Symptómy ochorenia sú poruchy reprodukcie. Genetické poruchy vedúce k neplodnosti u ľudí

Väčšina známych mutácií vedie k absencii alebo oneskoreniu puberty a v dôsledku toho k neplodnosti. Avšak ľudia, ktorí majú sexuálny vývoj dobre. Skríning väčšiny mutácií, ktoré vedú k neplodnosti, teraz nie je praktický. Niektoré prípady si však zaslúžia osobitnú zmienku, keďže sa s nimi často stretávame v každodennej praxi.

Obojstranná aplázia vas deferens

Bilaterálna aplázia vas deferens je prítomná v 1-2% neplodných mužov... Podľa väčšiny údajov sa v 75 % prípadov nájdu mutácie v géne CF, ktoré vedú k cystickej fibróze. Hlavným rizikom je v takýchto prípadoch možnosť porodiť dieťa s cystickou fibrózou. Je potrebné otestovať prítomnosť mutácií u oboch partnerov a následne poskytnúť vhodné poradenstvo. Ak sú obaja partneri nosičmi cystickej fibrózy, jej riziko u dieťaťa dosahuje 25 % (v závislosti od charakteru mutácie). Aj keď má muž iba jednu mutáciu, ktorá vedie k cystickej fibróze, a žena nie je prenášačkou, je lepšie hrať na istotu a poslať pár na konzultáciu ku genetovi. Asi v 20 % prípadov je bilaterálna aplázia vas deferens sprevádzaná malformáciami obličiek a v jednej štúdii sa u takýchto pacientov nezistili mutácie vedúce k cystickej fibróze (hoci počet analyzovaných mutácií bol malý).

Je potrebné zdôrazniť, že účelom hromadného vyšetrenia je identifikovať cystickú fibrózu, nie apláziu. Kombinácie mutácií vedúcich k aplázii vas deferens sú rôzne a zložité, čo sťažuje poradenstvo. V prvých štúdiách genetiky bilaterálnej aplázie vas deferens nebol ani jeden účastník homozygotný pre mutáciu AF508, najbežnejšiu z mutácií v géne CF, ktorá sa vyskytuje v 60-70 % prípadov v klasickej forme. cystickej fibrózy. Asi u 20 % pacientov sa naraz nájdu dve mutácie v géne CF, charakteristické pre cystickú fibrózu – v mnohých prípadoch ide o missense mutácie (kombinácia dvoch alel spôsobujúcich ľahká forma cystická fibróza alebo jedna alela, ktorá spôsobuje miernu formu ochorenia a jedna alela, ktorá je ťažká). Polymorfizmus sa našiel aj v intróne 8, v ktorom je počet tymínov v rôznych alelách 5, 7 alebo 9. V prítomnosti alely 5T sa pri transkripcii preskočí exón 9 a mRNA a následne sa proteín skráti . Najčastejším genotypom pri bilaterálnej aplázii vas deferens (asi 30 % prípadov) je kombinácia alely nesúcej mutáciu, ktorá spôsobuje cystickú fibrózu, a alely 5T.

Mutácia R117H je zahrnutá do skríningu, pretože jej kombinácia s inými, závažnejšími mutáciami v géne CF môže spôsobiť cystickú fibrózu. Keď sa zistí mutácia R117H, vykoná sa derivačný test na prítomnosť polymorfizmu 5T / 7T / 9T. Keď sa nájde alela 5T, je potrebné určiť, či je na rovnakom chromozóme s R117H (t.j. v cis polohe) alebo na druhom (v trans polohe). Alela 5T v polohe c voči R117H spôsobuje cystickú fibrózu a ak je nositeľkou jednej z alel aj žena, spôsobujúce ochorenie, riziko cystickej fibrózy u dieťaťa je 25%. Zložitosť genetiky cystickej fibrózy sa ukáže, keď sa pozriete na rozmanitosť fenotypov u homozygotov pre alelu 5T. Prítomnosť alely 5T znižuje stabilitu mRNA a je známe, že u pacientov, u ktorých je hladina nezmenenej mRNA 1 – 3 % normy, vzniká cystická fibróza v klasickej forme. Keď je hladina nezmenenej mRNA viac ako 8-12% normy, ochorenie sa neprejavuje a na stredných úrovniach je možné rôzne varianty, od úplnej absencie prejavov ochorenia až po obojstrannú apláziu vas deferens a ľahká forma cystická fibróza. Treba tiež poznamenať, že aplázia vas deferens v miernych prípadoch je tiež jednostranná. V bežnej populácii sa alela 5T vyskytuje s frekvenciou asi 5 %, s jednostrannou apláziou vas deferens – s frekvenciou 25 % a s bilaterálnou apláziou – s frekvenciou 40 %.

Americká akadémia lekárskej genetiky a Americká akadémia pôrodníkov a gynekológov odporúčajú identifikovať iba 25 mutácií, ktorých prevalencia medzi populáciou USA je najmenej 0,1 %, a analýza polymorfizmu 5T / 7T / 9T by sa mala vykonávať len ako derivačný test. V praxi však mnohé laboratóriá môžu znížiť náklady zahrnutím tejto analýzy do hlavného programu, čo, ako je uvedené vyššie, môže viesť k obrovským ťažkostiam pri interpretácii výsledkov. Malo by sa pamätať na to, že účelom hromadného vyšetrenia je identifikovať cystickú fibrózu.

Gény, ktoré regulujú spermatogenézu

Gény pravdepodobne zodpovedné za spermatogenézu sú mapované na chromozóme Y v oblasti AZF umiestnenej v lokuse Yq11 (gén SR Y sa nachádza na krátkom ramene chromozómu Y). V smere od centroméry k distálnej časti ramena sú postupne umiestnené rezy AZFa, AZFb a AZFc. Miesto AZFa obsahuje gény USP9Y a DBY, miesto AZFb obsahuje génový komplex RBMY a miesto /4Z/c obsahuje gén DAZ.

Niektoré z génov podieľajúcich sa na regulácii spermatogenézy sú v genóme zastúpené niekoľkými kópiami. Zdá sa, že genóm obsahuje 4-6 kópií génu DAZ a 20-50 génov alebo pseudogénov rodiny RBMY. DBY a USP9Y sú reprezentované jednou kópiou v genóme. Kvôli Vysoké číslo opakujúce sa sekvencie a rozdiely v dizajne štúdie, analýza oblastí chromozómu Y, ktoré kontrolujú spermatogenézu, je plná ťažkostí. Napríklad identifikácia delécií v oblasti AZF sa uskutočňovala hlavne analýzou miest na značenie DNA, krátkych sekvencií DNA so známou chromozomálnou lokalizáciou. Čím viac sú analyzované, tým vyššia je pravdepodobnosť detekcie delécií. Vo všeobecnosti sú delécie v oblasti AZF bežnejšie u neplodných mužov, ale vyskytli sa prípady ich zistenia aj u zdravých mužov.

Intragénna delécia v géne USP9Y, tiež nazývaná DFFRY (keďže je homológna so zodpovedajúcim génom faf v Drosophila), poskytuje dôkaz, že oblasť AZF obsahuje gény, ktoré regulujú spermatogenézu. Zistilo sa, že neplodný muž má deléciu štyroch bázových párov, ktorú jeho zdravý brat nemal. Tieto pozorovania spolu s údajmi z in vitro analýzy naznačujú, že mutácia v géne USP9Y narúša spermatogenézu. Pri opätovnej analýze predtým publikovaných údajov vedci identifikovali ďalšiu jedinú deléciu v géne USP9Y, ktorá narúša spermatogenézu.

Prehľad údajov z prieskumu takmer 5 000 neplodných mužov pre mutácie v chromozóme Y ukázal, že približne 8,2 % prípadov (v porovnaní s 0,4 % u zdravých ľudí) má delécie v jednej alebo viacerých častiach oblasti AZF. V niektorých štúdiách sa miery pohybovali od 1 % do 35 %. Podľa tohto prehľadu sú najčastejšie delécie v oblasti AZFc (60 %), potom v AZFb (16 %) a AZFa (5 %). Zvyšné prípady sú kombináciou delécií v niekoľkých oblastiach (najčastejšie vrátane delécií v AZFc). Väčšina mutácií sa našla u mužov s azoospermiou (84 %) alebo ťažkou oligozoospermiou (14 %), definovanou ako počet spermií nižší ako 5 miliónov/ml. Interpretácia údajov o vymazaniach v regióne AZF je mimoriadne náročná, pretože:

nachádzajú sa u neplodných aj zdravých mužov;
prítomnosť klastrov DAZ a RBMY obsahujúcich niekoľko génových kópií komplikuje analýzu;
rôzne štúdie študovali rôzne parametre spermií;
súbor kontigových máp chromozómu Y nebol úplný kvôli prítomnosti opakovaných sekvencií;
neboli dostatočné údaje o zdravých mužoch.

V dvojito zaslepenej štúdii so 138 mužskými pármi IVF, 100 zdravými mužmi a 107 mladými dánskymi vojenskými jednotkami boli stanovené hladiny pohlavných hormónov, parametre spermií a analyzovaná oblasť AZF. Na štúdium oblasti AZF sa použilo 21 miest na značenie DNA; pri normálne parametre spermií a vo všetkých prípadoch, kde počet spermií presiahol 1 milión/ml, neboli nájdené žiadne delécie. V 17 % prípadov idiopatickej azoospermie alebo kryptozoospermie a v 7 % prípadov s inými typmi azoospermie a kryptozoospermie boli nájdené delécie v oblasti AZFc. Je zaujímavé, že žiadny z účastníkov štúdie nepreukázal delécie v oblastiach AZFa a AZFb. To naznačuje, že gény umiestnené v oblasti AZFc sú najdôležitejšie pre spermatogenézu. Neskôr bola vykonaná väčšia štúdia, ktorá priniesla podobné výsledky.

Ak sa zistia delécie na chromozóme Y, malo by sa to prediskutovať s oboma budúcimi rodičmi. Hlavným rizikom pre potomkov je, že synovia môžu toto vymazanie zdediť po svojom otcovi a budú neplodní – také prípady boli popísané. Zdá sa, že tieto delécie neovplyvňujú účinnosť IVF a mieru tehotenstva.

Syndróm fragilného X u žien s predčasným zlyhaním vaječníkov

V sporadických prípadoch predčasného zlyhania vaječníkov má približne 2-3 % žien premutáciu v géne FMR1, ktorý je zodpovedný za výskyt syndrómu fragilného X; u žien s dedičným predčasným zlyhaním vaječníkov dosahuje výskyt tejto premutácie 12 – 15 %. Krehkú oblasť v lokuse Xq28 možno detegovať karyotypizáciou buniek pestovaných v podmienkach nedostatku folátu, ale zvyčajne sa vykonáva analýza DNA. Fragile X syndróm označuje ochorenia, ktoré sú spôsobené zvýšeným počtom trinukleotidových opakovaní: normálne obsahuje gén FMR1 menej ako 50 opakovaní sekvencie CCH, u nosičov premutácií je ich počet 50-200 a u mužov s krehkými X syndróm, viac ako 200 (kompletná mutácia). Fragile X syndróm je charakterizovaný X-viazaným dominantným dedičným vzorom s neúplnou penetráciou.

Je dôležité identifikovať nositeľov premutácie, pretože to môžu byť aj iní členovia rodiny: môžu mať synov so syndrómom fragilného X, ktorý sa prejavuje mentálna retardácia, charakteristické črty tváre a makroorchizmus.

Sekundárny hypogonadizmus a Kalmanov syndróm u mužov

Muži s Kalmanovým syndrómom sa vyznačujú anosmiou a sekundárnym hypogonadizmom; sú možné aj defekty tváre stredová čiara, jednostranná agenéza obličiek a neurologické poruchy - synkinéza, okulomotorické a cerebelárne poruchy. Kalmanov syndróm je charakterizovaný X-viazaným recesívnym spôsobom dedičnosti a je spôsobený mutáciami v géne KALI; naznačujú, že 10-15% prípadov izolovaného nedostatku je spôsobených Kalmanovým syndrómom gonadotropné hormóny u mužov s anosmiou. Nedávno bola objavená autozomálne dominantná forma Kalmanovho syndrómu, ktorá je spôsobená mutáciami v géne FGFR1. Pri izolovanom deficite gonadotropných hormónov bez anosmie sa mutácie najčastejšie nachádzajú v géne GnRHR (gén pre receptor gonadoliberínu). Tvoria však len 5-10% všetkých prípadov.

Nedávno v reprodukčná medicína aktívne sa študuje vplyv biologických faktorov mužského tela na jeho plodnosť (plodnosť), ako aj na zdravie potomstva. Skúsme si odpovedať na niektoré otázky súvisiace s touto témou.Schopnosť rozmnožovania, čiže rozmnožovania, je hlavným rozlišovacím znakom živých organizmov. Aby osoba úspešne vykonala tento proces, je potrebná bezpečnosť reprodukčná funkcia- ako zo strany ženy, tak aj zo strany muža. Agregát rôznych faktorov ktoré ovplyvňujú reprodukčnú kapacitu (plodnosť) u mužov, sa nazývajú „mužský“ faktor. Hoci vo väčšine prípadov tento pojem označuje rôzne okolnosti, ktoré nepriaznivo ovplyvňujú mužskú plodnosť, samozrejme, „mužský“ faktor treba považovať za širší pojem.

Neplodnosť v manželstve, neúčinnosť jej liečby, a to aj pomocou metód asistovanej reprodukcie (in vitro fertilizácia atď.), rôzne formy potratov (opakované potraty), ako napríklad zmrazené tehotenstvo, spontánne potraty, môžu byť spojené s negatívny vplyv"Mužský" faktor. Ak vezmeme do úvahy genetický prínos rodičov pre zdravie ich potomkov, vo všeobecnosti je približne rovnaký u žien aj u mužov. Zistilo sa, že príčinou neplodnosti v manželstve je asi v tretine prípadov porušenie reprodukčnej funkcie u ženy, v tretine u muža a v tretine prípadov je to kombinácia takýchto porušení u oboch manželov. poznamenal.

Dôvody mužskej neplodnosti

Neplodnosť u mužov je najčastejšie spojená s porušením priechodnosti vas deferens a / alebo tvorbou spermií (spermatogenéza). Takže asi v polovici prípadov neplodnosti u mužov sa odhalí pokles kvantitatívnych a / alebo kvalitatívnych ukazovateľov spermií. existuje veľké množstvo príčiny porúch reprodukcie u mužov, ako aj faktory, ktoré môžu predisponovať k ich výskytu. Tieto faktory môžu byť svojou povahou fyzické (vystavenie vysokým, resp nízke teploty, rádioaktívne a iné druhy žiarenia atď.), chemické (vystavenie rôznym toxickým látkam “ vedľajší účinok lieky a pod.), biologické (pohlavne prenosné infekcie, rôzne choroby vnútorné orgány) a sociálny (chronický stres). Príčina neplodnosti u mužov môže byť spojená s prítomnosťou dedičných chorôb, chorôb endokrinného systému, autoimunitných porúch - tvorby protilátok v tele muža proti vlastným bunkám, napríklad proti spermiám.

Príčinou reprodukčných problémov u mužov môžu byť genetické poruchy, najmä zmeny v génoch, ktoré sa podieľajú na riadení akýchkoľvek procesov v tele.

Do značnej miery závisí stav reprodukčnej funkcie u mužov vývoj orgánov genitourinárneho systému, puberta. Procesy, ktoré riadia vývoj reprodukčného systému, začínajú fungovať už v prenatálnom období. Ešte pred položením pohlavných žliaz sa primárne zárodočné bunky vylučujú mimo tkanív embrya, ktoré sa presúvajú do oblasti budúcich semenníkov. Toto štádium je veľmi dôležité pre budúcu plodnosť, pretože príčinou môže byť absencia alebo nedostatočnosť primárnych zárodočných buniek vo vyvíjajúcich sa semenníkoch závažné porušenia spermatogenéza, ako je neprítomnosť spermií v sperme (azoospermia) alebo závažná oligozoospermia (počet spermií nižší ako 5 miliónov / ml). Rôzne porušenia Vývoj pohlavných žliaz a iných orgánov reprodukčného systému je často spôsobený genetickými príčinami a môže viesť k narušeniu sexuálneho vývoja a v budúcnosti k neplodnosti alebo zníženiu plodnosti. Hormóny, predovšetkým pohlavné hormóny, hrajú dôležitú úlohu vo vývoji a dozrievaní reprodukčného systému. Rôzne endokrinné poruchy spojené s nedostatkom alebo nadbytkom hormónov, zhoršená citlivosť na akýkoľvek hormón, ktorý riadi vývoj reprodukčného systému, často vedie k zlyhaniu reprodukčnej funkcie.

Centrálna oblasť mužskej reprodukčnej oblasti je spermatogenéza. Ide o komplexný viacstupňový proces vývoja a dozrievania spermií z nezrelých zárodočných buniek. V priemere trvá dozrievanie spermií asi dva a pol mesiaca. Normálny priebeh spermatogenézy si vyžaduje koordinované pôsobenie mnohých faktorov (genetických, bunkových, hormonálnych a iných). Táto komplexnosť robí spermatogenézu ľahkým cieľom pre všetky druhy negatívnych vplyvov. Rôzne choroby, nepriaznivé faktory životného prostredia, nezdravý životný štýl (nízka fyzická aktivita, zlé návyky atď.), chronické stresové situácie, vrátane tých, ktoré súvisia s prácou, môže viesť k narušeniu spermatogenézy a v dôsledku toho k zníženiu plodnosti.

Za posledné desaťročia došlo k jasnému zhoršeniu ukazovateľov kvality spermií. V tomto ohľade boli normy kvality spermy opakovane revidované. Plank normálne množstvo(koncentrácia) spermií bola niekoľkokrát znížená a teraz je 20 miliónov / ml. Predpokladá sa, že dôvod tohto „poklesu“ kvality spermií je primárne spojený so zhoršením environmentálnej situácie. S vekom samozrejme klesá počet a kvalita spermií (množstvo, pohyblivosť a podiel normálnych spermií), ako aj ďalšie parametre spermií, ktoré môžu ovplyvniť mužskú plodnosť. Je však potrebné poznamenať, že stav spermatogenézy je do značnej miery určený genetickými faktormi, prítomnosťou chorôb a / alebo faktormi, ktoré nepriaznivo ovplyvňujú tvorbu spermií.

Napriek použitiu početných moderné metódy V takmer polovici prípadov zostáva príčina neplodnosti nejasná. Výsledky mnohých štúdií naznačujú, že genetické príčiny zaujímajú jedno z popredných miest medzi príčinami neplodnosti a opakovaných potratov. Okrem toho môžu byť genetické faktory hlavnou príčinou abnormalít v sexuálnom vývoji, ako aj množstvo endokrinologických, imunologických a iných ochorení vedúcich k neplodnosti.

Chromozomálne mutácie (zmena v počte a/alebo štruktúre chromozómov), a Poruchy génov, ktoré riadia reprodukčnú funkciu u mužov, môžu spôsobiť neplodnosť alebo potrat. Mužská neplodnosť spojená so závažným narušením spermatogenézy je teda veľmi často spôsobená numerickými abnormalitami pohlavných chromozómov. Poruchy chromozómu Y v určitej oblasti sú jednou z najčastejších genetických príčin (asi 10 %) neplodnosti u mužov spojenej s azoospermiou a ťažkou oligozoospermiou. Frekvencia týchto porušení dosahuje 1 z 1 000 mužov. Porušenie priechodnosti vas deferens môže byť spôsobené prítomnosťou takého častého genetického ochorenia, akým je cystická fibróza (cystická fibróza pankreasu) alebo jej atypické formy.

V posledné roky aktívne skúmal a diskutoval o vplyve epigenetické (supragenetické) faktory o reprodukčnej funkcii a ich úlohe v dedičnej patológii. Rôzne supramolekulárne zmeny v DNA, ktoré nie sú spojené s porušením jej sekvencie, môžu do značnej miery determinovať aktivitu génov a dokonca spôsobiť množstvo dedičné choroby(tzv. imprintingové choroby). Niektorí vedci poukazujú na niekoľkonásobné zvýšenie rizika takýchto genetických ochorení po použití metód oplodnenia in vitro. Príčinou reprodukčných dysfunkcií môžu byť nepochybne epigenetické poruchy, no ich úloha v tejto oblasti zostáva málo pochopená.

Je dôležité poznamenať, že genetické príčiny sa nie vždy prejavujú ako primárna neplodnosť (ak tehotenstvo nikdy nenastalo). V niektorých prípadoch sekundárna neplodnosť, t.j. keď nedochádza k opakovaným tehotenstvám, príčina môže byť genetická. Sú opísané prípady, keď u mužov, ktorí už mali deti, došlo následne k závažnému narušeniu spermatogenézy a v dôsledku toho k neplodnosti. Preto genetické vyšetrenie u pacientov alebo manželských párov s reprodukčné problémy bez ohľadu na to, či majú alebo nemajú deti.

Spôsoby, ako prekonať neplodnosť

Prekonanie neplodnosti, v niektorých prípadoch aj napr ťažké formy reprodukčné poruchy u mužov, ako je azoospermia (neprítomnosť spermií v ejakuláte), oligozoospermia (zníženie počtu spermií) a astenozoospermia (zníženie počtu pohyblivých foriem, ako aj rýchlosti pohybu spermií v spermiách) ťažkého stupňa, bolo možné vďaka vývoju metód oplodnenia in vitro (IVF). Pred viac ako desiatimi rokmi bola vyvinutá taká metóda IVF, ako je oplodnenie vajíčka jednou spermiou (ICSI, ICSI-intracytoplazmatická injekcia spermií). Rovnako ako konvenčné oplodnenie in vitro je táto technika široko používaná na IVF klinikách. Malo by sa však pamätať na to, že používanie technológií asistovanej reprodukcie môže nielen vyriešiť problém pôrodu, ale aj prenášať genetické poruchy, čím sa zvyšuje riziko dedičných mutácií spojených s reprodukčná patológia... Preto všetci pacienti, ako aj darcovia zárodočných buniek, musia pred IVF programami absolvovať lekárske genetické vyšetrenie a poradenstvo.

Cytogenetická štúdia (analýza sady chromozómov) je predpísaná pre všetky manželské páry s neplodnosťou alebo opakovaným potratom. Ak je to indikované, odporúča sa ďalšie genetické vyšetrenie.

Na rozdiel od žien (najmä nad 35 rokov) u mužov s vekom vážnejšie nezvyšuje počet zárodočných buniek s nesprávnou sadou chromozómov. Preto sa predpokladá, že vek muža neovplyvňuje frekvenciu chromozomálnych abnormalít u potomkov. Táto skutočnosť sa vysvetľuje zvláštnosťami ženskej a mužskej gametogenézy - dozrievania zárodočných buniek. U žien je pri narodení konečný počet zárodočných buniek (asi 450-500) prítomných vo vaječníkoch, čo sa využíva až s nástupom puberty. Delenie zárodočných buniek a dozrievanie spermií pretrváva u mužov až do vysokého veku. Väčšina chromozomálnych mutácií sa vyskytuje v zárodočných bunkách. V priemere 20 % všetkých oocytov (vajíčok) u zdravých mladých žien nesie chromozómové abnormality. U mužov má 5 – 10 % všetkých spermií chromozomálne abnormality. Ich frekvencia môže byť vyššia v prítomnosti zmien (numerické alebo štrukturálne chromozómové abnormality) v sade chromozómov muža. Závažné poruchy spermatogenézy môžu tiež viesť k zvýšeniu počtu spermií s abnormálnym súborom chromozómov. Úroveň chromozomálnych mutácií v mužských reprodukčných bunkách je možné posúdiť pomocou molekulárnej cytogenetickej štúdie (FISH analýza) spermií. Takáto štúdia na embryách získaných po mimotelovom oplodnení umožňuje vybrať embryá bez chromozomálnych abnormalít, ako aj vybrať pohlavie nenarodeného dieťaťa, napríklad v prípade dedičných chorôb viazaných na pohlavie.

Bez ohľadu na vek môžu manželské páry, ktoré plánujú tehotenstvo a obávajú sa o zdravie budúcich potomkov, najmä o narodenie detí s genetickými poruchami, hľadať vhodnú pomoc v lekárskych genetických konzultáciách. Vykonanie genetického vyšetrenia odhalí prítomnosť faktorov, ktoré nie sú priaznivé pre narodenie zdravých potomkov.

Ak nie je dôvod na obavy, akýkoľvek špeciálny výcvik Komu budúce tehotenstvo nevykonané. A ak je to potrebné, berúc do úvahy trvanie dozrievania spermií, takáto príprava by mala začať najmenej tri mesiace, najlepšie šesť mesiacov - rok. Počas tohto obdobia je vhodné nepoužívať silné lieky. Muž by sa mal zdržať alebo sa ho zbaviť zlé návyky, ak je to možné, vylúčiť alebo znížiť vplyv pracovných a iných škodlivých faktorov. Rozumná rovnováha medzi cvičením a odpočinkom je prospešná. Je dôležité si uvedomiť, že pre manželský pár plánujúci tehotenstvo nemá veľký význam psycho-emocionálny postoj.

Nepochybne dosť dôležité sú biologické zložky odovzdané dieťaťu od rodičov. Nemalý vplyv na zdravie a vývoj dieťaťa však majú aj sociálne faktory. Početné štúdie ukázali, že úroveň intelektových schopností a charakter človeka sú do určitej miery determinované genetickými faktormi. Treba si však uvedomiť, že stupeň rozvoja rozumových schopností je do značnej miery determinovaný sociálnymi faktormi – vzdelaním. Vek rodičov sám osebe nemôže ovplyvniť úroveň vývoja detí. Preto je rozšírený názor, že u starších otcov je pravdepodobnejšie, že majú géniov, neopodstatnený.

Stručne povedané, rád by som poznamenal, že zdravie dieťaťa je rovnako závislé od zdravia oboch rodičov. A je dobré, ak to budú mať budúci otecko a budúca mamička na pamäti.

Komplexný výskum, ktorý identifikuje hlavné genetické príčiny mužská neplodnosť a zvoliť vhodnú taktiku manažmentu pacienta.

Štúdia zahŕňala najčastejšie genetické príčiny mužskej neplodnosti: identifikáciu delécií v oblasti lokusu AZF ovplyvňujúce spermatogenézu, určenie počtu CAG opakovaní v géne AR spojené so zmenami citlivosti na androgény a hľadaním mutácií v géne CFTR, ktorý je zodpovedný za vznik ochorenia, ktorého klinickým prejavom je obštrukčná azoospermia.

Aký biomateriál možno použiť na výskum?

Bukálny (bukálny) epitel, venózna krv.

Ako sa správne pripraviť na štúdium?

Nevyžaduje sa žiadna príprava.

Všeobecné informácie o štúdiu

Mužská neplodnosť (MB) je vážna patologický stav, vyžadujúce komplexnú komplexnú diagnostiku, urgentnú korekciu a v niektorých prípadoch aj prevenciu.

Neplodnosť postihuje 15-20% párov reprodukčný vek... V polovici prípadov sa spája s „mužským faktorom“, prejavujúcim sa odchýlkami v parametroch ejakulátu.

Náročnosť diagnostiky MB je Vysoké číslo dôvody, ktoré to spôsobujú. Patria sem anomálie urogenitálneho systému, nádory, infekcie urogenitálneho traktu, endokrinné poruchy, imunologické faktory, genetické mutácie atď. Na rozdiel od vyššie uvedených dôvodov genetické nie vždy klinické prejavy, sú však pre diagnostiku MB u subjektu mimoriadne dôležité.

Je dôležité pochopiť, že je možné stanoviť diagnózu "MB" a jej formy iba odborný lekár na základe anamnestických údajov, údajov vyšetrení, výsledkov prístrojových a laboratórny výskum... Dôvodom návštevy lekára môžu byť tieto dôvody:

neschopnosť počať dieťa do jedného roka, ak neexistujú žiadne príznaky ženská neplodnosť od partnera;
porušenie erektilných a ejakulačných funkcií;
sprievodné ochorenia urogenitálnej sféry (zápalové, nádorové, autoimunitné, vrodené atď.);
užívanie hormonálnych a cytostatických liekov;
nepohodlie v urogenitálnej oblasti.

Častou príčinou mužskej neplodnosti sú poruchy v štruktúre a počte spermií, ktoré ovplyvňujú ich pohyblivosť a schopnosť oplodnenia.

Hlavné genetické príčiny vývoja MB sú:

1) delécia (odstránenie genetických fragmentov) lokusu AZF;

2) polymorfizmus (zvýšené opakovania genetického fragmentu - CAG) génu AR;

3)m mutácia (diskontinuita) génu CFTR .

V súčasnosti sú tieto markery neoddeliteľnou súčasťou štandardných kritérií pre komplexná diagnostika genetické prejavy MB, vyskytujúce sa v skupine pacientov v 10-15% prípadov.

Delécie lokusu AZF a génu SRY

Dôležitú úlohu vo vývoji patológií, ako je oligozoospermia a azoospermia, zohrávajú odchýlky v špecifickej oblasti chromozómu Y - AZF- lokus (faktor azoospermie). Zahrnuté v ho určiť normálny priebeh spermatogenézy av prípade porušenia genetickej štruktúry AZF-lokusu môže byť vážne narušená tvorba mužských zárodočných buniek.

AZF- lokus je v dlhom ramene chromozómu Y (q11). Gény nachádzajúce sa v tomto lokuse hrajú dôležitú úlohu v procese spermatogenézy.

Mikrodelécia chromozómu Y je strata určitých oblastí, nachádza sa v priemere v 10-15% prípadov azoospermie a v 5-10% prípadov ťažkej oligozoospermie a spôsobuje poruchu spermatogenézy a neplodnosť u mužov.

Locus AZF rozdelené do 3 sekcií: AZFa, AZFb a AZF c. V každom z nich boli identifikované gény podieľajúce sa na kontrole spermatogenézy. Vymazania v lokuse AZF môžu byť kompletný, t.j. odstránením jedného z AZF-regióny alebo viac, a čiastočné keď úplne nezachytia žiadny z jeho troch regiónov.

S plným AZF-delécie, existuje pomerne jasná závislosť stupňa poškodenia spermatogenézy od veľkosti a lokalizácie delécií, čo môže mať prognostický význam pri získavaní spermií vhodných pre programy oplodnenia in vitro.

Absencia celého lokusu AZF ako aj vymazania pokrývajúce celé regióny AZFa a/alebo AZFb naznačujú nemožnosť získania spermií.
Takmer u všetkých pacientov s deléciami AZFb alebo AZFb + c všimnite si azoospermiu v dôsledku závažných porúch spermatogenézy (syndróm „len Sertoliho bunky“).
S úplnými výmazmi regiónu AZFc prejavy siahajú od azoospermie po oligozoospermiu. V priemere 50-70% pacientov s úplne vzrušujúcou deléciou AZF c-oblasti je možné získať spermie vhodné na umelú insemináciu.
S čiastočným AZF s deléciami sa prejavy pohybujú od azoospermie po normozoospermiu.

Kondičný výskum AZF- lokus chromozómu Y u pacientov s azoospermiou a ťažkou oligozoospermiou umožňuje stanoviť genetickú príčinu porúch spermatogenézy, viesť odlišná diagnóza neplodnosti u mužov a upraviť liečbu, preveriť možnosť získania spermií testikulárnou biopsiou a možnosť získania spermií na ICSI (intracytoplazmatická injekcia spermií).

Treba mať na pamäti, že v prípade úspešného použitia technológií asistovanej reprodukcie sa delécia chromozómu Y prenáša cez mužskú líniu. Toto ukazuje potrebu dispenzárne pozorovanie pre chlapcov narodených po použití ICSI u otcov s mikrodeléciami v chromozóme Y na posúdenie ich fertilného stavu.

Skríningové indikácie AZF- delécie sú založené na počte spermií a zahŕňajú azoospermiu a závažnú oligozoospermiu (

Pri genetickej kontrole mužského vývoja je dôležitý najmä gén Sry(región Y určujúci pohlavie). Bolo to v tom najväčší počet mutácie spojené s gonádovou dysgenézou a/alebo zvratom pohlavia. V neprítomnosti chromozómovej časti obsahujúcej gén Sry, fenotyp bude ženský s mužským karyotypom 46XY.

Táto genetická štúdia zahŕňa analýzu AZF-lokusový chromozóm - 13 klinicky významných delécií: sY86, sY84, sY615, sY127, sY134, sY142, sY1197, sY254, sY255, sY1291, sY1125, sY1206, ako aj stanovenie delécie génu sY242 Sry.

AR androgénny receptorový gén

Ďalším určujúcim faktorom mužskej neplodnosti je poškodenie hormonálna regulácia spermatogenéza, v ktorej zohrávajú kľúčovú úlohu mužské pohlavné hormóny androgény. Interagujú so špecifickými androgénnymi receptormi, určujú vývoj mužských sexuálnych charakteristík a aktivujú spermatogenézu. Receptory sa nachádzajú v bunkách semenníkov, prostaty, kože, buniek nervový systém a iné tkaniny. Gén androgénneho receptora je charakterizovaný prítomnosťou sekvencie CAG (cytozín-adenín-guanín) opakovaní, ktorých počet sa môže výrazne meniť (od 8 do 25). CAG triplet kóduje aminokyselinu glutamín a pri zmene počtu CAG opakovaní nukleotidov sa mení aj množstvo aminokyseliny glutamínu v proteíne. Z počtu opakovaní v géne AR citlivosť receptora na závisí a vzťah je nepriamo úmerný: čím viac opakovaní, tým menej citlivý je receptor. Zvýšenie počtu CAG opakovaní v receptoroch znižuje ich aktivitu, stávajú sa menej citlivé na testosterón, čo môže viesť k poruche spermatogenézy a zvyšuje sa riziko vzniku oligozoospermie a azoospermie. Existujú tiež dôkazy, že pri zníženom počte opakovaní CAG (zaznamenáva sa AR precitlivenosť na androgény a riziko sa zvyšuje u mužov. Zvýšenie počtu CAG opakovaní na 38-62 vedie k spin-bulbaru svalová atrofia, typ Kennedy.

Výsledok testu umožňuje posúdiť aktivitu spermatogenézy a v prípade potreby prijať vhodné opatrenia na kompenzáciu patológie.

Mužská neplodnosť s cystickou fibrózou

Luteinizačný hormón (LH)

Folikulostimulačný hormón (FSH)

Celkový špecifický antigén prostaty (PSA total)

Výskum karyotypu

Dôležité poznámky

Počas života sa tieto genetické markery nemenia, štúdia sa vykonáva raz.

Literatúra

Naina Kumar a Amit Kant Singh Trendy mužskej faktorovej neplodnosti, dôležitá príčina neplodnosti: Prehľad literatúry J Hum Reprod Sci. 2015 október-december; 8 (4): 191-196.

Čo by sa mohlo stať viac príjemné podujatie než šťastné manželstvo? Logickým uvažovaním väčšina dospeje k odpovedi. Najlepšia vec je práve možnosť stať sa šťastnými rodičmi. Najčastejšie o tom skôr či neskôr premýšľa každý manželský pár dôležitý krok ako porodiť dieťa. Na našu veľkú ľútosť sa však nie každému podarí zrealizovať svoje plány na prvý pokus a pre 15 % párov je takéto úsilie odsúdené na neúspech. Čo môže byť príčinou tohto stavu?

Keď sa stretnete s podobným problémom, neprepadajte panike. Ak sa túžba mať dieťa nenaplnila do 2-7 mesiacov, nie je to problém. Musíte sa upokojiť a nenechať sa na tom zavesiť. Existuje veľa dôvodov na neotehotnenie: od jednoduchého psychologického faktora až po rozvoj vážnych problémov.

Takéto problémy zahŕňajú:

neplodnosť muža;

neplodnosť ženy;

imunologická nekompatibilita (žena je alergická na zložky mužských spermií) - zatiaľ čo žiadny z manželov netrpí patológiami, ktoré môžu vyvolať neplodnosť, ale takýto pár nemôže mať spoločné deti;

psychologické aspekty.

Ak však u úplne zdravá žena pri pravidelnom pohlavnom styku bez uzivania antikoncepcie pocas roka k otehotneniu nedochadza, vtedy je cas zamysliet sa nad tym, ze vec moze byt v muzovi. Stojí za to hovoriť o tejto situácii podrobnejšie - čo to je? Ako sa diagnostikuje? Ako liečiť?

Mužská neplodnosť – napriek pravidelnému styku – je neschopnosť mužských spermií oplodniť ženské vajíčko. V ideálnom prípade pri analýze spermy zdravý muž 1 ml semena by malo obsahovať asi 20 miliónov spermií, ktoré sa rýchlo pohybujú dopredu a sú schopné oplodnenia. Tiež asi 50% spermií musí mať správnu štruktúru.

Príčiny

Dôvody, ktoré môžu vyvolať neplodnosť u mužov, môžu byť:

komplikácie po mumpse;

zápal urogenitálnych orgánov;

diabetes mellitus (poruchy ejakulácie);

malý počet a pomalá aktivita spermií v sperme (je tiež možné úplná absencia"pulce");

psychická neplodnosť (keď je muž na podvedomej úrovni vystavený strachu z budúcej zodpovednosti, ktorá sa objaví pri narodení dieťaťa alebo v prítomnosti iných obsedantných obáv a hádok);

imunologická neplodnosť (tvorba protilátok, ktoré bránia spermiám vykonávať ich normálne funkcie).

No, najjednoduchší a najbežnejší dôvod, ktorý prichádza na myseľ ako posledný, je prítomnosť zlých návykov. Fajčenie a zneužívanie alkoholu má tiež škodlivý vplyv na telo človeka vo všeobecnosti a najmä na reprodukčnú funkciu.

Diagnostika

Mužská neplodnosť sa delí na:

primárny - v ktorom muž nemohol oplodniť jediného zástupcu opačného pohlavia;

sekundárne - keď aspoň jedna žena otehotnie od konkrétneho muža.

Odhaliť túto patológiu u muža a určiť príčinu tohto stavu pomôže urológ-andrológ a endokrinológ-andrológ. Začiatkom výskumu je dodanie analýzy spermií. Takáto analýza sa zvyčajne nazýva spermogram. Zisťuje aktivitu a životaschopnosť spermií, okrem toho sa hodnotí ďalšie patologické zmeny.

Lekári môžu tiež odporučiť ďalšie štúdie na určenie presnej príčiny alebo patológie:

Ultrazvuk prostaty;

analýza hormónov;

diagnostikovanie imunitná neplodnosť- MAR test;

bakteriologická kultúra na detekciu infekčné patológie urogenitálna oblasť.

V závislosti od výsledkov testov špecialista predpíše liečbu. Terapia je rozdelená do troch metód, o ktorých sa bude diskutovať nižšie.

Liečebné metódy

Konzervatívna terapia

Je na použitie drogy v prítomnosti genitálnych infekcií rôzneho pôvodu. Podobný typ liečby sa často predpisuje aj v prítomnosti neplodnosti na pozadí hormonálneho prerušenia.

Chirurgia

Je predpísaný v prítomnosti anomálií močovej trubice, v prítomnosti inguinálnych hernií a iných anatomických abnormalít, ktoré nemožno opraviť bez operácie.

Alternatívna terapia

TO túto metódu rezort v prítomnosti závažných reprodukčných porúch u silnejšieho pohlavia. Spočíva v umelom zavedení spermií do pohlavného traktu ženy, aby sa dosiahlo oplodnenie.

Liečba neplodnosti by mala byť komplexná a primeraná. Okrem toho predstavitelia silnejšieho pohlavia (nielen pri stanovení diagnózy, ale aj pri plánovaní tehotenstva) musia prehodnotiť svoj vlastný rytmus života a v prípade potreby ho upraviť. Stojí za to vzdať sa zlých návykov, začať správne jesť a nezabudnúť Dobrý odpočinok... Riešenie problémov intímnej povahy u mužov možno dosiahnuť použitím bylinných prípravkov na liečbu a prevenciu patológií mužského reprodukčného systému. Pomerne často, po normalizácii vlastnej stravy a odpočinku a nasledovania jednoduché pravidlá reprodukčná funkcia sa normalizuje bez ďalšieho zásahu.

Populácia mnohých vyspelých krajín čelí akútnemu problému mužskej a ženskej neplodnosti. Reprodukčná dysfunkcia je pozorovaná u 15% manželských párov v našej krajine. Niektoré štatistiky hovoria, že percento takýchto rodín je ešte vyššie. V 60% prípadov je to ženská neplodnosť av 40% prípadov mužská.

Príčiny porušenia mužskej reprodukčnej funkcie

Sekrečná (parenchymálna) porucha, pri ktorej je narušená produkcia spermií v semenných tubuloch semenníkov, čo sa prejavuje aspermiou (v ejakuláte nie sú bunky spermií, ako aj priamo spermie), azoospermiou (spermie nie sú, ale existuje spermatogenéza bunky), oligozoospermia (štruktúra a pohyblivosť spermií sú zmenené).

Testikulárne dysfunkcie.
Hormonálna porucha. Hypogonadotropný hypogonadizmus je nedostatok hormónov hypofýzy, menovite luteinizačných a folikuly stimulujúcich hormónov, ktoré sa podieľajú na tvorbe spermií a testosterónu.
Autoimunitná porucha. vlastné imunitných buniek produkujú protilátky proti spermiám, čím ich ničia.

Porušenie vylučovania. Porušenie priechodnosti (obštrukcia, obštrukcia) vas deferens, v dôsledku čoho dochádza k uvoľneniu základných prvkov spermií do močovej trubice cez pohlavný trakt. Môže byť trvalé alebo dočasné, jednostranné a obojstranné. Sperma obsahuje spermie, sekréty prostaty a semenné vačky.

Zmiešané porušenie. Vylučovacie-zápalové alebo vylučovacie-toxické. Vyskytuje sa v dôsledku sprostredkovaného poškodenia spermatogénneho epitelu toxínmi, narušenia metabolizmu a syntézy pohlavných hormónov, ako aj priameho škodlivého účinku bakteriálnych toxínov a hnisu na spermie, čo vedie k zhoršeniu ich biochemických vlastností.

Iné dôvody:

Sexy. erektilnej dysfunkcie, porušenie ejakulácie.
Psychologické. Anejakulácia (žiadna ejekcia spermií).
Neurologické (dôsledok poškodenia miechy).

Príčiny porušenia reprodukčnej funkcie žien

Hormonálne
Testikulárne nádory (cystómy)
Dôsledky zápalových procesov v malej panve. Ide o tvorbu zrastov, tubárno-peritoneálny faktor, alebo inak povedané obštrukciu vajcovodov.
Endometrióza
Nádory maternice (fibroidy)

Liečba ženskej neplodnosti

Na základe výsledkov testov lekár predpisuje určité metódy liečby neplodnosti. Zvyčajne sú hlavné sily nasmerované do správna diagnóza príčin neplodnosti.

Kedy endokrinná patológia, liečba je normalizovať hormonálne pozadie, ako aj pri užívaní liekov stimulujúcich vaječníky.

V prípade upchatia hadíc je súčasťou liečby laporoskopia.

Endometrióza sa lieči aj laparoskopiou.

Poruchy vývoja maternice sa odstraňujú pomocou možností rekonštrukčnej chirurgie.

Imunologická príčina neplodnosti je odstránená umelé oplodnenie manželove spermie.

Liečba neplodnosti je najťažšia, ak nie je možné identifikovať základnú príčinu. V tejto verzii sa spravidla používajú technológie IVF - umelé oplodnenie.

Liečba mužskej neplodnosti

Ak má muž neplodnosť sekrečnej povahy, to znamená, že má spojenie s porušením spermatogenézy, začiatkom liečby je odstránenie príčin. liečia sa infekčné choroby sú eliminované zápalové procesy, uplatniť hormonálne činidlá normalizovať spermatogenézu.

Ak má muž choroby ako napr inguinálna hernia, kryptorchizmus, varikokéla a iné, je predpísaný chirurgický zákrok. Chirurgická intervencia Ukazuje sa tiež v prípadoch, keď je neplodnosť u muža spôsobená obštrukciou vas deferens. Najväčšie ťažkosti spôsobuje liečba mužskej neplodnosti v prípade vystavenia autoimunitným faktorom, kedy je narušená pohyblivosť spermií, sú ovplyvnené antispermálne telieska. V tejto verzii vymenujte hormonálne lieky, využiť laserovú terapiu, ako aj plazmaferézu a iné.