„Každý desiaty gén ovplyvňuje ľudský reprodukčný systém. Reprodukčná dysfunkcia u mužov
Väčšina známych mutácií vedie k absencii alebo oneskoreniu puberty a v dôsledku toho k neplodnosti. Avšak ľudia, ktorí majú sexuálny vývoj dobre. Vyšetrenie väčšiny mutácií, ktoré vedú k neplodnosti, nemá v súčasnosti praktický význam. Niektoré prípady si však zaslúžia osobitnú zmienku, pretože sa často vyskytujú v každodennej praxi.
Obojstranná aplázia vas deferens
Bilaterálna aplázia vas deferens je prítomná v 1-2% neplodných mužov. Podľa väčšiny údajov sa v 75 % prípadov nájdu mutácie v géne CF, ktoré vedú k cystickej fibróze. Hlavným rizikom v takýchto prípadoch je možnosť porodiť dieťa s cystickou fibrózou. Je potrebné vyšetriť prítomnosť mutácií u oboch partnerov a potom vykonať príslušné poradenstvo. Ak sú obaja partneri nosičmi cystickej fibrózy, jej riziko u dieťaťa dosahuje 25 % (v závislosti od charakteru mutácie). Aj keď sa u muža nájde len jedna mutácia vedúca k cystickej fibróze a žena nie je prenášačka, je lepšie hrať na istotu a poslať pár na konzultáciu s genetikom. Asi v 20 % prípadov je bilaterálna aplázia vas deferens sprevádzaná malformáciami obličiek a v jednej štúdii u takýchto pacientov sa nezistili mutácie vedúce k cystickej fibróze (hoci počet analyzovaných mutácií bol malý).
Je potrebné zdôrazniť, že účelom hromadného vyšetrenia je identifikovať cystickú fibrózu, a nie apláziu. Kombinácie mutácií vedúcich k aplázii vas deferens sú rôzne a zložité, čo sťažuje poradenstvo pri tomto ochorení. V prvých štúdiách o genetike bilaterálnej aplázie vas deferens nebol ani jeden účastník homozygotný pre mutáciu AF508, najčastejšiu mutáciu v géne CF, ktorá sa vyskytuje v 60 – 70 % prípadov pri klasickej forme cystickej fibrózy. . Približne 20 % pacientov má naraz dve mutácie v géne CF, ktoré sú charakteristické pre cystickú fibrózu – v mnohých prípadoch ide o missense mutácie (kombinácia dvoch alel, ktoré spôsobujú ľahká forma cystická fibróza alebo jedna alela, ktorá spôsobuje miernu formu ochorenia a taká, ktorá spôsobuje závažnú formu). Polymorfizmus bol zistený aj v intróne 8, v ktorom je počet tymínov v rôznych alelách 5, 7 alebo 9. V prítomnosti alely 5T je exón 9 pri transkripcii preskočený a mRNA a následne proteín, sú skrátené. Najčastejším genotypom pri bilaterálnej aplázii vas deferens (asi 30 % prípadov) je kombinácia alely nesúcej mutáciu, ktorá spôsobuje cystickú fibrózu, a alely 5T.
Mutácia R117H je zahrnutá do skríningu, pretože jej kombinácia s inými, závažnejšími mutáciami v géne CF môže spôsobiť cystickú fibrózu. Ak sa zistí mutácia R117H, vykoná sa derivačný test na prítomnosť polymorfizmu 5T/7T/9T. Keď je detegovaná alela 5T, je potrebné určiť, či je na rovnakom chromozóme s R117H (t. j. v cis polohe) alebo na druhom (v trans polohe). Alela 5T v polohe „c“ voči R117H spôsobuje cystickú fibrózu a ak je žena nositeľkou aj niektorej z alel, ktoré ochorenie spôsobujú, riziko cystickej fibrózy u dieťaťa je 25 %. Zložitosť genetiky cystickej fibrózy je zrejmá pri pohľade na rozmanitosť fenotypov u homozygotov pre alelu 5T. Prítomnosť alely 5T znižuje stabilitu mRNA a je známe, že u pacientov, ktorých hladina nezmenenej mRNA je 1-3 % normy, sa cystická fibróza rozvinie v klasickej forme. Na úrovni nezmenenej mRNA, čo je viac ako 8-12% normy, sa ochorenie neprejavuje a na stredných úrovniach rôzne varianty, od úplnej absencie prejavov ochorenia až po obojstrannú apláziu vas deferens a ľahkú formu cystickej fibrózy. Treba tiež poznamenať, že aplázia vas deferens v miernych prípadoch môže byť aj jednostranná. V bežnej populácii sa alela 5T vyskytuje s frekvenciou asi 5 %, s jednostrannou apláziou vas deferens – s frekvenciou 25 % a s bilaterálnou apláziou – s frekvenciou 40 %.
American College of Medical Genetics a American College of Obstetricians and Gynecologists odporúčajú v americkej populácii odhaliť len 25 mutácií s prevalenciou aspoň 0,1 % a testovanie na polymorfizmy 5T/7T/9T len ako odvodený test. V praxi však mnohé laboratóriá môžu znížiť náklady zahrnutím tohto testu do svojho hlavného programu, čo, ako je uvedené vyššie, môže viesť k obrovským ťažkostiam pri interpretácii výsledkov. Malo by sa pamätať na to, že účelom hromadného vyšetrenia je identifikovať cystickú fibrózu.
Gény, ktoré regulujú spermatogenézu
Gény pravdepodobne zodpovedné za spermatogenézu sú mapované na chromozóme Y v oblasti AZF umiestnenej v lokuse Yq11 (gén SR Y sa nachádza na krátkom ramene chromozómu Y). V smere od centroméry k distálnej časti ramena sa postupne nachádzajú oblasti AZFa, AZFb a AZFc. Oblasť AZFa obsahuje gény USP9Y a DBY, oblasť AZFb obsahuje génový komplex RBMY a oblasť /4Z/c obsahuje gén DAZ.
Niektoré z génov podieľajúcich sa na regulácii spermatogenézy sú v genóme zastúpené niekoľkými kópiami. V genóme sa podľa všetkého nachádza 4-6 kópií génu DAZ a 20-50 génov alebo pseudogénov rodiny RBMY. DBY a USP9Y sú zastúpené v genóme jednou kópiou. Kvôli veľkému počtu opakujúcich sa sekvencií a rozdielom v dizajne štúdií je analýza oblastí chromozómu Y, ktoré kontrolujú spermatogenézu, spojená so značnými ťažkosťami. Napríklad detekcia delécií v oblasti AZF sa uskutočňovala väčšinou analýzou miest na značenie DNA, krátkych sekvencií DNA so známou chromozomálnou lokalizáciou. Čím viac z nich je analyzovaných, tým vyššia je pravdepodobnosť detekcie delécií. Vo všeobecnosti sú delécie v oblasti AZF bežnejšie u neplodných mužov, ale boli hlásené aj u zdravých mužov.
Dôkazom toho, že oblasť AZF obsahuje gény regulujúce spermatogenézu, bola intragénna delécia v géne USP9Y, nazývanom tiež DFFRY (pretože je homológny so zodpovedajúcim génom Drosophila faf). Neplodný muž mal deléciu štyroch bázových párov, ktorú jeho zdravý brat nemal. Tieto pozorovania spolu s údajmi in vitro naznačujú, že mutácia v géne USP9Y zhoršuje spermatogenézu. Pri opätovnej analýze predtým publikovaných údajov výskumníci identifikovali ďalšiu jedinú deléciu v géne USP9Y, ktorá narúša spermatogenézu.
Prehľad údajov z prieskumu takmer 5 000 neplodných mužov pre mutácie v chromozóme Y ukázal, že približne 8,2 % prípadov (v porovnaní s 0,4 % u zdravých) má delécie v jednej alebo viacerých oblastiach oblasti AZF. V jednotlivých štúdiách sa miery pohybovali od 1 do 35 %. Podľa spomínaného prehľadu sú delécie najčastejšie v oblasti AZFc (60 %), nasledujú AZFb (16 %) a AZFa (5 %). Zvyšné prípady sú kombináciou delécií v niekoľkých oblastiach (najčastejšie zahŕňajúcich delécie v AZFc). Väčšina mutácií sa našla u mužov s azoospermiou (84 %) alebo ťažkou oligozoospermiou (14 %), definovanou ako počet spermií nižší ako 5 miliónov/ml. Interpretácia údajov o deléciách v oblasti AZF je mimoriadne náročná, pretože:
- nachádzajú sa aj v neplodnom i v zdravých mužov;
- prítomnosť klastrov DAZ a RBMY obsahujúcich niekoľko kópií génov sťažuje analýzu;
- rôzne štúdie študovali rôzne parametre spermií;
- súbor kontigových máp Y-chromozómu nebol úplný kvôli prítomnosti opakovaných sekvencií;
- nebolo dostatok údajov o zdravých mužoch.
V dvojito zaslepenej štúdii so 138 mužskými pármi IVF, 100 zdravými mužmi a 107 mladými dánskymi vojenskými pracovníkmi sa vykonali hladiny pohlavných hormónov, parametre spermy a analýza oblasti AZF. Na štúdium oblasti AZF sa použilo 21 miest na značenie DNA; pri normálne parametre spermií a vo všetkých prípadoch, kde počet spermií presiahol 1 milión/ml, neboli nájdené žiadne delécie. V 17 % prípadov idiopatickej azoospermie alebo kryptozoospermie a v 7 % prípadov s inými typmi azoospermie a kryptozoospermie boli zistené delécie v oblasti AZFc. Je zaujímavé, že žiadny z účastníkov štúdie nemal delécie v oblastiach AZFa a AZFb. To naznačuje, že gény umiestnené v oblasti AZFc sú najdôležitejšie pre spermatogenézu. Neskôr bola vykonaná väčšia štúdia, ktorá priniesla podobné výsledky.
Ak sa zistia delécie v chromozóme Y, treba to prediskutovať s oboma budúcimi rodičmi. Hlavným rizikom pre potomkov je, že synovia môžu zdediť toto vymazanie po otcovi a byť neplodní – také prípady boli popísané. Zdá sa, že tieto delécie neovplyvňujú účinnosť IVF a mieru tehotenstva.
Syndróm fragilného X u žien s predčasným zlyhaním vaječníkov
V sporadických prípadoch predčasného zlyhania vaječníkov sa zistilo, že približne 2-3 % žien má premutáciu v géne FMR1 zodpovednú za výskyt syndrómu fragilného X; u žien s dedičným predčasným zlyhaním vaječníkov dosahuje frekvencia tejto premutácie 12-15%. Krehkú oblasť na lokuse Xq28 možno detegovať karyotypizáciou buniek pestovaných v podmienkach nedostatku kyseliny listovej, ale zvyčajne sa vykonáva analýza DNA. Fragile X syndróm označuje ochorenia, ktoré sú spôsobené zvýšeným počtom trinukleotidových opakovaní: normálne obsahuje gén FMR1 menej ako 50 opakovaní sekvencie CCG, u nosičov premutácie je ich počet 50-200 a u mužov s syndróm fragilného X - viac ako 200 (úplná mutácia). Fragile X syndróm je charakterizovaný X-viazaným dominantným dedičným vzorom s neúplnou penetráciou.
Je dôležité identifikovať nositeľov premutácie, keďže nimi môžu byť aj iní členovia rodiny: môžu mať synov so syndrómom fragilného X, ktorý sa prejavuje mentálnou retardáciou, charakteristickými črtami tváre a makroorchizmom.
Sekundárny hypogonadizmus a Kalmanov syndróm u mužov
Muži s Kalmanovým syndrómom sa vyznačujú anosmiou a sekundárnym hypogonadizmom; defekty tváre v strednej čiare, jednostranná agenéza obličiek a neurologické poruchy- synkinézy, okulomotorické a cerebelárne poruchy. Kalmanov syndróm je charakterizovaný X-viazaným recesívnym typom dedičnosti a je spôsobený mutáciami v géne KALI; naznačujú, že 10-15% prípadov izolovaného nedostatku je spôsobených Kallmanovým syndrómom gonadotropné hormóny u mužov s anosmiou. Nedávno bola objavená autozomálne dominantná forma Kalmanovho syndrómu, ktorá je spôsobená mutáciami v géne FGFR1. Pri izolovanom deficite gonadotropných hormónov bez anosmie sa najčastejšie nachádzajú mutácie v géne GnRHR (gén pre gonadoliberínový receptor). Tvoria však len 5-10% všetkých prípadov.
Celková informácia
Reprodukčný proces alebo ľudská reprodukcia sa uskutočňuje prostredníctvom viacčlánkového systému reprodukčných orgánov, ktoré zabezpečujú schopnosť gamét oplodnenia, koncepciu, preimplantáciu a implantáciu zygoty, vnútromaternicový vývoj embrya, embrya a plodu, reprodukčnú funkciu ženy, ako aj prípravu tela novorodenca na nové podmienky existenciu vo vonkajšom prostredí.
Ontogenéza reprodukčných orgánov je neoddeliteľnou súčasťou genetického programu celkového vývoja tela, ktorého cieľom je poskytnúť optimálne podmienky pre reprodukciu potomstva, počnúc tvorbou pohlavných žliaz a nimi produkovaných gamét, ich oplodnením a končiac narodenie zdravého dieťaťa.
V súčasnosti je identifikovaná spoločná génová sieť, ktorá je zodpovedná za ontogenézu a tvorbu orgánov reprodukčného systému. Zahŕňa: 1200 génov zapojených do vývoja maternice, 1200 génov prostaty, 1200 testikulárnych génov, 500 ovariálnych génov a 39 génov, ktoré riadia diferenciáciu zárodočných buniek. Medzi nimi boli identifikované gény, ktoré určujú smer diferenciácie bipotenciálnych buniek buď podľa mužských, resp ženský typ.
Všetky časti reprodukčného procesu sú mimoriadne citlivé na negatívny vplyv environmentálnych faktorov, čo vedie k reprodukčnej dysfunkcii, mužskej a ženskej neplodnosti a výskytu genetických a negenetických ochorení.
ONTOGENÉZA ORGÁNOV REPRODUKČNEJ SÚSTAVY
Skorá ontogenéza
Ontogenéza reprodukčných orgánov začína objavením sa primárnych zárodočných buniek alebo gonocytov, ktoré sú už detegované na
štádiu dvojtýždňového embrya. Gonocyty migrujú z oblasti črevného ektodermu cez endoderm žĺtkového vaku do oblasti rudimentov pohlavných žliaz alebo genitálnych záhybov, kde sa delia mitózou a vytvárajú zásobu budúcich zárodočných buniek (až 32 dni embryogenézy). Chronológia a dynamika ďalšej diferenciácie gonocytov závisí od pohlavia vyvíjajúceho sa organizmu, pričom ontogenéza gonád je spojená s ontogenézou orgánov. močový systém a nadobličky, ktoré spolu tvoria poschodie.
Na samom začiatku ontogenézy sa u trojtýždňového embrya v oblasti nefrogénneho povrazca (derivát intermediárneho mezodermu) nachádza rudiment tubulov primárnej obličky (pronephros) resp. pronephros. Po 3-4 týždňoch vývoja, kaudálne k tubulom pronephros (oblasť nefrotómu), rudiment primárnej obličky alebo mezonefros. Do konca 4 týždňov sa na ventrálnej strane mezonefrosu začnú vytvárať základy gonád, ktoré sa vyvíjajú z mezotelu a predstavujú indiferentné (bipotenciálne) bunkové formácie a pronefrotické tubuly (dukty) sú spojené s tubulmi mesonefros, ktoré sú tzv vlčie kanály. Zasa paramezonefrické, príp müllerovské kanály sú tvorené z úsekov intermediárneho mezodermu, ktoré sú izolované pod vplyvom vlčieho kanálika.
Na distálnom konci každého z dvoch vlčích kanálikov, v zóne ich vstupu do kloaky, sa vytvárajú výrastky vo forme rudimentov močovodov. Po 6-8 týždňoch vývoja vyklíčia do intermediárneho mezodermu a vytvoria tubuly. metanefros- ide o sekundárnu alebo konečnú (definitívnu) obličku, ktorú tvoria bunky pochádzajúce zo zadných častí vlčích kanálov a nefrogénneho tkaniva zadného mezonefrosu.
Uvažujme teraz o ontogenéze ľudského biologického pohlavia.
Formovanie mužského pohlavia
Tvorba mužského pohlavia začína v 5.-6. týždni vývoja embrya premenou vlčích kanálikov a končí v 5. mesiaci vývoja plodu.
Po 6-8 týždňoch vývoja embrya z derivátov zadných častí vlčích kanálov a nefrogénneho tkaniva zadnej časti mezonefrosu rastie mezenchým pozdĺž horného okraja primárnej obličky a vytvára pohlavnú šnúru (šnúru) , ktorý sa štiepi, spája sa s tubulmi primárnej obličky, ktorá prúdi do jej potrubia a dáva
začiatok semenných trubíc semenníkov. Vylučovacie cesty sa vytvárajú z vlčích kanálikov. Stredná časť vlčích kanálikov sa predlžuje a premieňa na eferentné kanály a zo spodnej časti sa vytvárajú semenné vačky. Horná časť kanálika primárnej obličky sa stáva príveskom semenníka (epididymis) a spodná časť kanála sa stáva eferentným kanálom. Potom sú Müllerove vývody redukované (atrofované) a zostávajú z nich iba horné konce (žmurkanie hydatídy) a dolné konce (mužská maternica). Ten posledný je v hustej prostaty(prostata) na sútoku vas deferens do močovej trubice. Prostata, semenníky a medené (bulbouretrálne) žľazy sa vyvíjajú z epitelu steny urogenitálneho sínusu (uretry) vplyvom testosterónu, ktorého hladina v krvi 3-5-mesačného plodu dosahuje v r. krv zrelého muža, ktorá zabezpečuje maskulinizáciu pohlavných orgánov.
Pod kontrolou testosterónu sa z vlčích kanálikov a tubulov horného mezonefru vyvíjajú štruktúry vnútorných mužských pohlavných orgánov a vplyvom dihydrotestosterónu (derivát testosterónu) vznikajú vonkajšie mužské pohlavné orgány. Z mezenchýmu sa vyvíjajú svalové a väzivové elementy prostaty a po narodení v pubertálnom období vzniká lúmen prostaty. Penis je vytvorený z rudimentu hlavy penisu v genitálnom tuberkule. Pohlavné záhyby zároveň zrastú a tvoria kožnú časť mieška, do ktorej cez inguinálny kanál prerastajú výbežky pobrušnice, do ktorej sa potom premiestňujú semenníky. Posun semenníkov do panvy na miesto budúcich inguinálnych kanálov začína u 12-týždňového embrya. Závisí od pôsobenia androgénov a choriového hormónu a vzniká v dôsledku posunu anatomických štruktúr. Semenníky prechádzajú cez inguinálne kanály a dostávajú sa do miešku až po 7-8 mesiacoch vývoja. V prípade oneskoreného spúšťania semenníkov do mieška (z rôznych dôvodov, vrátane genetických), vzniká jednostranný alebo obojstranný kryptorchizmus.
Formovanie samice
K tvorbe ženského pohlavia dochádza za účasti Mullerových kanálikov, z ktorých sa počas 4-5 týždňov vývoja tvoria základy vnútorných ženských pohlavných orgánov: maternica, vajíčkovody,
horné dve tretiny vagíny. K kanalizácii vagíny, tvorbe dutiny, tela a krčka maternice dochádza len u 4-5-mesačného plodu vývojom mezenchýmu zo spodiny tela primárnej obličky, čo prispieva k deštrukcii voľnej konce pohlavných šnúr.
Dreň vaječníkov sa tvorí zo zvyškov tela primárnej obličky a z genitálneho hrebeňa (rudiment epitelu) pokračuje vrastanie pohlavných povrazcov do kortikálnej časti budúcich vaječníkov. V dôsledku ďalšieho klíčenia sa tieto šnúry rozdelia na primordiálne folikuly, z ktorých každý pozostáva z gonocytu obklopeného vrstvou folikulárneho epitelu - to je rezerva pre tvorbu budúcich zrelých oocytov (asi 2 tisíc) počas ovulácie. Zarastené pohlavné šnúry pokračujú aj po narodení dievčatka (do konca prvého roku života), no nové primordiálne folikuly sa už netvoria.
Na konci prvého roku života mezenchým oddeľuje začiatok pohlavných povrazcov od pohlavných hrbolčekov a táto vrstva tvorí väzivovú (bielkovinovú) membránu vaječníka, na ktorej zostávajú zvyšky pohlavných hrbolčekov. vo forme neaktívneho rudimentárneho epitelu.
Úrovne pohlavnej diferenciácie a ich porušovanie
Pohlavie človeka úzko súvisí s charakteristikami ontogenézy a reprodukcie. Existuje 8 úrovní pohlavnej diferenciácie:
Genetické pohlavie (molekulárne a chromozomálne), alebo pohlavie na úrovni génov a chromozómov;
Gametické pohlavie alebo morfogenetická štruktúra mužských a ženských gamét;
Gonadálne pohlavie alebo morfogenetická štruktúra semenníkov a vaječníkov;
Hormonálny sex alebo rovnováha mužských alebo ženských pohlavných hormónov v tele;
Somatické (morfologické) pohlavie alebo antropometrické a morfologické údaje o genitáliách a sekundárnych pohlavných znakoch;
Mentálne pohlavie alebo duševné a sexuálne sebaurčenie jednotlivca;
Sociálny rod, alebo vymedzenie úlohy jednotlivca v rodine a spoločnosti;
Civilné pohlavie alebo pohlavie registrované v čase vydania pasu. Nazýva sa aj rodičovské pohlavie.
Pri zhode všetkých úrovní pohlavnej diferenciácie a normalizácie všetkých častí reprodukčného procesu sa človek vyvíja s normálnym biologickým mužským alebo ženským pohlavím, normálnou sexuálnou a generatívnou potenciou, sexuálnym sebauvedomením, psychosexuálnou orientáciou a správaním.
Schéma vzťahov medzi rôznymi úrovňami pohlavnej diferenciácie u ľudí je znázornená na obr. 56.
Za začiatok pohlavnej diferenciácie by sa malo považovať 5 týždňov embryogenézy, keď sa rastom mezenchýmu formuje genitálny tuberkul, ktorý môže predstavovať buď rudiment žaluďa penisu alebo rudiment klitorisu - to závisí od formovania budúcnosti biologického pohlavia. Približne od tejto doby sa genitálne záhyby premenia buď na miešok alebo pysky ohanbia. V druhom prípade sa primárny genitálny otvor otvára medzi genitálnym tuberkulom a genitálnymi záhybmi. Akákoľvek úroveň pohlavnej diferenciácie je úzko spojená s tvorbou normálnej reprodukčnej funkcie a jej porúch, sprevádzaných úplnou alebo neúplnou neplodnosťou.
genetický sex
Úroveň génov
Génová úroveň pohlavnej diferenciácie je charakterizovaná expresiou génov, ktoré určujú smer sexuálnej diferenciácie bipotenciálnych bunkových formácií (pozri vyššie) buď podľa mužského alebo ženského typu. Hovoríme o celej génovej sieti, vrátane génov umiestnených na gonozómoch aj na autozómoch.
Ku koncu roka 2001 bolo ku génom, ktoré riadia ontogenézu reprodukčných orgánov a diferenciáciu zárodočných buniek, priradených 39 génov (Chernykh V.B., Kurilo L.F., 2001). Zdá sa, že teraz je ich ešte viac. Uvažujme o najdôležitejších z nich.
Centrálne miesto v sieti genetickej kontroly diferenciácie mužského pohlavia má nepochybne gén SRY. Tento jednokópiový gén bez intrónov sa nachádza na distálnom krátkom ramene chromozómu Y (Yp11.31-32). Produkuje testikulárny determinačný faktor (TDF), ktorý sa nachádza aj u XX mužov a XY žien.
Ryža. 56. Schéma vzťahov medzi rôznymi úrovňami pohlavnej diferenciácie u ľudí (podľa Chernykh V.B. a Kurilo L.F., 2001). Gény zapojené do gonadálnej diferenciácie a ontogenézy pohlavných orgánov: SRY, SOX9, DAX1, WT1, SF1, GATA4, DHH, DHT. Hormóny a hormonálne receptory: FSH (folikuly stimulujúci hormón), LH (luteinizačný hormón), AMH (antimulleriánsky hormón), AMHR (gén pre receptor AMHR), T, AR (gén pre androgénny receptor), GnRH (gén hormónu uvoľňujúceho gonadotropín ), GnRH-R (gén receptora GnRH), LH-R (gén receptora LH), FSH-R (gén receptora FSH). Značky: „-“ a „+“ označujú neprítomnosť a prítomnosť účinku
Spočiatku sa aktivácia génu SRY vyskytuje v Sertoliho bunkách, ktoré produkujú anti-mullerovský hormón, ktorý pôsobí na citlivé Leydigove bunky, čo vyvoláva vývoj semenných kanálikov a regresiu Müllerových kanálikov vo vznikajúcom mužskom tele. Tento gén má veľký počet bodových mutácií spojených s gonadálnou dysgenézou a/alebo inverziou pohlavia.
Gén SRY sa môže deletovať najmä na chromozóme Y a počas konjugácie chromozómov v profáze prvého meiotického delenia sa môže translokovať na chromozóm X alebo akýkoľvek autozóm, čo tiež vedie ku gonádovej dysgenéze a/alebo sexuálnej inverzii.
V druhom prípade sa vyvíja telo XY-ženy, ktorá má pruhovité pohlavné žľazy so ženskými vonkajšími genitáliami a feminizáciou postavy (pozri nižšie).
Súčasne tvorba XX-mužského organizmu, charakterizovaného mužským fenotypom so ženským karyotypom, je pravdepodobne syndróm de la Chapelle (pozri nižšie). Translokácia génu SRY na chromozóm X počas meiózy u mužov sa vyskytuje s frekvenciou 2 % a je sprevádzaná závažným narušením spermatogenézy.
V posledných rokoch sa zistilo, že na procese sexuálnej diferenciácie mužského typu sa podieľa množstvo génov nachádzajúcich sa mimo zóny lokusu SRY (je ich niekoľko desiatok). Napríklad normálna spermatogenéza vyžaduje nielen prítomnosť mužských diferencovaných pohlavných žliaz, ale aj expresiu gény, ktoré riadia vývoj zárodočných buniek. Tieto gény zahŕňajú gén pre faktor azoospermie AZF (Yq11), ktorého mikrodelécie spôsobujú poruchy spermatogenézy; u nich je zaznamenaný takmer normálny počet spermií a oligozoospermia. Dôležitú úlohu majú gény umiestnené na X chromozóme a autozómoch.
V prípade lokalizácie na X chromozóme ide o gén DAX1. Nachádza sa na Xp21.2-21.3, takzvanom dávkovo citlivom sexuálnom inverznom lokuse (DDS). Predpokladá sa, že tento gén je normálne exprimovaný u mužov a podieľa sa na riadení vývoja ich semenníkov a nadobličiek, čo môže viesť k adrenogenitálnemu syndrómu (AGS). Napríklad sa zistilo, že duplikácia DDS je spojená s obrátením pohlavia u XY jedincov a jej strata je spojená s mužským fenotypom a X-viazanou vrodenou nedostatočnosťou nadobličiek. Celkovo boli v géne DAX1 identifikované tri typy mutácií: veľké delécie, jednonukleotidové delécie a substitúcie báz. Všetky vedú k hypoplázii kôry nadobličiek a hypoplázii semenníkov v dôsledku zhoršenej diferenciácie.
renirovanie steroidogénnych buniek počas ontogenézy nadobličiek a pohlavných žliaz, čo sa prejavuje AGS a hypogonadotropným hypogonadizmom v dôsledku deficitu glukokortikoidov, mineralokortikoidov a testosterónu. U takýchto pacientov sa pozoruje závažné porušenie spermatogenézy (až do jej úplného blokovania) a dysplázia bunkovej štruktúry semenníkov. A hoci sa u pacientov vyvinú sekundárne sexuálne charakteristiky, kryptorchizmus sa často pozoruje v dôsledku nedostatku testosterónu počas migrácie semenníkov do miešku.
Ďalším príkladom génovej lokalizácie na chromozóme X je gén SOX3, ktorý patrí do rodiny SOX a patrí medzi gény raného vývoja (pozri kapitolu 12).
V prípade génovej lokalizácie na autozómoch ide v prvom rade o gén SOX9, ktorý súvisí s génom SRY a obsahuje HMG box. Gén sa nachádza na dlhom ramene chromozómu 17 (17q24-q25). Jeho mutácie spôsobujú kampomelickú dyspláziu, ktorá sa prejavuje mnohopočetnými anomáliami kostry a vnútorných orgánov. Okrem toho mutácie v géne SOX9 vedú k inverzii pohlavia XY (pacienti so ženským fenotypom a mužským karyotypom). U takýchto pacientov sú vonkajšie pohlavné orgány vyvinuté podľa ženského typu alebo majú dvojitú štruktúru a ich dysgenetické pohlavné žľazy môžu obsahovať jednotlivé zárodočné bunky, ale častejšie sú reprezentované pruhovými štruktúrami (vláknami).
Nasledujúce gény sú skupinou génov, ktoré regulujú transkripciu počas bunkovej diferenciácie a podieľajú sa na gonadálnej ontogenéze. Medzi nimi sú gény WT1, LIM1, SF1 a GATA4. Okrem toho sa prvé 2 gény podieľajú na primárnom a druhé dva gény na sekundárnom určovaní pohlavia.
Primárne určenie pohlavných žliaz podľa pohlavia začína vo veku 6 týždňov embrya a sekundárna diferenciácia je spôsobená hormónmi, ktoré produkujú semenníky a vaječníky.
Poďme sa pozrieť na niektoré z týchto génov. Najmä gén WT1, lokalizovaný na krátkom ramene chromozómu 11 (11p13) a spojený s Wilmsovým nádorom. Jeho expresia sa nachádza v intermediárnom mezoderme, diferencujúcom mezenchýme metanefros a gonádach. Ukázala sa úloha tohto génu ako aktivátora, koaktivátora, prípadne aj represora transkripcie, ktorý je nevyhnutný už v štádiu bipotenciálnych buniek (pred štádiom aktivácie génu SRY).
Predpokladá sa, že gén WT1 je zodpovedný za vývoj pudendálneho tuberkulu a reguluje výstup buniek z coelomického epitelu, ktorý vedie k vzniku Sertoliho buniek.
Tiež sa verí, že mutácie v géne WT1 môžu spôsobiť sexuálnu inverziu, keď je nedostatok regulačných faktorov zapojených do sexuálnej diferenciácie. Tieto mutácie sú často spojené so syndrómami charakterizovanými autozomálnou dominantnou dedičnosťou, vrátane WAGR syndrómu, Denisovho-Drashovho syndrómu a Frazierovho syndrómu.
Napríklad syndróm WAGR je spôsobený deléciou génu WT1 a je sprevádzaný Wilmsovým nádorom, anirídiou, vrodenými malformáciami urogenitálneho systému, mentálnou retardáciou, gonádovou dysgenézou a predispozíciou ku gonadoblastómom.
Denis-Drashov syndróm je spôsobený missense mutáciou v géne WT1 a len niekedy sa kombinuje s Wilmsovým nádorom, ale takmer vždy je charakterizovaný skorým prejavom ťažkej nefropatie so stratou bielkovín a narušeným sexuálnym vývojom.
Frazierov syndróm je spôsobený mutáciou v zostrihovom donorovom mieste exónu 9 génu WT1 a prejavuje sa gonádovou dysgenézou (ženský fenotyp s mužským karyotypom), neskorým nástupom nefropatie a fokálnou sklerózou glomerulov obličiek.
Zoberme si tiež gén SF1 lokalizovaný na chromozóme 9 a pôsobiaci ako aktivátor (receptor) transkripcie génov zapojených do biosyntézy steroidných hormónov. Produkt tohto génu aktivuje syntézu testosterónu v Leydigových bunkách a reguluje expresiu enzýmov, ktoré riadia biosyntézu steroidných hormónov v nadobličkách. Okrem toho gén SF1 reguluje expresiu génu DAX1, v ktorom sa miesto SF1 nachádza v promótore. Predpokladá sa, že počas morfogenézy vaječníkov gén DAX1 bráni transkripcii génu SOX9 prostredníctvom represie transkripcie génu SF1. Nakoniec, gén CFTR, známy ako gén cystickej fibrózy, sa dedí autozomálne recesívnym spôsobom. Tento gén sa nachádza na dlhom ramene chromozómu 7 (7q31) a kóduje proteín zodpovedný za transmembránový transport chloridových iónov. Zváženie tohto génu je vhodné, pretože muži nesúci mutantnú alelu génu CFTR majú často bilaterálnu absenciu vas deferens a anomálie nadsemenníka, čo vedie k obštrukčnej azoospermii.
Chromozomálna úroveň
Ako viete, vajíčko nesie vždy jeden chromozóm X, zatiaľ čo spermie nesie buď jeden chromozóm X alebo jeden chromozóm Y (ich pomer je približne rovnaký). Ak je vajíčko oplodnené
je ukradnutý spermiou s chromozómom X, potom sa v budúcom organizme vytvorí ženské pohlavie (karyotyp: 46, XX; obsahuje dva rovnaké gonozómy). Ak je vajíčko oplodnené spermiou s chromozómom Y, potom sa vytvorí mužské pohlavie (karyotyp: 46,XY; obsahuje dva rôzne gonozómy).
Tvorba mužského pohlavia teda normálne závisí od prítomnosti jedného X- a jedného Y-chromozómu v chromozómovej sade. Pri diferenciácii pohlaví zohráva rozhodujúcu úlohu chromozóm Y. Ak chýba, diferenciácia pohlavia nasleduje ženský typ bez ohľadu na počet X chromozómov. V súčasnosti bolo na chromozóme Y identifikovaných 92 génov. Okrem génov, ktoré tvoria mužské pohlavie, sú na dlhom ramene tohto chromozómu lokalizované:
GBY (genadoblastómový gén) alebo nádor iniciujúci onkogén v dysgenetických pohlavných žľazách vyvíjajúcich sa v mozaikových formách s karyotypom 45,X/46,XY u jedincov s mužským a ženským fenotypom;
GCY (lokus kontroly rastu) lokalizovaný proximálne k časti Yq11; jeho strata alebo porušenie sekvencií spôsobuje nízky vzrast;
SHOX (lokus pseudoautozomálnej oblasti I) zapojený do kontroly rastu;
proteínový gén bunkové membrány alebo H-Y-antigén histokompatibility, ktorý sa predtým mylne považoval za hlavný faktor pri určovaní pohlavia.
Teraz zvážte porušenia genetického pohlavia na chromozomálnej úrovni. Takéto poruchy sú zvyčajne spojené s nesprávnou segregáciou chromozómov v anafáze mitózy a profázy meiózy, ako aj s chromozomálnymi a genómovými mutáciami, v dôsledku čoho namiesto dvoch identických alebo dvoch rôznych gonozómov a autozómov môžu existovať:
Numerické chromozómové anomálie, pri ktorých sa v karyotype deteguje jeden alebo viac ďalších gonozómov alebo autozómov, absencia jedného z dvoch gonozómov alebo ich mozaikové varianty. Príklady takýchto porúch zahŕňajú: Klinefelterove syndrómy - polyzómia na chromozóme X u mužov (47, XXY), polyzómia na chromozóme Y u mužov (47, XYY), syndróm triplo-X (polyzómia na chromozóme X u žien (47, XXX ), Shereshevsky-Turnerov syndróm (monozómia na chromozóme X u žien, 45, X0), mozaikové prípady aneuploidie na gonozómoch; marker
Alebo minichromozómy pochádzajúce z jedného z gonozómov (jeho deriváty), ako aj autozomálne trizómové syndrómy, vrátane Downovho syndrómu (47, XX, +21), Patauovho syndrómu (47, XY, +13) a Edwardsovho syndrómu (47, XX, +18)). Štrukturálne anomálie chromozómov, pri ktorých sa v karyotype deteguje časť jedného gonozómu alebo autozómu, ktorý je definovaný ako mikro- a makrodelécie chromozómov (strata jednotlivých génov, resp. celých úsekov). Mikrodelécie zahŕňajú: deléciu dlhého ramena chromozómu Y (lokus Yq11) a súvisiacu stratu lokusu AZF alebo faktora azoospermie, ako aj deléciu génu SRY, čo vedie k poruche spermatogenézy, gonádovej diferenciácii a inverzii pohlavia XY. Najmä lokus AZF obsahuje množstvo génov a génových rodín zodpovedných za určité štádiá spermatogenézy a plodnosti u mužov. V lokuse sú tri aktívne podoblasti: a, b a c. Lokus je prítomný vo všetkých bunkách okrem erytrocytov. Lokus je však aktívny iba v Sertoliho bunkách.
Predpokladá sa, že rýchlosť mutácie lokusu AZF je 10-krát vyššia ako rýchlosť mutácie v autozómoch. Príčinou mužskej neplodnosti je vysoké riziko prenos na synov delécií Y ovplyvňujúcich tento lokus. V posledných rokoch sa lokusový výskum stal záväzné pravidlo s oplodnením in vitro (IVF), ako aj u mužov s počtom spermií nižším ako 5 miliónov / ml (azoospermia a ťažká oligospermia).
Makrodelecie zahŕňajú: de la Chapelleov syndróm (46, XX-muž), Wolff-Hirschhornov syndróm (46, XX, 4p-), syndróm mačacieho plaču (46, XY, 5p-), syndróm čiastočnej monozómie chromozómu 9 ( 46, XX, 9p-). Napríklad syndróm de la Chapelle je hypogonadizmus s mužským fenotypom, mužskou psychosociálnou orientáciou a ženským genotypom. Klinicky je podobný Klinefelterovmu syndrómu, kombinovaný s hypopláziou semenníkov, azoospermiou, hypospádiou (nedostatok testosterónu v dôsledku vnútromaternicovej nedostatočnosti jeho syntézy Leydigovými bunkami), stredne ťažkou gynekomastiou, očnými príznakmi, poruchou vedenia srdcového vzruchu a retardáciou rastu. Patogenetické mechanizmy úzko súvisia s mechanizmami skutočného hermafroditizmu (pozri nižšie). Obe patológie sa vyvíjajú sporadicky, často v tých istých rodinách; väčšina prípadov SRY je negatívnych.
Okrem mikro- a makrodelécií sa rozlišujú peri- a paracentrické inverzie (úsek chromozómu sa otočí o 180° vo vnútri chromozómu s postihnutím centroméry alebo vnútri ramena bez zapojenia centroméry). Podľa najnovšej nomenklatúry chromozómov sa inverzia označuje symbolom Ph. Pacienti s neplodnosťou a potratom majú často mozaikovú spermatogenézu a oligospermiu spojenú s inverziami nasledujúcich chromozómov:
chromozóm 1; často pozorované Ph 1p34q23, čo spôsobuje úplný blok spermatogenézy; menej často sa zistí Ph 1p32q42, čo vedie k zablokovaniu spermatogenézy v štádiu pachyténu;
Chromozómy 3, 6, 7, 9, 13, 20 a 21.
Medzi chromozómami všetkých klasifikovaných skupín dochádza k recipročným a nerecipročným translokáciám (vzájomná rovnaká a nerovnaká výmena medzi nehomologickými chromozómami). Príkladom recipročnej translokácie je Y-autozomálna translokácia sprevádzaná porušením pohlavnej diferenciácie, reprodukcie a neplodnosti u mužov v dôsledku aplázie spermatogénneho epitelu, inhibície alebo blokovania spermatogenézy. Ďalším príkladom sú zriedkavé translokácie medzi gonozómami X-Y, Y-Y. Fenotyp u takýchto pacientov môže byť ženský, mužský alebo duálny. U mužov s translokáciou Y-Y sa pozoruje oligo- alebo azoospermia v dôsledku čiastočného alebo úplného zablokovania spermatogenézy v štádiu tvorby spermatocytov I.
Špeciálnou triedou sú translokácie Robertsonovho typu medzi akrocentrickými chromozómami. Vyskytujú sa častejšie u mužov s poruchou spermatogenézy a/alebo neplodnosti ako recipročné translokácie. Napríklad Robertsonova translokácia medzi chromozómami 13 a 14 vedie buď k úplnej absencii spermatogónií v semenných tubuloch, alebo k menším zmenám v ich epiteli. V druhom prípade si muži dokážu udržať plodnosť, aj keď najčastejšie majú blokádu spermatogenézy v štádiu spermatocytov. Trieda translokácií zahŕňa aj polycentrické alebo dicentrické chromozómy (s dvoma centromérami) a kruhové chromozómy (centrické kruhy). Prvé vznikajú v dôsledku výmeny dvoch centrických fragmentov homológnych chromozómov, zisťujú sa u pacientov s poruchou reprodukcie. Posledne menované sú štruktúry uzavreté do kruhu s postihnutím centroméry. Ich tvorba je spojená s poškodením oboch ramien chromozómu, v dôsledku čoho sú voľné konce jeho fragmentu,
sex gamét
Aby sme ilustrovali možné príčiny a mechanizmy porúch na úrovni pohlavnej diferenciácie gamét, uvažujme na základe údajov z elektrónovej mikroskopie o procese tvorby gamét počas normálnej meiózy. Na obr. Obrázok 57 ukazuje model synaptonemálneho komplexu (SC), ktorý odráža postupnosť udalostí počas synapsie a desynapsie chromozómov zapojených do kríženia.
V počiatočnom štádiu prvého delenia meiózy, zodpovedajúcej koncu interfázy (štádium proleptoténu), sú homológne rodičovské chromozómy dekondenzované a sú v nich viditeľné axiálne prvky, ktoré sa začínajú vytvárať. Každý z týchto dvoch prvkov obsahuje dve sesterské chromatidy (v tomto poradí 1 a 2, ako aj 3 a 4). V tomto a ďalšom (druhom) štádiu - leptoténe - dochádza k priamej tvorbe axiálnych prvkov homológnych chromozómov (sú viditeľné chromatínové slučky). Začiatok tretieho štádia - zygotén - je charakterizovaný prípravou na zostavenie centrálneho prvku SC a na konci zygoténu, synapsie resp. konjugácia(prilepenie
Ryža. 57. Model synaptonemálneho komplexu (podľa Prestona D., 2000). Čísla 1, 2 a 3, 4 označujú sesterské chromatidy homológnych chromozómov. Ďalšie vysvetlenia sú uvedené v texte.
dĺžka) dvoch laterálnych prvkov SC, ktoré spoločne tvoria centrálny prvok, alebo bivalent, vrátane štyroch chromatidov.
Počas prechodu zygoténom sú homológne chromozómy orientované svojimi telomerickými koncami k jednému z pólov jadra. Tvorba centrálneho elementu SC je úplne dokončená v ďalšom (štvrtom) štádiu - pachyténe, keď sa v dôsledku procesu konjugácie vytvorí haploidný počet sexuálnych bivalentov. Každý bivalent má štyri chromatidy – ide o takzvanú chromomérnu štruktúru. Počnúc štádiom pachyténu sa pohlavný bivalent postupne presúva na perifériu bunkového jadra, kde sa premieňa na husté sexuálne telo. V prípade mužskej meiózy to bude spermia prvého rádu. V ďalšej (piatej) etape - diploténe - sa dokončuje synapsia homológnych chromozómov a dochádza k ich desynapse alebo vzájomnému odpudzovaniu. Zároveň sa SC postupne redukuje a zachováva sa len v oblastiach alebo zónach chiazmy, v ktorých priamo nastáva crossover alebo rekombinačná výmena dedičného materiálu medzi chromatidami (pozri kapitolu 5). Takéto zóny sa nazývajú rekombinačné uzly.
Chiazma je teda úsek chromozómu, v ktorom sa dve zo štyroch chromatíd sexuálneho bivalentu prekrížia. Práve chiazmata udržujú homológne chromozómy v jednom páre a zabezpečujú divergenciu homológov k rôznym pólom v anafáze I. Odpudzovanie, ku ktorému dochádza v diploténe, pokračuje v ďalšom (šiestom) štádiu - diakinéze, kedy sa axiálne elementy modifikujú separáciou osí chromatíd. Diakinéza končí kondenzáciou chromozómov a deštrukciou jadrovej membrány, čo zodpovedá prechodu buniek do metafázy I.
Na obr. 58 ukazuje schematické znázornenie axiálnych prvkov alebo dvoch bočných (oválnych) prameňov - tyčí centrálneho priestoru SC s vytvorením tenkých priečnych čiar medzi nimi. V centrálnom priestore SC medzi laterálnymi tyčinkami je viditeľná hustá zóna superpozície priečnych línií a sú viditeľné chromatínové slučky vybiehajúce z laterálnych tyčiniek. Ľahšia elipsa v centrálnom priestore SC je rekombinačným uzlom. V priebehu ďalšej meiózy (napríklad mužskej) na začiatku anafázy II sa štyri chromatidy rozchádzajú, tvoria univalenty v samostatných gonozómoch X a Y, a tak sa z každej deliacej sa bunky vytvoria štyri sesterské bunky alebo spermatidy. Každá spermatída má haploidnú sadu
chromozómy (redukované na polovicu) a obsahuje rekombinovaný genetický materiál.
V puberte mužského tela spermatidy vstupujú do spermatogenézy a vďaka sérii morfofyziologických transformácií sa menia na funkčne aktívne spermie.
Gametické pohlavné poruchy sú buď dôsledkom narušenej genetickej kontroly migrácie primárnych zárodočných buniek (PPC) do analáže pohlavných žliaz, čo vedie k zníženiu počtu alebo dokonca úplnej absencii Sertoliho buniek (Sertoliho bunkový syndróm), alebo výsledok výskytu meiotických mutácií, ktoré spôsobujú porušenie konjugácie homológnych chromozómov v zygotene.
Poruchy pohlavia gamét sú spravidla spôsobené chromozómovými anomáliami v samotných gamétach, čo sa napríklad v prípade mužskej meiózy prejavuje oligo-, azoospermiou a teratozoospermiou, čo nepriaznivo ovplyvňuje mužskú reprodukčnú schopnosť.
Ukázalo sa, že chromozómové anomálie v gamétach vedú k ich eliminácii, smrti zygoty, embrya, plodu a novorodenca, spôsobujú absolútnu a relatívnu mužskú a ženskú neplodnosť, sú príčinou spontánnych potratov, potratov, mŕtvo narodených detí, pôrodov detí s malformáciami a skorá detská úmrtnosť.
Gonadálny sex
Diferenciácia gonadálneho pohlavia zahŕňa vytvorenie morfogenetickej štruktúry pohlavných žliaz v tele: buď semenníkov alebo vaječníkov (pozri obr. 54 vyššie).
Pri zmenách gonadálneho pohlavia spôsobených pôsobením genetických a environmentálnych faktorov sú hlavné poruchy:
Ryža. 58. Schematické znázornenie centrálneho priestoru synaptonemálneho komplexu (podľa Sorokina T.M., 2006)
nesia alebo gonadálna dysgenéza (vrátane zmiešaného typu) a skutočný hermafroditizmus. reprodukčný systém oboch pohlaví sa vyvíja na začiatku vnútromaternicovej ontogenézy podľa jednotného plánu súbežne s vývojom vylučovacej sústavy a nadobličiek – tzv. indiferentné štádium. K prvému uloženiu reprodukčného systému vo forme coelomického epitelu dochádza v embryu na povrchu primárnej obličky - tela vlka. Potom prichádza štádium gonoblastov (epitel genitálnych hrebeňov), z ktorých sa vyvíjajú gonocyty. Sú obklopené folikulárnymi epiteliálnymi bunkami, ktoré poskytujú trofizmus.
V stróme primárnej obličky z genitálnych záhybov idú vlákna pozostávajúce z gonocytov a folikulárnych buniek a súčasne z tela primárnej obličky do kloaky ide Mullerov (paramezonefrický) kanál. Ďalej nasleduje oddelený vývoj mužských a ženských pohlavných žliaz. Deje sa nasledovné.
A. Mužské pohlavie. Mezenchým rastie pozdĺž horného okraja primárnej obličky a vytvára pohlavnú šnúru (šnúru), ktorá sa štiepi, spája sa s tubulmi primárnej obličky, ktoré prúdia do jej kanálika, a dáva vznik semenným kanálikom semenníkov. Zároveň od obličkové tubuly vznikajú eferentné tubuly. Ďalej vrchná časť kanál primárnej obličky sa stáva príveskom semenníka a spodný kanál sa mení na vas deferens. Semenníky a prostata sa vyvíjajú zo steny urogenitálneho sínusu.
Pôsobenie hormónov mužských pohlavných žliaz (androgénov) závisí od pôsobenia hormónov prednej hypofýzy. Produkciu androgénov zabezpečuje spoločná sekrécia intersticiálnych buniek semenníkov, spermatogénneho epitelu a podporných buniek.
Prostata je žľazovo-svalový orgán pozostávajúci z dvoch bočných lalokov a isthmu (stredný lalok). V prostate je asi 30-50 žliaz, ich tajomstvo sa uvoľňuje do vas deferens v čase ejakulácie. K produktom vylučovaným semennými mechúrikmi a prostatou (primárne spermie) sa pri pohybe vas deferens a močovou rúrou pridávajú mukoidné a podobné produkty bulbouretrálnych žliaz alebo cooperových buniek (v hornej časti močovej trubice). Všetky tieto produkty sa zmiešajú a vychádzajú vo forme definitívnych spermií - tekutiny s mierne zásaditou reakciou, v ktorej sa spermie nachádzajú a obsahujú látky potrebné pre ich fungovanie: fruktózu, kyselinu citrónovú,
zinok, vápnik, ergotonín, množstvo enzýmov (proteinázy, glukozidázy a fosfatázy).
B.Žena. Mezenchým sa vyvíja v spodnej časti tela primárnej obličky, čo vedie k deštrukcii voľných koncov pohlavných šnúr. V tomto prípade kanál primárnej obličky atrofuje a Mullerov kanál sa naopak diferencuje. Jeho horné časti sa stávajú maternicovými (vajcovodmi), ktorých konce sa otvárajú vo forme lievikov a pokrývajú vaječníky. Spodné časti Müllerových kanálikov sa spájajú a vedú k vzniku maternice a vagíny.
Zvyšky tela primárnej obličky sa stávajú mozgovou časťou vaječníkov a z genitálneho hrebeňa (rudiment epitelu) pokračuje rast pohlavných povrazov do kortikálnej časti budúcich vaječníkov. Produktmi ženských pohlavných žliaz sú folikuly stimulujúci hormón (estrogén) alebo folikulín a progesterón.
Rast folikulov, ovulácia, cyklické zmeny corpus luteum, je striedanie produkcie estrogénu a progesterónu určené pomermi (posunmi) medzi gonadotropnými hormónmi hypofýzy a špecifickými aktivátormi adrenohypofyzotropnej zóny hypotalamu, ktorá riadi hypofýzu. Preto rozrušujú porušenia regulačných mechanizmov na úrovni hypotalamu, hypofýzy a vaječníkov, ktoré sa vyvinuli napríklad v dôsledku nádorov, traumatických poranení mozgu, infekcie, intoxikácie alebo psycho-emocionálneho stresu. sexuálne funkcie a stať sa príčinami predčasnej puberty alebo menštruačných nepravidelností.
Hormonálne pohlavie
Hormonálny sex je udržiavanie rovnováhy mužských a ženských pohlavných hormónov (androgénov a estrogénov) v tele. Ako určujúci začiatok vývoja tela podľa mužského typu slúžia dva androgénne hormóny: antimullerovský hormón alebo AMH (MIS-faktor), ktorý spôsobuje regresiu Müllerových vývodov, a testosterón. Faktor MIS sa aktivuje pôsobením génu GATA4, ktorý sa nachádza na 19p13.2-33 a kóduje glykoproteín. Jeho promótor obsahuje miesto, ktoré rozpoznáva gén SRY, na ktorý sa viaže konsenzuálna sekvencia AACAAT/A.
Sekrécia hormónu AMN začína v 7. týždni embryogenézy a pokračuje až do puberty, potom u dospelých prudko klesá (pri zachovaní veľmi nízkej hladiny).
Predpokladá sa, že AMN je potrebná na vývoj semenníkov, dozrievanie spermií a inhibíciu rastu nádorových buniek. Pod kontrolou testosterónu sa z vlčích kanálikov vytvárajú vnútorné mužské reprodukčné orgány. Tento hormón sa premieňa na 5-alfatestosterón a s jeho pomocou sa tvoria vonkajšie mužské pohlavné orgány z urogenitálneho sínusu.
Biosyntéza testosterónu sa aktivuje v Leydigových bunkách pôsobením aktivátora transkripcie kódovaného génom SF1 (9q33).
Oba tieto hormóny majú lokálny aj celkový účinok na maskulinizáciu cieľových extragenitálnych tkanív, čo vedie k sexuálnej dysmorfii centrálneho nervového systému, vnútorné orgány a telesné veľkosti.
Dôležitú úlohu pri konečnej tvorbe vonkajších mužských pohlavných orgánov teda zohrávajú androgény produkované v nadobličkách a semenníkoch. Navyše je to potrebné nielen normálna úroveň androgény, ale ich normálne fungujúce receptory, inak sa vyvinie syndróm necitlivosti na androgény (ATS).
Androgénny receptor je kódovaný génom AR umiestneným v Xq11. V tomto géne bolo identifikovaných viac ako 200 bodových mutácií (väčšinou jednonukleotidových substitúcií) spojených s inaktiváciou receptora. Estrogény a ich receptory zase hrajú dôležitú úlohu pri sekundárnom určovaní pohlavia u mužov. Sú potrebné na zlepšenie ich reprodukčnej funkcie: dozrievanie spermií (zlepšenie ich kvalitatívnych ukazovateľov) a kostného tkaniva.
Hormonálne sexuálne poruchy sa vyskytujú v dôsledku porúch biosyntézy a metabolizmu androgénov a estrogénov, ktoré sa podieľajú na regulácii štruktúry a fungovania orgánov reprodukčného systému, čo vedie k rozvoju množstva vrodených a dedičných chorôb, ako je AGS , hypergonadotropný hypogonadizmus atď. Napríklad vonkajšie pohlavné orgány u mužov sú tvorené podľa ženského typu s nedostatkom alebo úplnou absenciou androgénov, bez ohľadu na prítomnosť alebo neprítomnosť estrogénov.
Somatické pohlavie
Somatické (morfologické) poruchy pohlavia môžu byť spôsobené poruchami tvorby receptorov pohlavných hormónov v cieľových tkanivách (orgánoch), čo súvisí s vývojom ženského fenotypu s mužským karyotypom alebo syndrómom úplnej feminizácie semenníkov (Morrisov syndróm).
Syndróm je charakterizovaný X-viazaným typom dedičnosti a je najčastejšou príčinou falošného mužského hermafroditizmu, ktorý sa prejavuje v úplných a neúplných formách. Ide o pacientov so ženským fenotypom a mužským karyotypom. Ich semenníky sú umiestnené intraperitoneálne alebo pozdĺž inguinálnych kanálov. Vonkajšie pohlavné orgány majú rôzny stupeň maskulinizácie. Chýbajú deriváty Mullerových vývodov - maternica, vajíčkovody, vaginálny výbežok je skrátený a končí slepo.
Deriváty vlčích vývodov – vas deferens, semenné vačky a nadsemenníky – sú v rôznej miere hypoplastické. V puberte majú pacienti normálny vývoj mliečnych žliaz, s výnimkou bledosti a zmenšenia priemeru dvorcov bradaviek, slabého rastu pubického a axilárneho ochlpenia. Niekedy nedochádza k sekundárnemu rastu vlasov. U pacientov je narušená interakcia androgénov a ich špecifických receptorov, takže genetickí muži sa cítia ako ženy (na rozdiel od transsexuálov). O histologické vyšetrenie majú hyperpláziu Leydigových a Sertoliho buniek, ako aj absenciu spermatogenézy.
Príkladom neúplnej feminizácie semenníkov je Reifensteinov syndróm. Typicky ide o mužský fenotyp s hypospádiou, gynekomastiou, mužským karyotypom a neplodnosťou. Môže však existovať mužský fenotyp s významnými maskulinizačnými defektmi (mikropenis, perineálna hypospádia a kryptorchizmus), ako aj ženský fenotyp so strednou kliteromegáliou a miernou labiálnou fúziou. Okrem toho sa u fenotypových mužov s úplnou maskulinizáciou izoluje mierna forma syndrómu testikulárnej feminizácie s gynekomastiou, oligozoospermiou alebo azoospermiou.
Mentálny, sociálny a občiansky rod
Zvažovanie porušovania duševného, sociálneho a občianskeho pohlavia u človeka nie je úlohou tejto učebnice, pretože takéto porušovanie súvisí s odchýlkami v sexuálnom sebauvedomení a sebavýchove, sexuálnej orientácii a rodovej role jednotlivca a podobne. , psychologické a iné spoločensky významné faktory sexuálneho vývoja.
Uvažujme o príklade transsexualizmu (jedno z častých porušení duševného sexu), sprevádzaného patologickou túžbou jednotlivca zmeniť svoje pohlavie. Často tento syndróm
nazývaná sexuálno-estetická inverzia (eolizmus) alebo mentálny hermafroditizmus.
Sebaidentifikácia a sexuálne správanie jedinca sú stanovené už v prenatálnom období vývoja organizmu prostredníctvom dozrievania štruktúr hypotalamu, čo môže v niektorých prípadoch viesť k rozvoju transsexuality (intersexuality), t.j. dualita štruktúry vonkajších genitálií, napríklad s AGS. Takáto dualita vedie k nesprávnej registrácii občianskeho (pasového) pohlavia. Vedúce symptómy: inverzia rodovej identity a socializácia osobnosti, prejavujúca sa odmietaním svojho pohlavia, psychosociálnou neprispôsobivosťou a sebadeštruktívnym správaním. Priemerný vek pacientov je spravidla 20-24 rokov. Mužský transsexualizmus je oveľa bežnejší ako ženský transsexualizmus (3:1). Sú opísané rodinné prípady a prípady transsexualizmu medzi jednovaječnými dvojčatami.
Povaha ochorenia je nejasná. Psychiatrické hypotézy vo všeobecnosti nie sú podporované. Do určitej miery môže byť vysvetlením hormonálne závislá diferenciácia mozgu, ktorá prebieha súbežne s vývojom pohlavných orgánov. Napríklad sa ukázalo, že hladina pohlavných hormónov a neurotransmiterov počas kritických období vývoja dieťaťa súvisí s rodovou identitou a psychosociálnou orientáciou. Okrem toho sa predpokladá, že genetickým predpokladom ženského transsexualizmu môže byť nedostatok 21-hydroxylázy u matky alebo plodu, spôsobený prenatálnym stresom, ktorého frekvencia je u pacientok v porovnaní s bežnou populáciou oveľa vyššia.
Na príčiny transsexualizmu sa možno pozerať z dvoch uhlov pohľadu.
Prvá pozícia- ide o porušenie diferenciácie duševného pohlavia v dôsledku nesúladu medzi diferenciáciou vonkajších genitálií a diferenciáciou sexuálneho centra mozgu (vedúce prvé a zaostávajúce za druhou diferenciáciou).
Druhá pozícia- ide o porušenie diferenciácie biologického pohlavia a formovanie následného sexuálneho správania v dôsledku defektu receptorov pohlavných hormónov alebo ich abnormálnej expresie. Je možné, že tieto receptory sa môžu nachádzať v mozgových štruktúrach nevyhnutných pre formovanie následného sexuálneho správania. Treba si tiež uvedomiť, že transsexualizmus je opakom testikulárneho syndrómu.
feminizácia, pri ktorej pacienti nikdy nepochybujú o svojej príslušnosti ženské pohlavie. Okrem toho treba tento syndróm odlíšiť od syndrómu transvestizmu ako psychiatrického problému.
Klasifikácia genetické poruchy reprodukcie
V súčasnosti existuje veľa klasifikácií genetických porúch reprodukcie. Spravidla zohľadňujú znaky pohlavnej diferenciácie, genetický a klinický polymorfizmus pri poruchách sexuálneho vývoja, spektrum a frekvenciu genetických, chromozomálnych a hormonálnych porúch a ďalšie znaky. Zvážte jednu z najnovších, najúplnejších klasifikácií (Grumbach M. et al., 1998). Zdôrazňuje nasledovné.
ja Poruchy diferenciácie pohlavných žliaz.
Skutočný hermafroditizmus.
Gonadálna dysgenéza pri Klinefelterovom syndróme.
Syndróm gonádovej dysgenézy a jeho varianty (Shereshevsky-Turnerov syndróm).
Úplné a neúplné formy XX-dysgenézy a XY-gonádovej dysgenézy. Ako príklad uveďme gonádovú dysgenézu v karyotype 46, XY Ak gén SRY určuje diferenciáciu gonád na semenníky, potom jeho mutácie vedú k gonádovej dysgenéze u embryí XY. Ide o jedincov so ženským fenotypom, vysokým vzrastom, mužskou postavou a karyotypom. Majú ženskú alebo dvojitú štruktúru vonkajších pohlavných orgánov, žiadny vývoj mliečnych žliaz, primárnu amenoreu, slabý rast pohlavného ochlpenia, hypopláziu maternice a vajcovodov a samotných pohlavných žliaz, ktoré predstavujú vlákna spojivového tkaniva umiestnené vysoko v malá panva. Často sa tento syndróm nazýva čistá forma gonadálnej dysgenézy s karyotypom 46,XY.
II. Ženský falošný hermafroditizmus.
Androgénom indukované.
Vrodená hypoplázia kôry nadobličiek alebo AHS. Ide o časté autozomálne recesívne ochorenie, ktoré je v 95 % prípadov dôsledkom nedostatku enzýmu 21-hydroxylázy (cytochróm P45 C21). Rozdeľuje sa na „klasickú“ formu (frekvencia v populácii 1:5000-10000 novorodencov) a „neklasickú“ formu (frekvencia 1:27-333) v závislosti od klinického prejavu. gén pre 21-hydroxylázu
(CYP21B) je mapovaný na krátke rameno chromozómu 6 (6p21.3). V tomto lokuse boli izolované dva tandemovo umiestnené gény – funkčne aktívny gén CYP21B a pseudogén CYP21A, neaktívne buď v dôsledku delécie v exóne 3, alebo v dôsledku posunu rámca v exóne 7, alebo v dôsledku nezmyselnej mutácie v exóne 8. pseudogénu vedie k poruche párovania chromozómov pri meióze a následne k génovej konverzii (presun fragmentu aktívneho génu do pseudogénu) alebo delécii časti sense génu, čím sa naruší funkcia aktívneho génu. Génová konverzia predstavuje 80 % mutácií a delécie tvoria 20 % mutácií.
Deficit aromatázy alebo mutácia génu CYP 19, ARO (gén P450 – aromatáza), je lokalizovaná v segmente 15q21.1.
Príjem androgénov a syntetických gestagénov od matky.
Neindukované androgénmi, spôsobené teratogénnymi faktormi a spojené s malformáciami čriev a močových ciest.
III. Mužský falošný hermafroditizmus.
1. Necitlivosť testikulárneho tkaniva na hCG a LH (agenéza a hypoplázia buniek).
2. Vrodené chyby v biosyntéze testosterónu.
2.1. Defekty enzýmov, ktoré ovplyvňujú biosyntézu kortikosteroidov a testosterónu (varianty vrodenej adrenálnej hyperplázie):
■ defekt STAR (lipoidná forma kongenitálnej adrenálnej hyperplázie);
■ nedostatok 3 beta-HSD (3 betahydrokortikoid dehydrogenáza);
■ Nedostatok génu CYP 17 (gén cytochrómu P450C176) alebo 17alfa-hydroxylázy-17,20-lyázy.
2.2. Enzýmové defekty, ktoré primárne narúšajú biosyntézu testosterónu v semenníkoch:
■ nedostatok CYP 17 (gén cytochrómu P450C176);
■ nedostatok 17 beta-hydrosteroid dehydrogenázy typu 3 (17 beta-HSD3).
2.3. Poruchy citlivosti cieľových tkanív na androgény.
■ 2.3.1. Necitlivosť (rezistencia) na androgény:
syndróm úplnej feminizácie semenníkov (syndróm
Morris);
syndróm neúplnej testikulárnej feminizácie (Reifensteinova choroba);
androgénna necitlivosť u fenotypicky normálnych mužov.
■ 2.3.2. Poruchy metabolizmu testosterónu v periférnych tkanivách - nedostatok 5 gama reduktázy (SRD5A2) alebo pseudovaginálne perineoskrotálne hypospádie.
■ 2.3.3. Dysgenetický mužský pseudohermafroditizmus:
neúplná XY-dysgenéza pohlavných žliaz (mutácia génu WT1) alebo Frazierov syndróm;
X/XY mozaika a štrukturálne anomálie (Xp+, 9p-,
missense mutácia génu WT1 alebo Denis-Drashov syndróm; delécia génu WT1 alebo syndróm WAGR; mutácia génu SOX9 alebo kampomelická dysplázia; mutácia génu SF1;
X-viazaná testikulárna feminizácia alebo Morrisov syndróm.
■ 2.3.4. Poruchy syntézy, sekrécie a odpovede na antimullerovský hormón - syndróm perzistencie Müllerovho kanálika
■ 2.3.5. Dysgenetický mužský pseudohermafroditizmus spôsobený gestagénmi a estrogénmi matky.
■ 2.3.6. Dysgenetický mužský pseudohermafroditizmus spôsobený vystavením chemickým faktorom prostredia.
IV. Neklasifikované formy anomálií sexuálneho vývoja u mužov: hypospadias, duálny vývoj pohlavných orgánov u XY mužov s mCD.
GENETICKÉ PRÍČINY NEPLODNOSTI
Genetické príčiny neplodnosti sú: synaptické a desynaptické mutácie, abnormálna syntéza a zostavovanie komponentov SC (pozri gametické pohlavie vyššie).
Určitú úlohu zohráva abnormálna kondenzácia chromozómových homológov, ktorá vedie k maskovaniu a vymiznutiu bodov iniciácie konjugácie a následne k chybám meiózy, ktoré sa vyskytujú v ktorejkoľvek jej fáze a štádiu. Nezanedbateľnú časť porúch tvoria synaptické defekty v profáze I. delenia v r.
vo forme asynaptických mutácií, ktoré inhibujú spermatogenézu až do štádia pachyténu v profáze I, čo vedie k nadbytku počtu buniek v leptotene a zygotene, absencia genitálneho vezikula v pachyténe, určuje prítomnosť ne- konjugačný bivalentný segment a neúplne vytvorený synaptonemálny komplex.
Častejšie sú desynaptické mutácie, ktoré blokujú gametogenézu až do štádia I. metafázy, spôsobujúce defekty SC vrátane jeho fragmentácie, úplnej absencie alebo nepravidelnosti a asymetriu konjugácie chromozómov.
Zároveň možno pozorovať čiastočne synaptované bi- a multisynaptonemálne komplexy, ich asociácie so sexuálnymi XY-bivalentmi, ktoré sa neposúvajú na perifériu jadra, ale „kotvia“ v jeho centrálnej časti. V takýchto jadrách sa netvoria pohlavné telá a bunky s týmito jadrami sa vyberajú v štádiu pachyténu - ide o tzv. nečestné zatknutie.
Klasifikácia genetických príčin neplodnosti
1. Gonosomálne syndrómy (vrátane mozaikové tvary): Klinefelterove syndrómy (karyotypy: 47,XXY a 47,XYY); YY-aneuploidia; sexuálne inverzie (46,XX a 45,X - muži); štrukturálne mutácie chromozómu Y (delécie, inverzie, kruhové chromozómy, izochromozómy).
2. Autozomálne syndrómy spôsobené: recipročnými a Robertsonovými translokáciami; iné štrukturálne preskupenia (vrátane markerových chromozómov).
3. Syndrómy spôsobené trizómiou 21. chromozómu (Downova choroba), čiastočnými duplikáciami alebo deléciami.
4. Chromozomálne heteromorfizmy: inverzia chromozómu 9 alebo Ph (9); familiárna inverzia Y-chromozómu; zvýšený heterochromatín Y-chromozómu (Ygh+); zvýšený alebo znížený pericentromérny konštitutívny heterochromatín; zväčšené alebo zdvojené satelity akrocentrických chromozómov.
5. Chromozomálne aberácie v spermiách: ťažká primárna testikulopatia (následky rádioterapiu alebo chemoterapia).
6. Mutácie génov spojených s Y (napríklad mikrodelécia v lokuse AZF).
7. Mutácie X-viazaných génov: syndróm androgénovej necitlivosti; Kalmanov a Kennedyho syndróm. Zvážte Kalmanov syndróm – vrodenú (často familiárnu) poruchu sekrécie gonadotropínov u oboch pohlaví. Syndróm je spôsobený poruchou hypotalamu, prejavujúcou sa deficitom hormónu uvoľňujúceho gonadotropíny, čo vedie k zníženiu produkcie gonadotropínov hypofýzou a rozvoju sekundárneho hypogonadotropného hypogonadizmu. Je sprevádzaná poruchou čuchových nervov a prejavuje sa anosmiou alebo hyposmiou. U chorých mužov sa pozoruje eunuchoidizmus (semenníky zostávajú veľkosťou a konzistenciou na pubertálnej úrovni), nedochádza k farebné videnie, sú vrodená hluchota, rázštep pery a podnebia, kryptorchizmus a kostná patológia so skrátením IV záprstnej kosti. Niekedy sa vyskytuje gynekomastia. Histologické vyšetrenie odhalí nezrelé semenotvorné tubuly vystlané Sertoliho bunkami, spermatogóniou alebo primárnymi spermatocytmi. Leydigove bunky chýbajú, namiesto toho sa po podaní gonadotropínov vyvinú mezenchymálne prekurzory na Leydigove bunky. X-viazaná forma Kalmanovho syndrómu je spôsobená mutáciou génu KAL1 kódujúceho anosmín. Tento proteín hrá kľúčovú úlohu pri migrácii sekrečných buniek a raste čuchových nervov do hypotalamu. Opísaná bola aj autozomálne dominantná a autozomálne recesívna dedičnosť tohto ochorenia.
8. Genetické syndrómy, pri ktorých je neplodnosť hlavným príznakom: mutácie v géne cystickej fibrózy sprevádzané absenciou vas deferens; syndrómy CBAVD a CUAVD; mutácie v génoch kódujúcich beta podjednotku LH a FSH; mutácie v génoch kódujúcich receptory pre LH a FSH.
9. Genetické syndrómy, pri ktorých neplodnosť nie je hlavným príznakom: nedostatočná aktivita enzýmov steroidogenézy (21-beta-hydroxyláza atď.); nedostatočná aktivita reduktázy; Fanconiho anémia, hemochromatóza, betatalasémia, myotonická dystrofia, cerebelárna ataxia s hypogonadotropným hypogonadizmom; Bardet-Biedl, Noonan, Prader-Willi a Prune-Belliho syndróm.
Neplodnosť u žien dochádza pri nasledujúcich porušeniach. 1. Gonosomálne syndrómy (vrátane mozaikových foriem): Shereshevsky-Turnerov syndróm; gonadálna dysgenéza s nízkym vzrastom -
karyotypy: 45,X; 45X/46,XX; 45,X/47,XXX; Xq-izochromozóm; del(Xq); del(Xp); r(X).
2. Gonadálna dysgenéza s bunkovou líniou nesúcou Y chromozóm: zmiešaná gonadálna dysgenéza (45,X/46,XY); gonadálna dysgenéza s karyotypom 46,XY (Swyerov syndróm); gonadálna dysgenéza so skutočným hermafroditizmom s bunkovou líniou nesúcou chromozóm Y alebo s translokáciami medzi chromozómom X a autozómami; gonadálna dysgenéza pri triplo-X syndróme (47,XXX), vrátane mozaikových foriem.
3. Autozomálne syndrómy spôsobené inverziami alebo recipročnými a Robertsonovými translokáciami.
4. Chromozomálne aberácie v oocytoch žien nad 35 rokov, ako aj v oocytoch žien s normálnym karyotypom, v ktorých 20 % alebo viac oocytov môže mať chromozomálne abnormality.
5. Mutácie v génoch viazaných na X: plná forma testikulárnej feminizácie; syndróm fragilného X (FRAXA, fraX syndróm); Kalmanov syndróm (pozri vyššie).
6. Genetické syndrómy, pri ktorých je neplodnosť hlavným príznakom: mutácie v génoch kódujúcich podjednotku FSH, receptory LH a FSH a receptor GnRH; BPES syndrómy (blefarofimóza, ptóza, epikantus), Denis-Drash a Frazier.
7. Genetické syndrómy, pri ktorých neplodnosť nie je hlavným príznakom: nedostatok aromatickej aktivity; nedostatočnosť enzýmov steroidogenézy (21-beta-hydroxyláza, 17-beta-hydroxyláza); beta-talasémia, galaktozémia, hemochromatóza, myotonická dystrofia, cystická fibróza, mukopolysacharidózy; mutácie v géne DAX1; Prader-Williho syndróm.
Táto klasifikácia však nezohľadňuje množstvo dedičných chorôb spojených s mužskou a ženskou neplodnosťou. Nepatrila sem najmä heterogénna skupina chorôb zjednotená spoločným názvom „autozomálne recesívny Kartagenerov syndróm“, či syndróm imobility mihalníc buniek riasinkového epitelu horných dýchacích ciest, bičíky spermií, fibrie hl. klkov vajcovodov. Napríklad doteraz bolo identifikovaných viac ako 20 génov, ktoré riadia tvorbu bičíkov spermií, vrátane množstva génových mutácií
DNA11 (9p21-p13) a DNAH5 (5p15-p14). Tento syndróm je charakterizovaný prítomnosťou bronchiektázie, sinusitídy, úplného alebo čiastočného zvrátenia vnútorných orgánov, malformácií hrudných kostí, vrodených srdcových chorôb, polyendokrinnej insuficiencie, pľúcneho a srdcového infantilizmu. Muži a ženy s týmto syndrómom sú často, ale nie vždy, neplodní, pretože ich neplodnosť závisí od stupňa poškodenia motorickej aktivity bičíkov spermií alebo fibrií vajcovodových klkov. Okrem toho majú pacienti sekundárne vyvinutú anosmiu, strednú stratu sluchu a nosové polypy.
ZÁVER
Ako neoddeliteľná súčasť všeobecného genetického programu vývoja je ontogenéza orgánov reprodukčného systému viacčlánkový proces, ktorý je mimoriadne citlivý na pôsobenie širokého spektra mutagénnych a teratogénnych faktorov, ktoré spôsobujú vývoj dedičných a vrodené choroby, poruchy reprodukcie a neplodnosť. Preto je ontogenéza orgánov reprodukčného systému najjasnejším dôkazom zhody príčin a mechanizmov rozvoja a formovania normálnych aj patologických funkcií spojených s hlavnými regulačnými a ochrannými systémami tela.
Vyznačuje sa množstvom vlastností.
Génová sieť zapojená do ontogenézy ľudského reprodukčného systému zahŕňa: ženské telo- 1700 + 39 génov, v mužskom tele - 2400 + 39 génov. Je možné, že v najbližších rokoch sa celá génová sieť orgánov reprodukčného systému dostane na druhé miesto z hľadiska počtu génov po sieti neuroontogenézy (kde je 20 tisíc génov).
Pôsobenie jednotlivých génov a génových komplexov v rámci tejto génovej siete úzko súvisí s pôsobením pohlavných hormónov a ich receptorov.
Boli identifikované početné chromozomálne poruchy pohlavnej diferenciácie spojené s nondisjunkciou chromozómov v anafáze mitózy a profázy meiózy, numerické a štrukturálne anomálie gonozómov a autozómov (alebo ich mozaikových variantov).
Boli identifikované poruchy vo vývoji somatického pohlavia spojené s defektmi tvorby receptorov pohlavných hormónov v cieľových tkanivách a vývojom ženského fenotypu s mužským karyotypom – syndrómom kompletnej testikulárnej feminizácie (Morrisov syndróm).
Obyvateľstvo mnohých vyspelých krajín sa stretáva s problémom mužského a ženská neplodnosť. U 15 % manželských párov u nás dochádza k porušeniu reprodukčnej funkcie. Niektoré štatistické výpočty hovoria, že percento takýchto rodín je ešte vyššie. V 60% prípadov je to ženská neplodnosť a v 40% mužská neplodnosť.
Príčiny mužských reprodukčných porúch
Sekrečná (parenchymálna) porucha, pri ktorej je narušená produkcia spermií v semenných tubuloch semenníkov, čo sa prejavuje aspermiou (v ejakuláte nie sú bunky spermatogenézy, ani priamo spermie), azoospermiou (spermie nie sú, ale bunky spermatogenézy sú prítomné) oligozoospermia (štruktúra a pohyblivosť spermií sú zmenené).
- dysfunkcia semenníkov.
- Hormonálna porucha. Hypogonadotropný hypogonadizmus je nedostatok hormónov hypofýzy, menovite luteinizačných a folikuly stimulujúcich, podieľajúcich sa na tvorbe spermií a testosterónu.
- Autoimunitná porucha. vlastné imunitných buniek produkujú protilátky proti spermiám, čím ich ničia.
porucha vylučovania. Porušenie priechodnosti (obštrukcia, obturácia) vas deferens, v dôsledku čoho je narušený výstup zložiek spermií do močovej trubice cez genitálny trakt. Môže byť trvalé alebo dočasné, jednostranné alebo obojstranné. Zloženie spermy zahŕňa spermie, tajomstvo prostaty a tajomstvo semenných vačkov.
Zmiešané porušenie. Vylučovacie-zápalové alebo vylučovacie-toxické. Vyskytuje sa v dôsledku nepriameho poškodenia spermatogénneho epitelu toxínmi, narušeného metabolizmu a syntézy pohlavných hormónov, ako aj priameho škodlivého účinku bakteriálnych toxínov a hnisu na spermie, čo vedie k zhoršeniu ich biochemických vlastností.
Iné dôvody:
- Sexy. Erektilná dysfunkcia, poruchy ejakulácie.
- Psychologické. Anejakulácia (nedostatok ejakulácie).
- Neurologické (v dôsledku poškodenia miechy).
Príčiny porušenia reprodukčnej funkcie žien
- Hormonálne
- Nádory semenníkov (cystómy)
- Dôsledky zápalových procesov v malej panve. Patrí medzi ne tvorba zrastov, tubárno-peritoneálny faktor, alebo inak povedané nepriechodnosť vajíčkovodov.
- endometrióza
- Nádory maternice (myómy)
Liečba ženskej neplodnosti
Na základe výsledkov testov lekár predpisuje určité metódy liečby neplodnosti. Zvyčajne sú hlavné sily nasmerované do správna diagnóza príčin neplodnosti.
Kedy endokrinná patológia, liečba spočíva v normalizácii hormonálneho zázemia, ako aj v užívaní liekov stimulujúcich vaječníky.
Pri obštrukcii rúrok je súčasťou liečby laparoskopia.
Endometrióza sa lieči aj laparoskopiou.
Poruchy vývoja maternice sa odstraňujú s využitím možností rekonštrukčnej chirurgie.
Imunologická príčina neplodnosti sa odstraňuje umelým oplodnením manželovými spermiami.
Najťažšie je liečiť neplodnosť, ak sa nedajú presne určiť príčiny. V tomto uskutočnení sa spravidla používajú technológie IVF - umelé oplodnenie.
Liečba mužskej neplodnosti
Ak má muž neplodnosť, ktorá má sekrečnú povahu, to znamená, že je spojená s porušením spermatogenézy, začiatok liečby spočíva v odstránení príčin. sa liečia infekčné choroby, zápalové procesy sú eliminované, aplikované hormonálne činidlá normalizovať spermatogenézu.
Ak má muž ochorenia, ako je inguinálna hernia, kryptorchizmus, varikokéla a iné, je predpísaná chirurgická liečba. Chirurgia zobrazené v prípadoch, keď neplodnosť u mužov v dôsledku obštrukcie chámovodu. Najväčším problémom je liečba mužskej neplodnosti v prípade vystavenia autoimunitným faktorom, kedy je narušená pohyblivosť spermií, pôsobia antispermálne telieska. V tejto možnosti priraďte hormonálne prípravky, použite laserovú terapiu, ako aj plazmaferézu a ďalšie.
V poslednej dobe v reprodukčná medicína aktívne sa skúma vplyv biologických faktorov mužského tela na jeho plodnosť (plodnosť), ako aj na zdravie potomstva. Pokúsme sa odpovedať na niektoré otázky súvisiace s touto témou.Schopnosť rozmnožovania, čiže rozmnožovania, je hlavným rozlišovacím znakom živých bytostí. U človeka je pre úspešnú realizáciu tohto procesu potrebné zachovanie reprodukčnej funkcie – ako zo strany ženy, tak aj zo strany muža. Kombinácia rôznych faktorov, ktoré ovplyvňujú reprodukčnú schopnosť (plodnosť) u mužov, sa nazýva „mužský“ faktor. Aj keď sa pod týmto pojmom vo väčšine prípadov rozumejú rôzne okolnosti, ktoré nepriaznivo ovplyvňujú mužskú plodnosť, samozrejme, „mužský“ faktor treba považovať za širší pojem.
Neplodnosť v manželstve, neúčinnosť jej liečby, a to aj pomocou metód asistovanej reprodukcie (in vitro fertilizácia atď.), rôzne formy potratov (opakované potraty), ako sú potraty, spontánne potraty, môžu byť spojené s negatívny vplyv„mužský“ faktor. Ak vezmeme do úvahy genetický prínos rodičov pre zdravie ich potomkov, vo všeobecnosti je približne rovnaký pre ženy aj mužov. Zistilo sa, že príčinou neplodnosti v manželstve je asi v tretine prípadov porušenie reprodukčnej funkcie u ženy, v tretine u muža a v tretine prípadov je zaznamenaná kombinácia takýchto porúch. obaja manželia.
Príčiny mužskej neplodnosti
Neplodnosť u mužov je najčastejšie spojená s porušením priechodnosti vas deferens a / alebo tvorbou spermií (spermatogenéza). Takže asi v polovici prípadov neplodnosti u mužov sa zistí pokles kvantitatívnych a / alebo kvalitatívnych parametrov spermií. Existuje obrovské množstvo príčin reprodukčnej dysfunkcie u mužov, ako aj faktorov, ktoré môžu predisponovať k ich výskytu. Tieto faktory môžu byť svojou povahou fyzikálne (vystavenie vysokým alebo nízkym teplotám, rádioaktívnemu a iným druhom žiarenia atď.), chemické (vystavenie rôznym toxickým látkam “ vedľajším účinkom lieky a pod.), biologické (pohlavne prenosné infekcie, rôzne ochorenia vnútorných orgánov) a sociálne (chronický stres). Príčina neplodnosti u mužov môže byť spojená s prítomnosťou dedičných chorôb, chorôb endokrinného systému, autoimunitných porúch - tvorby protilátok v tele človeka proti jeho vlastným bunkám, napríklad proti spermiám.
Príčinou reprodukčných problémov u mužov môžu byť genetické poruchy, najmä zmeny v génoch, ktoré sa podieľajú na riadení akýchkoľvek procesov prebiehajúcich v tele.
Do značnej miery závisí stav reprodukčnej funkcie u mužov vývoj orgánov genitourinárneho systému, puberta. Procesy, ktoré riadia vývoj reprodukčného systému, začínajú fungovať už v prenatálnom období. Ešte pred položením pohlavných žliaz sa primárne zárodočné bunky izolujú mimo tkanív embrya, ktoré sa presúvajú do oblasti budúcich semenníkov. Toto štádium je veľmi dôležité pre budúcu plodnosť, pretože neprítomnosť alebo nedostatočnosť primárnych zárodočných buniek vo vyvíjajúcich sa semenníkoch môže spôsobiť vážne poruchy spermatogenézy, ako je absencia spermií v semennej tekutine (azoospermia) alebo ťažká oligozoospermia (počet spermií nižší ako 5 milión / ml). Rôzne porušenia Vývoj pohlavných žliaz a iných orgánov reprodukčného systému je často spôsobený genetickými príčinami a môže viesť k narušeniu sexuálneho vývoja a v budúcnosti k neplodnosti alebo zníženej plodnosti. Dôležitá úloha vo vývoji a dozrievaní reprodukčného systému hrajú hormóny, predovšetkým pohlavné hormóny. Rôzne endokrinné poruchy spojené s nedostatkom alebo nadbytkom hormónov, zhoršená citlivosť na akýkoľvek hormón, ktorý riadi vývoj orgánov reprodukčného systému, často vedú k zlyhaniu reprodukcie.
Centrálne miesto v mužskej reprodukčnej sfére je obsadené spermatogenéza. Ide o komplexný viacstupňový proces vývoja a dozrievania spermií z nezrelých zárodočných buniek. V priemere trvá dozrievanie spermií asi dva a pol mesiaca. Normálny priebeh spermatogenézy si vyžaduje koordinovaný vplyv mnohých faktorov (genetických, bunkových, hormonálnych a iných). Táto komplexnosť robí spermatogenézu „ľahkým cieľom“ pre všetky druhy negatívnych vplyvov. Rôzne choroby, nepriaznivé faktory prostredia, nezdravý životný štýl (nízka fyzická aktivita, zlé návyky atď.), chronická stresové situácie, vrátane tých, ktoré súvisia s pôrodnou aktivitou, môže viesť k narušeniu spermatogenézy a v dôsledku toho k zníženiu plodnosti.
V posledných desaťročiach bolo zaznamenané jasné zhoršenie ukazovateľov kvality spermií. V tomto ohľade boli normy kvality semennej tekutiny opakovane revidované. doska normálne množstvo(koncentrácia) spermií sa niekoľkokrát znížila a teraz je 20 miliónov / ml. Predpokladá sa, že dôvod takéhoto „poklesu“ kvality spermií je primárne spojený so zhoršením environmentálnej situácie. Samozrejme, s vekom sa znižuje množstvo a kvalita spermií (počet, pohyblivosť a podiel normálnych spermií), ako aj ďalšie parametre spermií, ktoré môžu ovplyvniť mužskú plodnosť. Je však potrebné poznamenať, že stav spermatogenézy je do značnej miery určený genetickými faktormi, prítomnosťou chorôb a / alebo faktormi, ktoré nepriaznivo ovplyvňujú tvorbu spermií.
Napriek použitiu mnohých moderných diagnostických metód zostáva príčina neplodnosti takmer v polovici prípadov neobjasnená. Výsledky početných štúdií ukazujú, že genetické príčiny zaujímajú jedno z popredných miest medzi príčinami neplodnosti aj opakovaných potratov. Okrem toho môžu byť genetické faktory hlavnou príčinou anomálií v sexuálnom vývoji, ako aj množstvo endokrinologických, imunologických a iných ochorení, ktoré vedú k neplodnosti.
Chromozomálne mutácie (zmena v počte a/alebo štruktúre chromozómov), ako aj poruchy génov, ktoré riadia reprodukčnú funkciu u mužov, môžu spôsobiť neplodnosť alebo potrat. Mužská neplodnosť spojená so závažným narušením spermatogenézy je teda veľmi často spôsobená numerickými anomáliami pohlavných chromozómov. Poruchy Y-chromozómu v určitej oblasti sú jednou z najčastejších genetických príčin (asi 10 %) neplodnosti u mužov spojenej s azoospermiou a ťažkou oligozoospermiou. Frekvencia týchto porúch dosahuje 1 na 1000 mužov. Porušenie priechodnosti vas deferens môže byť spôsobené prítomnosťou takého častého genetického ochorenia, akým je cystická fibróza (cystická fibróza pankreasu) alebo jej atypické formy.
V posledných rokoch vplyv o epigenetické (supragenetické) faktory o reprodukčnej funkcii a ich úlohe v dedičnej patológii. Rôzne supramolekulárne zmeny v DNA, ktoré nie sú spojené s porušením jej sekvencie, môžu do značnej miery determinovať aktivitu génov a dokonca byť príčinou množstva dedičných chorôb (tzv. imprintingové choroby). Niektorí vedci poukazujú na niekoľkonásobné zvýšenie rizika podobných genetických ochorení po použití metód. mimotelové oplodnenie. Epigenetické poruchy môžu nepochybne spôsobiť poruchy reprodukcie, ale ich úloha v tejto oblasti zostáva stále málo pochopená.
Je dôležité poznamenať, že genetické príčiny sa nie vždy prejavujú ako primárna neplodnosť (keď nikdy nedošlo k tehotenstvu). V rade prípadov sekundárnej neplodnosti, t.j. keď nedochádza k opakovaným tehotenstvám, príčina môže súvisieť s genetickými faktormi. Sú opísané prípady, keď muži, ktorí už mali deti, mali následne vážne porušenie spermatogenézy a v dôsledku toho neplodnosť. Preto genetické testovanie u pacientov alebo párov s reprodukčné problémy bez ohľadu na to, či majú alebo nemajú deti.
Spôsoby, ako prekonať neplodnosť
Prekonanie neplodnosti, vrátane v niektorých prípadoch takých závažných foriem reprodukčných porúch u mužov, ako je azoospermia (neprítomnosť spermií v ejakuláte), oligozoospermia (zníženie počtu spermií) a astenozoospermia (zníženie počtu pohyblivých foriem, ako aj rýchlosť pohybu spermií v sperme) závažný stupeň, sa stal možným vďaka vývoju metód oplodnenia in vitro (IVF). Pred viac ako desiatimi rokmi bola vyvinutá taká metóda IVF, ako je oplodnenie vajíčka jednou spermiou (ICSI, ICSI - Intracytoplasmic Sperm Injection). Rovnako ako konvenčné oplodnenie in vitro je táto technika široko používaná na IVF klinikách. Malo by sa však pamätať na to, že používanie technológií asistovanej reprodukcie môže nielen vyriešiť problém pôrodu, ale aj prenášať genetické poruchy, čím sa zvyšuje riziko dedičných mutácií spojených s reprodukčná patológia. Preto všetci pacienti, ako aj darcovia zárodočných buniek, musia podstúpiť lekárske genetické vyšetrenie a poradenstvo pred IVF programami.
Cytogenetická štúdia (analýza sady chromozómov) je predpísaná pre všetky páry s neplodnosťou alebo opakovaným potratom. Ak je to indikované, odporúčajú sa ďalšie genetické štúdie.
Na rozdiel od žien (najmä starších ako 35 rokov), muži nezaznamenávajú s vekom závažný nárast počtu zárodočných buniek s nesprávnou sadou chromozómov. Preto sa predpokladá, že vek muža neovplyvňuje frekvenciu chromozomálnych abnormalít u potomkov. Táto skutočnosť sa vysvetľuje zvláštnosťami ženskej a mužskej gametogenézy - dozrievania zárodočných buniek. U žien od narodenia obsahujú vaječníky konečný počet zárodočných buniek (asi 450-500), ktorý sa využíva až s nástupom puberty. Delenie zárodočných buniek a dozrievanie spermií pretrváva u mužov až do vysokého veku. Väčšina chromozomálnych mutácií sa vyskytuje v zárodočných bunkách. V priemere 20 % všetkých oocytov (vajíčok) zdravých mladých žien nesie chromozomálne abnormality. U mužov má 5-10 % všetkých spermií chromozomálne abnormality. Ich frekvencia môže byť vyššia, ak dôjde k zmenám (numerické alebo štrukturálne chromozómové anomálie) v sade mužských chromozómov. Závažné poruchy spermatogenézy môžu tiež viesť k zvýšeniu počtu spermií s abnormálnym súborom chromozómov. Úroveň chromozomálnych mutácií v mužských zárodočných bunkách je možné posúdiť pomocou molekulárnej cytogenetickej štúdie (FISH analýza) spermií. Takáto štúdia na embryách získaných po mimotelovom oplodnení umožňuje vybrať embryá bez chromozomálnych abnormalít, ako aj vybrať pohlavie nenarodeného dieťaťa, napríklad v prípade dedičných chorôb spojených s pohlavím.
Bez ohľadu na vek môžu páry, ktoré plánujú tehotenstvo a obávajú sa o zdravie budúcich potomkov, najmä o narodenie detí s genetickými poruchami, hľadať vhodnú pomoc v lekárskych genetických konzultáciách. Vykonanie genetického vyšetrenia odhalí prítomnosť faktorov, ktoré neprajú narodeniu zdravých potomkov.
Pokiaľ nie je dôvod sa tým znepokojovať, neexistuje žiadna špeciálna príprava na budúce tehotenstvo. A ak je to potrebné, vzhľadom na dĺžku dozrievania spermií, takáto príprava by mala začať aspoň tri mesiace vopred, najlepšie šesť mesiacov až rok. Počas tohto obdobia je vhodné nepoužívať silné lieky. Muž by sa mal zdržať alebo sa zbaviť zlých návykov, ak je to možné, vylúčiť alebo znížiť vplyv profesionálnych a iných škodlivých faktorov. Veľmi užitočná je primeraná rovnováha medzi fyzickou aktivitou a odpočinkom. Je dôležité mať na pamäti, že psycho-emocionálna nálada nemá pre manželský pár plánujúci tehotenstvo veľký význam.
Nepochybne dosť dôležité sú biologické zložky prenášané na dieťa od rodičov. Na zdravie a vývoj dieťaťa však majú významný vplyv aj sociálne faktory. Početné štúdie ukázali, že úroveň intelektových schopností a charakter človeka sú do určitej miery determinované genetickými faktormi. Treba si však uvedomiť, že stupeň rozvoja rozumových schopností je do značnej miery determinovaný sociálnymi faktormi – vzdelaním. Samotný vek rodičov nemôže ovplyvniť úroveň vývoja detí. Preto je rozšírený názor, že géniovia sa častejšie rodia starším otcom, neopodstatnený.
Stručne povedané, rád by som poznamenal, že zdravie dieťaťa rovnako závisí od zdravia oboch rodičov. A je dobré, ak na to budúci otecko a budúca mamička budú myslieť.
Neplodnosť existuje už tisíce rokov a bude sa vyskytovať aj v budúcnosti. Vedúci výskumný pracovník Laboratória genetiky reprodukčných porúch Federálneho štátneho rozpočtového vedeckého ústavu Medical Genetic vedecké centrum“, doktor lekárskych vied Vyacheslav Borisovič Chernykh.
Vyacheslav Borisovič, aké sú hlavné príčiny reprodukčnej dysfunkcie?
Existuje mnoho príčin a faktorov reprodukčnej dysfunkcie. Môžu to byť geneticky podmienené poruchy (rôzne chromozomálne a génové mutácie), negatívne faktory prostredia, ako aj ich kombinácia – multifaktoriálna (multifaktoriálna) patológia. Mnoho prípadov neplodnosti a potratov je spôsobených kombináciou rôznych genetických a negenetických (environmentálnych) faktorov. Ale najzávažnejšie formy porúch reprodukčného systému sú spojené s genetickými faktormi.
S rozvojom civilizácie a zhoršovaním životného prostredia sa t reprodukčné zdravie osoba. Okrem genetických príčin môže plodnosť (schopnosť mať vlastného potomka) ovplyvňovať mnoho rôznych negenetických faktorov: prekonané infekcie, nádory, úrazy, operácie, ožarovanie, intoxikácie, hormonálne a autoimunitné poruchy, fajčenie, alkohol, drogy. , stres a duševné poruchy, nezdravý životný štýl, profesionálne riziká a iné.
Rôzne infekcie, predovšetkým sexuálne prenosné, môžu viesť k zníženiu plodnosti alebo neplodnosti, malformáciám plodu a/alebo potratu. Komplikácie z infekcie (napr. orchitída a orchiepididymitída u chlapcov s mumpsom) a z liečby lieky(antibiotiká, chemoterapia) u dieťaťa a dokonca aj u plodu počas jeho vnútromaternicového vývoja (keď matka počas tehotenstva berie lieky), môže viesť k narušeniu gametogenézy a spôsobiť reprodukčné problémy, s ktorými sa v dospelosti stretne.
Za posledné desaťročia sa ukazovatele kvality semennej tekutiny u mužov výrazne zmenili, takže normy na jej analýzu, spermogramy, boli niekoľkokrát revidované. Ak sa v polovici minulého storočia považovala za normu koncentrácia 100-60-40 miliónov spermií v jednom mililitri, na konci dvadsiateho storočia to bolo 20 miliónov, teraz spodná hranica normy „klesla“ na 15 mil. Teraz tvoria najmenej 32 % progresívne pohyblivých a najmenej 4 % normálnych spermií.
Ale nech je to akokoľvek, neplodnosť existovala pred tisíckami a miliónmi rokov a bude sa vyskytovať aj v budúcnosti. A je registrovaná nielen vo svete ľudí, ale aj u rôznych živých bytostí, vrátane neplodnosti alebo potratu môžu byť spojené s genetickými poruchami, ktoré blokujú alebo znižujú schopnosť rodiť deti.
Aké sú tieto porušenia?
Existuje veľké množstvo genetické poruchy reprodukcie, ktoré môžu postihnúť rôzne úrovne dedičného aparátu – genóm (chromozomálny, génový a epigenetický). Môžu negatívne ovplyvniť rôzne štádiá vývoja alebo funkciu reprodukčného systému, štádiá reprodukčného procesu.
Niektoré genetické poruchy sú spojené s anomáliami pri tvorbe pohlavia a malformáciami pohlavných orgánov. Napríklad, keď sa dievčaťu nevytvoria alebo nevyvinú žiadne orgány reprodukčného systému in utero, môže sa narodiť s nedostatočným vývojom alebo dokonca s absenciou vaječníkov alebo maternice a vajíčkovodov. Chlapec môže mať malformácie spojené s abnormalitami mužských pohlavných orgánov, napríklad nedostatočným vývojom jedného alebo oboch semenníkov, nadsemenníkov alebo vas deferens, kryptorchizmom, hypospádiou. V obzvlášť závažných prípadoch dochádza k narušeniu tvorby pohlavia do tej miery, že pri narodení dieťaťa je dokonca nemožné určiť jeho pohlavie. Vo všeobecnosti sú malformácie reprodukčného systému na treťom mieste medzi všetkými vrodenými anomáliami - po malformáciách kardiovaskulárneho a nervového systému.
Ďalšia skupina genetických porúch neovplyvňuje tvorbu pohlavných orgánov, ale vedie k oneskoreniu puberty a / alebo k narušeniu gametogenézy (proces tvorby zárodočných buniek), hormonálnej regulácii fungovania hypotalamo-hypofýzy -gonadálna os. Toto sa často pozoruje pri poškodení mozgu, pri dysfunkcii pohlavných žliaz (hypogonadizmus) alebo iných orgánov endokrinného systému a môže v konečnom dôsledku viesť k neplodnosti. Chromozomálne a génové mutácie môžu ovplyvniť iba gametogenézu – úplne alebo čiastočne narušiť produkciu dostatočného počtu a kvalitu zárodočných buniek, ich schopnosť podieľať sa na oplodnení a vývoji normálneho embrya/plodu.
Genetické poruchy sú často príčinou alebo faktormi potratu. Vo všeobecnosti k väčšine tehotenských strát dochádza v dôsledku novovznikajúcich chromozomálnych mutácií, ktoré sa tvoria počas delenia nezrelých zárodočných buniek. Faktom je, že „ťažké“ chromozomálne mutácie (napríklad tetraploidia, triploidia, monozómie a väčšina autozomálnych trizómií) sú nezlučiteľné s pokračovaním vývoja embrya a plodu, preto v takýchto situáciách väčšina koncepcií nekončí pôrodom. .
Koľko párov čelí tomuto problému?
Vo všeobecnosti 15 – 18 % manželských párov čelí problému neplodnosti a každé siedme (asi 15 %) klinicky zaznamenaných tehotenstiev končí potratom. Väčšina tehotenstiev je spontánne ukončená v najskorších štádiách. Často sa to stane tak skoro, že žena ani nevedela, že je tehotná – ide o takzvané predklinické straty (nezaznamenané tehotenstvá). Približne dve tretiny všetkých tehotenstiev sa stratia v prvom trimestri - do 12 týždňov. Má to biologické dôvody: počet chromozomálnych mutácií v abortívnom materiáli je asi 50 – 60 %, najvyšší v anembryónii. V prvých dňoch – týždňoch je toto percento ešte vyššie – dosahuje 70 % a mozaikovitosť v sade chromozómov sa vyskytuje u 30 – 50 % embryí. S týmto veľmi nesúvisí. vysoká účinnosť(približne 30 – 40 %) gravidity v programoch IVF / ICSI bez predimplantačnej genetickej diagnostiky (PGD).
Kto je pravdepodobnejšie nositeľom „chybného“ génu – muž alebo žena? A ako pochopiť, ako sú manželia geneticky „kompatibilní“?
- "Mužské" a "ženské" faktory neplodnosti sa vyskytujú približne s rovnakou frekvenciou. Zároveň tretina neplodných párov má poruchy reprodukčného systému na strane oboch manželov. Všetky sú, samozrejme, veľmi odlišné. Niektoré genetické poruchy sú bežnejšie u žien, zatiaľ čo iné sú bežnejšie alebo prevládajú u mužov. Existujú aj páry s ťažkými alebo ťažkými poruchami reprodukčného systému jedného z partnerov, ako aj zníženou plodnosťou u oboch manželov, pričom majú zníženú schopnosť otehotnieť a / alebo zvýšené riziko otehotnenia. Pri zmene partnerov (pri stretnutí s partnerom s normálnym alebo vysokým reprodukčným potenciálom) môže dôjsť k otehotneniu. Z toho všetkého teda vznikajú plané fikcie o „nekompatibilite manželov“. Ale ako taká neexistuje žiadna genetická nekompatibilita v žiadnom páre. V prírode existujú bariéry medzidruhového kríženia – in odlišné typy existuje iná sada chromozómov. Ale všetci ľudia patria k rovnakému druhu - Homo sapiens.
Ako sa potom môže pár postarať o to, aby nebol neplodný a hlavne, aby mohol mať zdravé potomstvo?
Nedá sa dopredu povedať, či daný pár bude mať alebo nebude mať problémy s plodnosťou. Na to je potrebné vykonať komplexné vyšetrenie. A potom nie je možné zaručiť úspech nástupu tehotenstva. Je to spôsobené tým, že schopnosť plodnosti (mať životaschopné potomstvo) je veľmi zložitým fenotypovým znakom.
Predpokladá sa, že dňa reprodukčný systémčloveka ovplyvňuje jeho schopnosť mať deti minimálne každý 10. gén – celkovo asi 2-3 tisíc génov. Okrem mutácií sa v ľudskom genóme nachádza veľké množstvo (milióny) variantov DNA (polymorfizmov), ktorých kombinácia tvorí základ genetickej predispozície k určitému ochoreniu. Kombinácia rôznych genetických variantov, ktoré ovplyvňujú schopnosť mať potomstvo, je jednoducho obrovská. Mnohé genetické príčiny neplodnosti nie klinické prejavy z reprodukčného systému. Mnohé geneticky podmienené poruchy reprodukčného systému klinicky vyzerajú rovnako z úplne iných dôvodov, vrátane rôznych chromozomálnych a génových mutácií, mnohé tzv. nesyndromické poruchy nemajú špecifický klinický obraz, čo by mohlo naznačovať špecifický genetický efekt. To všetko značne komplikuje pátranie po genetických poruchách a diagnostiku dedičných chorôb. Žiaľ, medzi znalosťami ľudskej genetiky a ich praktickým využitím v medicíne je obrovská priepasť. Okrem toho je v Rusku výrazný nedostatok genetikov, cytogenetikov a iných špecialistov kvalifikovaných v lekárskej genetike.
S mnohými dedičnými chorobami a poruchami reprodukcie, vrátane tých, ktoré sú spojené s genetickými faktormi, je však možné mať zdravé deti. Ale, samozrejme, je potrebné plánovať liečbu a prevenciu tak, aby sa minimalizovali riziká dedičných chorôb a malformácií u potomkov.
V ideálnom prípade by každý manželský pár mal pred plánovaním tehotenstva absolvovať komplexné, vrátane lekárskeho genetického vyšetrenia a poradenstva. Genetik preskúma históriu, rodokmeň a v prípade potreby vykoná špecifické testy na identifikáciu genetických chorôb/poruch alebo ich prenášania. Vykonáva sa klinické vyšetrenie, cytogenetická štúdia, analýza chromozómov. V prípade potreby sú doplnené o podrobnejšiu molekulárno-genetickú alebo molekulárne cytogenetickú štúdiu, teda štúdium genómu pre niektoré špecifické génové mutácie alebo mikroštrukturálne prestavby chromozómov. Genetická diagnostika je zároveň prieskumná, potvrdzuje, ale nemôže úplne vylúčiť prítomnosť genetického faktora. Môže byť zameraná na hľadanie mutácií a ak sa nájde, je to veľký úspech. Ak sa však mutácie nenašli, neznamená to, že neexistujú.
Ak je už samotná diagnostika genetických porúch taká komplikovaná, čo potom povedať o liečbe?
- Samotné genetické zmeny sa skutočne nedajú opraviť. Prinajmenšom doteraz bola génová terapia vyvinutá len pre malý počet dedičných chorôb a tieto choroby sú prevažne nereproduktívne. To však neznamená, že genetické choroby ovplyvňujúce reprodukciu nemožno liečiť. Faktom je, že liečba môže byť rôzna. Ak hovoríme o odstránení príčiny ochorenia, tak to je zatiaľ naozaj nemožné. Existuje však ďalšia úroveň liečby - boj proti mechanizmom vývoja ochorenia. Napríklad pri ochoreniach spojených s porušením produkcie gonadotropných alebo pohlavných hormónov je účinná substitučná alebo hormonálne stimulujúca terapia. Ale s poruchou receptora pre hormón (napríklad pre mužské androgény) môže byť liečba neúčinná.
Mnohé problémy s pôrodom možno úspešne vyriešiť pomocou technológií asistovanej reprodukcie (ART), medzi ktorými osobitné miesto zaujímajú metódy IVF - oplodnenie in vitro. IVF dáva mnohým párom s ťažkými formami neplodnosti a opakovanými potratmi, vrátane tých, ktoré sú spôsobené genetickými príčinami, šancu mať vlastného potomka.
Pomocou metód asistovanej reprodukcie bolo možné prekonať neplodnosť aj pri takých závažných poruchách plodnosti u mužov, akými sú azoospermia, oligozoospermia a ťažká asténo-/teratozoospermia, s obštrukciou alebo absenciou vajíčkovodov, závažnými poruchami dozrievania vajíčok u žien . V prípade absencie alebo defektu vlastných gamét (zrelých zárodočných buniek) je možné dosiahnuť počatie a porodiť dieťa pomocou darcovských zárodočných buniek, a ak to nie je možné vydržať, uchýliť sa k programu náhradného materstva.
Dodatočné metódy selekcie zárodočných buniek umožňujú použitie kvalitnejších samčích zárodočných buniek na oplodnenie. A preimplantačná genetická diagnostika (PGD) embryí, ktorá je zameraná na identifikáciu chromozomálnych a génových mutácií, pomáha rodiť geneticky zdravého potomka, ktorý nemá mutácie, ktoré nosili rodičia.
Technológie asistovanej reprodukcie môžu pomôcť aj párom so zvýšeným rizikom potratu či narodenia dieťaťa s nevyrovnaným karyotypom a ťažkými malformáciami. V takýchto prípadoch postup IVF s predimplantáciou genetická diagnostika, v ktorej sa vyberú embryá s normálnou sadou chromozómov, ktoré nemajú mutácie. Existujú aj nové metódy asistovanej reprodukcie. Napríklad pre ženy so zlou kvalitou oocytov (ženské zárodočné bunky počas ich rastu vo vaječníku) sa používa technológia rekonštrukcie oocytov, ktorá využíva darcovské bunky, z ktorých boli odstránené jadrá. Do týchto buniek sa vložia jadrá príjemcov a potom sa oplodnia spermiami manžela.
Existujú nejaké „nevýhody“ technológií asistovanej reprodukcie?
— Áno, môže to mať negatívny vplyv na demografický obraz v budúcnosti. Medzi pármi, ktoré majú problémy s plodnosťou a idú na IVF, je zvýšená frekvencia genetických zmien, najmä tých, ktoré sú spojené s porušením reprodukčného systému. Vrátane tých, ktoré nie sú diagnostikované a môžu sa preniesť na ďalšie generácie. A to znamená, že budúce generácie budú čoraz viac znášať bremeno génových mutácií a polymorfizmov spojených s neplodnosťou a potratmi. Na zníženie pravdepodobnosti je potrebné rozsiahle lekárske genetické vyšetrenie a poradenstvo pre páry s problémami s plodnosťou, a to aj pred IVF, ako aj rozvoj a široké používanie prenatálnej (predimplantačnej a prenatálnej) diagnostiky.
Nové články
- Kefír, škorica, červená paprika a zázvor v noci na chudnutie Ako sa kefír kombinuje so zázvorom a otrubami
- Správna výživa: menu na týždeň (1200 kcal)
- Tekutý vitamín E v oleji - návod na použitie
- Charlotte svieža s jablkami v pomalom hrnci krok za krokom
- Diéta "6 okvetných lístkov": podstata, recepty a podrobné menu na každý deň na chudnutie
- Kefír so zázvorom a škoricou na chudnutie Koktejl na chudnutie kefír škorica zázvor
- Prečo sú kvapky vitamínu E predpísané pri ochoreniach štítnej žľazy?
- Deň vykládky na tvaroh - najjednoduchšia strava
- Diéta "6 okvetných lístkov": vzorové menu pre každý deň, recenzie a výsledky
- Diéta "6 okvetných lístkov": základné princípy, menu na každý deň a jedinečné recepty
Populárne články
- Ako odstrániť žalúdok a boky muža doma
- Bezchybné správanie na pohovore alebo ako potešiť zamestnávateľa od prvých minút!
- Brutálni muži a ich črty Čo znamená brutálny muž
- Postup pri vstupe do policajného zboru
- Podnikanie bez veľkých investícií Vybavenie pre malé podniky do 100 000 rubľov
- Vlastné podnikanie: výroba plastových výrobkov
- prostredníctvom vzorky nákladného listu
- Zhrnutie lekcie na tému „Pracovný problém v Rusku
- Podnikanie bez veľkých investícií Aký malý podnik sa dá otvoriť za 100 000
- Analýza tvorby finančných zdrojov