„Всеки десети ген засяга човешката репродуктивна система. Генетични причини за мъжко безплодие. Разширено

Определена роля играе анормалната кондензация на хромозомни хомолози, което води до маскиране и изчезване на началните точки на конюгиране и следователно до грешки в мейозата, които възникват във всяка от неговите фази и етапи. Малка част от нарушенията се дължат на синаптични дефекти в профазата на първо разделение на

под формата на асинаптични мутации, които инхибират сперматогенезата до стадия на пахитена в профаза I, което води до излишък на броя на клетките в лептотена и зиготена, отсъствието на полов мехур в пахитена, причинявайки наличието на неконюгиращ двувалентен сегмент и ненапълно оформен синаптонемален комплекс.

По-чести са десинаптичните мутации, които блокират гаметогенезата до етапа на метафаза I, причинявайки дефекти в SC, включително неговата фрагментация, пълна липса или нередност, както и асиметрия на хромозомната конюгация.

В същото време могат да се наблюдават частично синаптирани би- и мултисинаптонемни комплекси, техните асоциации с полови XY-биваленти, които не са изместени към периферията на ядрото, а „закотвени“ в централната му част. В такива ядра не се образуват полови телца, а клетките с тези ядра подлежат на селекция на пахитенен етап – това е т.нар. отвратителен арест.

Класификация на генетичните причини за безплодие

1. Гонозомни синдроми (вкл мозаечни форми): синдроми на Клайнфелтер (кариотипове: 47,XXY и 47,XYY); YY-анеуплоидия; инверсия на пола (46,XX и 45,X - мъже); структурни мутации на Y хромозомата (делеции, инверсии, пръстенови хромозоми, изохромозоми).

2. Автозомни синдроми, причинени от: реципрочни и робертсонови транслокации; други структурни пренареждания (включително маркерни хромозоми).

3. Синдроми, причинени от тризомия на хромозома 21 (болест на Даун), частични дупликации или делеции.

4. Хромозомни хетероморфизми: инверсия на хромозома 9 или Ph (9); фамилна Y хромозомна инверсия; повишен хетерохроматин на Y хромозомата (Ygh+); повишен или намален перицентромерен съставен хетерохроматин; уголемени или дублирани сателити на акроцентрични хромозоми.

5. Хромозомни аберации в сперматозоидите: тежка първична тестикулопатия (последици лъчетерапияили химиотерапия).

6. Мутации на Y-свързани гени (например микроделеция в AZF локуса).

7. Мутации на Х-свързани гени: синдром на андрогенна нечувствителност; Синдроми на Калман и Кенеди. Помислете за синдрома на Калман - това е вродено (често фамилно) нарушение на секрецията на гонадотропин при индивиди от двата пола. Синдромът се причинява от дефект в хипоталамуса, проявяващ се с дефицит на гонадотропин-освобождаващ хормон, което води до намаляване на производството на гонадотропини от хипофизната жлеза и развитие на вторичен хипогонадотропен хипогонадизъм. Придружава се от дефект на обонятелните нерви и се проявява с аносмия или хипосмия. При болните мъже се наблюдава евнухоидизъм (тестисите остават на нивото на пубертета по размер и консистенция), липсва цветно зрение, има вродена глухота, цепнатина на устната и небцето, крипторхизъм и костна патология със скъсяване на IV метакарпална кост. Понякога се появява гинекомастия. При хистологично изследванеразкриват се незрели семенни тубули, облицовани с клетки на Сертоли, сперматогонии или първични сперматоцити. Клетките на Leydig отсъстват, вместо това има мезенхимни прекурсори, които с въвеждането на гонадотропини се развиват в клетки на Leydig. Х-свързаната форма на синдрома на Калман се причинява от мутация в гена KAL1, който кодира аносмин. Този протеин играе ключова роля в миграцията на секретиращите клетки и растежа на обонятелните нерви към хипоталамуса. Описано е също автозомно-доминантно и автозомно-рецесивно унаследяване на това заболяване.

8. Генетични синдроми, при които безплодието е водещ симптом: мутации на гена за кистозна фиброза, придружени от липса на семепровод; CBAVD и CUAVD синдроми; мутации в гени, кодиращи бета субединицата на LH и FSH; мутации в гени, кодиращи рецептори за LH и FSH.

9. Генетични синдроми, при които безплодието не е водещ симптом: недостатъчност на активността на стероидогенезните ензими (21-бета-хидроксилаза и др.); недостатъчност на редуктазната активност; Анемия на Фанкони, хемохроматоза, бетаталасемия, миотонична дистрофия, церебеларна атаксия с хипогонадотропен хипогонадизъм; Синдроми на Bardet-Biedl, Noonan, Prader-Willi и Prune-Belli.

Безплодие при женитесе случва със следните нарушения. 1. Гонозомни синдроми (включително мозаечни форми): синдром на Шерешевски-Търнър; гонадна дисгенезия с нисък ръст -

кариотипове: 45,X; 45Х/46,ХХ; 45,Х/47,ХХХ; Xq изохромозома; del(Xq); del(Xp); r(X).

2. Гонадна дисгенезия с клетъчна линия, носеща Y хромозомата: смесена гонадна дисгенезия (45,X/46,XY); гонадна дисгенезия с кариотип 46,XY (синдром на Swyer); гонадна дисгенезия с истински хермафродитизъм с клетъчна линия, която носи Y хромозомата или има транслокации между X хромозомата и автозомите; гонадна дисгенезия при трипло-Х синдром (47,XXX), включително мозаечни форми.

3. Автозомни синдроми, причинени от инверсии или реципрочни и Робертсонови транслокации.

4. Хромозомни аберации в овоцитите на жени над 35 години, както и в овоцитите на жени с нормален кариотип, при които 20% или повече от овоцитите могат да имат хромозомни аномалии.

5. Мутации в Х-свързани гени: пълна форматестикуларна феминизация; Синдром на чуплива X (FRAXA, fraX синдром); Синдром на Калман (виж по-горе).

6. Генетични синдроми, при които безплодието е водещ симптом: мутации в гените, кодиращи FSH субединицата, LH и FSH рецепторите и GnRH рецептора; BPES синдроми (блефарофимоза, птоза, епикантус), Denis-Drash и Frazier.

7. Генетични синдроми, при които безплодието не е водещ симптом: липса на ароматна активност; дефицит на стероидогенезни ензими (21-бета-хидроксилаза, 17-бета-хидроксилаза); бета таласемия, галактоземия, хемохроматоза, миотонична дистрофия, кистозна фиброза, мукополизахаридоза; DAX1 генни мутации; Синдром на Прадер-Уили.

Тази класификация обаче не отчита число наследствени заболяваниясвързано с мъжествеността и женско безплодие. По-специално, той не включва хетерогенна група от заболявания, обединени от общото наименование „автозомно рецесивен синдром на Картагенер“ или синдром на неподвижност на ресничките на ресничестите епителни клетки на горните дихателни пътища, жгутиците на спермата и фибриите на яйцепровода. Например, към днешна дата са идентифицирани повече от 20 гена, които контролират образуването на камшичета на спермата, включително редица генни мутации

DNA11 (9p21-p13) и DNAH5 (5p15-p14). Този синдром се характеризира с наличие на бронхиектазии, синузит, пълна или частична инверсия вътрешни органи, малформации на гръдните кости, вродени сърдечни заболявания, полиендокринна недостатъчност, белодробен и сърдечен инфантилизъм. Мъжете и жените с този синдром често, но не винаги, са безплодни, тъй като тяхното безплодие зависи от степента на увреждане на двигателната активност на камшичетата на спермата или фибриите на яйцепровода. В допълнение, пациентите имат вторично развита аносмия, умерена загуба на слуха и носни полипи.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Като неразделна част от общата програма за генетично развитие, онтогенезата на органите на репродуктивната система е многозвен процес, който е изключително чувствителен към действието на широк обхватмутагенни и тератогенни фактори, причиняващи развитие на наследствени и вродени заболявания и разстройства репродуктивна функцияи безплодие. Следователно онтогенезата на органите на репродуктивната система е най-ярката демонстрация на общите причини и механизми на развитие и формиране както на нормалните, така и на патологични функции, свързани с основните регулаторни и защитни системи на тялото.

Характеризира се с редица особености.

Генната мрежа, участваща в онтогенезата на човешката репродуктивна система, включва: женско тяло- 1700+39 гена, в мъжкото тяло - 2400+39 гена. Възможно е през следващите години цялата генна мрежа на органите на репродуктивната система да заеме второ място по брой гени след мрежата на невроонтогенезата (с 20 хиляди гена).

Действието на отделните гени и генни комплекси като част от тази генна мрежа е тясно свързано с действието на половите хормони и техните рецептори.

Идентифицирани са многобройни хромозомни нарушения на половата диференциация, свързани с неразделяне на хромозомите в анафазата на митозата и профазата на мейозата, числени и структурни аномалии на гонозомите и автозомите (или техните мозаечни варианти).

Установени са нарушения в развитието на соматичния пол, свързани с дефекти в образуването на рецептори за полови хормони в целевите тъкани и развитието на женски фенотип с мъжки кариотип - синдром на пълна тестикуларна феминизация (синдром на Морис).

Установени са генетични причини за безплодие и е публикувана най-пълната им класификация.

По този начин, в последните годиниВ изследванията на онтогенезата на човешката репродуктивна система са настъпили значителни промени и са постигнати успехи, прилагането на които със сигурност ще подобри методите за лечение и профилактика на репродуктивни нарушения, както и мъжко и женско безплодие.

Напоследък в репродуктивната медицина активно се изучава влиянието на биологичните фактори на мъжкото тяло върху неговата плодовитост (плодовитост), както и върху здравето на потомството. Нека се опитаме да отговорим на някои въпроси, свързани с тази тема.Способността за възпроизвеждане или възпроизвеждане е основната отличителна черта на живите същества. При човека за успешното осъществяване на този процес е необходимо запазване на репродуктивната функция – както от страна на жената, така и от страна на мъжа. Комбинацията от различни фактори, които влияят върху репродуктивната способност (плодовитостта) при мъжете, се нарича „мъжки” фактор. Въпреки че в повечето случаи този термин се отнася до различни обстоятелства, които влияят неблагоприятно на мъжката плодовитост, разбира се, факторът „мъж“ трябва да се разглежда като по-широко понятие.

Брачното безплодие, неефективността на неговото лечение, включително с помощта на методи за асистирана репродукция (ин витро оплождане и др.), Различни форми на спонтанен аборт (повтарящ се спонтанен аборт), като замразена бременност, спонтанни аборти, могат да бъдат свързани с отрицателно влияние"мъжки" фактор. Ако вземем предвид генетичния принос на родителите за здравето на тяхното потомство, като цяло той е приблизително еднакъв както за жените, така и за мъжете. Установено е, че причината за безплодието в брака в около една трета от случаите е нарушение на репродуктивната функция при жената, в една трета - при мъжа, а в една трета от случаите има комбинация от такива нарушения и при двамата съпрузи.

Причини за мъжко безплодие

Безплодието при мъжете най-често се свързва с нарушена проходимост на семепровода и/или образуване на сперматозоиди (сперматогенеза). По този начин в приблизително половината от случаите на безплодие при мъжете се открива намаляване на количествените и / или качествените параметри на спермата. Съществуват огромен брой причини за репродуктивна дисфункция при мъжете, както и фактори, които могат да предразположат към появата им. Тези фактори могат да бъдат от физическо естество (излагане на високи или ниски температури, радиоактивни и други видове радиация и др.), химически (излагане на различни токсични вещества) страничен ефектлекарства и др.), биологични (полово предавани инфекции, различни заболявания на вътрешните органи) и социални (хроничен стрес). Причината за безплодие при мъжете може да бъде свързана с наличието на наследствени заболявания, заболявания на ендокринната система, автоимунни заболявания - производството на антитела в тялото на мъжа към собствените му клетки, например към спермата.

Причината за репродуктивни проблеми при мъжете могат да бъдат генетични нарушения, по-специално промени в гените, които участват в контрола на всички процеси, протичащи в тялото.

До голяма степен състоянието на репродуктивната функция при мъжете зависи от развитие на органи пикочно-половата система, пубертет.Процесите, които контролират развитието на репродуктивната система, започват да действат през пренаталния период. Още преди образуването на половите жлези извън тъканите на ембриона се освобождават първични зародишни клетки, които се преместват в областта на бъдещите тестиси. Този етап е много важен за бъдещия фертилитет, тъй като липсата или недостатъчността на първичните зародишни клетки в развиващите се тестиси може да причини сериозни нарушениясперматогенеза, като липса на сперматозоиди в семенната течност (азооспермия) или тежка олигозооспермия (брой на сперматозоидите под 5 милиона/ml). Различни нарушенияРазвитието на половите жлези и други органи на репродуктивната система често се дължи на генетични причини и може да доведе до нарушено сексуално развитие и в бъдеще до безплодие или намалена плодовитост. Хормоните, предимно половите, играят важна роля в развитието и съзряването на репродуктивната система. различни ендокринни нарушениясвързани с дефицит или излишък на хормони, нарушена чувствителност към всеки хормон, който контролира развитието на органите на репродуктивната система, често водят до недостатъчна репродуктивна функция.

Централно място в мъжката репродуктивна сфера заемат сперматогенеза.Това е сложен многоетапен процес на развитие и узряване на спермата от незрели зародишни клетки. Средно узряването на спермата отнема около два месеца и половина. Нормалният ход на сперматогенезата изисква координирано въздействие на множество фактори (генетични, клетъчни, хормонални и други). Тази сложност прави сперматогенезата „лесна мишена“ за всякакви негативни влияния. Различни заболявания, неблагоприятни фактори на околната среда, нездравословен начин на живот (ниска физическа активност, лоши навици и др.), хронични стресови ситуации, включително свързани с работата, могат да доведат до нарушена сперматогенеза и в резултат на това намалена плодовитост.

През последните десетилетия се наблюдава ясно влошаване на качеството на спермата. В тази връзка стандартите за качеството на семенната течност са били многократно преразглеждани. Дъска нормално количество(концентрацията) на сперматозоидите е намалена няколко пъти и сега е 20 милиона/мл. Смята се, че причината за този „спад“ на качеството на спермата е свързана преди всичко с влошаването на екологичната ситуация. Разбира се, с възрастта има намаляване на количеството и качеството на сперматозоидите (брой, подвижност и дял на нормалните сперматозоиди), както и други параметри на сперматозоидите, които могат да повлияят на мъжката плодовитост. Все пак трябва да се отбележи, че състоянието на сперматогенезата до голяма степен се определя от генетични фактори, наличие на заболявания и/или фактори, които влияят неблагоприятно върху образуването на сперматозоиди.

Въпреки използването на многобройни съвременни методидиагноза, причината за безплодието остава неясна в почти половината от всички случаи. Резултатите от множество проучвания показват, че генетичните причини заемат едно от водещите места сред причините както за безплодие, така и за повтарящи се спонтанни аборти. В допълнение, генетичните фактори могат да бъдат първопричината за аномалии в половото развитие, както и редица ендокринологични, имунологични и други заболявания, водещи до безплодие.

Хромозомни мутации (промяна в броя и/или структурата на хромозомите), както и нарушенията на гените, които контролират репродуктивната функция при мъжете, могат да причинят безплодие или спонтанен аборт. По този начин много често мъжкото безплодие, свързано с тежко нарушение на сперматогенезата, се причинява от числени аномалии на половите хромозоми. Аномалиите на Y хромозомата в определен регион са една от най-честите генетични причини (около 10%) за безплодие при мъже, свързано с азооспермия и тежка олигозооспермия. Честотата на тези нарушения достига 1 на 1000 мъже. Нарушената проходимост на семепровода може да се дължи на наличието на такова често срещано генетично заболяване като кистозна фиброза (муковисцидоза на панкреаса) или нейните атипични форми.

През последните години влиянието на епигенетични (супрагенетични) фактори върху репродуктивната функция и тяхната роля в наследствената патология. Различни надмолекулни промени в ДНК, които не са свързани с нарушение на нейната последователност, могат значително да определят активността на гените и дори да бъдат причина за редица наследствени заболявания (така наречените импринтингови заболявания). Някои изследователи посочват няколкократно увеличение на риска от такива генетични заболявания след използване на методи ин витро оплождане. Несъмнено епигенетичните нарушения могат да причинят репродуктивна дисфункция, но тяхната роля в тази област остава слабо разбрана.

Важно е да се отбележи, че генетичните причини не винаги водят до първично безплодие (когато никога не е настъпвала бременност). В някои случаи на вторично безплодие, т.е. когато не се случват повтарящи се случаибременност, причината може да е свързана с генетични фактори. Описани са случаи, при които мъже, които вече са имали деца, впоследствие са имали тежки смущения в сперматогенезата и, като следствие, безплодие. Следователно, генетични изследвания за пациенти или двойки с репродуктивни проблемиизвършват независимо дали имат деца или не.

Начини за преодоляване на безплодието

Преодоляване на безплодието, включително в някои случаи и такова тежки формирепродуктивни нарушения при мъжете, като азооспермия (липса на сперматозоиди в еякулата), олигозооспермия (намаляване на броя на сперматозоидите) и тежка астенозооспермия (намаляване на броя на подвижните форми, както и на скоростта на движение на сперматозоидите в спермата) стана възможно благодарение на разработването на методите за ин витро оплождане (IVF). Преди повече от десет години беше разработен IVF метод, като оплождане на яйцеклетка с един сперматозоид (ICSI, интрацитоплазмено инжектиране на сперма). Подобно на конвенционалното ин витро оплождане, тази техника се използва широко в клиниките за IVF. Все пак трябва да се помни, че използването на асистирани репродуктивни технологии може не само да реши проблема с раждането на дете, но и да предаде генетични заболявания, увеличавайки риска от наследяване на мутации, свързани с репродуктивна патология. Ето защо всички пациенти, както и донорите на зародишни клетки, трябва да преминат медико-генетичен преглед и консултация преди IVF програми.

Цитогенетично изследване (анализ на набора от хромозоми) се предписва на всички семейни двойки с безплодие или повтарящ се спонтанен аборт. Ако е показано, се препоръчват допълнителни генетични изследвания.

За разлика от жените (особено тези над 35 години), мъжете с възрастта не изпитват значително увеличение на броя на зародишните клетки с неправилен набор от хромозоми. Следователно се смята, че възрастта на мъжа не влияе на честотата на хромозомните аномалии в потомството. Този факт се обяснява с особеностите на женската и мъжката гаметогенеза - узряването на зародишните клетки. При жените при раждането яйчниците съдържат окончателен брой зародишни клетки (около 450-500), които се използват едва с настъпването на пубертета. Разделянето на зародишните клетки и узряването на сперматозоидите продължава при мъжете до дълбока старост. Повечето хромозомни мутации възникват в зародишните клетки. Средно 20% от всички овоцити (яйца) на здрави млади жени носят хромозомни аномалии. При мъжете 5-10% от всички сперматозоиди имат хромозомни аномалии. Тяхната честота може да бъде по-висока, ако има промени (числови или структурни хромозомни аномалии) в хромозомния набор на мъжа. Тежките смущения в сперматогенезата също могат да доведат до увеличаване на броя на сперматозоидите с необичаен набор от хромозоми. Възможно е да се оцени нивото на хромозомни мутации в мъжките зародишни клетки с помощта на молекулярно цитогенетично изследване (FISH анализ) на сперматозоиди. Подобно изследване на ембриони, получени след ин витро оплождане, позволява да се избират ембриони без хромозомни аномалии, както и да се избира пола на нероденото дете, например в случай на наследствени заболявания, свързани с пола.

Независимо от възрастта, семейните двойки, които планират бременност и са загрижени за здравето на бъдещото си потомство, по-специално за раждането на деца с генетични заболявания, могат да потърсят подходяща помощ от медицински генетични консултации. Провеждането на генетично изследване ни позволява да идентифицираме наличието на фактори, които не благоприятстват раждането на здраво потомство.

Ако няма причина за притеснение за това, никаква специално обучениеДа се бъдеща бременностне се извършва. И ако е необходимо, предвид продължителността на узряването на сперматозоидите, такава подготовка трябва да започне най-малко три месеца предварително, а за предпочитане шест месеца до една година. През този период е препоръчително да не се използват силни лекарства. Човек трябва да се въздържа или да се отърве от лоши навици, ако е възможно, премахване или намаляване на влиянието на професионалните и други вредни фактори. Разумният баланс между физическа активност и почивка е много полезен. Важно е да запомните, че психо-емоционалното настроение е от голямо значение за семейна двойка, планираща бременност.

Несъмнено биологичните компоненти, предавани на детето от родителите, са доста важни. Социалните фактори обаче също имат значително влияние върху здравето и развитието на детето. Многобройни изследвания показват, че нивото на интелектуалните способности и характера на човека до известна степен се определят от генетични фактори. Все пак трябва да се отбележи, че степента на развитие на умствените способности до голяма степен се определя от социални фактори - възпитание. Възрастта на родителите сама по себе си не може да повлияе на нивото на развитие на децата. Следователно широко разпространеното мнение, че по-възрастните бащи са по-склонни да раждат гении, е неоснователно.

Обобщавайки, бих искал да отбележа, че здравето на детето еднакво зависи от здравето на двамата родители. И е добре, ако бъдещият татко и бъдеща майкаще има това предвид.

Репродуктивна дисфункцияТова е невъзможността на една семейна двойка да зачене при редовен незащитен полов акт в продължение на 1 година. В 75-80% от случаите бременността настъпва през първите 3 месеца от редовната сексуална активност на млади, здрави съпрузи, т.е. когато съпругът е под 30 години, а съпругата е под 25 години. При по-стари възрастова група(30-35 години) този период се увеличава до 1 година, а след 35 години - повече от 1 година. Приблизително 35-40% безплодни двойкипричинена е от мъж, в 15-20% има смесен фактор на репродуктивна дисфункция.

Причини за репродуктивна дисфункция при мъжете

Паренхимни (секреторни) нарушения на репродуктивната функция: нарушение на сперматогенезата (производството на сперматозоиди в извитите семенни каналчета на тестисите), което се проявява под формата на аспермия (липса на сперматогенни клетки и сперматозоиди в еякулата), азооспермия (липса сперматозоиди в еякулата при откриване на сперматогенни клетки), олигозооспермия, намалена подвижност, нарушения в структурата на сперматозоидите.

Нарушения функции на тестисите:

крипторхизъм, монорхизъм и хипоплазия на тестисите;

орхит (вирусна етиология);

усукване на тестисите;

първичен и вторичен вроден хипогонадизъм;

повишена температура- нарушение на терморегулацията в скротума (варикоцеле, хидроцеле, тесни дрехи);

Синдром само на клетките на Сертоли;

диабет;

прекомерен физически стрес, психологически стрес, тежък хронични болести, вибрации, прегряване на тялото (работа в горещи цехове, злоупотреба със сауна, треска), хипоксия, липса на физическа активност;

ендогенни и екзогенни токсични вещества (никотин, алкохол, лекарства, химиотерапия, професионални вредности);

лъчетерапия;

Мутация на гена за муковисцидоза (вродена липса на семепровода: обструктивна азооспермия, определена чрез полимеразен метод верижна реакция; микроделеция на Y хромозомата (нарушена сперматогенеза различни степенитежест на кариотипното нарушение - структурни хромозомни аберации - Синдром на Клайнфелтер, XYY синдром, хромозомни транслокации, автозомни анеуплоидии) - метод на флуоресцентна хибридизация (FISH), използващ маркирани с флуорохром проби към различни хромозоми.

Причини за репродуктивна дисфункция при жените

Възпалителни процеси и техните последствия ( адхезивен процесв таза и обструкция фалопиевите тръби- “тръбно-перитонеален фактор);

ендометриоза;

хормонални нарушения;

тумори на матката (фиброиди).

тумори на яйчниците (кистома).

По-рядко се срещат хормонални и генетични нарушения. Трябва да се отбележи, че благодарение на напредъка в генетиката стана възможно да се диагностицират редица неизвестни досега причини за мъжка репродуктивна дисфункция. По-специално, това е определянето на локуса на фактора AZF в дългото рамо на Y хромозомата, отговорен за сперматогенезата. Когато изпадне, в спермограмата се откриват груби аномалии до азооспермия.
В някои случаи дори и при най-подробно изследване не е възможно да се установи причината за безплодието.

В този случай можем да говорим за идиопатично намаляване на плодовитостта. Идиопатично намаляване на фертилитета в лоба мъжко безплодиесредно отнема 25-30% (Според различни източници от 1 до 40%). Очевидно такова голямо несъответствие в оценката на етиологията се дължи на липсата на единство в изследването и разликата в интерпретацията на получените клинични и анамнестични данни, което също потвърждава сложността и недостатъчното познаване на проблема за мъжкото безплодие.

Лечение на безплодие

Днес репродуктивна медицинаима солиден запас от познания за лечение на безплодие от всички видове и форми. Основната процедура за повече от три десетилетия е ин витро оплождането (IVF). Процедурата IVF е добре разработена от лекари по целия свят. Състои се от няколко етапа: стимулиране на овулацията при жената, контрол на узряването на фоликулите, последващо събиране на яйцеклетки и сперматозоиди, оплождане в лаборатория, наблюдение на растежа на ембрионите, трансфер на ембриони с най-високо качество в матката в количество от не. повече от 3.

Етапите на лечение са стандартни, но характеристиките на тялото и показанията за IVF изискват индивидуален подход, както при предписването на специални лекарства, така и при определянето на времето на всеки етап от лечението.

Почти всички клиники предлагат нови методи репродуктивна медицина, тяхната ефективност при лечение е доказана от десетки и стотици хиляди родени деца. Но все пак ефективността на използването само на едно IVF е не повече от 40%. Ето защо основната задача на репродуктивните специалисти по света е да увеличат броя на успешните цикли изкуствено осеменяване. Така че напоследък клиниките по репродуктивна медицина практикуват трансфер на петдневни ембриони (бластоцисти) вместо „по-младите“, тридневни. Бластоциста е оптимална за трансфер, тъй като на този етап е по-лесно да се определят перспективите на такъв ембрион за по-нататъшно развитие в тялото на майката.

Други методи за асистирана репродуктивна технология, чийто списък може да варира в различните клиники по репродуктивна медицина, също спомагат за подобряване на статистиката за успешни оплождания.

Често срещан метод за лечение на безплодие е ICSI, което означава директно инжектиране на сперма в яйцеклетката. Обикновено ICSI е показан за мъжко секреторно безплодие и често се комбинира с IVF. Въпреки това, ICSI, който предполага увеличение от 200-400, позволява да се оцени състоянието на спермата само повърхностно, особено тежки патологииспермата не е достатъчна. Затова през 1999 г. учените предложиха повече иновативен метод IMSI. Това включва увеличение от 6600 пъти и ви позволява да оцените най-малките отклонения в структурата на мъжките зародишни клетки.

Методи като предимплантационна генетична диагностика (PGD) и сравнителна геномна хибридизация (CGH) се използват за оценка на риска от генетични аномалии в ембриона. И двата метода включват изследване на ембриона за наличие на патологични промени в генома на ембриона, дори преди прехвърлянето му в матката на жената. Тези методи не само повишават ефективността на ин витро оплождането и са показани при генетични нарушения в генотипа на двойката, но също така намаляват риска от самоаборт и раждане на деца с генетични нарушения.

Безплодието е съществувало преди хиляди години и ще продължи да съществува и в бъдеще. Водещият разказа на MedNews за генетичните причини за безплодието, възможностите за тяхната диагностика и лечение изследователЛаборатория по генетика на репродуктивните нарушения на Федералната държавна бюджетна институция "Център за медицински генетични изследвания", доктор на медицинските науки Вячеслав Борисович Черних.

Вячеслав Борисович, какви са основните причини за репродуктивната дисфункция?

— Има много причини и фактори за репродуктивна дисфункция. Това могат да бъдат генетично обусловени нарушения (различни хромозомни и генни мутации), негативни фактори на околната среда, както и тяхната комбинация - многофакторна патология. Много случаи на безплодие и спонтанен аборт са причинени от комбинация от различни генетични и негенетични (от околната среда) фактори. Но повечето тежки форми на нарушения на репродуктивната система са свързани с генетични фактори.

С развитието на цивилизацията и влошаването на околната среда, репродуктивно здравечовек. В допълнение към генетичните причини, плодовитостта (способността да имате собствено потомство) може да бъде повлияна от много различни негенетични фактори: предишни инфекции, тумори, наранявания, операции, радиация, интоксикация, хормонални и автоимунни нарушения, тютюнопушене, алкохол, наркотици , стрес и психични разстройства, нездравословен начин на живот, професионални вредности и други.

Различни инфекции, предимно предавани по полов път, могат да доведат до намалена плодовитост или безплодие, малформации на плода и/или спонтанен аборт. Усложнения от инфекция (например орхит и епидидимит със заушка при момчета), както и от лечение лекарства(антибиотици, химиотерапия) при дете и дори при плода по време на неговото вътрематочно развитие(когато майката приема лекарства по време на бременност), може да доведе до нарушаване на гаметогенезата и да бъде причина за репродуктивни проблеми, които то ще срещне като възрастен.

През последните десетилетия качеството на семенната течност при мъжете се промени значително, така че стандартите за нейния анализ - спермограми - бяха преразгледани няколко пъти. Ако в средата на миналия век за норма се смяташе концентрация от 100-60-40 милиона сперматозоиди в един милилитър, в края на ХХ век - 20 милиона, сега долната граница на нормата е "слязла". до 15 милиона в 1 милилитър, с обем най-малко 1,5 ml и общ брой най-малко 39 млн. Показателите за подвижността и морфологията на сперматозоидите също бяха ревизирани. Сега те съставляват най-малко 32% от прогресивно подвижните сперматозоиди и най-малко 4% от нормалните сперматозоиди.

Но както и да е, безплодието е съществувало преди хиляди и милиони години и ще продължи да се среща и в бъдеще. И се регистрира не само в човешкия свят, но и в различни живи същества, включително безплодие или спонтанен аборт може да бъде свързан с генетични заболявания, които блокират или намаляват способността за раждане на деца.

За какви нарушения става въпрос?

Съществува голям бройгенетични нарушения на репродукцията, които могат да засегнат различни нива на наследствения апарат - генома (хромозомни, генни и епигенетични). Те могат да повлияят негативно на различни етапи от развитието или функцията на репродуктивната система, етапи от репродуктивния процес.

Някои генетични заболявания са свързани с аномалии в формирането на пола и малформации на половите органи. Например, когато репродуктивната система на едно момиче не се формира или не се развива вътреутробно, то може да се роди с недоразвити или дори липсващи яйчници или матка и фалопиеви тръби. Едно момче може да има дефекти, свързани с аномалии на мъжките полови органи, например недоразвитие на единия или двата тестиса, епидидима или семепровода, крипторхизъм, хипоспадия. В частност тежки случаиСлучват се смущения във формирането на пола, стигащи дотам, че при раждането на дете дори е невъзможно да се определи пола му. Като цяло малформациите на репродуктивната система са на трето място сред всички вродени аномалии – след малформациите на сърдечно-съдовата и нервната система.

Друга група генетични заболявания не засягат формирането на гениталните органи, но водят до забавен пубертет и/или нарушаване на гаметогенезата (процесът на образуване на зародишни клетки), хормонална регулацияфункциониране на хипоталамо-хипофизно-половата ос. Това често се наблюдава при увреждане на мозъка, дисфункция на половите жлези (хипогонадизъм) или други органи ендокринна системаи в крайна сметка може да доведе до безплодие. Хромозомните и генните мутации могат да повлияят само на гаметогенезата - напълно или частично да нарушат производството на достатъчно количество и качество зародишни клетки, способността им да участват в оплождането и развитието на нормален ембрион/плод.

Генетичните нарушения често са причина или фактори за спонтанен аборт. Като цяло, повечето загуби на бременност възникват поради новопоявили се хромозомни мутации, които се образуват по време на деленето на незрели зародишни клетки. Факт е, че „тежките“ хромозомни мутации (например тетраплоидия, триплоидия, монозомия и повечето автозомни тризомии) са несъвместими с продължаващото развитие на ембриона и плода, така че в такива ситуации повечето концепции не завършват с раждането.

Колко семейни двойки са изправени пред този проблем?

Като цяло 15-18% от семейните двойки са изправени пред проблема с безплодието, а всяка седма (около 15%) от клинично регистрираната бременност завършва със спонтанен аборт. Повечето бременности се прекъсват спонтанно най-рано ранни стадии. Често това се случва толкова рано, че жената дори не знае, че е бременна - това са така наречените предклинични загуби (недокументирани бременности). Около две трети от всички бременности се губят през първия триместър - преди 12 седмици. Има биологични причини за това: броят на хромозомните мутации в абортивния материал е около 50-60%, най-високият при анембрионията. През първите дни - седмици този процент е още по-висок - достига 70%, а мозаицизмът в набора от хромозоми се среща при 30-50% от ембрионите. Не е много свързано с това висока ефективност(приблизително 30-40%) бременността настъпва при IVF/ICSI програми без предимплантационна генетична диагностика (PGD).

Кой е по-вероятно да бъде носител на "дефектен" ген - мъж или жена? И как разбирате колко генетично „съвместими“ са съпрузите?

— „Мъжките“ и „женските“ фактори на безплодието се срещат с приблизително еднаква честота. Освен това една трета от безплодните двойки имат нарушения на репродуктивната система от страна на двамата съпрузи. Всички те, разбира се, са много различни. Някои генетични заболявания са по-чести при жените, докато други са по-чести или предимно при мъжете. Съществуват и двойки с изразени или тежки нарушения на репродуктивната система на един от партньорите, както и намалена плодовитост и при двамата съпрузи, като същевременно имат намалена способност за зачеване и/или повишен риск от забременяване. При смяна на партньора (при среща с партньор с нормален или висок репродуктивен потенциал) може да настъпи бременност. Съответно всичко това поражда празни измислици за „несъвместимостта на съпрузите“. Но като такава, няма генетична несъвместимост между женените двойки. В природата има бариери пред междувидовото кръстосване - различни видовеима различен набор от хромозоми. Но всички хора принадлежат към един и същи вид - зомо сапиенс.

Как тогава една двойка може да се увери, че не е безплодна и, най-важното, може да има здраво потомство?

Невъзможно е предварително да се каже точно дали дадена семейна двойка ще има или няма да има проблеми с раждането. За това е необходимо да се извърши цялостно проучване. И дори след това е невъзможно да се гарантира успех на бременността. Това се дължи на факта, че способността за плодовитост (имат жизнеспособно потомство) е много сложна фенотипна черта.

Предполага се, че човешката репродуктивна система и способността за създаване на деца се влияе от поне всеки 10-ти ген - общо приблизително 2-3 хиляди гена. В допълнение към мутациите, човешкият геном съдържа голям брой (милиони) варианти на ДНК (полиморфизми), комбинацията от които формира основата на генетичната предразположеност към определено заболяване. Комбинацията от различни генетични варианти, които влияят върху способността за създаване на потомство, е огромна. Много генетични причини за безплодие нямат клинични прояви в репродуктивната система. Много генетично обусловени нарушения на репродуктивната система клинично изглеждат еднакви, когато са напълно различни причиниА, включително при различни хромозомни и генни мутации, много от така наречените несиндромни разстройства нямат специфична клинична картина, по която да се предположи специфичен генетичен ефект. Всичко това значително усложнява търсенето на генетични нарушения и диагностицирането на наследствени заболявания. За съжаление съществува огромна празнина между познанията за човешката генетика и практическото й използване в медицината. Освен това в Русия има значителен недостиг на генетици, цитогенетици и други специалисти с квалификация по медицинска генетика.

Въпреки това, с много наследствени заболявания и репродуктивни нарушения, включително тези, свързани с генетични фактори, е възможно да имате здрави деца. Но, разбира се, е необходимо да се планират лечението и профилактиката по такъв начин, че да се сведат до минимум рисковете от наследствени заболявания и дефекти в развитието на потомството.

В идеалния случай, преди да планирате бременност, всяка семейна двойка трябва да премине цялостен медицински и генетичен преглед и консултация. Генетик ще прегледа вашата медицинска история, родословие и, ако е необходимо, ще проведе специфични тестове за идентифициране на генетични заболявания/разстройства или тяхното носителство. Извършват се клиничен преглед, цитогенетично изследване и хромозомен анализ. Ако е необходимо, те се допълват от по-подробно молекулярно-генетично или молекулярно-цитогенетично изследване, т.е. изследване на генома за специфични генни мутации или микроструктурни пренареждания на хромозоми. В същото време генетичната диагностика е проучвателна и потвърдителна, но не може напълно да изключи наличието на генетичен фактор. Може да бъде насочен към търсене на мутации и ако се намери, това е голям успех. Но ако не се открият мутации, това не означава, че те не съществуват.

Ако самото диагностициране на генетични заболявания е толкова трудно, тогава какво можем да кажем за лечението?

„Вярно е, че самите генетични промени не могат да бъдат коригирани. Поне към днешна дата генната терапия е разработена само за малък брой наследствени заболявания и тези заболявания предимно не са свързани с репродуктивната система. Но това не означава, че генетичните заболявания, засягащи репродукцията, не могат да бъдат лекувани. Факт е, че лечението може да бъде различно. Ако говорим за премахване на причината за заболяването, то засега това е наистина невъзможно. Но има и друго ниво на лечение - борбата с механизмите на развитие на болестта. Например, при заболявания, свързани с нарушено производство на гонадотропни или полови хормони, е ефективна заместителна терапия или хормонално стимулираща терапия. Но ако има дефект в рецептора за хормона (например за мъжки андрогени), лечението може да е неефективно.

Много проблеми на раждането могат да бъдат успешно решени с помощта на асистираните репродуктивни технологии (АРТ), сред които IVF методите - ин витро оплождане - заемат специално място. IVF дава шанс да имат собствено потомство за много семейни двойки с тежки форми на безплодие и повтарящи се спонтанни аборти, включително такива, причинени от генетични причини.

С помощта на методите за асистирана репродукция е възможно да се преодолее безплодието, дори при такива тежки нарушения на фертилитета при мъжете като азооспермия, олигозооспермия и тежка астено-/тератозооспермия, със запушване или липса на фалопиеви тръби и тежки нарушения на узряването на яйцеклетката. при жените. Ако вашите собствени гамети (зрели зародишни клетки) липсват или са дефектни, можете да постигнете зачеване и да родите дете с помощта на донорски зародишни клетки, а ако е невъзможно да се роди, като прибягвате до програма за сурогатно майчинство.

Допълнителните методи за селекция на зародишни клетки позволяват използването на мъжки зародишни клетки с по-високо качество за оплождане. А предимплантационната генетична диагностика (PGD) на ембриони, която е насочена към идентифициране на хромозомни и генни мутации, помага за раждането на генетично здрави потомци, които нямат мутациите, пренесени от родителите.

Асистираните репродуктивни технологии могат да помогнат и на двойки с повишен риск от спонтанен аборт или раждане на дете с дисбалансиран кариотип и тежки малформации. В такива случаи се извършва IVF процедура с предимплантационна генетична диагностика, при която се избират ембриони с нормален набор от хромозоми и без мутации. Появяват се и нови техники за асистирана репродукция. Например при жени с лошо качество на овоцитите (женски репродуктивни клетки по време на растежа им в яйчника) се използва технология за реконструкция на овоцити, при която се използват донорни клетки, от които са отстранени ядрата. Ядрата на реципиента се вкарват в тези клетки, след което те се оплождат със спермата на съпруга.

Има ли недостатъци на асистираните репродуктивни технологии?

— Да, това може да се отрази негативно на демографската картина в бъдеще. Сред двойките, които имат проблеми с раждането и отиват на IVF, честотата на генетичните промени, особено тези, свързани с нарушения на репродуктивната система, се увеличава. Включително и такива, които не са диагностицирани и могат да бъдат предадени на следващите поколения. Това означава, че бъдещите поколения все повече ще носят тежестта на генните мутации и полиморфизми, свързани с безплодие и спонтанен аборт. За да се намали вероятността от това, е необходимо широко разпространено медико-генетично изследване и консултиране на семейни двойки с проблеми с плодовитостта, включително преди IVF, както и развитието и широкото използване на пренатална (предимплантационна и пренатална) диагностика.

Пълна информация

Репродуктивният процес или човешката репродукция се осъществява от многозвенна система от репродуктивни органи, които осигуряват способността на гаметите да оплождат, зачеването, преимплантацията и имплантирането на зиготата, вътрематочното развитие на ембриона, ембриона и плода, репродуктивната функцията на жената, както и подготовката на тялото на новороденото за посрещане на нови условия на съществуване във външната среда.

Онтогенезата на репродуктивните органи е неразделна част от генетичната програма на цялостното развитие на тялото, насочена към осигуряване на оптимални условия за възпроизвеждане на потомството, като се започне от образуването на половите жлези и произвежданите от тях гамети, тяхното оплождане и завършва с раждане на здраво дете.

Понастоящем се идентифицира обща генна мрежа, отговорна за онтогенезата и образуването на органи на репродуктивната система. Той включва: 1200 гена, участващи в развитието на матката, 1200 гена на простатата, 1200 гена на тестисите, 500 гена на яйчниците и 39 гена, които контролират диференциацията на зародишните клетки. Сред тях бяха идентифицирани гени, които определят посоката на диференциация на бипотенциални клетки според мъжки или според женски тип.

Всички звена на репродуктивния процес са изключително чувствителни към негативното влияние на факторите на околната среда, което води до репродуктивна дисфункция, мъжко и женско безплодие, както и появата на генетични и негенетични заболявания.

ОНТОГЕНЕЗИС НА ОРГАНИ НА РЕПРОДУКТИВНАТА СИСТЕМА

Ранна онтогенеза

Онтогенезата на репродуктивните органи започва с появата на първични зародишни клетки или гоноцити, които се откриват още при

стадий на двуседмичен ембрион. Гоноцитите мигрират от областта на чревната ектодерма през ендодермата на жълтъчната торбичка до областта на примордиите на гонадите или гениталните гребени, където се разделят чрез митоза, образувайки група от бъдещи зародишни клетки (до 32-ия ден от ембриогенезата). Хронологията и динамиката на по-нататъшната диференциация на гоноцитите зависи от пола на развиващия се организъм, докато онтогенезата на половите жлези е свързана с онтогенезата на органите на пикочната система и надбъбречните жлези, които заедно образуват пола.

В самото начало на онтогенезата, в триседмичен ембрион, в областта на нефрогенната връв (производно на междинната мезодерма), зачатъкът на тубулите на първичния бъбрек (предбъбрек) или пронефрос.На 3-4 седмица от развитието, каудално на тубулите на пронефроса (областта на нефротома), се образува зачатъкът на първичния бъбрек или мезонефрос.До края на 4-та седмица от вентралната страна на мезонефроса започват да се образуват гонадните примордии, които се развиват от мезотелиума и представляват индиферентни (бипотенциални) клетъчни образувания, а пронефротичните тубули (дукти) се свързват с мезонефросните тубули, които се наричат Волфови канали.От своя страна, парамезонефрална, или мюлерови каналисе образуват от области на междинна мезодерма, които се отделят под влиянието на Волфовия канал.

В дисталния край на всеки от двата волфови канала, в областта на навлизането им в клоаката, се образуват израстъци под формата на уретерни рудименти. На 6-8 седмица от развитието те растат в междинната мезодерма и образуват тубули метанефрос- това е вторичен или окончателен (окончателен) бъбрек, образуван от клетки, произхождащи от задните части на Волфовите канали и нефрогенна тъкан на задната част на мезонефроса.

Сега нека да разгледаме онтогенезата на човешкия биологичен пол.

Образуване на мъжки род

Образуването на мъжкия пол започва на 5-6 седмица от развитието на ембриона с трансформации на волфовите канали и завършва до 5-ия месец от развитието на плода.

На 6-8 седмица от развитието на ембриона, от производните на задните части на Волфовите канали и нефрогенната тъкан на задната част на мезонефроса, мезенхимът расте по горния ръб на първичния бъбрек, образувайки полова връв (връв) , който се разделя, свързвайки се с тубулите на първичния бъбрек, вливайки се в неговия канал и дава

началото на семенните тръби на тестисите. От Волфовите канали се образуват отделителни пътища. Средната част на Волфовите канали се удължава и се трансформира в еферентни канали, а от долната част се образуват семенни мехурчета. Горната част на канала на първичния бъбрек се превръща в епидидимис (епидидимис), а долната част на канала се превръща в еферентния канал. След това Мюлеровите канали се редуцират (атрофират) и остават само горните краища (morgania hydatid) и долните краища (мъжка матка). Последният се намира в дебелината простатната жлеза(простата) на мястото, където семепроводът навлиза в уретрата. Простатата, тестисите и купъровите (булбоуретралните) жлези се развиват от епитела на стената на урогениталния синус (уретрата) под въздействието на тестостерон, чието ниво в кръвта на 3-5-месечния плод достига това в кръвта на полово зрял мъж, което осигурява маскулинизация на половите органи.

Под контрола на тестостерона се развиват структурите на вътрешните мъжки полови органи от Волфовите канали и тубулите на горния мезонефрос, а под въздействието на дихидротестостерон (производно на тестостерона) се формират външните мъжки полови органи. Мускулните и съединителнотъканните елементи на простатата се развиват от мезенхима, а лумените на простатата се формират след раждането в пубертет. Пенисът се образува от зачатъка на главата на пениса в гениталния туберкул. В този случай гениталните гънки растат заедно и образуват кожната част на скротума, в която растат издатини на перитонеума през ингвиналния канал, в който след това се изместват тестисите. Изместването на тестисите в таза до мястото на бъдещите ингвинални канали започва в 12-седмичния ембрион. Зависи от действието на андрогените и хорионния хормон и възниква поради изместването на анатомичните структури. Тестисите преминават през ингвиналните канали и достигат до скротума едва на 7-8 месец от развитието. Ако спускането на тестисите в скротума се забави (поради различни причини, включително генетични), се развива едностранен или двустранен крипторхизъм.

Образуване на женския род

Образуването на женския пол става с участието на Мюлеровите канали, от които на 4-5 седмица от развитието се образуват зачатъците на вътрешните женски полови органи: матката, фалопиевите тръби,

горните две трети на вагината. Канализирането на вагината, образуването на кухина, тяло и шийка на матката се случват само при 4-5-месечен плод чрез развитието на мезенхим от основата на тялото на първичния бъбрек, което допринася за разрушаването на свободните краища на репродуктивните връзки.

Медулата на яйчниците се образува от останките на тялото на първичния бъбрек, а от гениталния гребен (рудимента на епитела) гениталните връзки продължават да растат в кортикалната част на бъдещите яйчници. В резултат на по-нататъшно покълване тези нишки се разделят на първични фоликули, всеки от които се състои от гоноцит, заобиколен от слой фоликуларен епител - това е резерв за образуването на бъдещи зрели ооцити (около 2 хиляди) по време на овулация. Врастването на половите връзки продължава след раждането на момичето (до края на първата година от живота), но нови първични фоликули вече не се образуват.

В края на първата година от живота мезенхимът отделя началото на гениталните връзки от гениталните гребени и този слой образува мембраната на съединителната тъкан (албугинея) на яйчника, върху която са остатъците от гениталните гребени. запазени под формата на неактивен зародишен епител.

Нива на полова диференциация и техните нарушения

Човешкият пол е тясно свързан с характеристиките на онтогенезата и възпроизводството. Има 8 нива на полово разграничаване:

Генетичен пол (молекулярен и хромозомен) или пол на ниво гени и хромозоми;

Гаметичен пол или морфогенетична структура на мъжки и женски гамети;

Гонаден пол или морфогенетична структура на тестисите и яйчниците;

Хормонален пол или баланс на мъжки или женски полови хормони в тялото;

Соматичен (морфологичен) пол или антропометрични и морфологични данни за гениталиите и вторичните полови белези;

Психически пол или умствено и сексуално самоопределение на индивида;

Социален пол, или определяне на ролята на индивида в семейството и обществото;

Граждански пол или пол, записан при издаване на паспорт. Нарича се още пол на образованието.

Когато всички нива на полова диференциация съвпадат и всички връзки на репродуктивния процес са нормализирани, човек се развива с нормален биологичен мъжки или женски пол, нормална сексуална и генеративна потентност, сексуална идентичност, психосексуална ориентация и поведение.

Схема на връзките между на различни ниваПоловата диференциация при хората е показана на фиг. 56.

Началото на диференциацията на пола трябва да се счита за 5 седмици от ембриогенезата, когато гениталния туберкул се образува чрез пролиферация на мезенхим, потенциално представляващ или зачатъка на главичката на пениса, или зачатъка на клитора - това зависи от формирането на бъдещия биологичен секс. Приблизително от този момент гениталните гънки се трансформират или в скротум, или в срамни устни. Във втория случай, между гениталния туберкул и гениталните гънки, първичният генитален отвор. Всяко ниво на диференциация на пола е тясно свързано с формирането както на нормалната репродуктивна функция, така и на нейните нарушения, придружени от пълно или непълно безплодие.

Генетичен пол

Генно ниво

Генното ниво на полова диференциация се характеризира с експресията на гени, които определят посоката на полова диференциация на бипотенциални клетъчни образувания (виж по-горе) според мъжкия или женския тип. Говорим за цяла генна мрежа, включваща гени, разположени както върху гонозомите, така и върху автозомите.

Към края на 2001 г. 39 гена са класифицирани като гени, контролиращи онтогенезата на репродуктивните органи и диференциацията на зародишните клетки (Chernykh V.B., Kurilo L.F., 2001). Явно сега са още повече. Нека да разгледаме най-важните от тях.

Няма съмнение, че централното място в мрежата на генетичния контрол на диференциацията на мъжкия пол принадлежи на гена SRY. Този ген с едно копие без интрон е локализиран в дисталната част на късото рамо на Y хромозомата (Yp11.31-32). Той произвежда фактор за определяне на тестисите (TDF), който също се среща при XX мъже и XY жени.

Ориз. 56.Схема на връзките между различните нива на полова диференциация при хората (по Chernykh V.B. и Kurilo L.F., 2001). Гени, участващи в гонадалната диференциация и онтогенезата на гениталните органи: SRY, SOX9, DAX1, WT1, SF1, GATA4, DHH, DHT. Хормони и хормонални рецептори: FSH (фоликулостимулиращ хормон), LH (лутеинизиращ хормон), AMH (анти-мюлеров хормон), AMHR (AMHR рецепторен ген), T, AR (андрогенен рецепторен ген), GnRH (гонадотропин-освобождаващ хормонален ген). ), GnRH-R (GnRH рецепторен ген), LH-R (LH рецепторен ген), FSH-R (FSH рецепторен ген). Знаци: “-” и “+” означават липса и наличие на ефект

Първоначално активирането на гена SRY се случва в клетките на Сертоли, които произвеждат анти-Мюлеров хормон, който засяга клетките на Лайдиг, които са чувствителни към него, което индуцира развитието на семенни тубули и регресия на Мюлеровите канали в развиващото се мъжко тяло. В този ген са открити голям брой точкови мутации, свързани с гонадна дисгенезия и/или инверсия на пола.

По-специално, генът SRY може да бъде изтрит на Y хромозомата и по време на хромозомната конюгация в профазата на първото мейотично делене, той може да бъде транслоциран на X хромозомата или която и да е автозома, което също води до дисгенезия на гонадите и/или инверсия на пола .

Във втория случай се развива организмът на XY жена, имащ шнуровидни гонади с женски външни полови органи и феминизация на телосложението (виж по-долу).

В същото време е вероятно формирането на XX-мъжки организъм, характеризиращ се с мъжки фенотип с женски кариотип - това е синдром на de la Chapelle (виж по-долу). Транслокацията на гена SRY към Х-хромозомата по време на мейозата при мъжете се среща с честота 2% и е придружена от тежки нарушения на сперматогенезата.

През последните години беше отбелязано, че процесът на мъжка полова диференциация включва редица гени, разположени извън SRY локуса (има няколко десетки от тях). Например нормалната сперматогенеза изисква не само наличието на мъжки диференцирани полови жлези, но и експресията гени, които контролират развитието на зародишните клетки.Тези гени включват гена на азооспермичния фактор AZF (Yq11), чиито микроделеции причиняват нарушения на сперматогенезата; при тях се наблюдава както почти нормален брой сперматозоиди, така и олигозооспермия. Важна роля принадлежи на гените, разположени на Х-хромозомата и автозомите.

Ако е локализиран на X хромозомата, това е генът DAX1. Той е локализиран в Xp21.2-21.3, в така наречения чувствителен към дозата локус на обръщане на пола (DDS). Смята се, че този ген се експресира нормално при мъжете и участва в контролирането на развитието на техните тестиси и надбъбречни жлези, което може да доведе до адреногенитален синдром (AGS). Например, установено е, че дублирането на DDS региона е свързано с обръщане на пола при XY индивиди и неговата загуба е свързана с мъжки фенотип и Х-свързана вродена надбъбречна недостатъчност. Общо три вида мутации са идентифицирани в гена DAX1: големи делеции, делеции с един нуклеотид и замествания на бази. Всички те водят до хипоплазия на надбъбречната кора и хипоплазия на тестисите поради нарушена диференциация

набиране на стероидогенни клетки по време на онтогенезата на надбъбречните жлези и половите жлези, което се проявява чрез AGS и хипогонадотропен хипогонадизъм поради дефицит на глюкокортикоиди, минералкортикоиди и тестостерон. Такива пациенти имат тежки нарушения на сперматогенезата (до пълно блокиране) и дисплазия клетъчна структуратестисите. И въпреки че пациентите развиват вторични полови белези, често се наблюдава крипторхизъм поради дефицит на тестостерон по време на миграцията на тестисите в скротума.

Друг пример за локализиране на ген върху X хромозомата е генът SOX3, който принадлежи към семейството на SOX и е един от гените на ранното развитие (виж Глава 12).

В случай на локализация на ген върху автозоми, това е, първо, генът SOX9, който е свързан с гена SRY и съдържа HMG кутия. Генът е локализиран на дългото рамо на хромозома 17 (17q24-q25). Неговите мутации причиняват кампомелична дисплазия, проявяваща се с множество аномалии на скелета и вътрешните органи. В допълнение, мутациите на гена SOX9 водят до XY полова инверсия (пациенти с женски фенотип и мъжки кариотип). При такива пациенти външните гениталии са развити според женския тип или имат двойна структура, а техните дисгенетични гонади могат да съдържат единични зародишни клетки, но по-често са представени от ивични структури (връзки).

Следните гени са група от гени, които регулират транскрипцията по време на диференциацията на клетките, участващи в гонадалната онтогенеза. Сред тях са гените WT1, LIM1, SF1 и GATA4. Освен това първите 2 гена участват в първичното, а вторите два гена - във вторичното определяне на пола.

Първично определяне на половите жлези по ползапочва на 6-седмична възраст на ембриона, а вторичната диференциация се причинява от хормони, произвеждани от тестисите и яйчниците.

Нека разгледаме някои от тези гени. По-специално, генът WT1, локализиран върху късото рамо на хромозома 11 (11p13) и свързан с тумор на Wilms. Неговата експресия се намира в междинната мезодерма, диференцираща метанефросния мезенхим и гонадите. Доказана е ролята на този ген като активатор, коактиватор или дори транскрипционен репресор, необходим още на етапа на бипотенциалните клетки (преди етапа на активиране на SRY гена).

Предполага се, че генът WT1 е отговорен за развитието на гениталния туберкул и регулира освобождаването на клетки от целомичния епител, което поражда клетките на Сертоли.

Смята се също, че мутациите в гена WT1 могат да причинят обръщане на пола, когато регулаторните фактори, участващи в сексуалната диференциация, са дефицитни. Тези мутации често се свързват със синдроми, характеризиращи се с автозомно доминантно унаследяване, включително WAGR синдром, синдром на Denis-Drash и синдром на Frazier.

Например синдромът на WAGR се причинява от делеция на гена WT1 и е придружен от тумор на Wilms, аниридия, рожденни дефектиразвитие на пикочно-половата система, умствена изостаналост, гонадна дисгенезия и предразположение към гонадобластоми.

Синдромът на Denis-Drash се причинява от missense мутация в гена WT1 и само понякога се комбинира с тумор на Wilms, но почти винаги се характеризира с ранна проява на тежка нефропатия със загуба на протеин и нарушения на сексуалното развитие.

Синдромът на Frazier се причинява от мутация в донорното място на сплайс на екзон 9 на гена WT1 и се проявява чрез дисгенезия на гонадите (женски фенотип с мъжки кариотип), нефропатия с късно начало и фокална склероза на гломерулите на бъбреците.

Нека разгледаме и гена SF1, локализиран на хромозома 9 и действащ като активатор (рецептор) на транскрипция на гени, участващи в биосинтезата на стероидни хормони. Продуктът на този ген активира синтеза на тестостерон в клетките на Leydig и регулира експресията на ензими, които контролират биосинтезата на стероидни хормони в надбъбречните жлези. В допълнение, SF1 генът регулира експресията на DAX1 гена, който има SF1 място в неговия промотор. Предполага се, че по време на морфогенезата на яйчниците генът DAX1 предотвратява транскрипцията на гена SOX9 чрез потискане на транскрипцията на гена SF1. И накрая, генът CFTR, известен като ген на кистозна фиброза, се наследява по автозомно рецесивен начин. Този ген е локализиран на дългото рамо на хромозома 7 (7q31) и кодира протеин, отговорен за трансмембранния транспорт на хлоридни йони. Разглеждането на този ген е подходящо, тъй като при мъжките носители на мутантния алел на гена CFTR често се наблюдава двустранно отсъствие на семепровода и аномалии на епидидима, водещи до обструктивна азооспермия.

Хромозомно ниво

Както знаете, яйцеклетката винаги носи една X хромозома, докато спермата носи или една X хромозома, или една Y хромозома (съотношението им е приблизително еднакво). Ако яйцето е оплодено

се образува от сперматозоид с X хромозома, бъдещият организъм развива женски пол (кариотип: 46, XX; съдържа две еднакви гонозоми). Ако една яйцеклетка се оплоди от сперматозоид с Y хромозома, се формира мъжкият пол (кариотип: 46, XY; съдържа две различни гонозоми).

По този начин формирането на мъжкия пол обикновено зависи от наличието на една X и една Y хромозома в хромозомния набор. Y хромозомата играе решаваща роля в половата диференциация. Ако не е там, тогава половата диференциация протича според женския тип, независимо от броя на Х-хромозомите. В момента са идентифицирани 92 гена на Y хромозомата. В допълнение към гените, които формират мъжкия пол, следните са локализирани на дългото рамо на тази хромозома:

GBY (гонадобластомен ген) или онкоген, който инициира тумор в дисгенетични гонади, развиващи се в мозаични форми с 45,X/46,XY кариотип при индивиди с мъжки и женски фенотип;

GCY (локус за контрол на растежа), разположен близо до част от Yq11; неговата загуба или нарушаване на последователностите причинява нисък ръст;

SHOX (псевдоавтозомен регион I локус), участващ в контрола на растежа;

Протеинов ген клетъчни мембраниили H-Y антиген на хистосъвместимост, по-рано погрешно считан за основен фактор при определяне на пола.

Сега нека да разгледаме генетичните сексуални разстройства на хромозомно ниво. Този тип разстройство обикновено се свързва с неправилна сегрегация на хромозомите в анафазата на митозата и профазата на мейозата, както и с хромозомни и геномни мутации, в резултат на което вместо две еднакви или две различни гонозоми и автозоми може да има бъда:

Числени аномалии на хромозомите, при които кариотипът разкрива една или повече допълнителни гонозоми или автозоми, липсата на една от двете гонозоми или техните мозаечни варианти. Примери за такива разстройства включват: синдроми на Klinefelter - полизомия на X хромозомата при мъже (47, XXY), полизомия на Y хромозома при мъже (47, XYY), трипло-X синдром (полизомия на X хромозома при жени (47, XXX ), синдром на Шерешевски-Търнър (монозомия на X хромозомата при жени, 45, X0), мозаечни случаи на анеуплоидия на гонозоми; маркер

Или мини-хромозоми, получени от една от гонозомите (негови производни), както и синдроми на автозомна тризомия, включително синдром на Даун (47, XX, +21), синдром на Патау (47, XY, +13) и синдром на Едуардс (47, XX, +18)). Структурни аномалии на хромозомите, при които в кариотипа се открива част от една гонозома или автозома, което се определя като микро- и макроделеции на хромозоми (съответно загуба на отделни гени и цели участъци). Микроделециите включват: делеция на участък от дългото рамо на Y хромозомата (локус Yq11) и свързаната загуба на AZF локуса или фактора на азооспермия, както и делеция на гена SRY, което води до нарушения на сперматогенезата, гонадалната диференциация и XY инверсия на пола. По-специално, локусът на AZF съдържа редица гени и генни семейства, отговорни за определени етапи на сперматогенезата и плодовитостта при мъжете. Локусът има три активни подрегиона: a, b и c. Локусът присъства във всички клетки, с изключение на червените кръвни клетки. Въпреки това, локусът е активен само в клетки на Сертоли.

Смята се, че скоростта на мутация на AZF локуса е 10 пъти по-висока от скоростта на мутация в автозомите. Причината за мъжкото безплодие е високият риск от предаване на Y-делеции, засягащи този локус, на синовете. През последните години локусните изследвания станаха задължително правилопо време на ин витро оплождане (IVF), както и при мъже с брой на сперматозоидите под 5 милиона/ml (азооспермия и тежка олигоспермия).

Макроделециите включват: синдром на de la Chapelle (46, XX-мъжки), синдром на Wolf-Hirschhorn (46, XX, 4p-), синдром на "котешки вик" (46, XY, 5p-), синдром на частична монозомия на хромозома 9 ( 46, XX, 9р-). Например, синдромът на de la Chapelle е хипогонадизъм с мъжки фенотип, мъжка психосоциална ориентация и женски генотип. Клинично е подобен на синдрома на Klinefelter, комбиниран с хипоплазия на тестисите, азооспермия, хипоспадия (дефицит на тестостерон поради вътрематочна недостатъчност на синтеза му от клетките на Leydig), умерена гинекомастия, очни симптоми, нарушена сърдечна проводимост и забавяне на растежа. Патогенетичните механизми са тясно свързани с механизмите на истинския хермафродитизъм (виж по-долу). И двете патологии се развиват спорадично, често в едни и същи семейства; повечето случаи на SRY са отрицателни.

В допълнение към микро- и макроделеции се разграничават пери- и парацентрични инверсии (участък от хромозома се завърта на 180 ° вътре в хромозомата, включвайки центромера или вътре в ръка, без да включва центромера). Съгласно най-новата хромозомна номенклатура, инверсията се обозначава със символа Ph. При пациенти с безплодие и спонтанен аборт често се откриват мозаечна сперматогенеза и олигоспермия, свързани с инверсии на следните хромозоми:

Хромозома 1; Често се наблюдава Ph 1p34q23, което води до пълен блок на сперматогенезата; Ph 1p32q42 се открива по-рядко, което води до блокиране на сперматогенезата на пахитеновия етап;

Хромозоми 3, 6, 7, 9, 13, 20 и 21.

Реципрочни и нереципрочни транслокации (взаимен равен и неравномерен обмен между нехомоложни хромозоми) възникват между хромозоми от всички класифицирани групи. Пример за реципрочна транслокация е Y-автозомна транслокация, придружена от нарушена полова диференциация, репродукция и безплодие при мъжете поради аплазия на сперматогенния епител, инхибиране или блокиране на сперматогенезата. Друг пример са редки транслокации между X-Y, Y-Y гонозоми. Фенотипът при такива пациенти може да бъде женски, мъжки или двоен. При мъжете с Y-Y транслокация се наблюдава олиго или азооспермия в резултат на частично или пълно блокиране на сперматогенезата на етапа на образуване на сперматоцит I.

Специален клас са транслокациите от Робъртсънов тип между акроцентричните хромозоми. Те се срещат при мъже с нарушена сперматогенеза и/или безплодие по-често от реципрочните транслокации. Например Робертсоновата транслокация между хромозоми 13 и 14 води или до пълно отсъствие на сперматогония в семенните тубули, или до незначителни промени в техния епител. Във втория случай мъжете могат да поддържат плодовитост, въпреки че най-често проявяват блок на сперматогенезата на етапа на сперматоцитите. Класът на транслокациите включва също полицентрични или дицентрични хромозоми (с две центромери) и пръстенни хромозоми (центрични пръстени). Първите възникват в резултат на обмен на два центрични фрагмента от хомоложни хромозоми, те се откриват при пациенти с репродуктивни нарушения. Последните са структури, затворени в пръстен, включващ центромера. Образуването им е свързано с увреждане на двете рамена на хромозомата, което води до свободните краища на нейния фрагмент

Играчен секс

За илюстрация възможни причинии механизмите на нарушения на гаметното ниво на диференциация на пола, ще разгледаме, въз основа на данни от електронна микроскопия, процеса на образуване на гамети по време на нормална мейоза. На фиг. 57 показва модел на синаптонемалния комплекс (SC), отразяващ последователността от събития по време на синапсис и десинапсис на хромозоми, участващи в кросинговъра.

В началния етап на първото разделение на мейозата, съответстващо на края на интерфазата (етап на пролептотен), хомоложните родителски хромозоми се декондензират и в тях се виждат аксиални елементи, които започват да се формират. Всеки от двата елемента включва две сестрински хроматиди (съответно 1 и 2 и 3 и 4). На този и следващия (втори) етап - лептотен - настъпва директно образуване на аксиални елементи на хомоложни хромозоми (виждат се хроматинови бримки). Началото на третия етап - зиготена - се характеризира с подготовка за сглобяване на централния елемент на SC, а в края на зиготенния синапсис или спрежение(придържайки се

Ориз. 57.Модел на синаптонемния комплекс (по Preston D., 2000). Числата 1, 2 и 3, 4 показват сестрински хроматиди на хомоложни хромозоми. Други пояснения са дадени в текста

дължина) на два странични елемента на SC, образуващи заедно централен елемент или двувалентен, включително четири хроматиди.

По време на зиготената хомоложните хромозоми са ориентирани с техните теломерни краища към един от полюсите на ядрото. Образуването на централния елемент на SC е напълно завършено на следващия (четвърти) етап - пахитена, когато в резултат на процеса на конюгация се образува хаплоиден брой полови биваленти. Всеки двувалентен има четири хроматиди - това е така наречената хромомерна структура. Започвайки от пахитеновия стадий, половият двувалентен постепенно се измества към периферията на клетъчното ядро, където се трансформира в плътно репродуктивно тяло. В случай на мъжка мейоза, това ще бъде сперма от първи ред. На следващия (пети) етап - диплотен - завършва синапсисът на хомоложните хромозоми и настъпва техният десинапсис или взаимно отблъскване. В този случай SC постепенно намалява и се запазва само в областите на хиазмата или зоните, в които директно се извършва кръстосване или рекомбинационен обмен на наследствен материал между хроматидите (вижте глава 5). Такива зони се наричат ​​рекомбинационни възли.

По този начин хиазмата е област от хромозомата, в която две от четирите хроматиди на половия двувалент влизат в кръстосване една с друга. Това е хиазмата, която държи хомоложни хромозоми в една двойка и осигурява разминаването на хомолозите към различни полюси в анафаза I. Отблъскването, което се случва в диплотената, продължава на следващия (шести) етап - диакинеза, когато настъпва модификация на аксиалните елементи с разделяне на хроматидните оси. Диакинезата завършва с кондензация на хромозоми и разрушаване на ядрената мембрана, което съответства на прехода на клетките към метафаза I.

На фиг. 58 показва схематично представяне на аксиалните елементи или две странични (овални) нишки - пръчките на централното пространство на SC с образуването на тънки напречни линии между тях. В централното пространство на SC между страничните пръчки се вижда плътна зона от припокриващи се напречни линии и се виждат хроматинови бримки, простиращи се от страничните пръчки. По-светлата елипса в централното пространство на SC е рекомбинантен нодул. По време на по-нататъшна мейоза (например мъжка) в началото на анафаза II, четири хроматиди се разминават, образувайки унивалентни по протежение на отделни гонозоми X и Y, и по този начин четири сестрински клетки или сперматиди се образуват от всяка деляща се клетка. Всеки сперматид има хаплоиден набор

хромозоми (редуцирани наполовина) и съдържа рекомбиниран генетичен материал.

По време на периода на пубертета в мъжкото тяло сперматидите влизат в сперматогенезата и благодарение на редица морфофизиологични трансформации се трансформират във функционално активни сперматозоиди.

Гамичните полови разстройства са или резултат от нарушен генетичен контрол на миграцията на първичните зародишни клетки (PPC) в зачатъка на гонадите, което води до намаляване на броя или дори пълно отсъствиеКлетки на Сертоли (синдром на клетките на Сертоли) или резултат от мейотични мутации, които причиняват нарушаване на конюгацията на хомоложни хромозоми в зиготена.

По правило нарушенията на гаметичния пол се причиняват от аномалии на хромозомите в самите гамети, което например в случай на мъжка мейоза се проявява чрез олиго-, азоо- и тератозооспермия, което влияе негативно на репродуктивната способност на мъжа. .

Доказано е, че аномалиите на хромозомите в гаметите водят до тяхното елиминиране, смърт на зиготата, ембриона, плода и новороденото, причиняват абсолютно и относително мъжко и женско безплодие и са причините за спонтанни аборти, пропуснати бременности, мъртвородени, раждания на деца с дефекти в развитието и ранна детска смъртност.

Гонаден секс

Диференциацията на гонадния пол включва създаването в тялото на морфогенетичната структура на гонадите: или тестиси, или яйчници (виж фиг. 54 по-горе).

Когато промените в пола на половите жлези са причинени от генетични фактори и фактори на околната среда, основните нарушения са:

Ориз. 58.Схематично представяне на централното пространство на синаптонемния комплекс (според Сорокина Т.М., 2006)

незия или гонадна дисгенезия (включително смесен тип) и истински хермафродитизъм. Репродуктивна системадвата пола се развиват в началото на вътреутробната онтогенеза по единен план успоредно с развитието на отделителната система и надбъбречните жлези - т.нар. безразличен етап.Първото образуване на репродуктивната система под формата на целомичен епител се случва в ембриона на повърхността на първичния бъбрек - волфовото тяло. След това идва етапът на гонобластите (епител на гениталните гребени), от който се развиват гоноцитите. Те са заобиколени от фоликуларни епителни клетки, които осигуряват трофизъм.

Нишки, състоящи се от гоноцити и фоликуларни клетки, навлизат в стромата на първичния бъбрек от гениталните хребети и в същото време каналът на Мюлер (парамезонефрален) преминава от тялото на първичния бъбрек до клоаката. Следва отделното развитие на мъжките и женските полови жлези. Какво се случва е следното:

А.Мъжки пол. Мезенхимът расте по горния ръб на първичния бъбрек, образувайки полова връв (връв), която се разделя, свързвайки се с тубулите на първичния бъбрек, вливайки се в неговия канал и поражда семенните тубули на тестисите. В същото време от бъбречни тубулиобразуват се еферентни тубули. По-нататък горна частКаналът на първичния бъбрек се превръща в придатък на тестиса, а долният се превръща в семепровода. Тестисите и простатата се развиват от стената на урогениталния синус.

Действието на мъжките полови хормони (андрогени) зависи от действието на хормоните на предния дял на хипофизната жлеза. Производството на андрогени се осигурява от съвместната секреция на интерстициалните клетки на тестисите, сперматогенния епител и поддържащите клетки.

Простатата е жлезисто-мускулен орган, състоящ се от два странични лоба и провлак (среден лоб). В простатата има около 30-50 жлези, секретът им се отделя в семепровода в момента на еякулацията. Към продуктите, секретирани от семенните везикули и простатата (първични сперматозоиди), докато се движат по семепровода и уретрата, се добавят мукоидните и подобни продукти на булбоуретралните жлези или клетките на Купър (в горната част на уретрата). Всички тези продукти се смесват и излизат под формата на дефинитивна сперма - течност с леко алкална реакция, която съдържа сперматозоиди и съдържа вещества, необходими за тяхното функциониране: фруктоза, лимонена киселина,

цинк, калций, ерготонин, редица ензими (протеинази, глюкозидази и фосфатази).

б.Женски пол. Мезенхимът се развива в основата на тялото на първичния бъбрек, което води до разрушаване на свободните краища на репродуктивните връзки. В този случай каналът на първичния бъбрек атрофира, а каналът на Мюлер, напротив, се диференцира. Горните му части стават фалопиеви тръби, чиито краища се отварят във фунии и обхващат яйчниците. Долните части на Мюлеровите канали се сливат и дават начало на матката и вагината.

Медулата на яйчниците се превръща в останките от тялото на първичния бъбрек, а от гениталния ръб (рудимента на епитела) гениталните връзки продължават да растат в кортикалната част на бъдещите яйчници. Продуктите на женските полови жлези са фоликулостимулиращ хормон (естроген) или фоликулин и прогестерон.

Фоликуларен растеж, овулация, циклични промени жълто тяло, редуването на производството на естроген и прогестерон се определя от връзките (изместванията) между гонадотропните хормони на хипофизната жлеза и специфичните активатори на адренохипофизиотропната зона на хипоталамуса, която контролира хипофизната жлеза. Следователно нарушения регулаторни механизмина нивото на хипоталамуса, хипофизната жлеза и яйчниците, развити, например, в резултат на тумори, травматични мозъчни наранявания, инфекция, интоксикация или психо-емоционален стрес, разстройство полова функцияи стават причини за преждевременен пубертет или менструални нередности.

Хормонален пол

Хормоналният секс е поддържането на баланса на мъжките и женските полови хормони (андрогени и естрогени) в тялото. Определящото начало на развитието на тялото според мъжкия тип са два андрогенни хормона: анти-Мюлеров хормон или AMH (MIS фактор), който причинява регресия на Мюлеровите канали и тестостерон. MIS факторът се активира от гена GATA4, разположен в 19p13.2-33 и кодиращ протеин - гликопротеин. Неговият промотор съдържа място, което разпознава SRY гена, който е свързан от консенсусната последователност AACAAT/A.

Секрецията на хормона AMN започва на 7 седмица от ебриогенезата и продължава до пубертета, след което рязко спада при възрастни (поддържайки много ниско ниво).

Смята се, че AMN е необходим за развитието на тестисите, узряването на спермата и инхибирането на растежа на туморните клетки. Под контрола на тестостерона вътрешните мъжки полови органи се образуват от Волфовите канали. Този хормон се превръща в 5-алфатестостерон и с негова помощ се формират външните мъжки полови органи от урогениталния синус.

Биосинтезата на тестостерон се активира в клетките на Leydig от транскрипционния активатор, кодиран от гена SF1 (9q33).

И двата хормона имат както местни, така и общо действиевърху маскулинизацията на екстрагениталните целеви тъкани, което причинява сексуален дисморфизъм на централната нервна система, вътрешните органи и размера на тялото.

По този начин важна роля в окончателното формиране на външните мъжки полови органи принадлежи на андрогените, произведени в надбъбречните жлези и тестисите. Освен това е необходимо не само нормално нивоандрогени, но техните нормално функциониращи рецептори, в противен случай се развива синдром на андрогенна нечувствителност (ATS).

Андрогенният рецептор е кодиран от AR гена, разположен в Xq11. В този ген са идентифицирани над 200 точкови мутации (предимно единични нуклеотидни замествания), свързани с инактивиране на рецептора. От своя страна естрогените и техните рецептори играят важна роля във вторичното определяне на пола при мъжете. Те са необходими за подобряване на репродуктивната им функция: узряване на сперматозоидите (увеличаване на тяхната качествени показатели) и костна тъкан.

Хормоналните сексуални нарушения възникват поради дефекти в биосинтезата и метаболизма на андрогените и естрогените, участващи в регулирането на структурата и функционирането на органите на репродуктивната система, което причинява развитието на редица вродени и наследствени заболявания, като AGS, хипергонадотропен хипогонадизъм и др. Например, външните гениталии при мъжете се формират от женски тип с дефицит или пълна липса на андрогени, независимо от наличието или отсъствието на естрогени.

Соматичен пол

Соматичните (морфологични) сексуални разстройства могат да бъдат причинени от дефекти в образуването на рецептори за полови хормони в целевите тъкани (органи), което е свързано с развитието на женски фенотип с мъжки кариотип или пълен синдром на тестикуларна феминизация (синдром на Морис).

Синдромът се характеризира с Х-свързан тип наследяване и е най-честата причина за фалшив мъжки хермафродитизъм, проявяващ се в пълна и непълна форма. Това са пациенти с женски фенотип и мъжки кариотип. Тестисите им са разположени интраперитонеално или по протежение на ингвиналните канали. Външните полови органи имат различна степен на маскулинизация. Производните на Мюлеровите канали - матката, фалопиевите тръби - липсват, вагиналният процес е съкратен и завършва сляпо.

Производните на Волфовите канали - семепроводът, семенните мехурчета и епидидимът - са хипопластични при различни степени. По време на пубертета пациентите изпитват нормално развитие млечни жлези, с изключение на бледност и намаляване на диаметъра на ареолите на зърната, оскъдно окосмяване в пубиса и аксиларните области. Понякога липсва вторично окосмяване. При пациентите взаимодействието на андрогените и техните специфични рецептори е нарушено, така че генетичните мъже се чувстват като жени (за разлика от транссексуалните). Хистологичното изследване разкрива хиперплазия на клетките на Лайдиг и клетките на Сертоли, както и липса на сперматогенеза.

Пример за непълна тестикуларна феминизация е синдромът на Reifenstein. Обикновено това е мъжки фенотип с хипоспадия, гинекомастия, мъжки кариотип и безплодие. Въпреки това, може да има мъжки фенотип със значителни дефекти в маскулинизацията (микропенис, перинеална хипоспадия и крипторхизъм), както и женски фенотип с умерена клиторомегалия и леко сливане на срамните устни. В допълнение, при фенотипни мъже с пълна маскулинизация се идентифицира лека форма на синдром на тестикуларна феминизация с гинекомастия, олигозооспермия или азооспермия.

Психически, социален и граждански пол

Разглеждането на психични, социални и граждански полови разстройства в дадено лице не е задача на това учебно помагало, тъй като този вид нарушение се отнася до отклонения в сексуалната идентичност и самообразование, сексуална ориентация и полова роля на индивида и подобни психически, психологически и други социални значими факториполовото развитие.

Помислете за примера на транссексуалността (един от чести нарушенияумствен пол), придружен от патологичното желание на индивида да промени пола си. Често този синдром

наречена сексуално-естетическа инверсия (еолизъм) или психичен хермафродитизъм.

Автоидентификацията и сексуалното поведение на индивида се залагат в пренаталния период от развитието на тялото чрез съзряване на структурите на хипоталамуса, което в някои случаи може да доведе до развитие на транссексуалност (интерсексуалност), т.е. двойственост на структурата на външните гениталии, например с AGS. Тази двойственост води до неправилна регистрация на граждански (паспортен) пол. Водещи симптоми: инверсия на полова идентичност и социализация на индивида, изразяващи се в отхвърляне на пола, психосоциална дезадаптация и саморазрушително поведение. Средна възрастПациентите обикновено са на възраст 20-24 години. Мъжкият транссексуализъм е много по-разпространен от женския транссексуализъм (3:1). Описани са семейни случаи и случаи на транссексуалност сред монозиготни близнаци.

Природата на заболяването е неясна. Психиатричните хипотези обикновено не се потвърждават. Донякъде обяснението може да е хормонално зависима диференциация на мозъка, която протича успоредно с развитието на половите органи. Например, доказано е, че нивото на половите хормони и невротрансмитери по време на критични периоди от детското развитие е свързано с полова идентификация и психосоциална ориентация. Освен това се предполага, че генетичната основа на женския транссексуализъм може да бъде дефицит на 21-хидроксилаза при майката или плода, причинен от пренатален стрес, чиято честота е значително по-висока при пациентите в сравнение с общата популация.

Причините за транссексуализма могат да се разглеждат от две гледни точки.

Първа позиция- това е нарушение на диференциацията на психичния пол поради несъответствие между диференциацията на външните гениталии и диференциацията на сексуалния център на мозъка (напредване на първата и изоставане на втората диференциация).

Втора позицияе нарушение на диференциацията на биологичния пол и формирането на последващо сексуално поведение в резултат на дефект в рецепторите на половите хормони или тяхната необичайна експресия. Възможно е тези рецептори да се намират в мозъчни структури, необходими за формирането на последващо сексуално поведение. Трябва също така да се отбележи, че транссексуалността е обратното на тестикуларния синдром

феминизация, при която пациентите никога не се съмняват в своята принадлежност женски пол. В допълнение, този синдром трябва да се разграничава от синдрома на трансвестизъм като психиатричен проблем.

Класификации на генетични нарушения на репродукцията

В момента има много класификации на генетични репродуктивни нарушения. По правило те отчитат характеристиките на половата диференциация, генетичния и клиничния полиморфизъм при нарушенията на половото развитие, спектъра и честотата на генетичните, хромозомните и хормоналните нарушения и други особености. Нека разгледаме една от най-новите, най-пълните класификации (Grumbach M. et al., 1998). Той подчертава следното.

аз Нарушения на гонадната диференциация.

Истински хермафродитизъм.

Гонадна дисгенезия при синдром на Клайнфелтер.

Синдром на гонадна дисгенезия и неговите варианти (синдром на Шерешевски-Търнър).

Пълни и непълни форми на XX-дисгенезия и XY-дисгенезия на половите жлези. Като пример, помислете за дисгенезия на гонадите с кариотип 46, XY.Ако генът SRY определя диференциацията на гонадите в тестисите, тогава неговите мутации водят до дисгенезия на гонадите в XY ембриони. Това са индивиди с женски фенотип, висок ръст, мъжко телосложение и кариотип. При тях се наблюдава женска или двойна структура на външните полови органи, липса на развитие на млечните жлези, първична аменорея, оскъдно полово окосмяване, хипоплазия на матката и фалопиевите тръбии самите гонади, които са представени от съединителнотъканни връзки, разположени високо в таза. Този синдром често се нарича чиста форма на гонадна дисгенезия с 46,XY кариотип.

II. Женски фалшив хермафродитизъм.

Андроген-индуциран.

Вродена надбъбречна хипоплазия или AHS. Това е често срещано автозомно-рецесивно заболяване, което в 95% от случаите е резултат от дефицит на ензима 21-хидроксилаза (цитохром Р45 С21). Разделя се на “класическа” форма (честота в популацията 1:5000-10000 новородени) и “некласическа” форма (честота 1:27-333) в зависимост от клинична изява. 21-хидроксилазен ген

(CYP21B) се картографира към късото рамо на хромозома 6 (6p21.3). В този локус са идентифицирани два тандемно разположени гена - функционално активният ген CYP21B и псевдогенът CYP21A, който е неактивен поради или делеция в екзон 3, или вмъкване с изместване на рамката в екзон 7, или безсмислена мутация в екзон 8. Наличието на псевдоген води до нарушения на хромозомното сдвояване при мейозата и следователно до генна конверсия (преместване на фрагмент от активния ген към псевдоген) или делеция на част от сенс гена, което нарушава функцията на активния ген. Генната конверсия представлява 80% от мутациите, а делециите представляват 20% от мутациите.

Дефицитът на ароматаза или мутацията на гена CYP 19, ARO (P450 - ароматазен ген), е локализиран в сегмента 15q21.1.

Получаване на андрогени и синтетични прогестогени от майката.

Неандроген-индуциран, причинен от тератогенни фактори и свързан с малформации на червата и пикочните пътища.

III. Мъжки фалшив хермафродитизъм.

1. Нечувствителност на тестикуларната тъкан към hCG и LH (агенезия и клетъчна хипоплазия).

2. Вродени дефекти в биосинтезата на тестостерон.

2.1. Дефекти на ензими, засягащи биосинтезата на кортикостероиди и тестостерон (опции вродена хиперплазиянадбъбречна кора):

■ STAR дефект (липоидна форма на вродена надбъбречна хиперплазия);

■ 3 бета-HSD дефицит (3 бетахидрокортикоид дехидрогеназа);

■ дефицит на ген CYP 17 (ген на цитохром P450C176) или 17алфа-хидроксилаза-17,20-лиаза.

2.2. Ензимни дефекти, които основно нарушават биосинтезата на тестостерон в тестисите:

■ Дефицит на CYP 17 (ген на цитохром P450C176);

■ Дефицит на 17 бета-хидростероид дехидрогеназа, тип 3 (17 бета-HSD3).

2.3. Дефекти в чувствителността на целевите тъкани към андрогени.

■ 2.3.1. Андрогенна нечувствителност (резистентност):

синдром на пълна тестикуларна феминизация (синдром

Морис);

синдром на непълна тестикуларна феминизация (болест на Reifenstein);

Андрогенна нечувствителност при фенотипно нормални мъже.

■ 2.3.2. Дефекти в метаболизма на тестостерона в периферните тъкани - дефицит на гама редуктаза 5 (SRD5A2) или псевдовагинална перинеоскротална хипоспадия.

■ 2.3.3. Дисгенетичен мъжки псевдохермафродитизъм:

непълна XY гонадна дисгенезия (мутация на WT1 гена) или синдром на Frazier;

X/XY мозаицизъм и структурни аномалии (Xp+, 9p-,

Мисенс мутация на гена WT1 или синдром на Denis-Drash; WT1 генна делеция или WAGR синдром; SOX9 генна мутация или кампомелична дисплазия; SF1 генна мутация;

Х-свързана тестикуларна феминизация или синдром на Морис.

■ 2.3.4. Дефекти в синтеза, секрецията и отговора на анти-Мюлеров хормон - персистиращ синдром на Мюлеровия канал

■ 2.3.5. Дисгенетичен мъжки псевдохермафродитизъм, причинен от прогестогени и естрогени на майката.

■ 2.3.6. Дисгенетичен мъжки псевдохермафродитизъм, причинен от излагане на химически фактори на околната среда.

IV. Некласифицирани форми на аномалии на сексуалното развитие при мъжете:хипоспадия, двойно развитие на гениталиите при XY мъже с mCD.

ГЕНЕТИЧНИ ПРИЧИНИ ЗА БЕЗПЛОДИЕ

Генетичните причини за безплодие включват: синаптични и десинаптични мутации, анормален синтез и сглобяване на SC компоненти (вижте гаметичния секс по-горе).

Определена роля играе анормалната кондензация на хромозомни хомолози, което води до маскиране и изчезване на началните точки на конюгиране и следователно до грешки в мейозата, които възникват във всяка от неговите фази и етапи. Малка част от нарушенията се дължат на синаптични дефекти в профазата на първо разделение на

под формата на асинаптични мутации, които инхибират сперматогенезата до стадия на пахитена в профаза I, което води до излишък на броя на клетките в лептотена и зиготена, отсъствието на полов мехур в пахитена, причинявайки наличието на неконюгиращ двувалентен сегмент и ненапълно оформен синаптонемален комплекс.

По-чести са десинаптичните мутации, които блокират гаметогенезата до етапа на метафаза I, причинявайки дефекти в SC, включително неговата фрагментация, пълна липса или нередност, както и асиметрия на хромозомната конюгация.

В същото време могат да се наблюдават частично синаптирани би- и мултисинаптонемни комплекси, техните асоциации с полови XY-биваленти, които не са изместени към периферията на ядрото, а „закотвени“ в централната му част. В такива ядра не се образуват полови телца, а клетките с тези ядра подлежат на селекция на пахитенен етап – това е т.нар. отвратителен арест.

Класификация на генетичните причини за безплодие

1. Гонозомни синдроми (включително мозаечни форми): синдроми на Клайнфелтер (кариотипове: 47,XXY и 47,XYY); YY-анеуплоидия; инверсия на пола (46,XX и 45,X - мъже); структурни мутации на Y хромозомата (делеции, инверсии, пръстенови хромозоми, изохромозоми).

2. Автозомни синдроми, причинени от: реципрочни и робертсонови транслокации; други структурни пренареждания (включително маркерни хромозоми).

3. Синдроми, причинени от тризомия на хромозома 21 (болест на Даун), частични дупликации или делеции.

4. Хромозомни хетероморфизми: инверсия на хромозома 9 или Ph (9); фамилна Y хромозомна инверсия; повишен хетерохроматин на Y хромозомата (Ygh+); повишен или намален перицентромерен съставен хетерохроматин; уголемени или дублирани сателити на акроцентрични хромозоми.

5. Хромозомни аберации в спермата: тежка първична тестикулопатия (последици от лъчетерапия или химиотерапия).

6. Мутации на Y-свързани гени (например микроделеция в AZF локуса).

7. Мутации на Х-свързани гени: синдром на андрогенна нечувствителност; Синдроми на Калман и Кенеди. Помислете за синдрома на Калман - това е вродено (често фамилно) нарушение на секрецията на гонадотропин при индивиди от двата пола. Синдромът се причинява от дефект в хипоталамуса, проявяващ се с дефицит на гонадотропин-освобождаващ хормон, което води до намаляване на производството на гонадотропини от хипофизната жлеза и развитие на вторичен хипогонадотропен хипогонадизъм. Придружава се от дефект на обонятелните нерви и се проявява с аносмия или хипосмия. При болните мъже се наблюдава евнухоидизъм (тестисите остават на нивото на пубертета по размер и консистенция), липсва цветно зрение, има вродена глухота, цепнатина на устната и небцето, крипторхизъм и костна патология със скъсяване на IV метакарпална кост. Понякога се появява гинекомастия. Хистологичното изследване разкрива незрели семенни тубули, облицовани с клетки на Сертоли, сперматогонии или първични сперматоцити. Клетките на Leydig отсъстват, вместо това има мезенхимни прекурсори, които с въвеждането на гонадотропини се развиват в клетки на Leydig. Х-свързаната форма на синдрома на Калман се причинява от мутация в гена KAL1, който кодира аносмин. Този протеин играе ключова роля в миграцията на секретиращите клетки и растежа на обонятелните нерви към хипоталамуса. Описано е също автозомно-доминантно и автозомно-рецесивно унаследяване на това заболяване.

8. Генетични синдроми, при които безплодието е водещ симптом: мутации на гена за кистозна фиброза, придружени от липса на семепровод; CBAVD и CUAVD синдроми; мутации в гени, кодиращи бета субединицата на LH и FSH; мутации в гени, кодиращи рецептори за LH и FSH.

9. Генетични синдроми, при които безплодието не е водещ симптом: недостатъчност на активността на стероидогенезните ензими (21-бета-хидроксилаза и др.); недостатъчност на редуктазната активност; Анемия на Фанкони, хемохроматоза, бетаталасемия, миотонична дистрофия, церебеларна атаксия с хипогонадотропен хипогонадизъм; Синдроми на Bardet-Biedl, Noonan, Prader-Willi и Prune-Belli.

Безплодие при женитесе случва със следните нарушения. 1. Гонозомни синдроми (включително мозаечни форми): синдром на Шерешевски-Търнър; гонадна дисгенезия с нисък ръст -

кариотипове: 45,X; 45Х/46,ХХ; 45,Х/47,ХХХ; Xq изохромозома; del(Xq); del(Xp); r(X).

2. Гонадна дисгенезия с клетъчна линия, носеща Y хромозомата: смесена гонадна дисгенезия (45,X/46,XY); гонадна дисгенезия с кариотип 46,XY (синдром на Swyer); гонадна дисгенезия с истински хермафродитизъм с клетъчна линия, която носи Y хромозомата или има транслокации между X хромозомата и автозомите; гонадна дисгенезия при трипло-Х синдром (47,XXX), включително мозаечни форми.

3. Автозомни синдроми, причинени от инверсии или реципрочни и Робертсонови транслокации.

4. Хромозомни аберации в овоцитите на жени над 35 години, както и в овоцитите на жени с нормален кариотип, при които 20% или повече от овоцитите могат да имат хромозомни аномалии.

5. Мутации в Х-свързани гени: пълна форма на тестикуларна феминизация; Синдром на чуплива X (FRAXA, fraX синдром); Синдром на Калман (виж по-горе).

6. Генетични синдроми, при които безплодието е водещ симптом: мутации в гените, кодиращи FSH субединицата, LH и FSH рецепторите и GnRH рецептора; BPES синдроми (блефарофимоза, птоза, епикантус), Denis-Drash и Frazier.

7. Генетични синдроми, при които безплодието не е водещ симптом: липса на ароматна активност; дефицит на стероидогенезни ензими (21-бета-хидроксилаза, 17-бета-хидроксилаза); бета таласемия, галактоземия, хемохроматоза, миотонична дистрофия, кистозна фиброза, мукополизахаридоза; DAX1 генни мутации; Синдром на Прадер-Уили.

Тази класификация обаче не взема предвид редица наследствени заболявания, свързани с мъжкото и женското безплодие. По-специално, той не включва хетерогенна група от заболявания, обединени от общото наименование „автозомно рецесивен синдром на Картагенер“ или синдром на неподвижност на ресничките на ресничестите епителни клетки на горните дихателни пътища, жгутиците на спермата и фибриите на яйцепровода. Например, към днешна дата са идентифицирани повече от 20 гена, които контролират образуването на камшичета на спермата, включително редица генни мутации

DNA11 (9p21-p13) и DNAH5 (5p15-p14). Този синдром се характеризира с наличие на бронхиектазии, синузит, пълна или частична инверсия на вътрешните органи, малформации на гръдните кости, вродени сърдечни заболявания, полиендокринна недостатъчност, белодробен и сърдечен инфантилизъм. Мъжете и жените с този синдром често, но не винаги, са безплодни, тъй като тяхното безплодие зависи от степента на увреждане на двигателната активност на камшичетата на спермата или фибриите на яйцепровода. В допълнение, пациентите имат вторично развита аносмия, умерена загуба на слуха и носни полипи.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Като неразделна част от общата програма за генетично развитие, онтогенезата на органите на репродуктивната система е многовръзков процес, който е изключително чувствителен към действието на широк спектър от мутагенни и тератогенни фактори, които определят развитието на наследствени и вродени заболявания, репродуктивна дисфункция и безплодие. Следователно, онтогенезата на органите на репродуктивната система е най-ярката демонстрация на общите причини и механизми на развитие и формиране както на нормални, така и на патологични функции, свързани с основните регулаторни и защитни системи на тялото.

Характеризира се с редица особености.

В генната мрежа, участваща в онтогенезата на репродуктивната система на човека, има: в женското тяло - 1700+39 гена, в мъжкото тяло - 2400+39 гена. Възможно е през следващите години цялата генна мрежа на органите на репродуктивната система да заеме второ място по брой гени след мрежата на невроонтогенезата (с 20 хиляди гена).

Действието на отделните гени и генни комплекси като част от тази генна мрежа е тясно свързано с действието на половите хормони и техните рецептори.

Идентифицирани са многобройни хромозомни нарушения на половата диференциация, свързани с неразделяне на хромозомите в анафазата на митозата и профазата на мейозата, числени и структурни аномалии на гонозомите и автозомите (или техните мозаечни варианти).

Установени са нарушения в развитието на соматичния пол, свързани с дефекти в образуването на рецептори за полови хормони в целевите тъкани и развитието на женски фенотип с мъжки кариотип - синдром на пълна тестикуларна феминизация (синдром на Морис).