Molekulinė diagnostika onkologijoje. Plaučių vėžio molekulinė patologija

Labiausiai paplitęs iš visų tipų. Auglys primena paparčio lapą. Šis tipas priklauso labai diferencijuotiems navikams. Tai reiškia, kad ląstelės yra panašios į normalias, ir iš karto nustatyti ligos buvimą nėra taip paprasta.

Ši rūšis pasitaiko 80% atvejų. Iš esmės viskas vyksta sklandžiai ir lėtai. Liga nėra ypač pavojinga, jei pradedate ją pašalinti laiku. Šis vėžio tipas negali metastazių ir yra gerai išgydomas.

Jei tirsite skydliaukę sveikas žmogus 10 % atvejų galima aptikti mažyčius navikus. Jie neauga ir niekaip nepasirodo. Tačiau kai kuriais atvejais jie vis tiek pasiekia tą patį dideli dydžiai, būtent tada reikia skirti kokybišką gydymą.

Ši problema dažniau pasireiškia vyrams nei 30–50 metų moterims. Žmonės, kurie laiku patenka į ligoninę ir atlieka terapijos kursą, gyvena daugiau nei 25 metus. Todėl skydliaukės vėžys tokiu atveju turi palankią prognozę.

Medulinis skydliaukės vėžys

Medulinis skydliaukės vėžys yra gana reta ligos forma. Tai pasitaiko 5-8% visų atvejų. Taip yra daugiausia dėl parafilinių ląstelių, kurias gamina hormonas kalcitoninas. Būtent jis reguliuoja fosforo, kalcio kiekį, taip pat kaulų augimą.

Šis navikas yra daug pavojingesnis nei kiti. Jis gali išaugti į kapsulę į trachėją ir raumenis. Tokiu atveju ligą lydi karščio jausmas, veido paraudimas ir žarnyno sutrikimas. Liga pasireiškia 40-50 metų žmonėms. Tai vienodai veikia ir vyrus, ir moteris.

Meduliarinį vėžį dažnai lydi kiti endokrininių liaukų sutrikimai, todėl negalima atmesti daugybinių endokrininių navikų. Šio naviko ląstelės neabsorbuoja jodo, todėl terapija su juo neduoda teigiamo rezultato.

Šio tipo skydliaukės vėžys gali būti pašalintas tik chirurginiu būdu. Būtina visiškai pašalinti liauką ir gimdos kaklelio limfmazgiai. Vyresniems nei 50 metų pacientams prognozė yra labai bloga.

Folikulinis skydliaukės vėžys

Folikulinį skydliaukės vėžį apibūdina navikas su pūslelėmis. Liga dažnai pasireiškia vyresnio amžiaus žmonėms, ypač moterims. Pasitaiko 10-15% atvejų ir nekelia ypatingo pavojaus. Kokybiška terapija turi teigiamą poveikį ir žmogus greitai sveiksta.

Nepaprastai retais atvejais navikas neįauga į kraujagyslės ir aplinkinius audinius. Be to, jis nemetastazuoja, todėl vadinamas minimaliai invaziniu. Likę 70% folikulinio vėžio atvejų yra agresyvesni ir reikalauja rimto požiūrio į problemos pašalinimą. Vėžys gali plisti ne tik į kraujagysles, bet ir Limfmazgiai. Be to, pažeidžiami tolimi organai, įskaitant kaulus ir plaučius.

Metastazės šiuo atveju gerai reaguoja į gydymą radioaktyviuoju jodu. Ligos eigos prognozė yra palanki, ypač jaunesniems nei 50 metų pacientams. Vyresnio amžiaus žmonėms šio tipo skydliaukės vėžys gali komplikuotis metastazėmis.

Anaplastinis skydliaukės vėžys

Anaplastinis skydliaukės vėžys yra rečiausia ligos forma. Jam būdingas netipinių skydliaukės ląstelių vystymasis. Jie neturi jokių funkcijų ir gali tik dalytis. Šio tipo navikai atsiranda 3% atvejų.

Dažniausiai tai pasireiškia vyresniems nei 65 metų žmonėms. Be to, moterys dažniau kenčia nuo šio naviko nei vyrai. Būdinga ligai greitas augimas ir metastazių plitimas. Deja, šio tipo vėžį sunku gydyti. Pašalinti naviko beveik neįmanoma. Todėl iš visų esamų vėžio rūšių anaplastinės prognozės yra nepalankiausios.

Deja, žmogaus išgelbėti neįmanoma. Tačiau liga pasireiškia ne taip dažnai. Visa problema ta, kad metastazės plinta tam tikru greičiu, o tai neleidžia kokybiškai gydyti. Visų šio naviko pasekmių pašalinti neįmanoma dėl proceso greičio. Skydliaukės vėžio šiame etape praktiškai neįmanoma pašalinti.

Skydliaukės plokščialąstelinė karcinoma

Skydliaukės plokščialąstelinė karcinoma pasižymi itin sunkia eiga. Metastazės pradeda atsirasti anksti ir daug. Prognozė nepalanki. Kai pacientas kreipiasi pirmą kartą, galima pastebėti bendrą procesą. Navikas gali užimti visą skydliaukę ir netgi išplisti į aplinkinius audinius ir organus.

Mikroskopiniai navikai turi tipišką plokščiųjų ląstelių karcinomos struktūrą. Dažnai juos lydi raguotų perlų susidarymas. Tokios metaplazijos sritys gali atsirasti sergant papiliarinėmis ir folikulinėmis adenokarcinomomis. Tai gali pasunkinti kito tipo piktybinio naviko eigą.

Jei įmanoma, nedelsiant chirurginis gydymas. Po visko suragėjusių ląstelių karcinoma atsparus kitokio tipo terapiniam poveikiui. Yra šansų tobulėti, bet jie labai maži. Tai sudėtingiausias naviko tipas, kurį ne taip lengva pašalinti. Skydliaukės vėžys šiame etape yra pavojingas dėl savo sudėtingumo ir beveik neįmanomo pašalinti.

Paslėptas skydliaukės vėžys

Latentinis skydliaukės vėžys gali pasireikšti kliniškai regioninėmis metastazėmis jungo srityje. Pirminis skydliaukės navikas nustatomas tik ultragarsu. Kai kuriais atvejais atliekamas mikroskopinis tyrimas.

Verta paminėti, kad paslėptas pažeidimas gali turėti skirtingą histologinę struktūrą. Beveik 80% atvejų tai yra papiliarinis vėžys.

Klinikinius ligos požymius galima drąsiai suskirstyti į 3 grupes. Taigi, pirmasis atkreipia dėmesį į simptomus, susijusius su naviko vystymusi skydliaukėje. Antrąją grupę sudaro simptomai, atsiradę dėl naviko augimo į liauką supantį audinį. Trečią simptomų grupę sukelia regioninės ir tolimosios metastazės.

Pirmajai grupei būdingas greitas mazgo augimas, be to, atsiranda tanki konsistencija, gumbiškumas, netolygus tankinimas. Jei auglys išplinta už skydliaukės ribų į aplinkinius audinius, gali atsirasti užkimimas, pasunkėti kvėpavimas, sunku nuryti maistą, išsiplėsti priekinėje krūtinės ląstos dalyje esanti vena.

Trečioji požymių grupė yra tiesiogiai susijusi su regioninėmis ir tolimomis metastazėmis. Kaklo srityje galite pastebėti giliosios jungo grandinės, rečiau limfmazgių pažeidimus. Skydliaukės vėžys gali būti diagnozuotas šiame etape naudojant ultragarsą.

Molekulinis skydliaukės vėžys

Molekulinis skydliaukės vėžys yra antrasis papiliarinės veislės pavadinimas. Tai yra labiausiai paplitusi iš visų esamų. Jei atidžiai pažvelgsite į patį auglį, savo išvaizda jis labai panašus į paparčio lapą.

Šis tipas vėžio formavimas yra vienas iš labai diferencijuotų navikų. Tai rodo, kad ląstelės yra labai panašios į normalias, ir suprasti, kad tai vėžiniai židiniai, nepaprastai sunku.

Šio tipo piktybiniai navikai atsiranda 80% atvejų. Liga nekelia ypatingo pavojaus, jei pašalinimo procesas pradedamas laiku. Šio tipo vėžys nemetastazuoja, todėl galima efektyviai pašalinti naviką ir neleisti jam per daug išsivystyti.

Net ir sveikam žmogui ant skydliaukės gali būti matomi nedideli navikai. Jie neauga ir nėra ypač pavojingi. Jei staiga jų dydis pradeda sparčiai didėti, viskas pašalinama naudojant aukštos kokybės gydymą. Šio tipo skydliaukės vėžys dažniau pasireiškia vyrams nei moterims.

Diferencijuotas skydliaukės vėžys

Diferencijuotas skydliaukės vėžys pasižymi santykinai lėtu augimu ir vėlyvu metastazavimu. Štai kodėl daug lengviau jį pašalinti be jokių komplikacijų. Diferencijuotas vėžys apima papiliarinius ir folikulinius tipus.

Šio tipo piktybiniai navikai yra vieni iš labiausiai paplitusių tiek tarp vyrų, tiek tarp moterų. Dėl kai kurių savybių jas lengva pašalinti. Svarbiausia, kad žmogus laiku kreiptųsi pagalbos.

Pradinėse stadijose vėžys ypač nepasireiškia ir tik po tam tikro laiko pradės „trukdyti“ pacientą. Jis jaus tam tikrą diskomfortą, bus sunku valgyti, kvėpuoti ir fiziškai aktyvuoti. Tačiau reikalas yra tas, kad šios vėžio rūšys praktiškai nesukelia metastazių. Todėl jį galima pašalinti net esant ryškiems simptomams. Radioaktyvusis jodas Tai labai padeda atsikratyti visų pasekmių. šios ligos. Skydliaukės vėžys šiuo atveju nėra ypač pavojingas.

Gerai diferencijuotas skydliaukės vėžys

Gerai diferencijuotas skydliaukės vėžys būna dviejų rūšių. Tai papiliariniai ir folikuliniai. Pirmoji variacija pasitaiko gana dažnai 85% atvejų. Metastazės dažniausiai plinta limfiniais takais į regioninius limfmazgius. Tolimos metastazės gali paveikti plaučius ir kaulus. Prognozė yra palanki, net nepaisant to didelis skaičius metastazių.

Folikulinis vėžys. Pasitaiko 10% visų atvejų. At histologinis tyrimas vienas iš požymių, skiriančių ją nuo gerybinės adenomos, yra invazija į skydliaukės kapsulę ir kraujagysles. Tolimos metastazės dažnai pažeidžia kaulus, kepenis ir plaučius. Kalbant apie prognozę, ji yra palanki.

Daug kas priklauso nuo to, kaip greitai žmogus kreipiasi pagalbos. Laiku diagnozuojant problemą galima teigiamas rezultatas. Skydliaukės vėžys gali būti lengvai pašalintas, bet tik kokybiškai gydant, o ne vėlyvoji stadija ligos vystymąsi.

Nediferencijuotas skydliaukės vėžys

Nediferencijuotas skydliaukės vėžys yra navikas, augantis iš karcinosarkomos ir epidermoidinių karcinomos ląstelių. Dažnai šią formą yra piktybinė degeneracija daugiametis mazginis struma.

Jis stebimas 60-65 metų žmonėms. Jam būdingas greitas, agresyvus ir sunkus klinikinė eiga. Šio tipo vėžiui skydliaukėsžymiai padidėja dydis ir gana greitai. Tai gali sukelti tarpuplaučio organų sutrikimą. Navikas palaipsniui išauga į netoliese esančius audinius, organus ir kaklo limfmazgius. Kai kuriais atvejais stebima klaidinga uždegiminė ligos forma su karščiavimu, leukocitoze ir odos paraudimu.

Šio tipo vėžys diagnozuojamas remiantis skydliaukės tyrimu. Be to, jis vykdomas ultragarsu, kompiuterinė tomografija, magnetinio rezonanso tomografija ir biocheminiai tyrimai. Skydliaukės vėžys šiuo atveju reikalauja neatidėliotinos medicininės intervencijos.

Skydliaukės mazgo vėžys

Skydliaukės mazgo vėžys yra piktybinis navikas. Jis randamas daugiausia pačioje liaukoje ir, priklausomai nuo ligos vystymosi stadijos, gali išplisti į netoliese esančius audinius. Tada pažeidžiami limfmazgiai, plaučiai ir net kaulai.

Navikas atrodo kaip mazgelis, kuris laikui bėgant gali išaugti ir sukelti žmogui daug nepatogumų. Atsiranda balso užkimimas, pasunkėjęs kvėpavimas ir maisto rijimas. Laikui bėgant bus pastebima skydliaukės deformacija.

Pirmose stadijose mažas mazgelis nepastebimas nei vizualiai, nei jutimu. Žmogaus niekas nevargina, tačiau diskomfortas atsiranda laikui bėgant ir šioje stadijoje nukentėjusysis vežamas į ligoninę. Laiku diagnozavus problemą ir paskyrus receptą kokybiškas gydymas problema greitai išspręsta. Svarbu jį laiku pastebėti ir pradėti kovoti su juo. piktybinis navikas. Skydliaukės vėžys nėra mirties nuosprendis, bet navikas gali būti pašalintas tik ankstyvosios stadijos.

Molekulinė medicina vėžio gydymui

Sukūrus vaistus, pagrįstus žymeniniais genais ir žymeniniais baltymais, galima, veikiant tik juos, selektyviai sunaikinti jų nešiklius, užkertant kelią šalutiniai poveikiai. Tai molekulinė arba genetinė medicina.

Artimiausiais XXI amžiaus metais šis vaistas turėtų pakeisti esamą, dabar vadinamą „senu“. Juk „senojoje“ medicinoje vaistai kuriami „bandymų ir klaidų“ metodu, todėl dažnai sukelia sunkų šalutinį poveikį pacientams. Šia prasme standartinė vėžio chemoterapija šiandien yra sunkioje padėtyje.
Pagrindinės to priežastys: 1) vėžinė ląstelė yra eukariotas tarp normalių žmogaus kūno ląstelių, taip pat ir eukariotų; 2) mokslo atsilikimas iki pastarųjų metų apie kancerogenezės šaltinius ir jo molekulines priežastis.

Standartiniai chemoterapiniai vaistai patys negali atskirti vėžinės ląstelės nuo normalių ląstelių ir yra skirti sunaikinti pernelyg greitai besidalijančias ląsteles, kurioms priklauso kiekviena vėžio ląstelė.

Neseniai buvo nustatyta, kad kancerogenezė kyla iš dviejų šaltinių: 1) iš normalios audinio ląstelės, anksčiau tapusios kamienine ląstele, arba 2) iš audinių kamieninės ląstelės.

Taip pat paaiškėjo, kad vėžio ląstelių sudėtis skiriasi:

Didžiąją dalį ląstelių sudaro ne vėžinės ląstelės: jos greitai dalijasi ir, atlikusios audinių funkcijas, pačios miršta per apoptozę; būtent šios ląstelės yra standartinių chemoterapinių vaistų taikiniai;
- Žymiai mažesnę dalį sudaro vėžinės ląstelės: tai yra vėžio kamieninės ląstelės, kurios asimetriškai dalijasi save ir generuoja ne vėžines ląsteles kaip vėžio ląstelių dalį.

Tuo pačiu metu vėžio kamieninės ląstelės dalijasi retai ir lėtai. Tai yra priežastis, kodėl standartiniai chemoterapiniai vaistai yra neveiksmingi prieš vėžio kamienines ląsteles (J.E. Trosko ir kt., 2005).
Vis dar viduje klinikinė praktika Vyrauja vėžio simptomai, o vėžiu „in situ“ – itin retai, t.y. vietoje.

Jau per vėlu pradėti vėžio gydymą, kai atsiranda simptomų. Juk vėžio ląstelės pradeda plisti po visą organizmą, kai vėžio dydis bet kurio organo audinyje yra vos 2 mm skersmens, t.y. su angiogenezės ir limfangiogenezės pradžia mazge.

Dabar, kai atėjo eromolekulinė medicina, pacientas bus pradėtas gydyti dar prieš pasirodant pirmiesiems ligos, įskaitant vėžį, simptomams: pačioje jos pradžioje – pirmųjų lygiu. vėžinė ląstelė ir pirmieji jo palikuonys, o dar prieš jos pradžią – ikivėžinių ląstelių lygyje.

Nustačius ligos žymeninį geną, galima nustatyti, kuris baltymas jį sukelia, vadinasi, būtina sukurti vaistą nuo šio baltymo ar jo geno - apie tokią „stebuklingą kulką“ svajojo P. Ehrlichas. Ateities farmakologija bus grindžiama tuo.
Nauji vaistai ir produktai, pagrįsti tam tikros ligos žymenų genais ir baltymų žymenimis, bus nukreipti tik į pažeistas ląsteles, jas sunaikindami, nepažeisdami sveikų ląstelių. Taigi pacientas neturės šalutinio vaisto poveikio.

Vėžinė kamieninė ląstelė atsiranda iš normalios ląstelės ar audinio kamieninės ląstelės dėl joje esančių vaisiaus baltymų genų derepresijos ir kartu slopinančių genų slopinimo metilinant šių genų promotoriaus CpG dinukleotidus arba genų mutacijas. Tuo pačiu metu jis tampa atkaklesnis nei įprasta to paties tipo ląstelė.
Vėžinėje ląstelėje yra daugybė gudrybių, dėl kurių ji yra nepažeidžiama ir gali savarankiškai egzistuoti paciento kūne. Tie. Ši defektuota ląstelė yra ne tik ląstelė, bet ir visas vienaląstis organizmas.

1. Išankstinė liga.

Bet kuri liga prasideda nuo ląstelės ar ląstelių patologijos. Konkretaus ląstelės geno ar genų pokyčiai nėra ligos diagnozė, o tik galimo polinkio į ją nustatymas.
Su tokiais pokyčiais reprodukcinėje ląstelėje vartojamas terminas – polinkis į ligas, o somatinėje ląstelėje dažniau sakoma – ikiliga.
Priešligos metu toks genas dar nepasireiškia, nes ląstelėje dar nėra geno produkto – baltymų – sintezės. Kai tokie genų pokyčiai vyksta normalioje ląstelėje, tai yra ikivėžinė ląstelė.
Tokį geną ar genus „pataisius“ arba ląstelėje pakeitus normaliu genu, „išjungus“ vėžinės ląstelės savybių genus, pašalinama priešligė.

2. Liga.

Kai ląstelė, valdoma geno ar genų, jau turi savo produkto – baltymų – sintezę, tai yra požymis, kad genas ląstelėje jau pradėjo destruktyvų darbą, vedantį į ligas.
Čia geno ar genų pokyčiai yra pagrindinė ląstelių ligų priežastis, o ląstelių savybių pokyčius lemia genų produktas, t.y. jo baltymai. Šios savybės sudaro tam tikros ligos simptomus.
Priežasties genas ląstelėje yra žymenų genas, o jo baltymas yra žymenų baltymas. Ligą gali sustabdyti sukėlėjo geno ir jo produktų – ląstelėje esančių baltymų – slopinimas.

3. Ankstyva ligos diagnostika.

Iki šiol daugelis ligų, įskaitant sunkias, įskaitant vėžį, diagnozuojamos jų simptomų stadijoje. Daugelio ligų gydymas šiame etape yra labai sunkus arba net neįmanomas.
Dabar diagnozuoti bet kokią ligą, įskaitant ir pačią pavojingiausią ligą – vėžį, bus galima diagnozuoti ikisimptominiu laikotarpiu.

„Prieš pradžią“. Tai bus daroma nustatant konkrečios ligos geno žymeklį paciento ląstelėje ar ląstelėse. Kalbant apie vėžį, tai bus ikivėžinės ląstelės ar ląstelių diagnozė.

"Nuo pat pradžių". Tai bus daroma ląstelėje ar ląstelėse identifikuojant ne tik žymeklį geną, bet ir konkrečios ligos žymeklį. Kalbant apie vėžį, tai bus pirmosios vėžio ląstelės ir artimų jos palikuonių identifikavimas paciento kūne.
Šių tyrimų medžiaga gali būti: atitinkamo organo foninio proceso audinių mėginiai – biopsija, taip pat paciento kraujas ir kiti biologiniai skysčiai.

Bet kurioje paciento vėžio vietoje dėl vėžio mazgo kapiliarų mozaikiškumo kraujyje galima aptikti ir pačias vėžines ląsteles, ir jų žymenis: žymeninius genus kraujo plazmoje ir žymeninius baltymus iš vėžio kamieno. ląstelių kraujo serume.
Kraujo plazmoje gali būti žymenų genų iš ikivėžinių ląstelių, taip pat žymenų genų iš vėžinių ląstelių, tačiau jų atskirti beveik neįmanoma.
Teoriškai šiuos skirtumus galima rasti naudojant MS-PCR ir PCR-MMK bei baltymų mikrogardelius.

Jei paciento kraujo plazmoje randami vėžinei ląstelei būdingi žymenų genai, bet to paties kraujo mėginio serume nėra atitinkamų žymenų baltymų, tai gali reikšti, kad yra ikivėžinių ląstelių.
Vėžinės ląstelės žymenų genų aptikimas paciento kraujo plazmoje gali būti priskirtas I lygiui ankstyva diagnostika vėžys, nes genų anomalijos yra pagrindinė normalios ląstelės pavertimo vėžine ląstele priežastis. Tada žymenų baltymų iš vėžinių ląstelių aptikimas paciento kraujo serume yra antras ankstyvos vėžio diagnozės lygis, nes žymenų baltymas yra genų produktas.

4. Ligos gydymas.

Norėdami tai padaryti, kiekvienos ligos žymenų genai ir ląstelių žymenų baltymai bus naudojami kaip vaistų ir agentų taikiniai.
Tai nauji vaistai ir agentai, kurie konkrečiai veiks tik pažeistas ląsteles, o vėžio atveju tai yra vėžio kamieninės ląstelės, nepaveikdamos normalių kamieninių ląstelių. Tai yra, šie vaistai ir priemonės bus selektyvūs ir individualūs konkrečiam pacientui (A.I. Archakov, 2000).

5. Ligos gydymo ir kontrolės kriterijai.

Žymėjimo genai ir žymeniniai baltymai leis aptikti pažeistas ląsteles sergant bet kokia liga, kai jų dar negalima aptikti paciento organizme jokiais kitais metodais.
Jie leis aptikti vėžį pacientui, kai vėžinių ląstelių mazgas yra 2 mm skersmens audinyje (A.S. Belokhvostov, 2000).
Žyminių genų ir žymeninių baltymų skaičius ar titras kraujyje iš defektinių konkrečios ligos ląstelių arba iš vėžinių kamieninių ląstelių leis stebėti ligos gydymo procesą ir paciento gydymo rezultatus.
Jeigu gydymo metu žymenų titras nesumažėja, reikia keisti gydymo taktiką. Visiškas žymenų nebuvimas praėjus dviems trims savaitėms po gydymo pabaigos yra ženklas, kad pacientas pasveiko nuo ligos.

Tokią kontrolę bus labai patogu atlikti naudojant biočipus: DNR lustai žymeniniams genams, o baltymų lustai – defektinių konkrečios ligos ląstelių ir vėžio kamieninių ląstelių baltymų žymenims.

„Mes retai kada galime atsisakyti savo mylimojo
klinikinės hipotezės ir toliau tokiu būdu gydyti pacientus
kaip su jais buvo elgiamasi ilgus dešimtmečius...
Tuo tarpu atėjo laikas pakeisti esamas paradigmas.

Richard Schilsky, ASCO prezidentas

„Sunkiausioms ligoms reikalingi galingiausi vaistai, tiksliai pritaikyti...“
Hipokratas

Vėžio gydymo prognozė priklauso nuo klinikinės ligos stadijos (TNM), naviko biologijos ir gauto gydymo. Šiuolaikiniai pasiekimai klinikinė onkologija yra neginčijama. Ir vis dėlto, nepaisant akivaizdžių sėkmės kuriant naują priešnavikiniai vaistai, kasdien tūkstančiai vėžiu sergančių pacientų vartoja vaistus, kurie jiems nepadeda. Kai kuriems pacientams empirinis gydymas bus naudingas ir saugus. Tačiau daugeliui kitų pacientų gydymas gali būti nenaudingas ir toksiškas.

Iki 90-ųjų pabaigos. XX amžiuje Citotoksinė chemoterapija pasiekė savo ribas. Molekulinės biologijos plėtra ir dėmesys personalizuotai medicinai paskatino iš esmės naują požiūrį į pacientų gydymą, naudojant naujos kartos molekulinius vaistus. Vėžinių ląstelių dauginimosi blokada buvo pasiekta selektyviai slopinant jos pagrindinius signalizacijos kelius – ligandus, membraninius receptorius, tarpląstelinius baltymus.
Tačiau, nepaisant akivaizdžių naujojo požiūrio sėkmių, pirmojo postgenominės eros dešimtmečio pabaigoje iškilo būtinybė skubiai peržiūrėti šią naują gydymo paradigmą, kurią lėmė daugybė klinikinių nesėkmių, atsiradusių dėl įgytas naviko atsparumas.

Tikslinės terapijos tikslai ir atsparumo mechanizmai
Holistiškiausias požiūris į vėžio vystymąsi ir evoliuciją buvo pateiktas dviejuose D. Hanaan ir R. Weinberg vadovėlių straipsniuose (Cell, 2000, 2011). Atsižvelgiant į jų ypatybes, gydymo taikiniais turėtų būti ne tik vėžinės ląstelės, kurių genomas nestabilus, ypatingas metabolizmas, aktyvi neoangiogenezė ir įgytas gebėjimas išvengti augimo signalų, cirkuliuoti kraujyje ir metastazuoti. Terapijos tikslai taip pat turėtų apimti naviko mikroaplinką, vėžio kamienines ląsteles, taip pat visus metastazavusios kaskados komponentus.
Akivaizdu, kad tokios programos tiesiog neįmanoma įgyvendinti pagal gydymo protokolą konkrečiam pacientui, net ir naudojant kelių tikslinių vaistų derinį. Vienas vaistas, net ir turintis unikalų molekulinį veikimo mechanizmą, negali būti veiksmingas gydant genetiškai nevienalytį, progresuojantį naviką, kuriame atsiranda ir įsitvirtina daugybė atsparumo mechanizmų.
Konkretūs atsparumo įvairiems tiksliniams vaistams mechanizmai yra gerai ištirti. Tai apima alternatyvių EGFR kelių, skatinančių ląstelių išgyvenimą reaguojant į vaistų pažeidimą, aktyvavimą, onkogeninio aplinkkelio ir autokrininės kilpos susidarymą, membranos receptoriaus ekstraląstelinio domeno praradimą (sutrumpinto receptoriaus susidarymą), kinomo perprogramavimą, autofagiją, epitelio-mezenchiminį. perėjimas, epigenetiniai mechanizmai ir kt.
Progresuojant ir veikiant terapijai navike atsiranda papildomų onkogeninių mutacijų, kinta jo molekulinis kraštovaizdis ir vystosi genomo nestabilumas, kuris šiandien dažniausiai vadinamas genominiu chaosu (W. George, Jr. Sledge, 2011).
Individualumu ir kintamumu pasižymi ne tik vėžio ląstelės. Be epitelio ląstelių, pokyčių atsiranda ir su naviku susijusioje stromoje. Stromos ląstelės taip pat priklauso nuo molekulinės evoliucijos, nors jos yra genetiškai stabilesnis kietojo naviko komponentas.
Mikroaplinka, susidedanti iš gerybinių stromos ląstelių, ląstelių Imuninė sistema ir uždegiminių ląstelių, taip pat turi įtakos piktybinio klono evoliucijai ir antrinio atsparumo terapijai formavimuisi.

Heterogeniškumas kaip priešnavikinio gydymo neveiksmingumo priežastis

Pagrindinė žemo empirinio gydymo veiksmingumo priežastis yra naviko nevienalytiškumas.
Daugelį dešimtmečių histologai klasifikuodavo vėžį pagal morfologines savybes, apibūdindami Įvairių tipų vėžio ląstelės ir jų ryšys su naviko stroma.
Molekulinės analizės metodai, ypač sparčiai besivystantys postgenominėje eroje, atskleidė tikrąjį naviko nevienalytiškumo mastą.

Individualus (tarptumorinis) nevienalytiškumas
„Microarray“ technologija, skirta analizuoti tūkstančių genų ekspresijos lygį, iš pradžių (2000 m.) leido klasifikuoti vėžį pieno liauka(RGC) luminal A, luminal B, HER/2 ir baziniam. Kiek vėliau, patobulinus molekulinę taksonomiją, akcentuojant bazinį vėžį, buvo nustatyti papildomi potipiai. Tarp jų yra tokie kaip Сlaudin-low (pasižymi genų ekspresija, panašia į krūties kamienines ląsteles), mezenchiminių navikų potipiai (genai, reguliuojantys epitelio-mezenchiminį perėjimą), apokrininių navikų potipiai su androgenų receptorių ekspresija ir atitinkamų signalizacijos kelias, potipiai su aktyvumo genais, reguliuojančiais imuninį atsaką.
Tolesni krūties vėžio molekuliniai tyrimai buvo siejami su METABRIC (Molecular Taxonomy of Breast Cancer International Consortium) projekto įgyvendinimu. Nustatyta, kad naviko genominį kraštovaizdį gali paveikti molekuliniai įvykiai, tokie kaip taškinės mutacijos, intarpai, delecijos, amplifikacijos, dubliacijos, translokacijos ir inversijos. Paaiškėjo, kad tiek genai, nesusiję su kancerogeneze, tiek genai, kurių mutacijos yra dažnos vėžio vystymosi metu (GATA3, TP53 ir PIK3CA), gali patirti somatines mutacijas. Be genomo pažeidimo sergant krūties vėžiu, buvo aptikti įvairūs epigenominiai sutrikimai (DNR metilinimas), pažeidimai transkripcijos ir mikroRNR lygiu. Dėl šių tyrimų tik luminaliniame A potipije buvo klasifikuojama dar 10 skirtingų molekulinių integracinių grupių, turinčių įtakos ligos baigčiai. Taip pat nustatyta, kad visi keturi „pagrindiniai“ krūties vėžio poklasiai ir nauji „papildomi“ molekuliniai potipiai turi skirtingą jautrumo priešvėžiniams vaistams profilį.
Molekulinės genetinės klasifikacijos, turinčios įtakos gydymo ypatumams, kuriamos sergant skrandžio vėžiu, gaubtinės ir tiesiosios žarnos karcinoma, kiaušidžių vėžiu ir kitomis lokalizacijomis.

Intratumorinis heterogeniškumas
Žymiai didesnė esminė onkologijos problema yra intratumor heterogeniškumas. Kelių subklonų, turinčių skirtingus molekulinių aberacijų rinkinius ir skirtingą jautrumą vaistams, koegzistavimas navike, todėl strategijos, skirtos slopinti vieną ląstelių frakciją viso naviko atžvilgiu, yra neveiksmingos. Papildomas nepalankus veiksnys – naviko biologijos pokyčiai jo vystymosi metu.
Intratumor heterogeniškumas paprastai skirstomas į erdvinį (geografinį) ir laiko (evoliucinį).
Erdvinis nevienalytiškumas rodo molekulinių genetinių skirtumų buvimą specifiniuose naviko regionuose, genetinius skirtumus tarp pirminio naviko ir jo metastazių bei skirtumus tarp metastazių skirtingose ​​anatominėse vietose.
Priklausomai nuo genetinio nevienalytiškumo lygio, stebimi monogenominiai (vienodi genetiniai profiliai skirtingose ​​geografinėse srityse) ir poligenominiai navikai (skirtingos subkloninių ląstelių populiacijos skirtinguose regionuose).
Esminiai genomo pokyčiai naviko vystymosi metu įvyksta trimis laiko momentais: vėžio in situ perėjimo prie invazinio vėžio momentu, lėtos pirminio vėžio evoliucijos metu. invazinis vėžys ir metastazavusio progresavimo metu.
Yra daug priežasčių manyti, kad vėžys elgiasi kaip atvira, nestabili ekosistema, kurios vystymasis priklauso nuo aplinkos veiksnių spaudimo, pavyzdžiui, imuninės sistemos veikimo ir hipoksijos. Pirminio naviko evoliucinio (laikinio) heterogeniškumo formavimuisi taip pat aktyviai įtakos turi ir vykstantis priešnavikinis gydymas.
Kietajame auglyje visada yra retas kritinės svarbos ląstelių subklonas, lemiantis galutinę ligos baigtį. Paciento mirtis dažniausiai stebima dėl sąlyčio su ląstelių klonu, kuris nebuvo dominuojantis pradinės diagnozės metu ir sudarė ne daugiau kaip 1% visų naviko ląstelių. Tokių ląstelių buvimas buvo įrodytas piktybinės mielomos, vėžio pavyzdžiu prostatos liauka ir kitų lokalizacijų navikams. Serijinių biopsijų, pakartotinai atliktų per visą ligos istoriją (nuo pirminės diagnozės nustatymo iki paciento mirties), analizė parodė, kad ląstelių klonas, kuris išgyveno dėl terapijos, pradžioje nebuvo dominuojantis ir išsivystė po vaisto pašalinimo. kitų, „pagrindinių“, greitai daugėjančių klonų.
Šio mirtino ląstelių klono, dėl kurio pacientas miršta, nustatymas ir pašalinimas yra būtina terapinė strategija.

Naviko heterogeniškumas ląstelių lygiu
Dauguma dabartinių molekulinių aberacijų tyrimų buvo atlikti su ląstelėmis, atstovaujančiomis bendrą naviko populiaciją. Tuo pačiu metu buvo nustatyti struktūriniai DNR pokyčiai, kurie atsiranda ankstyvose naviko vystymosi stadijose ir sukelia genomo evoliucijos pliūpsnius (vadinamasis „didelis mutacijų laikrodis“). Šių metodų trūkumas buvo tas, kad atliekant tyrimą nebuvo atsižvelgta į retų subklonų buvimą su unikaliomis genetinėmis mutacijomis, paslėptomis bendroje pagrindinių ląstelių masėje. Būtent šiose ląstelėse vyksta laipsniškas taškinių mutacijų kaupimasis, prisidedantis prie didelės subkloninės genetinės divergencijos („mažas mutacijos laikrodis“).
Šiuo metu šį trūkumą bandoma įveikti (naviko tyrimas vieno, pirmaujančio, piktybinio klono lygyje). Šiuolaikiniai molekulinio profiliavimo metodai leidžia tai padaryti. Nustatyta, kad auglys yra vadinamasis „vairuotojo mutacijos“ ir „keleivių mutacijos“. Vairuotojo mutacijos suteikia selektyvaus augimo pranašumą ląstelėms, turinčioms tokias mutacijas. Keleivių mutacijos tokio poveikio neturi.
Paprastai kaip terapiniai tikslai buvo tiriamos tik vairuotojų mutacijos. Tačiau pastaruoju metu tyrėjų dėmesį patraukė ir keleivių mutacijos, nes jos turi įtakos tokiam poveikiui kaip imuninio atsako sukėlimas ir proteotoksinis stresas. Keleivių mutacijos taip pat gali būti priešnavikinių strategijų tikslas.
Daugelio mutacijų kaupimasis, būdingas navikams, turintiems genomo ir chromosomų nestabilumą, gali sukelti mutacijų krizę. Viršijus optimalią genomo nestabilumo slenkstį, sutrinka gyvybingumas ir mažėja visos sistemos elementų skaičius.

Naviko audinių analizės metodai
Naviko audinio molekulinės analizės metodai yra labai įvairūs ir toli gražu nepatenka į klasikinės histologijos ribas. Šiandien šie metodai apima: mikromatricos metodą, Southern blotting, Northern blotting, Western blot, in situ hibridizaciją, polimerazę. grandininė reakcija(PGR), realaus laiko atvirkštinės transkriptazės PGR, imunohistochemija, imunofluorescencinė mikroskopija, maldi masės spektrometrija.
Auglio ląstelės analizė gali būti atliekama genomo lygiu (fluorescencinė in situ hibridizacija, spektrinis kariotipų nustatymas, lyginamoji genomo hibridizacija), transkripcijos (mikromatricos technologija: genų ir RNR ekspresijos profiliavimas), proteomų (dvimatė gelio elektroforezė, masė). spektrometrija, paviršiaus sustiprinta lazerinė desorbcijos jonizacija TOF režimu: matricos technologija + masės spektrometrija).
Molekulinė naviko audinio tomografija leidžia vizualizuoti baltymų, peptidų, vaistų junginių, metabolitų, taip pat molekulinių nuspėjamųjų biomarkerių erdvinį pasiskirstymą.
Molekulinė analizė turėtų būti atliekama pirminio solidaus naviko audiniams, užbaigtų hematogeninių metastazių (greitai augančių ir kliniškai reikšmingų) audiniams, taip pat cirkuliuojančioms naviko ląstelėms ir cirkuliuojančioms naviko DNR (kuris rodo, kad yra „miegančių“ metastazių). Naviko ir metastazių biopsijos turėtų būti atliekamos iš skirtingų geografinių to paties naviko vietų. Manoma, kad skystoji biopsija yra informatyvesnė (ir saugesnė).

Nuo empirinės iki personalizuotos terapijos
Navikas yra atviras, nestabilus biologinė sistema, ne tik demonstruoja individualų nevienalytiškumą, bet ir keičia jo molekulines charakteristikas evoliucijos metu, ypač metastazavusio progresavimo metu. Keičiasi ir dominuojantys, ir nedominuojantys kietųjų navikų ląstelių klonai, taip pat naviko mikroaplinkos ląstelės.
Visų naviko ląstelių proliferacijai slopinti naudojama kombinuotos terapijos strategija. Kombinuoto (vienalaikio arba nuoseklaus) gydymo koncepciją pirmą kartą pasiūlė Goldie ir Coldman daugiau nei prieš 30 metų. Koncepcija apjungė tokias sąvokas kaip naviko augimas, mutacijų dažnio jame padidėjimas, atsparių ląstelių klonų atsiradimas ir atsparumo vystymasis.
Šios dienos strategija šiuolaikinė terapija vėžys apima citostatikų, citostatikų ir tikslinių vaistų derinių ir net dviejų tikslinių vaistų (tirozino kinazės inhibitorių ir monokloninių antikūnų) derinį. Ši strategija pagrįsta naviko slopinimu vaistai, paveikdamas pirminių, greitai proliferuojančių ląstelių telkinį. Gyvenimo ciklasšių ląstelių lemia vairuotojų mutacijų aktyvumas. Apskritai sistemos stabilumas paaiškinamas daugeliu veiksnių, įskaitant keleivių mutacijų aktyvumą, į kurių vaidmenį terapiniuose protokoluose neatsižvelgiama.
Individualizuotos terapijos strategija, kuri šiandien yra pagrindinė paradigma priešnavikinis gydymas, atsižvelgiama į nuolat kintantį viso „naviko lauko“ kraštovaizdį: pirminio kietojo naviko klonų nevienalytiškumą, cirkuliuojančių naviko ląstelių nevienalytiškumą, taip pat „miegančių“ vėžio ląstelių fenotipinį ir metabolinį heterogeniškumą daugelyje metastazavusių. nišos kaulų čiulpai ir visceraliniai organai.

Caris molekulinės žvalgybos tarnybos
Idėja identifikuoti individualius prognozuojamus naviko žymenis, galinčius numatyti priešnavikinės terapijos rezultatus, kilo 2008 m., kai profesorius Danielis D. Von Hoffas sukūrė unikalią laboratoriją „Caris Molecular Intelligence Services“ (JAV). Šiandien navikinių audinių molekuliniam profiliavimui laboratorijoje naudojamas metodų derinys – IHC, CISH, FISH, Next-Generation Sequencing, Sanger Sequencing, Pyro Sequencing, PCR (cobas ®), Fragment Analysis.
Per kelerius metus molekulinė tomografija šioje laboratorijoje buvo atlikta 65 tūkstančiams pacientų, kuriems nustatyta daugiau nei 150 piktybinių navikų histopatologinių potipių. Integruotas metodas, pagrįstas ne vieno metodo (pavyzdžiui, tik imunohistocheminio), o molekulinių metodų deriniu, leidžia nustatyti individualius prognozuojamus naviko žymenis konkrečiam pacientui ir, remiantis šia analize, priimti sprendimus individualizuota terapija.
Kai kurių baltymų ekspresijai (arba genų amplifikacijai) reikia skirti atitinkamus vaistus, kitų baltymų ekspresijai negalima skirti konkretaus vaisto. Taigi, TOPO1 ekspresija yra tinkamesnė vartojant irinotekaną, RRM1 ekspresija yra skirta gemcitabinui, MGMT ekspresija yra pagrindas skiriant temozolamidą arba dakarbaziną, TOPO2A ekspresija kartu su HER2 amplifikacija leidžia gydymas doksorubicinu, liposominiu doksorubicinu ir epirubicinu.
Norint skirti trastuzumabą, be HER/2 ekspresijos/amplifikacijos nustatymo, kad būtų galima prognozuoti atsparumą vaistams, būtina ištirti PTEN (IHC) ir PIK3CA (NGS).
Kita vertus, norint išreikšti TS, reikia vengti fluorouracilo, kapecitabino ir pemetreksedo vartojimo; SPARC (IHC), TLE3 (IHC), Pgp (IHC) ekspresijai reikia vengti docetakselio, paklitakselio, nab-paklitakselio.
Naudojant tokį naviko žymenų derinį kaip ER (IHC), HER2 (IHC), HER2 (CISH), PIK3CA (NGS), everolimuzo ir temsirolimuzo negalima skirti.
Derinys šiuolaikiniai metodai Biologinis vaizdavimas leidžia nustatyti molekulinius nuspėjamus naviko žymenis kiekvienam žinomam citotoksiniam vaistui arba tiksliniam vaistui, šiandien vartojamam klinikinėje onkologijoje. Panašus metodas, pagrįstas pirmiausia molekuliniu naviko audinio profiliavimu, jame identifikuojant atskirus nuspėjamus naviko žymenis ir tik po to parengiant gydymo strategijos planą, sulaukė įrodymų ne vienu atveju. klinikiniai tyrimai. Vienas iš jų yra Bisgrove tyrimas, kuriame dalyvavo TGen, Scottsdale Healthcare ir Caris Dx.
Šio tyrimo planas buvo revoliucinis. Atsižvelgdami į tai, kad kiekvienas auglys yra individualus, tyrimo plano autoriai atsisakė atsitiktinai suskirstyti pacientus į kelias grupes pagal naviko anatominę vietą arba tik vieną imunohistocheminį požymį. IN Šis tyrimas Lyginimo grupių nebuvo – kiekvienas pacientas veikė kaip savo kontrolė.
Iš viso tyrime dalyvavo 66 pacientai iš 9. vėžio centrai JAV: 27 % – BC, 17 % – CRC, 8 % – OC, 48 % – kitos lokalizacijos. Prieš įtraukiant į tyrimą visi pacientai buvo gydomi nuo metastazavusio vėžio pagal visuotinai priimtus standartus – iš viso nuo 2 iki 6 eilučių. Po paskutinio progresavimo buvo tęsiamas gydymas, pagrįstas molekuliniu profiliavimu.
Tyrimo rezultatai parodė, kad pacientų, sergančių krūties vėžiu, laikas iki progresavimo pailgėjo 44%, storosios žarnos vėžiu – 36%, kiaušidžių vėžiu – 20%, kitų lokalizacijų – 16%. Pažymėtina, kad įtraukimo į tyrimą metu visiems pacientams išsivystė antrinis atsparumas vaistų terapija, ir visuotinai priimtos rekomendacijos jiems tolesnis gydymas neturėjo. Taigi daroma išvada, kad agresyviems, retiems navikams, taip pat progresuojantiems navikams, kurių atsparumas išsivystęs, nėra alternatyvos molekuliniam profiliavimui ir individualizuotam gydymui.

Klinikinių tyrimų plano pakeitimas
Atskirai reikia pažymėti, kad personalizuotos terapijos paradigma onkologijoje aktyviai keičia visuotinai priimtą klinikinių tyrimų planą. Vis dažniau pasigirsta balsų, kad klinikinių tyrimų, pagrįstų atsitiktinių imčių ir pacientų stratifikavimu į kelias populiacijas ir grupes, rezultatai turėtų būti persvarstyti, atsižvelgiant į individualų intra- ir tarpnavikinį nevienalytiškumą. Dėl to šiuolaikinių klinikinių tyrimų dizainas tampa vis labiau individualizuotas.
Tokių naujausių šiuolaikinių dizainų pavyzdžiai yra pagrindiniai protokolai, krepšelio bandymai, adaptyvus bandymų dizainas ir galiausiai N-of-1 tyrimai. Pagrindinė naujų dizainų idėja yra tokia. Tyrimą remia kelios farmacijos įmonės, turinčios skirtingų taikinių ir skirtingų molekulinių veikimo mechanizmų vaistų, skirtų šios lokalizacijos vėžiui gydyti. Pacientai įtraukiami į tyrimą po galbūt visiško naviko molekulinio profiliavimo. Dalyvaudamas viename tyrime, pacientas, priklausomai nuo atitinkamų tikslinių baltymų buvimo, pakaitomis gali gauti daugiausiai veiksmingi vaistai. Gydymo metu galima individualiai pritaikyti vaistą pagal dozę arba naudoti derinių kokteilių mišinį įvairių narkotikų, kurio poreikis iškilo gydymo metu. Naviko progresavimas ir toksiškumas nėra pagrindas nutraukti gydymą, o tik pakeisti gydymo rūšį. Klinikiniam sprendimui įtakos turi naviko molekulinio profiliavimo rezultatai, kurie atliekami iškart po naviko progresavimo arba kito gydymo kurso. Taigi tyrimo metu pacientas gali gauti visiškai kitokį vaistą, nei jam buvo paskirta iš pradžių.
Galiausiai, jau yra takai tik vienam pacientui – N iš 1 tyrimų. Šis dizainas labiausiai atitinka individualizuotos terapijos paradigmą. Šis metodas leis artimiausiu metu sukurti atskirus vaistus vėžio gydymui.
Tačiau net ir šiandien individualizuotos terapijos protokolai, pagrįsti naviko molekuliniu profiliavimu, plačiai naudojami klinikinėje praktikoje pirmaujančiuose JAV, Europos ir Japonijos onkologijos centruose. klinikinių rezultatų naujas lygis. Tokie pasauliniai centrai yra Memorialinis Sloan-Kettering vėžio centras, Harvardo personalizuotos genetinės medicinos centras, MD Andersono personalizuotos medicinos institutas, Ohajo valstijos universiteto personalizuotos sveikatos priežiūros centras.
Nuo 2014 m. sausio mėn. Ukrainoje galimas naviko audinių molekulinis profiliavimas, pagrįstas Caris Molecular Intelligence Services platforma. Tai tapo įmanoma dėka AmaxaPharma, kuri yra oficialus Caris Life Sciences partneris naviko audinio molekulinio profiliavimo srityje šalyse. Rytų Europos. Nuo 2014 m. sausio mėn. šio bendradarbiavimo dėka Ukrainoje „Molecular Intelligence“ jau atliko molekulinį profiliavimą dešimtims pacientų, sergančių retais navikais, kuriems nėra standartinės terapijos, taip pat vėžiu sergantiems pacientams, kuriems nustatytas pirminis ir įgytas cheminis atsparumas. Buvo gauti pirmieji rezultatai, kurie labai skiriasi nuo empirinio metodo rezultatų.
Molekulinio profiliavimo galimybė mūsų šalyje leido priartėti prie personalizuoto vėžio gydymo problemos sprendimo.

Išvada
Naviko heterogeniškumas turi didelę klinikinę reikšmę vėžiu sergantiems pacientams. Norint priimti teisingus klinikinius sprendimus, būtina turėti kuo išsamesnį vėžinės ląstelės biologijos ir jos mikroaplinkos vaizdą. Pirminių navikų audinių, hematogeninių metastazių, cirkuliuojančių naviko ląstelių ir metastazavusios nišos ląstelių molekulinis profiliavimas leidžia žengti didelį žingsnį individualizuotos vėžio gydymo programos įgyvendinimo link.

STRAIPSNIAI TEMA Onkologija ir hematologija

06.01.2019 Onkologija ir hematologija Promeneva kiaušidžių vėžio diagnozė: kasdienių diagnostinių vaizdų galimybė Mikafungino naudojimas hematologijoje

Invazinis grybelinės infekcijos(IGI) padidina sergamumą, mirtingumą, hospitalizavimo trukmę ir susijusias išlaidas hematologiniams onkologiniams pacientams, kuriems yra sunkus imunodeficitas. Šie pacientai turi daug tarpusavyje susijusių IGI vystymosi rizikos veiksnių, tokių kaip anatominių barjerų sutrikimas, imuninės sistemos slopinimas, chemoterapijos sukelta neutropenija, inkstų ar kepenų funkcijos sutrikimas, hiperglikemija ir transplantato prieš šeimininką liga bei gydymas antibiotikais. Platus pasirinkimas veiksmų ar kortikosteroidų, centrinių venų kateterių įrengimas....

06.01.2019 Onkologija ir hematologija Posėdžio nutarimas dėl trombocitopenijos problemos onkologų ir hematologų praktikoje ekspertų

Trombocitopenija yra ligų ir sindromų grupė, kuriai būdingas hemoraginis sindromas, kuris išsivysto sumažėjus trombocitų skaičiui periferiniame kraujyje.<150×109/л....

Pastaraisiais metais buvo sukurti ir praktiškai pritaikyti piktybinių ląstelių molekulinių ir genetinių tyrimų metodai. Šie tyrimai leidžia nustatyti naviko agresyvumo laipsnį ir dėl to paskirti tinkamiausią vėžio gydymą Vokietijoje.

Kai kuriais atvejais reikia apsiriboti tik chirurgine intervencija ir liga nepasikartos net nenaudojant chemoterapijos ir spinduliuotės. Taip pat galima išanalizuoti tam tikrus vėžio ląstelių augimo receptorius, kuriuos blokuojant specialiais antikūnais galima užkirsti kelią tolesniam jų dauginimuisi.

Be to, šiuolaikinėje onkologijoje galima nustatyti naviko ląstelių fermentų mutacijas (genetinius pažeidimus), kurie yra atsakingi už tai, ar tam tikram navikui gali būti taikoma tam tikra chemoterapija, ar ne.

Siūlome Jums, net neatvykus į Izraelį ar Vokietiją, atsiųsti mums paštu bloką su Jūsų biopsijos ar operacijos patologija. Remdamiesi „Genomic“ laboratorija, atliekame genetinę ir molekulinę medžiagos analizę, po kurios, atsižvelgdami į naviko pobūdį, pirmaujantys onkologai Izraelyje ir Vokietijoje pateiks jums konkrečias vėžio gydymo rekomendacijas, kaip pasiekti efektyviausią rezultatą. mažiausia žala organizmui.

‹‹OncotypeDX›› nėra eksperimentinis tyrimas. Šių tyrimų rezultatai pagrįsti pacientų stebėjimu ilgiau nei 8 metus. Jie plačiai naudojami didžiausiuose pasaulio vėžio centruose ir išgelbėjo šimtus tūkstančių žmonių nuo neveiksmingos chemoterapijos.

Kokie testai egzistuoja ir kam jie tinka?

Onkotipas DX krūties vėžiui

1.a) Onkotipo DX ® krūtinė

‹‹Oncotype DX ® krūties›› – tai diagnostinis tyrimas, kuris atliekamas po chirurginio krūties vėžio gydymo. Tinka moterims po menopauzės, sergančioms invaziniu krūties vėžiu, estrogenų receptorių teigiamais (ER+) ir HER 2 neigiamais navikais, kurių limfmazgių nėra.

Oncotype DX krūtų tyrimas suteikia papildomos informacijos, padedančios gydytojams apsispręsti dėl tolesnio gydymo.

Taip atsitinka dėl to, kad tyrimo rezultatai lemia naviko agresyvumo laipsnį, atkryčio tikimybę ir chemoterapijos poreikį.

„Oncotype DX››“ testas suteikia svarbios informacijos, be standartinių naviko apibūdinimo priemonių, tokių kaip naviko dydis, naviko laipsnis ir limfmazgių būklė, kurią gydytojai tradiciškai naudoja vertindami. Anksčiau sprendimai dėl tolesnės gydymo taktikos buvo priimami remiantis šiais parametrais. Atsiradus 21 geno testui ‹‹Oncotype DX krūtis››, gydytojai turi veiksmingą įrankį, nurodantį chemoterapijos ar hormoninio gydymo veiksmingumo laipsnį.

Šiandien Oncotype testo rezultatai yra svarbiausi priimant sprendimus dėl chemoterapijos panaudojimo gydant krūties vėžį, jis kardinaliai pakeičia sprendimą, lyginant su tais, kurie anksčiau buvo naudojami jo nenaudojant. Kadangi naviko tipas kiekvienam yra skirtingas, kartais nutinka taip, kad mažas navikas su nepažeistais limfmazgiais gali būti labai agresyvus. Todėl būtina intensyvi chemoterapija. Kita vertus, tais atvejais, kai taip nėra, Oncotype testo pagalba galite apsisaugoti nuo nereikalingos chemoterapijos ir su ja susijusių šalutinių poveikių.

Žemiau pateikiame kelių pacientų, kuriems padėjo ‹‹DX onkotipo›› testas, istorijas.

Susan, 59 metų, buvo diagnozuotas vėžys atliekant įprastinę mamografiją.

Po naviko pašalinimo operacijos ir limfmazgių biopsijos Susan buvo atlikta daugybė tyrimų, įskaitant PET/CT nuskaitymą, siekiant įvertinti vėžio išplitimo mastą. Jai palengvėjo, kai visų šių tyrimų rezultatai buvo neigiami, tačiau Susan norėjo būti tikra, kad jos liga nepasikartos. Iš draugės išgirdusi apie Oncotype DX ®››, Susan paklausė savo gydytojo, ar testas jai tinka. Pradiniai naviko radiniai buvo tinkami tyrimui, nes jos navikas buvo teigiamas estrogenų receptoriams ir turėjo neigiamus limfmazgius. Susan gydytoja labai nustebo pamačiusi Oncotype DX rezultatą, jis buvo 31, o tai rodo didelę vėžio pasikartojimo riziką, o chemoterapija šiuo atveju yra būtinas papildomas gydymas. Remdamasis Oncotype DX tyrimo rezultatais, Susan gydytojas rekomendavo kelis chemoterapijos ciklus, kuriuos ji nedelsdama pradėjo, kad išvengtų galimo ligos pasikartojimo. Prieš tyrimą Susan gydytojas buvo tikras, kad chemoterapijos nereikia, tačiau sužinojęs apie didelę ligos pasikartojimo riziką persigalvojo.

Komercinių oro linijų pilotė, turinti 27 metų patirtį, 50 metų Diana, atlikusi savityrą, aptiko mažą gumbą kairėje krūtinėje.

Audinių biopsija patvirtino didžiausias jos baimes. Dianos vėžys pasireiškė kaip keli maži augliai, išsibarstę po jos krūtinę. Ji buvo nedelsiant operuota – pašalinta visa krūtis. Nors patys augliai buvo labai maži, Dianos gydytojas negalėjo užtikrintai atmesti chemoterapijos būtinybės, remdamasis standartinėmis priemonėmis, tokiomis kaip naviko dydis ir stadija. Diana nerimavo dėl būsimos sveikatos ir darbo saugos. „Kadangi esu maža, buvo susirūpinta, kad aš mažiau atlaikysiu rimtą šalutinį chemoterapijos poveikį“, – sakė Diana. „Be to, aviakompanija budriai stebėjo savo pilotų sveikatą, o vėžio diagnozė gali reikšti visam laikui sustabdyti skrydį.

Ieškodamas informacijos, Dianos gydytojas kreipėsi į Oncotype DX dėl jos ligos genominės analizės. Maždaug po savaitės Diana sužinojo, kad jos rezultatas buvo 13, o tai rodo, kad jai buvo mažesnė atkryčio (ligos pasikartojimo) rizika. Pokalbiuose su gydytoju ji jautėsi įsitikinusi, kad gali išvengti chemoterapijos ir jos šalutinių poveikių, nepadidindama ligos pasikartojimo tikimybės, ir toliau tęsti karjerą bei aktyvų gyvenimo būdą. Be to, ji sugebėjo išlaikyti ilgus plaukus, kuriuos augino nuo 23 metų. „Šiuo metu mano laimingas skaičius yra trylika“, – sakė Diana.

Tyrimas tinkamas moterims po menopauzės, sergančioms invaziniu krūties vėžiu, estrogenų receptorių teigiamais (ER+) ir HER-2 neigiamais navikais bei limfmazgių neigiamais navikais. Tai atliekama naudojant audinio mėginį iš pašalinto naviko operacijos metu.

1.b) Imunohistocheminis ER, PR, HER-2 receptorių tyrimas navikinėse ląstelėse

Žuvų atsako į jautrumą antikūnui ‹‹trastuzumabui›› (Herceptin) genetinė analizė.

Imunohistocheminis tyrimas: naviko tyrimas dėl specialių baltymų – receptorių, esančių naviko ląstelių paviršiuje ir kurie yra vaistų taikiniai.

Estrogenų, progesterono, HER-2 receptorių analizė leidžia nustatyti jų jautrumą hormonų terapijai ir specifiniam antikūnui (biologiniam vaistui, o ne chemijai, naujos kartos onkologiniams vaistams).

Naviko DNR tyrimas, kurio metu tiriami naviko ląstelių genai, ar jie jautrūs antikūnams. Herceptin (žuvies reakcija) tinka 20-25% krūties vėžiu sergančių pacientų. Šis vaistas žymiai padidina gyvenimo trukmę sergant metastazavusia liga ir neleidžia ligai atsinaujinti po operacijos.

Aukščiau aprašyti tyrimai tinka tiek iš pradžių aptiktam navikui bet kurioje stadijoje, tiek metastazavusiam navikui.

1.c) CYP2D6 testas

Po operacijos daugeliui moterų skiriamas profilaktinis gydymas, kad būtų išvengta atkryčio ateityje. Jei naviko audiniuose yra estrogenų receptorių ir progesterono receptorių, menopauzės pacientams dažnai skiriama hormonų terapija, Tamoksifeno tabletės, 5 metus.

Naujausiais tyrimais kepenų ląstelėse buvo aptiktas specifinis fermentas, kuris aktyvuoja vaistą Tamoksifeną į veikliąją medžiagą Endoksifeną, naikinančią vėžines ląsteles.

Vadinasi, vaisto veiksmingumą daugiausia lemia kepenų fermento CYP2D6 aktyvumo laipsnis, o fermento aktyvumą – paciento genai.

Šis genetinis testas nustato genų, susijusių su CYP2D6 fermentu, mutacijas ir leidžia tiksliai įvertinti fermento aktyvumo laipsnį ir vaisto „Tamoksifenas“ veiksmingumo laipsnį.

CYP2D6 genetinio kodo nustatymas padeda pasirinkti tinkamą hormoninį gydymą ir leidžia numatyti tamoksifeno vartojimo veiksmingumą kiekvienam pacientui atskirai.

Iš medicinos literatūros žinoma, kad 7-10% Europos ir JAV gyventojų turi neefektyviai veikiantį fermentą, šiais atvejais "Tamoksifenas" yra neveiksmingas vaistas.
Labai svarbu surasti tas moteris, kurioms gydymas Tamoksifenu netinka dėl neveiksmingo vaisto metabolizmo, kurį sukelia mažas CYP2D6 fermento aktyvumas. Šioms pacientėms, vartojant tamoksifeną, padidėja krūties vėžio pasikartojimo rizika, taip pat reikia vartoti kitus hormoninius vaistus.

Tyrimas skirtas pacientams, kuriems ankstyvoje arba metastazavusioje ligos stadijoje turėtų būti paskirtas „Tamoksifenas“. Tyrimas atliekamas naudojant paciento seiles.

2. Onkotipas DX ® storosios žarnos storosios žarnos vėžiui

2A. Onkotipas DX® dvitaškis yra diagnostinis tyrimas, kuris atliekamas po chirurginio gaubtinės žarnos vėžio pašalinimo. „Oncotype DX storosios žarnos“ testas padeda vyrams ir moterims, sergantiems storosios žarnos vėžiu, sužinoti daugiau apie naviko biologiją ir nustatyti pasikartojimo tikimybę. Kartu su kita informacija, „Oncotype DX storosios žarnos“ tyrimo rezultatai gali padėti pacientams ir jų gydytojams priimti asmeninį sprendimą, ar naudoti chemoterapiją visapusiškam gaubtinės žarnos vėžio gydymui, ar ne.

Viena iš pagrindinių problemų gydant pacientus, sergančius storosios žarnos vėžiu, yra ligos pasikartojimo rizikos nustatymas po operacijos ir pooperacinės chemoterapijos poreikio įvertinimas, siekiant sumažinti atkryčio tikimybę.

Onkotipas DX suteikia naują būdą įvertinti 2 stadijos (neigiamo limfmazgio) gaubtinės žarnos vėžio pasikartojimo riziką ir pagerina gebėjimą priimti pagrįstus sprendimus kiekvienam pacientui.

Jums neseniai buvo diagnozuotas II stadijos limfmazgių neigiamas gaubtinės žarnos vėžys ir buvo atlikta chirurginė rezekcija. Ar jūs ir jūsų gydytojas turite nuspręsti dėl chemoterapijos?

‹‹Oncotype DX›› tyrimas suteikia reikiamos, papildomos informacijos, paremtos naviko genominėmis savybėmis, kurią gydytojai naudoja spręsdami dėl gydymo taktikos. Tai taip pat rodo atkryčio tikimybę. Oncotype DX gaubtinės žarnos testas suteikia informaciją be standartinių duomenų, tokių kaip naviko stadija ir limfmazgių būklė, kurią gydytojai ir jų pacientai tradiciškai naudoja vertindami ligos pasikartojimo tikimybę. 15% atvejų gaubtinės žarnos auglys yra visiškai neagresyvus ir šiuo atveju chemoterapija daro tik žalą organizmui, nes liga nebegrįš.

Žemiau pateikiami atsakymai į dažniausiai užduodamus klausimus apie ‹‹Oncotype DX storosios žarnos›› testą

1. Kas yra Oncotype DX storosios žarnos testas?

‹‹DX onkotipas dvitaškis›› – tiriamas gaubtinės žarnos vėžio ląstelių aktyvumas 12 žmogaus genų, siekiant įvertinti gaubtinės žarnos vėžio pasikartojimo tikimybę pacientams, sergantiems ankstyvos stadijos gaubtinės žarnos vėžiu, kai limfmazgiai nepažeisti.

2. Kam tinka Oncotype DX storosios žarnos tyrimas?

Vyrai ir moterys, kuriems naujai diagnozuotas II stadijos gaubtinės žarnos vėžys.

3. Kaip veikia Oncotype DX storosios žarnos testas?

Ląstelėje esanti DNR išgaunama iš naviko mėginių ir analizuojama, siekiant nustatyti kiekvieno iš 12 genų aktyvumo lygį. Analizės rezultatai apskaičiuojami naudojant matematinę lygtį, paverčiant reikšmę į skaitinį rezultatą.
Šis rezultatas atitinka gaubtinės žarnos vėžio pasikartojimo tikimybę per 3 metus nuo pradinės diagnozės nustatymo tarp asmenų, sergančių ankstyvos stadijos (2 stadijos) gaubtinės žarnos vėžiu, kuriems buvo atlikta operacija siekiant pašalinti pirminį naviką.

4. Kiek laiko trunka testavimas?

Paprastai tai užtrunka nuo 10 iki 14 kalendorinių dienų nuo patologijos patekimo į laboratoriją. Tyrimo rezultatai pateikiami kaip skaičius skalėje nuo 0 iki 100, nurodantis atkryčio tikimybę.

‹‹DX storosios žarnos onkotipas›› – modernus gydytojo ginklas, leidžiantis įvertinti gaubtinės žarnos vėžio agresyvumo laipsnį ir padedantis skiriant individualiai parinktą gydymą.

2B. K-RAS testo mutacijos patikrinimas tinka pacientams, sergantiems gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžiu su metastazėmis.

Vienas iš gaubtinės žarnos navikams būdingų receptorių yra epitelio augimo faktoriaus receptorius arba epidermio augimo faktorius EGFR. Šie augimo faktoriai, turintys specifinį augimo receptorių, sukelia reakcijų grandinę, skatinančią auglio ląstelių vystymąsi ir dalijimąsi. Pokyčiai, mutacijos (receptoriaus struktūrą lemiančio kodo genetiniai sutrikimai), EGFR receptorių aktyvavimas gali lemti nuolatinį nekontroliuojamą ląstelių dalijimąsi – tai būtinos prielaidos piktybiniams navikams atsirasti. EGFR receptoriaus (geno, kuris gali sukelti vėžio transformaciją) identifikavimas yra tikslinis gaubtinės ir tiesiosios žarnos navikų gydymo receptorius.

Vaisto antikūnas Erbitux (Setuksimabas) blokuoja šiuos receptorius ir taip užkerta kelią tolesniam piktybinių ląstelių dalijimuisi ir augimui.

Kas yra K-RAS?

Vienas iš „aktorių“, dalyvaujančių įvykių grandinėje. Veiksmas pasireiškia suaktyvėjus EGFR šeimos baltymui.K-RAS receptorius yra baltymas, kuris yra ląstelių dalijimosi signalų grandinės grandis, kuri baigiasi ląstelės branduolyje.

Kai yra K-RAS receptoriaus mutacijų, net jei EGFR receptorius blokuoja Erbitux antikūnas, vis tiek įvyks grandininė ląstelių dalijimosi reakcija, apeinant EGFR receptoriaus grandį, kitaip tariant, antikūnas bus visiškai neveiksmingas.

Kita vertus, jei K-RAS mutacijos nėra, biologinis vaistas Erbitux statistiškai reikšmingai pagerina pacientų, sergančių metastazavusia liga, išgyvenamumą. 55–60% atvejų mutacijų nepastebima, o tai reiškia, kad gydymas antikūnais yra įmanomas.

Kompleksinis gydymas ‹‹Erbitux›› kartu su chemoterapija leidžia sumažinti metastazes, o ateityje – galbūt ir chirurginį jų pašalinimą, dėl kurio galima visiškai pasveikti.

Jei prieš 10 metų pacientai, sergantys ketvirtąja metastazavusia storosios žarnos ligos stadija, vidutiniškai gyveno metus, tai dabar jie gyvena 3-5 metus, o 20-30% atvejų galimas visiškas pasveikimas.

Taigi, K-RAS mutacijų buvimo tyrimas padeda įvertinti metastazavusio gaubtinės žarnos vėžio biologinio gydymo veiksmingumą.

Tyrimas tinka pacientams, sergantiems metastazavusiu gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžiu.

Norint atlikti tyrimą, jums reikia naviko audinio biopsijos bloko arba pašalinto naviko mėginio.

3. EGFR mutacijų tikrinimas – nesmulkialąstelinis plaučių vėžys

Nesmulkialąstelinio plaučių vėžio naviko ląstelėse yra augimo receptorių, atsakingų už ląstelių dalijimosi procesą.

Specialūs fermentai, perduodantys ląstelių dalijimosi signalus, vadinami tirozino kinaze.
Tirozino kinazės inhibitoriai yra tikslinė vaistų terapija, kuri blokuoja signalus, skatinančius naviko augimą. Šie nauji vaistai, mažos molekulės tirozino kinazės ir epidermio augimo faktoriaus receptorių (EGFR) inhibitoriai (erlotinibas, gefitinibas) iš pradžių buvo sukurti naudoti kaip antros eilės terapija po nesėkmingo chemoterapijos.

Esant tokiai aplinkai, erlotinibo išgyvenamumas padidėjo, o nauda buvo panaši į antrosios eilės chemoterapiją, tačiau be sunkaus šalutinio poveikio. Kadangi tai yra tikslinė terapija, konkrečios vėžio ląstelės yra paveikiamos nepažeidžiant normalių ląstelių, todėl organizmui nedaroma žalos.

Klinikiniai tyrimai parodė ryšį tarp specifinių mutacijų buvimo ir aktyvavimo EGFR receptoriaus T3 regione ir padidėjusio mažų molekulių vaistų Erlotinibo ir Gefitinibo aktyvumo. Mutacijos buvimas nustatytas 15-17% pacientų, o vietoj sunkios chemoterapijos su šalutiniu poveikiu jiems tinka antikūnas tabletėse. Antikūnas gali būti skiriamas kaip pirmoji metastazavusios ligos gydymo linija. Šis vaistas gali daugelį metų slopinti naviko augimą, nes blokuoja jo augimo receptorius.

Tyrimas tinka pacientams, sergantiems nesmulkialąsteliniu plaučių vėžiu su metastazėmis, tiek prieš pradedant bet kokią chemoterapiją, tiek ligai progresuojant gydymo metu. Tai atliekama naudojant biopsijos bloką arba medžiagą, gautą operacijos metu.

4. Naujas tyrimas – taikykite dabar (tikslinė patikra)

Lygiai taip pat, kaip skiriasi skirtingi žmonės, taip pat skiriasi skirtingi piktybiniai navikai, net jei jie yra tos pačios kilmės, iš to paties organo.
Pavyzdžiui, krūties vėžys gali reaguoti į gydymą hormonais vienai moteriai, bet ne kitai moteriai. Šiandien, tobulėjant medicinai, sukurti tyrimai, padedantys gydytojams kiekvienam pacientui individualiai parinkti gydymą, taip ženkliai padidindami gydymo efektyvumą ir sumažindami nepageidaujamo šalutinio poveikio riziką.

Kas yra Tikslas dabar?

Tai yra vėžinio audinio tyrimas, pašalintas operacijos ar biopsijos metu.

Tyrimo metu tiriami galimi įvairių vaistų taikiniai naviko ląstelėse.
Pagal šiuos tikslus (tam tikrų receptorių buvimas ar nebuvimas, mutacijos ar jų nebuvimas) leidžia gydytojui parinkti vieną ar kitą vaistą, naikinantį konkretų naviką.

Tyrimo metu vėžio ląstelėse aptinkama daug molekulių, kurios gali būti naudojamos kaip veikimo vietos arba taikiniai, cheminės medžiagos ir (arba) įvairūs biologiniai antikūnai. Molekuliniai pokyčiai gali parodyti, ar tam tikras gydymas turėtų būti veiksmingas, ar neveiksmingas.

Šio tyrimo rezultatai buvo paskelbti 2009 metais kasmetiniame Amerikos vėžio tyrimų asociacijos susirinkime. Tyrimas buvo atliktas 66 pacientams, sergantiems metastazavusiu vėžiu. Remiantis „Target Now“ testo rezultatais, pacientams buvo suteiktas reikiamas gydymas po to, kai standartinis jų ligos gydymas buvo neveiksmingas.

Tyrimas parodė, kad molekulinius taikinius galima nustatyti 98% atvejų.

Be to, buvo nustatyta, kad pakoreguotas gydymas pagal „Target Now“ testo rezultatus trečdaliui pacientų pailgino laiką iki ligos progresavimo 30%, palyginti su ankstesniu gydymu prieš Target testą. Daugeliui pacientų gyvenimas pailgėjo daug mėnesių ir net metų. Reikia pabrėžti, kad kalbame apie pacientus, kuriems nepadėjo daug vaistų, išrašytų pagal visuotinai priimtą jų ligos režimą.

Remiantis tikslinės peržiūros rezultatais, jie nustatė, kad vaistai, kurie dažnai tiko jų specifiniam navikui, paprastai nebuvo tinkami jų vėžio tipui bendroje grupėje.

Šis tyrimas rodo, kad „Target Now“ testas gali aptikti vaistus, specialiai pritaikytus tam tikram navikui, o tai šiandien sunku nustatyti kitaip. Tikslinis testas dabar leidžia optimaliai pakoreguoti atskirus vaistus prieš pradedant gydymą nuo vėžio.

Šis tyrimas tinka pacientams, sergantiems bet kurio organo metastazavusia liga, kuriems ankstesnis gydymas neturėjo jokio poveikio.

Norint atlikti tyrimą, turi būti prieinami audiniai iš biopsijos arba po operacijos.

5. Mamma Print – testas krūties vėžio pasikartojimo rizikai nustatyti

MammaPrint yra diagnostinis testas, skirtas įvertinti pasikartojimo tikimybę, kuris gali numatyti galimą pasikartojantį krūties vėžį per 10 metų po pirminio naviko gydymo.

„MammaPrint“ yra vienintelis tokio tipo testas, kurį FDA patvirtino 2007 m. vasario mėn.

Šio tyrimo rezultatai leidžia pasirinkti techniką po chirurginio gydymo. Jei yra didelė atkryčio rizika, nurodoma chemoterapija.

Remiantis FDA rekomendacijomis, šis tyrimas rekomenduojamas jaunesniems nei 61 metų pacientams, kuriems nėra pažeistų limfmazgių, o naviko dydis mažesnis nei 5 cm.. MamaPrint veiksmingas nuo hormonų priklausomo krūties vėžio ir kitų piktybinių navikų rūšims.

Šis testas pagrįstas 70 onkogenų, susijusių su krūties vėžiu, analize. Šių genų analizė leidžia labai tiksliai numatyti, kaip konkretus piktybinis navikas elgsis ateityje, tai leis gydančiam gydytojui labai tiksliai parinkti reikiamą gydymą.
Tyrimas atliekamas su naviko audiniu, paimtu biopsijos metu arba po chirurginio pašalinimo.

MamaPrint yra pirmasis labai individualus diagnostinis testas.
Šiandien šis metodas yra labai populiarus, daugelis pacientų iš NVS šalių atvyksta į Izraelį atlikti diagnostikos naudojant jį.
Norint atlikti šį tyrimą, reikia kelioms dienoms keliauti į Izraelį ir atlikti biopsiją arba operaciją, nes tyrimui atlikti reikalingi švieži audinių mėginiai. Po to galite grįžti namo arba laukti diagnostikos rezultatų Izraelyje. Laukti užtruks apie 10 dienų.

Gydymas Izraelyje Cancermed centre yra aukštos kokybės medicininės priežiūros organizacija.