David Sinclair je znan raziskovalec resveratrola. Zdravilo proti starosti

Skrivnost genov za dolgoživost David Sinclair in Lenny Gairente

Geni, ki pomagajo telesu preživeti težke čase, pozitivno vplivajo na zdravje in pričakovano življenjsko dobo. Če razumemo, kako delujejo, se lahko približamo problemu ohranjanja aktivnosti v starosti.

Prvo predstavo o tehničnem stanju avtomobila lahko dobite tako, da ugotovite njegovo leto izdelave in število prevoženih kilometrov. Brezobzirna uporaba in čas pustita neizbrisen pečat na vsakem mehanizmu. Enako lahko rečemo za starejše ljudi, vendar z enim pomembnim opozorilom: "iztrošeni" Človeško telo delno kompenzira z njegovo sposobnostjo "samopopravljanja" z uporabo notranjih rezerv.

Nekoč so znanstveniki na proces staranja gledali kot na več kot le na izčrpanost vitalnost organizma, ampak kot ena od stopenj njegovega gensko programiranega razvoja: takoj ko dosežemo zrelost, se vklopijo »geni za staranje«, ki nas pripeljejo do cilja. Kasneje je bil ta koncept zavrnjen, zdaj pa se verjame, da je staranje še vedno preprosta obraba telesa, njegovo izčrpavanje. notranji viri, ki je prej podpiral vse dele »na poti«. Ni razloga, da bi naravna selekcija podpirala tiste, katerih reproduktivna starost zapuščen.

Vendar smo nedavno odkrili, da je družina genov odgovorna za sposobnost telesa, da vzdrži stres (tudi visoke temperature, pomanjkanje hrane ali vode itd.), zagotavlja tudi delovanje zaščitnih mehanizmov in regeneracijskih sistemov ne glede na starost. Z optimiziranjem delovanja telesa za preživetje ti geni povečajo njegove možnosti za premagovanje krize. In če ostanejo aktivni dovolj dolgo, pomembno prispevajo k ohranjanju telesa v delovnem stanju in podaljšanju življenjske dobe. V bistvu so to "geni dolgoživosti" - antipodi "genov staranja".

Tega problema smo se prvič lotili pred 15 leti, ob predpostavki, da naravna selekcija bi lahko uporabil nekakšen univerzalni mehanizem za usklajevanje odziva telesa na stres. Če bi lahko identificirali takšen gen ali gene, ki so glavni nadzorniki in s tem glavni regulatorji pričakovane življenjske dobe, bi jih lahko spremenili v močno orožje proti boleznim in poslabšanju zdravja.

Številni na novo odkriti geni s skrivnostnimi imeni, kot so daf-2, pit-1, amp-1, clk-1 in p66Shc, ne vplivajo samo na sposobnost laboratorijskih živali za obvladovanje stresa, ampak tudi na njihovo življenjsko dobo. Opazovanja kažejo, da morda služijo kot del nekega temeljnega sistema, ki telesu omogoča, da prenese vse "udarce usode" (glej tabelo). Našo pozornost smo usmerili na gen SIR2, katerega različne različice so bile najdene v vseh do sedaj raziskanih organizmih, od kvasovk do ljudi. Razpoložljivost velika količina Kopije takega gena so povezane s podaljšano življenjsko dobo pri tako raznolikih bitjih, kot so kvasovke in vinske mušice, in nameravamo ugotoviti, ali vplivajo na živali na višji ravni, kot so miši.

GENI, KI VPLIVAJO NA ŽIVLJENJSKO DOBO
Znanstveniki so identificirali celo vrsto genov, ki vplivajo na življenjsko dobo različnih organizmov. Mnogi od njih, kot so SIR2 in njegovi "sorodniki" (geni iz družine Sirtiun), zagotavljajo podaljšanje življenja zaradi povečanja števila njihovih kopij ali hiperaktivacije produktov, ki jih kodirajo. So pa geni, ki delujejo ravno nasprotno in jih je za podaljšanje življenjske dobe organizma treba inaktivirati. Ja, y okrogel črv obstaja gen daf-2, ki kodira receptor za insulin in inzulinu podoben faktor rast 1 (IGF-1). Inaktivacija tega gena pri odraslem povzroči podaljšanje pričakovane življenjske dobe za 100%. Enako se zgodi, ko je potlačena aktivnost drugih genov, ki so povezani z rastjo in razvojem organizmov ali vplivajo na aktivnost ustreznih molekul. Nekateri geni ali njihovi proteinski produkti, navedeni v tabeli, uravnavajo delovanje genov družine Sirtiun v pogojih pomanjkanja kalorij ali, nasprotno, regulirajo ti geni.
Gen ali genski produkt (človeški analog)	Sprememba telesa/življenjske dobe	Ciljni proces	Možni neželeni učinki
SIR2 (SIRT 1)	Kvasovke, črvi, Drosophila/ +30%	Preživetje celic, metabolizem, odziv na stres	Neznano
TOR (TOR)	Kvasovke, črvi, Drosophila/ -30 do -250%	Rast celic, odziv na spremembe prehranjevalnih vzorcev	Povečana občutljivost do okužb, raka
Daf/FoxO proteini (insulinski receptor in IGF-1)	Črvi, vinske mušice, miši/ -100%	Rast in razvoj, metabolizem glukoze	Pritlikavost, sterilnost, motnje kognitivne funkcije, degeneracija tkiva
Urni geni (CoO geni)	Črvi/ -30%	Sinteza koencima Q	Neznano
Amp-1 (AMPK)	Črvi/ +10%	Presnova, odziv na stres	Neznano
Rastni hormon (HGH)	Miši, podgane/ od -7 do -150%	Regulacija velikosti telesa	Pritlikavost
P66Shc (P66Shc)	Miši/ -27 %	izobraževanje prosti radikali	Neznano
Katalaza (CAT)	Miši/ +15%	Nevtralizacija vodikovega peroksida	Neznano
Prop 1, jama 1 (Pou1F1)	Miši/ -42 %	Reaktivnost hipofize	Pritlikavost, sterilnost, hipotiroidizem
Klotho (Klotho)	Miši/ -18 do +31%	Regulacija proizvodnje insulina, IGF-1 in vitamina D	Inzulinska rezistenca
Metuzalem (CD97)	Drosophila/ -35%	Odpornost na stres, interakcija med nevroni	Neznano

Molk je zlato

SIR2 so odkrili med iskanjem odgovorov na vprašanje, zakaj nekatere celice kvasovk živijo dlje od drugih in ali lahko en sam gen nadzoruje proces staranja v najpreprostejšem organizmu. Ideja, da bi bili z razumevanjem dolgoživih kvasovk bližje razumevanju mehanizma človekovega staranja, se je takrat mnogim zdela absurdna.

Starost celice kvasovke merimo s številom delitev, ki običajno ne presega 20. Nato celica odmre. Eden od nas (Lenny Gairente) je začel pregledovati kolonije kvasovk za celice, ki se delijo večje število krat, da bi identificirali gene, ki dajejo organizmu tako izjemno lastnost. Kot rezultat iskanja je bila ugotovljena mutacija v genu SIR4, ki kodira eno od komponent kompleksnega proteinskega kompleksa, ki vsebuje encim Sir2. Mutacija v genu SIR4 povzroči, da se molekule Sir2 koncentrirajo blizu regije genoma kvasovk, ki vsebuje nenavadno veliko število ponavljajočih se nukleotidnih zaporedij. Ta regija, ki je odgovorna za sintezo ribosomskih komponent - "celičnih tovarn" za sestavljanje beljakovin, se imenuje ribosomska DNA (rDNA). Genom kvasovk vsebuje več kot 100 ponovitev rDNA, ki jih celica težko vzdržuje v nespremenjenem stanju. Dejstvo je, da se ponavljajoča se zaporedja med seboj pogosto rekombinirajo, kar se je tudi zgodilo katastrofalne posledice za telo. Tako je pri ljudeh vpleten v nastanek raka in Huntingtonove bolezni. Naše ugotovitve v celicah kvasovk kažejo, da je staranje materinih celic povezano z nestabilnostjo rDNA.

Takšna nestabilnost je zelo posebne narave. Po več delitvah matična celica kvasovke iz svojega genoma izolira odvečne kopije rDNA v obliki obročnih elementov. Zunajkromosomski krogi rDNA (ERC, iz angleškega extrachromo-somal rDNA circles) se podvajajo sočasno s kromosomom, vendar med celično delitvijo ostanejo v jedru prvotne celice. Sčasoma jih je vse več, viri celice ne zadoščajo za replikacijo genomske DNK in ta odmre.

Če pa v celico vnesemo dodatne kopije gena SIR2, se tvorba ERC zavre, življenjska doba celice kvasovke pa se podaljša za 30 %. Še bolj učinkovito je bilo vnašanje kopij SIR2 v celice drugega organizma – okroglega črva, ki je živel polovico manj, kot bi moral. Kar nas je presenetilo, ni bila toliko podobnost reakcij različnih organizmov, ampak dejstvo, da so ta pojav opazili pri odraslem črvu, katerega celice se ne delijo več in v katerem ne deluje replikativni mehanizem staranja, značilen za kvasovke. Kako torej deluje gen SIR2?

To smo ugotovili ta gen kodira encim s popolnoma neobičajnimi lastnostmi. Znano je, da je molekula DNK v celici v kompaktni obliki: navita je na številne histonske »tuljave«. Na histone so pritrjene kemične oznake, tj. acetilne skupine, s pomočjo katerih se vzdržuje želena gostota pakiranja. Če nekatere oznake odstranimo, je DNK pretesno ovita okoli histonskega jedra in encimi, ki zagotavljajo izolacijo krožne rDNK iz nje, so nemočni. Odseki DNK v tem super-gostem stanju se imenujejo tihi, ker nobenega od njihovih genov ni mogoče aktivirati.

Prej je bilo znano, da Sir proteini sodelujejo pri vzdrževanju genov v tihem stanju. Sama okrajšava "SIR" prihaja iz angleščine. silent information regulator (kar lahko prevedemo kot »regulator za utišanje informacij«). Sir2 je eden od encimov, ki cepi acetilne skupine iz histonov, vendar, kot smo pokazali, lahko deluje le v prisotnosti nikotinamid adenin dinukleotida (NAD), majhne molekule, ki sodeluje pri številnih presnovnih procesih v celici. Povezava Sir2 z NAD je precej izjemna, saj s tem razširi nit od Sir2 do metabolizma in s tem do razmerja med prehranskimi vzorci in staranjem, opaženim v pogojih pomanjkanja kalorij.

Manj kalorij, bolje je

Zmanjšanje števila kalorij, ki jih telo porabi, je najbolj znana metoda podaljšati življenje. To razmerje je bilo odkrito pred več kot 70 leti in še vedno ni dvoma. Režim omejevanja je običajno sestavljen iz zmanjšanja količine zaužite hrane za 30–40 % v primerjavi s tisto, kar velja za normalno za določeno vrsto. Vse živali (od podgan in miši do psov in primatov) na takšni dieti ne le dlje živijo, ampak so tudi odličnega zdravja. Zmanjša se pojavnost številnih bolezni, vključno z rakom, sladkorno boleznijo in nevrodegenerativnimi motnjami. Vendar pa so reproduktivne sposobnosti oslabljene.

Dolgo časa je veljalo, da se z majhno količino kalorij metabolizem upočasni, s tem pa se zmanjša količina proizvedenih toksinov in stranskih produktov. prebavni proces. Danes je to stališče priznano kot napačno. Nizkokalorična dieta niti pri sesalcih niti pri nižjih organizmih sploh ne upočasni metabolizma, ampak nasprotno, pospeši in spremeni presnovni proces. Verjamemo, da je kalorični primanjkljaj biološki stresor, podoben pomanjkanju hrane, ki vklopi obrambne sisteme telesa in jih mobilizira v boju za preživetje. Pri sesalcih to spremeni učinkovitost dela celični sistemi popravilo in proizvodnjo energije ter apoptozo (programirano celično smrt) upočasni. Da bi ugotovili, kakšno vlogo igra Sir2 pri teh spremembah, smo najprej poskušali ugotoviti, kako je ta protein vključen v odziv na pomanjkanje kalorij v organizmih praživali.

Pri kvasovkah je bilo ugotovljeno, da pomanjkanje hranil sproži dva mehanizma, ki povečata encimsko aktivnost Sir2. Najprej se vklopi gen, imenovan PNC1, ki kodira encim, ki razgrajuje nikotinamid, snov z nizko molekulsko maso, ki običajno zavira aktivnost Sir2. Drugič, aktivira se mehanizem za pridobivanje energije in, pri katerem kot stranski produkt nastaja NAD, hkrati pa se zniža nivo njegovega antagonista NADH. Slednje je zelo pomembno, saj, kot se je izkazalo, NAD ne aktivira samo Sir2, ampak ga tudi inaktivira NADH. Posledično, ko se spremeni razmerje NAD/NADH v celici, se pomembno spremeni tudi aktivnost Sir2.

Glede na vse, kar vemo o povezavi med učinki stresnih dejavnikov na telo in aktivnostjo Sir2, se lahko postavi naravno vprašanje: ali prisotnost tega proteina služi nujen pogoj podaljšanje pričakovane življenjske dobe? Da bi to razumeli, so gen, ki ga kodira, odstranili iz telesa Drosophile. Preučevanje posledic nam je omogočilo pozitiven odgovor na vprašanje. In ker imajo mnoga tkiva žuželk svoje dvojnike pri sesalcih, lahko domnevamo, da bo zanje odgovor enak.

Vendar ne govorimo o dejstvu, da se morate za uresničitev celotnega potenciala Sir2 držati stroge diete. Aktivnost zadevnega proteina in njegovih "sorodnikov" (njihovih pogosto ime- Sirtuin) je mogoče spremeniti z modulatorji. Posebej zanimiv je eden od aktivatorjev sirtuina - nizkomolekularna snov, imenovana resveratrol, ki jo najdemo na primer v rdečih vinih. IN ekstremne razmere proizvajajo ga številne rastline. 18 drugih snovi, ki jih sintetizirajo rastline kot odgovor na stres, ima prav tako modulatorno delovanje na sirtuin. Možno je, da se vsi uporabljajo za uravnavanje aktivnosti beljakovine Sir2.

Dodajanje resveratrola nizkokalorični hrani, njegova prisotnost v gojišču, kjer rastejo kvasovke, in vnos v telo črvov in vinskih mušic podaljša njihovo pričakovano življenjsko dobo za 30 %, vendar le, če imajo gen Sir2. Še več, vinske mušice s hiperprodukcijo Sir2 živijo tako dolgo, da niti resveratrol niti kalorij ne primanjkuje. dodaten učinek ne daj. To najlažje razložimo s tem, da slednji vplivajo na pričakovano življenjsko dobo preko aktivacije proteina Sir2.

Vinske mušice, hranjene z resveratrolom, ne le živijo dlje, medtem ko jedo več, ampak tudi ohranjajo plodnost, ki se pogosto izgubi v pogojih pomanjkanja kalorij. Če nameravamo v prihodnosti v medicini uporabljati snovi, ki vplivajo na delovanje Sir2, moramo najprej podrobno razumeti, kakšno vlogo ima ta protein v telesu sesalcev.

ENCIM SIR2 IN STRES

Zmeren stres s povečanjem aktivnosti encima Sir2 podaljša življenjsko dobo celic kvasovk za 30 %. Dejavniki stresa delujejo na dva načina, a oba vodita do istega rezultata – supresije zaviralca proteina Sir2. Hiperaktiviran Sir2 pa odpravlja eno od oblik nestabilnosti genoma α, kar vodi do dejstva, da število delitev genoma kvasovk α ne presega 20.

Krožna rDNA, izrezana iz genomske DNA, ostane v matični celici in se replicira sočasno z njenim kromosomom. Po 15–20 delitvah se jih nakopiči preveč, matična celica ne more podpirati lastne replikacije in odmre. Sir2 ščiti ranljivo regijo genoma pred rezanjem rDNK, tako da jo prisili, da se tesneje zvije. Odvečni ekstrakromosomski elementi se ne kopičijo v materini DNK in ta živi dlje.

Šef dirigent

Analog gena SIR2 kvasovk pri sesalcih je gen SIRT1. Kodira protein Sirt1, ki ima enako encimsko aktivnost kot Sir2, poleg tega katalizira deacetilacijo širok spekter beljakovine v celičnem jedru in citoplazmi. Nekateri od teh proteinov so vključeni v pomembne celične procese, kot sta apoptoza in metabolizem. Tako se vloga genov družine SIR kot potencialnih genov za dolgoživost razširi tudi na sesalce. Res je, tako kompleksni organizmi njihov mehanizem delovanja je veliko bolj zapleten.

Raziskovalci so ugotovili, da so nekatere celice ob povečanju ravni beljakovin Sirt1 pri miših in podganah preživele pogoje, ki bi običajno sprožili apoptozo. Sirt1 deluje posredno preko regulacije aktivnosti proteinov p53, FoxO in Ku70, ki sodelujejo pri vzpostavljanju določene kritična raven za prehod v apoptozo ali pri aktivaciji sistemov za popravilo celic.

Izguba celic zaradi apoptoze je lahko pomemben dejavnik pri staranju, zlasti kadar govorimo o o tkivih, ki se ne obnavljajo, kot so srčna mišica ali možgani. Možno je, da beljakovine iz družine Sirtuin vplivajo na proces staranja z zakasnitvijo apoptoze. Ilustrativen primer sposobnosti proteina Sirt1, da poveča sposobnost preživetja celic sesalcev, je vedenje mutiranih miši Wallerian. Posebnost je, da se v njihovem telesu podvoji le en gen, kar bistveno poveča sposobnost njihovih nevronov, da prenesejo stres. Zahvaljujoč tej mutaciji so živali manj dovzetne toksični učinek kemoterapevtskih zdravil, je manjša verjetnost srčnega infarkta in nevrodegenerativnih motenj v stresnem okolju.

Leta 2004 je Jeffrey D. Milbrandt z univerze Washington v St. Louisu pokazal, da omenjena mutacija povzroči povečano aktivnost encima, ki katalizira nastanek NAD, ta pa aktivira protein Sirt1. Poleg tega je odkril, da resveratrol in podobna zdravila imajo enak zaščitni učinek na nevrone pri normalnih miših kot podvajanje genov pri glodalcih Wallerian. Pred kratkim je Christian Neri z Nacionalnega inštituta za zdravje in medicinske raziskave v Franciji ugotovili, da resveratrol in drug modulator, fisetin, preprečujeta smrt živčnih celic pri dveh organizmih – črvih in miših – ki sta bila uporabljena kot modelni sistem za preučevanje Huntingtonove bolezni. V obeh primerih je bil učinek opažen le v prisotnosti aktivnega gena Sirtuing.

Mehanizem delovanja proteinov družine Sirtuin na nivoju posamezne celice je bolj ali manj jasen. Če pa so geni, ki jih kodirajo, povezani z pozitiven učinek, ki daje kalorični primanjkljaj, potem se postavlja vprašanje, kako točno prehrana vpliva na njihovo aktivnost in posledično na proces staranja? Po besedah ​​Pere Puigserverja z Medicinske fakultete Johns Hopkins se v pogojih pomanjkanja kalorij raven NAD v jetrnih celicah poveča, kar vodi do povečanja aktivnosti beljakovine Sirt1. Med beljakovinami, na katere vpliva Sirt1, je eden od pomembnih faktorjev regulacije transkripcije PGC-1, ki vpliva na metabolizem glukoze v celici. Tako Sirt1 hkrati zaznava razpoložljivost hranil in uravnava ustrezen odziv jeter.

Takšna opažanja kažejo, da je protein Sirt1 eden ključnih regulatorjev presnovni procesi v celicah jeter, mišic in maščobnega tkiva, saj z odzivom na razmerje med NAD in NADH spremlja morebitne spremembe vzorcev hranjenja, nato pa temeljito spremeni profil transkripcije genov v teh tkivih. V okviru te sheme postane jasno, kako Sirt1 usklajuje delo genov in presnovnih poti, ki vplivajo na življenjsko dobo organizma.

Ni pa nujno, da delovanje Sirt1 na ravni celotnega organizma posreduje kateri koli mehanizem. Na primer, lahko domnevamo, da "notranji senzor" sesalcev ocenjuje razpoložljivost hranil na podlagi količine energije, shranjene kot maščoba. Maščobne celice izločajo hormone, ki pošiljajo signale drugim celicam, pri čemer je narava signalov odvisna od količine shranjene maščobe. Morda, ko se maščobne rezerve zmanjšajo v pogojih kaloričnega primanjkljaja, se pošlje signal "Lakota!" in telo vklopi svoje zaščitne sisteme. Ta hipoteza je skladna z dejstvom, da gensko spremenjene miši, ki ostanejo vitke ne glede na količino zaužite hrane, običajno živijo dlje kot običajne miši.

Domnevali smo, da Sirt1 uravnava količino shranjene maščobe kot odgovor na spremembe prehranjevalnih vzorcev. Morda beljakovine zaznajo takšne spremembe, narekujejo telesu, koliko maščobe naj skladišči, in s tem vnaprej določajo raven hormonov, ki jih izločajo maščobne celice, kar določa hitrost staranja telesa. V tem primeru postane očitna povezava med staranjem in tako patološko boleznijo, ki jo povzročajo spremembe v metabolizmu, kot je sladkorna bolezen tipa 2.

Protein Sirt1 vpliva tudi na vnetja, ki spremljajo resne bolezni, kot so artritis in artroza, astma, kardiovaskularne patologije in nevrodegenerativne motnje. Po besedah ​​Martina W. Maya z Univerze v Virginiji Sirt1 zavira aktivnost proteinskega kompleksa NF-κB, ki sodeluje pri sprožitvi vnetnega odziva. Podobno dejanje Vsebuje tudi modulator Sirt1 resveratrol. Raziskave so pomembne iz dveh razlogov: prvič, iskanje snovi, ki zavirajo aktivnost NF-κB, že dolgo poteka, in drugič, dobro je znano, da kalorični primanjkljaj zavira vnetni procesi.

Če gen SIR2 res vpliva na sistem regulacije procesov staranja, ki jih sproži stres, potem ga lahko primerjamo z glavnim dirigentom orkestra, v katerem so tako častitljivi "glasbeniki", kot so hormonski sistem, intracelularni regulatorji beljakovin in različni geni, povezani z mehanizem "igra" venenje telesa. Pred kratkim je prišlo do še enega izjemnega odkritja: ugotovljeno je bilo, da Sirt1 sodeluje pri uravnavanju proizvodnje insulina in insulinu podobnega rastnega faktorja 1 (IGF-1), te molekule pa uravnavajo proizvodnjo Sirt1. podobno " Povratne informacije"pojasnjuje, kako aktivnost Sirt1 v enem tkivu vpliva na celice v drugih tkivih v telesu.

Encim Sirt1 je odgovoren za zdravje in daljšo življenjsko dobo v razmerah s pomanjkanjem kalorij pri sesalcih. Pomanjkanje hrane in drugi dejavniki biološkega stresa povečajo aktivnost Sirt1, kar posledično vpliva na znotrajcelične procese. S spodbujanjem proizvodnje različnih signalnih molekul, kot je inzulin, lahko Sirt1 uravnava splošni odziv telesa na stres. Delovanje tega encima se izvaja z njegovim vplivom na druge beljakovine.

Od obrambe k akciji

Zgodovina človekovega boja s staranjem sega tisoče let nazaj in zelo težko je verjeti, da lahko peščica genov reši težavo. Medtem pa je mogoče staranje pri sesalcih upočasniti preprosto z omejitvijo vnosa kalorij in ta proces Vpleteni so geni družine Sirtuin. Seveda je lahko razlogov za staranje veliko in o njegovih mehanizmih ni znano vse, a na primeru najbolj različni organizmi Nedvoumno smo pokazali, da je staranje mogoče upočasniti z manipulacijo omejenega števila regulatorjev.

Naši laboratoriji izvajajo poskuse, ki bodo odgovorili na vprašanje, ali geni v tej družini nadzorujejo tudi pričakovano življenjsko dobo pri sesalcih. Malo verjetno je, da bomo kmalu izvedeli, ali lahko ti geni podaljšajo življenje za desetletja, zato so se tisti, ki bi radi dočakali 130. rojstni dan, rodili prezgodaj. Toda že v času življenja sedanjih generacij jih bodo našli zdravilne snovi(modulatorji aktivnosti encimov, ki jih kodirajo geni Sirtuin), s pomočjo katerih se bo mogoče boriti proti boleznim, kot so Alzheimerjeva bolezen, sladkorna bolezen, nevrodegenerativne bolezni itd. Nekateri modulatorji so že v kliničnih preskušanjih.

Če govorimo dolgoročno, upamo, da bo vpogled v skrivnosti delovanja genov dolgoživosti pomagal pri soočanju s starostnimi boleznimi. Še vedno si težko predstavljamo življenje skupnosti, v kateri so 90-letni ljudje popolnoma zdravi in ​​sposobni preživetja. Mnogim se zdi govorjenje o podaljšanju pričakovane življenjske dobe z nekakšno gensko manipulacijo neresno. Spomnimo pa se, da je na začetku 20. st. povprečno trajanjeŽivljenjska doba je bila le 45 let, danes pa v razvitih državah dosega 75 let. Morda se bodo prihodnjim generacijam, za katere 100 let življenja ne bo meja, tudi naši poskusi ohranjanja delovne sposobnosti v starosti zdeli bedni napori nevednih ljudi, a ta prizadevanja obrodijo sadove.

BELJAKOVINE DRUŽINE SIRTUIN V CELICI

Encim Sirt1 je najbolj raziskana beljakovina družine Sirtuin, vendar so poleg njega v celicah sesalcev prisotni tudi drugi proteini te vrste. Lokalizirani so v različnih delih celice. Tako beljakovina Sirt1, ki se nahaja v jedru in citoplazmi, deacetilira druge beljakovine in spremeni njihovo obnašanje. Številne njegove tarče so transkripcijski faktorji, ki aktivirajo gene ali proteine, ki uravnavajo delovanje teh faktorjev. Ta shema omogoča Sirt1 izvajanje nadzora širok spekter pomembne znotrajcelične procese. Raziskave o vlogi drugih proteinov iz družine Sirtuin in njihovi sposobnosti vplivanja na življenjsko dobo organizmov se šele začenjajo. Tako je bilo ugotovljeno, da Sirt2 modificira protein tubulin, ki sestavlja mikrotubule, in lahko vpliva na proces delitve celic. Sirt3 vpliva na proizvodnjo energije v mitohondrijih in zdi se, da sodeluje pri uravnavanju telesne temperature. Funkcije Sirt4 in Sirt5 še vedno niso znane. Mutacije v genu za beljakovine Sirt6 vodijo v prezgodnje staranje.

NEKATERE TARČE BELJAKOVINE SIRT1 Fox01, Fox03 in Fox04: transkripcijski faktorji genov, ki vplivajo na delovanje celičnih obrambnih sistemov in presnovo glukoze. Histoni H3, H4 in H1: sodelujejo pri pakiranju DNK v kromosomih. Ku70: transkripcijski faktor, ki spodbuja popravilo DNK in delitev celic. MyoD: transkripcijski faktor, ki spodbuja tvorbo mišic in popravlja poškodbe tkiva. NCoR: uravnava delovanje številnih genov, vključno s tistimi, ki vplivajo na presnovo maščob, vnetne procese in delovanje drugih regulatornih proteinov, kot je PGC-1. NF-κB: transkripcijski faktor, ki sodeluje pri uravnavanju vnetnega odziva, preživetju in rasti celic. P300: regulatorni protein, ki sodeluje pri acetilaciji histona. P53: transkripcijski faktor, ki sproži apoptozo poškodovanih celic. PGC-1: uravnava celično dihanje in zdi se, da ima ključno vlogo pri razvoju mišic.

junij 2006

Tukaj si lahko preberete osnovne podatke o znanstveniku in njegov intervju za vplivni ameriški časnik Washington Post iz leta 2015.

Glavna stvar o Davidu Sinclairju

David Andrew Sinclair (rojen 26. junija 1969 v Sydneyju) je avstralski biolog in profesor genetike, najbolj znan po svojih raziskavah biologije podaljševanja življenja in zdravljenja bolezni, povezanih s staranjem.

Veliko je prispeval k preučevanju lastnosti resveratrola proti staranju.

Trenutno živi in ​​dela v ZDA, v medicinska šola Univerza Harvard. David Sinclair je prejel več kot 25 prestižnih nagrad, vključno z medaljo Australian Medical Research Society Medal in nagrado NIGMS MERIT Award Ministrstva za zdravje Združenih držav.

Leta 2014 ga je revija Time uvrstila na seznam "100 najbolj vplivni ljudje na svetu" (povezava >>>)

David Sinclair v svojem laboratoriju

Intervju z Davidom Sinclairjem za Washington Post

Intervju vodila Emily Mullin
Objavljeno VThe Washington Post 17.8.2015
Povezava do izvirnika >>>

Ta resni znanstvenik dela na tabletah proti staranju – in jih sam jemlje

Molekularni biolog David Sinclair želi revolucionirati dolgoživost. Sinclair je star 46 let, vendar je že od svojega 4. leta strasten do tega, kar imenuje boj proti "teži življenja".

Profesor genetike na medicinski šoli Harvard in sodirektor univerzitetnega laboratorija Paul F. Glenn, ki proučuje molekularno biologijo staranja, je ustanovil številna nova biotehnološka podjetja s plemenitim ciljem razvijanja zdravil, namenjenih podaljševanju življenja. človeško življenje. Zlasti želi ustvariti tablete, ki bi se lahko hkrati borile proti Alzheimerjevi bolezni, raku, sladkorni bolezni in srčnim boleznim, da bi dodatno zagotovile daljše in bolj zdravo življenje ljudi.

Sinclair je v ospredju raziskav, ki preučujejo snov, imenovano resveratrol, ki jo najdemo v rastlinah, kot sta grozdje in kakav, ki aktivira proteinski genSIRT1. Menijo, da ima vlogo pri uravnavanju življenjske dobe živali. Te študije so bile vedno kontroverzne in nekateri znanstveniki pravijo, da je kult tega eliksirja proti staranju prenapihnjen. Toda Sinclair gre naprej s svojimi raziskavami in preučevanjem drugih molekul, ki se lahko borijo proti boleznim, povezanim s staranjem. Nova raziskava Sinclairja in sodelavcev vevropskisrceJournal (European Heart Journal) podrobno opisuje, kakoSIRT1 se lahko zaposli tudi za zdravljenje bolezni srca in ožilja.

Sinclair je bil nedavno intervjuvanTheWashingtonObjava o prihodnosti staranja.

Kdaj ste prišli do zaključka, da je staranje problem, ki ga je mogoče in treba rešiti?

Ko me je to področje začelo zanimati, sem ravno sredi pisanja doktorata iz molekularne biologije in mama je zbolela za rakom na pljučih. Moja mama je s tem živela še 20 let.

Zato sem po tem želel spremeniti smer svojega medicinskega raziskovanja. Mislil sem, da sta preprečevanje staranja in mehanizmi, ki spodbujajo preživetje, vprašanja, ki bi jih bilo vredno razjasniti. Želel sem izvedeti, zakaj so nekateri ljudje bolj zdravi od drugih in zakaj nekateri ljudje živijo do 110 let, drugi pa le do svojih 60 ali 70 let.

Večina ljudi ne mara razmišljati ali govoriti o staranju. Kako gre spremeniti to stanje?

No, najprej bi želel, da FDA pribl. – Urad za sanitarni nadzor kakovosti prehrambeni izdelki in ameriška zdravila) so na staranje začeli gledati kot na bolezen, ki jo je vredno zdraviti. Razlog je v tem, da je staranje zmanjšanje funkcionalnosti telesa. Verjamem, da je ravno to bolezen. Na žalost, ker je staranje tako običajno in naravno, o njem razmišljamo kot o usodi ali usodi, ki jo moramo sprejeti brez pritoževanja. Toda v zadnjih 300 letih smo premagali številne bolezni, zaradi katerih smo prej trpeli.

Do nedavnega smo mislili, da se moramo boriti proti eni bolezni naenkrat, medtem ko bi rad FDA in širši javnosti sporočil, da imamo zdaj tehnologije, ki lahko preprečijo več bolezni hkrati.

Kako vas je preučevanje procesa staranja spodbudilo k drugačnemu razmišljanju o vprašanju načrtovanja starosti?

To snov sem testiral na sebi, resveratrol. Opazujem lastne reakcije svojega telesa na to. To sem delal več kot deset let. Zdravila, ki jih raziskujemo, jemljejo tudi moja mama, oče in žena. Pred kratkim je resveratrol začel jemati tudi moj brat.

Kaj je končni cilj vašega preučevanja staranja?

Končni cilj so zdravila, ki lahko preprečijo ali obrnejo vse bolezni, povezane s staranjem. Glavne bolezni, ki bi jih rad razumel, so bolezni srca, diabetes, Alzheimerjeva bolezen in onkologija. Za začetek želim zmanjšati njihovo pojavnost za 10 odstotkov. Konec koncev želim zmanjšati bolezni, povezane s staranjem, za 50 odstotkov ali več za celotno svetovno populacijo.

Ali bodo stvari podobne psihične vaje in dobra prehranaše vedno pomembna, tudi če obstajajo zdravila za preprečevanje bolezni, povezanih s staranjem?

Da, vadba in prehrana bosta pomembni. Naše raziskave kažejo, da bodo zdravila delovala še bolje, če ste že zdravi. Poskusi, izvedeni na miših, kažejo, da je zdrava prehrana in resveratrol najboljša kombinacija. Resveratrol ima pomemben učinek, ko so miši debele in sedeče. Toda miške, ki jih damo Uravnotežena prehrana plus resveratrol, živijo občutno dlje od tistih, ki jim jemljejo samo resveratrol, in seveda od tistih, ki ga ne dobivajo. zdrava prehrana, brez resveratrola. Resveratrol torej ni razlog, da bi bili leni ali jedli, kar hočete.

Koliko telovadite? In kaj je z vašo prehrano?

delam v telovadnica vsak teden, vendar bi mi koristila dodatna vadba. Včasih sem bila na dieti s tofujem ( pribl. – “fižolova skuta”, beljakovinski izdelek iz soje) in ribe, ki posnemajo Okinavce ( pribl. – otok na jugu Japonske, ki slovi po svojih dolgoživcih), ki živi dlje od nas, a sem jo s prihodom otrok opustila. Najboljša stvar, ki sem jo naredila, je bila, da sem se odpovedal sladicam, ko sem dopolnil 40 let.

Da bi morda dobili resveratrol, popijete veliko vina in pojeste veliko grozdja?

Potem bi morali popiti na stotine kozarcev rdečega vina na dan.

Ali je mogoče dobiti dovolj visoka stopnja resveratrol za izboljšanje zdravja s hrano?

št. Kozarec rdečega vina vsebuje le nekaj miligramov resveratrola, potrebni pa so odmerki več sto miligramov. Z zajtrkom vzamem 1000 miligramov kapsul resveratrola; po prostornini je kot žlica jogurta.

Kako dolgo nameravate živeti?

Želel bi si, da bi človeštvo živelo 500 let, a osebno brez uspešne farmakološke pomoči verjetno ne bom živel več kot 85 let, saj imam gene, ki sem jih podedoval od staršev.

Ali menite, da je Alzheimerjevo bolezen, bolezni srca in druge bolezni, povezane s staranjem, mogoče popolnoma odpraviti?

Verjetno bomo občasno še umirali zaradi teh bolezni. Kar želimo storiti, je podaljšati trajanje zdravo obdobježivljenje. V idealnem primeru bo zadnji del življenja krajši, vendar bo še vedno posledica ene od teh bolezni, srčnega infarkta ali možganske kapi.

Kakšen bi bil svet, če bi rešili probleme starosti?

Otroci, rojeni po letu 2050, lahko pričakujejo, da bodo živeli do 100. Ljudje bodo zdravi večino svojega življenja. Aktivni bodo tudi pri 80 letih; lahko bi igrali tenis in se družili z vnuki. Vidite, da nekateri ljudje to počnejo zdaj, vendar lahko pričakujemo, da bo to veljalo za večino ljudi, ko bodo zdravila proti staranju postala široko dostopna. To tudi pomeni, da bi lahko ljudje, ki trenutno živijo 100 let, živeli 120 ali 130 let.

Mislim, da bi do konca stoletja lahko ljudje živeli do 150 let, ker bo do takrat na voljo vrsta raziskav, ki bodo ustvarile zdravila, ki jih bodo ljudje lahko začeli jemati pred 30. letom, da bi okrepili obrambo telesa pred boleznimi in staranjem.

Kombinacija zdravil in regenerativne medicine ima ogromen potencial za podaljšanje življenja. Cilj moje raziskave je ohraniti telo zdravo čim dlje z aktiviranjem zaščitne sile in to počnite, dokler drugi znanstveniki ne razvijejo tehnologij za gojenje in zamenjavo organov.

Ali menite, da bomo kmalu odobrili zdravilo, ki bo lahko podaljšalo pričakovano življenjsko dobo?

Na področju staranja začenjamo z organizacijo raziskav, ali lahko z zdravili podaljšamo življenjsko dobo človeka. Poleg resveratrola obstajajo še vsaj tri druge snovi, ki bi jih radi poskusili po tem. S FDA smo se pogovarjali o priznavanju staranja kot bolezni; Razpravljali smo tudi o vprašanju začetka kliničnih preskušanj. Prišli smo začetni fazi, a zdi se, da bo FDA vseeno odobrila klinične študije o staranju.

Corbis/Fotosa.ru

Zdaj Avstralec Sinclair živi z ženo in tremi otroki v Chestnut Hillu (Massachusetts). Njegov uradni naziv je profesor patologije in direktor laboratorija Paul F. Glenn na medicinski šoli Harvard. Sinclair se raziskovalno ukvarja z molekularnimi in genetskimi mehanizmi staranja. Na to temo je naredil na desetine odkritij, ki so navdušila svetovno znanstveno skupnost.

Avtor: sodobne ideje, DNK mnogih živali vsebuje gene staranja in gene pomlajevanja (geni iz družine SIR). Iskanje načina za aktiviranje slednjih je ena glavnih nalog gerontologije. Eksperimentalno je bilo na primer dokazano, da lakota pozitivno vpliva na gene mladosti: laboratorijske miši, ki so bile v hrani omejene, so živele tretjino dlje od tistih, ki so jedle obilo.

Sinclair je velik del svoje kariere posvetil preučevanju genov SIR in iskanju snovi, ki bi jih, tako kot lakota, spodbudile k delovanju. Izkazalo se je, da je ta snov resveratrol, ki ga vsebuje rdeče vino.

Sinclair je raziskoval sposobnost te snovi, da podaljšuje življenje. Odkril je, da pri miših to zdravilo upočasnjuje razvoj katarakte, sladkorne bolezni in srčno-žilnih bolezni, njegovi močnejši derivati ​​pa se lahko borijo proti debelosti. Danes je eden od analogov resveratrola (delovno ime STACs) že v prvi fazi testiranja na ljudeh in se bo morda v doglednem času pojavil v bolnišnicah in lekarnah.

Sinclair je prejel številne prestižne znanstvene nagrade, vključno s podoktorsko nagrado Helen Hay Whitney, častnim članstvom v American Leukemia Society, Ludwigovo štipendijo in članstvom v štipendiji Association for Aging Research Fellowship. Leta 2003 mu je revija Discover podelila nagrado za odkritje leta, Sinclair je bil pozneje razglašen za enega izmed desetih najboljših mladih avstralskih znanstvenikov, leta 2007 pa je prejel priznanje za izjemnega učitelja na univerzi Harvard.

Sinclairov obraz je zahodnim gledalcem dobro znan iz številnih intervjujev za vodilne televizijske kanale, kot so ABC, CNN, CNBC in Nova, saj je Sinclair med drugim zelo uspešen podjetnik. Leta 2004 je soustanovil Sirtris Pharmaceuticals. Ta farmacevtska družba razvija zdravila, ki spodbujajo notranje rezerve telo v boju proti staranju. Trenutno strokovnjaki podjetja delajo na dveh zdravilih - SRT501 in SRT2104. Junija 2008 sta Sinclair in njegov partner, podjetnik Christoph Westphal, prodala Sirtris multinacionalnemu velikanu GlaxoSmithKline za 720 milijonov dolarjev, leta 2006 pa je Sinclair skupaj s kolegom s Harvarda dr. kot Chlamydia Trachomatis in Streptococcus pneumoniae.

Ljudje so vedno sanjali o dolgoživosti in v pravljicah so vsi živeli srečno do konca svojih dni. Toda ali je to mogoče doseči v resničnem življenju?

Ko se celice delijo, se kromosomi, natančneje njihovi končni deli, imenovani telomeri, skrajšajo. Ko se telomeri skrajšajo na določeno dolžino, celica odmre.

Leta 1985 je profesorica Elizabeth Helen Blackburn skupaj s Carol Greider odkrila encim, imenovan telomeraza, ki pomaga podaljšati telomere. Za to odkritje sta skupaj s še enim ameriškim znanstvenikom Jackom Shostakom leta 2009 prejela Nobelovo nagrado za fiziologijo in medicino.

Eden od pionirjev znanosti o boju proti staranju v ZDA, dr. Vincent Giampapa, je odkril, da pravi razlog staranje je posledica zlomov v strukturah DNK. Nominiran je bil za Nobelova nagrada doktor medicine za svoje raziskave matičnih celic.

Leta 2004 je profesor David Sinclair odkril, da je v celici gen, ki nadzoruje naša življenja. Ta znanstvenik je odkril resveratrol in dokazal, da si lahko podaljšate življenje z aktiviranjem življenjskega gena z resveratrolom.

Po mnenju znanstvenikov in najnovejša odkritja na področju matičnih celic sta Američana Randy Ray in Wendy Lewis 09.09.1999 ob 21. uri registrirala podjetje Jeunesse Global, ki uporabnikom omogoča različne izdelke proti staranju. Jeunesse Global ima ekskluzivne svetovne tržne pravice za skupino blagovnih znamk na področju izdelkov proti staranju.

Pri izdelavi teh izdelkov se uporabljajo patentirane naravne tehnologije proti staranju. Te tehnologije dobesedno ustavijo, v nekaterih primerih popolnoma ustavijo staranje celic. Sodobne izdelke proti staranju so razvili najuglednejši zdravniki in temeljijo na Nobelovih nagrajenih raziskavah. Tukaj je nekaj najboljših in najbolj naprednih med njimi.

FINITI naravno aktivira encim (telomerazo), potreben za podaljšanje kratkih telomer. Na tisoče študij je vzpostavilo povezavo med kratkimi telomeri in naravnim procesom celičnega staranja. FINITI vam omogoča upočasnitev staranja celic, tudi v celicah imunski sistem; spodbuja videz energije kot v mladosti; vsebuje močno kombinacijo antioksidantov, ki ščitijo celice, DNK, matične celice in telomere pred oksidativnim stresom; je vir naravnih hranil, ki pomagajo podpirati dobro stanje odrasle izvorne celice našega telesa; podpira naravni sistem pomlajevanja telesa in delovanje naravnih mehanizmov popravljanja DNK.

REZERVIRAJTE vsebuje pomemben element, resveratrol, ki podpira vrsto antioksidantov v mladosti. Odkritje resveratrola je bilo odkritje stoletja! Kreacija RESERVE temelji na progresivu znanstvene metode in rezultati pionirskih raziskav zdravstvenih delavcev po vsem svetu. Z vsakodnevnim uživanjem tega čudovitega zdravila lahko odprete lasten vodnjak večne mladosti.

TAKOJBREZ STARANJA je močna mikrokrema proti gubam, ki zagotavlja hitre in učinkovite rezultate pri zmanjševanju vidnih znakov staranja. Vsebuje popolnoma nov element, argirelin, peptid, ki deluje podobno kot botoks – vendar brez injekcij. Instantly Ageless pomladi kožo in zmanjša videz por in drobnih gubic. Ta mikrokrema je idealna za uporabo pred pomembnimi sestanki, zabavami, koncerti – kadar koli želite videti sveže in mladostno.

Za uporabo A.M.& P.M.Essentials spregovoril slavni zdravnik, dr. Vincent Giampapa, vodilna avtoriteta na področju boja proti staranju, leta 2014 nominiran za Nobelovo nagrado. Svoje mnenje je podkrepil z leti kliničnih raziskav. AM & PM Essentials je edinstveno prehransko dopolnilo, ki vam pomaga doseči optimalno zdravje in upočasni simptome prezgodnjega staranja. Njegova formula vam zagotavlja vse vitamine in hranila, potrebne za vaše telo. AM & PM Essentials vsebuje sinergistične kombinacije posebnih sestavin, ki pomagajo podpirati zdrave bioritme, pomembne biološke procese in boj proti znakom staranja.

Nihče od nas Staranje ni imuno, vendar nikoli ni prepozno, da sprejmete ukrepe za ohranjanje mladosti svojega telesa. Predstavnik Jeunesse Globalno Evgeniya Paulauskiene je pripravljena odgovoriti na vaša vprašanja in opraviti posvetovanje.