Molekulárna diagnostika v onkológii. Molekulárna patológia rakoviny pľúc

Najbežnejší zo všetkých typov. Nádor pripomína list paprade. Tento typ patrí medzi vysoko diferencované nádory. To znamená, že bunky vyzerajú ako normálne bunky a nie je také ľahké okamžite určiť prítomnosť ochorenia.

Tento druh sa vyskytuje v 80% prípadov. V podstate všetko prebieha hladko a pomaly. Choroba nepredstavuje zvláštne nebezpečenstvo, ak ju začnete odstraňovať včas. Tento typ rakoviny nie je schopný metastázovať a je dokonale liečiteľný.

Ak vyšetríte štítnu žľazu zdravý človek, potom sa zistí, že 10 % má drobné nádory. Nerastú a nijako sa neprejavujú. Ale v niektorých prípadoch všetci dosahujú to isté veľké veľkosti Vtedy si treba naordinovať kvalitnú liečbu.

Tento problém je bežnejší u mužov ako u žien vo veku 30-50 rokov. Ľudia, ktorí sa včas prihlásili do nemocnice a podstúpili terapiu, žijú viac ako 25 rokov. Preto rakovina štítnej žľazy tento prípad má priaznivú prognózu.

Medulárna rakovina štítnej žľazy

Medulárna rakovina štítnej žľazy je pomerne zriedkavá forma ochorenia. Vyskytuje sa v 5-8% všetkých prípadov. Môžu za to najmä parafilikulárne bunky, ktoré produkuje hormón kalcitonín. Je to on, kto reguluje hladinu fosforu, vápnika, ako aj rast kostí.

Tento nádor je oveľa nebezpečnejší ako ostatné. Je schopný rásť do kapsuly v priedušnici a svaloch. V tomto prípade je choroba sprevádzaná pocitom tepla, sčervenaním tváre a črevným rozrušením. Choroba sa vyskytuje u ľudí vo veku 40-50 rokov. Postihuje rovnako mužov aj ženy.

Medulárna rakovina je často sprevádzaná ďalšími poruchami endokrinných žliaz a nie sú vylúčené ani mnohopočetné endokrinné novotvary. Bunky tohto nádoru neabsorbujú jód, takže terapia s ním neprináša pozitívny výsledok.

Tento typ rakoviny štítnej žľazy môže odstrániť iba chirurgický zákrok. Je potrebné úplne odstrániť žľazu a krčných lymfatických uzlín. Pacienti nad 50 rokov majú mimoriadne zlú prognózu.

Folikulárna rakovina štítnej žľazy

Folikulárna rakovina štítnej žľazy je reprezentovaná prítomnosťou nádoru s vezikulami. Často sa choroba vyskytuje u starších ľudí, najmä u žien. Vyskytuje sa v 10-15% prípadov a nepredstavuje zvláštne nebezpečenstvo. Kvalitná terapia pôsobí priaznivo a človek je rýchlo v poriadku.

V extrémne zriedkavé prípady nádor nerastie cievy a okolité tkanivá. Navyše nedáva metastázy, preto sa nazýva minimálne invazívny. Zvyšných 70% prípadov folikulárnej rakoviny je agresívnejších a vyžaduje seriózny prístup k vyriešeniu problému. Rakovina sa môže šíriť nielen do krvných ciev, ale aj Lymfatické uzliny. Okrem toho sú postihnuté aj vzdialené orgány vrátane kostí a pľúc.

Metastázy v tomto prípade dobre reagujú na liečbu rádioaktívnym jódom. Prognóza priebehu ochorenia je priaznivá najmä u pacientov do 50 rokov. U starších ľudí môže byť rakovina štítnej žľazy tohto typu komplikovaná metastázami.

Anaplastická rakovina štítnej žľazy

Anaplastická rakovina štítnej žľazy je najvzácnejšou formou ochorenia. Je charakterizovaný vývojom atypických buniek v štítnej žľaze. Nemajú žiadne funkcie a môžu len zdieľať. Tento typ nádoru sa vyskytuje v 3% prípadov.

Väčšinou sa prejavuje u ľudí nad 65 rokov. Navyše, ženy majú väčšiu pravdepodobnosť, že budú trpieť takýmto nádorom ako muži. Ochorenie je charakterizované rýchly rast a šírenie metastáz. Bohužiaľ, tento typ rakoviny sa ťažko lieči. Odstránenie nádoru je takmer nemožné. Preto má anaplastická zo všetkých existujúcich typov rakoviny najnepriaznivejšiu prognózu.

Bohužiaľ, nie je možné zachrániť človeka. Ale, a choroba sa prejavuje nie tak často. Celý problém spočíva v tom, že metastázy sa šíria špeciálnou rýchlosťou, ktorá neumožňuje kvalitnú liečbu. Nie je možné odstrániť všetky následky tohto nádoru z dôvodu rýchlosti procesu. Rakovina štítnej žľazy v tomto štádiu prakticky nie je eliminovaná.

Spinocelulárny karcinóm štítnej žľazy

Spinocelulárny karcinóm štítnej žľazy má mimoriadne závažný priebeh. Metastázy sa začínajú objavovať skoro a vo veľkom počte. Prognóza je nepriaznivá. Pri počiatočnej liečbe pacienta je možné vidieť bežný proces. Nádor môže obsadiť celú štítnu žľazu a dokonca sa šíri do okolitých tkanív a orgánov.

Mikroskopické nádory majú typickú štruktúru spinocelulárneho karcinómu. Často sú sprevádzané tvorbou rohovinových perál. Miesta takejto metaplázie sa môžu vyskytnúť v papilárnych a folikulárnych adenokarcinómoch. To môže zhoršiť priebeh iného typu malígneho nádoru.

Ak je to možné, okamžite chirurgická liečba. Po všetkom spinocelulárny karcinóm refraktérne na iné typy terapeutických účinkov. Šance na zlepšenie sú, ale sú extrémne malé. Ide o najkomplexnejší typ nádoru, ktorého odstránenie nie je také ľahké. Rakovina štítnej žľazy v tomto štádiu je nebezpečná pre svoju zložitosť a je takmer nemožné ju odstrániť.

Skrytá rakovina štítnej žľazy

Latentný karcinóm štítnej žľazy sa môže prejaviť ako klinicky regionálne metastázy v jugulárnej oblasti. Primárny nádor štítnej žľazy sa určuje výlučne pomocou ultrazvuku. V niektorých prípadoch sa vykonáva mikroskopické vyšetrenie.

Za zmienku stojí skutočnosť, že skryté ohnisko je schopné mať inú histologickú štruktúru. V takmer 80% prípadov je reprezentovaný papilárnym karcinómom.

Klinické príznaky ochorenia možno bezpečne rozdeliť do 3 skupín. Prvý si teda všimne príznaky spojené s vývojom nádoru v štítnej žľaze. Druhú skupinu predstavujú symptómy, ktoré vznikli v súvislosti s klíčením nádoru v tkanivách obklopujúcich žľazu. Tretia skupina symptómov je spôsobená regionálnymi a vzdialenými metastázami.

Prvá skupina sa vyznačuje rýchlym rastom uzla, navyše sa objavuje hustá konzistencia a tuberosita, ako aj nerovnomerné zhutnenie. Ak nádor presahuje štítnu žľazu do okolitých tkanív, môže sa vyskytnúť chrapot, ťažkosti s dýchaním, prehĺtaním potravy a zväčšená žila na prednej ploche hrudníka.

Tretia skupina znakov priamo súvisí s regionálnymi a vzdialenými metastázami. Na krku môžete vidieť porážku hlbokého jugulárneho reťazca, menej často lymfatických uzlín. Rakovinu štítnej žľazy možno v tomto štádiu diagnostikovať pomocou ultrazvuku.

Molekulárna rakovina štítnej žľazy

Molekulárna rakovina štítnej žľazy je druhým názvom papilárnej odrody. Je najrozšírenejšia zo všetkých existujúcich. Ak sa pozriete pozorne na samotný nádor, potom podľa jeho vonkajších údajov je veľmi podobný listu papradia.

Tento typ vzdelávanie o rakovine patrí medzi vysoko diferencované nádory. To naznačuje, že bunky sú veľmi podobné normálnym a je mimoriadne ťažké pochopiť, že ide o rakovinové ložiská.

Malígny novotvar tohto typu sa vyskytuje v 80% prípadov. Choroba nepredstavuje zvláštne nebezpečenstvo, ak sa proces eliminácie začne včas. Tento typ rakoviny neumožňuje metastázy, čo vám umožňuje kvalitatívne odstrániť nádor a zabrániť jeho silnému rozvoju.

Malé nádory na štítnej žľaze môže vidieť aj zdravý človek. Nerastú a nepredstavujú zvláštne nebezpečenstvo. Ak sa náhle ich veľkosť začne rýchlo zväčšovať, všetko sa odstráni pomocou kvalitnej terapie. Tento typ rakoviny štítnej žľazy je bežnejší u mužov ako u žien.

Diferencovaný karcinóm štítnej žľazy

Diferencovaný karcinóm štítnej žľazy je charakterizovaný relatívne pomalým rastom a neskorými metastázami. Preto je oveľa jednoduchšie odstrániť bez akýchkoľvek komplikácií. Diferencované rakoviny zahŕňajú papilárne a folikulárne typy.

Tieto typy zhubných nádorov patria medzi najčastejšie u mužov aj u žien. Vzhľadom na niektoré funkcie je ich odstránenie jednoduché. Hlavná vec je, že človek vyhľadá pomoc včas.

V počiatočných štádiách sa rakovina nijako zvlášť neprejavuje a až po určitom čase začne pacientovi „prekážať“. Bude cítiť určité nepohodlie, bude mať ťažkosti s jedením, dýchaním a fyzickou aktivitou. Ide však o to, že tieto typy rakoviny prakticky nedávajú metastázy. Preto sa dá eliminovať aj pri výrazných príznakoch. rádioaktívny jód pomáha zbaviť sa všetkých následkov túto chorobu. Rakovina štítnej žľazy v tomto prípade nie je obzvlášť nebezpečná.

Vysoko diferencovaná rakovina štítnej žľazy

Vysoko diferencovaná rakovina štítnej žľazy je reprezentovaná dvoma odrodami. Je papilárny a folikulárny. Prvá variácia je celkom bežná v 85 % prípadov. Metastázy sa zvyčajne šíria cez lymfatické cievy do regionálnych lymfatických uzlín. Vzdialené metastázy môžu postihnúť pľúca a kosti. Prognóza je napriek tomu priaznivá veľké množstvo metastáz.

Folikulárna rakovina. Vyskytuje sa v 10% všetkých prípadov. o histologické vyšetrenie jedným zo znakov odlišujúcich ho od benígneho adenómu je invázia do puzdra štítnej žľazy a do ciev. Často vzdialené metastázy postihujú kosti, pečeň a pľúca. Čo sa týka prognózy, tá je priaznivá.

Veľa závisí od toho, ako rýchlo osoba požiadala o pomoc. Včasná diagnostika problému môže viesť k pozitívny výsledok. Rakovina štítnej žľazy sa odstráni jednoducho, ale iba kvalitnou liečbou a nie neskoré štádium vývoj choroby.

nediferencovaný karcinóm štítnej žľazy

Nediferencovaná rakovina štítnej žľazy je nádor, ktorý rastie z buniek karcinosarkómu a epidermoidnej rakoviny. často danej forme je malígna degenerácia celoročná nodulárna struma.

Pozoruje sa u ľudí vo veku 60-65 rokov. Vyznačuje sa rýchlym, agresívnym a ťažkým klinický priebeh. Pre tento typ rakoviny štítnej žľazy výrazne zväčšuje veľkosť a pomerne rýchlo. To môže spôsobiť narušenie mediastinálnych orgánov. Nádor postupne prerastá do tesne umiestnených tkanív, orgánov a lymfatických uzlín krku. V niektorých prípadoch sa vyskytuje pseudozápalová forma ochorenia s horúčkou, leukocytózou a začervenaním kože.

Diagnostika tohto typu rakoviny je založená na vyšetrení štítnej žľazy. Okrem toho existuje ultrazvuková procedúra, počítačová tomografia, magnetická rezonancia a biochemický výskum. Rakovina štítnej žľazy v tomto prípade vyžaduje okamžitú lekársku pomoc.

Rakovina štítnej žľazy

Rakovina uzlín štítnej žľazy je malígny novotvar. Vyskytuje sa hlavne v samotnej žľaze a v závislosti od štádia vývoja ochorenia sa môže presunúť do blízkych tkanív. Potom sú postihnuté lymfatické uzliny, pľúca a dokonca aj kosti.

Nádor vyzerá ako uzlík, ktorý sa časom môže zväčšiť a priniesť človeku veľa nepríjemností. Objavuje sa chrapľavý hlas, ťažkosti s dýchaním a prehĺtaním jedla. Postupom času bude viditeľná deformácia štítnej žľazy.

V prvých štádiách nie je malý uzlík viditeľný ani vizuálne, ani vnemami. Nič neobťažuje človeka, časom sa objaví nepohodlie a v tomto štádiu je obeť otrávená do nemocnice. S včasnou diagnózou problému a vymenovaním kvalitné ošetrenie problém je rýchlo vyriešený. Dôležité je odhaliť ju včas a začať proti nej bojovať. malígny novotvar. Rakovina štítnej žľazy nie je veta, ale jediný spôsob, ako odstrániť nádor, je skoré štádia.

Molekulárna medicína v liečbe rakoviny

Vytvorenie liekov založených na markerových génoch a markerových proteínoch umožňuje, pôsobiac iba na ne, selektívne ničiť ich nosiče bez toho, aby sa dali vedľajšie účinky. Ide o molekulárnu alebo genetickú medicínu.

Tento liek by mal v najbližších rokoch 21. storočia nahradiť ten existujúci, ktorému sa dnes hovorí „starý“. Pri „starej“ medicíne je totiž liek vytvorený metódou „pokus-omyl“, preto u pacientov často spôsobujú závažné vedľajšie účinky. V tomto zmysle je dnes štandardná chemoterapia rakoviny v ťažkej pozícii.
Hlavné dôvody sú: 1) rakovinová bunka je eukaryotom medzi normálnymi bunkami ľudského tela, tiež eukaryotmi; 2) zaostávanie vedy až do posledných rokov o zdrojoch karcinogenézy a jej molekulárnych príčinách.

Samotné štandardné chemoterapeutické lieky nedokážu rozlíšiť medzi rakovinovou bunkou a normálnymi bunkami a ich cieľom je zabiť príliš rýchlo sa deliace bunky, ktorým bola každá rakovinová bunka priradená.

Nedávno sa zistilo, že karcinogenéza pochádza z dvoch zdrojov: 1) z normálnej tkanivovej bunky, ktorá sa stala kmeňovou bunkou, alebo 2) z tkanivovej kmeňovej bunky.

Ukázalo sa tiež, že v zložení rakovinových buniek nie sú bunky rovnaké:

Prevažná časť buniek sú nerakovinové bunky: rýchlo sa delia a po vykonaní funkcií tkaniva sami odumierajú apoptózou; práve tieto bunky sú cieľom štandardných chemoterapeutických liekov;
- oveľa menšiu časť tvoria rakovinové bunky: ide o rakovinové kmeňové bunky, ktoré sa kopírujú asymetrickým delením a vytvárajú nerakovinové bunky ako súčasť rakovinových buniek.

Zároveň sa rakovinové kmeňové bunky delia zriedkavo a pomaly. To je dôvod, prečo sú konvenčné chemoterapeutické lieky neúčinné proti rakovinovým kmeňovým bunkám (J.E. Trosko et al., 2005).
Zatiaľ v klinickej praxi prevažujú pacienti s príznakmi rakoviny a pacienti s rakovinou sú extrémne zriedkaví – „in situ“, t.j. na mieste.

Na začatie liečby rakoviny s príznakmi je už neskoro. Rakovinové bunky sa totiž začnú šíriť po celom tele, keď veľkosť rakoviny v tkanive akéhokoľvek orgánu je len 2 mm v priemere, t.j. so začiatkom angiogenézy a lymfangiogenézy v uzle.

Teraz, keď prišla eramolekulárna medicína, bude pacient liečený ešte skôr, ako sa objavia prvé príznaky choroby, vrátane rakoviny: na samom začiatku - na úrovni prvého rakovinová bunka a jej prvých potomkov a ešte pred jej začiatkom – na úrovni prekanceróznych buniek.

Po určení markerového génu choroby je možné určiť, ktorý proteín to spôsobuje, čo znamená, že je potrebné vytvoriť liek proti tomuto proteínu alebo jeho génu - to je „magická guľka“, o ktorej tak sníval P. Ehrlich . Na tom bude založená farmakológia budúcnosti.
Nové lieky a lieky založené na markerových génoch a markerových proteínoch pre konkrétnu chorobu sa zamerajú iba na defektné bunky, pričom ich zničia bez poškodenia zdravých buniek. Preto - u pacienta nebudú žiadne vedľajšie účinky liekov.

Rakovina kmeňová bunka vzniká z normálnej bunky alebo tkanivovej kmeňovej bunky v dôsledku derepresie fetálnych proteínových génov v nej a súčasnej represie supresorových génov metyláciou CpG dinukleotidov promótora týchto génov alebo mutácií v génoch. Zároveň sa stáva húževnatejšou ako normálna bunka rovnakého typu.
Rakovinová bunka v sebe nesie množstvo trikov, vďaka ktorým je nezraniteľná a schopná samostatnej existencie v tele pacienta. Tie. táto defektná bunka nie je len bunka, ale celý jednobunkový organizmus.

1. Predchoroba.

Akékoľvek ochorenie začína patológiou bunky alebo buniek. Zmeny v konkrétnom géne alebo génoch bunky nie sú diagnózou choroby, ale iba zistením pravdepodobnej predispozície k nej.
Pri takýchto zmenách v zárodočnej bunke sa používa termín - predispozícia k ochoreniu a v somatickej bunke častejšie - predispozícia.
V predchorobnom štádiu sa takýto gén ešte neprejavuje, keďže v bunke ešte nedochádza k syntéze génového produktu, proteínov. Keď sa takéto zmeny v génoch vyskytnú v normálnej bunke, ide o prekanceróznu bunku.
"Oprava" takéhoto génu alebo génov, alebo jeho nahradenie v bunke normálnym génom, "vypnutie" génov vlastností rakovinovej bunky eliminujú predchorobu.

2. Choroba.

Keď v bunke pod kontrolou génu alebo génov už prebieha syntéza jej produktu - proteínov, potom je to znakom toho, že gén už začal v bunke deštruktívnu prácu, ktorá vedie k chorobe.
Tu sú hlavnou príčinou choroby bunky zmeny v géne alebo génoch a zmeny vo vlastnostiach bunky sú spôsobené produktom génu, t.j. jeho bielkoviny. Tieto vlastnosti potom tvoria symptómy konkrétneho ochorenia.
Gén príčiny v bunke je markerový gén a jeho proteín je markerový proteín. Inhibícia kauzálneho génu a jeho produktov, proteínov v bunke, môže zastaviť ochorenie.

3. Včasná diagnostika ochorenia.

Doteraz sa mnohé choroby, vrátane závažných, vrátane rakoviny, diagnostikujú v štádiu symptómov. Liečba mnohých chorôb v tomto štádiu je z hľadiska vyliečenia mimoriadne náročná alebo dokonca nemožná.
Teraz bude diagnostika akejkoľvek choroby, vrátane najnebezpečnejšej choroby - rakoviny, možná v presymptomatickom období.

"Pred začiatkom". To sa uskutoční detekciou markerového génu pre špecifické ochorenie v bunke alebo bunkách pacienta. Vo vzťahu k rakovine by to bola diagnóza predrakovinovej bunky alebo buniek.

"Od úplného začiatku". To sa uskutoční detekciou v bunke alebo bunkách nielen markerového génu, ale aj markerového proteínu pre špecifické ochorenie. Vo vzťahu k rakovine to bude detekcia prvej rakovinovej bunky a jej blízkych potomkov v tele pacienta.
Materiály pre tieto štúdie môžu byť: vzorky tkaniva pozadia procesu zodpovedajúceho orgánu - biopsia, ako aj krv a iné biologické tekutiny od pacienta.

Pri akejkoľvek lokalizácii rakoviny u pacienta v krvi je možné vďaka mozaikovitosti kapilár rakovinového uzla zistiť ako samotné rakovinové bunky, tak aj ich markery: markerové gény v krvnej plazme a markerové proteíny z rakovinových kmeňových buniek v krvi sérum.
V krvnej plazme môžu byť markerové gény z prekanceróznych buniek, ako aj markerové gény z rakovinových buniek, ale je takmer nemožné ich rozlíšiť.
Teoreticky možno tieto rozdiely nájsť pomocou MS-PCR a PCR-MMC a proteínových mikročipov.

Ak sa v krvnej plazme pacienta nájdu markerové gény charakteristické pre rakovinovú bunku a v sére tej istej vzorky krvi chýbajú zodpovedajúce markerové proteíny, môže to znamenať prítomnosť prekanceróznych buniek.
Detekcia markerových génov z rakovinovej bunky v krvnej plazme pacienta by mohla byť označená ako úroveň I skorá diagnóza rakovina, keďže génové poruchy sú hlavnou príčinou premeny normálnej bunky na rakovinovú. Potom je detekcia markerových proteínov z rakovinových buniek v krvnom sére pacienta II. úrovňou včasnej diagnózy rakoviny, pretože markerový proteín je génový produkt.

4. Liečba choroby.

Na tento účel sa ako ciele pre lieky a liečivá použijú markerové gény a bunkové markerové proteíny pre každú chorobu.
Sú to nové lieky a látky, ktoré sa zamerajú iba na defektné bunky a v prípade rakoviny sú to rakovinové kmeňové bunky, pričom neovplyvňujú normálne kmeňové bunky. To znamená, že tieto lieky a lieky budú selektívne a individuálne pre konkrétneho pacienta (A.I. Archakov, 2000).

5. Kritériá liečenia choroby a kontroly.

Markerové gény a markerové proteíny umožnia odhaliť defektné bunky pri akomkoľvek ochorení, keď ich ešte nie je možné v tele pacienta zistiť inými metódami.
Umožnia odhaliť rakovinu u pacienta s veľkosťou uzlíka rakovinových buniek v tkanive s priemerom 2 mm (A.S. Belokhvostov, 2000).
Množstvo alebo titer markerových génov a markerových proteínov v krvi z defektných buniek konkrétneho ochorenia alebo z rakovinových kmeňových buniek umožní monitorovanie procesu liečby ochorenia a výsledku liečby pacienta.
Ak sa titer markerov počas liečby nezníži, treba zmeniť taktiku liečby. Úplná absencia markerov dva až tri týždne po ukončení liečby je znakom toho, že sa pacient z choroby zotavil.

Bude veľmi vhodné vykonávať takúto kontrolu pomocou biočipov: DNA čipov pre markerové gény a proteínových čipov pre markerové proteíny defektných buniek konkrétneho ochorenia a rakovinových kmeňových buniek.

„Málokedy sa dokážeme vzdať svojho milovaného
klinickú hypotézu a pokračovať v liečbe pacientov tak, aby
ako sa s nimi po mnoho desaťročí zaobchádza...
Medzitým je čas zmeniť existujúce paradigmy.“

Richard Schilsky, prezident ASCO

"Pri najvážnejších chorobách sú potrebné najsilnejšie lieky, presne aplikované..."
Hippokrates

Prognóza liečby rakoviny závisí od klinického štádia ochorenia (TNM), biológie nádoru a vykonanej liečby. Moderné úspechy klinickej onkológie sú nepopierateľné. A predsa aj napriek zjavnému pokroku pri vytváraní nových protirakovinové lieky, každý deň tisíce pacientov s rakovinou užívajú lieky, ktoré im nepomáhajú. Pre niektorých pacientov bude empirická liečba prospešná a bezpečná. Pre mnohých iných pacientov však môže byť terapia zbytočná a toxická.

Do konca 90. rokov. XX čl. cytotoxická chemoterapia dosiahla svoj limit. Rozvoj molekulárnej biológie a zameranie sa na personalizovanú medicínu viedli k zásadne novému prístupu k liečbe pacientov pomocou molekulárne cielených liekov novej generácie. Blokáda proliferácie rakovinových buniek bola dosiahnutá selektívnou inhibíciou jej hlavných signálnych dráh – ligandov, membránových receptorov, intracelulárnych proteínov.
Napriek zjavným úspechom nového prístupu sa však na konci prvej dekády postgenomickej éry objavila naliehavá potreba revidovať túto novú terapeutickú paradigmu, ktorá bola spôsobená veľkým počtom klinických neúspechov spôsobených tzv. rozvoj získanej nádorovej rezistencie.

Ciele cielenej terapie a mechanizmy rezistencie
Najholistickejší pohľad na vývoj a evolúciu rakoviny predstavili v dvoch učebnicových článkoch D. Hanaan a R. Weinberg (Cell, 2000, 2011). Na základe charakteristík by cieľom terapie nemali byť len rakovinové bunky s ich nestabilným genómom, špeciálnym typom metabolizmu, aktívnou neoangiogenézou a získanou schopnosťou vyhýbať sa rastovým signálom, cirkulovať v krvnom obehu a metastázovať. Terapeutickými cieľmi by malo byť aj nádorové mikroprostredie, rakovinové kmeňové bunky a všetky zložky metastatickej kaskády.
Je zrejmé, že implementovať takýto program v rámci liečebného protokolu pre konkrétneho pacienta je jednoducho nemožné, a to ani pri použití kombinácie viacerých cielených liekov. Jediný liek, dokonca aj s jedinečným molekulárnym mechanizmom účinku, nemôže byť účinný pri liečbe geneticky heterogénneho progresívneho nádoru, v ktorom sa objavujú a etablujú viaceré mechanizmy rezistencie.
Konkrétne mechanizmy rezistencie na rôzne cielené lieky sú dobre študované. Ide o aktiváciu alternatívnych dráh EGFR, ktoré podporujú prežitie buniek v reakcii na poškodenie liekom, tvorbu onkogénneho bypassu a autokrinnej slučky, stratu extracelulárnej domény membránového receptora (vznik skráteného receptora – skrátený), preprogramovanie kinómu, autofágiu, epitelovo-mezenchymálny prechod, epigenetické mechanizmy a pod.
Počas progresie a pod vplyvom terapie sa v nádore objavujú ďalšie onkogénne mutácie, mení sa jeho molekulárna krajina a vzniká nestabilita genómu, ktorá sa dnes bežne nazýva genómový chaos (W. George, Jr. Sledge, 2011).
Nielen rakovinové bunky sa vyznačujú individualitou a variabilitou. Okrem epitelových buniek sa zmeny vyskytujú aj v stróme spojenej s nádorom. Stromálne bunky tiež podliehajú molekulárnej evolúcii, hoci sú geneticky stabilnejšou zložkou solídneho nádoru.
mikroprostredie benígnych stromálnych buniek imunitný systém a zápalových buniek, tiež ovplyvňuje vývoj malígneho klonu a tvorbu sekundárnej rezistencie voči terapii.

Heterogenita ako dôvod neúčinnosti protinádorovej terapie

Hlavným dôvodom nízkej účinnosti empirickej terapie je heterogenita nádoru.
Po celé desaťročia histológovia klasifikovali rakovinu podľa morfologických znakov, opisovali odlišné typy rakovinové bunky a ich vzťah so strómou nádoru.
Metódy molekulárnej analýzy, obzvlášť rýchlo sa rozvíjajúce v postgenomickej ére, ukázali skutočný rozsah heterogenity nádoru.

Individuálna (intertumorálna) heterogenita
Technológia mikročipov na analýzu úrovne expresie tisícov génov umožnila na začiatku (2000) klasifikovať rakovinu mliečna žľaza(BCG) na luminálny A, luminálny B, HER/2 a bazál. O niečo neskoršie spresnenie molekulárnej taxonómie s dôrazom na bazálne raky odhalilo ďalšie podtypy. Medzi nimi sú napríklad Claudin-low (charakterizované génovou expresiou podobnou kmeňovým bunkám prsníka), podtypy mezenchymálnych nádorov (gény regulujúce epitelovo-mezenchymálny prechod), podtypy apokrinných nádorov s expresiou androgénneho receptora a aktiváciou zodpovedajúcich signálna dráha, podtypy s aktívnymi génmi, ktoré regulujú imunitnú odpoveď.
Ďalšie molekulárne štúdie rakoviny prsníka boli spojené s realizáciou projektu METABRIC (Molecular Taxonomy of Breast Cancer International Consortium). Zistilo sa, že molekulárne udalosti, ako sú bodové mutácie, inzercie, delécie, amplifikácie, duplikácie, translokácie a inverzie, môžu ovplyvniť genómovú krajinu nádoru. Ukázalo sa, že somatické mutácie sa môžu vyskytnúť tak v génoch, ktoré nesúvisia s karcinogenézou, ako aj v génoch, ktorých mutácie sa vyskytujú často počas vývoja rakoviny (GATA3, TP53 a PIK3CA). Okrem poškodenia genómu pri rakovine prsníka boli zistené rôzne epigenomické poruchy (metylácia DNA), poškodenia na úrovni transkripcie a mikroRNA. V dôsledku týchto štúdií bolo klasifikovaných len v luminálnom A podtype ďalších 10 rôznych molekulárnych integračných zhlukov, ktoré ovplyvňujú výsledok ochorenia. Zistilo sa tiež, že všetky štyri „hlavné“ podtriedy a nové „ďalšie“ molekulárne podtypy BC majú rôzne profily citlivosti na protirakovinové liečivá.
Pre rakovinu žalúdka, kolorektálny karcinóm, rakovinu vaječníkov a iné lokalizácie sa vytvárajú molekulárne genetické klasifikácie, ktoré ovplyvňujú charakteristiky liečby.

Intratumorálna (intratumorálna) heterogenita
Oveľa väčším základným problémom onkológie je intratumorálna heterogenita. Koexistencia niekoľkých subklonov v nádore s rôznymi súbormi molekulárnych aberácií a rôznou citlivosťou na liečivá spôsobuje, že potlačenie jednej bunkovej frakcie proti celému nádoru je neúčinné. Ďalším nepriaznivým faktorom je zmena biológie nádoru počas jeho vývoja.
Intratumorálna heterogenita sa zvyčajne delí na priestorovú (geografickú) a časovú (evolučnú).
Priestorová heterogenita znamená prítomnosť molekulárno-genetických rozdielov v určitých oblastiach nádoru, genetické rozdiely medzi primárnym nádorom a jeho metastázami, ako aj rozdiely medzi metastázami rôznych anatomických umiestnení.
V závislosti od úrovne genetickej heterogenity sa pozorujú monogenomické (rovnaké genetické profily v rôznych geografických oblastiach) a polygenomické nádory (rôzne subklonálne populácie buniek v rôznych oddeleniach).
Zásadné zmeny v genóme počas vývoja nádoru sa vyskytujú v troch časových bodoch: v okamihu prechodu rakoviny in situ na invazívnu rakovinu, počas pomalého vývoja primárnej invazívna rakovina a počas metastatickej progresie.
Existuje mnoho dôvodov domnievať sa, že rakovina sa správa ako otvorený, nestabilný ekosystém, ktorý závisí od tlaku environmentálnych faktorov, ako je pôsobenie imunitného systému a hypoxia. Na vznik evolučnej (časovej) heterogenity primárneho nádoru aktívne vplýva aj prebiehajúca protinádorová liečba.
V solídnom nádore vždy existuje vzácny subklon buniek kritického významu, ktorý určuje konečný výsledok ochorenia. Smrť pacienta je najčastejšie pozorovaná v dôsledku expozície tela bunkového klonu, ktorý v čase prvotnej diagnózy nebol dominantný a nepredstavoval viac ako 1 % všetkých nádorových buniek. Prítomnosť takýchto buniek bola dokázaná na príklade malígneho myelómu, rakoviny prostaty a pri nádoroch inej lokalizácie. Analýza sériových biopsií vykonaných mnohokrát počas histórie ochorenia (od momentu počiatočnej diagnózy až po smrť pacienta) ukázala, že klon buniek, ktoré prežili ako výsledok terapie, nebol na začiatku dominantný a vyvinul sa po podaní lieku. eliminácia iných, „základných“, rýchlo proliferujúcich klonov.
Identifikácia a eradikácia tohto smrteľného bunkového klonu, ktorý vedie k smrti pacientov, je nevyhnutnou terapeutickou stratégiou.

Heterogenita nádoru na bunkovej úrovni
Väčšina súčasných štúdií molekulárnych aberácií sa uskutočnila na bunkách reprezentujúcich hlavnú nádorovú populáciu. Zároveň boli odhalené štrukturálne zmeny v DNA, ktoré sa vyskytujú v skorých štádiách vývoja nádoru a vedú k prepuknutiu genómovej evolúcie (takzvané „veľké mutačné hodiny“). Nevýhodou týchto metód bolo, že výskumný proces nebral do úvahy prítomnosť vzácnych subklonov s unikátnymi genetickými mutáciami skrytými v celkovej hmote hlavných buniek. Práve v týchto bunkách dochádza k postupnému hromadeniu bodových mutácií, čo prispieva k rozsiahlej subklonálnej genetickej divergencii („malé mutačné hodiny“).
V súčasnosti sa uskutočňujú pokusy prekonať tento nedostatok (štúdia nádoru na úrovni jedného vedúceho malígneho klonu). Umožňujú to moderné metódy molekulárneho profilovania. Zistilo sa, že nádor obsahuje tzv. mutácie vodiča a mutácie cestujúcich. Riadiace mutácie poskytujú selektívnu rastovú výhodu bunkám nesúcim takéto mutácie. Mutácie pre cestujúcich tento efekt nemajú.
Typicky sa ako terapeutické ciele študovali iba mutácie vodiča. Mutácie cestujúcich však nedávno pritiahli pozornosť výskumníkov, pretože od nich závisia také účinky, ako je vyvolanie imunitnej odpovede a proteotoxický stres. Mutácie pasažierov môžu byť tiež cieľom protirakovinových stratégií.
Akumulácia početných mutácií, ktorá je charakteristická pre nádory s genómovou a chromozomálnou nestabilitou, môže vyústiť do mutačnej krízy. Pri prekročení optimálneho prahu genómovej nestability dochádza k narušeniu životaschopnosti a zníženiu počtu prvkov celého systému.

Metódy analýzy nádorového tkaniva
Metódy molekulárnej analýzy nádorového tkaniva sú mimoriadne rozmanité a ďaleko presahujú hranice klasickej histológie. Dnes tieto metódy zahŕňajú: microarray, Southern blot, Northern blot, Western blot, in situ hybridizáciu, polymerázu reťazová reakcia(PCR), PCR s reverznou transkriptázou v reálnom čase, imunohistochémia, imunofluorescenčná mikroskopia, maldi-hmotnostná spektrometria.
Analýza nádorových buniek sa môže vykonávať na úrovni genómu (fluorescenčná in situ hybridizácia, spektrálna karyotypizácia, komparatívna genómová hybridizácia), transkripcia (technológia mikročipu: profilovanie génovej a RNA expresie), proteóm (2D gélová elektroforéza, hmotnostná spektrometria, povrchovo vylepšená laserová desorpcia ionizácia v režime TOF: matricová technológia + hmotnostná spektrometria).
Molekulárna tomografia nádorových tkanív umožňuje vizualizovať priestorovú distribúciu proteínov, peptidov, liečivých zlúčenín, metabolitov, ako aj prediktívne molekulárne biomarkery.
Molekulárna analýza by mala zahŕňať primárne tkanivá pevných nádorov, tkanivá s realizovanými hematogénnymi metastázami (rýchlo rastúce a klinicky významné), ako aj cirkulujúce nádorové bunky a cirkulujúcu nádorovú DNA (indikátor prítomnosti „spiacich“ metastáz). Nádorové a metastázové biopsie by sa mali odoberať z rôznych geografických miest toho istého solídneho nádoru. Predpokladá sa, že tekutá biopsia je informatívnejšia (a bezpečnejšia).

Od empirickej k personalizovanej terapii
Nádor, ktorý je otvorený, nestabilný biologický systém, nielenže demonštruje individuálnu heterogenitu, ale mení aj svoje molekulárne charakteristiky počas evolúcie a najmä počas metastatickej progresie. Zmeny prechádzajú tak hlavné, ako aj nedominantné klony buniek solídneho nádoru, ako aj bunky nádorového mikroprostredia.
Na potlačenie proliferácie všetkých nádorových buniek sa používa stratégia kombinovanej terapie. Koncept kombinovanej (simultánnej alebo sekvenčnej) liečby prvýkrát navrhli Goldie a Coldman pred viac ako 30 rokmi. Koncept spájal také pojmy ako rast nádoru, zvýšenie frekvencie mutácií v ňom, vznik rezistentných bunkových klonov a rozvoj rezistencie.
Dnešná stratégia moderná terapia rakovina zahŕňa použitie kombinácií cytostatík, cytostatík a cielených liekov a dokonca aj kombináciu dvoch cielených liekov (inhibítory tyrozínkinázy a monoklonálne protilátky). Táto stratégia je založená na potlačení nádoru pomocou lieky ovplyvňujúci bazén základných, rýchlo sa množiacich buniek. Životný cyklus týchto buniek je určená aktivitou vodičových mutácií. Vo všeobecnosti sa stabilita systému vysvetľuje mnohými faktormi, vrátane aktivity mutácií cestujúcich, ktorých úloha sa v terapeutických protokoloch nezohľadňuje.
Stratégia personalizovanej terapie, ktorá je dnes hlavnou paradigmou protirakovinovú liečbu berie do úvahy neustále sa meniace prostredie celého „nádorového poľa“: heterogenitu klonov primárneho solídneho nádoru, heterogenitu cirkulujúcich nádorových buniek, ako aj fenotypovú a metabolickú heterogenitu „spiacich“ rakovinových buniek v mnohých metastatických výklenky kostná dreň a viscerálnych orgánov.

Služby molekulárnej inteligencie Caris
Myšlienka identifikovať jednotlivé prediktívne nádorové markery, ktoré by mohli predpovedať výsledky protinádorovej terapie, vznikla v roku 2008, keď profesor Daniel D. Von Hoff vytvoril unikátne laboratórium Caris Molecular Intelligence Services (USA). Dnes sa na molekulárne profilovanie nádorových tkanív v laboratóriu používa kombinácia metód - IHC, CISH, FISH, Next-Generation Sequencing, Sanger Sequencing, Pyro Sequencing, PCR (cobas ®), Fragment Analysis.
Molekulárna tomografia v tomto laboratóriu sa už niekoľko rokov robí u 65 000 pacientov s viac ako 150 histopatologickými podtypmi zhubných nádorov. Integrovaný prístup založený na použití nie jednej metódy (napríklad iba imunohistochemickej), ale kombinácie molekulárnych metód, umožňuje identifikovať individuálne prediktívne nádorové markery konkrétneho pacienta a na základe tejto analýzy rozhodnúť o personalizovanom terapiu.
Expresia niektorých proteínov (alebo amplifikácia génu) vyžaduje vymenovanie vhodných liekov, expresia iných proteínov vylučuje vymenovanie konkrétneho lieku. Expresia TOPO1 je teda výhodnejšia na predpisovanie irinotekánu, expresia RRM1 je výhodnejšia na predpisovanie gemcitabínu, expresia MGMT je základom pre predpisovanie temozolomidu alebo dakarbazínu, expresia TOPO2A so súčasnou amplifikáciou HER2 umožňuje terapiu doxorubicínom, lipozomálnym doxorubicínom a epirubicínom.
Na predpisovanie trastuzumabu je okrem detekcie expresie/amplifikácie HER/2 na predpovedanie liekovej rezistencie potrebné študovať PTEN (IHC) a PIK3CA (NGS).
Na druhej strane, expresia TS vyžaduje vyhýbanie sa fluóruracilu, kapecitabínu, pemetrexedu; Expresia SPARC (IHC), TLE3 (IHC), Pgp (IHC) vyžaduje vyhýbanie sa docetaxelu, paklitaxelu, nab-paclitaxelu.
Pri takejto kombinácii nádorových markerov ako ER (IHC), HER2 (IHC), HER2 (CISH), PIK3CA (NGS), everolimus a temsirolimus sa nemajú predpisovať.
Kombinácia moderné metódy biologické zobrazovanie umožňuje identifikovať molekulárne prediktívne nádorové markery pre každý známy cytostatický alebo cielený liek, ktorý sa dnes používa v klinickej onkológii. Takýto prístup, založený najskôr na molekulárnom profilovaní nádorových tkanív, identifikácii jednotlivých prediktívnych nádorových markerov v ňom a až potom na vypracovaní plánu stratégie liečby, získal dôkazy v mnohých smeroch. klinický výskum. Jednou z nich je Bisgrove Study, ktorá zahŕňala TGen, Scottsdale Healthcare a Caris Dx.
Dizajn tejto štúdie bol revolučný. Vzhľadom na skutočnosť, že každý nádor je individuálny, autori návrhu štúdie odmietli randomizovať pacientov do viacerých skupín na základe anatomickej lokalizácie nádoru alebo iba jedného imunohistochemického znaku. IN táto štúdia neexistovali žiadne porovnávacie skupiny – každý pacient pôsobil ako jeho vlastná kontrola.
Štúdie sa zúčastnilo celkovo 66 pacientov z 9. rakovinové centrá USA: 27 % - BC, 17 % - CRC, 8 % - OC, 48 % - iné lokalizácie. Pred zaradením do štúdie všetci pacienti dostávali terapiu metastatického karcinómu podľa všeobecne uznávaných štandardov – celkovo 2 až 6 línií. Po poslednej progresii pokračovala terapia založená na molekulárnom profilovaní.
Výsledky štúdie ukázali, že čas do progresie u pacientov s BC sa zvýšil o 44%, s CRC - o 36%, s OC - o 20%, s inými lokalizáciami - o 16%. Je potrebné poznamenať, že u všetkých pacientov sa v čase zaradenia do štúdie vyvinula sekundárna rezistencia voči medikamentózna terapia, a všeobecne akceptované odporúčania pre ich ďalšia liečba nemal. Dospelo sa teda k záveru, že pre agresívne, zriedkavé nádory, ako aj progresívne nádory s vyvinutou rezistenciou, neexistuje alternatíva k molekulárnemu profilovaniu a personalizácii liečby.

Zmena dizajnu klinických skúšok
Samostatne je potrebné poznamenať, že paradigma personalizovanej terapie v onkológii aktívne mení všeobecne akceptovaný dizajn klinických štúdií. Stále viac sa ozývajú hlasy, že výsledky klinických štúdií založených na randomizácii a stratifikácii pacientov do viacerých populácií a kohort by sa mali prehodnotiť, aby sa zohľadnila individuálna intra- a intertumorálna heterogenita. Výsledkom je, že dizajn moderných klinických štúdií sa čoraz viac personalizuje.
Príkladom takýchto najnovších moderných návrhov sú hlavné protokoly, košíkové pokusy, adaptívny dizajn pokusov a napokon štúdie N-of-1. Hlavná myšlienka nových dizajnov je nasledovná. Sponzormi štúdie je súčasne niekoľko farmaceutických spoločností, ktoré majú lieky s rôznymi cieľmi a rôznymi molekulárnymi mechanizmami účinku na liečbu rakoviny tejto lokalizácie. Pacienti sú zaradení do štúdie po možnom kompletnom molekulárnom profilovaní nádoru. Účasť na jednej štúdii môže pacient, v závislosti od dostupnosti vhodných cieľových bielkovín, striedavo prijať najviac účinné lieky. Počas terapie sa môže uskutočniť individuálna úprava lieku podľa dávky alebo sa môže použiť koktailová zmes z kombinácie. rôzne drogy, ktorých potreba vznikla počas liečby. Progresia a toxicita nádoru nie sú dôvodom na zastavenie liečby, ale iba na zmenu typu terapie. Klinické rozhodnutie je ovplyvnené výsledkami molekulárneho profilovania nádoru, ktoré sa vykonáva bezprostredne po progresii nádoru alebo ďalšom postupe terapie. Pacient tak môže počas štúdie dostať úplne iný liek, ktorý mu bol pôvodne predpísaný.
Napokon, už existujú štúdie len pre jedného pacienta – štúdie N-of-1. Tento dizajn je najvhodnejší pre paradigmu personalizovanej terapie. Tento prístup umožní v blízkej budúcnosti vytvárať individuálne lieky na terapiu rakoviny.
Avšak aj dnes sú v klinickej praxi v popredných onkologických centrách v USA, Európe a Japonsku široko používané personalizované terapeutické protokoly založené na nádorovom molekulárnom profilovaní, čo umožňuje prijímať klinické výsledky nová úroveň. Medzi takéto globálne centrá patrí centrum Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, Centrum personalizovanej genetickej medicíny na Harvarde, Inštitút personalizovanej medicíny na MD Anderson, Centrum personalizovanej zdravotnej starostlivosti na Štátnej univerzite v Ohiu.
Od januára 2014 je na Ukrajine dostupné molekulárne profilovanie nádorových tkanív na platforme Caris Molecular Intelligence Services. Podarilo sa to vďaka spoločnosti Amaxa Pharma (AmaxaPharma), ktorá je oficiálnym partnerom Caris Life Sciences v oblasti molekulárneho profilovania nádorového tkaniva v krajinách východnej Európy. Od januára 2014 vďaka takejto spolupráci už na Ukrajine prešli molekulárnym profilovaním Molecular Intelligence desiatky pacientov so zriedkavými nádormi, pre ktoré neexistujú štandardy terapie, ako aj onkologickí pacienti s primárnou a získanou chemorezistenciou. Získajú sa prvé výsledky, ktoré sa výrazne líšia od výsledkov empirického prístupu.
Možnosť implementácie molekulárneho profilovania u nás umožnila priblížiť sa k riešeniu problému personalizovanej liečby rakoviny.

Záver
Heterogenita nádoru má hlboké klinické dôsledky pre pacientov s rakovinou. Pre správne klinické rozhodnutia je potrebné mať čo najúplnejší obraz o biológii rakovinovej bunky a jej mikroprostredí. Molekulárne profilovanie primárnych nádorových tkanív, hematogénnych metastáz, cirkulujúcich nádorových buniek a buniek metastatickej niky môže urobiť veľký krok k implementácii personalizovaného programu liečby rakoviny.

ŠTATISTIKY PODĽA TÉM Onkológia a hematológia

06.01.2019 Onkológia a hematológia Promeneva diagnostika rakoviny vaječníkov: Možnosť aktuálnych diagnostických obrazov Aplikácia mikafungínu v hematológii

Invazívne plesňové infekcie(IGI) zvyšujú morbiditu, mortalitu, dĺžku hospitalizácie a súvisiace náklady u hematologických pacientov s ťažkou imunodeficienciou. Títo pacienti majú veľký počet vzájomne súvisiacich rizikových faktorov pre rozvoj IHI, ako sú narušené anatomické bariéry, potlačenie imunitnej odpovede, neutropénia vyvolaná chemoterapiou, renálna alebo hepatálna insuficiencia, hyperglykémia a reakcia štepu proti hostiteľovi a antibiotická liečba. široký rozsah pôsobenie alebo kortikosteroidy, zavedenie centrálnych venóznych katétrov....

06.01.2019 Onkológia a hematológia Uznesenie zo stretnutia pre odborníkov na problematiku trombocytopénie v praxi onkológov a hematológov

Trombocytopénia je skupina chorôb a syndrómov, ktoré spája spoločný znak: prejav hemoragického syndrómu, ktorý sa vyvíja v dôsledku zníženia počtu krvných doštičiek v periférnej krvi.<150×109/л....

V posledných rokoch boli vyvinuté a uvedené do praxe metódy molekulárneho a genetického štúdia malígnych buniek. Tieto štúdie nám umožňujú určiť stupeň agresivity nádoru a v dôsledku toho vymenovanie najvhodnejšej liečby rakoviny v Nemecku.

V niektorých prípadoch stojí za to obmedziť sa iba na chirurgickú intervenciu a choroba sa nevráti ani bez použitia chemoterapie a ožarovania. Je tiež možné analyzovať určité receptory rastu rakovinových buniek, ktorých blokovanie pomocou špeciálnych protilátok môže zabrániť ich ďalšej reprodukcii.

Okrem toho je v modernej onkológii možné určiť mutácie (genetické poškodenie) v enzýmoch nádorových buniek, ktoré sú zodpovedné za to, či je daný nádor prístupný určitej chemoterapii alebo nie.

Ponúkame Vám poslať nám poštou blok s patológiou Vašej biopsie alebo operácie aj bez toho, aby ste prišli do Izraela alebo Nemecka. Na základe laboratória ‹‹Genomics›› vykonávame genetickú a molekulárnu analýzu materiálu, po ktorej vám na základe povahy nádoru poprední onkológovia v Izraeli a Nemecku poskytnú konkrétne odporúčania v liečbe rakoviny dosiahnuť čo najefektívnejší výsledok s čo najmenším poškodením tela.

‹‹OncotypeDX›› nie je experimentálna štúdia. Výsledky týchto testov sú založené na pozorovaní pacientov starších ako 8 rokov. Sú široko používané v najväčších rakovinových centrách na svete a zachránili státisíce ľudí pred používaním neúčinnej chemoterapie.

Aké testy existujú a pre koho sú vhodné?

Oncotype DX pre rakovinu prsníka (prsníka).

1.a) Prsia oncotype DX ®

‹‹Oncotype DX ® prsníka›› je diagnostický test, ktorý sa vykonáva po chirurgickej liečbe rakoviny prsníka. Vhodné pre ženy po menopauze s invazívnou rakovinou prsníka, nádormi s pozitívnymi estrogénovými receptormi (ER+) a HER 2 negatívnymi s intaktnými lymfatickými uzlinami.

Test prsníka ‹‹Oncotype DX›› poskytuje ďalšie informácie, ktoré môžu lekári použiť pri rozhodovaní o liečbe.

Je to spôsobené tým, že výsledky štúdie určujú mieru agresivity nádoru, šancu na recidívu a potrebu chemoterapie.

Test ‹‹Oncotype DX›› poskytuje základné informácie okrem štandardných meraní charakterizácie nádoru, ako je veľkosť nádoru, stupeň nádoru a stav lymfatických uzlín, ktoré lekári tradične používajú na hodnotenie. V minulosti sa na základe týchto parametrov rozhodovalo o taktike ďalšej liečby. S príchodom testu na 21 génov – ‹‹Oncotype DX prsníka›› majú lekári k dispozícii účinný nástroj, ktorý indikuje stupeň účinnosti chemoterapeutickej alebo hormonálnej liečby.

Výsledky testu Oncotype sú dodnes najdôležitejším testom pri rozhodovaní o použití chemoterapie v liečbe rakoviny prsníka, zásadne mení rozhodnutie oproti tomu, čo sa v minulosti používalo bez jej použitia. Keďže typy nádorov sú u každého iné, niekedy sa stáva, že malý nádor s nepostihnutými lymfatickými uzlinami môže byť veľmi agresívny. Preto je nevyhnutná intenzívna chemoterapia. Na druhej strane v prípadoch, keď to tak nie je, sa pomocou testu ‹‹Oncotype›› môžete ušetriť od zbytočnej chemoterapie a vedľajších účinkov s ňou spojených.

Nižšie uvádzame príbehy niekoľkých pacientov, ktorí profitovali z testu ‹‹Oncotype DX››.

Susan, 59-ročná, rutinné mamografické vyšetrenie odhalilo rakovinu.

Po operácii na odstránenie nádoru a biopsii lymfatických uzlín podstúpila Susan sériu vyšetrení, vrátane PET/CT, aby zhodnotila rozsah šírenia rakoviny. Uľavilo sa jej, keď všetky tie testy vyšli negatívne, ale Susan sa chcela uistiť, že sa jej choroba nevráti. Po tom, čo sa Susan od kamarátky dozvedela o ‹‹Oncotype DX ®››, spýtala sa svojho lekára, či je tento test pre ňu vhodný. Počiatočné nádorové nálezy boli vhodné na test, keďže jej nádor bol pozitívny na estrogénové receptory a negatívne lymfatické uzliny. Susanin lekár bol veľmi prekvapený, keď videl výsledok ‹‹Oncotype DX››, ktorý bol 31, čo naznačuje vysoké riziko recidívy rakoviny a chemoterapia je v tomto prípade nevyhnutnou doplnkovou liečbou. Na základe výsledku testu ‹‹Oncotype DX›› Susanin lekár odporučil niekoľko kôl chemoterapie, ktorú okamžite začala, aby sa vyhla možnému návratu choroby. Pred testom si bol Susanin lekár istý, že chemoterapia nie je potrebná, no po tom, čo sa dozvedel o vysokom riziku návratu choroby, zmenil názor.

Pilotka komerčnej leteckej spoločnosti s 27-ročnou praxou, 50-ročná Diana, objavila pri samovyšetrení malú hrčku v ľavom prsníku.

Biopsia tkaniva potvrdila jej najhoršie obavy. Dianina rakovina mala podobu viacerých malých nádorov roztrúsených po prsiach. Okamžite ju operovali – vybrali jej celý prsník. Hoci samotné nádory boli veľmi malé, Dianin lekár nemohol s istotou vylúčiť potrebu chemoterapie na základe štandardných meraní, ako je veľkosť a štádium nádoru. Diana sa obávala o svoje budúce zdravie a bezpečnosť práce. „Pretože som malá, boli obavy, že som menej schopná odolávať závažným vedľajším účinkom chemoterapie,“ povedala Diana. "Okrem toho letecká spoločnosť dávala pozor na zdravie svojich pilotov a diagnóza rakoviny by mohla znamenať trvalé pozastavenie lietania."

Pri hľadaní informácií sa Dianin lekár obrátil na Oncotype DX na genomickú analýzu jej choroby. Asi o týždeň sa Diana dozvedela, že jej výsledok bol 13, čo naznačuje, že má nižšie riziko recidívy (návratu choroby). Počas rozhovorov so svojím lekárom sa cítila sebaisto, dokázala sa vyhnúť chemoterapii a jej vedľajším účinkom bez zvýšenia pravdepodobnosti recidívy choroby a mohla pokračovať v kariére a aktívnom životnom štýle. Navyše si dokázala ponechať dlhé vlasy, ktoré si pestovala od 23 rokov. „Trinástka je momentálne moje šťastné číslo,“ povedala Diana.

Test je vhodný pre ženy v menopauze s invazívnym karcinómom prsníka, nádorom s pozitívnym estrogénovým receptorom (ER+) a HER-2 negatívnym, s normálnymi lymfatickými uzlinami. Vykonáva sa na vzorke tkaniva odstráneného nádoru počas operácie.

1.b) Imunohistochemický test ER, PR, HER-2 receptorov v nádorových bunkách

Genetická analýza Reakcia rýb na protilátku ‹‹Trastuzumab›› (Herceptin).

Imunohistochemická štúdia: kontrola nádoru na špeciálne proteíny - receptory umiestnené na povrchu nádorových buniek a sú cieľom liekov.

Analýza estrogénu, progesterónu, receptorov HER-2 vám umožňuje stanoviť ich citlivosť na hormonálnu terapiu a na špecifickú protilátku (biologický liek, nie chémia, nová generácia onkologických liekov).

Test nádorovej DNA, ktorý testuje gény v nádorových bunkách na citlivosť na protilátky. Herceptin (rybia reakcia) je vhodný u 20-25% pacientok s rakovinou prsníka. Tento liek výrazne zvyšuje dĺžku života pri metastatickom ochorení a zabraňuje návratu ochorenia po operácii.

Vyššie uvedené testy sú vhodné ako pre primárne nádory v akomkoľvek štádiu, tak aj pre metastatické nádory.

1.c) test CYP2D6

Po operácii sa mnohým ženám ukáže profylaktická liečba, aby sa zabránilo ďalšiemu relapsu. Ak sú v nádorových tkanivách estrogénové receptory a progesterónové receptory, potom sa pacientom v menopauze často predpisuje hormonálna terapia, tablety Tamoxifen po dobu 5 rokov.

Nedávne štúdie našli v pečeňových bunkách špecifický enzým, ktorý aktivuje liečivo ‹‹Tamoxifen›› na účinnú látku ‹‹Endoxifen››, ktorá ničí rakovinové bunky.

Preto je účinnosť lieku do značnej miery určená stupňom aktivity pečeňového enzýmu CYP2D6 a aktivita enzýmu je určená génmi pacienta.

Tento genetický test zisťuje mutácie v génoch spojených s enzýmom CYP2D6 a umožňuje presne posúdiť stupeň aktivity enzýmu a účinnosť lieku Tamoxifen ››.

Určenie genetického kódu CYP2D6 pomáha pri výbere správnej hormonálnej liečby a poskytuje možnosť predpovedať účinnosť užívania ‹‹Tamoxifen›› individuálne pre každého pacienta.

Z lekárskej literatúry je známe, že 7-10% populácie Európy a USA má neúčinný enzým, v týchto prípadoch je ‹‹Tamoxifen›› neúčinným liekom.
Je veľmi dôležité nájsť tie ženy, pre ktoré liečba ‹‹Tamoxifen›› nie je vhodná z dôvodu neefektívneho metabolizmu liekov zapríčineného nízkou aktivitou enzýmu CYP2D6. Tieto pacientky majú pri užívaní ‹‹Tamoxifen›› zvýšené riziko recidívy rakoviny prsníka a musia užívať iné hormonálne lieky.

Test je určený pacientom, u ktorých sa očakáva predpisovanie ‹‹Tamoxifen›› vo včasnom alebo metastatickom štádiu ochorenia. Analýza sa vykonáva pomocou slín pacienta.

2. Oncotype DX ® hrubé črevo pre rakovinu hrubého čreva

2A. Oncotype DX® hrubé črevo je diagnostický test, ktorý sa vykonáva po chirurgickom odstránení rakoviny hrubého čreva. Test ‹‹Oncotype DX hrubého čreva›› pomáha mužom a ženám s rakovinou hrubého čreva dozvedieť sa viac o biologických charakteristikách nádoru a určiť pravdepodobnosť recidívy. V kombinácii s ďalšími informáciami môžu výsledky skúšok ‹‹Oncotype DX hrubého čreva›› pomôcť pacientom a ich lekárom prijímať personalizované rozhodnutia o tom, či použiť alebo nepoužiť chemoterapiu ako súčasť komplexnej liečby rakoviny hrubého čreva.

Jedným z hlavných problémov pri liečbe pacientov s rakovinou hrubého čreva je určiť riziko recidívy ochorenia po operácii a posúdiť potrebu pooperačnej chemoterapie s cieľom znížiť možnosť recidívy.

Oncotype DX poskytuje nový spôsob hodnotenia rizika recidívy rakoviny hrubého čreva 2. štádia (bez postihnutia lymfatických uzlín) a zvyšuje schopnosť prijímať informované rozhodnutia na individuálnom základe.

Nedávno vám bola diagnostikovaná rakovina hrubého čreva v štádiu II bez postihnutia lymfatických uzlín a podstúpili ste chirurgickú resekciu. Musíte vy a váš lekár urobiť rozhodnutie o chemoterapii?

Test ‹‹Oncotype DX›› poskytuje potrebné dodatočné informácie založené na genómových znakoch nádoru, ktoré lekári využívajú pri rozhodovaní o taktike liečby. Označuje tiež pravdepodobnosť recidívy. Test ‹‹Oncotype DX colon›› poskytuje informácie okrem štandardných údajov, ako je štádium nádoru a stav lymfatických uzlín, ktoré lekári a ich pacienti tradične používajú na posúdenie, či je pravdepodobné, že sa ochorenie bude opakovať. V 15% prípadov je nádor hrubého čreva absolútne neagresívny av tomto prípade chemoterapia iba poškodzuje telo, pretože. choroba sa už nikdy nevráti.

Nižšie sú uvedené odpovede na najčastejšie otázky týkajúce sa hrubého čreva ‹‹Oncotype DX››

1. Čo je test ‹‹Oncotype DX colon››?

‹‹Oncotype DX hrubé črevo››- testuje bunky rakoviny hrubého čreva sledovaním aktivity 12 ľudských génov s cieľom posúdiť pravdepodobnosť návratu rakoviny hrubého čreva u pacientov s rakovinou hrubého čreva v počiatočnom štádiu s intaktnými lymfatickými uzlinami.

2. Pre koho je ‹‹Oncotype DX colon›› vhodný?

Muži a ženy s novodiagnostikovaným štádiom II rakoviny hrubého čreva.

3. Ako funguje test ‹‹Oncotype DX colon››?

DNA, ktorá tvorí bunku, sa extrahuje zo vzoriek nádoru a potom sa analyzuje, aby sa určil stupeň aktivity každého z 12 génov. Výsledky analýzy sa vypočítajú pomocou matematickej rovnice, aby sa hodnota previedla na číselný výsledok.
Tento výsledok zodpovedá pravdepodobnosti recidívy rakoviny hrubého čreva do 3 rokov od počiatočnej diagnózy u jedincov s včasným štádiom (druhé štádium) rakoviny hrubého čreva, ktorí podstúpili operáciu na odstránenie primárneho nádoru.

4. Ako dlho trvá testovanie?

Od príchodu patológie do laboratória zvyčajne trvá 10 až 14 kalendárnych dní. Výsledky štúdie prichádzajú vo forme čísla na stupnici od 0 do 100 a označujú stupeň pravdepodobnosti relapsu.

‹‹Oncotype DX hrubé črevo›› je najmodernejší nástroj lekára na hodnotenie závažnosti rakoviny hrubého čreva a na pomoc pri personalizovanej liečbe.

2B. Testovanie mutácií v K-RAS-Test je vhodné pre pacientov s metastatickým karcinómom hrubého čreva a konečníka

Jeden receptor, ktorý je charakteristický pre nádory hrubého čreva, je receptor epitelového rastového faktora alebo epidermálny rastový receptor EGFR. Tieto rastové faktory so špecifickým rastovým receptorom spúšťajú reťazec reakcií, ktoré podporujú vývoj a delenie nádorovej bunky. Zmeny, mutácie (genetické zlyhania kódu, ktorý určuje štruktúru receptora), aktivácia EGFR receptorov, môžu viesť k neustálemu nekontrolovanému deleniu buniek – to sú nevyhnutné predpoklady pre vznik zhubných nádorov. Stanovenie receptora EGFR (gén, ktorý môže viesť k rakovinovej transformácii) je cieľovým receptorom pre cielenú liečbu nádorov hrubého čreva a konečníka.

Liek - protilátka ‹‹Erbitux›› (Setuximab) blokuje tieto receptory a tým zabraňuje ďalšiemu deleniu a rastu malígnych buniek.

čo je K-RAS?

Jeden z „hercov“ zapojených do reťazca udalostí. K účinku dochádza po aktivácii proteínu z rodiny EGFR K-RAS receptor je proteín, ktorý je článkom v reťazci deliacich signálov v bunkách, ktorý končí v bunkovom jadre.

Ak dôjde k mutácii na receptore K-RAS, aj keď je receptor EGFR blokovaný protilátkou Erbitux››, stále dôjde k reťazovej reakcii bunkového delenia, ktorá obíde väzbu receptora EGFR, inými slovami, protilátka bude absolútne neúčinné.

Na druhej strane, ak neexistuje mutácia v K-RAS, potom biologický liek ‹‹Erbitux›› poskytuje štatisticky významné zlepšenie v prežívaní pacientov s metastatickým ochorením. V 55-60% prípadov nie je pozorovaná žiadna mutácia, to znamená, že je možné liečiť protilátkou.

Komplexná liečba ‹‹Erbitux›› v kombinácii s chemoterapiou umožňuje redukovať metastázy a v budúcnosti je možné ich v niektorých prípadoch chirurgicky odstrániť, čo môže viesť k úplnému uzdraveniu.

Ak pred 10 rokmi žili pacienti so štvrtým metastatickým štádiom ochorenia hrubého čreva v priemere rok, teraz žijú 3-5 rokov a v 20-30% prípadov je možné úplné uzdravenie.

Test na prítomnosť mutácie v K-RAS teda pomáha posúdiť stupeň účinnosti liečby biologickými liekmi pri metastatickom karcinóme hrubého čreva.

Test je vhodný pre pacientov s metastatickým karcinómom hrubého čreva a konečníka.

Na vykonanie testu potrebujete blok s tkanivom z bioptického nádoru alebo vzorkou z odstráneného nádoru.

3. Kontrola mutácií EGFR – nemalobunkový karcinóm pľúc

Na nádorových bunkách nemalobunkového karcinómu pľúc sú rastové receptory zodpovedné za proces bunkového delenia.

Špeciálne enzýmy, ktoré prenášajú signály na delenie buniek, sa nazývajú tyrozínkináza.
Inhibítory tyrozínkinázy sú cielené liekové terapie, ktoré blokujú signály podporujúce rast nádoru. Tieto nové lieky, malé molekuly tyrozínkinázy a inhibítory receptora epidermálneho rastového faktora (EGFR) (Erlotinib (Erlotinib), Gefitinib (Gefetinib) boli pôvodne vyvinuté na použitie ako liečba druhej línie po zlyhaní chemoterapie.

Za týchto podmienok Erlotinib preukázal zvýšenie miery prežitia s veľkosťou výsledku podobnou chemoterapii druhej línie, ale bez závažných vedľajších účinkov. Keďže ide o cielenú terapiu, špecifické rakovinové bunky sú ovplyvnené bez poškodenia normálnych buniek, čím sa nepoškodí telo.

Klinické štúdie preukázali koreláciu medzi prítomnosťou, aktiváciou špecifických mutácií v oblasti T3 receptora EGFR a zvýšením aktivity liekov s malými molekulami – Erlotinib a Gefitinib. Prítomnosť mutácie bola zistená u 15 – 17 % pacientov a namiesto ťažkej chemoterapie s vedľajšími účinkami je pre nich vhodná protilátka v tabletách. Protilátka sa môže podávať ako prvá línia liečby metastatického ochorenia. Tento liek môže roky inhibovať rast nádoru, pretože blokuje receptor rastu nádoru.

Test je vhodný pre pacientov s nemalobunkovým karcinómom pľúc s metastázami ako pred začiatkom akejkoľvek chemoterapie, tak aj pri progresii ochorenia počas liečby. Vykonáva sa na bioptickom bloku alebo na materiáli získanom počas operácie.

4. Nový prieskum – zacieliť teraz (kontrola cieľa)

Tak ako je rozdiel medzi rôznymi ľuďmi, je rozdiel aj medzi rôznymi zhubnými nádormi, aj keď sú rovnakého pôvodu, z toho istého orgánu.
Takže napríklad rakovina prsníka môže u jednej ženy reagovať na hormonálnu liečbu a iná žena na ne reagovať nebude. Dnes, s rozvojom medicíny, boli vyvinuté testy, ktoré pomáhajú lekárom zvoliť liečbu individuálne pre každého pacienta, čím výrazne zvyšujú efektivitu liečby a znižujú riziko nežiaducich vedľajších účinkov.

Čo je teraz cieľ?

Toto je štúdia vykonaná na materiáli rakovinového tkaniva odstráneného počas operácie alebo biopsie.

Štúdia testuje potenciálne ciele v nádorových bunkách pre rôzne lieky.
V súlade s týmito cieľmi (prítomnosť alebo neprítomnosť určitých receptorov, mutácie alebo ich absencia) dovoľte lekárovi vybrať jeden alebo iný liek, ktorý zabíja konkrétny nádor.

Test deteguje veľké množstvo molekúl v rakovinových bunkách, ktoré možno použiť ako miesto pôsobenia alebo cieľ, chemikálie a/alebo rôzne biologické protilátky. Molekulové zmeny môžu naznačovať očakávanú dobrú účinnosť alebo neúčinnosť danej liečby.

Výsledky tejto štúdie boli zverejnené v roku 2009 na výročnom stretnutí Americkej asociácie pre výskum rakoviny. Test sa uskutočnil na 66 pacientoch trpiacich metastatickým karcinómom. Podľa výsledkov testu Target Now (Target Check) boli pacienti vybraní na potrebnú liečbu po tom, čo sa štandardná liečba používaná na ich ochorenie ukázala ako neúčinná.

Štúdia zistila, že molekulárne ciele možno odhaliť v 98 % prípadov.

Okrem toho sa zistilo, že upravená liečba na základe výsledkov testu ‹‹Target Now›› u jednej tretiny pacientov predĺžila čas do progresie ochorenia o 30 % v porovnaní s minulou liečbou pred Cieľovým testom. Mnohým pacientom sa predĺžil život na mnoho mesiacov a dokonca rokov. Treba zdôrazniť, že hovoríme o pacientoch, ktorým nepomohli mnohé lieky predpísané podľa všeobecne uznávanej schémy na ich ochorenie.

Z výsledkov cieleného testovania bolo zrejmé, že ich konkrétny nádor je často liečený liekmi, ktoré nie sú zvyčajne vhodné pre ich typ rakoviny vo všeobecnej skupine.

Táto štúdia naznačuje, že test Target Now dokáže odhaliť lieky, ktoré sú osobne vhodné pre daný nádor, ktorý je dnes ťažké určiť iným spôsobom. Cielený test teraz umožňuje optimálne nastavenie jednotlivých liekov pred začatím liečby rakoviny.

Táto štúdia je vhodná pre pacientov s metastatickým ochorením ktoréhokoľvek orgánu, ktorí nereagovali na predchádzajúcu liečbu.

Na vykonanie štúdie je potrebné mať tkanivo z biopsie alebo po operácii.

5. Mamma Print – test na zistenie rizika recidívy rakoviny prsníka

MammaPrint je diagnostický test na posúdenie pravdepodobnosti recidívy, ktorý dokáže predpovedať možný výskyt recidívy rakoviny prsníka do 10 rokov po liečbe primárneho nádoru.

MammaPrint je jediný test svojho druhu, ktorý získal schválenie FDA vo februári 2007.

Výsledky tohto testu vám umožňujú vybrať si techniku ​​po chirurgickej liečbe. Ak existuje vysoké riziko recidívy, je indikovaná chemoterapia.

Podľa odporúčaní FDA je tento test indikovaný pacientom do 61 rokov, bez postihnutia lymfatických uzlín, s veľkosťou nádoru menšou ako 5 cm MamaPrint je účinný pri hormonálne závislej rakovine prsníka a iných typoch zhubných nádorov.

Tento test je založený na analýze 70 onkogénov spojených s rakovinou prsníka. Analýza týchto génov umožňuje s veľkou presnosťou predpovedať, ako sa bude konkrétny malígny nádor správať v budúcnosti, čo umožní ošetrujúcemu lekárovi s veľkou presnosťou zvoliť potrebnú liečbu.
Test sa vykonáva na nádorovom tkanive odobratom počas biopsie alebo po chirurgickom odstránení.

MamaPrint je prvý vysoko individualizovaný diagnostický test.
Dnes je táto metóda veľmi populárna, kvôli diagnostike s jej použitím prichádza do Izraela veľa pacientov z krajín SNŠ.
Ak chcete vykonať tento test, musíte prísť na niekoľko dní do Izraela, podstúpiť biopsiu alebo operáciu, pretože test vyžaduje čerstvé vzorky tkaniva. Potom môžete ísť domov alebo počkať na výsledky diagnostiky v Izraeli. Čakanie bude trvať asi 10 dní.

Liečba v Izraeli s centrom "Cancermed" je organizácia vysokokvalitnej lekárskej starostlivosti.