Farmakologická skupina - Opioidy, ich analógy a antagonisty

endorfín, ktorý sa uvoľňuje v molárnom pomere jedna ku jednej pod vplyvom hypofyzárneho ACTH. Hormonálne pôsobenieβ-endorfín môže byť sprostredkovaný presne epsilonovými receptormi.

Medzi ďalšie zle pochopené opioidné receptory patria deltové receptory. Sú zodpovedné za psychotomimetické účinky opioidov, vrátane dysfórie, halucinácií a tachykardie, tachypnoe a mydriázy. Väčšina opioidov agonistov-antagonistov aspoň čiastočne aktivuje delta receptory.

Väzba a odpoveď na receptor: skutočná aktivita

Intenzitu biologických reakcií (analgézia, sedácia) vyvíjajúcich sa pod vplyvom opioidov je možné použiť na stanovenie ich skutočnej aktivity. Opioidy morfínového typu, ktorých maximálny biologický účinok je spôsobený väzbou receptorov (v tomto prípade receptorov mu1 a mu2), sa nazývajú agonisty. Lieky, ako je naloxón, majú malú alebo žiadnu skutočnú aktivitu, ale antagonizujú agonisty tým, že im bránia v prístupe k receptorom. Podobné lieky nazývané antagonisty (obr. 8-5) G301.

Ryža. 8-5. Pojem skutočnej činnosti.

Plní agonisti vyvolávajú maximálnu biologickú odpoveď (napr. Analgézia, respiračná depresia). Čiastoční agonisti spôsobujú menej výrazné reakcie, aj keď sú podávané vo vysokých dávkach. Antagonisti eliminujú biologické reakcie na agonisty. Účinok ich vymenovania je tu preto prezentovaný ako rovný nule.

Iné opioidy, aj keď sú podávané vo vysokých dávkach, indukujú obmedzené čiastočné reakcie receptorového typu (napríklad účinok bupronorfínu na μ-receptor). Takéto lieky sa nazývajú čiastočné

agonisty. Lieky poslednej skupiny majú celkom jasné charakteristické črty:

1) sklon krivky vzťahu medzi dávkou liečiva a nástupom reakcie nie je taký strmý ako u úplných antagonistov (pozri obr. 8-5);

2) krivka charakterizujúca odpoveď na rôzne dávky liečiva má nižší vzostup (submaximálna odpoveď v porovnaní s maximálnou odpoveďou na pôsobenie úplných agonistov);

3) spoločné podávanie čiastočných a úplných agonistov znižuje (antagonizuje) účinok úplných agonistov.

Vyššie je zvážený účinok lieku na jeden z receptorov. Opioidy však pôsobia na rôzne receptory odlišne, pričom pôsobia súčasne ako agonisty na jednom receptore a ako antagonisty na ostatných. Tieto lieky sa nazývajú agonisty-antagonisty alebo zmiešané agonisty-antagonisty. Morfín napríklad funguje ako plný agonista μ-receptorov. Naloxón je antagonista μ a capa receptora, ale má tiež vysokú väzbovú afinitu k μ receptorom. Nemá žiadne agonistické vlastnosti. Pentazocín súčasne vykazuje slabú antagonistickú aktivitu proti μ-receptorom a je silným antagonistom proti receptorom capa a sigma. Nalbuphine, vďaka svojmu μ-receptorovému antagonizmu, eliminuje opioidmi indukované respiračné poruchy, ale poskytuje analgéziu ako čiastočný agonista proti capa receptorom. Nabufin a pentosocín sú teda prominentnými príkladmi antagonistických opioidov. Účinok opioidov na rôzne podtypy receptorov je uvedený v tabuľke. 8-5.

Molekulárne mechanizmy určujúce biologické reakcie

Zóna opioidných receptorov má negatívny náboj, takže pre tesné spojenie s ním, zodpovedajúce látky musia byť iónové- sú izolovaní. Väzba opioidov na ich receptory je sprevádzaná aktiváciou adenylátcyklázy. Takáto väzba navyše oslabuje transport vápnika a presynaptické účinky s uvoľňovaním ďalších neurotransmiterov. Inhibícia uvoľňovania acetylcholínu vyvolaná opioidmi na nervových zakončeniach môže hrať dôležitú úlohu vo vývoji analgézie.

FARMAKOKINETIKA

Farmakologický účinok exogénnych opioidov sa dosiahne iba NS po ich kontakte s príslušnými receptormi (tab. 8-6). Priama cesta je možná zavedením liekov do nervových štruktúr a do oblastí receptorov. Nepriama cesta znamená, že lieky sa najskôr dostanú do krvného obehu a potom do zóny receptora.

Opioidné analgetiká sú látky prírodného alebo syntetického pôvodu, ktoré sú agonistami opioidných receptorov, to znamená stimulantov endogénnych opiopeptidov v centrálnom nervovom systéme (CNS).

Ako je spomenuté vyššie, opioidné analgetiká sú agonisty opioidných receptorov... Pozrime sa podrobnejšie na opioidné receptory.

Opioidné receptory sú rozdelené do troch hlavných podtypov:

OP1 (δ alebo delta),
OP2 (k alebo kappa),
OP3 (μ alebo mu).

Všetky tri typy receptorov sa podieľajú na úľave od bolesti. Nachádzajú sa v centrálnom nervovom systéme, ale najdôležitejšiu úlohu zohrávajú receptory OR3 (mu). Excitácia mu receptorov vedie k útlmu dýchania, eufórii a fyzickému drogová závislosť... Periférne opioidné receptory regulujú črevnú motilitu. Pri stimulácii opioidných receptorov v čreve vzniká zápcha.

Všetky typy opioidných receptorov sú spojené so špecifickým G proteínom. Prenos signálu z membránového receptora sa vykonáva prostredníctvom:

inhibícia adenylátcyklázy,
modulácia intracelulárnych hladín vápnika,
zmena priepustnosti draslíkových kanálov.

Opioidné analgetiká interferujú s nervovým prenosom bolestivých impulzov vzhľadom na skutočnosť, že uvoľňovanie mediátorov bolesti (glutamát, acetylcholín, norepinefrín, serotonín a látka P) do synaptickej štrbiny klesá a otvorením draslíkových kanálov je stabilizovaná postsynaptická neurónová membrána.

V. posledné roky zistili, že opioidné analgetiká (endogénne a exogénne) môžu indukovať analgéziu pôsobením aj na periférne tkanivá. Na koncoch periférnych senzorických nervov sa nachádzajú mu receptory. Zápalová bolesť je citlivá aj na periférne účinky opioidných analgetík. Podanie opioidných analgetík do kolenného kĺbu počas artroskopickej chirurgie kolena viedlo k úľave od bolesti. Preto v súčasnej dobe prebiehajú práce na nájdení opioidných analgetík so selektívnym periférnym účinkom na liečbu zápalovej bolesti.

Endogénne opioidné analgetiká sa líšia svojou afinitou k opioidným receptorom - leu -enkefalín má vysokú afinitu k receptorom delta a dynorfín ku kappa. Aby sa znížilo riziko drogovej závislosti a respiračnej depresie, uskutočnilo sa cielené vyhľadávanie liekov s prevažujúcim účinkom na kappa receptory. Príkladmi takýchto látok sú napríklad opioidné analgetiká butorfanol a nalbufín. Spôsobujú však dysfóriu a sú dosť slabé.

Klasifikácia opioidných analgetík

Opioidné analgetiká a ich antagonisty je možné oddeliť:

podľa chemickej štruktúry a pôvodu,
na účinok na opioidné receptory.

Pre odborníka je to druhá, takzvaná klinická klasifikácia, ktorá je nenahraditeľná.

Podľa chemickej štruktúry a pôvodu

Prírodné opioidné analgetiká(deriváty fenantrénu): morfín, kodeín.

Syntetické opioidné analgetiká:

Deriváty fenantrénu: heroín, oxymorfón, hydromorfón nalbufín, buprenorfín;
Piperidínové deriváty: promedol (trimeperidín), meperidín, pyritramid, fentanyl, lofentanil, karfentanil, sufentanil atď .;
Fenylheptylamíny: meptazinol, metadón;
Benzomorphany: pentazocín;
Morfinany: levorfanol, butorfanol, dextrometorfan;
Cyklohexanoly: Tramadol.

Účinkom na opioidné receptory

Čistí agonisti

Silné agonisty: morfín, trimeperidín (promedol), meperidín, metadón, fentanyl atď .;
Slabí agonisti: kodeín, propoxyfén, oxykodón, hydrokodón;

Zmiešaní agonisti-antagonisti a čiastoční agonisti: buprenorfín, butorfanol, pentazocín, tramadol.

Čistí antagonisti opioidných receptorov: naloxón, nalmefén, naltrexón, alvimopan, metylnatrexón.

Čisté agonisty opioidných receptorov zvrátia účinky opioidných analgetík. Naloxón a nalmefén sú nevyhnutné pri respiračnej depresii spôsobenej predávkovaním opioidnými analgetikami, naltrexónom - pri liečbe závislosti na opioidoch, alkoholizme. Posledné dve uvedené látky nevstupujú do centrálneho nervového systému a používajú sa na úľavu od zápchy vyvolanej opioidmi.

Mechanizmus účinku opioidných analgetík

Opioidné analgetiká zmierňujú bolesť stimuláciou špecifických opioidných receptorov, ktoré regulujú prenos a moduláciu bolesti a sú lokalizované hlavne v mozgu a mieche. Inhibujú uvoľňovanie excitačných mediátorov z aferentných neurónov a inhibujú prenos bolestivých impulzov v chrbtových rohoch miechy a na supraspinálnej úrovni narúšajú prenos a moduláciu bolesti.

Zvlášť dôležitý bod je to modulácia bolesti v zostupných dráhach vrátane predného mozgového karina, sivej periaqueduktálnej zóny a lokusu ceruleus. Opioidné analgetiká potláčajú všetky tieto neuróny a podporujú uvoľňovanie endogénnych opiopeptidov, ktoré naopak pôsobia na iné typy receptorov, ako sú samotné opioidné analgetiká. Preto pre jeden typ receptorov neexistujú žiadne analgetiká selektívne.

Účinky opioidných analgetík

Prototypom opioidných analgetík je morfín... Iné opioidné analgetiká majú iba účinok podobný morfínu. Všetky účinky morfínu možno rozdeliť na centrálne a periférne.

Centrálne účinky morfínu

Depresívne účinky na CNS

Analgézia spôsobené zmenou vnímania bolesti, zmenou reakcie na bolesť (bolesť je vnímaná ako niečo cudzie) a eufória (silný pocit uspokojenia a pohody). Mať zdravých ľudí ktorí nemajú bolesť, niekedy môže dôjsť k dysfórii. Najvýraznejší účinok majú silní agonisti mu receptorov.

Respiračná depresia spôsobené znížením citlivosti dýchacieho centra na oxid uhličitý. Dýchacia frekvencia klesá a v prípade predávkovania sa môže zastaviť (smrť). Zníženie dychovej frekvencie spôsobené morfínom je užitočné pri dýchavičnosti sprevádzajúcej pľúcny edém (znižuje sa strach pacienta z dýchavičnosti). Akumulácia oxidu uhličitého s poklesom dýchania vedie k relaxácii mozgových ciev a zvýšeniu vnútrolebečný tlak(a to je nebezpečné pre poranenia hlavy).

Potlačenie centra kašľa nie je úmerná analgetickému účinku. Slabé opioidné analgetiká kodeín a dektrometorfan majú teda silný antitusický účinok.

Snívaj, čo sa vysvetľuje dôsledkom odstránenia bolesti - pacient sa upokojí a zaspí.

Účinky na vzrušenie CNS

Zvracať(kvôli stimulácii chemoreceptorov spúšťacej zóny centra zvracania) je častejšia u pacientov, ktorí sú v pohybe a nie sú sprevádzané nepríjemnými pocitmi. Pri chronickom používaní nedochádza k vracaniu.

Mióza(zúženie zrenice), vyvolané stimulačným účinkom parasympatickej inervácie na tonus jadra okulomotorického nervu. Tento efekt pretrváva, keď chronické používanie(t.j. neexistuje žiadna závislosť). Miosis, bradyknife (zriedkavé dýchanie) a kóma sú spoľahlivé diagnostické príznaky predávkovania opioidmi.

Kŕče. Toto je extrémne zriedkavý účinok meperidínu, trimepiridínu (promedolu) v prípade ich predávkovania na pozadí zlyhania obličiek v dôsledku akumulácie toxických metabolitov.

Stuhnuté svaly trupu znižuje objem dýchacích pohybov a môže interferovať s dýchaním pacienta. Najvýraznejšie je to pri rýchlom intravenóznom podaní veľkých dávok opioidných analgetík s vysokou rozpustnosťou v tukoch (fentanyl a podobné látky). Na zmiernenie tuhosti (dôvodom je to, že opioidné analgetiká pôsobia na supraspinálnej úrovni) sú predpísané kurariformné svalové relaxancie.

Periférne účinky morfínu

Zápcha v dôsledku potlačenia črevnej pohyblivosti so súčasným zvýšením tonusu hladkých svalov hrubého čreva a spazmu análneho zvierača. To všetko vedie k spomaleniu postupu chymu (hrudka jedla), absorpcie vody a zápchy. Tento účinok sa široko používa pri neinfekčných hnačkách. Pri hnačke sú opioidné analgetiká považované za najúčinnejšiu skupinu látok. Používajú sa loperamid (imodný) a difenoxylát, ktoré sú chemicky príbuzné opioidným analgetikám. Sú bezpečné, pretože neprenikajú do centrálneho nervového systému, a preto nespôsobujú eufóriu, analgéziu ani drogovú závislosť.

Svalový kŕč žlčových ciest(môže spôsobiť hepatálnu koliku).

Zvýšený tonus močovodu, detruzora a zvierača močového mechúra, ktoré môžu zvýšiť prietok a (s adenómom prostaty) spôsobiť retenciu moču.

Kardiovaskulárny systém menia iba látky s M-anticholinergným účinkom. Napríklad trimeperidín (promedol) a meperidín môže spôsobiť tachykardiu... Na pozadí stresu však môžu opioidné analgetiká spôsobiť miernu hypotenziu v dôsledku uvoľnenia histamínu a zníženia tonusu vazomotorického centra.

Izolácia histamínu zo žírnych buniek vedie k vazodilatácii pokožky, v dôsledku čoho je možný mierny pokles krvného tlaku. U astmatikov môže byť tiež svrbenie, žihľavka a bronchospazmus.

Znížená vylučovacia funkcia obličiek: znížený prietok krvi obličkami a glomerulárna filtrácia.

Znížený tonus maternice, čo môže spôsobiť oneskorenie pôrodu. Mechanizmus tohto účinku nie je známy.

Farmakokinetika

Opioidné analgetiká sa vo všeobecnosti dobre absorbujú v gastrointestinálnom trakte., potom sa metabolizujú v pečeni a vo forme metabolitov (glukuronidy a pod.) sa vylučujú močom. Existujú však rozdiely v rýchlosti a množstve absorpcie v gastrointestinálnom trakte (preto sú opioidné analgetiká najčastejšie predpisované parenterálne, je to presnejšia metóda) a vo vlastnostiach metabolizmu pečene. Napríklad podanie veľkej dávky morfínu na pozadí poškodenia obličiek vedie k akumulácii neurotoxického metabolitu morfínu (morfín-3-glukuronidu) v tele, ktorý môže spôsobiť kŕče. Podobný účinok môže nastať pri akumulácii metabolitov meperidínu alebo jeho analógov. Pri opakovanom predpisovaní veľkých dávok opioidných analgetík (obzvlášť tých s vysokou lipofilitou, ako je fentanyl) sa môžu hromadiť v tukovom tkanive, čo vytvára nebezpečenstvo toxických účinkov.

Kombinácia s opioidnými analgetikami

Depresívne účinky opioidných analgetík (vrátane analgézie) sa zosilňujú:

antipsychotiká (kombinácia fentanyl + droperidol sa používa na neuroleptanalgéziu),
sedatíva a hypnotiká, čo zvyšuje riziko útlmu dýchania;
antidepresíva - kombinácia s inhibítormi MAO je kontraindikovaná kvôli riziku hyperpyretickej kómy;
amfetamíny paradoxne zvyšujú analgéziu opioidných analgetík.

Porovnávacie charakteristiky opioidných analgetík

Opioidné analgetiká sa navzájom líšia trvaním účinku, závažnosťou (silou) jednotlivých účinkov a rizikom drogovej závislosti.

Podľa trvania účinku sú opioidné analgetiká rozdelené na látky:

krátkodobo pôsobiace (asi 30 minút), ako napríklad fentanyl;
stredné trvanie účinku (asi 6 hodín), ako je morfín;
dlhodobo pôsobiace (asi 25 hodín), ako napríklad metadón.

analgetické účinky: napríklad morfín je asi 70 -krát slabší ako fentanyl;
spazmus hladkých svalov: najmenej zo všetkého je promedol, meperidín, ktoré sú štruktúrou podobné atropínu;
antitusický účinok: silný - v kodeíne, veľmi slabý - v promedole (trimeperidín).

Podľa rizika drogovej závislosti sú opioidné analgetiká rozdelené na látky, ktorých účel je spojený s:

s vysokým rizikom závislosti (silní agonisti);
s nízkym rizikom závislosti (zmiešaní agonisti-antagonisti a čiastoční agonisti). Aj keď sa pokúšajú uprednostniť túto skupinu, keď je potrebná dlhodobá liečba, ich účinnosť nie je vždy dostatočná na odstránenie bolesti. Okrem toho môžu spôsobiť nežiaduce mentálne efekty: halucinácie, nočné mory, úzkosť. Ak sa užívajú súčasne so silnými agonistami opioidných receptorov, správajú sa ako antagonisty - to znamená, že ich vytesňujú zo spojenia s opioidnými receptormi. Narkomani budú mať zároveň abstinenčné príznaky a u pacientov s bolesťou dôjde k zníženiu analgézie.
žiadne riziko závislosti: proti hnačkové opioidy (loperamid, difenoxylát) a antitusický opioid dextrometorfan. V skutočnosti látky tejto skupiny nie sú skutočnými opioidnými analgetikami (pretože nespôsobujú analgéziu), ale sú im veľmi podobné v chemickej štruktúre.

Indikácie na použitie opioidných analgetík

Opioidné analgetiká sa používajú v nasledujúcich prípadoch:

Silná ostrá bolesť(infarkt myokardu, trauma, popáleniny, kolika) a silná chronická nezápalová bolesť (rakovina). Úľava od bolesti by mala byť adekvátna sile bolesti a čas od času by mala byť revidovaná smerom k zvyšovaniu alebo znižovaniu dávok. napríklad pri hepatálnej alebo renálnej kolike sa bolesť môže naopak po podaní opioidov skôr zvýšiť, než znížiť. Je to spôsobené zvýšením spazmu hladkých svalov. Preto je pri kolikách dôležité zvýšiť dávku opioidov, čo spôsobí účinnú úľavu od bolesti. Pri neoperovateľnej rakovine je dokonca možné riskovať vytvorenie drogovej závislosti u takýchto pacientov (veľké dávky látok, neustále podávanie), ale dosiahnuť účinnú úľavu od bolesti.

V opačnom prípade sú uprednostňovaní silní agonisti (pri akútnej bolesti) a čiastoční agonisti pri chronickej bolesti (kvôli nízkemu riziku závislosti). Malo by sa pamätať na to, že čiastoční agonisti majú nižšiu účinnosť ako silní agonisti

Úľava od bolesti počas operácie(premedikácia a priamo počas operácie). Zvlášť bežne sa používa fentanyl a jeho deriváty.

Pľúcny edém(zníženie dychovej frekvencie znižuje strach pacienta) a zníženie preloadu a afterloadu srdca (v dôsledku rozšírenia žilových a arteriálne cievy). Najčastejšie sa používa morfín.

Bolesť počas pôrodu... V CIS sa používa analóg cudzieho meperidínu - trimeperidín (promedol). V porovnaní s morfínom slabo inhibuje dýchanie plodu. Okrem toho je jeho metabolizmus (rýchla demetylácia) pre plod bezpečný v porovnaní s morfínom (pomalá konjugácia v pečeni). Na rozdiel od iných opioidných analgetík, trimeperidín a meperidín neoslabujú, ale posilňujú pôrod.

Kašeľ: kodeín, dextrometorfan;

Hnačka(neinfekčné): difenoxylát (reasec), loperamid (imodium).

Vedľajšie účinky opioidných analgetík

Opioidné analgetiká majú vedľajšie účinky, ktoré sú pokračovaním ich farmakologického účinku: útlm dýchania, zápcha, drogová závislosť, nauzea, vracanie a (toxické dávky trimeperidínu, meperidínu, tramadolu, menej často morfínu) kŕče. Agonisti môžu mať psychotomimetické reakcie (halucinácie, nočné mory a úzkosť).

Kontraindikácie

Podľa vedľajších účinkov sú opioidné analgetiká kontraindikované v:

útlm dýchania (okrem pacientov s mechanickou ventiláciou);
pri útoku bronchiálna astma alebo v ťažkej forme, dokonca aj mimo útoku;
s paralytickým ileom.

Drogová závislosť a opioidné analgetiká

Príčina drogovej závislosti nie je úplne objasnená. Medzi možné dôvody patrí zmena vo fungovaní opioidných receptorov s neustálym podávaním opioidných analgetík (pokles počtu receptorov a ich afinity k agonistom), dysfunkcia štrukturálnej interakcie reťazca: receptor - G -proteín - sekundárne bunkové mediátory - iónové kanály. Najmä veľký význam naviazaný na špecifický komplex s iónovými kanálmi - NMDA receptor (zistilo sa, že ketamín, antagonista NMDA receptora, blokuje rozvoj závislosti a fyzickej závislosti).

Charakteristika drogovej závislosti od opioidnej závislosti. Je veľmi závažný (duševný a telesný) a je sprevádzaný výraznou závislosťou (toleranciou) na všetkých účinkoch opioidných analgetík, s výnimkou miózy a zápchy. Závislý človek (drogovo závislý) vyžaduje stále viac opioidných analgetík a ich zastavenie spôsobuje extrémne závažné (ale spravidla nie smrteľné abstinenčné príznaky).

Abstinenčné príznaky- Toto je znak fyzickej drogovej závislosti. Spočiatku (prvých 12 hodín po užití poslednej dávky morfínu) existujú príznaky psychickej závislosti, nervozity, potenia a smädu po drogách. Zmierňuje ich podávanie placeba. Potom existujú príznaky ťažkej fyzickej závislosti, väčšinou súvisiace s dysfunkciou autonómneho nervového systému: mydriáza, tachykardia, husia koža, črevná kolika, bolesť svalov, vracanie, hnačka, dýchavičnosť, horúčka, zívanie, chvenie, kýchanie, slzenie, a anorexia a depresia. Pri morfíne klesá maximálna abstinencia o 1-2 dni a jeho trvanie je asi 5 dní. Závislý to vo väčšine prípadov nevydrží a vráti sa k drogám.

Liečba drogovej závislosti sa vykonáva metadónom. Je to dlhodobo pôsobiaci silný agonista opioidných receptorov podobný morfínu. Vrcholom abstinenčných príznakov (oveľa miernejších ako pri morfíne) je prvý týždeň, trvanie sú tri týždne. Namiesto metadónu sa stále viac používa čiastočný agonista opioidného receptora buprenorfín. Obe látky sú predpísané v tabletách s postupný pokles dennú dávku, kým sa úplne nezrušia. Dlhodobo pôsobiaci (48 hodín) antagonista opioidných receptorov naltrexón sa podáva vnútorne na liečbu drogovo závislých. Odstraňuje zmysel pre užívanie opioidných drog drogovo závislými pri liečbe, pretože blokuje opioidné receptory a zabraňuje všetkým účinkom, ktoré majú opioidné analgetiká. Klonidín (klonidín) sa nedávno používal na liečbu drogovo závislých, čo zmierňuje príznaky hyperaktívneho sympatického nervového systému pozorované pri vysadení opioidov.

Otrava opioidnými analgetikami

Akútna otrava morfínom a jeho analógmi sa eliminuje intravenóznym podaním opioidného analgetického antagonistu naloxónu. Do 30 sekúnd vytlačí opioidné analgetiká z buniek dýchacieho centra a obnoví sa normálne dýchanie otrávená osoba. Jeho účinok je krátkodobý (1-2 hodiny), čo si vyžaduje opätovné podanie naloxónu v prípade otravy opioidnými analgetikami s dlhodobým účinkom. V druhom prípade je výhodný nalmefén (trvanie účinku je asi 8 až 10 hodín), ktorý je derivátom naltrexónu, ale podáva sa iba intravenózne.

Zoznam: opioidné analgetiká a ich vlastnosti

Morfín

Morfín patrí do skupiny opioidných analgetík - ich prototypu. Vnútorne sa absorbuje pomaly a v individuálne variabilnom množstve, pričom prechádza silným efektom prvého prechodu. Preto jeho parenterálne podanie poskytuje predvídateľnejší účinok. Pôsobí dlho (asi 4-6 hodín). Pečeň novorodencov v porovnaní s dospelými slabo metabolizuje (konjugácia s kyselinou glukurónovou) metformín. Z tohto dôvodu nemôže byť morfín predpisovaný na úľavu od bolesti pri pôrode a novorodencov.

Pyritramid je svojimi vlastnosťami takmer totožný s morfínom, aj keď nemá podobnú štruktúru. Jediným rozdielom od hydromorfónu morfínu a oxymorfónu je dlhšie trvanie účinku. Omnopon je novogalénový ópiový prípravok obsahujúci morfín a ďalšie ópiové alkaloidy vrátane papaverínu. Pôsobí podobne, ale slabšie ako morfín. Kŕč hladkých svalov v moči a žlčových cestách je však menší, pretože obsahuje antispazmodikum - papaverín.

Promedol

Trimeperidín (promedol) patrí do skupiny opioidných analgetík, je slabší ako morfín a je menej inhibičný. dýchacie centrum... Preto je táto látka považovaná za liek prvej voľby v pôrodníctve a pediatrii. Má slabé M-anticholinergické vlastnosti, preto nespôsobuje taký silný kŕč hladkých svalov ako morfín, môže spôsobiť tachykardiu, sucho v ústach a rozšírené zrenice. Nemá nápadný antitusický účinok, čo môže byť užitočné u pacientov s ochorením pľúc, keď je potrebné zachovať reflex kašľa. tiež nemá klinicky významný zápchový účinok. Je lepšie absorbovaný v gastrointestinálnom trakte ako morfín, ale je nižší ako jeho sila a trvanie účinku (2-4 hodiny). Trimeperidín má štruktúru a vlastnosti podobný zahraničnému analógu meperidínu. Charakteristickým účinkom predávkovania týmito látkami je neurotoxicita (chvenie a kŕče).

Metadón

Metadón patrí do skupiny opioidných analgetík, je úplne absorbovaný v gastrointestinálnom trakte, má viac dlhodobé pôsobenie(polčas asi 24 hodín) ako morfín a nie je jeho sila nižšia, ale v dôsledku pomalého nástupu účinku spôsobuje menšiu eufóriu. Dlhodobý účinok a dobrá absorpcia po perorálnom podaní z neho robia hlavný liek na zmiernenie drogovo závislých od utrpenia spôsobeného abstinenčnými príznakmi (pretože v dôsledku dlhodobého pôsobenia metadón spôsobuje výrazne miernejšie abstinenčné príznaky ako morfín a iní silní agonisti opioidných receptorov ). V tomto prípade sa metadón podáva v postupne sa znižujúcej dennej dávke. Levorphanol je svojimi vlastnosťami veľmi podobný metadónu, ale je silnejší.

Fentanyl

Fentanyl patrí do skupiny opioidných analgetík, pôsobí oveľa silnejšie ako morfín, ale krátkodobo (až 30 minút). Často sa používa spolu s antipsychotikami droperidolom, čo zvyšuje jeho účinok. Táto kombinácia sa používa na úľavu od chirurgickej úľavy od bolesti (neuroleptanalgézie). Fentanyl, sufentanil, remifentanil majú podobné vlastnosti ako fentanyl.

Kodeín

Kodeín patrí do skupiny opioidných analgetík - slabého analógu opioidných receptorov, preto len zriedka a iba pri dlhodobom používaní vo veľkých dávkach predstavuje hrozbu drogovej závislosti. podobne ako iní slabí agonisti (hydrokodón, oxykodón, propoxyfén) sa používa v kombinácii s paracetamolom alebo aspirínom na zmiernenie miernej bolesti. Dokonale sa vstrebáva v tráviacom trakte. Je vysoko účinný pri kašli v dávkach, ktoré nespôsobujú analgéziu, avšak teraz bol nahradený dextometorfanom, pretože tento nespôsobuje vôbec závislosť.

Pentazocín

Pentazocín patrí do skupiny opioidných analgetík - účinkuje krátkodobo, absorpcia z gastrointestinálneho traktu je neúplná. Patrí k agonistom-antagonistom opioidných receptorov, to znamená, že niektoré receptory excituje (kappa) a iné blokuje (mu). Na rozdiel od morfínu spôsobuje pentazocín tachykardiu a zvýšenie krvného tlaku (kontraindikované pri koronárnej chorobe srdca). U narkomanov spôsobuje abstinenčné príznaky, to znamená, že pôsobí ako antagonista opioidných receptorov. Často spôsobuje dysfóriu (v dôsledku excitácie receptora sigma), takže drogová závislosť sa vyvíja len zriedka. Chemicky blízky pentazocínu, desocínu (je to však predovšetkým mu agonista a potom kappa receptor).

Buprenorfín

Buprenorfín patrí do skupiny opioidných analgetík, má vysokú afinitu k mu receptorom, ale slabo ich excituje. Na receptoroch delta a kappa pôsobí ako antagonista. To znamená, že patrí k agonistom-antagonistom opioidných receptorov, takže riziko vzniku drogovej závislosti je malé. Buprenorfín má dlhodobý účinok a používa sa aj na liečbu závislosti od opioidov. Funguje to dlho, asi 9 hodín. Môže sa podávať pod jazyk. Riziko vzniku závislosti od samotného buprenorfínu je nízke. Nespôsobuje zápchu, neovplyvňuje CVS, ale často pri použití pentazocínu. Používa sa na pooperačné bolesti, silné bolesti v brušných orgánoch.

Tramadol

Tramadol (tramal) patrí do skupiny opioidných analgetík, chemicky podobných kodeínu. V porovnaní s morfínom je to relatívne selektívny, ale slabý agonista (= čiastočný agonista) mu receptorov. Účinky tramadolu sú navyše spojené so zvýšením sérotonergických procesov (blokáda spätného vychytávania serotonínu v neurónoch) v centrálnom nervovom systéme. Tramadol neovplyvňuje dýchacie centrum a CVS. Má výrazný sedatívny účinok (nemôže byť predpísaný vodičom atď.). Pri použití vysokých dávok (400 mg) môže dôjsť k drogovej závislosti. Špecifickým vedľajším účinkom tramadolu je zvýšené riziko záchvatov v dôsledku nižšieho záchvatového prahu. Abstinenčné príznaky sú sprevádzané aj záchvatmi. Použitie je podobné ako u iných čiastočných agonistov a je tiež predpísané pre atypickú bolesť (chronická neuropatická bolesť) spôsobenú deštrukciou nervových vlákien (herpetická, diabetická neuropatia atď.).

Heroín

Heroín (diacetylmorfinonón) patrí do skupiny opioidných analgetík - vďaka svojej vysokej lipofilite rýchlo preniká do centrálneho nervového systému a spôsobuje silnú eufóriu. Závislosť sa na ňom preto vyvíja veľmi rýchlo, a preto sa v medicíne nepoužíva.

Propoxyfén

Propoxyfén patrí do skupiny opioidných analgetík - derivátu metadónu. Slabé analgetikum (ešte slabšie ako kodeín). Používa sa perorálne, najčastejšie v kombinácii s paracetamolom alebo (aspirínom). Predávkovanie spôsobuje útlm dýchania a kardiotoxické účinky.

Butorfanol

Butorfanol patrí do skupiny opioidných analgetík - silnejších analgetík ako petnazocín. Butorfanol a nalbufín predovšetkým stimulujú receptory kappa. Tieto dve látky majú malé riziko drogovej závislosti a respiračnej depresie, ale spôsobujú dysfóriu a sú dosť slabé. Butorfanol sa používa najčastejšie na pooperačnú bolesť. Z neznámeho dôvodu je u žien výrazne účinnejší ako u mužov.

Nalbufin

Nalbufín patrí do skupiny opioidných analgetík - silný agonista kappa receptorov a antagonista mu receptorov, menší útlm dýchania ako morfín. Neovplyvňuje CVS (bezpečný pre ischemickú chorobu srdca).

Prípravy podskupín vylúčené... Zapnúť

Popis

Do tejto skupiny patria narkotické analgetiká (z gréčtiny. Algos - bolesť a - bez), ktoré majú výraznú schopnosť oslabiť alebo odstrániť pocit bolesti.

Analgetická aktivita sa prejavuje látkami s odlišnou chemickou štruktúrou a je realizovaná rôzne mechanizmy... Moderné analgetiká sú rozdelené do dvoch hlavných skupín: narkotické a nenarkotické. Narkotické analgetiká, ktoré majú spravidla silný analgetický účinok, majú vedľajšie účinky, z ktorých hlavným je rozvoj závislosti (drogová závislosť). Nenarkotické analgetiká pôsobia menej silne ako narkotiká, ale nespôsobujú drogovú závislosť - drogovú závislosť (pozri).

Opioidy majú silnú analgetickú aktivitu, čo z nich robí vysoko účinné lieky proti bolesti rôzne oblasti lieky, najmä na úrazy, chirurgické zákroky, zranenia a pod. a pri chorobách sprevádzaných syndrómom silnej bolesti (zhubné novotvary, infarkt myokardu atď.). Opioidy majú špeciálny účinok na centrálny nervový systém a spôsobujú eufóriu, zmenu emocionálnej farby bolesti a reakciu na ňu. Ich najvýznamnejšou nevýhodou je nebezpečenstvo vzniku psychickej a fyzickej závislosti.

Do tejto skupiny analgetík patria prírodné alkaloidy (morfín, kodeín) a syntetické zlúčeniny (trimeperidín, fentanyl, tramadol, nalbufín atď.). Väčšina syntetických liečiv sa získava úpravou molekuly morfínu zachovaním prvkov jej štruktúry alebo jej zjednodušením. Chemickou modifikáciou molekuly morfínu sa získali aj látky, ktoré sú jeho antagonistami (naloxón, naltrexón).

Pokiaľ ide o závažnosť analgetického účinku a vedľajšie účinky, lieky sa navzájom líšia, čo je spojené so zvláštnosťami ich chemickej štruktúry a fyzikálno -chemických vlastností, a teda s interakciou s receptormi, ktoré sa podieľajú na implementácii ich farmakologických účinkov .

Objav v 70. rokoch špecifických opiátových receptorov a ich endogénnych peptidových ligandov - enkefalínov a endorfínov - zohral dôležitú úlohu v porozumení neurochemických mechanizmov pôsobenia opioidov. Receptory opiátov sú koncentrované predovšetkým v centrálnom nervovom systéme, ale nachádzajú sa aj v periférnych orgánoch a tkanivách. V mozgu sa opiátové receptory nachádzajú hlavne v štruktúrach, ktoré priamo súvisia s prenosom a kódovaním signálov bolesti. V závislosti od citlivosti na rôzne ligandy sa medzi opiátovými receptormi rozlišujú subpopulácie: 1- (mu), 2- (kappa), 3- (delta), 4- (sigma), 5- (epsilon), ktoré majú rôzne funkčný význam.

Podľa povahy interakcie s opiátovými receptormi sú všetky opioidergné lieky rozdelené na:

Agonisty (aktivujú všetky typy receptorov) - morfín, trimeperidín, tramadol, fentanyl atď .;

Čiastoční agonisti (prevažne aktivujú receptory mu) - buprenorfín;

Agonisty antagonistov (aktivujú receptory kappa a sigma a blokujú opiátové receptory mu a delta) - pentazocín, nalorfín (blokuje hlavne mu opiátové receptory a nepoužíva sa ako analgetikum);

Antagonisty (blokujúce všetky typy opiátových receptorov) - naloxón, naltrexón.

V mechanizme účinku opioidov hrá úlohu depresívny účinok na talamické centrá. citlivosť na bolesť vedenie bolestivých impulzov do mozgovej kôry.

V lekárskej praxi sa používa množstvo opioidov. Okrem morfínu aj jeho predĺžené uvoľňovanie liekové formy... Významný počet syntetických vysoko aktívnych analgetík tejto skupiny (trimeperidín, fentanyl, buprenorfín, butorfanol atď.), Ktoré majú vysokú analgetickú aktivitu rôzneho stupňa„Potenciál závislosti“ (schopnosť vyvolať bolestivú závislosť).

. podobný opioidnému receptoru 1), ktorý je tiež klasifikovaný ako opioid, aj keď nemá vysokú afinitu k opioidným ligandom. : 198

Mechanizmus akcie

Aktivácia opioidného receptora inhibuje adenylátcyklázu, ktorá hrá dôležitú úlohu pri syntéze cAMP (cAMP) sekundárneho posla, a tiež reguluje iónové kanály. Uzavretie napäťovo riadených vápnikových kanálov v presynaptickom neuróne vedie k zníženiu uvoľňovania excitačných neurotransmiterov (ako je kyselina glutámová) a aktivácia draslíkových kanálov v postsynaptickom neuróne vedie k hyperpolarizácii membrány, ktorá znižuje citlivosť neurónu na excitačné neurotransmitery.

Druhy opioidných receptorov

V súčasnosti existujú štyri hlavné skupiny opioidných receptorov, z ktorých každá je rozdelená do niekoľkých ďalších podtypov:

Receptor

Podtyp

Poloha

Funkcia

mu (μ)
MOP

μ 1, μ 2, μ 3

mozgu
- kôra (vrstvy III a IV)
- periaqued šedá hmota
miecha
- želatínová látka
periférne senzorické neuróny

μ 1:

analgézia; fyzická závislosť

Nomenklatúra

Opioidné receptory boli pomenované podľa prvého písmena ligandu, s ktorým boli prvýkrát zistené, že sú spojené. Morfín bol teda prvou látkou, v ktorej bola zistená schopnosť viazať sa na μ-receptory, a κ-receptory boli pomenované podľa objavu ich väzby na ketocyclazocín. Receptor s vysokou afinitou k enkefalínom bol tiež nájdený vo vas deferens myší a pomenovaný δ-receptor. Neskôr bol objavený ďalší opioidný receptor a klonovaný na základe homológie s cDNA. Tento receptor je známy ako nociceptínový receptor alebo receptor ORL 1.

Bola navrhnutá existencia oddelených podtypov opioidných receptorov v ľudských tkanivách, ale vedcom sa zatiaľ nepodarilo získať genetické alebo molekulárne dôkazy o ich existencii a domnievajú sa, že vznikajú v dôsledku posttranslačnej modifikácie typov klonovaných receptorov alebo dimerizácie .

Ligandy

Endogénne

Endogénne opioidné peptidy sa produkujú v tele samotnom a realizujú svoje opioidné účinky. Objav opioidných receptorov viedol k objaveniu ich endogénnych ligandov. Na začiatku boli tri rodiny opioidných peptidov (endorfíny, enkefalíny a dynorfíny) nájdené v rôznych oblastiach centrálneho nervového systému, gastrointestinálneho traktu a ďalších periférnych tkanív. : 200 Nociceptínov, endomorfínov a ďalších opioidných peptidov bolo neskôr objavených. : 200 V tomto prípade endorfíny, endomorfíny vykazujú maximálnu afinitu k receptorom typu μ, enkefalíny - typ δ, dynorfíny - typ κ: 194

Exogénne

Exogénne opioidy vstupujú do tela zvonku a viažu sa na opioidné receptory. Prvým otvoreným opioidom bol morfín, alkaloid ópiového maku, izolovaný Friedrichom Sertürnerom z ópia v roku 1804. Je známy veľký počet zlúčenín (derivátov morfínu aj látok s odlišnou štruktúrou), ktoré sú ligandmi opioidných receptorov. Podľa pôvodu sa rozlišujú prírodné, syntetické a polosyntetické opioidy. Mnohé z nich sa používajú v medicíne ako analgetiká a lieky na potlačenie kašľa.

Agonisty μ -opioidných receptorov majú vysoký potenciál zneužívania, krátkodobo spôsobujú eufóriu a pri systematickom používaní - silnú fyzickú a duševnú závislosť. Z tohto dôvodu je obchodovanie s opioidmi vo väčšine krajín kontrolované.

Niektoré exogénne ligandy a ich afinita k rôznym typom opioidných receptorov:

Látka	Afinita k receptoru
Látka	μ	δ	κ
Morfín	+ +	+	+
Heroín *, metadón, fentanyl	+ +
Salvinorin A.			+
Kodeín, oxykodón, hydrokodón, dextropropoxyfén	±
Butorfanol	− −		+ +
Pentazocín	±		+
Buprenorfín	±	− −	− −
Nalorphine	−		+
Nalbufin	− −		+ +
Naloxón a Naltrexón	− −	−	−
Legenda: ++: silný agonista, +: agonista, ±: čiastočný agonista, -: antagonista, - -: silný antagonista.

* Samotný heroín má pomerne slabú afinitu k μ-receptorom, ale ľahko preniká krvno-mozgovou bariérou, kde sa premieňa na 6-monoacetylmorfin, silného agonistu μ-receptora.

Iné receptory

Existencia ďalších opioidných receptorov bola tiež navrhovaná kvôli objavu účinkov endogénnych opioidných peptidov, ktoré nie sú sprostredkované jedným zo štyroch známych opioidných receptorov. Bol objavený iba jeden z týchto receptorov a bol pomenovaný zeta (ζ-) opioidný receptor, ktorý sa prejavil ako modulátor bunkového rastového faktora pôsobením svojho endogénneho ligandu met-enkefalínu. Tento receptor je teraz bežnejšie označovaný ako receptor opioidného rastového faktora (OGFr).

Existuje podozrenie na opioidný receptor epsilon (ε-). K tejto hypotéze došlo potom, čo sa zistilo, že beta-endorfín má účinky, ktoré nie sú sprostredkované žiadnym známym opioidným receptorom. Aktivácia receptora e indukuje výraznú analgéziu a uvoľňovanie meten-enkefalínu a ako agonisty týchto agonistov sa zistilo, že pôsobí ako agonista týchto agonistov ß-agonista etorfín a κ-agonista bremazocin. účinky (dokonca aj v prítomnosti antagonistov ich známejších cieľov) a buprenorfín pôsobí ako antagonista tohto receptora. V súčasnej dobe je k dispozícii niekoľko selektívnych agonistov a antagonistov domnelých e-receptorov, ale pokusy nájsť gén pre tieto receptory boli neúspešné.

Patológia

Napíšte recenziu na článok „Receptory opioidov“

Poznámky

Dhawan BN, Cesselin F, Raghubir R, Reisine T, Bradley PB, Portoghese PS, Hamon M (december 1996). Medzinárodná farmakologická únia. XII. Klasifikácia opioidných receptorov “. Pharmacol. Rev. 48 (4): 567–92. PMID 8981566.
Janecka A, Fichna J, Janecki T (2004). Opioidné receptory a ich ligandy. Curr Top Med Chem 4 (1): 1-17. PMID 14754373.
Waldhoer M, Bartlett SE, Whistler JL (2004). Opioidné receptory. Annu. Rev. Biochem. 73 : 953 - 90. DOI :. PMID 15189164.
Martin WR (december 1967). "". Pharmacol. Rev. 19 (4): 463-521. PMID 4867058.
Goldstein A, Lowney LI, Pal BK (august 1971). "Stereošpecifické a nešpecifické interakcie morfínového kongeneru levorfanolu v subcelulárnych frakciách myšieho mozgu." 68 (8): 1742-7. DOI :. PMID 5288759.
Pert CB, Snyder SH (marec 1973). Opiátový receptor: demonštrácia v nervovom tkanive. Veda (časopis) 179 (77): 1011-4. DOI :. PMID 4687585.
Terenius L (1973). "Stereošpecifická interakcia medzi narkotickými analgetikami a synaptickým plazmom a membránovou frakciou mozgovej kôry potkanov." Acta Pharmacol. Toxicol. (Kodaň.) 32 (3): 317–20. PMID 4801733.
Simon EJ, Hiller JM, Edelman I (júl 1973). "Stereošpecifická väzba silného narkotického analgetika (3H) Etorfínu na homogenát mozgu a potkana." Proc. Natl. Akad. Sci. USA. 70 (7): 1947-9. DOI :. PMID 4516196.
Bjorn Knollmann; Laurence Brunton; Chabner, Bruce. Goodman and Gilman's Pharmacological Basis of Therapeutics, Twelfth Edition (SET2) (Pharmacologic Basis of Therapeutics (Goodman & Gilman)) Chapter 21. Opioid Analgesics.-McGraw-Hill Professional, 2010.-ISBN 0-07-162442-2.
Caruso TP, AE Takemori, DL Larson, PS Portoghese (apríl 1979). "Chloroxymorphamin, miestne smerované alkylačné činidlo opioidného receptora s narkotickou agonistickou aktivitou." Veda 204 (4390): 316-8. DOI :. PMID 86208.
Caruso TP, DL Larson, PS Portoghese, AE Takemori (december 1980). "". Vedy o živote 27 (22): 2063-9. DOI :. PMID 6259471.
Ronald D. Miller MD, Lars I. Eriksson, Lee A. Fleisher MD, Jeanine P. Wiener-Kronish MD, William L. Young. Millerova anestézia, kapitola Opioidy, Churchill Livingstone, 2009, 3312 s. ISBN 978-0443069598.
Minami M, Satoh M (september 1995). Molekulárna biológia opioidných receptorov: štruktúry, funkcie a distribúcie. Neurosci. Res. 23 (2): 121–45. PMID 8532211.
Norton Williams; Norman Calvey. Zásady a prax farmakológie pre anestéziológov. - Wiley-Blackwell, 2008.- 357 s. - ISBN 978-0632056057.
... - The American Psychiatric Publishing, 2009- S. 32- 1648 s. - ISBN 9781585623099.
Bertram G. Katzung.... - McGraw-Hill Medical, 2007- S. 492- 1200 s. - ISBN 0071604057.
Corbett AD, Henderson G, McKnight AT, Paterson SJ (2006). „75 rokov výskumu opioidov: vzrušujúce, ale márne hľadanie Svätého grálu.“ Br. J. Pharmacol. 147 Dodatok 1: S153–62. DOI :. PMID 16402099.
Stein C, Schäfer M, Machelska H (2003) Útok na bolesť pri zdroji: nové pohľady na opioidy. Nature Med; 9 (8): 1003-1008. doi: 10,1038 / nm908.
Fajn Perry G.// Klinický sprievodca opioidnou analgéziou. - McGraw Hill, 2004.
Bertram G. Katzung.... -McGraw-Hill Medical, 2007-S. 489-490. - 1 200 s. - ISBN 0071604057.
Anil Aggrawal.... Výskum BLTC. 1. máj 1995. Získané 21. marca 2008.
Lord JA, Waterfield AA, Hughes J, Kosterlitz HW. Príroda. 1977; 267:495-499.
Lemke, Thomas L.; Williams, David H.; Foye, William O. Opioidné analgetiká; Fries, DS // Foyeho zásady lekárskej chémie.-Hagerstown, MD: Lippincott Williams & Wilkins, 2002.-ISBN 0-683-30737-1.
Girdlestone D. Opioidné receptory; Cox BM, Chavkin C, Christie MJ, Civelli O, Evans C, Hamon MD a kol. // Kompendium charakterizácie a klasifikácie receptorov IUPHAR. - 2. - Londýn: IUPHAR Media, 2000. - S. 321-333.
Kharkevich D.A. Farmakológia. - Moskva: GEOTAR-Media, 2006.- 736 s. -ISBN 5-9704-0264-8.
Manfred Hesse.... - Wiley-VCH, 2002- S. 313- 414 s. -ISBN 978-3-906390-24-6.
Bertram G. Katzung. Základná a klinická farmakológia. 11. vydanie. - McGraw-Hill Medical, 2009- 1200 s. - ISBN 0071604057.
Brian E. Leonard.... - Wiley, 2003- S. 393- 527 s. - ISBN 0471521787.
David A. Williams, William O. Foye, Thomas L. Lemke.... - Lippincott, 2002.- S. 463.- 1114 s. - ISBN 0683307374.
Bunyatyan, Mizikov. Racionálna farmakoesteziológia. - Moskva: Litterra, 2003.- 795 s. - 7 000 kópií -ISBN 5-98216-040-7.
Grevel J, Yu V, Sadée W (máj 1985). "Charakterizácia labilného väzbového miesta naloxónu (miesto lambda) v mozgu potkanov". J. Neurochem. 44 (5): 1647–56. DOI :. PMID 2985759.
Mizoguchi H, Narita M, Nagase H, Tseng LF (október 2000). "Aktivácia G-proteínov v myšacom mostíku / dreni beta-endorfínom je sprostredkovaná stimuláciou mu- a predpokladaných epsilonových receptorov." Life Sci. 67 (22): 2733–43. DOI :. PMID 11105989.
Wollemann M, Benyhe S (jún 2004). "Neopioidné pôsobenie opioidných peptidov." Life Sci. 75 (3): 257–70. DOI :. PMID 15135648.
Zagon IS, Verderame MF, Allen SS, McLaughlin PJ (február 2000). "Klonovanie, sekvenovanie, chromozomálne umiestnenie a funkcia cDNA kódujúcich receptor opioidného rastového faktora (OGFr) u ľudí." Brain Res. 856 (1-2): 75-83. DOI :. PMID 10677613.
Zagon IS, Verderame MF, McLaughlin PJ (február 2002). "Biológia receptora opioidného rastového faktora (OGFr)". Brain Res. Brain Res. Rev. 38 (3): 351–76. DOI :. PMID 11890982.
Wüster M, Schulz R, Herz A (december 1979). "Špecifickosť opioidov voči receptorom mu-, delta- a epsilon-opiátu." Neurosci. Lett. 15 (2-3): 193-8. DOI :. PMID 231238.
Schulz R, Wüster M, Herz A (marec 1981). "". J. Pharmacol. Exp. Ther. 216 (3): 604-6. PMID 6259326.
Narita M, Tseng LF (marec 1998). „Dôkazy o existencii„ epsilon-opioidného receptora “citlivého na beta-endorfíny v mozgu: mechanizmy antinocicepcie sprostredkovanej epsilonom“ ( (nedostupný odkaz) – ). Jpn. J. Pharmacol. 76 (3): 233-53. DOI :. PMID 9593217.
Fujii H, Narita M, Mizoguchi H, Murachi M, Tanaka T, Kawai K, Tseng LF, Nagase H (august 2004). „Dizajn a syntéza agonistu opioidného receptora epsilon: 17- (cyklopropylmetyl) -4,5alfa-epoxy-3,6-beta-dihydroxy-6,14-endoethenomorfan-7alfa- (N-metyl-N-fenetyl) karboxamid (TAN- 821) vyvolávajúcu antinocicepciu sprostredkovanú predpokladaným epsilon opioidným receptorom “. Bioorg. Med. Chem. 12 (15): 4133–45. DOI :. PMID 15246090.
Fujii H, Nagase H (2006). Racionálny návrh lieku na selektívneho agonistu opioidného receptora epsilonu TAN-821 a antagonistu TAN-1014. Curr. Med. Chem. 13 (10): 1109-18. DOI :. PMID 16719773.
Klepstad P, Rakvåg TT, Kaasa S, a kol.(November 2004). "Polymorfizmus 118 A> G v géne ľudského mu-opioidného receptora môže zvýšiť potrebu morfínu u pacientov s bolesťou spôsobenou malígnym ochorením." Acta Anaesthesiol Scand 48 (10): 1232-9. DOI :. PMID 15504181.
Chou WY, Wang CH, Liu PH, Liu CC, Tseng CC, Jawan B (august 2006). "Polymorfizmus ľudského opioidného receptora A118G ovplyvňuje intravenóznu konzumáciu morfínom kontrolovanej analgézie kontrolovanej pacientom po totálnej abdominálnej hysterektómii." Anesteziológia 105 (2): 334-7. PMID 16871067.
Befort K, Zilliox C, Filliol D, Yue S, Kieffer BL (jún 1999). Konštitučná aktivácia delta opioidného receptora mutáciami v transmembránových doménach III a VII. J. Biol. Chem. 274 (26): 18574–81. DOI :. PMID 10373467.

Literatúra

Alan F. Schatzberg, Charles B. Nemeroff.... - The American Psychiatric Publishing, 2009.- 1648 s. - ISBN 9781585623099.
Bertram G. Katzung.... - McGraw-Hill Medical, 2009- 1200 s. - ISBN 0071604057.
Brian E. Leonard.... - Wiley, 2003.- 527 s. - ISBN 0471521787.

Zobraziť túto šablónu

Agonisti, čiastoční agonisti opioidné receptory

Agonisty antagonistov zmiešaná akcia

Antagonisti

Metabolity opioidov

Endogénne ligandy

Ostatní 1

1 Zlúčeniny súvisiace s opioidmi, ale nereagujúce alebo slabo reagujúce s opioidné receptory

Úryvok charakterizujúci opioidné receptory

Mama sa stále neukázala a ja som začal byť nervózny, že ju niečo určite zdržalo a s najväčšou pravdepodobnosťou nemôže prísť. V tejto dobe som už bol unavený z chôdze a sedel som si skrčený pri dverách službukonajúceho lekára v nádeji, že predsa len niekto vyjde a ja už nebudem musieť čakať. O niekoľko minút neskôr sa objavil skutočne príjemný lekár v službe a povedal, že moju operáciu je možné začať do pol hodiny ... ak som na to samozrejme pripravený. Bol som dlho pripravený, ale nevedel som sa odhodlať to urobiť bez toho, aby som čakal na svoju matku, pretože sľúbila, že príde načas, a boli sme zvyknutí vždy sľuby plniť.
Na moje veľké sklamanie však čas plynul a nikto sa neukázal. Čakanie bolo pre mňa stále ťažšie a ťažšie. Nakoniec som sa bojovne rozhodol, že asi bude lepšie, keď pôjdem teraz, potom bude celá táto nočná mora za mnou oveľa rýchlejšie. Zobral som všetku svoju vôľu do päste a povedal som, že som pripravený ísť, ak ma, samozrejme, môže prijať.
- A čo tvoja mama? Opýtal sa doktor prekvapene.
"Bude to moje prekvapenie," odpovedal som.
- Tak poďme, hrdina! - usmial sa lekár.
Vzal ma do malej, veľmi bielej miestnosti, usadil ma do veľkého (na moju veľkosť) kresla a začal pripravovať nástroje. Na tom bolo samozrejme málo príjemného, ale ja som tvrdohlavo pokračoval v pozorovaní všetkého, čo robil, a v duchu si pre seba opakoval, že všetko bude veľmi dobré a že sa ničoho nevzdám.
"Neboj sa, teraz ti dám injekciu a ty nič neuvidíš ani necítiš," povedal lekár.
„Nechcem injekciu,“ povedal som. „Chcem vidieť, ako to vyzerá.
- Chcete vidieť svoje mandle?! Rozmýšľal.
Hrdo som prikývol.
„Ver mi, nie je to také príjemné pozerať sa na nich,“ povedal doktor, „a bude ťa to bolieť, to ti nemôžem dovoliť.
- Nebudeš ma bolieť alebo to neurobím vôbec, - vytrvalo som trval na tom, - Prečo mi nenecháš právo voľby? Ak som malý, neznamená to, že nemám právo rozhodovať sa, ako svoju bolesť prijmem!
Lekár sa na mňa pozeral rozšírenými očami a zdalo sa, že neverí tomu, čo počuje. Z nejakého dôvodu pre mňa zrazu začalo byť veľmi dôležité, že mi verí. Moje úbohé nervy boli už zrejme na hranici limitu a cítil som, že ešte trochu viac a napnutú tvár mi stekajú zradné prúdy sĺz, a to sa nedalo dopustiť.
"Prosím, prisahám, nikdy to nikomu nepoviem," stále som prosil.
Dlho sa na mňa pozeral a potom si povzdychol a povedal:
"Povolím ti, ak mi povieš, prečo to potrebuješ."
Stratil som sa. Podľa mňa som potom sám veľmi dobre nechápal, čo ma nútilo tak vytrvalo odmietať obvyklú „spásonosnú“ anestéziu. Ale nedovolil som si relaxovať, pretože som si uvedomil, že naliehavo potrebujem nájsť nejakú odpoveď, ak nechcem, aby tento úžasný lekár zmenil názor a všetko pôjde obvyklou cestou.
- Veľmi sa bojím bolesti a teraz som sa rozhodol ju prekonať. Ak mi môžeš pomôcť, budem ti veľmi vďačný, “povedal som a začervenal som sa.
Môj problém bol, že som úplne neschopný klamať. A videl som, že doktor to okamžite pochopil. Potom, bez toho, aby som mu dal príležitosť čokoľvek povedať, som povedal:
- Pred niekoľkými dňami som prestal cítiť bolesť a chcem sa na to pozrieť! ..
Doktor sa na mňa dlho pozeral.
- Povedali ste o tom niekomu? - spýtal sa.
"Nie, zatiaľ nikto," odpovedal som. A povedala mu všetky podrobnosti o incidente na klzisku.
- Dobre, skúsme to, - povedal lekár. - Ale ak to bolí, nemôžeš mi o tom hovoriť, rozumieš? Takže ihneď zdvihnite ruku, ak cítite iba bolesť, dobre? Prikývol som.
Ak mám byť úprimný, nebol som si úplne istý, prečo to robím. A tiež som si nebol úplne istý, či sa s tým skutočne dokážem vyrovnať a či budem musieť celý tento bláznivý príbeh trpko ľutovať. Videl som lekára, ako pripravuje injekciu s anestetikom a položil striekačku na stôl vedľa neho.
- To je v prípade nepredvídaného zlyhania, - usmial sa vrúcne, - No, ideme?
Na sekundu mi celý tento nápad prišiel divoký a zrazu som naozaj chcela byť rovnaká ako všetci ostatní-normálne, poslušné deväťročné dievča, ktoré zatvára oči, jednoducho preto, že sa veľmi bojí. Ale bol som skutočne vystrašený ... ale keďže to nebolo v mojom zvyku ustúpiť, hrdo som prikývol a pripravil sa pozerať. Až o mnoho rokov neskôr som si uvedomil, čo tento drahý lekár skutočne riskoval ... A napriek tomu pre mňa navždy zostáva „tajomstvom siedmich pečatí“, prečo to urobil. Potom to však vyzeralo úplne normálne a, úprimne povedané, nemal som čas byť prekvapený.
Začala sa operácia a nejako som sa hneď upokojil - akoby odniekiaľ som vedel, že všetko bude v poriadku. Teraz by som si už nedokázal spomenúť na všetky detaily, ale veľmi dobre si pamätám, ako pohľad na „niečo“, čo mňa a moju matku nemilosrdne trápilo už mnoho rokov po každom najmenšom prehriatí alebo prechladnutí ... Otočilo sa to sú to dve sivé, strašne vráskavé hrudky akejsi hmoty, ktoré sa ani nepodobajú na normálne ľudské mäso! Pravdepodobne, keď som videl také „škaredé“, moje oči sa stali ako lyžice, pretože doktor sa zasmial a veselo povedal:
- Ako vidíte, niečo krásne z nás nie je vždy odstránené!
O niekoľko minút bola operácia dokončená a ja som neveril, že je všetkému koniec. Môj odvážny lekár sa sladko usmial a úplne si utrel spotenú tvár. Z nejakého dôvodu vyzeral ako „vylisovaný citrón“ ... Môj zvláštny experiment ho zrejme nestál tak ľahko.
- No, hrdina, bolí to stále? Opýtal sa opatrne a pozrel sa mi do očí.
"Len trochu," odpovedal som, čo bolo úprimné a úplne pravdivé.
Na chodbe na nás čakala veľmi rozrušená matka. Ukázalo sa, že v práci mala nepredvídané problémy a bez ohľadu na to, ako sa pýta, ju úrady nechceli pustiť. Okamžite som sa ju pokúsil upokojiť, ale, samozrejme, lekár musel hovoriť o všetkom, pretože sa mi stále hovorilo trochu ťažko. Po týchto dvoch pozoruhodných prípadoch zo mňa „self-anestetický efekt“ úplne zmizol a už sa nikdy viac neobjavil.

Pokiaľ si pamätám, vždy ma na ľuďoch priťahovala smäd po živote a schopnosť nachádzať radosť aj v tých najnádejnejších alebo najsmutnejších životných situáciách. Ľahšie sa to hovorí - vždy som miloval ľudí „silnej vôle“. Skutočným príkladom „prežitia“ v tej dobe bol pre mňa náš mladý sused - Leokadia. Moju vnímateľnú detskú dušu zasiahla jej odvaha a skutočne nevyčísliteľná túžba žiť. Leocadia bola mojím jasným idolom a najvyšším príkladom toho, ako vysoko je človek schopný povzniesť sa nad akýmkoľvek fyzickým ochorením, ktoré zabraňuje tomu, aby táto choroba zničila jeho osobnosť alebo život ...
Niektoré choroby sú vyliečiteľné a potrebujete len trpezlivosť, aby ste počkali, kým sa to konečne stane. Jej choroba ju sprevádzala po celý život a bohužiaľ táto odvážna mladá žena nemala nádej stať sa normálnym človekom.
Osudový výsmech sa k nej správal veľmi kruto. Keď bola Leocadia ešte veľmi mladá, ale absolútne normálne dievča, mala „šťastie“, že veľmi nešťastne spadla z kamenných schodov a vážne si poranila chrbticu a hrudnú kosť. Lekári si najskôr neboli ani istí, či bude niekedy schopná chodiť. Ale po nejakom čase sa tejto silnej, veselej dievčine napriek tomu podarilo, vďaka svojmu odhodlaniu a vytrvalosti vstať z nemocničného lôžka a pomaly, ale isto začať odznova, aby urobila svoje „prvé kroky“ ...
Zdá sa, že všetko skončilo dobre. Ale po určitom čase k hrôze všetkých jej v prednej a zadnej časti začal rásť obrovský, úplne strašidelný hrb, ktorý jej neskôr doslova znetvoril telo na nepoznanie ... modrooké dievča s úžasne krásnou, ľahkou a sofistikovanou tvárou , ako by chcela ukázať, aká úžasná kráska by mohla byť, keby pre ňu nebol pripravený taký krutý osud ...
Nepokúšam sa ani predstaviť, akou duševnou bolesťou a osamelosťou si musela táto úžasná žena prejsť a snažiť sa ako malé dievča nejako si zvyknúť na svoje hrozné nešťastie. A ako mohla prežiť a nezlomiť sa, keď sa o mnoho rokov neskôr, keď už bola dospelá, musela na seba pozrieť do zrkadla a pochopiť, že nikdy nemôže zažiť jednoduché ženské šťastie, bez ohľadu na to, aká dobrá a milá bola. ... prijala svoje nešťastie s čistou a otvorenou dušou a zrejme jej to pomohlo zachovať si veľmi silnú vieru v seba, nehnevať sa na svet a neplakať nad svojim zlom, pokriveným osudom.
Až doteraz, ako si teraz pamätám, jej nemenný teplý úsmev a radostný svietiace oči ktorý nás stretol zakaždým, bez ohľadu na jej náladu alebo fyzickú kondíciu (a vlastne veľmi často som cítil, ako to pre ňu bolo skutočne ťažké) ... Túto silnú, bystrú ženu som veľmi miloval a vážil si ju pre jej nevyčerpateľný optimizmus a jej hlboký duchovné dobro ... A zdalo sa, že to bola ona, ktorá nemala najmenší dôvod veriť v to isté dobro, pretože v mnohých ohľadoch nikdy nedokázala pocítiť, aké to je skutočne žiť. Alebo ste sa možno cítili oveľa hlbšie, ako sme to mohli cítiť? ..
Bola som vtedy ešte príliš malé dievča na to, aby som pochopila celú priepasť rozdielov medzi takýmto zmrzačeným životom a životom normálnych zdravých ľudí, ale veľmi dobre si pamätám, že aj o mnoho rokov neskôr mi spomienky na moju úžasnú susedku veľmi často pomohli vydržať duševná bolesť a samota a nerozpadnúť sa, keď to bolo naozaj, naozaj ťažké.
Nikdy som nerozumel ľuďom, ktorí boli vždy s niečím nespokojní a neustále sa sťažovali na svoj, vždy nemenne „trpký a nespravodlivý“ osud ... A nikdy som nechápal dôvod, ktorý im dával právo veriť, že šťastie im už bolo predurčené. úplné narodenie a že majú úplne „zákonné právo“ na toto neprerušené (a úplne nezaslúžené!) šťastie ...
Nikdy som netrpel takou dôverou v „povinné“ šťastie a pravdepodobne preto som svoj osud nepovažoval za „trpký alebo nespravodlivý“, ale naopak - v srdci som bol šťastným dieťaťom, ktoré mi pomohlo prekonať mnohé z tých prekážok, ktoré boli veľmi „veľkorysé“ a neustále „môj osud mi to dal ... Jednoducho niekedy dochádzalo k krátkym poruchám, keď to bolo veľmi smutné a osamelé, a zdalo sa, že to stojí za to vzdať sa iba vo svojom vnútri, nepozerať viac dôvodov jeho „neobyčajnosť“, nebojovať za svoju „neoverenú“ pravdu, pretože všetko hneď zapadne na svoje miesto ... A už nebudú žiadne priestupky, žiadna horkosť nezaslúžených výčitiek alebo samota, ktorá sa už stala takmer konštantnou.
Ale nasledujúce ráno som stretol svojho milého suseda Leokadia, žiariaceho ako jasné slnko, ktorý sa šťastne opýtal: - Aký nádherný deň, nie? .. - A ja, zdravý a silný, som sa okamžite veľmi hanbil za svoju neodpustiteľnú slabosť a červenajúc sa ako zrelé paradajky som zaťal svoje, vtedy ešte malé, ale skôr „účelové“ päste, a bol som opäť pripravený vyraziť do boja s celým svetom naokolo, aby som ešte zúrivejšie bránil svoje „abnormality“ a seba. ..
Pamätám si, ako som jeden deň po ďalšom „duševnom zmätku“ sedel sám v záhrade pod svojou milovanou starou jabloňou a mentálne sa pokúšal „utriediť“ svoje pochybnosti a chyby a bol som z výsledku veľmi nešťastný. Moja suseda Leokadia jej zasadila kvety pod okno (s ktorou sa s jej chorobou veľmi ťažko vyrovnávala) a dokonale ma videla. Pravdepodobne sa jej v tom čase veľmi nepáčil môj stav (ktorý bol vždy napísaný na mojej tvári, bez ohľadu na to, či bol dobrý alebo zlý), pretože išla k plotu a pýtala sa, či by som s ňou nechcel raňajkovať koláče?
S potešením som súhlasil - jej prítomnosť bola vždy veľmi príjemná a upokojujúca, rovnako ako jej koláče boli vždy chutné. A tiež som sa naozaj chcel s niekým porozprávať o niečom, čo ma niekoľko dní utláčalo, ale z nejakého dôvodu som to v tej chvíli nechcel zdieľať doma. Pravdepodobne je to tak, že niekedy môže cudzinec poskytnúť viac „námetu na premýšľanie“ ako starostlivosť a bdelá pozornosť mojich babičiek alebo matiek, ktoré sa o mňa vždy báli. Preto som rád prijal ponuku susedky a išiel som k jej raňajkám, už z diaľky cítil zázračnú vôňu mojich obľúbených čerešňových pirohov.
Pokiaľ ide o moje „neobvyklé“ schopnosti, nebol som veľmi „otvorený“, ale z času na čas som sa s Leocadiou podelil o niektoré svoje zlyhania alebo sklamania, pretože bola skutočne vynikajúcou poslucháčkou a nikdy sa ma nesnažila „zachrániť“ pred akékoľvek problémy, ktoré, bohužiaľ, moja matka robila veľmi často a ktoré ma k nej niekedy priviedli oveľa viac, ako by som chcel. V ten deň som povedal Leocadii o svojom malom „zlyhaní“, ktoré sa stalo počas mojich ďalších „experimentov“ a ktoré ma veľmi rozrušilo.
"Neboj sa toho, zlatko," povedala. - V živote nie je strašidelné padnúť, je dôležité, aby ste sa vždy dokázali zdvihnúť.
Od tých nádherných teplých raňajok uplynulo mnoho rokov, ale tieto jej slová sa mi navždy zapísali do pamäte a stali sa jedným z „nepísaných“ zákonov môjho života, v ktorom som, bohužiaľ, musel mnohokrát „spadnúť“, ale tak zatiaľ sa mi vždy darilo stúpať. Dni plynuli, stále viac som si zvykol na svoj úžasný a tak na rozdiel od čohokoľvek iného sveta a napriek niektorým prekážkam som sa v ňom cítil skutočne šťastný.
Do tej doby som už jasne pochopil, že nemôžem nájsť nikoho, s kým by som mohol otvorene zdieľať to, čo sa mi neustále deje, a už to pokojne považoval za samozrejmosť, už sa nerozčuľoval a nesnažil sa niekomu niečo dokázať ... Toto bol môj svet, a ak sa to niekomu nepáčilo, nechcel som tam nikoho pozývať násilím. Pamätám si, že neskôr som pri čítaní jednej z kníh môjho otca náhodou narazil na riadky nejakého starého filozofa, ktoré boli napísané pred mnohými storočiami a ktoré ma potom veľmi potešili a nevýslovne prekvapili:
"Buď ako každý iný, inak bude život neznesiteľný." Ak sa vo vedomostiach alebo schopnostiach odtrhnete normálnych ľudí príliš ďaleko, prestanú vám rozumieť a budú považovaní za šialených. Budú na vás lietať kamene, váš priateľ sa od vás odvráti “...
Znamená to, že aj vtedy (!) Na svete žili „neobvyklí“ ľudia, ktorí zo svojej trpkej skúsenosti vedeli, aké je to ťažké a považovali za potrebné varovať a pokiaľ možno chrániť ľudí rovnako „neobvyklých“ ako boli !!!
Tieto jednoduché slová osoby, ktorá kedysi dlho žila, zahriali moju dušu a vliali do nej malú nádej, že sa niekedy stretnem s niekým iným, kto bude pre všetkých ostatných taký „neobvyklý“ ako ja a s kým môžem slobodne hovoriť o akýchkoľvek „zvláštnostiach“ a „abnormalitách“ bez strachu, že budem vnímaný „nepriateľsky“ alebo, najlepší prípad, - budú jednoducho nemilosrdne zosmiešňovaní. Ale táto nádej bola pre mňa stále taká krehká a neuveriteľná, že som sa rozhodol unášať menej a premýšľať o tom, aby v prípade zlyhania nebolo príliš bolestivé „pristáť“ z môjho krásneho sna do drsnej reality. ...
Aj zo svojej krátkej skúsenosti som už pochopil, že na všetkých mojich „zvláštnostiach“ nie je nič zlé ani negatívne. A ak niekedy niektoré moje „experimenty“ celkom nevyšli, potom sa negatívny vplyv teraz prejavil iba na mne, ale nie na ľuďoch okolo mňa. Ak sa niektorí priatelia zo strachu, že sa zapoja do mojich „abnormalít“, odo mňa odvrátili - potom som takýchto priateľov jednoducho nepotreboval ...
A tiež som vedel, že niekto a pre niečo zrejme potrebuje môj život, pretože bez ohľadu na to, do akého nebezpečného „trápenia“ som sa dostal, vždy som sa z toho dokázal dostať bez akýchkoľvek negatívnych následkov a vždy ako keby mi v tomto pomohol niekto neznámy. . Ako sa napríklad stalo to isté leto, v momente, keď som sa takmer utopil v našej milovanej rieke Nemunas ...

Bol veľmi horúci júlový deň, teplota nebola nižšia ako +40 stupňov. Vzduch zahriaty „do biela“ bol suchý, ako na púšti a každým nádychom nám doslova „praskal“ v pľúcach. Sedeli sme na brehu rieky, nehanebne sa potili a chytili vzduch ústami ako prehriaty karas vyhodený na zem ... A už takmer úplne „vyprážaní“ na slnku sme túžobnými očami pozerali na vodu. Zvyčajná vlhkosť nebola absolútne cítiť, a preto sa všetky deti divoko chceli ponoriť čo najskôr. Ale plávanie bolo trochu strašidelné, pretože to bol ďalší, pre nás neznámy, breh rieky, a Nemunas, ako iste viete, je už dlho tou hlbokou a nepredvídateľnou riekou, s ktorou nebolo vhodné žartovať.
Naša stará milovaná pláž bola kvôli upratovaniu dočasne zatvorená, a tak sme sa všetci dočasne zhromaždili na mieste niekomu viac či menej známom a zatiaľ sa všetci spolu „sušili“ na brehu, neodvážili sa plávať. Pri samotnej rieke rástol obrovský starý strom. Jeho dlhé hodvábne vetvy sa pri najmenšom závane vetra dotýkali vody, jemne ju hladili jemnými lupeňmi a silné staré korene, spočívajúce na riečnych kameňoch, sa pod ňou vplietli do súvislého „bradavičnatého“ koberca a vytvárali akýsi kopcovitý charakter. strecha visiaca nad vodou.
Tento starý múdry strom, napodiv, predstavoval skutočné nebezpečenstvo pre kúpajúcich sa ... Okolo neho z nejakého dôvodu bolo vo vode vytvorených veľa zvláštnych „lievikov“, ktoré akoby „nasávali“ človeka, ktorý sa dostal do hlbín. a ak by to mal byť veľmi dobrý plavec, ktorý by mohol zostať na hladine, najmä preto, že miesto pod stromom bolo veľmi hlboké.
Ale ako viete, rozprávať sa s deťmi o nebezpečenstve je takmer vždy zbytočné. Čím viac ich starostliví dospelí presviedčajú, že sa im môžu prihodiť nejaké neopraviteľné problémy, tým viac sú si istí, že „možno sa to niekomu môže stať, ale, samozrejme, nie s ním, nie tu a nie teraz“ ... A samotný pocit nebezpečenstva ich naopak ešte viac priťahuje, čím vyvoláva niekedy tie najhlúpejšie činy.
To je zhruba rovnaká myšlienka a my - štyria „odvážni“ susedia, chalani a ja, a neschopní vydržať horúčavu, rozhodli sme sa plávať. Rieka vyzerala pokojne a vyrovnane a nezdalo sa, že by predstavovala nejaké nebezpečenstvo. Dohodli sme sa, že sa budeme navzájom sledovať a spoločne sme plávali. Na začiatku sa zdalo, že je všetko ako obvykle - prúd nebol silnejší ako na našej starej pláži a hĺbka nepresahovala známu známu hĺbku. Nabral som odvahu a plával som sebavedomejšie. A práve tam, pre príliš veľkú dôveru, „Boh ma udrel po hlave, ale neľutoval“ ... Plával som pri pobreží, keď som zrazu cítil, že ma ťahajú dole ... A bolo to také náhle, že som nestihol zareagovať, aby som zostal na povrchu. Bol som čudne skrútený a veľmi rýchlo som sa stiahol do hlbín. Vyzeralo to, že sa zastavil čas, cítil som, že nie je dostatok vzduchu.
Potom som stále nevedel nič o klinickej smrti ani o svetelných tuneloch, ktoré sa počas nej objavili. Ale to, čo sa stalo potom, bolo veľmi podobné všetkým tým príbehom o klinických úmrtiach, ktoré som oveľa neskôr dokázal prečítať v rôznych knihách, už žijúcich v ďalekej Amerike ...

Systém opioidných receptorov pozostáva zo štyroch typov heterogénnych receptorov spojených s G-proteínom (GPCR): mu, delta, kappa, ORL 1, ktoré sú farmakologicky charakterizované, klonované, líšia sa primárnou štruktúrou, anatomickou distribúciou, profilom farmakologickej aktivity a fyziologickými funkciami (Tabuľka 1).

stôl 1

Opioidné receptory a ich ligandy

Receptory	Endogénne ligandy	Agonisti	Antagonisti
μ; MOP *	β-endorfín Enkefalíny Endomorfin-1 Endomorfin-2	DAMGO	CTAP Naloxón
5; DOP *	Enkefalíny β-endorfín	DPDPE	Naltrindol
κ; KOP *	Dynorphin A. Dynorphin B α-neoendorfín	U-50,488	Norbinaltorofimin
NOP *	Nociceptin / Orphanin FQ	Nociceptin	J-113397

Poznámka: * - klasifikácia opioidných receptorov v súlade s nomenklatúrou IUPHAR, 2014.

Podľa mnohých autorov je zo všetkých podtypov opioidných receptorov subpopulácia kappa receptorov jedným z najatraktívnejších cieľov pre tvorbu zásadne nových originálnych liečiv bez závažných vedľajších účinkov charakteristických pre opioidné analgetiká.

Molekulárna štruktúra kappa receptora.

Proteín kappa receptora patrí do triedy A metabotropnej superrodiny GPCR, pozostáva z 380 aminokyselinových zvyškov, siedmich hydrofóbnych p-helixov integrovaných do bunkovej membrány a N-glykozylovaných a C-palmitovaných koncových fragmentov (obr. 1).

Obr. 1. Helixový model opioidného receptora.

Poznámka: Každá transmembránová doména (TM) je označená rímskou číslicou I - VII. Schematické znázornenia sekundárnej štruktúry všetkých typov opioidných receptorov sú uvedené nižšie.

Extracelulárne slučky II a III, ako aj vrchol TM-4, sú považované za kľúčové fragmenty pre vysoko selektívnu väzbu receptora na ligandy. Štúdia chimérických štruktúr ukázala, že EL-2 je potrebný na prejav aktivity dynorfínu. Proteín kappa obsahuje zvyšok Glu 297 v tretej extracelulárnej slučke na väzbu s vysokou afinitou k norBNI. Intracelulárna časť receptora obsahuje dva tyrozínové zvyšky Tyr 87 a Tyr 157, ktoré sú cieľmi pre fosforyláciu tyrozínkinázou. Fosforylácia týchto zvyškov môže mať rôzne účinky na väzbu G-proteínu závislú na GTP a modulovať signálnu účinnosť kappa receptorov.... Ďalším dôležitým fosforylačným miestom je serínový zvyšok Ser 369 na C-konci.

Lokalizácia a funkcia kappa opioidných receptorov.

Kappa opioidné receptory sú prítomné v centrálnom nervovom systéme aj na periférii.

Kappa receptory sú lokalizované v axónoch mediálneho prefrontálneho kortexu, v nucleus accumbens, hypotalamických jadrách, peri-vodivej šedej hmote, jadre solitárneho traktu, neokortexe a v zadných rohoch miechy. Je zaujímavé, že v dorzálnych rohoch miechy môžu byť kappa opioidné receptory spojené s kanabinoidným systémom. Použitie agonistu kanabinoidného receptora delta-9-tetrahydrokanabinolu viedlo k inhibícii nociceptívnych reflexov, pravdepodobne v dôsledku inhibície neurónov dorzálneho rohu pomocou kappa-opioidného mechanizmu. Na periférii boli kappa receptory nájdené v nervových zakončeniach svalov, kĺbov a vnútorných orgánov, v trigeminálnych gangliách, dorzálnych koreňoch miechy, bunkových telách tenkých myelinizovaných a nemyelinizovaných nociceptívnych aferentných tkanivách, lymfocytoch, leukocytoch a kardiomyocytoch (tabuľka 2).

Zistilo sa tiež, že supraspinálna hladina je charakterizovaná vysokou hustotou všetkých podtypov kappa receptorov, vrátane κ 1, κ 2 a κ 3, zatiaľ čo v mieche je len maximálna akumulácia κ 2 a stredná hladina κ 3 boli detegované receptory.

tabuľka 2

Lokalizácia opaidných receptorov kappa, druhy aktivity

typ κ	Lokalizácia v centrálnom nervovom systéme		Agonisti	Analgézia	Iné aktivity
κ 1	Predný mozog, jadro dorzálneho stehu, látka nigra, hypotalamus, amygdala, kôra		U50,488, U62,066, U69,593, CI-977, ICI-199,441, R-4670	Supraspinálne	antiaddiktívne antitusický diuretikum antipsychotikum anti-alarmujúce neuroprotektívne antidepresívum antikonvulzívum, antiparkinsonikum
κ 2	Thalamus, hippocampus, hypotalamus, kôra, vysoká hustota v mieche		Etylketocyclazocín Bremazocin	Spinal Supraspinálne
κ 3	Hypotalamus, talamus, kôra, striatum, stredný mozog, kmeň, miecha		Naloxón benzoylhydrazón	Spinal Supraspinal
Na úrovni PNS		Ganglia zadných koreňov miechy, C-vlákna primárnych aferentných neurónov, mezenterický plexus ilea
Na úrovni orgánu a tkanín		Placenta, koža, pobrušnice, gastrointestinálny trakt, močové orgány, myometrium, prostata, vaječníky, srdce, slezina, pľúca, pečeň, tkanivá hladkého svalstva vrátane králičej vas deferens, žlčových ciest, kostrových svalov
Na úrovni buniek		Epitelové, endotelové bunky, kardiomyocyty, lymfocyty, granulocyty, makrofágy, krvné doštičky, erytrocyty

Ukázalo sa, že rozsiahla distribúcia kappa-opioidných receptorov v centrálnom a periférnom nervovom systéme hrá dôležitú úlohu vo vývoji antinociceptívnych mechanizmov, dysforie a vodnej diurézy.

Kappa-opioidný systém sa podieľa na mnohých fyziologických procesoch, vrátane analgézie, regulácie neuroendokrinnej sekrécie, vodnej rovnováhy, správania pri pití a jedení, autonómnych funkcií, mechanizmov učenia a pamäte.

Literatúra obsahuje informácie o antinociceptívnych, antiaddiktívnych, diuretických, antipsychotických, antikonvulzívnych, anxiolytických, neuroprotektívnych, antidepresívnych, protizápalových a kardioprotektívnych účinkoch kappa-opioidných ligandov. Aktivácia kappa receptorov selektívnymi agonistami moduluje imunitný stav organizmu, potláča expresiu HIV-1.

Heterogenita kappa receptora.

Literatúra obsahuje údaje o heterogenite receptorových makromolekúl. Napriek absencii rozdielov na molekulárnej úrovni údaje z farmakologických testov, štúdií o väzbe rádioligandov, ako aj zvláštnosti anatomickej distribúcie naznačujú existenciu receptorov κ 1 -, κ 2 -a κ 3. Molekulárne charakteristiky podtypov κ 2, κ 3 však stále zostávajú nejasné, pretože jediná DNA kódujúca štruktúru receptora κ 1 človeka a hlodavca bola klonovaná a receptory patriace do rôznych podtypov sa určujú s prihliadnutím na ich selektivitu. na špecifické ligandy. K-opioidní agonisti arylacetamidovej povahy U-50,488, U-69,593, CI-977, ICI-199,441, R-84670 a κ-antagonista norbinaltorfimín teda vykazujú vysokú selektivitu a afinitu k podtypu κ 1, viažu sa s vysokou afinitou k receptory κ 2. Výsledkom interakcie ligand-receptor s vysokou afinitou s β-naloxón benzoylhydrazónom bol podtyp κ 3, ale čoskoro bolo zrejmé, že typický agonista κ 3 sa tiež viaže na receptory μ, κ1, δ a ORL1 a môže pôsobiť. ako funkčný. V posledných rokoch sa nahromadilo veľké množstvo faktického materiálu, čo naznačuje existenciu klastrov konjugovaných s κ-G-proteínom vo forme homo- / heterodimerických komplexov (koexpresia receptorov κ a δ vedie k vytvoreniu funkčného κ - 8 heterodimér vykazujúci vlastnosti receptora κ2), diskutuje sa tiež o možnosti tvorby oligoheterotetramérov určujúcich farmakologický profil receptorov κ3. Teraz je presvedčivo dokázané, že oligomerizácia je fyziologický proces, ktorý významne modifikuje farmakológiu receptorov, reguluje funkciu receptorov a umožňuje generovanie úplne nových štruktúr receptorov s novými vlastnosťami a farmakologické vlastnosti... Tvorbu homo- / hetero-oligomérnych komplexov je možné považovať za pôvodný spôsob organizmu na zvýšenie funkčnej diverzity receptorov GPCR (obr. 2).

Heteroméry sú funkčné jednotky s novými fyziologickými a farmakologickými vlastnosťami a pôsobia ako jedinečný cieľ pre tvorbu nových lieky... Výskum zameraný na nájdenie molekúl schopných aktivovať / deaktivovať špecifické heteroméry sa teší stále väčšiemu záujmu. Je to primárne spôsobené skutočnosťou, že cieľmi pre tieto molekuly budú iba tkanivá exprimujúce oba (κ2-) alebo všetky štyri (κ3-) promótory. Tieto skutočnosti sú celkom vážnym predpokladom pre vývoj liekov novej generácie s vysokou selektivitou a minimálnymi vedľajšími účinkami, typickými pre mu-opioidy aj známych kappa agonistov. Kľúčovým momentom k-oligomerizácie in vivo je interakcia dvoch alebo viacerých promótorov s následnou alosterickou moduláciou väzbového vrecka. Vzťahy medzi partnermi promótora sú možné v dôsledku výmeny domény a závisia od lokalizácie a / alebo špecifickosti dimérneho / tetramerického rozhrania.

Ryža. 2. Schéma modulácie funkcie receptora počas heterodimerizácie.

Heterodimerizácia vedie k:

tvorba zmenených väzbových miest ligand-receptor;
posilnenie alebo oslabenie konjugácie s G-proteínom;
konjugácia s novým G-proteínom (GZ);
(receptory spojené s rôznymi G-proteínmi) funkčná inhibícia v dôsledku koaktivácie promótorov heterodiméru kompetitívnym spôsobom s výhodnou konjugáciou s jedným z G-proteínov;
krížová fosforylácia / desenzibilizácia;
narušenie konjugácie s G-proteínom, interakcia s β-arestínom, následná diferenciálna signalizácia a aktivácia transkripčného faktora.

V tomto prípade ligandy κ-δ / κ-μ-δ-ORL1 oligomérnych klastrov fungujú ako alosterické modulátory, ktoré sú samy o sebe nízke alebo neaktívne, ale majú vlastnosti zosilňujúce účinok agonistov kappa in vitro a in vivo. Takéto modulátorové molekuly budú vykazovať vysokú selektivitu, pretože bunkové efekty sa budú vyvíjať iba pri súčasnej aktivácii všetkých promótorových partnerov v heterodimérnych alebo heterotetramerických komplexoch. Zjednotenie spinálnych receptorov κ-δ bolo demonštrované in vitro a in vivo pomocou špeciálne navrhnutého bivalentného ligandu KDN-21 schopného viazať sa na heterodiméry K-δ. Táto zlúčenina, keď sa podávala pod výstelku miechy, mala za následok antinociceptívnu aktivitu, ktorá bola blokovaná antagonistom δ-opioidného receptora (NTB) a antagonistom κ-receptora (norBNI), čo demonštruje väzbu bivalentného ligandu na δ- a κ -opioidné receptory.

Zistilo sa, že kappa receptory sú negatívne viazané na adenylátcyklázu prostredníctvom proteínu G i / o, modulujú vodivosť draslíka a vápnika, ovplyvňujú fosfolipázy C a D, spúšťajú systém kinázových kaskád vrátane receptorových kináz spojených s G-proteínom (GR ) a rodina mitogénom aktivovaných proteínkináz (MAPK): extracelulárna signál-regulovaná kináza (ERK1 / 2), p38 MAPK (p38), c-Jun N-koncová kináza (JNK), zmena génovej expresie, nepriamo aktivácia fosfolipázy A2 guanylátcykláza, NO -syntáza.

Proteín G κ-opioidného receptora je heterotrimér zložený z troch podjednotiek (α, β a γ). Po aktivácii receptora dochádza k disociácii podjednotiek G a a G β γ, z ktorých každá aktivuje alebo inhibuje svoj vlastný intracelulárny efektor. A-podjednotka G proteínu má aktivitu GTPázy a jej efektormi sú adenylátcykláza, cGMP fosfodiesteráza a fosfolipáza C. Efektormi beta-podjednotiek sú kanály GIRK, fosfolipáza A2, fosfolipáza C, množstvo proteínkináz a vápnikové kanály typov L-, N- a P / Q.
Bunkové reakcie sprostredkované receptorom Kappa

Priame efekty sprostredkované Gpγ alebo Gα

aktivácia K + -kanálov vnútornej nápravy
inhibícia napäťovo závislých kanálov Ca 2+ (typ N, L, P, Q a R)
inhibícia adenylátcyklázy

Sprostredkované mechanizmy

aktivácia fosfolipázy A
aktivácia fosfolipázy C (možno priama aktivácia G-βγ)
aktivácia МАРК
aktivácia K 2 -kanálov citlivých na Ca 2+
inhibícia napäťovo závislých kanálov Ca 2+ typu T
priama inhibícia exocytózy prenášača

Reakcie vyplývajúce zo zmien sprostredkovaných opioidmi v iných efektorových systémoch:

aktivácia napäťovo riadených K + kanálov (aktivácia fosfolipázy A 2)
inhibícia M-kanálov (aktivácia fosfolipázy A 2)
inhibícia katiónových kanálov aktivovaná hyperpolarizáciou (zníženie hladín cAMP v dôsledku inhibície adenylátcyklázy)
zvýšenie hladiny voľného intracelulárneho Ca 2+ (aktivácia fosfolipázy C, aktivácia napäťovo riadených kanálov Ca 2+ typu L)
inhibícia uvoľňovania neurotransmiterov (glutamát, dopamín v dôsledku inhibície aktivity adenylátcyklázy, aktivácia K + kanálov, inhibícia napäťovo závislých kanálov Ca 2+
znížená excitabilita neurónov (aktivácia K + kanálov)
zvýšenie frekvencie neuronálnych impulzov (inhibícia uvoľňovania inhibičných neurotransmiterov-dezinhibícia v dôsledku inhibície spontánneho uvoľňovania GABA z GABA-ergických interneurónov v dôsledku aktivácie napäťovo závislých K + kanálov citlivých na dendrotoxín. Mechanizmus aktivácie K + kanálov je spustený fosfolipázou A 2, po ktorej nasleduje metabolizmus kyslej kyseliny 12-lipoxygenázová dráha)
zmeny v génovej expresii.

Ligandy opioidných receptorov kappa.

Výsledkom implementácie smeru na výrobu opioidných analgetík s minimálnymi účinkami podobnými morfínu je zmiešaný liečivý butorfanol (17-cyklobutylmetyl-3,14-dihydromorfinan) s afinitou k mu-, delta- a kappa podtypy opioidných receptorov boli syntetizované v roku 1973. Zistilo sa, že v terapeutických dávkach má butorfanol tartrát silný analgetický účinok a vyznačuje sa nižším návykovým potenciálom ako morfín. Napriek tomu sa ukázalo, že butorfanol má narkogénny potenciál a spôsobuje javy závislosti ako pri pokusoch na zvieratách, tak aj na ľuďoch. Stále neexistujú presné údaje o mechanizmoch vývoja tolerancie a závislosti v mozgových systémoch opioidných receptorov-efektorov v reakcii na chronické podávanie butorfanolu. Je však známe, že mu-agonistické účinky butorfanol tartrátu vo väčšine prípadov prevažujú nad jeho účinkom sprostredkovaným kappa-opioidmi v komplexe biologické systémy... Zistilo sa tiež, že čiastoční agonisti kappa-opioidných receptorov, ako sú pentazocín, butorfanol, nalbufín, majú výraznejšiu analgetickú aktivitu u žien ako u mužov. Zatiaľ čo úplní kappa agonisti (napr. U-50,488) sa vyznačujú najväčším aninociceptívnym účinkom u mužov. Derivát benzomorfánu, ketocyclazocin, bola prvou zlúčeninou, ktorá sa použila ako kappa opioidný agonista. Ketocyclazocine mal štruktúru podobnú molekule morfínu, významne zvýšil prah bolesti, vykazoval výrazný diuretický účinok a na rozdiel od iných opiátov neovplyvňoval dýchacie funkcie. Zistilo sa však, že ketocyclazocín spôsobuje špecifické vedľajšie účinky, ako sú ospalosť, paranoja a halucinácie, ktoré výrazne obmedzili jeho klinické použitie. Syntéza benzomorfných derivátov, ako je etylketocyclazocin a bremazocin (obr. 3), významne prispela k rozvoju farmakológie kappa receptorov, aj keď klinické použitie týchto liekov nebolo možné kvôli psychomimetickým a dysforickým účinkom. Verilo sa, že nežiaduce účinky tejto triedy zlúčenín sú spojené s ich nedostatočnou selektivitou. Okrem toho existoval každý dôvod na vážne zváženie etylketocyclazocínu a bremazocínu ako potenciálnych liekov na liečbu závislosti od alkoholu a drog.

Ryža. 3. Štrukturálne vzorce benzomorfánových derivátov.

Jedným z hlavných prielomov vo vývoji kappa agonistov bol opis štruktúry arylacetamidových derivátov. V roku 1982 objavil Upjon (teraz zlúčený s Pfizer) vysoko selektívneho agonistu kappa opioidného receptora, U-50,488H. Následne bolo vykonaných niekoľko štúdií zameraných na niektoré zmeny v štruktúre, ktoré viedli k vytvoreniu selektívnejších a silnejších agonistov kappa (obr. 4). V štúdiách viazania rádioligandu vykazoval U-50 488 vyššiu afinitu k opaidným receptorom kappa (Ki = 114 nM) ako k mu receptorom (Ki = 6100 nM). Súčasne bol koeficient mu / kappa pre U50,488 a morfín 53,0, respektíve 0,08. U-50,488 mal od dávky závislý naloxón reverzibilný analgetický účinok in vivo testov bez mu-sprostredkovaných behaviorálnych účinkov.

Ryža. 4. Štrukturálne vzorce kappa agonistu U-50,488 a jeho deriváty.

Štrukturálne nový agonista kappa vykazoval diuretickú a antitusickú aktivitu a zvrátil zhoršenie mnestických funkcií spojených s podávaním anticholinergík. U-50,488 bol predchodcom obrovskej rodiny štruktúrne nových látok so selektivitou kappa receptora a stále sa široko používa ako nástroj na hľadanie nových molekúl s vlastnosťami agonistu kappa in vitro a in vivo. Ukázalo sa, že jeho derivát U-69593 má 484-krát vyššiu afinitu k opaidným receptorom kappa ako k mu- a delta. V pokusoch na zvieratách vykazoval U-69593 antinociceptívnu aktivitu, protizápalový účinok, anxiolytickú aktivitu a diuretický účinok. Zlúčenina s kódovým označením U-62066 (spiradolin) bola ukázaná ako vysoko selektívny kappa agonista (Ki 8,4 nM). V deviatich in vivo antinociceptívnych testoch s použitím tepelných, chemických a mechanických podnetov spiradolin prekročil U-50,488 v analgetickej aktivite 4,7 až 23 (v priemere = 13) -krát. Spiradolin sa dostal do štádia klinických skúšok, ktoré boli čoskoro pozastavené kvôli silnej sedácii a dysfórii.

Ďalší derivát arylacetamidu, endolin (CI-977), je silné analgetikum, ktoré má vysokú afinitu k kappa receptorom (Ki = 0,11 nM) a je selektívnejší v porovnaní s receptormi mu a delta 900-krát a 9000-krát ... Enadolin preukázal analgetickú účinnosť v experimentálnych štúdiách na zvieratách v testoch tepelného, mechanického a chemického podráždenia. Výsledky týchto štúdií zahájili klinické skúšky enadolínu ako silného analgetika. Čoskoro sa však ukázalo, že študovaná látka má u zdravých dobrovoľníkov také účinky, ako sú závraty, eufória / dysfória, sedácia, zmyslové skreslenie, ktoré boli dôvodom ukončenia výskumu.

V roku 1998 bol syntetizovaný analóg epoxymorfinanu, hydrochlorid nalfurafínu (TRK-820) (obr. 5), ktorý bol charakterizovaný ako úplný agonista kappa opioidných receptorov, čiastočný agonista mu receptorov a tiež vykazoval nízku antagonistickú aktivitu voči nociceptínu . V porovnaní s inými syntetickými agonistami kappa vykazoval nalfurafín vyššiu selektivitu pre opaidné receptory kappa. Nalfurafín vykazoval antinociceptívny účinok pri testoch horúcej platne, švihnutí chvostom a mechanickej hyperalgézii a mal výraznú protisvrbivú aktivitu. Nalfurafín navyše v klinických štúdiách na zdravých dobrovoľníkoch nevyvolával psychomimetické účinky, ako aj zosilňujúce alebo averzívne účinky v dávkach do 80 μg / kg. Od roku 2009 je nalfurafín schválený na použitie iba v Japonsku ako liek na liečbu uremického svrbenia u hemodialyzovaných pacientov, ktorí sú rezistentní na štandardnú liečbu.

Ryža. 5. Štrukturálny vzorec nalfurafínu (TRK-820).

Salvinorin A, zlúčenina získaná z rastliny Salvia divinorum (obr. 6), predstavuje novú štruktúrnu triedu kappa agonistov a vykazuje vysokú selektivitu v in vitro štúdiách s ohľadom na kappa opioidné receptory. Salvinorin vykazoval výrazný antinociceptívny účinok reverzibilný na norbinaltorfimín v experimentoch in vivo s použitím modelov tepelnej a chemickej expozície. Tiež boli identifikované protizápalové, antiaddiktívne, anxiolytické a antidepresívne aktivity salvinorínu. V klinických skúškach sa však zistilo, že táto zlúčenina má výraznú halucinogénnu aktivitu.

Obr. Štrukturálny vzorec Salvinorinu A.

Na zníženie vedľajších účinkov spojených s prechodom zlúčenín cez hematoencefalickú bariéru sa teraz rozšíril smer vytvárania periférne selektívnych kappa ligandov. Fedotocin bol prvým takýmto periférne selektívnym kappa agonistom (obr. 7), ktorý bol účinný pri gastroparéze, syndróme dráždivého čreva a dyspepsii. V ďalších štúdiách však nebola analgetická aktivita fedotocínu potvrdená a ďalšie klinické štúdie boli prerušené.

Ďalším príkladom periférne selektívnych kappa agonistov je arylacetamidový derivát azimadolín (obr. 7). Azimadolín má nízku priepustnosť cez hematoencefalickú bariéru a relatívne nízku distribúciu v centrálnom nervovom systéme. Klinické skúšky ukázali vysoká účinnosť azimadolínu u pacientov s dyspepsiou a syndrómom dráždivého čreva.

Ďalší zástupca triedy arylacetamidov, ADL 10-0101 (obr. 7), ktorý pôsobí na periférii, bol vyvinutý spoločnosťou Adolor Corporation a redukovaný bolestivý syndróm u pacientov s chronickou pankreatitídou. V klinických skúšaniach fázy II sa však zistilo, že pacienti pri liečbe ADL 10-0101 nezaznamenali štatisticky významné zníženie bolesti.

Bol teda syntetizovaný veľký počet kappa opioidných agonistov v snahe vytvoriť zlúčeniny bez vedľajších účinkov spojených s typickými opioidnými analgetikami. Klinické štúdie s radom vysoko selektívnych kappa agonistov boli však ukončené z dôvodu sedácie a dysforie.

Ryža. 7. Štrukturálne vzorce periférne selektívnych agonistov kappa-opioidného receptora: fedotocín, azimadolin a ADL 10-0101.

Vývoj kappa-selektívnych antagonistov bol tiež cieľom farmakológov od identifikácie rôznych podtypov opioidných receptorov. Vyhliadky na klinické použitie antagonistov kappa opioidných receptorov sa však donedávna zdali obmedzené. V roku 1987 Philip Portoghese opísal nový prístup k vývoju liečiv, ktorý viedol k vývoju vysoko selektívnych antagonistov kappa binaltorofimínu (BNI) a norbinaltorofimínu (norBNI) (obr. 8). Onedlho bol predstavený nový antagonista kappa - 5 -guanidinonaltrindol (GNTI) (obr. 8), ktorý v antagonistickej aktivite päťkrát prekročil norBNI (Ki = 0,04 nM) a bol charakterizovaný vyššou selektivitou pre kapa receptory. Ďalší výskum viedol k vytvoreniu zlúčeniny JDTic (obr. 8) s vyššou afinitou a antagonistickou aktivitou pre kapa receptory v porovnaní s norBNI a GNTI. Je dôležité, aby všetky 3 kappa-opioidné antagonisty (norBNI, GNTI, JDTic) mali reverzibilný kappa-antagonistický účinok.

Selektívne antagonisty kappa opioidov, ako sú norBNI, GNTI a JDTic, sa v súčasnosti skúmajú ako potenciálne lieky na liečbu širokého spektra stavov vrátane závislosti od kokaínu, depresie, stravovacie správanie ako aj psychózy a schizofrénie.

Obr. Štrukturálne vzorce selektívnych antagonistov kappa-opioidných receptorov: norBNI, GNTI a JDTic.

Deriváty benzimidazolu ako potenciálni agonisti kappa-opioidných receptorov.

Kondenzované benzimidazoly z hľadiska chemickej štruktúry patria do triedy cyklických heterosystémov obsahujúcich dusík. Početné údaje z literatúry naznačujú, že dostupné selektívne kappa opioidné ligandy majú podobné chemická štruktúra s derivátmi benzimidazolu, ako aj zapojenie kapa-opioidných mechanizmov do neurotropnej aktivity benzimidazolových derivátov.

Deriváty benzimidazolu sú schopné modulovať funkcie odlišné typy opioidné receptory. Benzimidazolový derivát UFP-502 teda vykazuje výraznú agonistickú aktivitu voči delta-opioidným receptorom, silnému narkotickému analgetickému etonitazénu voči mu-opioidným receptorom, pričom zlúčenina PCPB je agonista receptora FQ Nociceptin / Orphanin.

Spolu s údajmi z literatúry výsledky predbežných štúdií tiež naznačujú, že deriváty benzimidazolu sa vyznačujú širokou škálou rôznych typov farmakologickej aktivity. Experimentálne štúdie vykonané na Katedre farmakológie Štátnej lekárskej univerzity Volgograd ukázali, že benzimidazoly môžu interagovať s rôznymi druhmi receptorov - histamínom [Chernikov MV, 2008], serotonínom [Yakovlev DS, 2007; Goryagin II, 2008], purín [Stukovina A.Yu., 2006], opioid [Eliseeva NV, 2010; Grechko O.Yu., 2012]. Výsledky štúdií o cielenom hľadaní nových zlúčenín s aktivitou kappa-opioidného agonistu umožnili identifikovať kondenzovaný benzimidazolový derivát RU-1203 a stanoviť profil kappa-receptora tejto zlúčeniny. Zistilo sa, že zlúčenina RU-1203 má výrazný analgetický účinok, nespôsobuje rozvoj respiračnej depresie, závislosti, averzívnych reakcií a tiež vykazuje antikonvulzívne a anxiolytické vlastnosti [Eliseeva NV, 2011; Grechko O.Yu., 2011; Grechko O.Y., 2011].

Predložené údaje slúžili ako predpoklad pre hľadanie nových zlúčenín s profilom kappa receptora farmakologickej aktivity medzi touto triedou chemikálií.