Токолитики в акушерстве. Токолитическая (сохраняющая) терапия. Методы сохранения беременности на разных сроках

Токолитические средства (греч. tokos роды + lysis расслабление) - лекарственные средства, ослабляющие сократительную активность миометрия; применяются при угрожающем выкидыше и для предупреждения преждевременных родов.

Наиболее эффективными Т. с. являются препараты, стимулирующие b 2 -адренорецепторы матки (партусистен, ритодрин, салбутамол). Они не обладают высокой избирательностью в отношении миометрия и одновременно с расслаблением мускулатуры матки вызывают эффекты, связанные с возбуждением других b -адренорецепторов (расширение бронхов, некоторую тахикардию, угнетение моторики кишечника и др.).

Наряду с b -адреномиметиками сократимость миометрия могут угнетать препараты из других групп фармакологически активных соединений, Так, большинство средств для наркоза угнетает сократительную активность миометрия на стадии глубокого наркоза, лишь фторотан вызывает расслабление мускулатуры матки при поверхностном наркозе. Токолитические свойства характерны для спирта этилового. Активность миометрия понижается под влиянием прогестерона и нестероидных противовоспалительных средств. Токолитический эффект последних связывают с угнетением активности простагландин-Н-синтетазы и уменьшением в связи с этим содержания простагландинов в миометрии. Сосудорасширяющие средства миотропного действия (апрессин, дигидралазин, диазоксид) наряду с расслаблением гладких мышц сосудов вызывают также релаксацию миометрия. Кроме того, имеются сведения о понижении сократительной активности при парентеральном введении магния сульфата и блокаторов кальциевых каналов. Широкого применения в качестве Т. с. указанные препараты не получили, т.к. по эффективности они уступают b -адреномиметикам. Вместе с тем необходимо учитывать угнетающее влияние таких препаратов на сократимость миометрия при их назначении по другим показаниям во время беременности и родов.

Партусистен (Partusisten) по химической структуре является гидробромидом фенотерола (см. Адреномиметические средства ). Наряду с влиянием на миометрий он оказывает выраженное бронхолитическое действие,

в меньшей степени расслабляет мускулатуру кишечника. Влияние партусистена на сердечно-сосудистую систему проявляется повышением частоты сердечных сокращений у матери, увеличением минутного объема сердца, уменьшением периферического сопротивления и вследствие этого снижением АД (преимущественно диастолического). Партусистен может повышать содержание сахара в крови вследствие гликогенолитического действия, а также стимулирует липолиз, уменьшает содержание калия в сыворотке крови.

Токолитический эффект при внутривенном введении партусистена проявляется через несколько минут и достигает максимума приблизительно через 10 мин . По окончании введения действие препарата прекращается в зависимости от дозы через 5-80 мин .При назначении партусистена внутрь эффект наступает через 30 мин и продолжается 3-4 ч .

В качестве побочных эффектов партусистен может вызывать у матери тахикардию, беспокойство, тошноту, рвоту, ослабление перистальтики кишечника. Применяют партусистен при угрожающем выкидыше, для предупреждения преждевременных родов,

а также при осложненных чрезмерными схватками родах в период раскрытия и изгнания. Партусистен назначают внутрь по 0,005 г каждые 2-3 ч . Суточная доза - до 0,04 г . При появлении тахикардии и мышечной слабости уменьшают разовую дозу до 0,0025 г , а суточную до 0,03 г . Длительность курса лечения - 1-3 нед. Внутривенно партусистен вводят капельно по 0,0005 г в 250-500 мл 5% раствора глюкозы со скоростью 15-20 капель в 1 мин до угнетения сократительной деятельности матки. Противопоказаниями к назначению партусистена являются , заболевания сердца, в т. ч. пороки сердца и нарушения ритма, внутриматочная инфекция. Формы выпуска: в ампулах по 0,0005 г ; таблетки по 0,005 г .

Ритодрин (Ritodrinum; синоним премпар и др.) по структуре и действию близок к партусистену. Применяется при угрозе преждевременного прерывания беременности. Назначают внутрь по 0,005-0,01 г 4-6 раз в сутки в течение 1-4 нед. При начавшихся преждевременных родах препарат вводят внутривенно,

Оглавление темы "Лечение угрожающих и начинающихся преждевременных родов. Ведение преждевременных родов.":
1. Лечение угрожающих и начинающихся преждевременных родов. Cредства снижающие активность матки. Токолитики. Показания и противопоказания к использованию токолитиков.
2. Побочные действия токолитиков. Осложнения от токолитиков. Оценка результатов токолиза. Этанол как токолитик.
3. Атозибан, НПВС (нестероидные противовоспалительные средства), нифедипин, нитроглицерин при преждевременных родах.
4. Лечение бактериального вагиноза во время беременности и при преждевременных родах. Электрорелаксация матки.
5. Иглоукалывание при преждевременных родах. Чрескожная электростимуляция при угрозе преждевременных родов.
6. Профилактика респираторного дистресс-синдрома (РДС) при преждевременных родах. Кортикостероидная (глюкокортикоидная) терапия при угрозе преждевременных родов. Противопоказания к гормональной терапии.
7. Ведение преждевременных родов. Факторы риска при преждевременных родах. Коррекция родовой деятельности при ее аномалиях.
8. Ведение быстрых или стремительных преждевременных родов. Профилактика родового травматизма плода.
9. Оперативные вмешательства при преждевременных родах. Реанимационные мероприятия при преждевременных родах. Внутричерепные кровоизлияния у недоношенных.
10. Ведение преждевременных родов при преждевременном разрыве плодных оболочек. Диагностика виутриматочной инфекции.

Лечение угрожающих и начинающихся преждевременных родов. Cредства снижающие активность матки. Токолитики. Показания и противопоказания к использованию токолитиков.

Лечение угрожающих и начинающихся преждевременных родов включает:
1) постельный режим;
2) психотерапию, гипноз, применение седативных средств. К ним относятся отвар (15:200) или настойка пустырника (по 30 кап, 3 раза в сут.), отвар валерианы (20:200 по 1 столовой ложке 3 раза в сут.). Могут быть использованы триоксазин по 0,3 г 2-3 раза в сутки, тазепам (нозепам) по 0,01 г 2-3 раза в сутки, седуксен по 0,005 г 1-2 раза в сутки.

При лечении назначают также спазмолитические препараты : раствор метацина (0,1% 1 мл внутримышечно), баралгина (2 мл), но-шпы (2% 2 мл внутримышечно 2-4 раза в сутки), раствор папаверина (2% 2 мл внутримышечно 2-3 раза в сутки).

Особую группу составляют средства, снижающие активность матки : раствор магния сульфата (25% раствор 10 мл вместе с 5 мл 0,25% раствора новокаина внутримышечно 2-4 раза в сутки), магне-В6 по 10 мл 2 раза в день per os или в таблетках, бста-адреномиметики (алулеит, нартусистен, брика-ннл, ритодрин, тербуталин и др.), этанол (10% этиловый спирт) внутривенно капелыю, антагонисты кальция (изоптин, нифедипин), нитроглицерин, ингибиторы простагландина (индометацин на 0,5% растворе новокаина, 50-100 мл) внутривенно капелыю под контролем АД.

Для лечения угрожающих и начинающихся преждевременных родов применяются немедикаментозные средства для снижения сократительной деятельности матки (электрорелаксация матки, чрескожиая электростимуляция, иглоукалывание, электроаналгезия) и физиотерапия (электрофорез магния синусоидальным модулированным током).

В настоящее время в лечении угрожающих преждевременных родов достигнуты определенные успехи благодаря препаратам, подавляющим сократительную активность матки, к которым относятся токолитики или бета-адреномиметики. Они специфически действуют на бета-рецепторы, способствуя выработке аденилциклазы, что в свою очередь увеличивает превращение АТФ в циклический АМФ, который уменьшает концентрацию ионов кальция в клетке, предотвращает активацию сократительных белков и вызывает релаксацию матки.

Токолитики быстро блокируют сокращения матки, но после прекращения их введения сократительная активность матки может вновь восстанавливаться. Токолитики назначают при угрозе преждевременного прерывания беременности в сроки от 22 до 36 нед, а также при необходимости регуляции сократительной деятельности матки в периоде раскрытия и изгнания (частые, чрезмерно сильные, дискоординированные сокращения матки, гипертонус, тетанус матки).

Условиями для применения токолитиков при угрозе прерывания беременности являются наличие живого плода, целый плодный пузырь (либо незначительное подтекание вод и необходимость профилактики дистресс-синдрома плода), открытие шейки матки не более 2-4 см.

Противопоказаниями к использованию токолитиков служат тиреотоксикоз, глаукома, сахарный диабет, сердечно-сосудистые заболевания (стеноз устья аорты, идиопатическая тахикардия, нарушения сердечного ритма, врожденные и приобретенные пороки сердца), внутриматочная инфекция или подозрение на нее многоводие, кровяные выделения при предлежании плаценты, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, нарушения сердечного ритма плода, уродства плода, подозрение на несостоятельность рубца на матке.

Применение бета-адреномиметиков партусистена (фено-терол, беротек, Тн-1165а), бриканила (тербуталин), ритодрина для подавления сократительной деятельности матки заключается в следующем: 0,5 мг нартусистена или 0,5 мг бриканила разводят в 250-400 мл изотонического раствора натрия хлорида и вводят внутривенно капельно, начиная с 5-8 капель в мин и постепенно увеличивая дозу до прекращения сократительной активности матки. Средняя скорость введения раствора 15-20 капель в мин в течение 4-12 ч. В случае положительного эффекта за 15-20 мин до окончания внутривенного введения препарата его назначают внутрь в дозе 5 мг 4-6 раз в сутки или по 2,5 мг через 2-3 ч. Этот режим касается нартусистена и бриканила. Через 2-3 дня в случае прекращения сокращений матки дозу токолитиков начинают уменьшать и постепенно снижают в течение 8-10 дней. Вместо таблетированного препарата можно использовать его в свечах в тех же дозах.

Через 5-10 мин после начала внутривенного введения бета-адреномиметиков беременные отмечают значительное уменьшение болей, снижение напряжения матки, а через 30-40 мин боли и сокращения матки прекращаются. Лечение токолитиками можно проводить длительное время (до 2 мсс) до исчезновения клинических признаков прерывания беременности . Минимальная доза составляет 140 мг, максимальная - 2040 мг; в среднем на курс лечения требуется 340-360 мг. Недостаточный эффект от бета-миметиков объясняют нечувствительностью бета-адренорецепторов (Hausdorff W.P. et al, 1990).

Препараты, которые способны влиять на сокращения матки, называются токолитики (если они её расслабляют) и токомиметики (если они вызывают схватки).

Токолитики

Токолитики при беременности применяют очень часто, почти все беременные успевают познакомиться с этими препаратами до рождения малыша.

Токолитики это вещества, которые влияют непосредственно на мускулатуру матки, подавляя её сокращения. Важность этих лекарств во время беременности невозможно недооценить. Благодаря токолитической терпии удается снять и устранить угрозу выкидыша и , именно благодаря ним можно бороться с гипоксией у малыша и оттягивать его рождение до положенного срока при таком осложнении как гипертонус матки и . Токолитики используют во всем мире, это одно из самых замечательных открытий акушерства.

Токолитическая терапия проводится как амбулаторно, так и в условиях роддома.

Оказалось, что способность расслаблять мускулатуру матки есть у многих веществ, порой совершенно неожиданных. Классификация не имеет большого смысла, назовем лишь те препараты что применяются чаще всего.

β2-адреностимуляторы это самые часто применяемые токолитические препараты, такие как гинипрал, сальбутамол и партусистен. Врачи назначают их для сохранения беременности, так как они подавляют сократительную активность матки. Кроме того, их широко используют для улучшения маточно-плацентарного кровотока при что бы устранить или предотвратить гипоксию у ребенка.

Эти токолитические средства влияют не только на матку, рецепторы к ним есть во многих органах и тканях, вот почему при приеме гинипрала, например, может быть тахикардия и снижение артериального давления, а сальбутамол одно из известнейших средств при бронхиальной астме.

Магния сульфат, или магнезия, с этим лекарством знакомы многие беременные. Токолитический эффект этого препарата основан на подавлении поступления ионов кальция в гладкомышечные клетки миометрия, что снижает сократительную активность матки. Применяется магнезия внутримышечно, как правило, во второй половине беременности.

К сожалению, нош-па, папаверин и другие спазмолитики почти не оказывают влияния на беременную матку и их применение малоэффективно. Токолитики имеют совсем другой механизм действия и конечно, их врачи и назначают беременным.

Сейчас идут активные исследования в отношении нифедипина и других антагонистов ионов кальция (эти препараты используют для снижения артериального давления, но они влияют и на миометрий). Так же разрабатываются лекарства, которые подавляют синтез простагландинов, как известно, эти вещества играют огромную роль в развитии схваток.

При угрозе прерывания беременности часто назначаются гестагены (прегнин, дюфастон, нарколут, прогестерон, туринал и др.), эти препараты не оказывают токолитическое действие сами по себе, однако способны подавить чувствительность самой матки к другим веществам, вызывающим её сократительную активность.

Токомиметики

Противоположностью токолитикам являются лекарства-токомиметики. Токомиметики действуют только на мускулатуру матки, вызывая её сократительную активность. Они используются для стимуляции родовой деятельности, это лекарства, вызывающие схватки и усиливающие их.

С этой целью назначают окситоцин и его аналоги (гормон задней доли гипофиза), но работает он только во второй половине беременности, причем максимальная чувствительность матки к окситоцину достигается лишь к доношенному сроку. Окситоцин не только стимулирует роды, но и вызывает молокообразование, влияя на лактацию.

Другие токомиметики это препараты — аналоги простагландинов. Они эффективны на любом сроке беременности, вызывают сокращения матки и ускоряют созревание её шейки. Простогландины вызывают сокращение матки даже у не беременных, и снижают чувствительность миометрия к токолитикам.

Токомиметическим эффектом обладает динопростон и динопрост, аналоги простагландинов ПГЕ2 и ПГF2a соответственно.

Простогландины нашли широкое применение не только для стимуляции родов при доношенной беременности, их используют для медикаментозного аборта, и для изгнания плода при замершей беременности, в том числе и на позднем сроке.

Если на ранних сроках как таковой сохраняющей терапии не существует, то на поздних в арсенале врачей есть некоторые препараты для сохранения беременности во втором и третьем триместре.

Хотя в принципе в большинстве случаев медикаменты (токолитики) не сохраняют беременность, а позволяют продлить её на определённый срок, обычно от двух до семи дней. Реже беременность удаётся выносить до предполагаемой даты родов.

Кроме того, препараты для токолитической терапии при беременности имеют массу побочных эффектов, поэтому должны назначаться строго по показаниям.

Препараты для сохраняющей терапии (токолитики).

Токолитики - это лекарственные препараты, которые действуют на мышцы матки и могут остановить преждевременные роды. Было перепробовано множество препаратов, но в современной медицине используется в основном три: магнезия (сульфат магния), нифедипин, индометацин.

Индометацин подавляет выработку веществ, участвующих в сокращении матки, и за счёт этого останавливает схватки. Индометацин имеет негативное влияние на плод, особенно в третьем триместре, поэтому его не используют после 30 недель.

Нифедипин эффективен для продления беременности на небольшой срок, но это достаточно новое средство, используется недавно, поэтому большинство акушеров относятся к нему с осторожностью.

Сульфат магния (магнезия) применяется уже давно, не оказывает особого влияния на плод, но имеет много побочных эффектов для матери (головная боль, головокружения, тошнота и другие).

Особенность магнезии в том, что она действует на матку только при схватках. Если схваток нет, то назначение магнезии не оправдано. На ранних сроках матка к сульфату магния не чувствительна.

Одно время для купирования преждевременных родов применялись так называемые бета-симпатомиметики, например, гинипрал. Сегодня гинипрал уже не используется во многих странах, так как имеет массу побочных эффектов, а клинические исследования не подтвердили его эффективность в сохранении беременности.

Токолитики не применяются в комплексе, выбирается только один, обычно на два-четыре дня и после окончания курса другой препарат из этой группы не назначается.

Прогестерон (дюфастон, утрожестан) не относится к токолитикам, но может применяться для сохраняющей терапии на сроке 24-32 недели при угрозе преждевременных родов и короткой шейке матки. На таких сроках применение прогестерона не оказывает негативного влияния на плод. Правда, исследования об эффективности прогестерона для сохранения беременности на поздних сроках противоречивы.

К сожалению, токолитические средства позволяют сохранить беременность в редких случаях. В основном их используют для того, чтобы продлить беременность на некоторое время, за которое можно подготовить плод и мать к возможным родам.

Такая подготовка предусматривает прежде всего подготовку лёгких ребёнка ко внеутробной жизни. Женщине вводятся глюкокортикоиды, вещества, которые проникают через плаценту и ускоряют созревание лёгких плода.

Достаточно 48 часов, чтобы провести такую терапию, которая увеличивает вероятность выживания недоношенного ребёнка.

Когда нельзя проводить токолитическую терапию.

Перед назначением токолитической терапии всегда проводится УЗИ с допплером для определения состояния плода. Если состояние ребёнка неудовлетворительное или резко ухудшается, то родоразрешение может иметь лучший результат, чем назначение токолитиков.

Обычно токолитическая терапия не применяется в следующих случаях.

Гипоксия (кислородное голодание) плода. Если долго тянуть с родоразрешением, ребёнок может погибнуть, особенно если его состояние ухудшается.

Внутриутробная задержка роста плода. В этом случае ребёнок уже испытывает стресс, если продлить беременность, ситуация может усугубиться и ребёнок пострадает ещё больше.

Надрыв плодных оболочек опасен инфицированием плода, поэтому назначение токолитиков не всегда оправдано. Чем больше проходит времени с момента надрыва, тем больше риск инфицирования.

Инфекции половой или мочевыделительной системы у матери, которые протекают с высокой температурой, гнойными выделениями, нарушением общего состояния.

Эклампсия, преэклампсия у матери.

Отслойка плаценты или подозрение на несостоятельность рубца на матке.

Также токолитическая терапия не применяется после 34 недель беременности, так как большинство детей на этих сроках рождаются здоровыми.

Как видим, в сохранении беременности не всё так просто, универсальных, подходящих всем препаратов, не существует. В каждой ситуации должен быть индивидуальный подход и не всегда сохраняющая (токолитическая) терапия целесообразна.

Министерство здравоохранения Украины

ГЗ «Луганский государственный медицинский университет»

Кафедра акушерства, гинекологии и перинатологии ФПО

Зав.кафедрой: д.м.н., проф. Лубяная С.С.

Преподаватель: ас. Лыткин Р.А.

ДОКЛАД

«Токолитическая терапия»

Подготовил: студент V курса, группы №21

II медицинского факультета

Специальность: «Педиатрия»

Чудновский А.А.

Луганск 2011

Преждевременные роды являются одной из основных причин неонатальной заболеваемости и смертности. В развитых странах мира преждевременные роды обусловливают до 80 % неонатальной смертности, не связанной с врожденными аномалиями развития плода (Rush et al., 2005).

С 2007 г. Украина перешла на критерии регистрации перинатального периода в соответствии с рекомендациями ВОЗ (Наказ МОЗ України №179 від 29.03.06 «Про затвердження інструкції з визначення критеріїв перинатального періоду, живонародженості та мертвонародженості, порядку реєстрації живонароджених і мертвонароджених») согласно которым преждевременными считаются роды со спонтанным началом, прогрессированием родовой деятельности и рождением плода весом более 500 г, наступившие в период с 22-й полной недели до окончания 37-й недели беременности. Частота преждевременных родов в Украине с учетом новых критериев составляет от 12 % до 46 %.

Перед акушерами-гинекологами остро стоит вопрос о пролонгировании беременности у пациенток с риском преждевременных родов, а также оптимизации тактики ведения таких родов. В мировой практике для решения этих задач используются токолитические препараты с разными механизмами действия. Влияние лекарственных средств на матку может быть как непосредственным, так и опосредованным. Основными звеньями, на которые направлено действие лекарственных препаратов при недонашивании, являются: регуляция уровня половых гормонов, воздействие на адренергические, холинергические, серотонинергические рецепторы, а также изменение уровня окситоцина, простагландинов, мелатонина, кининов, гистамина, влияние на активность фосфодиэстеразы, ионной проводимости мембран миоцитов (в частности, Са2+ и К+), изменение содержания релаксина и др.

Стратегия и тактика терапии

Целью токолитической терапии (ТТ) является пролонгирование беременности:

Как минимум на 48 ч для проведения кортикостероидной профилактики респираторного дистресс-синдрома плода и снижения риска развития некротизирующего энтероколита и внутричерепных кровоизлияний;

На время, необходимое для транспортировки пациентки в специализированный стационар;

В случае развития риска ее прерывания на фоне другой патологии (гестационный пиелонефрит, после хирургических вмешательств, травм);

До срока жизнеспособности плода (34 нед).
Основные задачи токолитической терапии:

1. Отсрочить роды для возможности проведения терапии глюкокортикоидами с целью снижения частоты респираторного дистресс-синдрома (РДС) и своевременной госпитализации беременной в перинатальный центр в отделение интенсивной терапии новорожденных;

2. Отсрочить роды для обеспечения роста и созревания плода и возможного снижения перинатальной заболеваемости и смертности

Токолитическая терапия, как правило, бывает неэффективной при раскрытии маточного зева на 3 см и более. Однако и при такой ситуации токолиз необходим для проведения профилактики кортикостероидами .

Проведение длительного токолиза оказывает благоприятное влияние на фето-плацентарную систему и может снижать скорость потери околоплодных вод, зависящей в определенной степени от тонуса миометрия. Длительная токолитическая терапия показана до 31 недели беременности при отсутствии показаний к срочному (экстренному) родоразрешению. В более поздние сроки беременности токолиз показан на период проведения медикаментозной профилактики СДР плода.

Особенности ТТ

1. Монотерапия. Рекомендуется следующий порядок назначения препаратов. Лечение начинают с бета-адреностимуляторов или сульфата магния. Если ни то, ни другое неэффективно, назначают НПВС или антагонисты кальция. Несмотря на сообщения об эффективности токолитических средств перечисленных групп, ни одно из них не изучено настолько, чтобы стать препаратом выбора.

2. Комбинированная терапия токолитическими средствами показана только в самых крайних случаях, например на сроке беременности до 28-30 нед при неэффективности монотерапии и раскрытии шейки матки более чем на 2-3 см. Продление беременности хотя бы на 2 сут в этом случае позволяет ускорить созревание легких плода и значительно снизить риск гибели новорожденного. Показано, что каждый дополнительный день внутриутробного пребывания на сроке беременности 25-28 нед значительно повышает жизнеспособность новорожденного. При одновременном назначении нескольких токолитических средств женщине подробно разъясняют вероятные последствия, а также возможность других методов лечения.

Неэффективность токолитических средств часто обусловлена инфекцией. При хориоамнионите токолитическая терапия противопоказана. При других инфекциях, например пиелонефрите, токолитическая терапия допустима, однако при этом повышается риск РДСВ. Для профилактики РДСВ ограничивают прием и введение жидкостей (до 100 мл/ч). При лечении кортикостероидами в течение 24-36 ч может наблюдаться лейкоцитоз до 30 000 мкл–1 со сдвигом лейкоцитарной формулы влево. При уровне лейкоцитов более 30 000 мкл–1 исключают инфекцию.

а. Идеальной комбинации токолитических средств не существует. Наиболее эффективно сочетание индометацина с сульфатом магния или ритодрином. Также сообщалось о применении ритодрина в сочетании с сульфатом магния, однако эффективность этой схемы практически не отличалась от таковой при использовании каждого препарата в отдельности. Антагонисты кальция не рекомендуется сочетать с другими препаратами.

б. Одновременное назначение трех токолитических средств не рекомендуется, поскольку это значительно увеличивает риск осложнений, не повышая эффективность лечения.

3. РДСВ - частое осложнение токолитической терапии. Ранее считалось, что он обусловлен применением кортикостероидов для ускорения созревания легких плода, но исследования показали, что основная причина РДСВ при преждевременных родах - инфекция. Профилактика включает ограничение жидкости. Общее потребление жидкости (внутрь и в/в) не должно превышать 100-125 мл/ч или примерно 2,0-2,5 л/сут. При лечении токолитическими средствами для инфузионной терапии используют 5% глюкозу или 0,25% NaCl.
Противопоказания к назначению ТТ

Противопоказания к применению токолитиков - тиреотоксикоз, глаукома, сахарный диабет, сердечно-сосудистые заболевания (стеноз устья аорты, идиопатическая тахикардия, нарушение сердечного ритма, врожденные и приобретенные пороки сердца), внутриматочная инфекция или подозрение на нее, многоводие, кровяные выделения при предлежании плаценты, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, нарушение сердечного ритма плода, уродства плода, подозрение на несостоятельность рубца на матке.
Классификация

В настоящее время в лечении угрожающих преждевременных родов достигнуты определенные успехи благодаря препаратам, подавляющим сократительную активность матки, к которым относятся токолитики. Среди них можно выделить следующие основные группы: β2–адреномиметики, α2–адреномиметики, нейротропные и миотропные спазмолитики, антагонисты ионов кальция, магния сульфат, блокаторы пуринергических рецепторов, ГАМК–ергические средства, ингибиторы фосфодиэстераз, антагонисты серотониновых рецепторов, антибрадикининовые средства, антагонисты и блокаторы рецепторов окситоцина, активаторы калиевых каналов, нитраты, а также препараты, опосредованно ингибирующие сократительную деятельность матки (прогестерон, релаксин, мелатонин), ингибиторы биосинтеза простагландинов, освобождения окситоцина, антагонисты бензодиазепиновых рецепторов.

В практическом акушерстве достаточно часто используется магния сульфат. Хотя механизм действия ионов Mg2+ на гладкие мышцы окончательно не установлен, считается, что они способны влиять на процесс взаимодействия агонистов с рецептором, на ионную проницаемость плазматической мембраны миоцитов, модулировать внутриклеточную сигнализацию. Ионы Mg2+ могут также замедлять освобождение Са2+ из внутриклеточного депо, снижая тем самым тонус и сократительную активность миометрия. Увеличение внеклеточной концентрации ионов Mg2+ усиливает сокращение гладких мышц миометрия, индуцированных окситоцином. Важным аспектом использования магния сульфата в акушерской практике является наличие у препарата противосудорожного действия, что позволяет применять его для лечения преэклампсии и эклампсии, а также низкая вероятность передозировки, которая к тому же легко устраняется введением кальция глюконата. При угрозе преждевременных родов профилактическое использование магния сульфата в качестве монотерапии оказывает менее выраженный эффект.

Несмотря на то, что опыт использования магния сульфата насчитывает не одно десятилетие, в последние годы опубликован ряд сообщений о серьезных побочных эффектах, наблюдающихся при его применении. Длительный мониторинг показал, что достаточно часто после введения препарата отмечается дозозависимое снижение частоты сердечных сокращений (ЧСС) плода, являющееся следствием синусовой брадикардии плода. На кардиотокограммах регистрируется значительное снижение медленной и кратковременной вариабельности сердечного ритма, уменьшение общего числа осцилляций. Имеются данные, что введение магния сульфата сопровождается существенными изменениями гемодинамики плода: в средней мозговой артерии снижается скорость кровотока в диастоле. Ударный объем правого желудочка плода снижается, а левого – возрастает, что приводит к увеличению сердечного выброса. Нейросонографически у новорожденных регистрировались тяжелые изменения головного мозга в виде перивентрикулярной лейкомаляции без или с внутрижелудочковыми кровоизлияниями III и IV степени. После длительного (более 6 нед.) применения магния сульфата с целью токолиза рентгенологически выявляется патология метафизов длинных костей, которая ликвидируется на протяжении первого года жизни. Характер патологии и ее выраженность зависят не только от дозы магния сульфата и длительности применения, но и от срока беременности, в котором применялся препарат. Начиная со II триместра беременности, длительные инфузии могут вызывать угнетение функции паращитовидных желез плода с последующим развитием рахитоподобных состояний. В организме матери после длительного использования магния сульфата отмечаются нарушения гомеостаза кальция: снижается плотность костной ткани, развиваются гиперкальциурия, остеопороз, увеличивается время кровотечения, нарушается нервно–мышечная передача.

Из более ранних препаратов для снижения сократительной активности матки использовались: средства регулирующие функции нервной системы (валериана, триоксазин, пипольфен и др.),спазмолитики, седативные, холинолитики, витамины Е и А. При наличии ощутимых сокращений матки применяли свечи с папаверином и сульфатом магния. Использовался электрофорез магния и эндоназальная гальванизация. Применялся прогестерон, при сниженной функции жёлтого тела и недостатка данного гормона.

Агонисты

b-адренорецепторов

Эффективность применения b-адреномиметиков в терапии угрозы преждевременных родов была доказана на примере ритодрина, тербуталина и гексопреналина как во многих зарубежных исследованиях, так и в нашей стране. Однако применение ритодрина, согласно рекомендациям FDA в США, в настоящее время приостановлено.

Механизм действия препаратов данной группы основан на расслаблении маточной мускулатуры под действием стимуляции b2-адренорецепторов и увеличении концентрации внутриклеточной аденилатциклазы. В результате этого активируются протеинкиназы и ускоряются процессы внутриклеточного фосфорилирования, что и приводит к блокировке взаимодействия свободного кальция внутри клетки с нитями актина и миозина и расслаблению мускулатуры.

Применение b-адренергических токолитиков способствует пролонгированию беременности на 72 ч или более, но существенно не влияет на частоту преждевременных родов и перинатальную заболеваемость.

При определенных обстоятельствах использование b-миметиков представляет некоторый риск для матери и плода. Со стороны матери наиболее частыми осложнениями являются головная боль, тревожность, тремор, повышенное потоотделение, тахикардия, в редких случаях развивается тошнота и рвота. У больных, страдающих бронхиальной астмой и имеющих гиперчувствительность к сульфитам, прием препаратов может вызывать аллергические реакции, возможными симптомами которых являются диарея, затрудненное дыхание, нарушение и потеря сознания, бронхоспазм или анафилактический шок. Возможно снижение артериального давления (АД), особенно диастолического. В редких случаях отмечено появление желудочковых экстрасистол, жалоб на боли в области сердца (кардиалгия). Эти симптомы быстро исчезают после прекращения приема препарата. Гликогенолитическое действие препарата проявляется увеличением содержания сахара в крови, при сахарном диабете этот эффект выражен сильнее. Диурез, особенно в начале лечения, снижается. Гипокалиемия и гипокальциемия часто развиваются в начале терапии, но в процессе дальнейшего лечения содержание калия и кальция нормализуется. Возможно временное возрастание концентрации трансаминаз в сыворотке крови. Может возникнуть торможение перистальтики кишечника. В редких случаях наблюдается атония кишечника, поэтому при токолитической терапии необходимо обратить внимание на регулярность стула.

Со стороны плода в связи с проникновением b-миметиков через плаценту могут развиваться тахикардия, плодовая гипогликемия, связанная с материнской гиперинсулинемией. Противоречивой остается связь между приемом токолитиков и риском развития у плода внутрижелудочковых кровоизлияний. Большинство современных исследований свидетельствует о том, что применение агонистов b-адренорецепторов снижает риск развития данного осложнения у плода и новорожденного, однако сохраняются и обратные данные.

Прием b-миметиков противопоказан при: гиперчувствительности к одному из компонентов препарата (в особенности больным, страдающим бронхиальной астмой и гиперчувствительностью к сульфитам); тиреотоксикозе; сердечно-сосудистых заболеваниях, особенно при нарушении ритма сердца, протекающих с тахикардией, миокардите, пороке митрального клапана и аортальном стенозе; ишемической болезни сердца; тяжелых заболеваниях печени и почек; артериальной гипертензии; закрытоугольной глаукоме; маточных кровотечениях, преждевременной отслойке плаценты; внутриматочных инфекциях; I триместре беременности; в период лактации. С осторожностью следует назначать b-миметики пациенткам с высоким риском кровотечения, например в случае предлежания плаценты, так как доказано, что при развитии тахикардии у матери риск развития кровотечения при аномальной локализации плаценты значительно возрастает.

ГИНИПРАЛ (Gynipral)

Синонимы: Гексопреналин.

Фармакологическое действие. В связи с влиянием на 6ета2-адренорецепторы матки оказывает токолитическое (расслабляющее мускулатуру матки) действие. Соответствует препарату гексопреналин.

Показание к применению. Применяют в качестве токолитического средства при угрозе преждевременных родов (в III триместре беременности), при острой внутриутробной асфиксии плода (нарушении кровоснабжения плода), во время родов (при дискоординированной родовой деятельности - неправильных сокращениях матки во время родов), для угнетения сокращений матки перед оперативным вмешательством (рассечение шейки матки, кесарево сечение).

Способ применения и дозы. Применяют гинипрал внутривенно и внутрь (в таблетках). Внутривенно вводят "ударную" дозу (в острых случаях) медленно - 5-10 мкг гинипрала в 10-20 мл изотонического раствора натрия хлорида. Для инфузий (при длительном лечении) разводят 50 мкг (содержимое 2 ампул по 25 мкг -"концентрат" гинипрала) в 500 мл 5% раствора глюкозы. Вводят со скоростью 25 капель в минуту (около 0,125 мкг в минуту). При необходимости дозу увеличивают на 5 капель каждые 5 мин. Минимальная скорость введения - 10 капель в минуту, максимальная скорость введения - 60 капель в минуту.

Таблетки начинают принимать за 2-3 ч до окончания парентерального (внутривенного) введения. Назначают сначала 1 таблетку, затем через 3 ч по 1 таблетке каждые 4-6 ч; всего 4-8 таблетки в день.

Побочное действие. Возможны головная боль, беспокойство, тремор (дрожание конечностей), потливость, головокружение. Редко - тошнота, рвота. Имеются отдельные сообщения о возникновении атонии (потери тонуса) кишечника; повышении содержания сывороточных трансаминаз (ферментов). Возможно увеличение частоты сердечных сокращений у матери, снижение артериального давления, особенно диастолического ("нижнего" артериального давления). В нескольких случаях наблюдались желудочковые экстрасистолы (нарушения ритма сердца) и жалобы на боли в области сердца. Эти симптомы исчезают после прекращения лечения. Частота сердечных сокращений плода в большинстве случаев не меняется или изменяется мало. Повышение концентрации глюкозы (сахара) в крови. Этот эффект проявляется сильнее у пациенток, страдающих сахарным диабетом. Снижение диуреза (мочеотделения), особенно в начальной фазе лечения. В течение нескольких первых дней лечения возможно снижение концентрации кальция в плазме крови; в процессе дальнейшего лечения концентрация кальция нормализуется.

Противопоказания. Тиреотоксикоз (заболевание щитовидной железы); сердечно-сосудистые заболевания, в особенности, тахиаритмия (нарушение ритма сердца), миокардит (воспаление мышц сердца), поражения митрального клапана, идиопатический гипертрофический субаортальный стеноз (невоспалительное заболевание мышечной ткани левого желудочка сердца, характеризующееся резким сужением его полости); тяжелые заболевания почек и печени; закрытоугольная глаукома (повышенное внутриглазное давление); тяжелое маточное кровотечение; преждевременное отслоение плаценты; инфекционные поражения эндометрия (внутренней оболочки матки); повышенная чувствительность к препарату, особенно у больных бронхиальной астмой.

Форма выпуска. В ампулах, содержащих по 0,025 мг или 0,01 мг; таблетки по 0,5 мг.

ИЗОКСУПРИН (Isoxsuprine)

Синонимы: Дувадилан.

Фармакологическое действие. Оказывает токолитическое (расслабляющее мускулатуру матки) действие за счет стимуляции бета-адренорецепторов. Понижает тонус гладкой мускулатуры кровеносных сосудов скелетных мышц, устраняет спазм (резкое сужение просвета) сосудов, усиливает кровоснабжение тканей

Показание к применению. Угроза преждевременных родов, облитерируюший эндартериит (воспаление внутренней оболочки артерий конечностей с уменьшением их просвета), болезнь Рейно (сужение просвета сосудов конечностей), спазм периферических сосудов.

Способ применения и дозы. При угрозе преждевременных родов назначают внутривенное капельное вливание (100 мг препарата на 500 мл 5% раствора глюкозы) со скоростью 1-1,5 мл/мин; постепенно повышают скорость введения до 2,5 мл/мин. При улучшении состояния (прекращение схваток) переходят на внутримышечное введение препарата: в течение 24 ч - по 10 мг каждые 3 ч. В последующие 48 часов по 10 мг каждые 4-6 часов. После этого в течение 2-х суток назначают изоксуприн внутрь по 20 мг 4 раза в день. При болезнях периферических сосудов назначают внутрь по 20 мг 4 раза в день. В более тяжелых случаях назначают внутривенное капельное введение (20 мг препарата на 100 мл 5% раствора глюкозы) со скоростью 1,5 мл/мин 2 раза в день. Возможно также внутримышечное введение препарата по 10 мг 3-4 раза в день.

Побочное действие. Тахикардия (учащение сердцебиений), гипотония (понижение артериального давления), головокружение, приливы крови к верхней половине туловища, к лицу при парентеральном введении (внутривенно и внутримышечно); тошнота, рвота, сыпь.

Противопоказания. Недавнее кровотечение, гипотония (пониженное артериальное давление), стенокардия.

Форма выпуска. Таблетки по 0,02 г изоксуприна гидрохлорида в упаковке по 50 штук; раствор для инъекций (в 1 мл 5 мг изоксуприна гидрохлорида) в ампулах по 2 мл в упаковке по 6 штук.

Условия хранения. Список Б. В прохладном месте.

ПАРТУСИСТЕН (Partusisten)

Синонимы: Фенотерол.

Фармакологическое действие. Оказывает токолитическое (расслабляющее мускулатуру матки) действие. Относится к группе бета2-адреностимуляторов. Соответствует препарату фенотерол.

Показание к применению. Опыт применения партусистена показывает, что он является эффективным средством для ликвидации угрозы преждевременных родов и не оказывает отрицательного влияния на плод и новорожденного.

Способ применения и дозы. Назначают внутривенно (капельно) и внутрь в виде таблеток. Вскоре после начала внутривенного введения обычно отмечается значительное уменьшение болей, снимается напряжение матки, затем полностью прекращаются боли и сокращения матки.

Внутрь принимают по 5 мг каждые 2-3 ч; суточная доза - до 40 мг. При повышенной чувствительности (появление тахикардии /учащение сердцебиений/, мышечной слабости и др.) уменьшают разовую дозу до 2,5 мг, а суточную - до 30 мг. Длительность курса лечения - 1-3 нед. Внутривенно вводят капельно (0,5 мг в 250-500 мл 5% раствора глюкозы) по 15-20 капель в минуту до угнетения сократительной деятельности матки.

Применяют партусистен в специализированных лечебных учреждениях под тщательным врачебным наблюдением.

Побочное действие. Препарат может вызывать тахикардию, тремор (дрожание) рук, мышечную слабость, снижение артериального давления, потливость, тошноту, рвоту. Отмечено, что побочные явления уменьшаются под влиянием верапамила - 30 мг внутривенно.

Противопоказания. Пороки сердца, нарушения сердечного ритма, тиреотоксикоз (заболевание щитовидной железы), глаукома (повышенное внутриглазное давление).

Форма выпуска. Ампулы по 0,025 мг; таблетки по 0,5 мг.

Условия хранения. Список Б. В защищенном от света месте.

РИТОДРИН (Ritodrinum)

Синонимы: Премпар, Пре-Пар, Ютопар.

Фармакологическое действие. По действию близок к фенотеролу, сальбупарту и другим бета2-адреномиметикам.

Показание к применению. Применяют в качестве токолитического (расслабляющего мускулатуру матки) средства при угрозе преждевременного прерывания беременности.

Способ применения и дозы. Внутрь назначают по 5-10 мг 4-6 раз в сутки. Обычно в этих дозах прекращаются сокращения матки и повышается возможность сохранения беременности. Длительность применения препарата - 1-4 нед. При начавшихся преждевременных родах пероральное (через рот) применение недостаточно эффективно и препарат вводят внутривенно; для этого разводят 50 мг препарата в 500 мл изотонического раствора натрия хлорида и вводят капельно, начиная с 10 капель в минуту, затем постепенно увеличивают скорость введения (15 капель) до полного расслабления матки. Для продолжения эффекта вводят препарат внутримышечно по 10 мг каждые 4-6 ч, после чего назначают внутрь по 10 мг 4-6 раз в день с постепенным уменьшением дозы.

Ритодрин, также как и партусистен, применяют в специализированных лечебных учреждениях.

Побочное действие и противопоказания. Возможные побочные явления и меры предосторожности такие же, как при применении партусистена.

Форма выпуска. Таблетки по 5 мг; ампулы по 10 мг.

Условия хранения. Список Б. В защищенном от света месте.

САЛЬБУПАРТ (Salbupart)

Синонимы: Сальбутамол, Вентолин, Эковент и др.

Фармакологическое действие. По действию на сократительную деятельности матки сальбупарт близок к партусистену. Относится к бета2-адреностимуляторам. Соответствует препарату сальбутамол.

Показание к применению. Применяется в качестве токолитического (расслабляющего мускулатуру матки) средства для ликвидации угрозы преждевременных родов, а также после операций на беременной матке.

Способ применения и дозы. Вводят внутривенно капельно. Содержимое одной ампулы (5 мг) разводят в 400-500 мл изотонического раствора натрия хлорида или 5% раствора глюкозы. Вводят со скоростью 15-20 капель (начиная с 5 капель) в минуту. Скорость введения зависит от интенсивности сокращений матки и переносимости (следить за частотой сердечных сокращений и другими показателями гемодинамики). Длительность введения -6-12 ч.

Форма выпуска. 0,1% раствор в апулах по 5 мл (5 мг).

Условия хранения. Список Б. В защищенном от света месте.

ТЕРБУТАЛИН (Terbutalin)

Синонимы: Бриканил, Арубендол, Бетасмак, Брика-лин, Брикан, Брикар, Драканил, Спиранил, Тербутол, Тергил и др.

Фармакологическое действие. По фармакологическим свойствам близок к сальбутамолу. Оказывает токолитическое (расслабляющее мускулатуру матки) действие.

Показание к применению. Применяют в качестве токолитического (расслабляющего мускулатуру матки) средства для ликвидации угрозы преждевременных родов.

Способ применения и дозы. В качестве токолитического средства (в акушерской практике) применяют в виде капельных внутривенных инфузий (10-25 мкг в минуту в изотоническом растворе глюкозы или натрия хлорида) с переходом в дальнейшем на подкожные инъекции (по 250 мкг = 1/2 ампулы) 4 раза в день в течение 3 дней. Одновременно назначают внутрь по 5 мг 3 раза в день.

Побочное действие и противопоказания такие же, как для партусистена.

Форма выпуска. Таблетки по 0,0025 г (2,5 мг) в упаковке по 20 штук; 0,05% раствор (0,5 мг) тербуталина сульфата в ампулах, содержащих по 1 мл, в упаковке по 10 ампул.

Условия хранения. Список Б. В защищенном от света месте.

ТРОПАЦИН (Tropacinum)

Синонимы: Дифенилтропин гидрохлорид, Тропазин.

Фармакологическое действие. По фармакологическим свойствам тропацин близок к атропину (см. стр. 92). В акушерской практике применяется как спазмолитическое (снимающее спазмы) средство, тормозящее сократительную деятельность матки.

Показание к применению. Как токолитическое (расслаблящее мускулатуру матки) средство при угрозе преждевременных родов и абортов.

Способ применения и дозы. Как токолитическое средство внутрь по 0,02 г 2 раза в день.

Побочное действие ипротивопоказания

Форма выпуска. Таблетки по 0,001; 0;003; 0,005; 0,01; 0,015 г в упаковке по 10 штук.

Условия хранения. Список А. В хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света.

Блокаторы кальциевых каналов

Механизм действия препаратов основан на блокировании проникновения ионов кальция внутрь клетки. Кроме того, препараты способствуют выведению внутриклеточного кальция и цитоплазматического ретикулума и выведению его из клетки.

В доступной литературе имеется много различных сравнительных исследований эффективности лекарственных препаратов в терапии угрозы преждевременных родов. Метаанализ 12 таких рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, охвативших более 1000 женщин, был представлен в 2009 г. В качестве средства для острого токолиза блокаторы кальциевых каналов не оказались более эффективными, чем b-миметики и магнезиальная терапия (RR 0,80; 95% ДИ 0,61–1,05), однако при длительной терапии в течение 7 дней оказывали более выраженный эффект (RR 0,76; 95% ДИ 0,60–0,97). Кроме того, показано, что применение блокаторов кальциевых каналов снижает риск развития респираторного дистресс-синдрома (RR 0,63; 95% ДИ 0,46–0,88), некротизирующего энтероколита (RR 0,21; 95% ДИ 0,05–0,96), внутрижелудочковых кровоизлияний (RR 0,59; 95% ДИ 0,36–0,98) и неонатальной желтухи (RR 0,73; 95% ДИ 0,57–0,93).

В последние десятилетия как зарубежными, так и отечественными исследователями накоплен значительный опыт использования в акушерской практике блокаторов кальциевых каналов, прежде всего при заболеваниях, сопровождающихся повышением артериального давления (гипертоническая болезнь, преэклампсия), а также при угрозе прерывания беременности. Общим в патогенезе этих заболеваний является повышение тонуса и сократительной активности гладких мышц вследствие увеличения концентрации в гладкомышечных клетках свободного кальция (Ca2+), который поступает через рецептор и потенциал–зависимые кальциевые каналы. Блокирование последних снижает сократительную активность гладких мышц сосудов и миометрия.

Однако использование блокаторов кальциевых каналов в качестве токолитических средств при недонашивании беременности довольно часто сопровождается нежелательными эффектами: приливами крови к лицу, тахикардией и артериальной гипотензией. В больших дозах препараты нарушали антриовентрикулярную проводимость и повышали частоту сердечных сокращений плода.Применение блокаторов кальциевых каналов противопоказано пациенткам с гиперчувствительностью к препаратам этой группы и имеющим дисфункцию левых отделов миокарда. Кроме того, сочетанное применение блокаторов кальциевых каналов и магнезиальной терапии оказывает синергический эффект и приводит к остановке дыхания. Побочными эффектами от применения препаратов со стороны матери чаще всего являются снижение АД за счет периферической вазодилатации, тошнота, чувство жара, головная боль и головокружение, со стороны плода – снижение маточного, пуповинного кровотока и сатурации О2 в плодовой крови.

К сожалению, четких разработок по дозировке препаратов нет. Нифедипин обычно назначается в начальной дозе 30 мг перорально или по 10 мг каждые 20 мин 4 раза. По силе ингибирующего эффекта на матку данные препараты расположили следующим образом: нитрендипин, никардипин, нифедипин, верапамил, дилтиазем.

Прогестерон , хотя и не является токолитиком в прямом значении этого слова, все шире применяется в протоколах токолитической терапии преждевременных родов. Тесная связь продукции прогестерона с невынашиванием беременности известна давно, а использование этого препарата при угрозе прерывания беременности насчитывает не один десяток лет. И лишь в последние годы раскрыты основные (прежде всего иммунные) механизмы осуществления гестагенами их защитной функции в отношении плода. Концентрация прогестерона в крови и экскреция с мочой его основного метаболита – прегнандиола начинают повышаться с момента овуляции в цикле зачатия и в дальнейшем прогрессивно увеличиваются во время физиологической беременности, достигая максимума к 36–й неделе. Вначале гормон образуется в желтом теле, а в более поздние сроки беременности – преимущественно в плаценте. Около 30% секретируемого прогестерона поступает к плоду, причем это количество может увеличиваться при патологии плода (в частности, при стрессе, хронической гипоксии и гипотрофии плода). Так как плод является иммунологически чужеродным для организма матери, во время беременности формируются достаточно сложные и до конца не исследованные филогенетические механизмы иммуномодуляции, направленные на защиту плода. При нормальной беременности физиологическое увеличение выработки прогестерона индуцирует образование рецепторов как к собственно прогестерону, так и к PIBF; тем самым этот гормон участвует в иммунных механизмах защиты эмбриона, поддержании и сохранении беременности.

После имплантации одновременно с увеличением секреции прогестерона происходит закономерное изменение уровня прогестероновых рецепторов, которое отмечается не только в децидуальной ткани, но и в миометрии: концентрация ядерных рецепторов увеличивается, а цитозольных уменьшается. Наличие достаточного уровня прогестерона и его рецепторов обеспечивает функционирование механизмов, участвующих в подавлении тонуса матки и ее сократительной активности. Так, прогестерон снижает синтез простагландинов в матке, а основной метаболит прогестерона – 5α–прегнандиол, блокируя окситоциновые рецепторы, снижает чувствительность миометрия к окситоцину и простагландину F2α, количество в нем α–адренорецепторов. Ингибирование последних происходит без одновременной их модификации, в результате чего экспрессия α–адренорецепторов становится доминирующей. Это обстоятельство позволяет на фоне применения прогестерона существенно снижать дозы используемых β2–адреномиметиков, что важно в практическом отношении, так как дает возможность избежать характерных для β2–адреномиметиков побочных эффектов при сохранении их терапевтических преимуществ.

Не менее важно, что достаточные уровни прогестерона обеспечивают поддержание соответствующей ультраструктурной организации миометрия – предупреждается формирование в нем межклеточных щелевых соединений, через которые передаются импульсы. Тем самым затрудняется возможность генерализации сокращения отдельных мышечных волокон в сокращении всей матки в ответ на различные виды ее стимуляции. Благодаря наличию у прогестерона антиандрогенной активности он способен защищать плод женского пола от андрогенов, синтезируемых в материнском организме, уровень которых увеличивается во время беременности и существенно превышает физиологические величины при таких заболеваниях, как синдром поликистозных яичников, врожденная гиперплазия коры надпочечников.

Ингибиторы циклооксигеназы

Механизм действия ингибиторов циклооксигеназы (ЦОГ) заключается в блоке синтеза простагландинов из арахидоновой кислоты.

Индометацин является неспецифическим ингибитором СОХ, который применяется наиболее часто. В базе данных Cochrane имеются сообщения о более эффективном использовании индометацина в терапии угрозы преждевременных родов по сравнению с плацебо в течение 48 ч (RR 0,20; 95% ДИ 0,03–1,28) и 7 дней терапии (RR 0,41; 95% ДИ 0,10–1,66). Со стороны перинатальных исходов различий выявлено не было.

Побочные эффекты при применении ингибиторов СОХ хорошо изучены со стороны матери (тошнота, изофагеальный рефлюкс, гастрит) и развиваются примерно в 4% случаев. Со стороны плода также возможно развитие побочных эффектов, наиболее значимыми из которых являются преждевременное закрытие артериального протока (с развитием легочной гипертензии) и маловодие. Однако частота данных осложнений не превышает 1:500. Показано, что риск закрытия артериального протока возрастает при длительном применении индометацина в сроки 31–32 нед, в связи с чем использование ингибиторов СОХ не разрешено после 32 нед беременности. Другими редкими осложнениями со стороны плода могут быть бронхопульмональная дисплазия, некротизирующий энтероколит, лейкомаляция, внутрижелудочковые кровоизлияния.

Противопоказаниями для применения ингибиторов СОХ являются тромбоцитарные дисфункции и кровотечение, патология печени и почек, язвенная болезнь желудка и бронхиальная астма.

Дозировка индометацина при терапии преждевременных родов составляет от 50 до 100 мг ректально, а далее по 25 мг перорально каждые 4–6 ч (терапевтическая доза 1000 мг). При необходимости повторного использования интервал между введением препарата должен быть не менее 14 дней.

Антагонисты

окситоциновых рецепторов

Эти препараты недоступны для применения в Украине, однако широко используются в Европе. Атосибан – селективный антагонист окситоцин-вазопрессиновых рецепторов и теоретически более эффективен при применении в более поздние сроки беременности, когда плотность и чувствительность рецепторов к окситоцину в миометрии значительно повышены.

В базе данных Cochrane имеется сообщение о 6 рандомизированных иследованиях, охвативших 1695 пациенток с целью терапии угрозы преждевременных родов, которым вводился атосибан или плацебо. На фоне терапии препаратом повышался риск преждевременных родов в первые 48 ч терапии (RR 2,50; 95% ДИ 0,51–12,35) и в сроки до 28 нед беременности (RR 2,25; 95% ДИ 0,80–6,35).

Специфических побочных эффектов со стороны матери выявлено не было. Со стороны плода показано, что препарат проникает через плаценту, также имелось несколько сообщений о внутриутробной гибели плода на сроке 26 нед беременности. Наиболее распространенным побочным эффектом является поражение сердечно-сосудистой системы. Кроме того, известно, что атосибан блокирует и плодовые рецепторы, что может нарушать развитие почек и легких плода.

Абсолютных противопоказаний к применению препарата нет. Некоторые авторы рекомендуют воздержаться от применения атосибана до 28 нед беременности.

Препарат вводится в/в болюсно в дозе 6,75 мг, далее со скоростью 300 мкг/мин инфузоматом, по достижении клинического эффекта доза уменьшается до 100 мкг/мин и терапия продолжается в течение 45 ч.

Трактоцила (действующее вещество - атосибан).

Трактоцил является селективным антагонистом рецепторов окситоцина, обладающий специфической тропностью к рецепторам матки, уменьшающий частоту ее сокращений и замедляющий сократительную деятельность миометрия

Донаторы оксида азота

Механизм действия оксида азота (NO) заключается в миорелаксации за счет увеличения им продукции 3,5-гуанозинмонофосфата. В настоящее время еще не накоплено достаточно данных об эффективности применения донаторов NO в терапии преждевременных родов. Представлено несколько исследований, в которых пациентки получали трансдермально нитроглицерин в сравнении с b-миметиками или серно-кислой магнезией в сроки от 24 до 32 нед беременности. Было показано, что нитроглицерин в меньшей степени подавляет маточную активность, чем b-миметики, и уступает по эффективности препаратам магния.

Побочными эффектами со стороны материнского организма были артериальная гипотензия, приливы жара, головокружение и сердцебиение. При снижении материнского АД отмечалось снижение и маточного кровотока, однако побочных эффектов со стороны плода отмечено не было. Противопоказанием к применению препарата является артериальная гипотензия, аортальная недостаточность.

Препараты могут вводиться трансдермально или в/в, однако рекомендаций по дозированию пока нет. В среднем 10 мг глицерилтринитрата наносится на кожу живота. При отсутствии выраженного эффекта через 1 ч процедура повторяется. При внутривенном введении допустимой и оправданной является доза 20 мкг/мин до достижения клинического эффекта.