„Kas dešimtas genas veikia žmogaus reprodukcinę sistemą. Vyrų reprodukcinės funkcijos sutrikimas

Dauguma žinomų mutacijų sukelia brendimo nebuvimą arba vėlavimą ir dėl to nevaisingumą. Tačiau žmonės, turintys seksualinis vystymasis gerai. Daugumos mutacijų, sukeliančių nevaisingumą, tyrimas dabar neturi praktinės reikšmės. Tačiau kai kurie atvejai nusipelno ypatingo dėmesio, nes jie dažnai pasitaiko kasdienėje praktikoje.

Dvišalė kraujagyslių aplazija

Dvišalė kraujagyslių aplazija yra 1-2 proc. nevaisingų vyrų. Daugumos duomenų duomenimis, 75 % atvejų nustatomos CF geno mutacijos, dėl kurių išsivysto cistinė fibrozė. Pagrindinis pavojus tokiais atvejais yra galimybė pagimdyti vaiką, sergantį cistine fibroze. Būtina ištirti, ar abiejuose partneriuose nėra mutacijų, ir tada atlikti atitinkamą konsultaciją. Jei abu partneriai yra cistinės fibrozės nešiotojai, jos rizika vaikui siekia 25% (priklausomai nuo mutacijos pobūdžio). Net jei pas vyrą randama tik viena mutacija, sukelianti cistinę fibrozę, o moteris nėra jos nešiotoja, geriau apsisaugoti ir nusiųsti porą genetiko konsultacijai. Maždaug 20 % atvejų dvišalę kraujagyslių aplaziją lydi inkstų apsigimimai, o vieno tyrimo su tokiais pacientais metu cistinę fibrozę sukeliančių mutacijų neaptikta (nors analizuotų mutacijų skaičius buvo nedidelis).

Reikia pabrėžti, kad masinio tyrimo tikslas – nustatyti cistinę fibrozę, o ne aplaziją. Mutacijų, sukeliančių kraujagyslių aplaziją, deriniai yra įvairūs ir sudėtingi, todėl konsultuoti šios ligos atveju sunku. Pirmuosiuose dvišalės kraujagyslių aplazijos genetikos tyrimuose nebuvo nei vieno dalyvio, homozigotinio dėl AF508 mutacijos, dažniausiai pasitaikančios CF geno mutacijos, kuri 60–70% atvejų pasitaiko esant klasikinei cistinės fibrozės formai. . Maždaug 20% ​​pacientų iš karto turi dvi CF geno mutacijas, kurios būdingos cistinei fibrozei – daugeliu atvejų tai yra missense mutacijos (dviejų alelių derinys, sukeliantis lengva forma cistine fibroze arba vienu aleliu, sukeliančiu lengvą ligos formą ir vieną, sukeliantį sunkią). Taip pat rastas polimorfizmas 8 introne, kuriame timinų skaičius skirtinguose aleliuose yra 5, 7 arba 9. Esant 5T aleliui, transkripcijos metu praleidžiamas 9 egzonas, o mRNR, o vėliau ir baltymas, yra sutrumpinti. Dažniausias dvišalės kraujagyslių aplazijos genotipas (apie 30% atvejų) yra alelio, turinčio mutaciją, sukeliančią cistinę fibrozę, ir 5T alelio derinys.

R117H mutacija įtraukta į atranką, nes jos derinys su kitomis, sunkesnėmis CF geno mutacijomis gali sukelti cistinę fibrozę. Jei aptinkama R117H mutacija, atliekamas išvestinis tyrimas, siekiant nustatyti 5T/7T/9T polimorfizmą. Kai aptinkamas 5T alelis, būtina nustatyti, ar jis yra toje pačioje chromosomoje su R117H (t. y. cis padėtyje), ar kitoje (trans padėtyje). 5T alelis, esantis „c“ padėtyje, palyginti su R117H, sukelia cistinę fibrozę, o jei moteris taip pat nešioja vieną iš ligą sukeliančių alelių, vaiko cistinės fibrozės rizika siekia 25 proc. Cistinės fibrozės genetikos sudėtingumas išryškėja žiūrint į 5T alelio homozigotų fenotipų įvairovę. 5T alelio buvimas sumažina mRNR stabilumą, ir yra žinoma, kad pacientams, kurių nepakitusios mRNR lygis yra 1-3% normos, cistinė fibrozė išsivysto klasikine forma. Esant nepakitusios mRNR lygiui, kuris yra daugiau nei 8-12% normos, liga nepasireiškia, o esant vidutiniam lygiui, skirtingi variantai, nuo visiško ligos apraiškų nebuvimo iki dvišalės kraujagyslių aplazijos ir lengvos cistinės fibrozės formos. Taip pat reikėtų pažymėti, kad kraujagyslių aplazija lengvais atvejais gali būti ir vienašalė. Bendroje populiacijoje 5T alelis pasitaiko maždaug 5%, su vienašale kraujagyslių aplazija - 25%, o su dvišale aplazija - 40%.

Amerikos medicinos genetikos koledžas ir Amerikos akušerių ir ginekologų koledžas rekomenduoja aptikti tik 25 mutacijas, kurių paplitimas JAV populiacijoje yra ne mažesnis kaip 0,1%, o tirti 5T/7T/9T polimorfizmus tik kaip išvestinį testą. Tačiau praktiškai daugelis laboratorijų gali sumažinti išlaidas, įtraukdamos šį tyrimą į savo pagrindinę programą, o tai, kaip parodyta aukščiau, gali sukelti didžiulių sunkumų interpretuojant rezultatus. Reikia atsiminti, kad masinio tyrimo tikslas – nustatyti cistinę fibrozę.

Genai, reguliuojantys spermatogenezę

Manoma, kad už spermatogenezę atsakingi genai yra pažymėti Y chromosomoje AZF srityje, esančioje Yq11 lokuse (SR Y genas yra trumpojoje Y chromosomos rankoje). Kryptimi nuo centromeros iki distalinės rankos dalies AZFa, AZFb ir AZFc sritys išsidėsto iš eilės. AZFa regione yra USP9Y ir DBY genai, AZFb srityje yra RBMY genų kompleksas, o /4Z/c srityje yra DAZ genas.

Kai kurie genai, susiję su spermatogenezės reguliavimu, genome atstovaujami keliomis kopijomis. Matyt, genome yra 4-6 DAZ geno kopijos ir 20-50 RBMY šeimos genų arba pseudogenų. DBY ir USP9Y genome pavaizduoti viena kopija. Dėl daugybės pasikartojančių sekų ir tyrimų plano skirtumų Y chromosomos regionų, kontroliuojančių spermatogenezę, analizė yra kupina didelių sunkumų. Pavyzdžiui, delecijos AZF srityje buvo aptiktos daugiausia analizuojant DNR žymėjimo vietas, trumpas DNR sekas su žinoma chromosomų vieta. Kuo daugiau jų analizuojama, tuo didesnė tikimybė aptikti delecijas. Apskritai AZF srities ištrynimai dažniau pasitaiko nevaisingiems vyrams, tačiau buvo pranešta ir sveikiems vyrams.

Įrodymai, kad AZF regione yra genų, reguliuojančių spermatogenezę, buvo intrageninė USP9Y geno, dar vadinamo DFFRY, delecija (nes ji yra homologiška atitinkamam Drosophila faf genui). Nevaisingas vyras turėjo keturių bazinių porų ištrynimą, kurio neturėjo jo sveikas brolis. Šie stebėjimai kartu su in vitro duomenimis rodo, kad USP9Y geno mutacija pablogina spermatogenezę. Iš naujo analizuodami anksčiau paskelbtus duomenis, mokslininkai nustatė dar vieną USP9Y geno deleciją, kuri sutrikdo spermatogenezę.

Apžvelgus beveik 5000 nevaisingų vyrų apklausos duomenis dėl Y chromosomos mutacijų, paaiškėjo, kad maždaug 8,2% atvejų (palyginti su 0,4% sveikų) yra delecijos viename ar keliuose AZF regiono regionuose. Atskirų tyrimų metu rodikliai svyravo nuo 1 iki 35 proc. Remiantis minėta apžvalga, delecijos dažniausiai pasitaiko AZFc srityje (60 %), po to seka AZFb (16 %) ir AZFa (5 %). Likę atvejai yra ištrynimų keliuose regionuose derinys (dažniausiai susiję su AZFc ištrynimais). Dauguma mutacijų rasta vyrams, sergantiems azoospermija (84 %) arba sunkia oligozoospermija (14 %), apibrėžiama kaip spermatozoidų skaičius mažesnis nei 5 mln./ml. Duomenų apie ištrynimus AZF srityje interpretacija yra labai sudėtinga, nes:

1. jų randama ir nevaisingoje, ir in sveiki vyrai;
2. DAZ ir RBMY klasterių, turinčių kelias genų kopijas, buvimas apsunkina analizę;
3. įvairiais tyrimais buvo tiriami skirtingi spermos parametrai;
4. Y-chromosomos kontiginių žemėlapių rinkinys nebuvo pilnas dėl pasikartojančių sekų;
5. nebuvo pakankamai duomenų apie sveikus vyrus.

Dvigubai aklame tyrime, kuriame dalyvavo 138 vyrų IVF poros, 100 sveikų vyrų ir 107 jauni Danijos kariškiai, buvo atlikti lytinių hormonų lygiai, spermos parametrai ir AZF srities analizė. AZF regionui tirti buvo panaudota 21 DNR žymėjimo vieta; adresu normalūs parametrai spermatozoidų ir visais atvejais, kai spermatozoidų skaičius viršijo 1 mln./ml, delecijos nerasta. 17% idiopatinės azoospermijos ar kriptozoospermijos atvejų ir 7% kitų azoospermijos ir kriptozoospermijos tipų atvejų buvo aptiktos delecijos AZFc srityje. Įdomu tai, kad nė vienas tyrimo dalyvis neturėjo ištrynimų AZFa ir AZFb regionuose. Tai rodo, kad AZFc regione esantys genai yra svarbiausi spermatogenezei. Vėliau buvo atliktas didesnis tyrimas, kuris davė panašius rezultatus.

Jei Y chromosomoje aptinkamos delecijos, tai reikėtų aptarti su abiem būsimais tėvais. Pagrindinis pavojus palikuonims yra tai, kad sūnūs gali paveldėti šią ištrynimą iš savo tėvo ir būti nevaisingi – tokie atvejai aprašyti. Atrodo, kad šie ištrynimai neturi įtakos IVF veiksmingumui ir nėštumo dažniui.

Trapiojo X sindromas moterims, sergančioms priešlaikiniu kiaušidžių nepakankamumu

Pavieniais priešlaikinio kiaušidžių nepakankamumo atvejais maždaug 2–3 % moterų nustatoma FMR1 geno, atsakingo už trapiojo X sindromo atsiradimą, premutacija; moterų, sergančių paveldimu priešlaikiniu kiaušidžių nepakankamumu, šios premutacijos dažnis siekia 12-15%. Trapią Xq28 lokuso sritį galima aptikti kariotipais nustatant ląsteles, auginamas folio rūgšties trūkumo sąlygomis, tačiau dažniausiai atliekama DNR analizė. Trapus X sindromas reiškia ligas, kurias sukelia padidėjęs trinukleotidų pasikartojimų skaičius: įprastai FMR1 genas turi mažiau nei 50 CCG sekos pakartojimų, premutacijos nešiotojams jų skaičius yra 50-200, o vyrams trapusis X sindromas – daugiau nei 200 (visiška mutacija). Trapiam X sindromui būdingas X susietas dominuojantis paveldėjimo modelis su nepilnu skverbimu.

Svarbu nustatyti premutacijos nešiotojus, nes jais gali būti ir kiti šeimos nariai: gali turėti sūnų su trapiu X sindromu, kuris pasireiškia protiniu atsilikimu, būdingais veido bruožais, makroorchizmu.

Antrinis hipogonadizmas ir Kalmano sindromas vyrams

Vyrams, sergantiems Kalmano sindromu, būdinga anosmija ir antrinis hipogonadizmas; vidurinės linijos veido defektai, vienašalė inkstų agenezė ir neurologiniai sutrikimai- sinkinezė, okulomotoriniai ir smegenėlių sutrikimai. Kalmano sindromui būdingas X susietas recesyvinis paveldėjimo tipas ir jį sukelia KALI geno mutacijos; rodo, kad 10–15% izoliuoto trūkumo atvejų atsiranda dėl Kallmano sindromo gonadotropiniai hormonai anosmija sergantiems vyrams. Neseniai buvo atrasta autosominė dominuojanti Kalmano sindromo forma, kurią sukelia FGFR1 geno mutacijos. Esant izoliuotam gonadotropinių hormonų trūkumui be anosmijos, dažniausiai nustatomos GnRHR geno (gonadoliberino receptorių geno) mutacijos. Tačiau jie sudaro tik 5–10% visų atvejų.

Visa informacija

Dauginimosi procesas arba žmogaus reprodukcija vykdoma kelių grandžių sistema reprodukciniai organai, kurios užtikrina lytinių ląstelių gebėjimą apvaisinti, pastojimą, preimplantaciją ir zigotos implantaciją, embriono, embriono ir vaisiaus intrauterinį vystymąsi, moters reprodukcinę funkciją, taip pat naujagimio kūno paruošimą, kad jis atitiktų naujas sąlygas. egzistavimas išorinėje aplinkoje.

Dauginimosi organų ontogeniškumas yra neatskiriama bendro organizmo vystymosi genetinės programos dalis, kuria siekiama sudaryti optimalias sąlygas palikuonių dauginimuisi, pradedant lytinių liaukų ir jų gaminamų lytinių ląstelių susidarymu, jų apvaisinimu ir baigiant lyties organų formavimu. sveiko vaiko gimimas.

Šiuo metu yra nustatytas bendras genų tinklas, atsakingas už ontogeniškumą ir reprodukcinės sistemos organų formavimąsi. Jį sudaro: 1200 genų, dalyvaujančių gimdos vystymesi, 1200 prostatos genų, 1200 sėklidžių genų, 500 kiaušidžių genų ir 39 genai, kontroliuojantys lytinių ląstelių diferenciaciją. Tarp jų buvo nustatyti genai, kurie lemia bipotencialių ląstelių diferenciacijos kryptį arba pagal vyrišką, tiek pagal moteriškas tipas.

Visos reprodukcinio proceso dalys yra itin jautrios neigiamam aplinkos veiksnių poveikiui, dėl kurio atsiranda reprodukcinės funkcijos sutrikimas, vyrų ir moterų nevaisingumas, genetinių ir negenetinių ligų atsiradimas.

REPRODUKTINĖS SISTEMOS ORGANŲ ONTOGENEZĖ

Ankstyvoji ontogenezė

Dauginimosi organų ontogenezė prasideda atsiradus pirminėms lytinėms ląstelėms arba gonocitams, kurie jau aptinkami

dviejų savaičių embriono stadija. Gonocitai migruoja iš žarnyno ektodermos srities per trynio maišelio endodermą į lytinių liaukų užuomazgų arba lytinių organų raukšlių sritį, kur dalijasi mitozės būdu, sudarydami būsimų lytinių ląstelių telkinį (iki 32). embriogenezės dienos). Gonocitų tolesnės diferenciacijos chronologija ir dinamika priklauso nuo besivystančio organizmo lyties, o lytinių liaukų ontogeniškumas siejamas su organų ontogeniškumu. šlapimo organų sistema ir antinksčių liaukos, kurios kartu sudaro grindis.

Pačioje ontogenezės pradžioje trijų savaičių embrione nefrogeninės virvės (tarpinės mezodermos darinio) srityje pirminio inksto kanalėlių užuomazga (pronefrosas) arba pronefrosas. 3-4 vystymosi savaitę uodegos link pronefroso kanalėlių (nefrotomos srities), pirminio inksto užuomazgos arba mezonefrosas. 4 savaičių pabaigoje ventralinėje mezonefros pusėje pradeda formuotis lytinių liaukų užuomazgos, besivystančios iš mezotelio ir reprezentuojančios indiferentiškus (bipotencialius) ląstelių darinius, o pronefroziniai kanalėliai (latakai) jungiasi su lytinių liaukų kanalėliais. mezonefros, kurie vadinami vilko latakai. Savo ruožtu, paramesonefrinis arba miulerio kanalai susidaro iš tarpinės mezodermos atkarpų, kurios yra izoliuotos veikiant vilko latakui.

Kiekvieno iš dviejų vilko latakų distaliniame gale, jų patekimo į kloaką zonoje, susidaro ataugos šlapimtakių užuomazgų pavidalu. 6-8 vystymosi savaitę jie sudygsta į tarpinę mezodermą ir suformuoja kanalėlius. metanefrosas- tai antrinis arba galutinis (galutinis) inkstas, sudarytas iš ląstelių, gautų iš užpakalinių vilko kanalų dalių ir užpakalinio mezonefroso nefrogeninio audinio.

Dabar panagrinėkime žmogaus biologinės lyties ontogeniškumą.

Vyriškos lyties formavimasis

Vyriškos lyties formavimasis prasideda 5-6 embriono vystymosi savaitę, kai transformuojasi vilko latakai ir baigiasi 5 vaisiaus vystymosi mėnesį.

6-8 embriono vystymosi savaitę iš užpakalinių vilko kanalų dalių ir mezonefros užpakalinės dalies nefrogeninio audinio išauga mezenchimas išilgai pirminio inksto viršutinio krašto, sudarydamas lytinį laidą (virkštą). , kuris skyla, jungiasi su pirminio inksto kanalėliais, kuris patenka į jo lataką ir suteikia

sėklidžių sėklinių vamzdelių pradžia. Iš vilko latakų susidaro šalinimo takai. Vidurinė vilko latakų dalis pailgėja ir virsta eferentiniais latakais, o iš apatinės – sėklinės pūslelės. Viršutinė pirminio inksto latako dalis tampa sėklidės priedėliu (epididimiu), o apatinė latako dalis – eferentiniu kanalu. Po to Miulerio latakai susiaurėja (atrofuojasi), iš jų lieka tik viršutiniai galai (mirksėjimas hidatidė) ir apatiniai galai (vyriška gimda). Pastarasis yra storoje prostatos(prostatos) kraujagyslių santakoje į šlaplė. Iš urogenitalinės sinuso (šlaplės) sienelės epitelio, veikiant testosteronui, išsivysto prostata, sėklidės ir vario liaukos (šlaplės), kurio lygis 3-5 mėnesių vaisiaus kraujyje pasiekia brandaus patino kraujas, užtikrinantis lytinių organų maskulinizaciją.

Testosteronui kontroliuojant, iš viršutinio mezonefroso vilko latakų ir kanalėlių išsivysto vidinių vyriškų lytinių organų struktūros, o dihidrotestosterono (testosterono darinio) įtakoje formuojasi išoriniai vyriški lytiniai organai. Prostatos raumenų ir jungiamojo audinio elementai vystosi iš mezenchimo, o prostatos spindis susidaro po gimimo brendimo laikotarpiu. Varpa susidaro iš varpos galvutės užuomazgos lytinių organų gumbure. Tuo pačiu metu lytinių organų raukšlės suauga kartu ir sudaro odinę kapšelio dalį, į kurią per kirkšnies kanalą įauga pilvaplėvės iškyšos, į kurias vėliau pasislenka sėklidės. Sėklidžių pasislinkimas į dubenį į būsimų kirkšnies kanalų vietą prasideda nuo 12 savaičių embriono. Tai priklauso nuo androgenų ir chorioninio hormono veikimo ir atsiranda dėl anatominių struktūrų poslinkio. Sėklidės praeina per kirkšnies kanalus ir pasiekia kapšelį tik 7-8 vystymosi mėnesius. Vėluojant nuleisti sėklides į kapšelį (dėl įvairių priežasčių, įskaitant genetinių), išsivysto vienpusis arba dvipusis kriptorchizmas.

Patelės formavimasis

Moteriška lytis formuojasi dalyvaujant Mullerio latakams, iš kurių 4-5 vystymosi savaites susidaro vidinių moters lytinių organų užuomazgos: gimda, kiaušintakiai,

viršutiniai du trečdaliai makšties. Makšties kanalizacija, ertmės, kūno ir gimdos kaklelio susidarymas vyksta tik 4-5 mėnesių vaisiui, kai iš pirminio inksto kūno pagrindo išsivysto mezenchimas, kuris prisideda prie laisvo inkstų sunaikinimo. lytinių stygų galai.

Kiaušidžių smegenys susidaro iš pirminio inksto kūno likučių, o iš lytinių organų keteros (epitelio užuomazgos) tęsiasi lytinių virvelių įaugimas į būsimų kiaušidžių žievinę dalį. Dėl tolesnio dygimo šios virvelės suskirstomos į pirmykščius folikulus, kurių kiekvienas susideda iš gonocito, apsupto folikulinio epitelio sluoksniu – tai rezervas būsimų brandžių oocitų (apie 2 tūkst.) susidarymui ovuliacijos metu. Įaugusios lytinės stygos tęsiasi ir gimus mergaitei (iki pirmųjų gyvenimo metų pabaigos), tačiau nauji pirminiai folikulai nebesiformuoja.

Pirmųjų gyvenimo metų pabaigoje mezenchimas atskiria lyties organų pradžią nuo lyties organų keterų ir šis sluoksnis suformuoja kiaušidės jungiamojo audinio (baltyminę) membraną, ant kurios lieka lytinių raiščių liekanos. neaktyvaus rudimentinio epitelio pavidalu.

Lyties diferenciacijos lygiai ir jų pažeidimai

Žmogaus lytis yra glaudžiai susijusi su ontogeniškumo ir dauginimosi savybėmis. Yra 8 lyčių diferenciacijos lygiai:

Genetinė lytis (molekulinė ir chromosominė) arba lytis genų ir chromosomų lygyje;

Gametinė lytis arba vyriškų ir moteriškų lytinių ląstelių morfogenetinė struktūra;

Lytinių liaukų lytis arba morfogenetinė sėklidžių ir kiaušidžių struktūra;

Hormoninis seksas, arba vyriškų ar moteriškų lytinių hormonų pusiausvyra organizme;

Somatinė (morfologinė) lytis arba antropometriniai ir morfologiniai genitalijų ir antrinių lytinių požymių duomenys;

Psichinė lytis arba asmens psichinis ir seksualinis apsisprendimas;

Socialinė lytis, arba individo vaidmens šeimoje ir visuomenėje apibrėžimas;

Civilinė lytis arba lytis, registruota išduodant pasą. Ji taip pat vadinama tėvystės lytimi.

Sutampant visiems lyties diferenciacijos lygiams ir normalizuojant visoms reprodukcinio proceso dalims, žmogus vystosi su normalia biologine vyriška ar moteriška lytimi, normalia seksualine ir generatyvine potencija, seksualine savimone, psichoseksualine orientacija ir elgesiu.

Ryšių tarp skirtingų lyties diferenciacijos lygių žmonėms schema parodyta fig. 56.

Lyties diferenciacijos pradžia turėtų būti laikoma 5 embriogenezės savaitės, kai augant mezenchimui susiformuoja lytinių organų gumburas, galintis atstovauti varpos galvutės užuomazgai arba klitorio užuomazgai – tai priklauso nuo ateities formavimosi. biologinė lytis. Maždaug nuo to laiko lytinių organų raukšlės paverčiamos arba kapšeliu, arba lytinėmis lūpomis. Antruoju atveju tarp lytinių organų gumburo ir lytinių organų raukšlių atsiveria pirminė lytinių organų anga. Bet koks lyties diferenciacijos lygis yra glaudžiai susijęs su normalios reprodukcinės funkcijos formavimu ir jos sutrikimais, kuriuos lydi visiškas ar nepilnas nevaisingumas.

genetinė seksas

Genų lygis

Lyties diferenciacijos genų lygiui būdinga genų raiška, lemianti bipotencinių ląstelių formacijų seksualinės diferenciacijos kryptį (žr. aukščiau) pagal vyrišką ar moterišką tipą. Mes kalbame apie visą genų tinklą, įskaitant genus, esančius ir gonosomose, ir autosomose.

2001 m. pabaigoje 39 genai buvo priskirti genams, kontroliuojantiems reprodukcinių organų ontogeniškumą ir lytinių ląstelių diferenciaciją (Chernykh V.B., Kurilo L.F., 2001). Matyt, dabar jų dar daugiau. Panagrinėkime svarbiausius iš jų.

Neabejotinai pagrindinė vieta vyrų lyties diferenciacijos genetinės kontrolės tinkle priklauso SRY genui. Šis vienos kopijos, intronų neturintis genas yra Y chromosomos distalinėje trumpojoje rankoje (Yp11.31-32). Jis gamina sėklidžių nustatymo faktorių (TDF), kuris taip pat randamas XX vyrų ir XY patelių.

Ryžiai. 56. Skirtingų žmonių lyties diferenciacijos lygių santykių schema (pagal Chernykh V.B. ir Kurilo L.F., 2001). Genai, dalyvaujantys lytinių liaukų diferenciacijoje ir lytinių organų ontogenezėje: SRY, SOX9, DAX1, WT1, SF1, GATA4, DHH, DHT. Hormonai ir hormonų receptoriai: FSH (folikulus stimuliuojantis hormonas), LH (liuteinizuojantis hormonas), AMH (anti-Mullerio hormonas), AMHR (AMHR receptoriaus genas), T, AR (androgeno receptoriaus genas), GnRH (gonadotropiną atpalaiduojančio hormono genas). ), GnRH-R (GnRH receptoriaus genas), LH-R (LH receptoriaus genas), FSH-R (FSH receptoriaus genas). Ženklai: „-“ ir „+“ rodo poveikio nebuvimą ir buvimą

Iš pradžių SRY geno aktyvacija vyksta Sertoli ląstelėse, kurios gamina anti-Muller hormoną, kuris veikia jautrias Leydig ląsteles, o tai skatina sėklinių kanalėlių vystymąsi ir Miulerio latakų regresiją besiformuojančiame vyriškame kūne. Šis genas turi daug taškinių mutacijų, susijusių su lytinių liaukų disgeneze ir (arba) lyties inversija.

Visų pirma, SRY genas gali būti ištrintas Y chromosomoje, o chromosomų konjugacijos metu pirmojo mejozinio dalijimosi fazėje jis gali persikelti į X chromosomą arba bet kurią autosomą, o tai taip pat sukelia lytinių liaukų disgenezę ir (arba) lyties inversiją.

Antruoju atveju išsivysto XY-moters kūnas, turintis ruoželius primenančias lytines liaukas su moteriškais išoriniais lytiniais organais ir kūno sudėjimo feminizacija (žr. toliau).

Tuo pačiu metu XX-vyriškojo organizmo, kuriam būdingas vyriškas fenotipas su moterišku kariotipu, formavimasis tikriausiai yra de la Chapelle sindromas (žr. toliau). SRY geno perkėlimas į X chromosomą vyrų mejozės metu pasireiškia 2% dažniu ir kartu su dideliu spermatogenezės sutrikimu.

Pastaraisiais metais pastebėta, kad vyriško tipo lytinės diferenciacijos procese dalyvauja nemažai genų, esančių už SRY lokuso zonos (jų yra kelios dešimtys). Pavyzdžiui, normaliai spermatogenezei reikalingas ne tik vyrų diferencijuotų lytinių liaukų buvimas, bet ir jų ekspresija. genai, kurie kontroliuoja lytinių ląstelių vystymąsi.Šie genai apima azoospermijos faktoriaus geną AZF (Yq11), kurio mikrodelecijos sukelia spermatogenezės sutrikimus; su jais pastebimas ir beveik normalus spermatozoidų skaičius, ir oligozoospermija. Svarbus vaidmuo tenka genams, esantiems X chromosomoje ir autosomose.

Jei lokalizacija yra X chromosomoje, tai yra DAX1 genas. Jis yra Xp21.2–21.3, vadinamajame dozei jautriame lyties inversijos lokuso (DDS). Manoma, kad šis genas paprastai išreiškiamas vyrams ir dalyvauja kontroliuojant jų sėklidžių ir antinksčių vystymąsi, o tai gali sukelti adrenogenitalinį sindromą (AGS). Pavyzdžiui, nustatyta, kad DDS dubliavimasis yra susijęs su lyties pasikeitimu XY asmenims, o jo praradimas yra susijęs su vyrišku fenotipu ir su X susijusiu įgimtu antinksčių nepakankamumu. Iš viso DAX1 gene buvo nustatytos trijų tipų mutacijos: didelės delecijos, vieno nukleotido delecijos ir bazių pakaitalai. Visi jie sukelia antinksčių žievės hipoplaziją ir sėklidžių hipoplaziją dėl sutrikusios diferenciacijos.

renirovanie steroidogeninės ląstelės antinksčių ir lytinių liaukų ontogenezės metu, kuri pasireiškia AGS ir hipogonadotropiniu hipogonadizmu dėl gliukokortikoidų, mineralokortikoidų ir testosterono trūkumo. Tokiems pacientams pastebimi sunkūs spermatogenezės pažeidimai (iki visiško jo blokavimo) ir sėklidžių ląstelių struktūros displazija. Ir nors pacientams išsivysto antrinės seksualinės savybės, kriptorchizmas dažnai stebimas dėl testosterono trūkumo sėklidėms migruojant į kapšelį.

Kitas genų lokalizacijos X chromosomoje pavyzdys yra SOX3 genas, priklausantis SOX šeimai ir priklausantis ankstyvojo vystymosi genams (žr. 12 skyrių).

Geno lokalizacijos autosomose atveju, pirma, tai yra SOX9 genas, susijęs su SRY genu ir kuriame yra HMG dėžutė. Genas yra ant ilgosios 17 chromosomos rankos (17q24-q25). Jo mutacijos sukelia kampomelinę displaziją, kuri pasireiškia daugybinėmis skeleto ir vidaus organų anomalijomis. Be to, SOX9 geno mutacijos sukelia XY lyties inversiją (pacientės, kurių fenotipas yra moteriškas ir vyriškas kariotipas). Tokiems ligoniams išoriniai lytiniai organai yra išsivystę pagal moterišką tipą arba turi dvejopą struktūrą, o jų disgenetinėse lytinėse liaukose gali būti pavienių lytinių ląstelių, tačiau dažniau juos atstoja dryžinės struktūros (sruogos).

Šie genai yra genų grupė, kuri reguliuoja transkripciją ląstelių diferenciacijos metu ir dalyvauja lytinių liaukų ontogenezėje. Tarp jų yra WT1, LIM1, SF1 ir GATA4 genai. Be to, pirmieji 2 genai dalyvauja pirminiame, o antrieji du – antriniame lyties nustatyme.

Pirminis lytinių liaukų nustatymas pagal lytį prasideda nuo 6 savaičių embriono, o antrinė diferenciacija vyksta dėl hormonų, kuriuos gamina sėklidės ir kiaušidės.

Pažvelkime į kai kuriuos iš šių genų. Visų pirma, WT1 genas, lokalizuotas trumpoje 11 chromosomos rankoje (11p13) ir susijęs su Wilms naviku. Jo raiška randama tarpinėje mezodermoje, diferencijuojančiame metanefroso mezenchimą ir lytines liaukas. Parodytas šio geno, kaip transkripcijos aktyvatoriaus, koaktyvatoriaus ar net represoriaus, vaidmuo, kuris būtinas jau bipotencinių ląstelių stadijoje (iki SRY geno aktyvavimo stadijos).

Daroma prielaida, kad WT1 genas yra atsakingas už pudendalinio tuberkulio išsivystymą ir reguliuoja ląstelių išėjimą iš celominio epitelio, dėl kurio atsiranda Sertoli ląstelės.

Taip pat manoma, kad WT1 geno mutacijos gali sukelti lyties inversiją, kai trūksta reguliuojančių faktorių, susijusių su seksualine diferenciacija. Dažnai šios mutacijos yra susijusios su sindromais, kuriems būdingas autosominis dominuojantis paveldėjimas, įskaitant WAGR sindromą, Deniso-Drash sindromą ir Frazier sindromą.

Pavyzdžiui, WAGR sindromą sukelia WT1 geno ištrynimas ir jį lydi Wilms navikas, aniridija, įgimtos urogenitalinės sistemos apsigimimai, protinis atsilikimas, lytinių liaukų disgenezė ir polinkis į gonadoblastomas.

Deniso-Drash sindromą sukelia WT1 geno missense mutacija ir tik kartais jis derinamas su Wilmso naviku, tačiau beveik visada jam būdingas ankstyvas sunkios nefropatijos pasireiškimas su baltymų praradimu ir sutrikusiu seksualiniu vystymusi.

Frazier sindromą sukelia mutacija WT1 geno 9 egzono susijungimo donoro vietoje ir pasireiškia lytinių liaukų disgeneze (moterų fenotipas su vyrišku kariotipu), vėlyva nefropatijos pradžia ir židinine inkstų glomerulų skleroze.

Taip pat apsvarstykime SF1 geną, lokalizuotą 9 chromosomoje ir veikiantį kaip genų, dalyvaujančių steroidinių hormonų biosintezėje, transkripcijos aktyvatorius (receptorius). Šio geno produktas aktyvina testosterono sintezę Leydig ląstelėse ir reguliuoja fermentų, kontroliuojančių steroidinių hormonų biosintezę antinksčiuose, ekspresiją. Be to, SF1 genas reguliuoja DAX1 geno, kuriame SF1 vieta yra promotoriuje, ekspresiją. Daroma prielaida, kad kiaušidžių morfogenezės metu DAX1 genas užkerta kelią SOX9 geno transkripcijai, slopindamas SF1 geno transkripciją. Galiausiai, CFTR genas, žinomas kaip cistinės fibrozės genas, yra paveldimas autosominiu recesyviniu būdu. Šis genas yra ant ilgosios 7 chromosomos rankos (7q31) ir koduoja baltymą, atsakingą už chlorido jonų pernešimą per membraną. Reikia atsižvelgti į šį geną, nes patinai, turintys mutantinį CFTR geno alelį, dažnai turi dvišalį kraujagyslių nebuvimą ir prielipo anomalijas, dėl kurių atsiranda obstrukcinė azoospermija.

Chromosomų lygis

Kaip žinote, kiaušinėlis visada turi vieną X chromosomą, o spermatozoidas turi vieną X chromosomą arba vieną Y chromosomą (jų santykis yra maždaug toks pat). Jei kiaušinėlis apvaisintas

pavagia spermatozoidas su X chromosoma, tada būsimame organizme susiformuoja moteriškoji lytis (kariotipas: 46, XX; yra dvi identiškos gonosomos). Jei kiaušialąstę apvaisina spermatozoidas su Y chromosoma, susidaro vyriška lytis (kariotipas: 46,XY; turi dvi skirtingas gonosomas).

Taigi vyriškos lyties formavimasis paprastai priklauso nuo vienos X ir vienos Y chromosomos buvimo chromosomų rinkinyje. Lyties diferenciacijoje Y chromosoma vaidina lemiamą vaidmenį. Jei jo nėra, lytis diferencijuojama pagal moterišką tipą, neatsižvelgiant į X chromosomų skaičių. Šiuo metu Y chromosomoje nustatyti 92 genai. Be genų, sudarančių vyrišką lytį, ilgojoje šios chromosomos rankoje yra:

GBY (gonadoblastomos genas) arba naviką inicijuojantis onkogenas disgenetinėse lytinėse liaukose, besivystančiose mozaikinėmis formomis su 45,X/46,XY kariotipu asmenims, turintiems vyrišką ir moterišką fenotipą;

GCY (augimo kontrolės lokusas), esantis arti Yq11 dalies; jo praradimas ar sekos pažeidimas sukelia žemą ūgį;

SHOX (pseudoautosominės I srities lokusas), dalyvaujantis augimo kontrolėje;

baltymo genas ląstelių membranos arba histokompatibilumo H-Y-antigenas, anksčiau klaidingai laikytas pagrindiniu lyties nustatymo veiksniu.

Dabar apsvarstykite genetinės lyties pažeidimus chromosomų lygiu. Tokie sutrikimai dažniausiai yra susiję su neteisinga chromosomų atskyrimu mitozės anafazėje ir mejozės profazėje, taip pat su chromosomų ir genominėmis mutacijomis, dėl kurių vietoj dviejų identiškų ar dviejų skirtingų gonosomų ir autosomų gali būti:

Skaitmeninės chromosomų anomalijos, kai kariotipe aptinkama viena ar daugiau papildomų gonosomų arba autosomų, vienos iš dviejų gonosomų nebuvimas arba jų mozaikiniai variantai. Tokių sutrikimų pavyzdžiai: Klinefelterio sindromai – vyrų X chromosomos polisomija (47, XXY), vyrų Y chromosomos polisomija (47, XYY), triplo-X sindromas (moterų polisomija X chromosomoje (47, XXX), Shereshevsky-Turner sindromas (monosomija X chromosomoje moterims, 45, X0), mozaikiniai gonosomų aneuploidijos atvejai; žymuo

Arba mini chromosomos, kilusios iš vienos iš gonosomų (jos dariniai), taip pat autosominiai trisomijos sindromai, įskaitant Dauno sindromą (47, XX, +21), Patau sindromą (47, XY, +13) ir Edvardso sindromą (47, XX, +18)). Chromosomų struktūrinės anomalijos, kai kariotipe aptinkama vienos gonosomos arba autosomos dalis, kuri apibrėžiama kaip chromosomų mikro ir makrodelecijos (atitinkamai atskirų genų ir ištisų pjūvių praradimas). Mikrodelecijos apima: ilgosios Y chromosomos rankos (Yq11 lokuso) ištrynimą ir su tuo susijusį AZF lokuso arba azoospermijos faktoriaus praradimą, taip pat SRY geno ištrynimą, dėl kurio pablogėja spermatogenezė, lytinių liaukų diferenciacija ir XY lyties inversija. Visų pirma, AZF lokuse yra daugybė genų ir genų šeimų, atsakingų už tam tikrus vyrų spermatogenezės ir vaisingumo etapus. Vietoje yra trys aktyvūs subregionai: a, b ir c. Lokusas yra visose ląstelėse, išskyrus eritrocitus. Tačiau lokusas aktyvus tik Sertoli ląstelėse.

Manoma, kad AZF lokuso mutacijų greitis yra 10 kartų didesnis nei mutacijų greitis autosomose. Vyrų nevaisingumo priežastis yra didelė rizika perkėlimas Y-delecijų, turinčių įtakos šiam lokusui, sūnums. Pastaraisiais metais lokusų tyrimai tapo privaloma taisyklė apvaisinimas in vitro (IVF), taip pat vyrams, kurių spermatozoidų skaičius yra mažesnis nei 5 milijonai / ml (azoospermija ir sunki oligospermija).

Makrodelecijos apima: de la Chapelle sindromą (46, XX-vyras), Wolff-Hirschhorn sindromą (46, XX, 4p-), katės verksmo sindromą (46, XY, 5p-), dalinės 9 chromosomos monosomijos sindromą (46, XX, 9p-). Pavyzdžiui, de la Chapelle sindromas yra hipogonadizmas su vyrišku fenotipu, vyriška psichosocialine orientacija ir moterišku genotipu. Kliniškai jis panašus į Klinefelterio sindromą, kartu su sėklidžių hipoplazija, azoospermija, hipospadijomis (testosterono trūkumas dėl intrauterinio jo sintezės nepakankamumo Leydig ląstelėse), vidutinio sunkumo ginekomastija, akių simptomais, sutrikusiu širdies laidumu ir augimo sulėtėjimu. Patogenetiniai mechanizmai yra glaudžiai susiję su tikrojo hermafroditizmo mechanizmais (žr. toliau). Abi patologijos vystosi sporadiškai, dažnai tose pačiose šeimose; dauguma SRY atvejų yra neigiami.

Be mikro- ir makrodelecijų, išskiriamos peri- ir paracentrinės inversijos (chromosomos dalis chromosomos viduje pasisuka daugiau nei 180 °, dalyvaujant centromerai arba rankos viduje, neįtraukiant centromero). Pagal naujausią chromosomų nomenklatūrą inversija žymima simboliu Ph. Pacientams, sergantiems nevaisingumu ir persileidimu, dažnai atsiranda mozaikinė spermatogenezė ir oligospermija, susijusi su šių chromosomų inversijomis:

1 chromosoma; dažnai stebimas Ph 1p34q23, sukeliantis visišką spermatogenezės bloką; rečiau aptinkamas Ph 1p32q42, dėl kurio pachiteno stadijoje atsiranda spermatogenezės blokada;

3, 6, 7, 9, 13, 20 ir 21 chromosomos.

Tarp visų klasifikuojamų grupių chromosomų vyksta abipusės ir nereciprokinės translokacijos (abipusis lygus ir nevienodas keitimasis tarp nehomologinių chromosomų). Abipusės translokacijos pavyzdys yra Y-autosominė translokacija, lydima vyrų lyties diferenciacijos, reprodukcijos ir nevaisingumo pažeidimo dėl spermatogeninio epitelio aplazijos, spermatogenezės slopinimo ar blokavimo. Kitas pavyzdys – retos translokacijos tarp gonosomų X-Y, Y-Y. Tokių pacientų fenotipas gali būti moteriškas, vyriškas arba dvejopas. Vyrams, turintiems Y-Y translokaciją, dėl dalinio arba visiško spermatogenezės blokavimo I spermatocitų susidarymo stadijoje stebima oligo- arba azoospermija.

Speciali klasė yra Robertsono tipo translokacijos tarp akrocentrinių chromosomų. Vyrams, kurių spermatogenezė yra sutrikusi ir (arba) nevaisingumas, jos pasireiškia dažniau nei abipusės translokacijos. Pavyzdžiui, Robertsono translokacija tarp 13 ir 14 chromosomų sukelia arba visišką spermatogonijų nebuvimą sėkliniuose kanalėliuose arba nedidelius jų epitelio pokyčius. Antruoju atveju vyrai gali išlaikyti vaisingumą, nors dažniausiai jie turi spermatogenezės blokadą spermatocitų stadijoje. Translokacijų klasei taip pat priklauso policentrinės arba dicentrinės chromosomos (su dviem centromerais) ir žiedinės chromosomos (centriniai žiedai). Pirmieji atsiranda dėl dviejų centrinių homologinių chromosomų fragmentų pasikeitimo, jie aptinkami pacientams, kurių reprodukcija yra sutrikusi. Pastarosios yra struktūros, uždarytos žiedu, dalyvaujant centromerai. Jų susidarymas yra susijęs su abiejų chromosomos rankų pažeidimu, dėl kurio atsiranda laisvieji jos fragmento galai,

lytinių ląstelių seksas

Norėdami iliustruoti galimas lytinių ląstelių lygio lyties diferenciacijos sutrikimų priežastis ir mechanizmus, remiantis elektroninės mikroskopijos duomenimis, panagrinėkime gametų formavimosi procesą normalios mejozės metu. Ant pav. 57 paveiksle parodytas sinaptoneminio komplekso (SC) modelis, atspindintis įvykių seką chromosomų, dalyvaujančių kryžminant, sinapsės ir desinapsės metu.

Pradinėje pirmojo mejozės dalijimosi stadijoje, atitinkančioje interfazės pabaigą (proleptoteno stadiją), homologinės tėvų chromosomos dekondensuojamos, jose matomi pradedantys formuotis ašiniai elementai. Kiekvienas iš dviejų elementų turi dvi seserines chromatides (atitinkamai 1 ir 2, taip pat 3 ir 4). Šioje ir kitoje (antroje) stadijoje – leptotenu – tiesiogiai susidaro homologinių chromosomų ašiniai elementai (matomos chromatino kilpos). Trečiojo etapo – zigoteno – pradžiai būdingas pasirengimas centrinio SC elemento surinkimui, o zigoteno pabaigoje sinapsė ar. konjugacija(prilipti

Ryžiai. 57. Sinaptoneminio komplekso modelis (pagal Preston D., 2000). Skaičiai 1, 2 ir 3, 4 žymi homologinių chromosomų seserines chromatides. Kiti paaiškinimai pateikti tekste.

ilgis) iš dviejų šoninių SC elementų, kartu sudarančių centrinį elementą arba dvivalentį elementą, įskaitant keturias chromatides.

Per zigoteną homologinės chromosomos orientuojasi savo telomeriniais galais į vieną iš branduolio polių. Centrinio SC elemento susidarymas visiškai baigtas kitame (ketvirtajame) etape - pachitenas, kai dėl konjugacijos proceso susidaro haploidinis seksualinių dvivalentų skaičius. Kiekviena dvivalentė turi keturias chromatides – tai vadinamoji chromomerinė struktūra. Pradedant nuo pachiteno stadijos, seksualinė dvivalentė palaipsniui pereina į ląstelės branduolio periferiją, kur virsta tankiu seksualiniu kūnu. Vyrų mejozės atveju tai bus pirmosios eilės spermatozoidai. Kitame (penktajame) etape - diplotenu - homologinių chromosomų sinapsė baigiasi ir įvyksta jų desinapsė arba abipusis atstūmimas. Tuo pačiu metu SC palaipsniui mažinamas ir išsaugomas tik chiasminėse srityse arba zonose, kuriose tiesiogiai vyksta paveldimos medžiagos mainai tarp chromatidžių (žr. 5 skyrių). Tokios zonos vadinamos rekombinaciniais mazgeliais.

Taigi chiasmas yra chromosomos dalis, kurioje dvi iš keturių dvivalenčių seksualinių chromatidžių pereina viena su kita. Būtent chiasmatas išlaiko homologines chromosomas vienoje poroje ir užtikrina homologų nukrypimą į skirtingus polius anafazėje I. Diplotene vykstantis atstūmimas tęsiasi kitoje (šeštojoje) stadijoje – diakinezėje, kai ašiniai elementai modifikuojami atskyrimu. chromatidinių ašių. Diakinezė baigiasi chromosomų kondensacija ir branduolinės membranos sunaikinimu, o tai atitinka ląstelių perėjimą į I metafazę.

Ant pav. 58 parodytas schematiškai pavaizduotas ašinis elementas arba dvi šoninės (ovalios) sruogos - SC centrinės erdvės strypai, tarp kurių susidaro plonos skersinės linijos. Centrinėje SC erdvėje tarp šoninių strypų matoma tanki skersinių linijų superpozicijos zona, matomos nuo šoninių strypų besitęsiančios chromatino kilpos. Šviesesnė elipsė centrinėje SC erdvėje yra rekombinacinis mazgas. Vykstant tolesnei mejozei (pavyzdžiui, vyrų), prasidėjus II anafazei, išsiskiria keturios chromatidės, sudarydamos univalentus atskirose X ir Y gonosomose, todėl iš kiekvienos besidalijančios ląstelės susidaro keturios seserinės ląstelės arba spermatidės. Kiekvienas spermatidas turi haploidų rinkinį

chromosomos (sumažintos per pusę) ir yra rekombinuotos genetinės medžiagos.

Brendimo metu vyriškas kūnas spermatidai patenka į spermatogenezę ir dėl daugybės morfofiziologinių transformacijų virsta funkciškai aktyviais spermatozoidais.

Gametinės lyties sutrikimai atsiranda dėl sutrikusios genetinės pirminių lytinių ląstelių (PPC) migracijos į lytines liaukas kontrolę, dėl kurios sumažėja Sertoli ląstelių skaičius arba net visiškai jų nėra (Sertoli ląstelių sindromas), arba mejozinių mutacijų, kurios sukelia homologinių chromosomų konjugacijos pažeidimą zigotene, rezultatas.

Paprastai lytinių ląstelių lyties sutrikimus sukelia pačių lytinių ląstelių chromosomų anomalijos, kurios, pavyzdžiui, vyriškos lyties mejozės atveju pasireiškia oligo-, azoospermija ir teratozoospermija, o tai neigiamai veikia vyrų reprodukcinį gebėjimą.

Įrodyta, kad lytinių ląstelių chromosomų anomalijos lemia jų pašalinimą, zigotos, embriono, vaisiaus ir naujagimio mirtį, sukelia absoliutų ir santykinį vyrų ir moterų nevaisingumą, yra savaiminių abortų, persileidimų, negyvagimių, vaikų su apsigimimų priežastis. ir ankstyvas kūdikių mirtingumas.

Lytinių liaukų seksas

Lytinių liaukų diferencijavimas apima morfogenetinės lytinių liaukų struktūros sukūrimą kūne: sėklidės arba kiaušidės (žr. 54 pav. aukščiau).

Kai lytinių liaukų lyties pokyčiai atsiranda dėl genetinių ir aplinkos veiksnių, pagrindiniai sutrikimai yra šie:

Ryžiai. 58. Scheminis sinaptoneminio komplekso centrinės erdvės vaizdas (pagal Sorokina T.M., 2006)

nezija arba lytinių liaukų disgenezė (įskaitant mišrų tipą) ir tikrasis hermafroditizmas. dauginimosi sistema abiejų lyčių vystosi intrauterinės ontogenezės pradžioje pagal vieną planą lygiagrečiai su šalinimo sistemos ir antinksčių vystymusi – vadinamieji. abejingas etapas. Pirmasis reprodukcinės sistemos klojimas celominio epitelio pavidalu atsiranda embrione ant pirminio inksto paviršiaus - vilko kūno. Tada ateina gonoblastų (genitalijų keterų epitelio) stadija, iš kurios vystosi gonocitai. Jas supa folikulinės epitelio ląstelės, užtikrinančios trofiškumą.

Pirminio inksto stromoje iš genitalijų raukšlių eina sruogos, susidedančios iš gonocitų ir folikulinių ląstelių, o tuo pačiu metu iš pirminio inksto kūno į kloaką eina Mullerio (paramezonefrinis) latakas. Toliau vyksta atskiras vyrų ir moterų lytinių liaukų vystymasis. Atsitinka taip.

A. Vyriška lytis. Mezenchimas auga išilgai pirminio inksto viršutinio krašto, sudarydamas lytinį laidą (virkštę), kuris skyla, jungiasi su pirminio inksto kanalėliais, kurie patenka į jo lataką, ir susidaro sėklidžių kanalėliai. Tuo pačiu metu nuo inkstų kanalėlių susidaro eferentiniai kanalėliai. Toliau viršutinė dalis pirminio inksto latakas tampa sėklidės priedu, o apatinis – į kraujagysles. Sėklidės ir prostata išsivysto iš urogenitalinio sinuso sienelės.

Vyriškų lytinių liaukų (androgenų) hormonų veikimas priklauso nuo priekinės hipofizės hormonų veikimo. Androgenų gamybą užtikrina bendra sėklidžių intersticinių ląstelių, spermatogeninio epitelio ir pagalbinių ląstelių sekrecija.

Prostata yra liaukinis-raumeninis organas, susidedantis iš dviejų šoninių skilčių ir sąsmaukos (vidurinės skilties). Prostatoje yra apie 30-50 liaukų, jų paslaptis ejakuliacijos metu išsiskiria į kraujagysles. Prie sėklinių pūslelių ir prostatos išskiriamų produktų (pirminių spermatozoidų), jiems judant per kraujagysles ir šlaplę, pridedama gleivinių ir panašių bulbouretrinių liaukų arba vario ląstelių produktų (viršutinėje šlaplės dalyje). Visi šie produktai yra sumaišomi ir išeina galutinio spermatozoidų pavidalu - skystis, turintis šiek tiek šarminės reakcijos, kuriame yra spermatozoidai ir kuriuose yra jų funkcionavimui reikalingų medžiagų: fruktozės, citrinų rūgšties,

cinko, kalcio, ergotonino, daugelio fermentų (proteinazių, gliukozidazių ir fosfatazių).

B. Moteris. Mezenchimas vystosi pirminio inksto kūno apačioje, dėl kurio sunaikinami laisvieji lytinių virvelių galai. Šiuo atveju pirminio inksto latakas atrofuojasi, o Miulerio latakas, priešingai, skiriasi. Viršutinės jo dalys tampa gimdos (kiaušintakiais) vamzdeliais, kurių galai atsiveria piltuvėlių pavidalu ir uždengia kiaušides. Apatinės Miulerio latakų dalys susilieja ir iš jų atsiranda gimda ir makštis.

Pirminio inksto kūno likučiai tampa kiaušidžių smegenų dalimi, o iš lytinių organų keteros (epitelio užuomazgos) tęsiasi lytinių virvelių augimas į būsimų kiaušidžių žievinę dalį. Moterų lytinių liaukų produktai yra folikulus stimuliuojantis hormonas (estrogenas) arba folikulinas ir progesteronas.

Folikulų augimas, ovuliacija, cikliniai pokyčiai Geltonkūnis, estrogeno ir progesterono gamybos kaitą lemia hipofizės gonadotropinių hormonų ir specifinių pagumburio adrenohipofizotropinės zonos, kontroliuojančios hipofizę, aktyvatorių santykis (poslinkiai). Todėl pagumburio, hipofizės ir kiaušidžių reguliavimo mechanizmų pažeidimai, kurie išsivystė, pavyzdžiui, dėl navikų, trauminių smegenų sužalojimų, infekcijos, intoksikacijos ar psichoemocinio streso. seksualinė funkcija ir tapti priešlaikinio brendimo ar menstruacijų sutrikimų priežastimis.

Hormoninė lytis

Hormoninis seksas – tai vyriškų ir moteriškų lytinių hormonų (androgenų ir estrogenų) pusiausvyros palaikymas organizme. Du androgeniniai hormonai yra lemiama kūno vystymosi pradžia pagal vyrišką tipą: anti-Muller hormonas arba AMH (MIS faktorius), sukeliantis Miulerio latakų regresiją, ir testosteronas. MIS faktorius aktyvuojamas veikiant GATA4 genui, esančiam 19p13.2-33 ir koduojančiam glikoproteiną. Jo promotoriuje yra vieta, atpažįstanti SRY geną, prie kurios prisijungia konsensuso seka AACAAT/A.

Hormono AMN sekrecija prasideda 7 embriogenezės savaitę ir tęsiasi iki brendimo, o po to smarkiai sumažėja suaugusiesiems (išlaikant labai žemą lygį).

Manoma, kad AMN reikalingas sėklidžių vystymuisi, spermatozoidų brendimui ir naviko ląstelių augimo slopinimui. Testosteronui kontroliuojant, iš vilko latakų susidaro vidiniai vyrų reprodukciniai organai. Šis hormonas paverčiamas 5-alfatestosteronu, o jo pagalba iš urogenitalinio sinuso susidaro išoriniai vyriški lytiniai organai.

Testosterono biosintezė aktyvuojama Leydig ląstelėse, veikiant transkripcijos aktyvatoriui, koduojamam SF1 geno (9q33).

Abu šie hormonai turi vietinį ir bendrą poveikį ekstragenitalinių tikslinių audinių maskulinizacijai, o tai sukelia centrinės nervų sistemos seksualinį dismorfizmą. Vidaus organai ir kūno dydžiai.

Taigi svarbų vaidmenį galutiniame išorinių vyrų lytinių organų formavime turi androgenai, gaminami antinksčių liaukose ir sėklidėse. Be to, būtina ne tik normalus lygis androgenų, bet normaliai funkcionuojantys jų receptoriai, kitaip išsivysto androgenų nejautrumo sindromas (ATS).

Androgenų receptorius koduoja AR genas, esantis Xq11. Šiame gene buvo nustatyta daugiau nei 200 taškinių mutacijų (daugiausia pavienių nukleotidų pakaitalų), susijusių su receptorių inaktyvavimu. Savo ruožtu estrogenai ir jų receptoriai atlieka svarbų vaidmenį antriniame vyrų lyties nustatymo procese. Jie būtini siekiant pagerinti jų reprodukcinę funkciją: spermatozoidų brendimą (gerėja jų kokybės rodikliai) ir kaulinį audinį.

Hormoniniai lytiniai sutrikimai atsiranda dėl androgenų ir estrogenų, dalyvaujančių reguliuojant reprodukcinės sistemos organų struktūrą ir funkcionavimą, biosintezės ir metabolizmo defektų, dėl kurių išsivysto daugybė įgimtų ir paveldimų ligų, tokių kaip AGS. , hipergonadotropinis hipogonadizmas ir kt. Pavyzdžiui, vyrų išoriniai lytiniai organai formuojasi pagal moterišką tipą su androgenų trūkumu arba visišku nebuvimu, nepriklausomai nuo estrogenų buvimo ar nebuvimo.

Somatinė lytis

Somatinius (morfologinius) lytinius sutrikimus gali sukelti lytinių hormonų receptorių formavimosi defektai tiksliniuose audiniuose (organuose), kurie yra susiję su moteriško fenotipo išsivystymu su vyrišku kariotipu arba visišku sėklidžių feminizacijos sindromu (Morriso sindromas).

Sindromui būdingas X susietas paveldėjimo tipas ir yra dažniausia netikro vyrų hermafroditizmo, pasireiškiančio pilnomis ir neišsamiomis formomis, priežastis. Tai pacientai, turintys moterišką fenotipą ir vyrišką kariotipą. Jų sėklidės yra pilvaplėvės ertmėje arba išilgai kirkšnies kanalų. Išoriniai lytiniai organai turi skirtingą vyriškumo laipsnį. Miulerio latakų darinių – gimdos, kiaušintakių – nėra, makšties procesas sutrumpėja ir baigiasi aklai.

Vilko latakų dariniai – kraujagyslės, sėklinės pūslelės ir epididimas – yra įvairaus laipsnio hipoplastiniai. Brendimo metu pacientų pieno liaukos vystosi normaliai, išskyrus blyškumą ir spenelių areolių skersmens sumažėjimą, menką gaktos ir pažasties plaukų augimą. Kartais antrinio plaukų augimo nėra. Pacientams sutrinka androgenų ir specifinių jų receptorių sąveika, todėl genetiniai vyrai jaučiasi kaip moterys (skirtingai nei transseksualai). At histologinis tyrimas jie turi Leydig ląstelių ir Sertoli ląstelių hiperplaziją, taip pat spermatogenezės nebuvimą.

Neužbaigtos sėklidžių feminizacijos pavyzdys yra Reifenšteino sindromas. Paprastai tai yra vyriškas fenotipas su hipospadijomis, ginekomastija, vyrų kariotipu ir nevaisingumu. Tačiau gali būti vyriškas fenotipas su reikšmingais maskulinizacijos defektais (mikropenis, tarpvietės hipospadijos ir kriptorchizmas), taip pat moteriškas fenotipas su vidutine kliteromegalija ir nedideliu lūpų susiliejimu. Be to, fenotipiniams vyrams, kuriems yra visiška maskulinizacija, išskiriama lengva sėklidžių feminizacijos sindromo forma su ginekomastija, oligozoospermija arba azoospermija.

Psichinė, socialinė ir pilietinė lytis

Žmogaus psichinės, socialinės ir pilietinės lyties pažeidimų svarstymas nėra šio vadovėlio uždavinys, nes tokie pažeidimai yra susiję su seksualinės savimonės ir saviugdos, seksualinės orientacijos ir asmens lyties vaidmens nukrypimais ir panašiais psichikos sutrikimais. , psichologiniai ir kiti socialiai reikšmingi seksualinės raidos veiksniai.

Panagrinėkime transseksualizmo (vieno iš dažnų psichinio sekso pažeidimų) pavyzdį, lydimą patologinio individo noro pakeisti lytį. Dažnai šis sindromas

vadinama seksualine-estetine inversija (eolizmu) arba psichiniu hermafroditizmu.

Individo savęs identifikavimas ir seksualinis elgesys yra nustatomi net prenataliniu organizmo vystymosi periodu per pagumburio struktūrų brendimą, o tai tam tikrais atvejais gali sukelti transseksualumo (interseksualumo) vystymąsi, t.y. išorinių lytinių organų struktūros dvilypumas, pavyzdžiui, su AGS. Toks dvilypumas lemia neteisingą civilinio (paso) sekso registraciją. Pagrindiniai simptomai: lytinės tapatybės inversija ir asmenybės socializacija, pasireiškianti savo lyties atmetimu, psichosocialiniu netinkamu prisitaikymu ir save naikinančiu elgesiu. Vidutinis amžius pacientų, kaip taisyklė, yra 20-24 m. Vyrų transseksualumas yra daug dažnesnis nei moterų transseksualumas (3:1). Aprašyti šeimyniniai ir monozigotinių dvynių transseksualumo atvejai.

Ligos pobūdis neaiškus. Psichiatrinės hipotezės paprastai nepatvirtinamos. Tam tikru mastu paaiškinimas gali būti nuo hormonų priklausoma smegenų diferenciacija, kuri vyksta lygiagrečiai su lytinių organų vystymusi. Pavyzdžiui, įrodyta, kad lytinių hormonų ir neurotransmiterių lygis kritiniais vaiko vystymosi laikotarpiais yra susijęs su lytine tapatybe ir psichosocialine orientacija. Be to, daroma prielaida, kad genetinė moterų transseksualumo prielaida gali būti 21-hidroksilazės trūkumas motinai ar vaisiui, kurį sukelia prenatalinis stresas, kurio dažnis pacientams yra daug didesnis, palyginti su bendra populiacija.

Į transseksualumo priežastis galima pažvelgti iš dviejų perspektyvų.

Pirmoji pozicija- tai psichinės lyties diferenciacijos pažeidimas dėl išorinių lytinių organų diferenciacijos ir smegenų seksualinio centro diferenciacijos neatitikimo (vadovaujantis pirmajai ir atsiliekantis nuo antrosios diferenciacijos).

Antra pozicija- tai yra biologinės lyties diferenciacijos pažeidimas ir vėlesnio seksualinio elgesio formavimasis dėl lytinių hormonų receptorių defekto ar nenormalios jų išraiškos. Gali būti, kad šie receptoriai gali būti smegenų struktūrose, būtinos tolesniam seksualiniam elgesiui formuotis. Taip pat reikėtų pažymėti, kad transseksualumas yra sėklidžių sindromo priešingybė.

feminizacija, kai pacientai niekada neabejoja savo priklausymu moteriška lytis. Be to, šį sindromą reikėtų skirti nuo transvestizmo sindromo kaip psichikos problemos.

Klasifikacijos genetiniai sutrikimai reprodukcijos

Šiuo metu yra daug genetinių reprodukcijos sutrikimų klasifikacijų. Paprastai jie atsižvelgia į lyties diferenciacijos ypatybes, genetinį ir klinikinį polimorfizmą esant lytinės raidos sutrikimams, genetinių, chromosominių ir hormoninių sutrikimų spektrą ir dažnį bei kitus požymius. Apsvarstykite vieną iš naujausių, išsamiausių klasifikacijų (Grumbach M. ir kt., 1998). Jame pabrėžiami šie dalykai.

aš. Lytinių liaukų diferenciacijos sutrikimai.

Tikras hermafroditizmas.

Lytinių liaukų disgenezė esant Klinefelterio sindromui.

Lytinių liaukų disgenezės sindromas ir jo variantai (Šereševskio-Turnerio sindromas).

Pilnos ir neišsamios XX-disgenezės ir XY-gonadų disgenezės formos. Kaip pavyzdį apsvarstykite lytinių liaukų disgenezę 46,XY kariotipo atveju.Jei SRY genas lemia lytinių liaukų diferenciaciją į sėklides, tai jo mutacijos sukelia lytinių liaukų disgenezę XY embrionuose. Tai yra moteriško fenotipo, aukšto ūgio, vyriško kūno sudėjimo ir kariotipo asmenys. Jie turi moterišką arba dvigubą išorinių lytinių organų struktūrą, neišsivysčiusios pieno liaukos, pirminė amenorėja, prastas lytinių plaukų augimas, gimdos ir kiaušintakių bei pačių lytinių liaukų hipoplazija, kurią vaizduoja jungiamojo audinio sruogos, esančios aukštai mažas dubens. Dažnai šis sindromas vadinamas gryna lytinių liaukų disgenezės forma su 46,XY kariotipu.

II. Moterų netikras hermafroditizmas.

Androgenų sukeltas.

Įgimta antinksčių žievės hipoplazija arba AHS. Tai dažna autosominė recesyvinė liga, kurią 95% atvejų sukelia fermento 21-hidroksilazės (citochromo P45 C21) trūkumas. Priklausomai nuo klinikinės apraiškos, ji skirstoma į „klasikinę“ formą (dažnis populiacijoje 1:5000–10000 naujagimių) ir „neklasikinę“ (dažnis 1:27–333). 21-hidroksilazės genas

(CYP21B) yra susietas su trumpąja 6 chromosomos ranka (6p21.3). Šiame lokuse buvo išskirti du kartu išsidėstę genai – funkciškai aktyvus CYP21B genas ir pseudogenas CYP21A, neaktyvūs dėl delecijos 3 egzone arba kadrų poslinkio įterpimo 7 egzone arba nesąmoningos mutacijos 8 egzone. pseudogeno pažeidimas sukelia chromosomų poravimosi pažeidimą mejozės metu ir dėl to genų konversiją (aktyvaus geno fragmento perkėlimą į pseudogeną) arba jutimo geno dalies ištrynimą, o tai sutrikdo aktyvaus geno funkciją. Genų konversija sudaro 80% mutacijų, o delecijos sudaro 20% mutacijų.

Aromatazės trūkumas arba CYP 19 geno mutacija ARO (P450 genas – aromatazė) lokalizuotas 15q21.1 segmente.

Androgenų ir sintetinių progestogenų priėmimas iš motinos.

Ne androgenų sukeltas, sukeliamas teratogeninių veiksnių ir susijęs su žarnyno ir šlapimo takų apsigimimais.

III. Klaidingas vyrų hermafroditizmas.

1. Sėklidžių audinio nejautrumas hCG ir LH (agenezė ir ląstelių hipoplazija).

2. Įgimti testosterono biosintezės defektai.

2.1. Fermentų, turinčių įtakos kortikosteroidų ir testosterono biosintezei (įgimtos antinksčių hiperplazijos variantai), defektai:

■ STAR defektas (lipoidinė įgimtos antinksčių hiperplazijos forma);

■ 3 beta-HSD (3 betahidrokortikoidų dehidrogenazės) trūkumas;

■ CYP 17 geno (citochromo P450C176 geno) arba 17alfa-hidroksilazės-17,20-liazės trūkumas.

2.2. Fermentų defektai, kurie pirmiausia sutrikdo testosterono biosintezę sėklidėse:

■ CYP 17 trūkumas (citochromo P450C176 genas);

■ 17 beta-hidrosteroidų dehidrogenazės (3 tipo) trūkumas (17 beta-HSD3).

2.3. Tikslinių audinių jautrumo androgenams defektai.

■ 2.3.1. Nejautrumas (atsparumas) androgenams:

visiškos sėklidžių feminizacijos sindromas (sindromas

Morrisas);

nepilnos sėklidžių feminizacijos sindromas (Reifenšteino liga);

fenotipiškai normalių vyrų nejautrumas androgenams.

■ 2.3.2. Testosterono metabolizmo defektai periferiniuose audiniuose – 5 gama reduktazės (SRD5A2) trūkumas arba pseudovaginalinės perineoskrotalinės hipospadijos.

■ 2.3.3. Disgenetinis vyrų pseudohermafroditizmas:

nepilna lytinių liaukų XY-disgenezė (WT1 geno mutacija) arba Frazier sindromas;

X/XY mozaikizmas ir struktūrinės anomalijos (Xp+, 9p-,

WT1 geno missense mutacija arba Deniso-Drash sindromas; WT1 geno arba WAGR sindromo ištrynimas; SOX9 geno mutacija arba kampomelinė displazija; SF1 geno mutacija;

Su X susijusi sėklidžių feminizacija arba Morriso sindromas.

■ 2.3.4. Sintezės, sekrecijos ir atsako į anti-Muller hormoną defektai – Miulerio latako persistengimo sindromas

■ 2.3.5. Disgenetinis vyrų pseudohermafroditizmas, kurį sukelia motinos progestogenai ir estrogenai.

■ 2.3.6. Disgenetinis vyrų pseudohermafroditizmas, kurį sukelia cheminių aplinkos veiksnių poveikis.

IV. Neklasifikuotos vyrų seksualinės raidos anomalijų formos: hipospadijos, dvigubas lytinių organų vystymasis XY vyrams, sergantiems mCD.

GENETINĖS NEVASINGUMO PRIEŽASTYS

Genetinės nevaisingumo priežastys yra: sinapsinės ir desinapsinės mutacijos, nenormali SC komponentų sintezė ir surinkimas (žr. gametinę lytį aukščiau).

Tam tikrą vaidmenį atlieka nenormalus chromosomų homologų kondensavimasis, dėl kurio užmaskuojami ir išnyksta konjugacijos pradžios taškai, taigi ir mejozės klaidos, atsirandančios bet kurioje jo fazėje ir stadijoje. Nedidelė sutrikimų dalis atsiranda dėl sinapsinių defektų pirmojo padalijimo fazėje.

Asinapsinių mutacijų forma, kurios slopina spermatogenezę iki pachiteno stadijos I profazėje, dėl kurios leptoteno ir zigoteno ląstelių skaičius per didelis, o lytinių organų pūslelės nebuvimas pachitene lemia ne konjuguojantis dvivalentis segmentas ir nepilnai susiformavęs sinaptoneminis kompleksas.

Dažnesnės yra desinapsinės mutacijos, kurios blokuoja gametogenezę iki I metafazės stadijos, sukeldamos SC defektus, įskaitant jo suskaidymą, visišką nebuvimą ar netaisyklingumą ir chromosomų konjugacijos asimetriją.

Tuo pačiu metu galima stebėti iš dalies sinapsuotus bi- ir multisinaptoneminius kompleksus, jų sąsajas su seksualiniais XY-bivalentais, neperkeliančius į branduolio periferiją, o „įsirišančius“ jo centrinėje dalyje. Lytiniai kūnai tokiuose branduoliuose nesusidaro, o ląstelės su šiais branduoliais atrenkamos pachiteninėje stadijoje – tai vadinamoji. nesąžiningas areštas.

Genetinių nevaisingumo priežasčių klasifikacija

1. Gonosominiai sindromai (įskaitant mozaikos formos): Klinefelterio sindromai (kariotipai: 47,XXY ir 47,XYY); YY-aneuploidija; lyties inversijos (46,XX ir 45,X - vyrai); Y chromosomos struktūrinės mutacijos (delecijos, inversijos, žiedinės chromosomos, izochromosomos).

2. Autosominiai sindromai, kuriuos sukelia: abipusės ir Robertsono translokacijos; kiti struktūriniai pertvarkymai (įskaitant žymenų chromosomas).

3. Sindromai, kuriuos sukelia 21 chromosomos trisomija (Dauno liga), daliniai dubliavimai arba delecijos.

4. Chromosomų heteromorfizmai: 9 chromosomos inversija arba Ph (9); šeimos Y-chromosomos inversija; padidėjęs Y-chromosomos heterochromatinas (Ygh+); padidėjęs arba sumažėjęs pericentromerinis konstitucinis heterochromatinas; padidėję arba pasikartojantys akrocentrinių chromosomų palydovai.

5. Spermatozoidų chromosomų aberacijos: sunki pirminė sėklidžių liga (pasekmės radioterapija arba chemoterapija).

6. Y susietų genų mutacijos (pavyzdžiui, mikrodelecija AZF lokuse).

7. X susietų genų mutacijos: androgenų nejautrumo sindromas; Kalmano ir Kenedžio sindromai. Apsvarstykite Kalmano sindromą – įgimtą (dažnai šeimyninį) abiejų lyčių gonadotropino sekrecijos sutrikimą. Sindromą sukelia pagumburio defektas, pasireiškiantis gonadotropiną atpalaiduojančio hormono trūkumu, dėl kurio sumažėja hipofizės gonadotropinų gamyba ir išsivysto antrinis hipogonadotropinis hipogonadizmas. Jį lydi uoslės nervų defektas ir pasireiškia anosmija arba hiposmija. Sergantiems vyrams stebimas eunuchoidizmas (sėklidžių dydis ir konsistencija išlieka brendimo lygyje), nėra spalvų matymas, yra įgimtas kurtumas, lūpos ir gomurio įskilimas, kriptorchizmas ir kaulų patologija su IV plaštakaulio sutrumpėjimu. Kartais yra ginekomastija. Histologinis tyrimas atskleidžia nesubrendusius sėklinius kanalėlius, išklotus Sertoli ląstelėmis, spermatogonijomis ar pirminiais spermatocitais. Leidigo ląstelių nėra; vietoj to, suleidus gonadotropinus, mezenchiminiai pirmtakai virsta Leydig ląstelėmis. Su X susietą Kalmano sindromo formą sukelia KAL1 geno, koduojančio anosminą, mutacija. Šis baltymas atlieka pagrindinį vaidmenį išskiriančių ląstelių migracijoje ir uoslės nervų augime į pagumburį. Taip pat aprašytas šios ligos autosominis dominuojantis ir autosominis recesyvinis paveldėjimas.

8. Genetiniai sindromai, kurių pagrindinis simptomas yra nevaisingumas: cistinės fibrozės geno mutacijos, kartu su kraujagyslių nebuvimu; CBAVD ir CUAVD sindromai; genų, koduojančių LH ir FSH beta subvienetą, mutacijos; genų, koduojančių LH ir FSH receptorius, mutacijos.

9. Genetiniai sindromai, kai nevaisingumas nėra pagrindinis simptomas: steroidogenezės fermentų (21-beta-hidroksilazės ir kt.) aktyvumo stoka; reduktazės aktyvumo nepakankamumas; Fanconi anemija, hemochromatozė, betatalasemija, miotoninė distrofija, smegenėlių ataksija su hipogonadotropiniu hipogonadizmu; Bardet-Biedl, Noonan, Prader-Willi ir Prune-Belli sindromai.

Moterų nevaisingumas atsitinka su šiais pažeidimais. 1. Gonosominiai sindromai (įskaitant mozaikines formas): Šereševskio-Turnerio sindromas; lytinių liaukų disgenezė esant žemam ūgiui -

kariotipai: 45,X; 45X/46,XX; 45,X/47,XXX; Xq-izochromosoma; del(Xq); del(Xp); r(X).

2. Lytinių liaukų disgenezė su ląstelių linija, turinčia Y chromosomą: mišri lytinių liaukų disgenezė (45,X/46,XY); lytinių liaukų disgenezė su 46,XY kariotipu (Swyer sindromas); lytinių liaukų disgenezė su tikru hermafroditiškumu, kai ląstelių linija turi Y chromosomą arba turi translokacijas tarp X chromosomos ir autosomų; lytinių liaukų disgenezė sergant triplo-X sindromu (47,XXX), įskaitant mozaikos formas.

3. Autosominiai sindromai, kuriuos sukelia inversijos arba reciprokinės ir Robertsono translokacijos.

4. Vyresnių nei 35 metų moterų kiaušialąsčių chromosomų aberacijos, taip pat normalaus kariotipo moterų kiaušialąstėse, kai 20% ir daugiau oocitų gali turėti chromosomų anomalijų.

5. X susietų genų mutacijos: visa sėklidžių feminizacijos forma; trapusis X sindromas (FRAXA, fraX sindromas); Kalmano sindromas (žr. aukščiau).

6. Genetiniai sindromai, kurių pagrindinis simptomas yra nevaisingumas: genų, koduojančių FSH subvienetą, LH ir FSH receptorius bei GnRH receptorius, mutacijos; BPES sindromai (blefarofimozė, ptozė, epikantas), Denis-Drash ir Frazier.

7. Genetiniai sindromai, kai nevaisingumas nėra pagrindinis simptomas: aromatinio aktyvumo stoka; steroidogenezės fermentų (21-beta-hidroksilazės, 17-beta-hidroksilazės) nepakankamumas; beta talasemija, galaktozemija, hemochromatozė, miotoninė distrofija, cistinė fibrozė, mukopolisacharidozė; DAX1 geno mutacijos; Prader-Willi sindromas.

Tačiau šioje klasifikacijoje neatsižvelgiama į daugelį paveldimų ligų, susijusių su vyrų ir moterų nevaisingumu. Visų pirma, į jį nebuvo įtraukta nevienalytė ligų grupė, kurią vienija bendras pavadinimas „autosominis recesyvinis Kartagenerio sindromas“, arba viršutinių kvėpavimo takų blakstieninio epitelio ląstelių blakstienų nejudrumo sindromas, spermatozoidų žvyneliai, smegenų fibrijos. kiaušialąsčių gaureliai. Pavyzdžiui, iki šiol buvo nustatyta daugiau nei 20 genų, kurie kontroliuoja spermatozoidų žvynelių formavimąsi, įskaitant daugybę genų mutacijų.

DNA11 (9p21-p13) ir DNAH5 (5p15-p14). Šiam sindromui būdinga bronchektazė, sinusitas, visiškas ar dalinis vidaus organų veiklos sutrikimas, krūtinės ląstos kaulų formavimosi apsigimimai, įgimta širdies liga, poliendokrininis nepakankamumas, plaučių ir širdies infantilizmas. Vyrai ir moterys, sergantys šiuo sindromu, dažnai, bet ne visada, yra nevaisingi, nes jų nevaisingumas priklauso nuo spermatozoidų žvynelių arba kiaušidės gaurelių fibrijų motorinio aktyvumo pažeidimo laipsnio. Be to, pacientams atsirado antrinė anosmija, vidutinio sunkumo klausa ir nosies polipai.

IŠVADA

Kaip neatskiriama bendros genetinės vystymosi programos dalis, reprodukcinės sistemos organų ontogeniškumas yra daugialypis procesas, itin jautrus daugelio mutageninių ir teratogeninių veiksnių, sukeliančių paveldimų ir infekcijų vystymąsi, veikimui. įgimtos ligos, reprodukcinės sistemos sutrikimai ir nevaisingumas. Todėl reprodukcinės sistemos organų ontogeniškumas aiškiausiai parodo normalių ir patologinių funkcijų, susijusių su pagrindinėmis kūno reguliavimo ir apsauginėmis sistemomis, vystymosi ir formavimosi priežasčių ir mechanizmų bendrumą.

Jis pasižymi daugybe savybių.

Genų tinklas, dalyvaujantis žmogaus reprodukcinės sistemos ontogenezėje, apima: moteriškas kūnas- 1700 + 39 genai, vyriškame kūne - 2400 + 39 genai. Gali būti, kad artimiausiais metais visas reprodukcinės sistemos organų genų tinklas užims antrą vietą pagal genų skaičių po neuroontogenezės tinklo (kur yra 20 tūkst. genų).

Atskirų genų ir genų kompleksų veikimas šiame genų tinkle yra glaudžiai susijęs su lytinių hormonų ir jų receptorių veikimu.

Nustatyta daugybė chromosomų lyties diferenciacijos sutrikimų, susijusių su chromosomų nesusijungimu mitozės anafazėje ir mejozės profazėje, skaitinės ir struktūrinės gonosomų ir autosomų anomalijos (ar jų mozaikos variantai).

Nustatyti somatinės lyties vystymosi sutrikimai, susiję su lytinių hormonų receptorių formavimosi defektais tiksliniuose audiniuose ir moteriško fenotipo su vyrišku kariotipu – visiško sėklidžių feminizacijos sindromu (Morriso sindromas) – išsivystymu.

Daugelio išsivysčiusių šalių gyventojai susiduria su vyrų ir moterų nevaisingumas. Mūsų šalyje 15% susituokusių porų yra reprodukcinės funkcijos pažeidimas. Kai kurie statistiniai skaičiavimai teigia, kad tokių šeimų procentas yra dar didesnis. 60 % atvejų to priežastis – moterų, o 40 % – vyrų nevaisingumas.

Vyrų reprodukcinių sutrikimų priežastys

Sekrecinis (parenchiminis) sutrikimas, kurioje sėklidžių sėkliniuose kanalėliuose sutrinka spermatozoidų gamyba, pasireiškianti aspermija (ejakuliate nėra spermatogenezės ląstelių, taip pat tiesiogiai spermatozoidų), azoospermija (spermatozoidų nėra, bet yra spermatogenezės ląstelės) , oligozoospermija (pakinta spermatozoidų struktūra ir judrumas).

1. sėklidžių disfunkcija.
2. Hormoninis sutrikimas. Hipogonadotropinis hipogonadizmas yra hipofizės hormonų, būtent liuteinizuojančių ir folikulus stimuliuojančių hormonų, dalyvaujančių formuojantis spermatozoidams ir testosteronui, trūkumas.
3. Autoimuninis sutrikimas. Savo imuninės ląstelės gamina antikūnus prieš spermatozoidus ir taip juos sunaikina.

išskyrimo sutrikimas. Kraujagyslių praeinamumo (užsikimšimo, užsikimšimo) pažeidimas, dėl kurio sutrinka spermos komponentų išėjimas į šlaplę per lytinius organus. Jis gali būti nuolatinis arba laikinas, vienašalis arba dvišalis. Į spermos sudėtį įeina spermatozoidai, prostatos liaukos paslaptis ir sėklinių pūslelių paslaptis.

Mišrus pažeidimas. Ekskrecinis-uždegiminis arba šalinantis-toksiškas. Atsiranda dėl netiesioginio toksinų poveikio spermatogeniniam epiteliui, sutrikus lytinių hormonų apykaitai ir sintezei, taip pat dėl ​​tiesioginio žalingo bakterijų toksinų ir pūlių poveikio spermai, dėl kurio pablogėja jo biocheminės savybės.

Kitos priežastys:

• Seksualu. Erekcijos disfunkcija, ejakuliacijos sutrikimai.
• Psichologinis. Anejakuliacija (ejakuliacijos nebuvimas).
• Neurologinis (dėl nugaros smegenų pažeidimo).

Moterų reprodukcinės funkcijos sutrikimų priežastys

• Hormoninis
• Sėklidžių navikai (cistoma)
• Uždegiminių procesų mažajame dubenyje pasekmės. Tai apima sąaugų susidarymą, kiaušintakių-pilvaplėvės faktorių arba, kitaip tariant, kiaušintakių obstrukciją.
• endometriozė
• Gimdos navikai (miomos)

Moterų nevaisingumo gydymas

Remdamasis tyrimų rezultatais, gydytojas skiria tam tikrus nevaisingumo gydymo metodus. Paprastai pagrindinės jėgos yra nukreiptos į teisinga diagnozė nevaisingumo priežastys.

Kada endokrininė patologija, gydymas susideda iš hormoninio fono normalizavimo, taip pat kiaušidžių veiklą stimuliuojančių vaistų vartojimo.

Esant vamzdelių obstrukcijai, į gydymą įtraukiama laparoskopija.

Endometriozė taip pat gydoma laparoskopija.

Gimdos vystymosi defektai šalinami panaudojant rekonstrukcinės chirurgijos galimybes.

Imunologinė nevaisingumo priežastis pašalinama dirbtiniu apvaisinimu vyro sperma.

Sunkiausia gydyti nevaisingumą, jei negalima tiksliai nustatyti priežasčių. Paprastai šiame įgyvendinimo variante naudojamos IVF technologijos - dirbtinis apvaisinimas.

Vyrų nevaisingumo gydymas

Jei vyras turi nevaisingumą, kuris yra sekrecinio pobūdžio, tai yra, susijęs su spermatogenezės pažeidimu, gydymo pradžia yra priežasčių pašalinimas. yra gydomi užkrečiamos ligos, uždegiminiai procesai šalinami, taikomi hormoniniai agentai normalizuoti spermatogenezę.

Jei vyras serga tokiomis ligomis kaip kirkšnies išvarža, kriptorchizmas, varikocelė ir kt., skiriamas chirurginis gydymas. Chirurgija parodyta tais atvejais, kai vyrų nevaisingumas dėl kraujagyslių obstrukcijos. Didžiausias sunkumas yra vyrų nevaisingumo gydymas, esant autoimuninių veiksnių poveikiui, kai sutrinka spermatozoidų judrumas, veikia antisperminiai kūnai. Šioje parinktyje priskirkite hormoniniai preparatai, naudokite lazerio terapiją, taip pat plazmaferezę ir kt.

Pastaruoju metu į reprodukcinė medicina aktyviai tiriama vyriško kūno biologinių veiksnių įtaka jo vaisingumui (vaisingumui), taip pat palikuonių sveikatai. Pabandykime atsakyti į kai kuriuos su šia tema susijusius klausimus.Gebėjimas daugintis, arba daugintis, yra pagrindinis skiriamasis gyvų būtybių bruožas. Žmonėms, norint sėkmingai įgyvendinti šį procesą, reikalingas reprodukcinės funkcijos išsaugojimas – tiek iš moters, tiek iš vyro pusės. Įvairių veiksnių, turinčių įtakos vyrų reprodukciniam gebėjimui (vaisingumui), derinys vadinamas „vyrišku“ faktoriumi. Nors daugeliu atvejų šis terminas suprantamas kaip įvairios aplinkybės, kurios neigiamai veikia vyrų vaisingumą, žinoma, „vyriškas“ veiksnys turėtų būti vertinamas kaip platesnė sąvoka.

Nevaisingumas santuokoje, jo gydymo neefektyvumas, įskaitant pagalbinio apvaisinimo metodų pagalba (apvaisinimas mėgintuvėlyje ir kt.), įvairios persileidimo formos (pasikartojantis persileidimas), pvz., persileidimas, savaiminiai persileidimai, gali būti susiję su neigiamą įtaką„vyriškas“ faktorius. Jei vertintume genetinį tėvų indėlį į jų palikuonių sveikatą, tai apskritai jis yra maždaug vienodas tiek moterims, tiek vyrams. Nustatyta, kad nevaisingumo santuokoje priežastis maždaug trečdaliu atvejų yra moters reprodukcinės funkcijos pažeidimas, trečdaliu - vyro, o trečdaliu atvejų yra pažymėtas tokių sutrikimų derinys. abu sutuoktiniai.

Vyrų nevaisingumo priežastys

Vyrų nevaisingumas dažniausiai siejamas su kraujagyslių pralaidumo pažeidimu ir (arba) spermatozoidų susidarymu (spermatogeneze). Taigi maždaug pusėje vyrų nevaisingumo atvejų nustatomas kiekybinių ir (arba) kokybinių spermos parametrų sumažėjimas. Yra daugybė vyrų reprodukcinės funkcijos sutrikimų priežasčių, taip pat veiksnių, galinčių lemti jų atsiradimą. Pagal savo pobūdį šie veiksniai gali būti fiziniai (aukštos ar žemos temperatūros, radioaktyviosios ir kitokios spinduliuotės ir kt.), cheminiai (įvairių toksinių medžiagų poveikis). šalutinis poveikis vaistai ir kt.), biologiniai (lytiškai plintančios infekcijos, įvairios vidaus organų ligos) ir socialiniai (lėtinis stresas). Vyrų nevaisingumo priežastis gali būti susijusi su paveldimomis ligomis, endokrininės sistemos ligomis, autoimuniniais sutrikimais - antikūnų gamyba žmogaus organizme prieš savo ląsteles, pavyzdžiui, spermatozoidus.

Vyrų reprodukcinių problemų priežastis gali būti genetiniai sutrikimai, ypač genų, kurie dalyvauja kontroliuojant bet kokius organizme vykstančius procesus, pokyčiai.

Daugeliu atvejų vyrų reprodukcinės funkcijos būklė priklauso nuo Urogenitalinės sistemos organų vystymasis, brendimas. Procesai, kontroliuojantys reprodukcinės sistemos vystymąsi, pradeda veikti net prenataliniu laikotarpiu. Dar prieš lytinių liaukų klojimą už embriono audinių išskiriamos pirminės lytinės ląstelės, kurios persikelia į būsimų sėklidžių sritį. Šis etapas yra labai svarbus būsimam vaisingumui, nes pirminių lytinių ląstelių nebuvimas arba jų nepakankamumas besivystančiose sėklidėse gali sukelti rimtus spermatogenezės sutrikimus, tokius kaip spermatozoidų nebuvimas sėkliniame skystyje (azoospermija) arba sunki oligozoospermija (spermatozoidų skaičius mažesnis nei 5). mln./ml). Įvairūs pažeidimai Lytinių liaukų ir kitų reprodukcinės sistemos organų vystymąsi dažnai lemia genetinės priežastys ir gali sutrikti lytinė raida, o ateityje – nevaisingumas arba sumažėti vaisingumas. Svarbus vaidmuo vystantis ir bręstant reprodukcinei sistemai, vaidina hormonai, pirmiausia lytiniai hormonai. Įvairūs endokrininiai sutrikimai, susiję su hormonų trūkumu ar pertekliumi, sutrikusiu jautrumu bet kuriam hormonui, kontroliuojančiam reprodukcinės sistemos organų vystymąsi, dažnai sukelia reprodukcijos nepakankamumą.

Centrinę vietą vyrų reprodukcinėje sferoje užima spermatogenezė. Tai sudėtingas daugiapakopis spermatozoidų vystymosi ir brendimo iš nesubrendusių lytinių ląstelių procesas. Vidutiniškai spermos brendimo trukmė trunka apie du su puse mėnesio. Normaliam spermatogenezės eigai reikalinga suderinta daugelio veiksnių (genetinių, ląstelinių, hormoninių ir kitų) įtaka. Dėl šio sudėtingumo spermatogenezė tampa „lengvu taikiniu“ įvairiems neigiamiems poveikiams. Įvairios ligos, nepalankūs aplinkos veiksniai, nesveikas gyvenimo būdas (mažas fizinis aktyvumas, blogi įpročiai ir kt.), lėtinės stresinės situacijos, įskaitant susijusius su gimdymo veikla, gali sutrikdyti spermatogenezę ir dėl to sumažėti vaisingumas.

Per pastaruosius dešimtmečius buvo pastebėtas aiškus spermos kokybės rodiklių pablogėjimas. Šiuo atžvilgiu sėklinio skysčio kokybės standartai buvo pakartotinai peržiūrimi. lenta normalus kiekis(koncentracija) spermatozoidų sumažėjo kelis kartus ir dabar yra 20 mln./ml. Manoma, kad tokio spermos kokybės „kritimo“ priežastis pirmiausia siejama su aplinkos situacijos pablogėjimu. Žinoma, su amžiumi mažėja spermatozoidų kiekis ir kokybė (normalių spermatozoidų skaičius, judrumas ir dalis), taip pat kiti spermatozoidų parametrai, galintys turėti įtakos vyrų vaisingumui. Tačiau reikia pažymėti, kad spermatogenezės būklę daugiausia lemia genetiniai veiksniai, ligų buvimas ir (arba) veiksniai, kurie neigiamai veikia spermatozoidų susidarymą.

Nepaisant daugybės šiuolaikinių diagnostikos metodų, beveik pusei atvejų nevaisingumo priežastis lieka nepaaiškinta. Daugelio tyrimų rezultatai rodo, kad genetinės priežastys užima vieną iš pirmaujančių vietų tarp nevaisingumo ir pasikartojančių persileidimų priežasčių. Be to, genetiniai veiksniai gali būti pagrindinė seksualinės raidos anomalijų priežastis, taip pat daugybė endokrinologinių, imunologinių ir kitų ligų, lemiančių nevaisingumą.

Chromosomų mutacijos (chromosomų skaičiaus ir (arba) struktūros pokytis), taip pat genų, kontroliuojančių vyrų reprodukcinę funkciją, sutrikimai gali sukelti nevaisingumą arba persileidimą. Taigi labai dažnai vyrų nevaisingumą, susijusį su sunkiu spermatogenezės pažeidimu, sukelia lytinių chromosomų skaičiaus anomalijos. Y chromosomos sutrikimai tam tikroje srityje yra viena dažniausių genetinių priežasčių (apie 10 proc.) vyrų nevaisingumo, susijusių su azoospermija ir sunkia oligozoospermija. Šių sutrikimų dažnis siekia 1 atvejį iš 1000 vyrų. Kraujagyslių praeinamumo pažeidimas gali būti dėl tokios dažnos genetinės ligos kaip cistinė fibrozė (kasos cistinė fibrozė) arba jos netipinės formos.

Pastaraisiais metais įtaka epigenetiniai (supragenetiniai) veiksniai apie reprodukcinę funkciją ir jų vaidmenį paveldimoje patologijoje. Įvairūs supramolekuliniai DNR pokyčiai, nesusiję su jos sekos pažeidimu, gali iš esmės nulemti genų aktyvumą ir netgi būti daugelio paveldimų ligų (vadinamųjų įspaudimo ligų) priežastimi. Kai kurie tyrėjai nurodo, kad naudojant metodus kelis kartus padidėja panašių genetinių ligų rizika. in vitro apvaisinimo. Be abejo, epigenetiniai sutrikimai gali sukelti reprodukcinius sutrikimus, tačiau jų vaidmuo šioje srityje vis dar menkai suprantamas.

Svarbu pažymėti, kad genetinės priežastys ne visada pasireiškia pirminiu nevaisingumu (kai nėštumas niekada nebuvo). Nemažai antrinio nevaisingumo atvejų, t.y. kai nepasikartojantys nėštumai nepasireiškia, priežastis gali būti susijusi su genetiniais veiksniais. Aprašomi atvejai, kai vyrai, jau susilaukę vaikų, vėliau patyrė sunkų spermatogenezės pažeidimą ir dėl to nevaisingumą. Todėl genetiniai tyrimai pacientams ar poroms su reprodukcinės problemos atliekami neatsižvelgiant į tai, ar jie turi vaikų, ar ne.

Nevaisingumo įveikimo būdai

Nevaisingumo įveikimas, įskaitant kai kuriais atvejais tokias sunkias vyrų reprodukcijos sutrikimų formas kaip azoospermija (spermatozoidų nebuvimas ejakuliate), oligozoospermija (spermatozoidų skaičiaus sumažėjimas) ir astenozoospermija (sumažėjęs judrių formų skaičius, taip pat spermatozoidų judėjimo spermoje greitis) sunkus laipsnis, tapo įmanomas dėl in vitro apvaisinimo (IVF) metodų sukūrimo. Prieš daugiau nei dešimt metų buvo sukurtas toks IVF metodas kaip kiaušialąstės apvaisinimas vienu spermatozoidu (ICSI, ICSI- Intracytoplasmic Sperm Injection). Kaip ir įprastas apvaisinimas in vitro, ši technika plačiai naudojama IVF klinikose. Tačiau reikia atminti, kad naudojant pagalbinio apvaisinimo technologijas galima ne tik išspręsti vaisiaus gimdymo problemą, bet ir perduoti genetinius sutrikimus, didinant riziką paveldėti mutacijas, susijusias su reprodukcinė patologija. Todėl visi pacientai, taip pat lytinių ląstelių donorai, prieš IVF programas turi atlikti medicininius genetinius tyrimus ir konsultuotis.

Citogenetinis tyrimas (chromosomų rinkinio analizė) skiriamas visoms poroms, turinčioms nevaisingumą ar pasikartojančią persileidimą. Jei nurodyta, rekomenduojami papildomi genetiniai tyrimai.

Skirtingai nuo moterų (ypač vyresnių nei 35 metų), vyrams su amžiumi nepadidėja lytinių ląstelių, turinčių netinkamą chromosomų rinkinį, skaičius. Todėl manoma, kad vyro amžius neturi įtakos palikuonių chromosomų anomalijų dažniui. Šis faktas paaiškinamas moterų ir vyrų gametogenezės ypatumais – lytinių ląstelių brendimu. Moterims iki gimimo kiaušidėse yra galutinis lytinių ląstelių skaičius (apie 450–500), kuris naudojamas tik prasidėjus brendimui. Lytinių ląstelių dalijimasis ir spermatozoidų brendimas vyrams išlieka iki senatvės. Dauguma chromosomų mutacijų atsiranda lytinėse ląstelėse. Vidutiniškai 20% visų sveikų jaunų moterų oocitų (kiaušinių) turi chromosomų anomalijų. Vyrams 5-10% visų spermatozoidų turi chromosomų anomalijų. Jų dažnis gali būti didesnis, jei yra pakitimų (skaitinių ar struktūrinių chromosomų anomalijų) vyriškoje chromosomų rinkinyje. Sunkūs spermatogenezės sutrikimai taip pat gali sukelti spermatozoidų, kurių chromosomų rinkinys yra nenormalus, skaičiaus padidėjimą. Chromosomų mutacijų lygį vyriškose lytinėse ląstelėse galima įvertinti naudojant spermatozoidų molekulinį citogenetinį tyrimą (FISH analizę). Toks embrionų, gautų po apvaisinimo mėgintuvėlyje, tyrimas leidžia atrinkti embrionus be chromosomų anomalijų, taip pat parinkti būsimo vaiko lytį, pavyzdžiui, paveldimų ligų, susijusių su lytimi, atveju.

Nepriklausomai nuo amžiaus, poros, planuojančios nėštumą ir susirūpinusios būsimų palikuonių sveikata, ypač gimus vaikams, turintiems genetinių sutrikimų, gali kreiptis tinkamos pagalbos į medicinines genetikos konsultacijas. Atliekant genetinį tyrimą paaiškėja, kad yra veiksnių, kurie neskatina sveikų palikuonių gimimo.

Jei nėra pagrindo dėl to nerimauti, nėra jokio specialaus pasiruošimo būsimam nėštumui. O jei reikia, atsižvelgiant į spermos brendimo trukmę, tokį ruošimą reikėtų pradėti bent prieš tris mėnesius, o geriausia – prieš šešis mėnesius iki metų. Šiuo laikotarpiu patartina nevartoti stiprių vaistų. Vyras turėtų susilaikyti nuo žalingų įpročių arba jų atsikratyti, jei įmanoma, pašalinti arba sumažinti profesinių ir kitų žalingų veiksnių įtaką. Tinkamas fizinio aktyvumo ir poilsio balansas yra labai naudingas. Svarbu atsiminti, kad nėštumą planuojančiai susituokusiai porai nemenką reikšmę turi psichoemocinė nuotaika.

Be jokios abejonės, biologiniai komponentai, perduodami vaikui iš tėvų, yra gana svarbūs. Tačiau socialiniai veiksniai taip pat turi didelę įtaką vaiko sveikatai ir vystymuisi. Daugybė tyrimų parodė, kad intelektinių gebėjimų lygį ir žmogaus charakterį tam tikru mastu lemia genetiniai veiksniai. Tačiau reikia pažymėti, kad protinių gebėjimų išsivystymo laipsnį daugiausia lemia socialiniai veiksniai – išsilavinimas. Vien tėvų amžius negali turėti įtakos vaikų išsivystymo lygiui. Todėl plačiai paplitęs įsitikinimas, kad genijai dažniau gimsta vyresniems tėčiams, yra nepagrįstas.

Apibendrinant noriu pastebėti, kad vaiko sveikata vienodai priklauso nuo abiejų tėvų sveikatos. Ir gerai, jei būsimasis tėtis ir būsima mama turės tai omenyje.

Nevaisingumas egzistavo tūkstančius metų ir pasireikš ateityje. Federalinės valstybinės biudžetinės mokslo įstaigos Medicinos genetikos Reprodukcinių sutrikimų genetikos laboratorijos vadovaujantis mokslininkas mokslo centras“, medicinos mokslų daktaras Viačeslavas Borisovičius Černychas.

Viačeslavas Borisovičius, kokios yra pagrindinės reprodukcinės funkcijos sutrikimų priežastys?

Yra daug reprodukcinės funkcijos sutrikimų priežasčių ir veiksnių. Tai gali būti genetiškai nulemti sutrikimai (įvairios chromosomų ir genų mutacijos), neigiami aplinkos veiksniai, taip pat jų derinys – daugiafaktorinė (daugiafaktorinė) patologija. Daugelis nevaisingumo ir persileidimo atvejų atsiranda dėl įvairių genetinių ir negenetinių (aplinkos) veiksnių derinio. Tačiau dauguma sunkių reprodukcinės sistemos sutrikimų formų yra susijusios su genetiniais veiksniais.

Vystantis civilizacijai ir blogėjant aplinkai, reprodukcinė sveikata asmuo. Be genetinių priežasčių, vaisingumui (gebėjimui susilaukti savo palikuonių) įtakos gali turėti daug įvairių negenetinių veiksnių: praeities infekcijos, navikai, traumos, operacijos, spinduliuotė, intoksikacija, hormoniniai ir autoimuniniai sutrikimai, rūkymas, alkoholis, narkotikai. , stresas ir psichikos sutrikimai, nesveikas gyvenimo būdas, profesiniai pavojai ir kt.

Įvairios infekcijos, pirmiausia lytiniu keliu plintančios, gali sumažinti vaisingumą arba nevaisingumą, vaisiaus apsigimimus ir (arba) persileidimą. Komplikacijos dėl infekcijos (pvz., orchitas ir orchiepididimitas berniukams, sergantiems kiaulytėmis) ir gydymo vaistai(antibiotikai, chemoterapija) vaikui ir net vaisiui jo intrauterinio vystymosi metu (kai motina vartoja vaistus nėštumo metu), gali sutrikti gametogenezė ir atsirasti reprodukcinių problemų, su kuriomis jis susidurs suaugęs.

Per pastaruosius dešimtmečius vyrų sėklinio skysčio kokybės rodikliai labai pasikeitė, todėl jo analizės standartai, spermogramos, buvo ne kartą peržiūrimi. Jei praėjusio amžiaus viduryje norma buvo laikoma 100–60–40 milijonų spermatozoidų koncentracija viename mililitre, tai XX amžiaus pabaigoje ji siekė 20 milijonų, tai dabar apatinė normos riba „nusileido“ iki 1 mililitre 15 mln., kurių tūris ne mažesnis kaip 1,5 ml, o bendras skaičius ne mažesnis kaip 39 mln.. Taip pat patikslinti spermatozoidų judrumo ir morfologijos rodikliai. Dabar jie sudaro mažiausiai 32% palaipsniui judrių ir mažiausiai 4% normalių spermatozoidų.

Bet kaip ten bebūtų, nevaisingumas egzistavo prieš tūkstančius ir milijonus metų ir pasireikš ateityje. Ir tai registruota ne tik žmonių, bet ir skirtingų gyvų būtybių pasaulyje, tame tarpe nevaisingumas ar persileidimas gali būti siejamas su genetiniais sutrikimais, kurie blokuoja ar mažina galimybę susilaukti vaikų.

Kokie tai pažeidimai?

Egzistuoja didelis skaičius genetiniai reprodukcijos sutrikimai, galintys paveikti skirtingus paveldimo aparato – genomo lygius (chromosomų, genų ir epigenetinius). Jie gali neigiamai paveikti įvairius vystymosi etapus ar reprodukcinės sistemos funkciją, dauginimosi proceso etapus.

Kai kurie genetiniai sutrikimai yra susiję su lyties formavimosi anomalijomis ir lytinių organų apsigimimais. Pavyzdžiui, kai mergaitei gimdoje nesusiformuoja ir neišsivysto jokie reprodukcinės sistemos organai, ji gali gimti neišsivysčiusi arba net neturėdama kiaušidžių, gimdos ir kiaušintakių. Berniukas gali turėti apsigimimų, susijusių su vyriškos lyties organų anomalijomis, pavyzdžiui, vienos ar abiejų sėklidžių neišsivystymu, prielipu ar kraujagyslėmis, kriptorchizmu, hipospadijomis. Ypač sunkiais atvejais atsiranda lyties formavimosi pažeidimų, iki kurių gimus vaikui net neįmanoma nustatyti jo lyties. Apskritai reprodukcinės sistemos apsigimimai yra trečioje vietoje tarp visų įgimtų anomalijų – po širdies ir kraujagyslių bei nervų sistemų apsigimimų.

Kita genetinių sutrikimų grupė neturi įtakos lytinių organų formavimuisi, tačiau sukelia brendimo vėlavimą ir (arba) gametogenezės (lytinių ląstelių susidarymo proceso) pažeidimą, pagumburio-hipofizės funkcionavimo hormoninį reguliavimą. - lytinių liaukų ašis. Tai dažnai pastebima su smegenų pažeidimu, lytinių liaukų (hipogonadizmu) ar kitų endokrininės sistemos organų disfunkcija ir galiausiai gali sukelti nevaisingumą. Chromosomų ir genų mutacijos gali paveikti tik gametogenezę – visiškai ar iš dalies sutrikdyti pakankamo kiekio ir kokybės lytinių ląstelių gamybą, jų gebėjimą dalyvauti apvaisinus ir normaliam embriono/vaisiaus vystymuisi.

Genetiniai sutrikimai dažnai yra persileidimo priežastis arba veiksniai. Apskritai, dauguma nėštumo nutrūksta dėl naujai atsiradusių chromosomų mutacijų, kurios susidaro dalijantis nesubrendusioms lytinėms ląstelėms. Faktas yra tas, kad „sunkios“ chromosomų mutacijos (pavyzdžiui, tetraploidija, triploidija, monosomijos ir dauguma autosominių trisomijų) yra nesuderinamos su embriono ir vaisiaus vystymosi tęstinumu, todėl tokiose situacijose dauguma pastojimų nesibaigia gimdymu. .

Kiek porų susiduria su šia problema?

Apskritai su nevaisingumo problema susiduria 15-18% susituokusių porų, o kas septintas (apie 15%) kliniškai užfiksuotų nėštumų baigiasi persileidimu. Dauguma nėštumų spontaniškai nutrūksta ankstyviausiose stadijose. Dažnai tai nutinka taip anksti, kad moteris net nežinojo, kad pastojo – tai vadinamieji ikiklinikiniai netektys (neįregistruoti nėštumai). Maždaug du trečdaliai visų nėštumų prarandami pirmąjį trimestrą – iki 12 savaičių. Tam yra biologinės priežastys: chromosomų mutacijų skaičius abortinėje medžiagoje yra apie 50-60%, didžiausias yra anembrionijoje. Pirmosiomis dienomis – savaitėmis šis procentas dar didesnis – siekia 70 proc., o mozaikiškumas chromosomų rinkinyje būna 30–50 proc. embrionų. Nelabai su tuo susiję. didelis efektyvumas(apie 30-40%) nėštumas IVF/ICSI programose be preimplantacinės genetinės diagnozės (PGD).

Kas dažniau yra „defektuoto“ geno nešiotojas – vyras ar moteris? O kaip suprasti, kiek genetiškai „suderinami“ sutuoktiniai?

– „Vyriški“ ir „moteriški“ nevaisingumo veiksniai pasireiškia maždaug vienodai dažnai. Tuo pačiu metu trečdalis nevaisingų porų turi abiejų sutuoktinių reprodukcinės sistemos sutrikimų. Jie visi, žinoma, labai skirtingi. Kai kurie genetiniai sutrikimai dažniau pasireiškia moterims, o kiti dažniau arba vyrauja vyrams. Taip pat yra porų, turinčių sunkių ar sunkių vieno iš partnerių reprodukcinės sistemos sutrikimų, taip pat sumažėjęs abiejų sutuoktinių vaisingumas, tuo tarpu jų galimybė pastoti yra sumažėjusi ir (arba) padidėjusi rizika pastoti. Keičiant partnerius (susitikus su normalaus ar didelio reprodukcinio potencialo partneriu), gali pastoti. Atitinkamai, visa tai sukelia tuščias fikcijas apie „sutuoktinių nesuderinamumą“. Tačiau dėl to nėra jokios poros genetinio nesuderinamumo. Gamtoje tarprūšiniam kirtimui yra kliūčių – į skirtingi tipai yra kitoks chromosomų rinkinys. Bet visi žmonės priklauso tai pačiai rūšiai - Homo sapiens.

Kaip tuomet pora gali įsitikinti, kad ji nėra nevaisinga ir, svarbiausia, gali susilaukti sveikų palikuonių?

Neįmanoma iš anksto pasakyti, ar tam tikra pora turės vaikų gimdymo problemų, ar ne. Tam būtina atlikti išsami apklausa. Ir po to neįmanoma garantuoti sėkmingo nėštumo pradžios. Taip yra dėl to, kad vaisingumo gebėjimas (sulaukti gyvybingų palikuonių) yra labai sudėtingas fenotipinis bruožas.

Manoma, kad ant dauginimosi sistemažmogaus, jo gebėjimas susilaukti vaikų turi įtakos bent kas 10 genui – iš viso apie 2-3 tūkstančius genų. Be mutacijų, žmogaus genome yra daug (milijonai) DNR variantų (polimorfizmų), kurių derinys sudaro genetinio polinkio į tam tikrą ligą pagrindą. Įvairių genetinių variantų, turinčių įtakos gebėjimui susilaukti palikuonių, derinys yra tiesiog milžiniškas. Daugelis genetinių nevaisingumo priežasčių to nedaro klinikinės apraiškos iš reprodukcinės sistemos. Daugelis genetiškai nulemtų reprodukcinės sistemos sutrikimų kliniškai atrodo vienodai dėl visiškai skirtingų priežasčių, įskaitant įvairias chromosomų ir genų mutacijas, daugelis vadinamųjų nesindrominių sutrikimų neturi specifinio klinikinis vaizdas, kuris gali reikšti specifinį genetinį poveikį. Visa tai labai apsunkina genetinių sutrikimų paieškas ir paveldimų ligų diagnostiką. Deja, tarp žmogaus genetikos žinių ir praktinio jų panaudojimo medicinoje yra didžiulis atotrūkis. Be to, Rusijoje labai trūksta genetikų, citogenetikų ir kitų medicinos genetikos specialistų.

Tačiau esant daugeliui paveldimų ligų ir reprodukcinių sutrikimų, įskaitant susijusius su genetiniais veiksniais, galima susilaukti sveikų vaikų. Bet, žinoma, gydymą ir profilaktiką būtina planuoti taip, kad būtų kuo mažesnė palikuonių paveldimų ligų ir apsigimimų rizika.

Idealiu atveju bet kuri susituokusi pora prieš planuojant nėštumą turėtų atlikti išsamų tyrimą, įskaitant medicininį genetinį tyrimą ir konsultacijas. Gydytojas genetikas ištirs istoriją, kilmę ir prireikus atliks specifinius tyrimus genetinėms ligoms/sutrikimams ar jų nešiojimui nustatyti. Atliekamas klinikinis tyrimas, citogenetinis tyrimas, chromosomų analizė. Prireikus jie papildomi detalesniu molekuliniu genetiniu ar molekuliniu citogenetiniu tyrimu, tai yra genomo tyrimu dėl kai kurių specifinių genų mutacijų ar chromosomų mikrostruktūrinių persitvarkymų. Tuo pačiu metu genetinė diagnozė yra tiriamoji, patvirtinanti, bet negali visiškai atmesti genetinio faktoriaus buvimo. Jis gali būti nukreiptas į mutacijų paiešką, o jei randama, tai yra didelė sėkmė. Bet jei mutacijų nerasta, tai nereiškia, kad jų nėra.

Jei jau pati genetinių sutrikimų diagnostika tokia sudėtinga, ką galime pasakyti apie gydymą?

– Patys savaime genetinių pakitimų ištaisyti negalima. Bent jau iki šiol genų terapija buvo sukurta tik nedaugeliui paveldimų ligų, ir šios ligos dažniausiai yra nereprodukcinės. Tačiau tai nereiškia, kad genetinės ligos, turinčios įtakos reprodukcijai, negali būti gydomos. Faktas yra tas, kad gydymas gali būti skirtingas. Jei kalbėsime apie ligos priežasties pašalinimą, tai kol kas tai tikrai neįmanoma. Tačiau yra ir kitas gydymo lygis – kova su ligos vystymosi mechanizmais. Pavyzdžiui, sergant ligomis, susijusiomis su gonadotropinių ar lytinių hormonų gamybos pažeidimu, pakaitinė ar hormonus stimuliuojanti terapija yra veiksminga. Tačiau esant hormono receptorių (pavyzdžiui, androgenų) gedimui, gydymas gali būti neveiksmingas.

Daugelį gimdymo problemų galima sėkmingai išspręsti pasitelkus pagalbinio apvaisinimo technologijas (ART), tarp kurių ypatingą vietą užima IVF metodai – apvaisinimas in vitro. IVF daugeliui porų, sergančių sunkiomis nevaisingumo formomis ir pasikartojančiais persileidimais, įskaitant tuos, kuriuos sukelia genetinės priežastys, suteikia galimybę susilaukti savo palikuonių.

Pagalbinio apvaisinimo metodų pagalba tapo įmanoma įveikti nevaisingumą, net esant tokiems sunkiems vyrų vaisingumo sutrikimams, kaip azoospermija, oligozoospermija ir sunki asteno/teratozoospermija, su kiaušintakių nepraeinamumu ar nebuvimu, sunkiais kiaušialąsčių brendimo sutrikimais moterims. . Nesant arba sugedus savoms lytinėms ląstelėms (subrendusioms lytinėms ląstelėms), pastoti ir pagimdyti vaiką galima naudojant donorines lytines ląsteles, o jei neįmanoma ištverti – pasitelkti surogatinės motinystės programą.

Papildomi lytinių ląstelių atrankos metodai leidžia tręšti aukštesnės kokybės vyriškas lytines ląsteles. O embrionų preimplantacinė genetinė diagnostika (PGD), kuria siekiama nustatyti chromosomų ir genų mutacijas, padeda susilaukti genetiškai sveikų palikuonių, neturinčių tų mutacijų, kurias nešiojo tėvai.

Pagalbinės apvaisinimo technologijos taip pat gali padėti poroms, kurioms yra padidėjusi persileidimo rizika arba gimsta vaikas, turintis nesubalansuotą kariotipo ir sunkių apsigimimų. Tokiais atvejais IVF procedūra su priešimplantacija genetinė diagnostika, kuriame atrenkami embrionai su normaliu chromosomų rinkiniu, kurie neturi mutacijų. Taip pat yra naujų pagalbinio apvaisinimo būdų. Pavyzdžiui, moterims, kurių kiaušialąstės yra prastos kokybės (moteriškos lytinės ląstelės jų augimo metu kiaušidėje), taikoma oocitų rekonstrukcijos technologija, kurios metu naudojamos donorinės ląstelės, iš kurių buvo pašalinti branduoliai. Į šias ląsteles įterpiami recipientų branduoliai, po to jie apvaisinami vyro sperma.

Ar yra pagalbinio apvaisinimo technologijų „minusų“?

— Taip, tai gali turėti neigiamos įtakos demografinei situacijai ateityje. Tarp porų, kurios turi problemų dėl vaisingumo ir eina į IVF, genetinių pokyčių dažnis padidėja, ypač susijusių su reprodukcinės sistemos pažeidimu. Įskaitant tuos, kurie nėra diagnozuoti ir gali būti perduoti ateities kartoms. O tai reiškia, kad ateities kartos vis labiau prisiims genų mutacijų ir polimorfizmų, susijusių su nevaisingumu ir persileidimu, naštą. Siekiant sumažinti to tikimybę, būtinas platus medicininis genetinis ištyrimas ir porų, turinčių vaisingumo problemų, konsultavimas, įskaitant prieš IVF, taip pat prenatalinės (iki implantacijos ir prenatalinės) diagnostikos kūrimas ir platus taikymas.