralus hidrokortizonas istoriškai yra pirmasis dermatologinėje praktikoje naudojamas gliukokortikoidas, o vėliau tapo skirtingų gliukokortikoidų stiprumo palyginimo standartu. Tačiau hidrokortizonas nėra pakankamai veiksmingas, ypač sergant sunkiomis dermatozėmis, dėl santykinai silpno prisijungimo prie odos ląstelių steroidinių receptorių ir lėto prasiskverbimo per epidermį.

Vėliau gliukokortikoidai buvo plačiai naudojami dermatologijaįvairioms neinfekcinio pobūdžio odos ligoms gydyti: atopinis dermatitas, psoriazė, egzema, raudonis plokščioji kerpligė ir kitos dermatozės. Jie turi vietinį priešuždegiminį, antialerginį poveikį, pašalina niežulį (naudojimas nuo niežėjimo pateisinamas tik tuo atveju, jei jį sukelia uždegiminis procesas).

Vietiniai gliukokortikoidai skiriasi vienas nuo kito savo chemine struktūra, taip pat vietinio priešuždegiminio poveikio stiprumu.

Halogenintų junginių sukūrimas (halogenų – fluoro ar chloro įtraukimas į molekulę) leido padidinti priešuždegiminį poveikį ir sumažinti sisteminį šalutinį poveikį, kai buvo vartojama lokaliai dėl mažesnės vaistų absorbcijos. Mažiausia absorbcija tepant ant odos pasižymi junginiais, kurių struktūroje yra du fluoro atomai – flumetazonas, fluocinolono acetonidas ir kt.

Pagal europinę klasifikaciją (Niedner, Schopf, 1993) pagal galimą vietinių steroidų aktyvumą išskiriamos 4 klasės:

Silpnas (I klasė) - hidrokortizonas 0,1-1%, prednizolonas 0,5%, fluocinolono acetonidas 0,0025%;

Vidutinio stiprumo (II klasė) - alklometazonas 0,05%, betametazono valeratas 0,025%, triamcinolono acetonidas 0,02%, 0,05%, fluocinolono acetonidas 0,00625% ir kt.;

Stiprus ( III klasė) - betametazono valeratas 0,1%, betametazono dipropionatas 0,025%, 0,05%, hidrokortizono butiratas 0,1%, metilprednizolono aceponatas 0,1%, mometazono furoatas 0,1%, triamcinolono acetonidas 0,025%, fluozonas 0,025%, 0,0,0,0. 25% ir kt.

Labai stiprus (III klasė) - klobetazolio propionatas 0,05% ir kt.

Kartu su terapinio poveikio padidėjimu vartojant fluorintus gliukokortikoidus, didėja ir šalutinių poveikių dažnis. Dažniausias vietinis šalutinis poveikis vartojant stiprius gliukokortikoidus yra odos atrofija, telangiektazija, steroidiniai spuogai, strijos ir odos infekcijos. Vietinio ir sisteminio šalutinio poveikio atsiradimo tikimybė didėja, kai gliukokortikoidai naudojami dideliems paviršiams ir ilgai vartojami. Dėl šalutinio poveikio išsivystymo fluorintų gliukokortikoidų vartojimas yra ribojamas, kai būtinas ilgalaikis vartojimas, taip pat pediatrinėje praktikoje.

Pastaraisiais metais modifikuojant steroidų molekulę buvo gauti naujos kartos vietiniai gliukokortikoidai, neturintys fluoro atomų, tačiau pasižymintys dideliu efektyvumu ir geru saugumo profiliu (pavyzdžiui, mometazonas furoato pavidalu, sintetinis steroidas, pradėtas gaminti 1987 m. JAV, metilprednizolono aceponatas, kuris praktikoje naudojamas nuo 1994 m.).

Vietinių gliukokortikoidų gydomasis poveikis taip pat priklauso nuo naudojamos vaisto formos. Gliukokortikoidai, skirti vietiniam naudojimui dermatologijoje, yra tepalų, kremų, gelių, emulsijų, losjonų ir tt pavidalu. Gebėjimas prasiskverbti per odą (prasiskverbimo gylis) mažėja tokia tvarka: riebalinis tepalas > tepalas > kremas > losjonas (emulsija). ). Esant lėtinei sausai odai, gliukokortikoidai sunkiai prasiskverbia į epidermį ir dermą, todėl esant dermatozėms, kurias lydi padidėjęs odos sausumas ir pleiskanojimas, kerpligė, patartina naudoti tepalus, nes epidermio raginio sluoksnio drėkinimas tepalo pagrindu kelis kartus padidina vaistų prasiskverbimą į odą. Esant ūmiems procesams su ryškiu verksmu, patartina skirti losjonus ir emulsijas.

Kadangi vietiniai gliukokortikoidai mažina odos ir gleivinių atsparumą, o tai gali sukelti superinfekciją, antrinės infekcijos atveju patartina gliukokortikoidą derinti su antibiotiku vienoje dozavimo formoje, pavyzdžiui, Diprogent kremu ir tepalu (betametazonu). + gentamicinas), Oxycort aerozoliai (hidrokortizonas + oksitetraciklinas) ir Polcortolone TS (triamcinolonas + tetraciklinas) ir kt., arba su antibakteriniu ir priešgrybeliniu agentu, pavyzdžiui, Akriderm GK (betametazonas + klotrimazolas + gentamicinas).

Vietiniai gliukokortikoidai vartojami gydant lėtinio venų nepakankamumo (CVI) komplikacijas, tokias kaip trofiniai odos sutrikimai, varikozinė egzema, hemosiderozė, kontaktinis dermatitas tt Jie naudojami dėl uždegiminių ir toksinių-alerginių reakcijų slopinimo minkštieji audiniai pasireiškiantys sunkiomis CVI formomis. Kai kuriais atvejais vietiniai gliukokortikoidai naudojami kraujagyslių reakcijoms, atsirandančioms flebosklerozinio gydymo metu, slopinti. Dažniausiai tam naudojami tepalai ir geliai, kuriuose yra hidrokortizono, prednizolono, betametazono, triamcinolono, fluocinolono acetonido, mometazono furoato ir kt.

Gliukokortikoidų vartojimas oftalmologija remiantis jų vietiniu priešuždegiminiu, antialerginiu, niežulį mažinančiu poveikiu. Gliukokortikoidų skyrimo indikacijos yra neinfekcinės etiologijos uždegiminės akies ligos, įskaitant. po traumų ir operacijų – iritas, iridociklitas, skleritas, keratitas, uveitas ir kt. Tam naudojami: hidrokortizonas, betametazonas, dezonidas, triamcinolonas ir kt. Pageidautina naudoti vietines formas (akių lašus arba suspensiją, tepalai), sunkiais atvejais – poodinės injekcijos. Sistemiškai (parenteraliai, per burną) vartojant gliukokortikoidus oftalmologijoje, reikia prisiminti didelę steroidinės kataraktos atsiradimo tikimybę (75 %), kai kasdien kelis mėnesius vartojama didesnė kaip 15 mg prednizolono dozė (taip pat lygiavertės kitų vaistų dozės). vaistai), o rizika didėja ilgėjant gydymo trukmei.

Gliukokortikoidai draudžiami sergant ūminėmis infekcinėmis akių ligomis. Jei reikia, pavyzdžiui, esant bakterinėms infekcijoms, naudojami kombinuoti vaistai, turintys antibiotikų, pavyzdžiui, akių/ausų lašai Garazon (betametazonas + gentamicinas) arba Sofradex (deksametazonas + framicetinas + gramicidinas) ir kt. Plačiai naudojami kombinuoti vaistai, kurių sudėtyje yra HA ir antibiotikų. oftalmologijoje ir otorinolaringologinis praktika. Oftalmologijoje - uždegiminėms ir alerginėms akių ligoms gydyti, kai yra gretutinė arba įtariama bakterinė infekcija, pavyzdžiui, kai kurių tipų konjunktyvitas, pooperacinis laikotarpis. Otorinolaringologijoje - su išoriniu otitu; sloga, komplikuota antrine infekcija ir kt. Reikia turėti omenyje, kad to paties vaisto buteliuko nerekomenduojama gydyti otitui, slogai ir akių ligoms, kad būtų išvengta infekcijos plitimo.

Narkotikai

Narkotikai - 2564 ; Prekiniai pavadinimai - 209 ; Veikliosios medžiagos - 27

Veiklioji medžiaga	Prekiniai pavadinimai
Informacijos nėra

Papildoma informacija: vaistai, turintys įtakos bronchų praeinamumui

Bronchinės astmos gydymui naudojami bazinės terapijos vaistai, veikiantys ligos mechanizmą, per kuriuos pacientai kontroliuoja astmą, ir simptominiai vaistai, veikiantys tik bronchų medžio lygiuosius raumenis ir malšinantys priepuolį.

Į vaistus simptominė terapija apima bronchus plečiančius vaistus:

β2-adrenerginiai agonistai

ksantinai

Į vaistus bazinė terapijaįtraukti

• inhaliuojami gliukokortikosteroidai

  leukotrieno receptorių antagonistai

  monokloniniai antikūnai

Jei nesiimsite pagrindinio gydymo, laikui bėgant padidės inhaliuojamųjų bronchus plečiančių vaistų (simptominių vaistų) poreikis. Tokiu atveju ir esant nepakankamai pagrindinių vaistų dozei, padidėjęs bronchus plečiančių vaistų poreikis yra nekontroliuojamos ligos eigos požymis.

Cromony

Cromonai apima natrio kromoglikatą (Intal) ir natrio kromoglikatą (Tyled). Šie vaistai skirti kaip pagrindinis protarpinės ir lengvos bronchinės astmos gydymas. Cromonai yra veiksmingesni už ICS. Kadangi yra indikacijų skirti IKS net ir sergant lengva bronchine astma, kromonus pamažu keičia patogesni IKS. Perėjimas prie Cromones su ICS taip pat nėra pagrįstas, jei simptomai visiškai kontroliuojami naudojant minimalias ICS dozes.

Gliukokortikosteroidai

Sergant astma vartojami inhaliaciniai gliukokortikosteroidai, kurie neturi daugumos sisteminio poveikio steroidų šalutinio poveikio. Jei inhaliuojami kortikosteroidai neveiksmingi, sisteminiam vartojimui pridedami gliukokortikosteroidai.

Inhaliuojamieji gliukokortikosteroidai (ICS)

ICS yra pagrindinė vaistų, skirtų bronchinei astmai gydyti, grupė. Toliau pateikiama inhaliuojamųjų gliukokortikosteroidų klasifikacija, atsižvelgiant į jų cheminę struktūrą:

Nehalogenintas

• budezonidas (Pulmicort, Benacort, Budenit Steri-Neb)

  ciklezonidas (Alvesco)

Chloruotas

• Beklometazono dipropionatas (Bekotide, Beklodzhet, Klenil, Beklazon Eco, Beklazon Eco Easy Breathing)

  mometazono furoatas (Asmanex)

Fluoruotas

• flunizolidas (Ingacort)

  triamcenolono acetonidas

  azmocort

  flutikazono propionatas (Flixotide)

Priešuždegiminis ICS poveikis yra susijęs su uždegiminių ląstelių aktyvumo slopinimu, citokinų gamybos sumažėjimu, arachidono rūgšties metabolizmo ir prostaglandinovyleukotrienų sintezės trikdymu, mikrovaskuliacijos pralaidumo sumažėjimu, tiesioginių kraujagyslių prevencija. uždegiminių ląstelių migracija ir aktyvacija bei lygiųjų raumenų b-receptorių jautrumo padidėjimas. ICS taip pat padidina priešuždegiminio baltymo lipokortino-1 sintezę, slopindami interleukiną-5, padidina apoptozę-eozinofilus, taip sumažindami jų skaičių, o tai lemia ląstelių membranų stabilizavimą. Skirtingai nuo sisteminių gliukokortikosteroidų, ICS yra lipofiliniai, jų pusinės eliminacijos laikas yra trumpas, greitai inaktyvuojamas, turi vietinį (vietinį) poveikį, dėl kurio sisteminės apraiškos yra minimalios. Svarbiausia savybė – lipofiliškumas, dėl kurio IKS kaupiasi kvėpavimo takuose, lėtina jų išsiskyrimą iš audinių ir padidina afinitetą gliukokortikoidų receptoriams. ICS biologinis prieinamumas plaučiuose priklauso nuo į plaučius patenkančio vaisto procento (kuris nustatomas pagal naudojamo inhaliatoriaus tipą ir teisingą įkvėpimo metodą), nešiklio buvimo ar nebuvimo (geriausius rezultatus pasiekia inhaliatoriai, kuriuose nėra freono). ) ir vaisto absorbcijai kvėpavimo takuose.

Dar visai neseniai vyraujanti ICS skyrimo koncepcija buvo laipsniško požiūrio koncepcija, o tai reiškia, kad naudojant daugiau sunkios formos ligų, skiriamos didesnės IKS dozės.

Ilgalaikės uždegiminio proceso kontrolės terapijos pagrindas yra IKS, kurie naudojami sergant bet kokio sunkumo nuolatine bronchine astma ir iki šiol išlieka pirmos eilės bronchinės astmos gydymo būdu. Pagal laipsniško požiūrio koncepciją: „Kuo didesnis astmos sunkumas, tuo didesnės inhaliuojamųjų steroidų dozės turėtų būti naudojamos“. Nemažai tyrimų parodė, kad pacientai, pradėję gydyti IKS ne vėliau kaip po 2 metų nuo ligos pradžios, parodė reikšmingą naudą gerinant astmos simptomų kontrolę, palyginti su tais, kurie tokį gydymą pradėjo po 5 ar daugiau metų.

Yra fiksuotų ICS ir ilgai veikiančių β 2 -adrenerginių agonistų derinių, kurie derina pagrindinį gydymą ir simptominį preparatą. Pagal pasaulinė strategija GINA, fiksuoti deriniai yra veiksmingiausia pagrindinės bronchinės astmos terapijos priemonė, nes leidžia palengvinti priepuolį ir tuo pačiu yra gydomoji priemonė. Rusijoje populiariausi yra du tokie fiksuoti deriniai:

salmeterolis + flutikazonas (Seretide 25/50, 25/125 ir 25/250 mcg/dozėje, Seretide Multidisk 50/100, 50/250 ir 50/500 mcg/dozėje, Tevacomb 25/50, 25/125 ir 0cg/dozėje /dozė)

formoterolis + budezonidas (Symbicort Turbuhaler 4,5/80 ir 4,5/160 mcg/dozėje, Seretide sudėtyje yra 25 mcg/dozėje salmeterolio dozuotame aerozolio inhaliatoriuje ir 50 mcg/dozėje Multidisc prietaise. Didžiausia priimtina kasdieninė dozė salmeterolis - 100 mcg, tai yra, didžiausias Seretide vartojimo dažnis yra 2 inhaliacijos 2 kartus dozuotam inhaliatoriui ir 1 įkvėpimas 2 kartus Multidisc prietaisui. Tai suteikia Symbicort pranašumą, jei reikia padidinti ICS dozę. Symbicort sudėtyje yra formoterolio, kurio didžiausia leistina paros dozė yra 24 mikrogramai, todėl Symbicort galima įkvėpti iki 8 kartų per dieną. SMART tyrimas nustatė riziką, susijusią su salmeteroliu, palyginti su placebu. Be to, neginčijamas formoterolio pranašumas yra tas, kad jis pradeda veikti iškart po įkvėpimo, o ne po 2 valandų, kaip salmeterolis.

Remiantis apžvalgos duomenimis, gydytojai apskaičiavo, kad maždaug 7% amerikiečių serga astma. Šia liga serga visų rasių ir etninių grupių žmonės visame pasaulyje, nuo kūdikystės iki senatvės, šiek tiek vyraujanti tarp berniukų, o po brendimo – tarp moterų. Tragiškai išaugo atopijos ir astmos paplitimas per pastaruosius kelis dešimtmečius Vakarų šalyse, o pastaruoju metu ir besivystančiose šalyse, o tai rodo, kad visame pasaulyje astma serga apie 300 mln.

Aštuntajame ir devintajame dešimtmečiuose Jungtinėse Valstijose smarkiai išaugo sunkių astmos paūmėjimų dažnis (tai rodo, kad padaugėjo apsilankymų skubios pagalbos skyriuje ir hospitalizacijų dėl astmos) ir su astma susijusio mirtingumo. Tačiau nepaisant nuolat didelio ligos paplitimo, naujausi turimi duomenys rodo, kad pagerėjo rodikliai ir sumažėjo kasmet hospitalizuotų dėl astmos priepuolių ir su astma susijusių mirčių skaičius. Vienas iš galimų šių palankių tendencijų paaiškinimų yra padidėjęs profilaktinių inhaliuojamųjų kortikosteroidų vartojimas ir per pastaruosius 10–15 metų pradėti naudoti nauji, labai veiksmingi vaistai ir patobulinti astmos gydymo protokolai.

Kvėpavimo takų obstrukciją sergant astma ir vėlesnius simptomus, tokius kaip kosulys, dusulys, spaudimas krūtinėje ir švokštimas, sukelia keli veiksniai: kvėpavimo takų lygiųjų raumenų spazmas ir bronchų uždegimas. Spazmas gali būti stiprus ir sukelti gyvybei pavojingą kvėpavimo takų susiaurėjimą ir uždarymą, net jei nėra gleivių komponento. Prie to gali prisidėti ir nenormalus lygiųjų raumenų susitraukimas, ir padidėjusi lygiųjų raumenų masė. Kvėpavimo takų uždegimas sergant astma apima gleivinę, pogleivinę ir intersticinę edemą; ląstelių infiltracija, ypač eozinofilų (o kai kuriais atvejais ir neutrofilų) bei aktyvuotų T pagalbininkų limfocitų, taip pat putliųjų ląstelių, kurios (skirtingai nei putliosios ląstelės sergant kitomis eozinofilinėmis kvėpavimo takų ligomis) infiltruoja lygiųjų raumenų ryšulius; padidėjęs išskyrų kiekis kvėpavimo takuose, įskaitant išskiriamus skreplius, nuluptą epitelį ir intraluminalinius eozinofilus; stagnacija kapiliaruose; lygiųjų raumenų hiperplazija; ir kolageno perteklius, ypač po epitelio bazine membrana,

Tradiciškai astmai gydyti vartojami vaistai buvo skirstomi į kategorijas pagal jų vyraujantį poveikį – atpalaiduojantys kvėpavimo takų lygiuosius raumenis (bronchus plečiantys vaistai) ir slopinantys kvėpavimo takų uždegimą (vaistai nuo uždegimo). Naujesni vaistai (pvz., leukotrieno modifikatoriai) ir vaistų deriniai (pvz., inhaliuojami kortikosteroidai kartu su ilgai veikiančiais beta agonistais) turi dvejopą poveikį, priešingai nei ši tradicinė dichotomija. Dabar, kai vaistai nuo astmos klasifikuojami pagal jų vaidmenį holistinėje astmos kontrolėje (trumpai veikiantys ir ilgai veikiantys), šis modelis ypač naudingas aptariant su pacientais jų vaistus nuo astmos.

Visi astma sergantys pacientai prireikus turi turėti trumpo veikimo bronchus plečiantį vaistą. Visuotinai priimta, kad kai greito veikimo bronchus plečiančio preparato simptomams palengvinti reikia dažniau nei du kartus per savaitę (arba dažniau nei du kartus per mėnesį, jei pabudus naktį atsiranda dėl astmos simptomų), reikia skirti kontroliuojantį vaistą. ,

Trumpo veikimo vaistai.

Daugiausia yra trumpo veikimo β agonistų, vartojamų įkvėpus veiksminga terapija greitam kvėpavimo takų obstrukcijos ir astmos simptomų palengvinimui. Plačiausiai naudojami trumpo veikimo vaistai, β2 selektyvūs adrenerginiai agonistai: albuterolis (paprastai žinomas kaip už JAV ribų), levalbuterolis ir pirbuterolis. Metaproterenolis, tiekiamas dozuotame inhaliatoriuje (MDI), neseniai buvo nutrauktas.

Lentelė 1. b – Trumpo veikimo adrenerginiai agonistai.

Visi greitai veikiantys b-agonistai pradeda veikti per 5 minutes ar greičiau, didžiausias poveikis pasireiškia po 30–60 minučių, o veikimo trukmė – 4–6 valandos. Reguliariai vartojant bronchus plečiančius vaistus (keturis ar daugiau kartų per dieną), galimas veiksmingumas (matuojamas didžiausio iškvėpimo srauto padidėjimu) nesumažėja, tačiau veikimo trukmė šiek tiek sumažėja. Kadangi reguliarus keturis kartus per parą vartojamas dozavimo grafikas nepagerina rezultatų, palyginti su dozavimu pagal poreikį (ir pacientams, turintiems tam tikrų beta receptorių genotipų, gali turėti žalingą poveikį), trumpo veikimo beta agonistus rekomenduojama vartoti tik tada, kai. reikalingi simptomams palengvinti (arba prieš numatomą žinomų astmos veiksnių poveikį). Trumpo veikimo beta agonistų skyrimo praktika prieš inhaliuojamųjų kortikosteroidų vartojimą siekiant pagerinti kortikosteroido patekimą į apatinius kvėpavimo takus buvo atmesta kaip nepagrįsta. Taip pat pacientui nereikia laukti ilgiau nei 10–15 sekundžių tarp įkvėpimų, kai reikia dviejų ar daugiau įkvėpimų.

Pacientams, kuriems yra vidutinio sunkumo ar sunkus kvėpavimo takų obstrukcija, log-tiesinė dozės ir atsako kreivė gali parodyti, kad trumpai veikiančiais beta agonistais (iki 4000 µg albuterolio iš MDI) bronchus plečiant reikia didelių dozių. Nuo dozės priklausomi simpatomimetikų šalutiniai poveikiai, tokie kaip drebulys, neramumas, širdies plakimas ir tachikardija (be hipertenzijos), yra dažni ir gali būti stebimas nedidelis nuo dozės priklausomas kalio ir magnio koncentracijos serume sumažėjimas. Tačiau vartojant įprastą dozę (dvi inhaliacijos vienu metu), nemalonus šalutinis poveikis pasireiškia retai. Tačiau jų veiksmingumas taip pat gali sumažėti tais atvejais, kai pacientai tuo pat metu vartoja beta blokatorius. ,

Sprendimas, kurį trumpo veikimo beta agonistą naudoti, daugiausia priklauso nuo išlaidų ir paciento bei gydytojo pageidavimų. Pirbuterolis tiekiamas iškvėpimu aktyvuojamu dozuojamu aerozoliniu inhaliatoriumi (BAI-AV) – prietaisu, skirtu optimizuoti vaisto tiekimą, suleidžiant vaistą tik tada, kai pradedamas įkvėpimas. Levalbuterolis, išgrynintas D-sukamasis albuterolio izomeras, buvo sukurtas siekiant pašalinti šalutinį poveikį, kuris, kai kurių teigimu, yra unikalus S-sukimosi izomerams. Tačiau kai levalbuterolis naudojamas MDI, jo veiksmingumas ir šalutinis poveikis nesiskiria nuo albuterolio molekulių raceminio mišinio. Albuterolis dabar yra prieinamas MDI ir jame nėra chlorfluorangliavandenilių (CFC), o 2008 m. gruodžio 31 d. buvo nutrauktas CFC turinčių albuterolio inhaliatorių gamyba. Kaip ir CFC, alternatyvus propilenas, hidrofluoralkanas (HFA), yra inertiškas žmogaus kvėpavimo takuose, Tačiau skirtingai nei CFC, jis neprisideda prie stratosferos ozono sluoksnio ardymo. HFA inhaliatoriai yra lygiaverčiai inhaliatoriams, kurių sudėtyje yra CFC, ir gali būti naudojami su tarpikliais pacientams, kurių įkvėpimo technika yra bloga. Jie užtikrina bronchų išsiplėtimą, prilygstamą purškiamą albuterolį, jei reikiamas įkvėpimų skaičius yra reguliuojamas ir įkvėpimo technika yra gana gera.

Trumpo veikimo beta agonistų, vartojamų per burną tabletėmis arba skystu pavidalu, nerekomenduojama, nepaisant akivaizdaus patogumo (ypač mažiems vaikams). Jie pradeda veikti vėliau, yra silpnesni ir dažniau nei įkvėpimo formos, sukelia šalutinį poveikį. Taip pat anticholinerginiai bronchus plečiantys vaistai, tokie kaip ipratropiumas, nerekomenduojami (arba Maisto ir vaistų administracijos patvirtinti), kad greitai palengvintų astmos simptomus. Jie pradeda veikti vėliau (po 20 - 30 minučių) ir sukelia silpnesnį bronchų išsiplėtimą nei inhaliuojami b-bronchus plečiantys vaistai. retais atvejais pacientams, netoleruojantiems visų b-mimetikų arba sunkiems astmos priepuoliams arba beta blokatorių sukeltiems astmos priepuoliams gydyti.

Naujas astmos gydymo metodas, dar nepriimtas Jungtinėse Valstijose, sujungia b-agonistus su inhaliuojamaisiais kortikosteroidais viename buteliuke, kad prireikus būtų gydomi simptomai. Šio derinio vartojimas lėmė palankesnius rezultatus pacientams, sergantiems vidutinio sunkumo astma, palyginti su vienu albuterolio vartojimu, jei reikia. Panašiai, ilgai veikiantis, greitai veikiantis β-agonistas (B) yra naudojamas kartu su inhaliuojamuoju kortikosteroidu viename inhaliatoriuje palaikomajai ir gelbėjimo terapijai vienu metu, o šio metodo saugumas plačioje ir nevienalytėje populiacijoje laukia patvirtinimo.

Ilgalaikė kontrolė.

Norint pasiekti gerą ilgalaikę astmos kontrolę (reti astmos simptomai, neribotas aktyvumo lygis, normali arba beveik normali plaučių funkcija ir nedažni astmos priepuoliai, kuriems reikia skubios pagalbos) reikia įvairiapusio požiūrio: apriboti aplinkos veiksnius, galinčius sukelti bronchų susiaurėjimą ir ūminį ar lėtinį bronchų susiaurėjimą. kvėpavimo takų uždegimas; stebėti ligos aktyvumo pokyčius; kai kuriais atvejais imunoterapija; ir gydymas vaistais. Kontroliuojančių vaistų vartojimas turėtų būti padidintas, kol bus pasiekta gera astmos kontrolė, įskaitant astmos priepuolių, kuriems reikia sisteminių kortikosteroidų, skaičių sumažinti iki ne daugiau kaip vieno per metus. Inhaliuojami kortikosteroidai yra veiksmingiausia vaistų klasė, padedanti pacientams pasiekti gerą astmos kontrolės lygį.

Inhaliuojami kortikosteroidai.

Kortikosteroidai pasirodė esą veiksmingi gydant astmą, kaip ir daugelyje kitų uždegiminės ligos, dėl savo įvairaus priešuždegiminio poveikio, įskaitant daugybinį poveikį daugelio genų transkripcijai (tiek aukštyn, tiek žemyn). Astmos pacientų, kurie ilgą laiką buvo gydomi inhaliuojamaisiais kortikosteroidais, kvėpavimo takų biopsijose, astmai būdingi histologiniai anomalijos buvo mažiau ryškūs. Pokyčiai apima putliųjų ląstelių, eozinofilų, T limfocitų ir dendritinių ląstelių skaičiaus sumažėjimą gleivinėje ir poodiniame sluoksniuose; taurinių ląstelių hiperplazijos ir epitelio ląstelių pažeidimo mažinimas; vaskuliarizacijos sumažėjimas.

Kartu su kvėpavimo takų uždegimo slopinimu paprastai sumažėja nespecifinis bronchų jautrumas. Teigiami klinikiniai rezultatai yra astmos simptomų sumažėjimas, plaučių funkcijos padidėjimas, astmai būdingos gyvenimo kokybės pagerėjimas ir astmos priepuolių, įskaitant sunkius, sukeliančius hospitalizavimą arba mirtį, sumažėjimas. Nors yra optimistinių prognozių, patikimų įrodymų, rodančių, kad kai kuriems astma sergantiems pacientams pastebėto laipsniško plaučių funkcijos blogėjimo galima išvengti ilgalaikiu inhaliuojamųjų kortikosteroidų vartojimu, iš esmės trūksta. Įkvepiami steroidai slopina, bet neišgydo astmos uždegimo: ligos stabilizavimo fazėje kvėpavimo takų uždegimo žymenys (pvz., azoto oksido ir skreplių eozinofilų koncentracija iškvepiant) ir bronchų hiperreaktyvumas grįžta į pradinį lygį praėjus maždaug 2 savaitėms po inhaliuojamųjų kortikosteroidų vartojimo nutraukimo. ,

Ne visiems pacientams inhaliuojamieji kortikosteroidai yra vienodai naudingi. Pavyzdžiui, rūkaliai rečiau patiria tokį patį anti-astmos poveikį kaip ir nerūkantieji. Neutrofilinis kvėpavimo takų uždegimas rečiau reaguoja į gydymą, taip pat eozinofilinis kvėpavimo takų uždegimas. Genetiniai astma sergančių žmonių skirtumai taip pat gali sukelti atsparumą kortikosteroidams.

Dauguma šiuo metu turimų inhaliuojamųjų kortikosteroidų, patekusių į sisteminę kraujotaką, po nurijimo ir sisteminės absorbcijos iš virškinimo trakto, yra plačiai inaktyvuojami kepenyse. Be to, kadangi mažiau nei 20 % suvartotos dozės lieka kvėpavimo takuose, per kvėpavimo takų gleivinę gali būti absorbuojamas tik nedidelis kiekis. Naudojant pagumburio-hipofizės-antinksčių funkcijos pokyčius, galima pastebėti sisteminį poveikį vartojant inhaliuojamąjį kortikosteroidą tokiomis dozėmis kaip 88 µg flutikozono per dieną. Tačiau suaugusiesiems, vartojantiems mažas ar vidutines šių vaistų dozes, kliniškai reikšmingo, ilgalaikio nepageidaujamo sisteminio poveikio praktiškai nepastebėta. Vartojant didesnes dozes (paprastai > 1000 µg beklometazono ar lygiaverčio per dieną), padidėja odos pažeidimų, kataraktos, padidėjusio akispūdžio ir pagreitėjusio kaulų retėjimo rizika. Vaikai patiria augimo sulėtėjimą. Numatomas augimo sulėtėjimas pirmaisiais metais po to, kai vaikui buvo paskirti inhaliuojami kortikosteroidai, vidutiniškai sulėtėja maždaug 1 cm, tačiau tyrimų su ikibrendimo ir mokyklinio amžiaus vaikais duomenys rodo, kad net jei šie vaikai ir toliau vartoja inhaliuojamuosius kortikosteroidus ilgą laiką, jie ilgainiui pasiekia savo normalų lygį. numatomas augimas,.

Šalutinis inhaliuojamųjų kortikosteroidų poveikis ryklei ir gerklėms yra gerklų išopėjimas, kosulys įkvepiant vaistus, silpnas arba užkimęs balsas ir kandidozė. Burnos skalavimas po kiekvieno vaisto vartojimo ir tarpiklio su pMDI naudojimas yra metodai, padedantys sumažinti burnos kandidozės išsivystymo riziką. (Naudojant MDI tarpiklį taip pat sumažėja vaisto kiekis, kuris gali būti absorbuojamas iš burnos ir ryklės.) Paprastai kosulį galima suvaldyti pakeitus kortikosteroidą arba inhaliacinę sistemą. Manoma, kad disfonija, dažniausiai pasitaikantis simptomas, atsiranda dėl gerklų edemos ir gleivinės sustorėjimo arba galbūt miopatijos57. Paprastai tai išnyksta laikinai nutraukus gydymą arba pakeitus aerozolio susidarymo ir tiekimo būdą (pvz., sausų miltelių inhaliatorių pakeitus MDI su tarpikliu).

Kai aštuntojo dešimtmečio viduryje astmai gydyti pirmą kartą buvo pradėtas naudoti inhaliuojamasis kortikosteroidas, jis buvo skiriamas keturis kartus per dieną, o kiekviename JAV parduodamame MDI išpurškime buvo tik 42 µg hormono. Nuo to laiko atsirado kitų kortikosteroidų, įskaitant stipresnius, kurių dozės yra didesnės įkvėpus ir yra skiriamos vieną ar du kartus per dieną, todėl padidėja veiksmingumas ir patogumas.

Lentelė 2. Inhaliuojami kortikosteroidai.

Kiekvienas inhaliacinis kortikosteroidas turi savo ypatybes. Daugeliu atvejų pasirinkimas grindžiamas dozavimo paprastumu (vieną ar du kartus per dieną) ir pristatymo būdu (MDI, sausų miltelių inhaliatorius arba purškimo tirpalas), pradine doze ir dozės valdymo lankstumu, vaisto kaina ir šalutiniu poveikiu. . Tačiau buvo nustatyti tik nedideli terapinio poveikio skirtumai.

Didelių inhaliuojamųjų kortikosteroidų dozių vartojimas buvo veiksmingas gydant sunkią nuolatinę astmą. Tačiau inhaliuojamųjų kortikosteroidų dozės ir atsako kreivė (remiantis iškvėpimo srautu) yra gana plokščia, o sisteminės dozės absorbcijos kreivė atrodo tiesesnė. Dėl to tapo priimtinesnės strategijos, pagal kurias astmą galima kontroliuoti nenaudojant didelių inhaliuojamųjų kortikosteroidų dozių, o pacientams, sergantiems gerai kontroliuojama astma, dažnai galima sumažinti jų dozes (vadinamasis „smailėjantis“ gydymas). nesumažinant kontrolės.astma.

Ilgai veikiantys inhaliuojami b-adrenerginiai agonistai.

Ilgai veikiantys inhaliuojami beta agonistai, salmeterolis ir formoterolis (ir), iš esmės pakeitė ankstesnius ilgai veikiančius geriamuosius bronchus plečiančius vaistus, lėto atpalaidavimo albuterolį ir teofiliną. Ilgai veikiantys b-adrenerginiai agonistai yra stiprūs bronchus plečiantys vaistai (kurių bronchus plečiantis poveikis panašus į trumpo veikimo b-agonistus), išlieka aktyvūs ilgiau nei 12 valandų ir dėl didelio b-2 adrenoselektyvumo turi nedaug šalutinių poveikių. (daugiausia lengvas simpatomimetinis poveikis, pvz., pavienis mioklonusas ir tachikardija). . Skirtingai nuo teofilino, jie nesąveikauja su maistu ir kitais vaistais, todėl juos sunku vartoti, o toksiškumas dėl vaistų perdozavimo yra labai retas, skirtingai nei teofilinas.

Lentelė 3. Ilgai veikiantys inhaliuojami b-adrenerginiai agonistai.

Kaip ir vartojant trumpai veikiančius beta agonistus, reguliarus ilgalaikio veikimo beta agonistų vartojimas sukelia tik vidutinę tachifilaksiją ir maksimalų bronchus plečiantį poveikį, ilgiau išlaikant šių vaistų aktyvumą. Priešingai, ilgai veikiančių beta agonistų bronchusapsauginis poveikis (t. y. fizinio krūvio sukelto bronchų susiaurėjimo prevencija) greitai mažėja juos vartojant reguliariai, priešingai. farmakologinis poveikis kuri nebuvo iki galo paaiškinta. Išskyrus retas išimtis, trumpo veikimo beta agonistų greito priepuolių palengvinimo neslopina ilgai veikiantys beta agonistai, kai jie vartojami reguliariai. Beta adrenerginių receptorių struktūros pokyčiai dėl genetinių polimorfizmų, kurie būdingi Amerikos populiacijai (15–20 %), kai kuriems pacientams gali sumažinti ilgai veikiančių beta agonistų veiksmingumą.

Tai, kad ilgai veikiantys beta agonistai gali pagerinti plaučių funkciją, gali paskatinti gydytojai juos naudoti kaip ilgalaikį gydymą, kartu nevartodami inhaliuojamųjų kortikosteroidų, turinčių priešuždegiminį poveikį. Tačiau ši strategija sukelia nuolatinį kvėpavimo takų uždegimą ir nepriimtinai didelį astmos priepuolių dažnį. Ilgai veikiančių inhaliuojamųjų beta agonistų negalima vartoti be tinkamo priešuždegiminio gydymo astmai gydyti.

Kaip papildomas arba kombinuotas gydymas inhaliuojamaisiais kortikosteroidais, ilgai veikiantys beta agonistai veiksmingai sumažino dienos ir ypač nakties simptomus, pagerino plaučių funkciją, sumažino traukulių riziką ir sumažino reikiamą inhaliuojamųjų kortikosteroidų dozę. Palyginus inhaliuojamųjų kortikosteroidų vartojimą kartu su ilgai veikiančiais beta agonistais ir vien didesnių inhaliuojamųjų kortikosteroidų dozių vartojimą, galima teigti, kad kombinuotas gydymas duoda palankesnių rezultatų (vartojant mažesnes kortikosteroidų dozes). Farmakologiniai duomenys suteikia teorinį pagrindą naudingai šių dviejų vaistų klasių vaistų sąveikai: laboratoriniai tyrimai parodė, kad kortikosteroidai pagerina β receptorių sukeltą signalizaciją plaučiuose, o β agonistai padidina genų transkripciją veikiant kortikosteroidams. Kombinuota terapija (ilgai veikiantys beta agonistai kartu su kortikosteroidu viename inhaliatoriuje) užtikrina kartu vartojamą priešuždegiminį vaistą ir optimizuoja atitiktį dėl didesnio patogumo. Pagrindinis jo trūkumas yra tas, kad norint koreguoti inhaliuojamųjų kortikosteroidų dozę nekeičiant b-mimetikų dozės (pavyzdžiui, didinant kortikosteroido dozę astmos priepuolio metu), reikia pakeisti prietaisą arba turėti atskirą inhaliuojamą kortikosteroidą.

Gyvybiškai daug pacientų, sergančių vidutinio sunkumo ar sunkia nuolatine astma, patiriama vartojant ilgai veikiančius beta agonistus su inhaliuojamuoju kortikosteroidu, turi būti priešinga Salmeterolio daugiacentrio astmos tyrimo tyrimo (SMART), kurio metu buvo pridėta ilgalaikio veikiantys beta agonistai, pridedami prie „įprastos priežiūros“, gali padidinti mirtinų arba beveik mirtinų astmos priepuolių riziką, palyginti su „įprasta priežiūra“. Įrodyta, kad dauguma SMART atvejų nevartojo inhaliuojamųjų kortikosteroidų, o pacientams, vartojusiems ilgai veikiančius beta agonistus ir inhaliuojamuosius kortikosteroidus, su astma susijusio mirtingumo padidėjimo nebuvo pranešta. Tačiau mechanizmas, dėl kurio salmeterolis padidino su astma susijusių mirčių skaičių tarp juodaodžių ir baltųjų asmenų, lieka neaiškus, todėl visų vaistų, kurių sudėtyje yra salmeterolio ar formoterolio, pakuotės etiketėse ir etiketėse yra įspėjimų. Be to, nacionalinės ir tarptautinės ekspertų grupės rekomendavo ilgai veikiančius beta agonistus vartoti tik tiems pacientams, kuriems vien inhaliuojamieji kortikosteroidai nepasiekia geros astmos kontrolės arba pradiniam gydymui, jei nesitikima, kad bus pasiekti geri rezultatai. Būsimose astmos gydymo gairėse turėtų būti atsižvelgta į neseniai pastebėtą, kad ilgai veikiančio beta agonisto kartu su inhaliuojamuoju kortikosteroidu kartą per parą skiriant gerą kontrolę pacientams, sergantiems lengva nuolatine astma.

Abu ilgai veikiantys β-adrenerginiai agonistai skiriasi savo savybėmis, tiek praktine, tiek teorine prasme, formoterolis pradeda veikti po 5 minučių, kaip ir trumpo veikimo β agonistai, tuo tarpu salmeterolio veikimo pradžia yra lėtesnė ( 15-20 minučių). Todėl kai kuriose šalyse, išskyrus Jungtines Amerikos Valstijas, formoterolio ir inhaliuojamojo kortikosteroido derinys viename inhaliatoriuje rekomenduojamas tiek greitam priepuolio palengvinimui, tiek, reguliariai vartojant, ilgalaikei kontrolei. Formoterolis yra pilnas β-adrenerginių receptorių agonistas, o salmeterolis yra dalinis agonistas (ir dalinis antagonistas). Šio farmakologinio skirtumo reikšmė, ypač kalbant apie mirtinų astmos priepuolių riziką, yra abejotina.

Leukotrieno modifikatoriai.

Cisteinilo leukotrieno receptorių antagonistai: ir pranlukastas (pastarasis, JAV nėra) blokuoja leukotrieno C4, D4 ir E4 veikimą 1 tipo cisteino leukotrieno receptoriuose. Bronchų išsiplėtimas pasireiškia per kelias valandas po pirmosios dozės, o didžiausias poveikis pasireiškia per pirmąsias kelias dienas nuo vartojimo pradžios. Gydant leukotrieno receptorių antagonistais sumažėja kraujyje cirkuliuojančių eozinofilų kiekis. . Tačiau rezultatams nustatyti naudojant netiesioginius kvėpavimo takų uždegimo matavimus (pvz., eozinofilų kiekį skrepliuose ir iškvepiamo azoto oksido kiekį), leukotrieno receptorių antagonistų poveikis kvėpavimo takų uždegimui, palyginti su placebu, buvo įvairus.

Lentelė 4. Leukotrieno modifikatoriai.

Leukotrieno receptorių antagonistai gali būti vartojami tabletėmis vieną kartą (vartojant montelukastą) arba du kartus (vartojant zafirlukastą) per dieną. Montelukast Actavis tiekiamas kramtomųjų tablečių ir geriamųjų granulių pavidalu (maišomas su maistu), skirtas mažiems vaikams. Rekomendacija vartoti montelukastą vieną kartą per parą vakare buvo pagrįsta jo vartojimo laiku pagal pradinius tyrimus, pateiktus FDA pateikiant paraišką dėl vaisto patvirtinimo. Tačiau jokie duomenys nerodo didesnės naudos vartojant vakare, palyginti su bet kuriuo kitu paros metu.

Zileutonas slopina cisteino leukotrienų (ir leukotrieno B4, galingo chemokino neutrofilams) gamybą, nes yra 5-lipoksigenazės antagonistas. Dabar plačiai manoma, kad jį reikia gerti du kartus per dieną. Nėra klinikinių tyrimų, kurie tiesiogiai palygintų zileutono veiksmingumą, palyginti su leukotrieno receptorių antagonistais arba jų kombinuoto vartojimo veiksmingumu. Kai kurie gydytojai mano, kad zileutonas yra pranašesnis už leukotrieno receptorių antagonistus astmos triadoje (astma, aspirino netoleravimas ir nosies polipozė), tiek astmos kontrolei, tiek nosies polipų mažinimui.

Zileutonas sukelia grįžtamąjį toksinį hepatitą 2–4% atvejų. Kepenų funkciją reikia tikrinti kas mėnesį pirmuosius 3 gydymo mėnesius, kas 3 mėnesius iki pirmųjų metų pabaigos ir periodiškai vėliau. Pranešimai apie Churg-Strauss sindromą (eozinofilinį vaskulitą ir granulomatozę, komplikuojančią astmą) pacientams, neseniai pradėjusiems vartoti leukotrienų receptorių antagonistus (dažnai kartu sumažinant geriamųjų kortikosteroidų kiekį), gali atspindėti jau buvusio Churg-Strauss sindromo pablogėjimą, nors priežastinis ryšys galimas. išlieka prieštaringas. Apskritai buvo manoma, kad leukotrieno receptorių antagonistai beveik neturi šalutinio poveikio, o vienas (montelukastas) netgi buvo patvirtintas naudoti astmai gydyti vaikams iki vienerių metų. Naujausiuose pranešimuose po pateikimo į rinką aprašyti keli montelukasto atvejai, sukeliantys vaikų depresiją ir savižudybę. Tačiau tai patvirtinančių įrodymų nerasta, o peržiūrėdama visus turimus placebu kontroliuojamų klinikinių tyrimų duomenis, FDA nenustatė padidėjusios savižudybės ar savižudybės rizikos vartojant bet kurį iš leukotrieno modifikatorių. Tiriama nuotaikos ir elgesio pokyčių galimybė veikiant šiems preparatams.

Leukotrieno receptorių antagonistai, žinodami apie jų saugumą ir patogumą, iš esmės pakeitė kromoglikatus (kromoliną ir nedokromilą) kaip pasirinktus ne kortikosteroidinius vaistus, ypač mažiems vaikams, kuriems gydymas aerozoliu dažnai yra sudėtingas. Cromolyn tvirtina keturis vienkartinio naudojimo kasdien naudojant MDI arba purkštuvą, užtikrinant gana ribotą ilgalaikę astmos kontrolę ir, skirtingai nei leukotrieno receptorių antagonistai, papildomos naudos vartojant kartu su inhaliuojamaisiais kortikosteroidais nepastebėta.

Trumpalaikiai, dvigubai akli, placebu kontroliuojami tyrimai parodė, kad pacientams, vartojantiems leukotrieno modifikatorius, pagerėjo plaučių funkcija, pagerėjo su astma susiję gyvenimo kokybės klausimynai ir sumažėjo astmos priepuolių. , , , Gydymas leukotrieno modifikatoriais gali būti ypač naudingas nutukusiems žmonėms, rūkantiems ir tiems, kuriems padidėjęs jautrumas aspirinui. Ateityje specifinių individualių genų, koduojančių leukotrienų apykaitos kelio fermentus, ypatybių nustatymas gali pasirodyti kliniškai naudingas prognozuojant konkretaus paciento gydymo efektyvumą. Šiuo metu dažnai naudojamas terapinis tyrimas; jei pagerėjo simptomai ir objektyvūs duomenys, tai paprastai pastebima per pirmąjį mėnesį nuo gydymo pradžios.

Paprastai inhaliuojami kortikosteroidai geriau kontroliuoja astmą nei leukotrieno modifikatoriai. Dėl to inhaliuojamieji kortikosteroidai rekomenduojami kaip pirmasis pasirinkimas gydant nuolatine astma sergančius pacientus, įskaitant įvairaus amžiaus vaikus. Leukotrieno receptorių antagonistai yra alternatyva lengvos persistuojančios astmos gydymui. Bet kokio amžiaus pacientams, kuriems nepasiekia geros astmos kontrolės naudojant leukotrieno modifikatorius, rekomenduojama pereiti prie inhaliuojamųjų kortikosteroidų. Pacientams, sergantiems sunkesne astma, leukotrieno receptorių antagonisto pridėjimas prie mažos inhaliuojamojo kortikosteroido dozės gali pagerinti astmos kontrolę, tačiau kiti terapiniai deriniai (būtent inhaliaciniai kortikosteroidai ir ilgai veikiantys beta agonistai) yra veiksmingesni.

Anti-IgE terapija.

Anti-IgE monokloninis antikūnas, omalizumabas, yra pirmasis biologinis imunoreguliacinis agentas, skirtas astmai gydyti. Jie jungiasi su ta IgE dalimi, kuriai didelį afinitetą turi putliųjų ląstelių ir bazofilų paviršiuje esantys receptoriai (Fc R1). Sušvirkštas į veną, omalizumabas sumažina cirkuliuojančio IgE koncentraciją 95 %, o laisvojo IgE kiekis gali sukelti 10 TV viename mililitre arba mažiau, siekiant kliniškai reikšmingai slopinti kvėpavimo takų alergines reakcijas. Jo vartojimas taip pat sumažina receptorių (Fc R1) ekspresiją putliųjų ląstelių ir kitų imunoreguliacinių ląstelių (bazofilų, monocitų ir dendritinių ląstelių) paviršiuje. Skirtingai nuo hiposensibilizuojančios imunoterapijos, gydymas omalizumabu neapsiriboja konkretaus alergeno ar alergenų grupės nukreipimu.

Omalizumabas švirkščiamas po oda kas 2 arba 4 savaites, priklausomai nuo dozės. Dozė apskaičiuojama atsižvelgiant į paciento svorį ir IgE kiekį kraujyje. Vietinis alerginės reakcijos(dilgėlinės tipo) yra reti, o sisteminės alerginės reakcijos (ty anafilaksija) galimos 1–2 pacientų iš 1000. Dauguma, bet ne visos, sisteminės reakcijos pasireiškia per 2 valandas po kelių pirmųjų dozių. Pacientų prašoma likti prižiūrint gydytojui 2 valandas po kiekvienos iš pirmųjų trijų injekcijų ir 30 minučių po kiekvienos paskesnės injekcijos, o kitas 24 valandas su savimi turėti užpildytą automatinį injektorių, kuriame yra epinefrino, kad galėtų savarankiškai atlikti injekciją. administracija, jei reikia.

Omalizumabas skirtas vidutinio sunkumo ar sunkiai persistuojančiai astmai gydyti, kai inhaliaciniai kortikosteroidai, ilgai veikiantys beta agonistai ir leukotrieno modifikatoriai neužtikrina tinkamos kontrolės arba jų negalima vartoti dėl netoleruojamo šalutinio poveikio. Šiuo metu patvirtintas omalizumabo dozių diapazonas yra ribojamas pacientams, kurių IgE kiekis kraujyje yra nuo 30 iki 700 TV viename mililitre; dokumentuotas padidėjęs jautrumas patvariam aeroalergenui (pvz., dulkėms, gyvūnų pleiskanoms, pelėsiams, tarakonams) yra papildomas atrankos kriterijus.

Omalizumabas buvo patvirtintas vartoti suaugusiems ir vyresniems nei 12 metų vaikams. Šio amžiaus pacientams vaistas nekeičia ligos, nes jis neužkerta kelio ilgalaikiams plaučių funkcijos pokyčiams ir nesukelia ligos remisijos (tai yra pauzė be astmos simptomų pasikartojimo). Nustatyta, kad gydymas omalizumabu sumažina astmos priepuolių dažnį net pacientams, jau vartojantiems daug kitų vaistų. Pacientams, vartojantiems tik inhaliuojamąjį kortikosteroidą, pridėjus omalizumabo, palyginti su placebu, gerokai sumažėjo kortikosteroidų dozė, išsaugoma arba šiek tiek pagerėjo plaučių funkcija ir sumažėjo gelbėjimo bronchus plečiančio vaisto poreikis.

Vienas is labiausiai didelių trūkumų Plačiau naudojant omalizumabą, tik vieno vaisto kaina yra maždaug 10 000–30 000 USD per metus. Farmakogenetiniai žymenys, numatantys teigiamą vaisto poveikį, būtų labai pageidautini, atsižvelgiant į didelę 4–6 mėnesių trukmės terapinio tyrimo kainą. Iki šiol atlikti stebėjimai rodo, kad tradiciniai klinikiniai pradiniai duomenys negali patikimai numatyti, kurie pacientai reaguos į gydymą anti-IgE.

Išvada.

Jeigu bronchų astma pasireiškia retai, trumpalaikiai ir lengvi simptomai, retkarčiais naudoti greito veikimo bronchus plečiančius vaistus kvėpavimo takų lygiųjų raumenų spazmams palengvinti yra priimtinas būdas. Tačiau kai simptomai tampa dažnesni ir sunkesni, pagrindinis dėmesys skiriamas simptomų (ir astmos priepuolių) prevencijai. Kvėpavimo takų uždegimui slopinti inhaliuojami kortikosteroidai, vartojami vieną ar du kartus per dieną, mažina bronchų susiaurėjimo epizodų dažnį ir astmos priepuolių riziką. Mažomis ar vidutinėmis dozėmis inhaliuojamieji kortikosteroidai yra saugūs ilgalaikiam vartojimui, net ir mažiems vaikams. Alternatyva kortikosteroidams esant lengvai astmai yra leukotrieno receptorių antagonistai, kurių tikslas yra blokuoti astmai būdingą uždegimo mediatorių. Kartu su reguliariu antiastmos gydymu pacientams skiriamos vakcinos nuo gripo ir, galbūt, nuo pneumokokinės infekcijos. ,

1 paveikslas. Laipsniškas požiūris į astmos gydymą.

Šis supaprastintas laipsniškas požiūris į astmos gydymą sukurtas atsižvelgiant į pagrindinį inhaliuojamųjų kortikosteroidų vaidmenį. Kiekviename iš sutampančių etapų inhaliuojamojo kortikosteroido dozė gali būti koreguojama taip, kad būtų užtikrinta gera astmos kontrolė, kartu sumažinant ilgalaikę riziką, susijusią su didelėmis dozėmis. LABA reiškia ilgai veikiantį b-agonistą, LTM – leukotrieno modifikatorių, LTRA – leukotrieno receptorių antagonistą, o SABA – trumpo veikimo b-agonistą.

Kai simptomai išlieka, nepaisant gydymo, atitikties ir geros inhaliacijos technikos, ilgalaikio veikimo beta agonistų vartojimas kartu su inhaliuojamaisiais kortikosteroidais pasirodė esąs veiksmingiausias kitas žingsnis, nes jis padeda įveikti abu kvėpavimo takų susiaurėjimo aspektus sergant astma: bronchų susiaurėjimą ir kvėpavimo takų uždegimą. . Nauja galimybė pacientams, sergantiems atsparia alergine astma, yra gydymas monokloniniais anti-IgE antikūnais.

Astmą dažnai galima kontroliuoti padidinus inhaliuojamųjų kortikosteroidų dozę. Tačiau vartojant dideles dozes ir ilgai veikiant, padidėja šalutinio poveikio rizika. Taigi, pasiekus astmos kontrolę 3–6 mėnesių laikotarpiui, reikia stengtis sumažinti inhaliuojamųjų kortikosteroidų dozę iki vidutinės arba mažos. Ilgai veikiančių beta agonistų, leukotrieno modifikatorių ir anti-IgE terapijos vartojimas gali palengvinti inhaliuojamųjų kortikosteroidų dozės mažinimą, kai astma gerai kontroliuojama.

Nuorodos

1. Astmos būklė Amerikoje: Astmos Amerikoje tyrimas. (Žiūrėta 2009 m. vasario 9 d.)

1. 3 ekspertų grupės ataskaita: astmos diagnozavimo ir valdymo gairės. Bethesda, MD: Nacionalinis širdies, plaučių ir kraujo institutas, 2007 m. rugpjūčio mėn. (NIH leidinio Nr. 07-4051.) (Prieiga 2009 m. vasario 9 d.)

1. Wilson DH, Adams RJ, Tucker G, Appleton S, Taylor AW, Ruffin RE. Astmos paplitimo ir populiacijos kaitos tendencijos Pietų Australijoje, 1990–2003 m. Med J Aust 2006;184:226-229.

1. Pearce N, Aït-Khaled N, Beasley R ir kt. Pasaulinės astmos simptomų paplitimo tendencijos: Tarptautinio astmos ir alergijos vaikystėje tyrimo (ISAAC) III fazė. Thorax 2007;62:758-766.

1. Beasley R. Pasaulinės astmos naštos ataskaita. In: Global Initiative for Asthma (GINA). 2004. (Žiūrėta 2009 m. vasario 9 d.)

1. Epidemiologijos ir statistikos skyrius. Sergamumo astma ir mirtingumo nuo astma tendencijos. Niujorkas: Amerikos plaučių asociacija, 2007 m. rugpjūčio mėn. (Žiūrėta 2009 m. vasario 9 d.)

1. Shore S.A. Kvėpavimo takų lygieji raumenys sergant astma – ne tik daugiau. N Engl J Med 2004;351:531-532.

1. Johnson PR, Roth M, Tamm M ir kt. Sergant astma padidėja kvėpavimo takų lygiųjų raumenų ląstelių proliferacija. Am J Respir Crit Care Med 2001;164:474-477.

1. Azzawi M, Bradley B, Jeffery PK ir kt. Aktyvuotų T limfocitų ir eozinofilų identifikavimas bronchų biopsijose sergant stabilia atopine astma. Am Rev Respir Dis 1990;142:1407-1413.

1. Brightling CE, Bradding P, Symon FA, Holgate ST, Wardlaw AJ, Pavord ID. Kvėpavimo takų lygiųjų raumenų stiebo ląstelių infiltracija sergant astma. N Engl J Med 2002;346:1699-1705.

1. Elias JA, Zhu Z, Chupp G, Homer RJ. Kvėpavimo takų remodeliavimas sergant astma. J Clin Invest 1999;104:1001-1006.

1. James AL, Wenzel S. Klinikinė kvėpavimo takų remodeliavimo svarba sergant kvėpavimo takų ligomis. Eur Respir J 2007;30:134-155.

1. Pasaulinė astmos valdymo ir prevencijos strategija. Global Initiative for Asthma (GINA), 2007. (Žiūrėta 2009 m. vasario 9 d.)

1. Nelsonas H.S. b-Adrenerginiai bronchus plečiantys vaistai. N Engl J Med 1995;333:499-506.

1. Lipworth BJ, Struthers AD, McDevitt DG. Tachifilaksija iki sisteminio, bet ne į kvėpavimo takų atsaką ilgai gydant didelėmis inhaliuojamojo salbutamolio dozėmis astma sergantiems pacientams. Am Rev Respir Dis 1989; 140:586-592.

1. Repsher LH, Anderson JA, Bush RK ir kt. Tachifilaksijos įvertinimas po ilgalaikio astmos gydymo inhaliuojamuoju albuterolio aerozoliu. Krūtinė 1984;85:34-38.

1. Drazen JM, Israel E, Boushey HA ir kt. Reguliariai suplanuoto albuterolio vartojimo palyginimas su lengvos astmos vartojimu pagal poreikį. N Engl J Med 1996;335:841-847.

1. Israel E, Drazen JM, Liggett SB ir kt. Beta (2) adrenerginių receptorių polimorfizmų poveikis atsakui į reguliarų albuterolio vartojimą sergant astma. Am J Respir Crit Care Med 2000;162:75-80.

1. Israel E, Chinchilli VM, Ford JG ir kt. Reguliariai suplanuoto gydymo albuteroliu vartojimas astmai gydyti: pagal genotipą stratifikuotas, atsitiktinių imčių, placebu kontroliuojamas kryžminis tyrimas. Lancet 2004;364:1505-1512.

1. Mackay AD, Dyson AJ. Kiek svarbi inhaliuojamojo beklometazono dipropionato ir salbutamolio vartojimo seka sergant astma? Br J Dis Chest 1981;75:273-276.

1. Lawford P, McKenzie D. Suslėgto aerozolio inhaliatoriaus technika: kiek svarbu įkvėpimas iš likutinio tūrio, įkvėpimo srauto greitis ir laiko intervalas tarp įkvėpimų? Br J Dis Chest 1983;77:276-281.

1. Salpeter SR, Ormiston TM, Salpeter EE. Kardioselektyvūs beta adrenoblokatoriai pacientams, sergantiems reaktyvia kvėpavimo takų liga: metaanalizė. Ann Intern Med 2002;137:715-725.

1. Doshan HD, Rosenthal RR, Brown R, Slutsky A, Applin WJ, Caruso FS. Celiprololis, atenololis ir propranololis: astma sergančių pacientų plaučių poveikio palyginimas. J Cardiovasc Pharmacol 1986; 8: Suppl 4: S105-S108.

1. Henderson WR Jr, Banerjee ER, Chi EY. Skirtingas albuterolio (S)- ir (R)-enantiomerų poveikis pelių astmos modelyje. J Allergy Clin Immunol 2005;116:332-340.

1. Berger WE, Milgrom H, Skoner DP ir kt. Levalbuterolio dozuoto inhaliatoriaus įvertinimas astma sergantiems vaikams: dvigubai aklas, atsitiktinių imčių, placebu ir aktyviai kontroliuojamas tyrimas. Curr Med Res Opin 2006;22:1217-1226.

1. Hendeles L, Colice GL, Meyer RJ. Albuterolio inhaliatorių, kuriuose yra chlorfluorangliavandenilių raketų, pašalinimas. N Engl J Med 2007;356:1344-1351.

1. Ramsdell JW, Colice GL, Ekholm BP, Klinger NM. Kaupiamasis dozės atsako tyrimas, kuriame lyginamas HFA-134a albuterolio sulfatas ir įprastinis CFC albuterolis pacientams, sergantiems astma. Ann Allergy Asthma Immunol 1998;81:593-599.

1. Newman SP. Dozuotų dozių inhaliatorių tarpikliai. Clin Pharmacokinet 2004;43:349-360.

1. Cates CJ, Crilly JA, Rowe BH. Laikymo kameros (tarpikliai) prieš purkštuvus, skirtus ūminei astmai gydyti beta agonistais. Cochrane Database Syst Rev 2006;2:CD000052-CD000052.

1. Nathanas R.A. Beta 2 agonistų terapija: oralinis, palyginti su įkvėpimu. J Asthma 1992;29:49-54.

1. Rebuck AS, Chapman KR, Abboud R ir kt. Nebulizuotas anticholinerginis ir simpatomimetinis astmos ir lėtinės obstrukcinės kvėpavimo takų ligos gydymas greitosios pagalbos skyriuje. Am J Med 1987;82:59-64.

1. Rodrigo GJ, Castro-Rodriguez JA. Anticholinerginiai vaistai gydant vaikus ir suaugusiuosius, sergančius ūmine astma: sisteminga apžvalga su metaanalizė. Krūtinė 2005;60:740-746.

1. Papi A, Canonica GW, Maestrelli P ir kt. Beklometazono ir albuterolio naudojimas viename inhaliatoriuje nuo lengvos astmos. N Engl J Med 2007;356:2040-2052.

1. O"Byrne PM, Bisgaard H, Godard PP ir kt. Budezonido ir formoterolio kombinuotas gydymas kaip palaikomasis ir raminantis vaistas nuo astmos. Am J Respir Crit Care Med 2005; 171:129-136.

1. Rabe KF, Atienza T, Magyar P, Larsson P, Jorup C, Lalloo UG. Budezonido kartu su formoteroliu poveikis astmos paūmėjimų gydymui: atsitiktinių imčių kontroliuojamas dvigubai aklas tyrimas. Lancet 2006;368:744-753.

1. Barnesas PJ. Kaip kortikosteroidai kontroliuoja uždegimą: Quintiles Prize Lecture 2005. Br J Pharmacol 2006;148:245-254.

1. van der Veldenas VH. Gliukokortikoidai: veikimo mechanizmai ir priešuždegiminis potencialas sergant astma. Mediators Inflamm 1998;7:229-237.

1. Chanez P, Bourdin A, Vachier I, Godard P, Bousquet J, Vignola AM. Inhaliuojamųjų kortikosteroidų poveikis astmai ir lėtinei obstrukcinei plaučių ligai. Proc Am Thorac Soc 2004;1:184-190.

1. Lundgren R, Söderberg M, Hörstedt P, Stenling R. Bronchų gleivinės biopsijų morfologiniai tyrimai astmatikams prieš ir po dešimties metų gydymo inhaliuojamaisiais steroidais. Eur Respir J 1988;1:883-889.

1. Feltis BN, Wignarajah D, Reid DW, Ward C, Harding R, Walters EH. Inhaliuojamo flutikazono poveikis angiogenezei ir kraujagyslių endotelio augimo faktoriui sergant astma. Thorax 2007;62:314-319.

1. Haahtela T, Järvinen M, Kava T ir kt. B2-agonisto terbutalino ir inhaliuojamojo kortikosteroido budezonido palyginimas naujai nustatyta astma. N Engl J Med 1991;325:388-392.

1. Donahue JG, Weiss ST, Livingston JM, Goetsch MA, Greineder DK, Platt R. Inhaliuojami steroidai ir hospitalizavimo dėl astmos rizika. JAMA 1997;277:887-891.

1. Suissa S, Ernst P, Benayoun S, Baltzan M, Cai B. Mažos dozės inhaliuojami kortikosteroidai ir mirties nuo astmos prevencija. N Engl J Med 2000;343:332-336.

1. O"Byrne PM, Pedersen S, Lamm CJ, Tan WC, Busse WW. Sunkūs paūmėjimai ir plaučių funkcijos susilpnėjimas sergant astma. Am J Respir Crit Care Med 2009;179:19-24.

1. Vaikų astmos valdymo programos tyrimų grupė. Ilgalaikis budezonido arba nedokromilo poveikis astma sergantiems vaikams. N Engl J Med 2000;343:1054-1063.

1. Sovijärvi AR, Haahtela T, Ekroos HJ ir kt. Ilgalaikis bronchų hiperreaktyvumo sumažėjimas vartojant inhaliuojamą flutikazono propionatą per tris dienas, sergant lengva astma: laiko eiga nuo gydymo pradžios ir nutraukimo. Krūtinė 2003;58:500-504.

1. Lazarus SC, Boushey HA, Fahy JV ir kt. Ilgalaikio veikimo beta2 agonistų monoterapija ir tęstinis gydymas inhaliuojamaisiais kortikosteroidais pacientams, sergantiems nuolatine astma: atsitiktinių imčių kontroliuojamas tyrimas. JAMA 2001;285:2583-2593.

1. Lazarus SC, Chinchilli VM, Rollings NJ ir kt. Rūkymas turi įtakos atsakui į inhaliuojamus kortikosteroidus arba leukotrieno receptorių antagonistus sergant astma. Am J Respir Crit Care Med 2007; 175:783-790.

1. Tantisira KG, Lake S, Silverman ES ir kt. Kortikosteroidų farmakogenetika: CRHR1 sekos variantų susiejimas su pagerėjusia plaučių funkcija astmatikams, gydomiems inhaliuojamaisiais kortikosteroidais. Hum Mol Genet 2004;13:1353-1359.

1. Barnesas PJ. Inhaliaciniai gliukokortikoidai astmai gydyti. N Engl J Med 1995;332:868-875.

1. Szefler SJ, Martin RJ, King TS ir kt. Reikšmingas atsako į inhaliuojamus kortikosteroidus kintamumas nuolatinei astmai gydyti. J Allergy Clin Immunol 2002;109:410-418.

1. Cumming RG, Mitchell P, Leeder SR. Inhaliuojamųjų kortikosteroidų vartojimas ir kataraktos rizika. N Engl J Med 1997;337:8-14.

1. Garbe E, LeLorier J, Boivin JF, Suissa S. Inhaliuojami ir nosies gliukokortikoidai ir akių hipertenzijos ar atviro kampo glaukomos rizika. JAMA 1997;277:722-727.

1. Israel E, Banerjee TR, Fitzmaurice GM, Kotlov TV, LaHive K, LeBoff MS. Inhaliuojamų gliukokortikoidų poveikis kaulų tankiui moterims prieš menopauzę. N Engl J Med 2001;345:941-947.

1. Sharek PJ, Bergman DA. Inhaliuojamų steroidų poveikis linijiniam astma sergančių vaikų augimui: metaanalizė. Pediatrics 2000;106:e8-e8.

1. Agertoft L, Pedersen S. Ilgalaikio gydymo inhaliuojamuoju budezonidu poveikis suaugusiųjų ūgiui astma sergantiems vaikams. N Engl J Med 2000;343:1064-1069.

1. DelGaudio JM. Steroidinis inhaliacinis laringitas: disfonija, kurią sukelia gydymas inhaliuojamuoju flutikazonu. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 2002;128:677-681.

1. Boulet LP, Bateman ED, Voves R, Müller T, Wolf S, Engelstätter R. Atsitiktinių imčių tyrimas, kuriame lyginamas ciklezonidas ir flutikazono propionatas pacientams, sergantiems vidutinio sunkumo nuolatine astma. Respir Med 2007;101:1677-1686.

1. Skoner DP, Maspero J, Banerji D, Ciclesonide Pediatric Growth Study Group. Ilgalaikio inhaliuojamojo ciklezonido saugumo astma sergančių vaikų augimui įvertinimas. Pediatrija 2008;121:e1-e14.

1. Hodges IG, Nyderlandų TA. Vieną kartą per parą vartojamas flutikazono propionatas yra toks pat veiksmingas kaip ir du kartus per parą vartojamas stabilios, lengvos ar vidutinio sunkumo vaikų astmos gydymas. Clin Drug Investig 2005;25:13-22.

1. Jónasson G, Carlsen K-H, Jonasson C, Mowinckel P. Mažos dozės inhaliuojamas budezonidas vieną ar du kartus per dieną 27 mėnesius vaikams, sergantiems lengva astma. Alergija 2000;55:740-748.

1. Barnes NC. Inhaliuojamųjų kortikosteroidų savybės: panašumai ir skirtumai. Prim Care Respir J 2007;16:149-154.

1. Derendorf H, Nave R, Drollmann A, Cerasoli F, Wurst W. Inhaliuojamųjų kortikosteroidų farmakokinetikos ir farmakodinamikos reikšmė astmai. Eur Respir J 2006;28:1042-1050.

1. Adamsas N, Bestallas J, Jonesas PW. Budezonidas skirtingomis dozėmis lėtinei astmai gydyti. Cochrane Database Syst Rev 2001;4:CD003271-CD003271.

1. Lemanske RF Jr, Sorkness CA, Mauger EA ir kt. Inhaliuojamų kortikosteroidų mažinimas ir pašalinimas pacientams, sergantiems nuolatine astma, vartojantiems salmeterolį: atsitiktinių imčių kontroliuojamas tyrimas. JAMA 2001;285:2594-2603.

1. Pearlman DS, Chervinsky P, LaForce C ir kt. Salmeterolio ir albuterolio palyginimas gydant lengvą ar vidutinio sunkumo astmą. N Engl J Med 1992;327:1420-1425.

1. Simons FE, Gerstner TV, Cheang MS. Bronchus apsaugančio salmeterolio poveikio toleravimas paaugliams, sergantiems fizinio krūvio sukelta astma, kartu vartojant inhaliacinius gliukokortikoidus. Pediatrics 1997;99:655-659.

1. Nelsonas JA, Strauss L, Skowronski M, Ciufo R, Novak R, McFadden ER Jr. Ilgalaikio gydymo salmeteroliu poveikis fizinio krūvio sukeltai astmai. N Engl J Med 1998;339:141-146.

1. Weinberger M, Abu-Hasan M. Gyvybei pavojinga astma gydymo salmeteroliu metu. N Engl J Med 2006;355:852-853.

1. Smyth ET, Pavord ID, Wong CS, Wisniewski AF, Williams J, Tattersfield AE. Salbutamolio ir salmeterolio sąveika ir dozės lygiavertiškumas astma sergantiems pacientams. BMJ 1993;306:543-545.

1. Wechsler ME, Lehman E, Lazarus SC ir kt. b-adrenerginių receptorių polimorfizmas ir atsakas į salmeterolį. Am J Respir Crit Care Med 2006;173:519-526.

1. Gibson PG, Powell H, Ducharme FM. Skirtingas palaikomojo ilgai veikiančio beta agonisto ir inhaliuojamųjų kortikosteroidų poveikis astmos kontrolei ir astmos paūmėjimams. J Allergy Clin Immunol 2007;119:344-350.

1. Woolcock A, Lundback B, Ringdal N, Jacques LA. Salmeterolio pridėjimo prie inhaliuojamųjų steroidų palyginimas su inhaliuojamųjų steroidų dozės padvigubėjimu. Am J Respir Crit Care Med 1996;153:1481-1488.

1. Pauwels RA, Löfdahl C-G, Postma DS ir kt. Inhaliuojamo formoterolio ir budezonido poveikis astmos paūmėjimui. N Engl J Med 1997;337:1405-1411.

1. Giembycz MA, Kaur M, Leigh R, Newton R. Astmos valdymo šventasis gralis: siekiant suprasti, kaip ilgai veikiantys b 2 -adrenoreceptorių agonistai padidina klinikinį inhaliuojamųjų kortikosteroidų veiksmingumą. Br J Pharmacol 2008;153:1090-1104.

1. Nelsonas HS, Weiss ST, Bleecker ER, Yancey SW, Dorinsky PM, SMART tyrimo grupė. Salmeterolio daugiacentris astmos tyrimo tyrimas: įprastos astmos farmakoterapijos arba įprastos farmakoterapijos ir salmeterolio palyginimas. Krūtinė 2006;129:15-26.

1. Nelsonas H.S. Ar kyla problemų dėl inhaliuojamųjų ilgai veikiančių beta adrenoreceptorių agonistų? J Allergy Clin Immunol 2006;117:3-16.

1. Bateman E, Nelson H, Bousquet J ir kt. Metaanalizė: salmeterolio pridėjimo prie inhaliuojamųjų kortikosteroidų poveikis rimtiems su astma susijusiems reiškiniams. Ann Intern Med 2008;149:33-42.

1. Amerikos plaučių asociacijos astmos klinikinių tyrimų centrai. Atsitiktinis lengvos persistuojančios astmos gydymo mažinimo strategijų palyginimas. N Engl J Med 2007;356:2027-2039.

1. Lötvall J. Beta2 agonistų farmakologiniai panašumai ir skirtumai. Respir Med 2001;95:Suppl B:S7-S11.

1. Drazen JM, Israel E, O"Byrne PM. Astmos gydymas vaistais, modifikuojančiais leukotrieno kelią. N Engl J Med 1999;340:197-206.

1. Reiss TF, Chervinsky P, Dockhorn RJ, Shingo S, Seidenberg B, Edwards TB. Montelukastas, vieną kartą per parą vartojamas leukotrieno receptorių antagonistas, gydant lėtinę astmą: daugiacentris, atsitiktinių imčių, dvigubai aklas tyrimas. Arch Intern Med 1998;158:1213-1220.

1. Knorr B, Matz J, Bernstein JA ir kt. Montelukastas lėtinės astmos gydymui 6–14 metų vaikams: atsitiktinių imčių, dvigubai aklas tyrimas. JAMA 1998;279:1181-1186.

1. Pizzichini E, Leff JA, Reiss TF ir kt. Montelukastas mažina kvėpavimo takų eozinofilinį uždegimą sergant astma: atsitiktinių imčių, kontroliuojamas tyrimas. Eur Respir J 1999;14:12-18.

Pirmasis vietinis inhaliacinis gliukokortikosteroidas buvo sukurtas tik praėjus 30 metų po pačių gliukokortikosteroidų atradimo. Šis vaistas buvo gerai žinomas beklometazono dipropionatas. 1971 metais juo sėkmingai buvo gydomas alerginis rinitas, o 1972 metais – bronchinė astma. Vėliau buvo sukurti kiti įkvepiami hormonai. Šiuo metu vietiniai gliukokortikosteroidai dėl ryškaus priešuždegiminio antialerginio poveikio ir mažo sisteminio aktyvumo yra tapę pirmos eilės vaistais bazinėje bronchinės astmos terapijoje – pagrindiniu gydymu, kuriuo siekiama suvaldyti ligą.

Nuo sisteminių jie skiriasi ne tik vartojimo būdu, bet ir daugybe savybių: lipofiliškumu, mažu absorbcijos į kraują procentu, inaktyvacijos greičiu, trumpu pusinės eliminacijos periodu iš kraujo plazmos. Didelis efektyvumas leidžia juos vartoti labai mažomis dozėmis, matuojant mikrogramais, o tik nedidelė įkvėptos dozės dalis absorbuojama į kraują ir turi sisteminį poveikį. Tokiu atveju vaistas greitai inaktyvuojamas, o tai dar labiau sumažina sisteminių komplikacijų tikimybę. Dėl šių savybių šalutinio poveikio dažnis ir sunkumas, net ir ilgai gydant vietiniais gliukokortikosteroidais, yra daug kartų mažesnis nei gydant sisteminiais hormonais.

Nepaisant to, daugelis pacientų ir net kai kurie gydytojai perkelia į inhaliacinius hormonus tas pačias baimes, kurias sukėlė sisteminė hormonų terapija, ir taip pat painioja sąvokas „ilgalaikė palaikomoji terapija ligų kontrolei“ ir „priklausomybė nuo vaistų“. Kartais tai lemia nepagrįstą būtino gydymo atsisakymą arba pavėluotą tinkamo gydymo pradžią, o tai gali sukelti nekontroliuojamą bronchinės astmos eigą ir gyvybei pavojingų komplikacijų vystymąsi, o jų gydymui reikės vartoti sisteminius hormonus, kurių šalutinis poveikis yra pagrįstas susirūpinimas. Be to, tyrimais įrodyta, kad kuo anksčiau pradedamas bronchinės astmos gydymas, tuo jis veiksmingesnis ir reikės mažiau gydymo, kad liga būtų suvaldyta.

Ilgalaikė nekontroliuojama astmos eiga taip pat sukelia sklerozinių procesų vystymąsi bronchų medyje, dėl kurio gali atsirasti negrįžtama bronchų obstrukcija. Norint to išvengti, būtina ir ankstyva terapija inhaliuojamaisiais hormonais, kurie ne tik sumažina uždegimo aktyvumą bronchų medyje, bet ir slopina fibroblastų dauginimąsi bei aktyvumą, užkertant kelią sklerozinių procesų vystymuisi.

Inhaliuojamieji gliukokortikosteroidai, skirti bronchinei astmai gydyti, vartojant ilgai, normalizuoja plaučių funkciją, mažina didžiausio iškvėpimo srauto svyravimus, neleidžia sumažėti jautrumui beta-2 agonistams, gerina gyvenimo kokybę, mažina paūmėjimų ir hospitalizacijų dažnumą, ir užkirsti kelią negrįžtamos bronchų obstrukcijos vystymuisi. Dėl šios priežasties jie laikomi pirmos eilės vaistais gydant bet kokio sunkumo nuolatinę bronchinę astmą, pradedant nuo lengvos formos.

© Nadežda Knyažeskaja

Dėl citatos: Princas N.P. Gliukokortikosteroidai gydant bronchinę astmą // Krūties vėžys. 2002. Nr.5. 245 p

Rusijos valstybinio medicinos universiteto Federalinio vidaus ligų instituto Pulmonologijos skyrius

IN Pastaraisiais metais buvo pasiekta didelė pažanga gydymo srityje bronchinė astma (BA). Matyt, taip yra dėl to, kad astma apibrėžiama kaip lėtinė uždegiminė kvėpavimo takų liga ir dėl to plačiai naudojami inhaliaciniai vaistai. gliukokortikosteroidai (GCS) kaip pagrindiniai priešuždegiminiai vaistai. Tačiau nepaisant pasiektos pažangos, ligos eigos kontrolės lygis negali būti laikomas patenkinamu. Pavyzdžiui, beveik kas trečias astma sergantis pacientas bent kartą per mėnesį prabunda naktimis dėl ligos simptomų. Daugiau nei pusė pacientų turi fizinio aktyvumo apribojimus, o daugiau nei trečdalis yra priversti praleisti mokyklą arba nebūti darbe. Daugiau nei 40 % ligonių dėl ligos paūmėjimo priversti kreiptis skubios pagalbos. Šios situacijos priežastys yra įvairios, o ne mažesnį vaidmenį vaidina gydytojo nesuvokimas apie astmos patogenezę ir, atitinkamai, netinkamos gydymo taktikos pasirinkimas.

Astmos apibrėžimas ir klasifikacija

Bronchinė astma yra lėtinė kvėpavimo takų liga, kurioje dalyvauja daug ląstelių: putliosios ląstelės, eozinofilai ir T-limfocitai. Jautriems asmenims šis uždegimas sukelia pasikartojančius švokštimo, dusulio, spaudimo krūtinėje ir kosulio epizodus, ypač naktį ir (arba) anksti ryte. Šiuos simptomus lydi plačiai paplitusi, bet kintama bronchų obstrukcija, kuri bent iš dalies praeina savaime arba gydant. Uždegimas taip pat sukelia kvėpavimo takų reakciją į įvairius dirgiklius (hiperreagavimą).

Reikėtų atsižvelgti į šias pagrindines apibrėžimo nuostatas:

1. Astma yra lėtinė nuolatinė uždegiminė kvėpavimo takų liga, nepriklausomai nuo sunkumo.

2. Uždegiminis procesas sukelia bronchų hiperreaktyvumą, obstrukciją ir kvėpavimo takų simptomų atsiradimą.

3. Kvėpavimo takų obstrukcija yra bent iš dalies grįžtama.

4. Atopija – genetinis polinkis gamintis E klasės imunoglobulinams (gali būti ne visada).

Bronchinė astma gali būti klasifikuojama pagal etiologiją, sunkumą ir bronchų obstrukcijos pasireiškimo požymius.

Tačiau šiuo metu bronchinę astmą pirmiausia reikėtų klasifikuoti pagal sunkumą, nes būtent tai atspindi kvėpavimo takų uždegiminio proceso sunkumą ir nulemia priešuždegiminio gydymo taktiką.

Sunkumas nustatoma pagal šiuos rodiklius:

• Naktinių simptomų skaičius per savaitę.
• Dienos simptomų skaičius per dieną ir per savaitę.
• Trumpo veikimo b 2 -agonistų vartojimo dažnis.
• Fizinio aktyvumo ir miego sutrikimų sunkumas.
• Didžiausio iškvėpimo srauto (PEF) vertės ir jo procentas su tinkama arba geriausia verte.
• Kasdieniai PSV svyravimai.
• Suteiktos terapijos apimtis.

Skiriami 5 astmos sunkumo laipsniai: lengva protarpinė; lengvas patvarus; vidutinio sunkumo nuolatinis; sunkus patvarus; sunkus nuolatinis priklausomas nuo steroidų (1 lentelė).

BA su pertrūkiais: astmos simptomai rečiau nei kartą per savaitę; trumpi paūmėjimai (nuo kelių valandų iki kelių dienų). Nakties simptomai 2 kartus per mėnesį ar rečiau; simptomų nebuvimas ir normali plaučių funkcija tarp paūmėjimų: didžiausias iškvėpimo srautas (PEF) > 80% prognozuojamas, o PEF svyravimai mažesni nei 20%.

Lengva nuolatinė astma. Simptomai kartą per savaitę arba dažniau, bet rečiau nei kartą per dieną. Ligos paūmėjimai gali sutrikdyti aktyvumą ir miegą. Nakties simptomai pasireiškia dažniau nei du kartus per mėnesį. PEF yra daugiau nei 80% tikėtinos vertės; PSV svyravimai 20-30%.

Vidutinio sunkumo astma. Dienos simptomai. Paūmėjimai sutrikdo aktyvumą ir miegą. Nakties simptomai pasireiškia dažniau nei kartą per savaitę. Kasdienis trumpo veikimo b2 agonistų vartojimas. PSV 60-80% mokėtinos sumos. PEF svyravimai yra daugiau nei 30%.

Sunki astma: nuolatiniai simptomai, dažni paūmėjimai, dažni simptomai naktį, fizinė veikla riboja astmos simptomai. PEF yra mažesnis nei 60 % numatomos vertės; svyravimai daugiau nei 30%.

Pažymėtina, kad astmos sunkumą pagal šiuos rodiklius nustatyti galima tik prieš pradedant gydymą. Jei pacientas jau gauna reikiamą gydymą, reikia atsižvelgti ir į jo kiekį. Taigi, jei paciento klinikinėje nuotraukoje nustatoma lengva persistuojanti astma, tačiau tuo pat metu jam skiriamas sunkią persistuojančią astmą atitinkantis gydymas vaistais, tai pacientui diagnozuojama sunki astma.

Sunki nuo steroidų priklausoma astma: Nepriklausomai nuo klinikinio vaizdo, pacientas, ilgai gydomas sisteminiais kortikosteroidais, turi būti laikomas sergančiu sunkia astma.

Inhaliuojami kortikosteroidai

Rekomenduojamas laipsniškas požiūris į astmos gydymą priklausomai nuo jos eigos sunkumo (1 lentelė). Visi vaistai astmai gydyti skirstomi į dvi pagrindines grupes: ilgalaikei uždegiminio proceso kontrolei ir ūmių astmos simptomų palengvinimui. Ilgalaikės uždegiminio proceso kontrolės terapijos pagrindas yra inhaliaciniai gliukokortikosteroidai (ICS), kurie turėtų būti naudojami nuo antrojo etapo (lengvas persistuojantis kursas) iki penktojo (sunkus nuo steroidų priklausomas kursas). Todėl ICS šiuo metu laikomi pirmos eilės vaistais astmai gydyti. Kuo didesnė astma, tuo didesnės ICS dozės turi būti vartojamos. Daugelio tyrimų duomenimis, pacientai, kurie pradėjo gydyti IKS ne vėliau kaip per dvejus metus nuo ligos pradžios, parodė reikšmingą naudą gerinant astmos simptomų kontrolę, palyginti su grupe, kuri pradėjo gydyti IKS praėjus daugiau nei 5 metams nuo ligos pradžios. ligos.

Veikimo mechanizmai ir farmakokinetika

ICS gali prisijungti prie specifinių citoplazmos receptorių, juos aktyvuoti ir sudaryti su jais kompleksą, kuris vėliau dimerizuojasi ir persikelia į ląstelės branduolį, kur prisijungia prie DNR ir sąveikauja su pagrindinių fermentų, receptorių ir kitų kompleksų transkripcijos mechanizmais. baltymai. Tai veda prie farmakologinio ir terapinio poveikio pasireiškimo.

Priešuždegiminis ICS poveikis yra susijęs su jų slopinamu poveikiu uždegiminėms ląstelėms ir jų mediatoriams, įskaitant citokinų gamybą, trukdymą arachidono rūgšties metabolizmui ir leukotrienų bei prostaglandinų sintezei, taip pat uždegiminių ląstelių migracijos ir aktyvacijos prevencija. . ICS padidina priešuždegiminių baltymų (lipokortino-1) sintezę, padidina apoptozę ir sumažina eozinofilų skaičių, slopindami interleukiną-5. Taigi IKS stabilizuoja ląstelių membranas, mažina kraujagyslių pralaidumą, gerina b-receptorių funkciją tiek sintetindamas naujus, tiek padidindamas jų jautrumą, stimuliuoja epitelio ląsteles.

ICS skiriasi nuo sisteminių gliukokortikosteroidų savo farmakologinėmis savybėmis: lipofiliškumu, inaktyvacijos greitumu, trumpu pusinės eliminacijos iš kraujo plazmos periodu. Svarbu atsižvelgti į tai, kad gydymas ICS yra vietinis (vietinis), kuris suteikia ryškų priešuždegiminį poveikį tiesiai į bronchų medį ir minimalų. sisteminės apraiškos. Į kvėpavimo takus tiekiamas ICS kiekis priklauso nuo vardinės vaisto dozės, inhaliatoriaus tipo, propelento buvimo ar nebuvimo ir įkvėpimo technikos. Iki 80 % pacientų patiria sunkumų naudojant dozuojamus aerozolius.

Svarbiausia charakteristika, leidžianti pasireikšti vaisto selektyvumui ir sulaikymo laikui audiniuose lipofiliškumas. Dėl savo lipofiliškumo ICS kaupiasi kvėpavimo takuose, lėtina jų išsiskyrimą iš audinių ir padidina afinitetą gliukokortikoidų receptoriams. Labai lipofiliniai ICS greičiau ir geriau pasisavinami iš bronchų spindžio ir ilgai išlieka kvėpavimo takų audiniuose. ICS nuo sisteminių vaistų skiriasi vietiniu (vietiniu) poveikiu. Todėl inhaliuojamųjų sisteminių kortikosteroidų (hidrokortizono, prednizolono ir deksametazono) skirti nenaudinga: šie vaistai, nepriklausomai nuo vartojimo būdo, turi tik sisteminį poveikį.

Daugybė atsitiktinių imčių, placebu kontroliuojamų tyrimų, kuriuose dalyvavo astma sergantys pacientai, parodė visų ICS dozių veiksmingumą, palyginti su placebu.

Sistema biologinis prieinamumas susideda iš geriamojo ir įkvėpimo. Nuo 20 iki 40% įkvėptos vaisto dozės patenka į kvėpavimo takus (ši vertė labai skiriasi priklausomai nuo pristatymo priemonės ir paciento įkvėpimo technikos). Plaučių biologinis prieinamumas priklauso nuo vaisto, pasiekiančio plaučius, procento, nešiklio buvimo ar nebuvimo (geriausius rezultatus pasiekia inhaliatoriai, kuriuose nėra freono) ir nuo vaisto absorbcijos kvėpavimo takuose. 60-80 % įkvėptos dozės nusėda burnos ertmėje ir nuryjama, o po to visiškai arba iš dalies metabolizuojama virškinimo trakto ir kepenys. Galimybė vartoti per burną priklauso nuo absorbcijos virškinimo trakte ir nuo „pirmojo praėjimo“ poveikio per kepenis, dėl kurio į sisteminę kraujotaką patenka neaktyvūs metabolitai, sunkumo (išskyrus beklometazono 17-monopropionatą, aktyvų beklometazono dipropionato metabolitą). . ICS dozės iki 1000 mikrogramų per parą (flutikazono iki 500 mikrogramų per parą) neturi sisteminio poveikio.

Visi ICS turi greitą sistemos klirensas, panašus į kepenų kraujotakos mastą. Tai vienas iš veiksnių, mažinančių sisteminį IKS poveikį.

Dažniausiai vartojamų vaistų charakteristikos

ICS yra beklometazono dipropionatas, budezonidas, flutikazono propionatas, flunizolidas, triamsinolono acetonidas, mometazono furoatas. Jie tiekiami dozuotų aerozolių, miltelių inhaliatorių, taip pat inhaliacinių tirpalų per purkštuvą (budezonido) pavidalu.

Beklometazono dipropionatas . Klinikinėje praktikoje jis naudojamas daugiau nei 20 metų ir išlieka vienu veiksmingiausių ir dažniausiai vartojamų vaistų. Leidžiama vartoti vaistą nėščioms moterims. Galima įsigyti kaip dozuotą aerozolinį inhaliatorių (Bekotide 50 mcg, Bekloforte 250 mcg, Aldecin 50 mcg, Beklocort 50 ir 250 mcg, Beklomet 50 ir 250 mcg/dozėje), kvėpuojant aktyvuojamas dozuojamas inhaliatorius (Beclazonas). Lengvas kvėpavimas 100 ir 250 mcg/dozėje), miltelių inhaliatorius (Bekodisk 100 ir 250 mcg/dozėje, Diskhaler inhaliatorius; Easyhaler kelių dozių inhaliatorius, Beclomet 200 mcg/dozėje). Bekotide ir Bekloforte inhaliatoriams gaminami specialūs tarpikliai - „Volyumatic“ (didelio tūrio vožtuvo tarpiklis suaugusiems) ir „Babyhaler“ (mažo tūrio 2 vožtuvų tarpiklis su silikonine veido kauke mažiems vaikams).

Budezonidas . Šiuolaikinis, labai aktyvus vaistas. Naudojamas kaip dozuojamas aerozolinis inhaliatorius (Budesonide-mite 50 mcg/dozėje; Budesonide-forte 200 mcg/dozėje), miltelių inhaliatorius (Pulmicort Turbuhaler 200 mcg/dozėje; Benacort Cyclohaler 200 mcg/dozėje) ir nebuliu mg/dozėje). Pulmicort Turbuhaler yra vienintelis dozavimo forma ICS, kuriame nėra nešiklio. Dozuojamų dozių inhaliatoriams Budesonide Mite ir Budesonide Forte gaminamas tarpiklis. Budezonidas yra sudedamoji dalis kombinuotas vaistas Symbicort.

Budezonidas turi palankiausią terapinį indeksą, kuris yra susijęs su dideliu jo afinitetu gliukokortikoidų receptoriams ir pagreitėjusiu metabolizmu po sisteminės absorbcijos plaučiuose ir žarnyne. Budezonidas yra vienintelis ICS, kuriam buvo įrodytas vienkartinės dozės naudojimas. Budezonido veiksmingumą vieną kartą per dieną užtikrinantis veiksnys yra budezonido susilaikymas kvėpavimo takuose intraląstelinio depo pavidalu dėl grįžtamojo esterifikacijos (esterių susidarymo). riebalų rūgštys). Sumažėjus laisvojo budezonido koncentracijai ląstelėje, suaktyvėja viduląstelinės lipazės, o iš esterių išsiskiriantis budezonidas vėl jungiasi prie receptoriaus. Šis mechanizmas nėra būdingas kitiems kortikosteroidams ir leidžia pailginti priešuždegiminį poveikį. Daugybė tyrimų parodė, kad tarpląstelinis saugojimas gali būti svarbesnis vaisto aktyvumo požiūriu nei receptorių afinitetas.

Naujausi tyrimai dėl vaisto Pulmicort Turbuhaler įrodė, kad jis neturi įtakos galutiniam vaikų augimui, kaulų mineralizacijai, nesukelia angiopatijos ir kataraktos. Pulmicort rekomenduojama vartoti ir nėščiosioms: nustatyta, kad jo vartojimas nepadidina vaisiaus anomalijų. Pulmicort Turbuhaler yra pirmasis ir vienintelis FDA patvirtintas ICS. vaistai JAV) nėštumo metu skiriamų vaistų reitinge priskirta „B“ kategorija. Šiai kategorijai priklauso vaistai, kuriuos saugu vartoti nėštumo metu. Likę ICS priklauso „C“ kategorijai (nėštumo metu jų vartoti nerekomenduojama).

Flutikazono propionatas . Aktyviausias vaistas iki šiol. Išgertas biologinis prieinamumas yra minimalus (<1%). Эквивалентные терапевтические дозы флютиказона почти в два раза меньше, чем у беклометазона и будесонида в аэрозольном ингаляторе и сопоставимы с дозами будесонида в Турбухалере (табл. 2). По данным ряда исследований, флютиказона пропионат больше угнетает надпочечники, но в эквивалентных дозах имеет сходную с другими ИГКС активность в отношении надпочечников.

Pateikiamas dozuojamo aerozolinio inhaliatoriaus (Flixotide 50, 125 ir 250 mcg/dozėje) ir miltelių inhaliatoriaus (Flixotide Diskhaler – rotadiskai 50, 100, 250 ir 500 mcg/dozėje; Flixotide 50, 125 ir 250 mcg/dozė; Flixotide/250 mcg/dozė) pavidalu. Aerozoliniams inhaliatoriams gaminami specialūs tarpikliai – „Volyumatic“ (didelio tūrio vožtuvo tarpiklis suaugusiems) ir „Babyhaler“ (mažo tūrio 2 vožtuvų tarpiklis su silikonine veido kauke mažiems vaikams). Flutikazonas yra sudėtinio vaisto Seretide Multidisc dalis.

Flunisolidas . Vaistas, turintis mažą gliukokortikoidų aktyvumą. Vidaus rinkoje jį atstovauja Ingacort prekės ženklas (250 mcg/dozėje dozuojamas inhaliatorius su tarpikliu). Nepaisant didelių terapinių dozių, jis praktiškai neturi sisteminio poveikio dėl to, kad jau per pirmąjį praėjimą per kepenis 95% paverčiama neaktyvia medžiaga. Šiuo metu klinikinėje praktikoje naudojamas gana retai.

Triamsinolono acetonidas . Vaistas, turintis mažą hormoninį aktyvumą. Dozuojamas inhaliatorius 100 mcg/dozėje. Azmacort prekės ženklas nėra atstovaujamas Rusijos rinkoje.

Mometazono furoatas . Vaistas, turintis didelį gliukokortikoidų aktyvumą. Rusijos rinkoje jis pateikiamas tik Nazonex nosies purškalo pavidalu.

Klinikiniai tyrimai, kuriuose lyginamas ICS veiksmingumas gerinant simptomus ir kvėpavimo funkciją, rodo, kad:

• Budezonido ir beklometazono dipropionato aerozolių inhaliatoriuose tomis pačiomis dozėmis veiksmingumas praktiškai nesiskiria.
• Flutikazono propionatas suteikia tokį patį poveikį kaip ir dvigubai didesnė beklometazono ar budezonido dozė dozuotame aerozolyje.
• Budezonidas, vartojamas per Turbuhaler, turi tokį patį poveikį kaip ir dvigubai didesnė budezonido dozė dozuotame aerozolyje.

Nepageidaujamas poveikis

Šiuolaikiniai ICS yra vaistai, turintys aukštą terapinį indeksą ir aukštą saugumo profilį net ir ilgai vartojant. Skiriamas sisteminis ir vietinis nepageidaujamas poveikis. Sisteminis nepageidaujamas poveikis gali tapti kliniškai reikšmingas tik vartojant dideles dozes. Jie priklauso nuo vaisto afiniteto receptoriui, lipofiliškumo, pasiskirstymo tūrio, pusinės eliminacijos periodo, biologinio prieinamumo ir kitų veiksnių. Sisteminio nepageidaujamo poveikio rizika visoms šiuo metu turimoms ICS koreliuoja su norimu poveikiu kvėpavimo takams. Vartojant ICS vidutinėmis terapinėmis dozėmis, sumažėja sisteminio poveikio rizika.

Pagrindinis ICS šalutinis poveikis yra susijęs su jų vartojimo būdu ir yra burnos kandidozė, užkimimas, gleivinės dirginimas ir kosulys. Norint išvengti šių reiškinių, būtina tinkama įkvėpimo technika ir individualus IKS pasirinkimas.

Kombinuoti vaistai

Nepaisant to, kad ICS yra BA terapijos pagrindas, jie ne visada leidžia visiškai kontroliuoti uždegiminį procesą bronchų medyje ir atitinkamai BA apraiškas. Atsižvelgiant į tai, pagal poreikį arba reguliariai reikėjo skirti trumpo veikimo b 2 -agonistus. Taigi, skubiai reikia naujos klasės vaistų, neturinčių trūkumų, būdingų trumpo veikimo b 2 -agonistams, ir turinčios įrodytą ilgalaikį apsauginį ir priešuždegiminį poveikį kvėpavimo takams.

Sukurti ir šiuo metu plačiai naudojami ilgai veikiantys b2 agonistai, kuriuos farmacijos rinkoje atstovauja du vaistai: formoterolio fumaratas ir salmeterolio ksinafoatas. Šiuolaikinės astmos gydymo gairės rekomenduoja papildyti ilgai veikiančius b2-agonistus, jei astmos kontrolė nepakankamai kontroliuojama taikant monoterapiją inhaliuojamaisiais kortikosteroidais (pradedant nuo antrosios stadijos). Daugybė tyrimų parodė, kad inhaliuojamųjų kortikosteroidų derinys su ilgai veikiančiu b 2 -agonistu yra veiksmingesnis nei padvigubinant inhaliuojamųjų kortikosteroidų dozę, todėl žymiai pagerėja plaučių funkcija ir geriau kontroliuojami astmos simptomai. Taip pat buvo įrodyta, kad pacientams, kuriems taikomas kombinuotas gydymas, sumažėjo paūmėjimų skaičius ir žymiai pagerėjo gyvenimo kokybė. Taigi kombinuotų vaistų, kurių sudėtyje yra inhaliuojamųjų kortikosteroidų ir ilgai veikiančio b 2 agonisto, atsiradimas atspindi požiūrio į astmos gydymą raidą.

Pagrindinis kombinuotos terapijos privalumas – padidėjęs gydymo efektyvumas, kai vartojamos mažesnės IKS dozės. Be to, sujungus du vaistus viename inhaliatoriuje, pacientui lengviau vykdyti gydytojo nurodymus ir galbūt pagerėja jų laikymasis.

Seretide Multidisc . Sudedamosios dalys yra salmeterolio ksinafoatas ir flutikazono propionatas. Užtikrina aukšto lygio astmos simptomų kontrolę. Naudojamas tik kaip pagrindinė terapija, gali būti skiriamas nuo antrojo etapo. Vaistas tiekiamas įvairiomis dozėmis: 50/100, 50/250, 50/500 mcg salmeterolio/flutikazono vienoje dozėje. Multidisc yra mažo pasipriešinimo inhaliacinis prietaisas, leidžiantis jį naudoti pacientams, kurių įkvėpimo srautas sumažėjęs.

Symbicort Turbuhaler . Sudedamosios dalys yra budezonidas ir formoterolio fumaratas. Rusijos rinkoje jis pateikiamas 160/4,5 mikrogramų 1 dozėje (vaistų dozės nurodomos kaip išėjimo dozė). Svarbi Symbicort savybė yra galimybė jį naudoti tiek pagrindinei terapijai (uždegiminiam procesui kontroliuoti), tiek greitam astmos simptomų palengvinimui. Tai visų pirma lemia formoterolio savybės (greitai veikiantis) ir budezonido gebėjimas per 24 valandas aktyviai veikti bronchų medžio gleivinę.

Symbicort leidžia individualiai lanksčiai dozuoti (1-4 inhaliacinės dozės per dieną). Symbicort galima vartoti nuo 2 stadijos, tačiau jis ypač skirtas pacientams, sergantiems nestabilia astma, kuriai būdingi staigūs sunkūs kvėpavimo priepuoliai.

Sistema GCS

Sisteminiai kortikosteroidai daugiausia naudojami astmos paūmėjimui palengvinti. Geriamieji kortikosteroidai yra veiksmingiausi. Intraveniniai kortikosteroidai skiriami astmos paūmėjimui, jei labiau pageidautina patekti į veną arba esant sutrikusiam rezorbcijai iš virškinimo trakto, vartojant dideles dozes (iki 1 g prednizolono, metilprednizolono ir hidrokortizono). Kortikosteroidai kliniškai reikšmingai pagerėjo praėjus 4 valandoms po jų vartojimo.

BA paūmėjimo metu nurodomas trumpas geriamųjų kortikosteroidų kursas (7-14 dienų), pradedant nuo didelių dozių (30-60 mg prednizolono). Naujausiose publikacijose rekomenduojamas toks trumpas sisteminių kortikosteroidų kursas esant gyvybei nepavojingiems paūmėjimams: 6 prednizolono tabletės ryte (30 mg) 10 dienų, po to vartojimą nutraukti. Nors gydymo sisteminiais kortikosteroidais schemos gali būti skirtingos, pagrindiniai principai yra jų skyrimas didelėmis dozėmis, kad būtų greitai pasiektas poveikis, o vėliau greitai nutraukiama. Reikia atsiminti, kad kai tik pacientas yra pasiruošęs vartoti inhaliuojamųjų kortikosteroidų, jie jam turi būti skiriami laipsniškai.

Sisteminiai gliukokortikoidai turi būti skiriami, jei:

• Vidutinis ar sunkus paūmėjimas.
• Gydymo pradžioje skiriant trumpo veikimo inhaliuojamųjų b 2 -agonistų pagerėjimo nepagerėjo.
• Paūmėjimas išsivystė nepaisant to, kad pacientas buvo ilgai gydomas geriamaisiais kortikosteroidais.
• Geriamieji kortikosteroidai buvo reikalingi ankstesniems paūmėjimams kontroliuoti.
• Gliukokortikoidų kursai buvo skiriami 3 ir daugiau kartų per metus.
• Pacientui taikoma mechaninė ventiliacija.
• Anksčiau buvo gyvybei pavojingų paūmėjimų.

Nepageidautina naudoti ilgai veikiančių sisteminių steroidų formų paūmėjimui palengvinti ir astmos palaikomajam gydymui.

Ilgalaikiam sunkios astmos gydymui reikia skirti mažiausią veiksmingą sisteminio poveikio kortikosteroidų (metilprednizolono, prednizolono, triamsinolono, betametazono) dozę. Ilgai gydant, kaitaliojamas recepto režimas ir vartojimas pirmoje dienos pusėje (siekiant sumažinti poveikį cirkadiniam kortizolio sekrecijos ritmui) sukelia mažiausiai šalutinių poveikių. Pabrėžtina, kad visais sisteminio poveikio steroidų skyrimo atvejais pacientui turi būti skiriamos didelės inhaliuojamųjų kortikosteroidų dozės. Iš geriamųjų kortikosteroidų pirmenybė teikiama tiems, kurie pasižymi minimaliu mineralokortikoidų aktyvumu, santykinai trumpu pusinės eliminacijos periodu ir ribotu poveikiu ruožuotiems raumenims (prednizolonas, metilprednizolonas).

Priklausomybė nuo steroidų

Ypatingas dėmesys turėtų būti skiriamas pacientams, kurie yra priversti nuolat vartoti sisteminius kortikosteroidus. Yra keletas būdų, kaip formuoti priklausomybę nuo steroidų pacientams, sergantiems astma ir kitomis ligomis, kurias lydi bronchų obstrukcija:

• Gydytojo ir paciento nesilaikymas (sąveika).
• Neskiria pacientams inhaliuojamųjų kortikosteroidų. Daugelis gydytojų mano, kad pacientams, vartojantiems sisteminius steroidus, nereikia skirti inhaliuojamųjų kortikosteroidų. Jei astma sergantis pacientas vartoja sisteminius steroidus, jis turi būti laikomas sunkia astma sergančiu pacientu, kuriam yra tiesioginė indikacija vartoti dideles inhaliuojamųjų kortikosteroidų dozes.
• Pacientams, sergantiems sisteminėmis ligomis (įskaitant plaučių vaskulitą, pavyzdžiui, Charge-Strauss sindromą), bronchų obstrukcija gali būti laikoma astma. Sisteminių steroidų vartojimo nutraukimas šiems pacientams gali lydėti sunkių sisteminės ligos apraiškų.
• 5% atvejų atsiranda atsparumas steroidams, kuriam būdingas steroidų receptorių atsparumas steroidiniams vaistams. Šiuo metu išskiriami du pogrupiai: pacientai, kuriems nustatytas tikrasis atsparumas steroidams (II tipas), kuriems ilgą laiką vartojant dideles sisteminių kortikosteroidų dozes nepasireiškia šalutinis poveikis, ir pacientai, kurių atsparumas įgytas (I tipas), kuriems pasireiškia šalutinis poveikis: sisteminiai kortikosteroidai. Pastarajame pogrupyje atsparumą greičiausiai galima įveikti didinant GCS dozę ir skiriant adityvaus poveikio vaistus.

Būtina parengti diagnostikos programas pacientams, kurie gauna tinkamą gydymą, yra jautrūs kortikosteroidams, pasižymi dideliu atitikimu, tačiau nepaisant viso to, patiria astmos simptomus. Šie pacientai yra „nesuprantamiausi“ terapijos ir patofiziologijos požiūriu. Jiems turi būti atlikta kruopšti diferencinė diagnozė, siekiant neįtraukti kitų ligų, kurios imituoja klinikinį astmos vaizdą. Literatūra:

1. Bronchinė astma. Pasaulinė strategija: bendra Nacionalinio širdies, plaučių ir kraujo instituto bei Pasaulio sveikatos organizacijos ataskaita. Pulmonologija, 1996 m.

2. Bronchinė astma. Vadovas gydytojams Rusijoje (formulinė sistema). “Pulmonologija”, priedas-99.

3. Pagrindinės bronchinės astmos diagnostikos ir gydymo kryptys. Svarbiausi EPR-2 ekspertų grupės ataskaitos akcentai. Nacionalinis sveikatos institutas. Nacionalinis širdies, plaučių ir kraujo institutas. NIH leidinys-97. Vertimas red. Prof. Tsoi A.N., M, Grantas, 1998 m.

4. Iljina N.I. Inhaliuojami gliukokortikoidai. Asthma.ru. Alerginės ir kvėpavimo takų ligos. 0*2001 (pilotinis epizodas).

5. Ogorodova L.M. Sistemos, skirtos vaistų tiekimui į kvėpavimo takus įkvėpus. Pulmonologija, 1999; Nr.1, 84-87

6. Formulės sistema: bronchinės astmos gydymas. Astma. ru ,0. 2001, 6-9

7. Chuchalin A.G. Bronchų astma. Maskva, 1997 m.

8. Tsoi A.N. Inhaliuojami gliukokortikoidai: veiksmingumas ir saugumas. RMJ 2001; 9: 182-185

9. Tsoi A.N. Inhaliuojamųjų gliukokortikoidų lyginamoji farmakokinetika. Alergologija 1999; 3:25-33

10. Agertoft L., Pedersen S. Ilgalaikio gydymo inhaliuojamuoju budezonidu poveikis suaugusiųjų ūgiui astma sergantiems vaikams. N Engl J Med 2000; 343:1064-9

11. Ankerst J., Persson G., Weibull E. Didelę budezonido/formoterolio dozę viename inhaliatoriuje gerai toleravo astma sergantys pacientai. Eur Respir J 2000; 16 (31 priedas): 33s + plakatas

12. Barnesas P.J. Inhaliaciniai gliukokortikoidai astmai gydyti. N.Angl. Med. 1995 m.; 332:868-75

13. Beklometazono dipropionatas ir budezonidas. Klinikiniai įrodymai peržiūrėti. Respir Med 1998; 92 (priedas B)

14. Britanijos astmos valdymo gairės. Krūtinė, 1997; 52 (1 priedas) 1-20.

15. Burney PGJ. Aktualūs astmos epidemiologijos klausimai Holgate ST ir kt., Astma: Physiology. Imunologija ir gydymas. Londonas, Academic Press, 1993, p. 3-25.

16. Crisholm S ir kt. Vieną kartą per parą vartojamas budezonidas sergant lengva astma. Respir Med 1998; 421-5

17. Kips JC, O/Connor BJ, Inman MD, Svensson K, Pauwels RA, O/Byrne PM. Ilgalaikis mažos budezonido ir formoterolio dozės priešuždegiminio poveikio, palyginti su didelėmis budezonido dozėmis astma, tyrimas. Am Respir Crit Care Med 2000; 161:996-1001

18. McFadden ER, Casale TB, Edwards TB ir kt. Budezonido vartojimas vieną kartą per parą naudojant Turbuhaler pacientams, sergantiems stabilia astma. J Allergy Clin Immunol 1999; 104:46-52

19. Miller-Larsson A., Mattsson H., Hjertberg E., Dahlback M., Tunek A., Brattsand R. Grįžtamoji budezonido riebalų rūgščių konjugacija: naujas mechanizmas ilgalaikiam lokaliai vartojamo steroido susilaikymui kvėpavimo takų audinyje. Drug Metab Dispos 1998; 26: 623-30

20. Miller-Larsson A. ir kt. Pailgėjęs kvėpavimo takų aktyvumas ir pagerėjęs budezonido selektyvumas galbūt dėl ​​esterifikacijos. Am J Respir Crit Care Med 2000;162:1455-1461

21. Pauwels RA ir kt. Inhaliuojamo formoterolio ir budezonido poveikis astmos paūmėjimui. N Engl J Med 1997; 337:1405-11

22. Pedersen S, O/Byrne P. Inhaliuojamųjų kortikosteroidų veiksmingumo ir saugumo palyginimas sergant astma. Alergija 1997; 52 (39 priedas): 1–34.

23. Woolcock A. ir kt. Salmeterolio pridėjimo prie inhaliuojamųjų steroidų palyginimas su inhaliuojamųjų steroidų dozės padvigubėjimu. Am J Respir Crit Care Med 1996, 153, 1481-8.