थायराइड कैंसर के प्रकार। इज़राइल में ऑन्कोलॉजी के लिए आणविक परीक्षण

कैंसर के उपचार में आणविक चिकित्सा

मार्कर जीन और मार्कर प्रोटीन के आधार पर दवाओं के निर्माण की अनुमति देता है, केवल उन पर कार्य करने के लिए, बिना दिए उनके वाहक को चुनिंदा रूप से नष्ट करने के लिए दुष्प्रभाव... यह आणविक या जीन दवा है।

XXI सदी के आने वाले वर्षों में, इस दवा को मौजूदा एक को बदलना चाहिए, जिसे अब "पुराना" कहा जाता है। दरअसल, "पुरानी" दवा के साथ, दवा "परीक्षण और त्रुटि" की विधि द्वारा बनाई जाती है, इसलिए, वे अक्सर रोगियों में गंभीर दुष्प्रभाव पैदा करते हैं। इस लिहाज से आज मानक कैंसर कीमोथेरेपी मुश्किल स्थिति में है।
इसके मुख्य कारण: 1) कैंसर कोशिका मानव शरीर की सामान्य कोशिकाओं में से एक यूकेरियोट है, साथ ही - यूकेरियोट्स; 2) कार्सिनोजेनेसिस के स्रोतों और इसके आणविक कारणों के बारे में हाल के वर्षों तक विज्ञान का अंतराल।

मानक कीमोथेरेपी दवाएं अपने आप में एक कैंसर कोशिका को सामान्य कोशिकाओं से अलग नहीं कर सकती हैं और इसका उद्देश्य तेजी से विभाजित होने वाली कोशिकाओं को नष्ट करना है, जिसके लिए प्रत्येक कैंसर कोशिका को जिम्मेदार ठहराया गया है।

हाल ही में, यह पाया गया कि कार्सिनोजेनेसिस दो स्रोतों से आता है: 1) एक सामान्य ऊतक कोशिका से, जो एक स्टेम सेल बन गया, या 2) एक ऊतक स्टेम सेल से।

यह भी पता चला कि कैंसर कोशिकाओं की संरचना में कोशिकाएं समान नहीं होती हैं:

अधिकांश कोशिकाएं गैर-कैंसरयुक्त कोशिकाएं होती हैं: वे तेजी से विभाजित होती हैं और अपना कार्य करने के बाद, ऊतक स्वयं एपोप्टोसिस के माध्यम से मर जाते हैं; ये कोशिकाएं मानक कीमोथेरेपी दवाओं के लक्ष्य हैं;
- बहुत छोटा हिस्सा कैंसर कोशिकाएं हैं: ये कैंसर स्टेम कोशिकाएं हैं जो स्वयं को विषम रूप से कॉपी करती हैं और कैंसर कोशिकाओं के हिस्से के रूप में गैर-कैंसर कोशिकाओं को उत्पन्न करती हैं।

इसी समय, कैंसर स्टेम सेल शायद ही कभी और धीरे-धीरे विभाजित होते हैं। यही कारण है कि मानक कीमोथेरेपी दवाएं कैंसर स्टेम सेल (जे.ई. ट्रोस्को एट अल।, 2005) के खिलाफ अप्रभावी हैं।
अब तक, कैंसर के लक्षणों वाले रोगी नैदानिक ​​अभ्यास में प्रबल होते हैं, और यह उन रोगियों के लिए अत्यंत दुर्लभ है जिनमें कैंसर "इन सीटू" है, अर्थात। जगह में।

लक्षणों के साथ कैंसर का इलाज शुरू करने में बहुत देर हो चुकी है। आखिरकार, कैंसर कोशिकाएं पूरे शरीर में फैलने लगती हैं, जब किसी अंग के ऊतक में कैंसर का आकार केवल 2 मिमी व्यास का होता है, अर्थात। नोड्यूल में एंजियोजेनेसिस और लिम्फैंगियोजेनेसिस की शुरुआत के साथ।

अब, जब इरामोलेक्युलर दवा शुरू हो गई है, तो कैंसर सहित रोग के पहले लक्षणों के प्रकट होने से पहले ही रोगी का इलाज शुरू हो जाएगा: शुरुआत में - पहले के स्तर पर कैंसर कोशिकाऔर इसके पहले वंशज, और इसकी शुरुआत से पहले भी - पूर्व कैंसर कोशिकाओं के स्तर पर।

रोग के जीन मार्कर को निर्धारित करने के बाद, यह निर्धारित करना संभव है कि कौन सा विशेष प्रोटीन इसका कारण बनता है, जिसका अर्थ है कि इस प्रोटीन या इसके जीन के खिलाफ एक दवा बनाना आवश्यक है - यह "मैजिक बुलेट" है जिसे पी। एर्लिच ने सपना देखा था। . इसी पर भविष्य की औषध विज्ञान का निर्माण होगा।
किसी विशिष्ट बीमारी के लिए मार्कर जीन और मार्कर प्रोटीन पर आधारित नई दवाएं और दवाएं केवल दोषपूर्ण कोशिकाओं को लक्षित करेंगी, स्वस्थ कोशिकाओं को नुकसान पहुंचाए बिना उन्हें नष्ट कर देंगी। इसलिए, रोगी में दवाओं से कोई दुष्प्रभाव नहीं होगा।

कैंसर स्टेम सेलएक सामान्य कोशिका या ऊतक स्टेम सेल से उत्पन्न होता है, जो उसमें भ्रूण प्रोटीन जीन के अवक्षय के कारण होता है और साथ ही, इन जीनों के प्रमोटर के CpG डाइन्यूक्लियोटाइड्स के मिथाइलेशन या जीन में उत्परिवर्तन द्वारा दमन करने वाले जीन का दमन होता है। साथ ही, यह एक ही प्रकार की सामान्य कोशिका की तुलना में अधिक दृढ़ हो जाती है।
एक कैंसर कोशिका में कई तरकीबें होती हैं जो इसे रोगी के शरीर में अभेद्य और स्वतंत्र अस्तित्व के लिए सक्षम बनाती हैं। वे। यह दोषपूर्ण कोशिका केवल एक कोशिका नहीं है, बल्कि एक संपूर्ण एककोशिकीय जीव है।

1. पूर्व बीमारी।

कोई भी बीमारी किसी कोशिका या कोशिकाओं की विकृति से शुरू होती है। किसी विशेष जीन या कोशिका के जीन में परिवर्तन किसी बीमारी का निदान नहीं है, बल्कि इसके लिए एक संभावित प्रवृत्ति की स्थापना है।
रोगाणु कोशिका में इस तरह के परिवर्तनों के साथ, शब्द का प्रयोग किया जाता है - रोग की प्रवृत्ति, और दैहिक कोशिका में, वे अक्सर कहते हैं - पूर्व-बीमारी।
पूर्व-बीमारी के मामले में, ऐसा जीन अभी तक प्रकट नहीं हुआ है, क्योंकि कोशिका अभी तक जीन उत्पाद - प्रोटीन का संश्लेषण नहीं करती है। जब एक सामान्य कोशिका में जीन में ऐसे परिवर्तन होते हैं, तो यह एक पूर्व कैंसर कोशिका होती है।
ऐसे जीन या जीन की "मरम्मत", या इसे एक सामान्य जीन के साथ एक सेल में बदलकर, कैंसर कोशिका के गुणों के जीन को "बंद" करना पूर्व-बीमारी को समाप्त कर देता है।

2. बीमारी.

जब एक कोशिका में, किसी जीन या जीन के नियंत्रण में, पहले से ही उसके उत्पाद - प्रोटीन का संश्लेषण होता है, तो यह इस बात का संकेत है कि जीन ने पहले ही कोशिका में विनाशकारी कार्य शुरू कर दिया है, जिससे बीमारी हो रही है।
यहाँ, जीन या जीन में परिवर्तन कोशिका रोग का मूल कारण है, और कोशिका गुणों में परिवर्तन एक जीन उत्पाद के कारण होता है, अर्थात। इसके प्रोटीन। ये गुण तब एक विशेष बीमारी के लक्षण बनाते हैं।
कोशिका में कारण जीन एक मार्कर जीन है, और इसका प्रोटीन एक मार्कर प्रोटीन है। कारण जीन और उसके उत्पादों का निषेध - कोशिका में प्रोटीन - रोग को रोक सकता है।

3. रोग का शीघ्र निदान।

अब तक, कैंसर सहित गंभीर सहित कई बीमारियों का निदान उनके लक्षणों के स्तर पर किया जाता है। इस स्तर पर कई बीमारियों का इलाज इलाज के मामले में बेहद मुश्किल है, या असंभव भी है।
अब किसी भी बीमारी का निदान, सहित बहुत खतरनाक बीमारी- कैंसर, पूर्व-लक्षण काल ​​में संभव हो जाएगा।

"शुरुआत से पहले"। यह रोगी की कोशिका या कोशिकाओं में एक विशिष्ट बीमारी के लिए एक मार्कर जीन का पता लगाकर किया जाएगा। कैंसर के लिए, यह एक पूर्व कैंसर कोशिका या कोशिकाओं का निदान होगा।

"बिल्कुल शुरू से"। यह एक सेल या कोशिकाओं में न केवल एक मार्कर जीन, बल्कि एक विशिष्ट बीमारी के लिए एक मार्कर प्रोटीन की पहचान करके किया जाएगा। कैंसर के संबंध में, यह रोगी के शरीर में पहली कैंसर कोशिका और उसके करीबी वंशजों की पहचान होगी।
इन अध्ययनों के लिए सामग्री हो सकती है: संबंधित अंग की पृष्ठभूमि प्रक्रिया के ऊतक के नमूने - बायोप्सी, साथ ही रोगी से रक्त और अन्य जैविक तरल पदार्थ।

रक्त में एक रोगी में कैंसर के किसी भी स्थान पर, कैंसर नोड्यूल की केशिकाओं की मोज़ाइक के कारण, दोनों कैंसर कोशिकाओं और उनके मार्करों का पता लगाया जा सकता है: रक्त प्लाज्मा में - मार्कर जीन, और रक्त सीरम में - कैंसर स्टेम सेल से मार्कर प्रोटीन।
रक्त प्लाज्मा में, कैंसर कोशिकाओं से मार्कर जीन के साथ-साथ कैंसर कोशिकाओं से मार्कर जीन भी हो सकते हैं, लेकिन उनके बीच अंतर करना लगभग असंभव है।
सैद्धांतिक रूप से, इन अंतरों को MS-PCR और PCR-MMK और प्रोटीन माइक्रोएरे का उपयोग करके पाया जा सकता है।

यदि रोगी के रक्त प्लाज्मा में कैंसर कोशिका की विशेषता वाले मार्कर जीन पाए जाते हैं, और उसी रक्त नमूने के सीरम में संबंधित मार्कर प्रोटीन अनुपस्थित हैं, तो यह पूर्व कैंसर कोशिकाओं की उपस्थिति का संकेत दे सकता है।
एक रोगी के रक्त प्लाज्मा में कैंसर कोशिका से मार्कर जीन का पता लगाना प्रारंभिक कैंसर निदान के स्तर I के रूप में नामित किया जा सकता है, क्योंकि जीन विकार एक सामान्य कोशिका के कैंसर कोशिका में परिवर्तन का मूल कारण हैं। फिर रोगी के रक्त सीरम में कैंसर कोशिकाओं से मार्कर प्रोटीन का पता लगाना प्रारंभिक कैंसर निदान का द्वितीय स्तर है, क्योंकि मार्कर प्रोटीन एक जीन उत्पाद है।

4. रोग का उपचार।

इसके लिए प्रत्येक रोग के लिए मार्कर जीन और सेल मार्कर प्रोटीन का उपयोग दवाओं और दवाओं के लक्ष्य के रूप में किया जाएगा।
ये नई दवाएं और एजेंट हैं जो केवल दोषपूर्ण कोशिकाओं को लक्षित करेंगे, और कैंसर के लिए, ये सामान्य स्टेम कोशिकाओं को प्रभावित किए बिना कैंसर स्टेम सेल हैं। यही है, ये दवाएं और उपचार एक विशेष रोगी के लिए चयनात्मक और व्यक्तिगत होंगे (ए.आई. अर्चाकोव, 2000)।

5. रोग उपचार और नियंत्रण के लिए मानदंड।

जीन-मार्कर और प्रोटीन-मार्कर किसी भी बीमारी में दोषपूर्ण कोशिकाओं का पता लगाना संभव बना देंगे, जब उन्हें किसी अन्य तरीके से रोगी के शरीर में नहीं पाया जा सकता है।
वे 2 मिमी (एएस बेलोखवोस्तोव, 2000) के व्यास के साथ एक ऊतक में कैंसर कोशिकाओं के नोड्यूल के आकार के साथ एक रोगी में कैंसर का पता लगाना संभव बना देंगे।
किसी विशिष्ट बीमारी की दोषपूर्ण कोशिकाओं या कैंसर स्टेम कोशिकाओं से रक्त में मार्कर जीन और मार्कर प्रोटीन की संख्या या अनुमापांक किसी रोग के उपचार की प्रक्रिया और रोगी के उपचार के परिणाम की निगरानी की अनुमति देगा।
यदि उपचार के दौरान मार्करों का अनुमापांक कम नहीं होता है, तो उपचार की रणनीति बदलनी चाहिए। पूर्ण अनुपस्थितिउपचार की समाप्ति के दो से तीन सप्ताह बाद मार्कर - रोगी के रोग से ठीक होने का संकेत।

बायोचिप्स का उपयोग करके इस तरह के नियंत्रण को अंजाम देना बहुत सुविधाजनक होगा: मार्कर जीन के लिए डीएनए चिप्स, और एक विशिष्ट बीमारी और कैंसर स्टेम कोशिकाओं के दोषपूर्ण कोशिकाओं के मार्कर प्रोटीन के लिए प्रोटीन चिप्स।

स्रोत: तीसरे वार्षिक रूसी ऑन्कोलॉजिकल सम्मेलन की सामग्री
29 नवंबर - 1 दिसंबर 1999, सेंट पीटर्सबर्ग

ऑन्कोलॉजी में आणविक निदान की संभावनाएं।के.पी. हैन्सन
ऑन्कोलॉजी के अनुसंधान संस्थान। प्रो एन.एन. पेत्रोवा

हाल के दशकों में आनुवंशिकी और आणविक जीव विज्ञान में प्रगति ने घातक ट्यूमर की शुरुआत और प्रगति की प्रकृति को समझने पर जबरदस्त प्रभाव डाला है। अंत में यह स्थापित किया गया कि कैंसर रोगों का एक विषम समूह है, जिनमें से प्रत्येक आनुवंशिक विकारों के एक जटिल के कारण होता है जो अनियंत्रित विकास की संपत्ति और मेटास्टेसाइज करने की क्षमता निर्धारित करता है। इन आधुनिक ज्ञानघातक नियोप्लाज्म के निदान और उपचार में मौलिक रूप से नई संभावनाएं खोलीं।

ट्यूमर के विकास में अंतर्निहित विशिष्ट आनुवंशिक विकारों के प्रभाव ने विशिष्ट आणविक मार्करों का पता लगाना और उनके आधार पर ट्यूमर के शुरुआती निदान के लिए परीक्षण विकसित करना संभव बना दिया।

यह ज्ञात है कि नियोप्लास्टिक कोशिका परिवर्तन प्रोटोनकोजीन या शमन जीन में विरासत में मिले (अंजीर) और अधिग्रहित (दैहिक) उत्परिवर्तन के संचय के परिणामस्वरूप होता है। यह आनुवंशिक विकार हैं जिनका पता लगाने के लिए सबसे पहले इस्तेमाल किया जा सकता है घातक कोशिकाएंनैदानिक ​​सामग्री में।

आणविक निदान के लिए सबसे उपयुक्त सब्सट्रेट डीएनए है, क्योंकि यह ऊतक के नमूनों में लंबे समय तक बना रहता है और तथाकथित का उपयोग करके आसानी से प्रचारित किया जा सकता है। पोलीमरेज़ चेन रिएक्शन (पीसीआर)। यह जांच की गई सामग्री की न्यूनतम मात्रा की उपस्थिति में भी निदान करना संभव बनाता है।

नैदानिक ​​उद्देश्यों के लिए ऑन्कोजीन और शमन जीन में उत्परिवर्तन की पहचान करने के अलावा, दोहराए गए डीएनए अनुक्रमों में परिवर्तन, तथाकथित। सूक्ष्म उपग्रह।

एक ट्यूमर और सामान्य ऊतकों के युग्मित नमूनों की तुलना ट्यूमर में एक एलील के नुकसान (हेटेरोज़ायोसिटी (एचएच) की हानि) को प्रकट कर सकती है, जो दमनकारी जीन की निष्क्रियता के अंतर्निहित गुणसूत्र विलोपन की उपस्थिति को दर्शाता है।

हम ऑन्कोलॉजिकल रोगों पर लेखों की एक श्रृंखला पूरी कर रहे हैं।
आज वह विस्तार से बताएंगे कि आणविक परीक्षण क्या है और यह निदान को कैसे प्रभावित करता है।

फोटो में: व्लादिस्लाव मिलिको, विभाग के प्रमुख,
बायोमेडिकल होल्डिंग "एटलस"।

यह समझने के लिए कि यह कैसे काम करता है आणविक निदानऔर ऑन्कोलॉजी में यह किस स्थान पर है, आपको पहले ट्यूमर में होने वाले तंत्र को समझना चाहिए।

एक ट्यूमर में आणविक प्रक्रियाएं

प्रोटोनकोजीन और शमन जीन में उत्परिवर्तन जो कोशिका विभाजन और मृत्यु के लिए जिम्मेदार होते हैं, इस तथ्य की ओर ले जाते हैं कि कोशिका निर्देशों का पालन करना बंद कर देती है और प्रोटीन और एंजाइम को गलत तरीके से संश्लेषित करती है। आणविक प्रक्रियाएं नियंत्रण से बाहर हो जाती हैं: कोशिका लगातार विभाजित हो रही है, मरने से इनकार कर रही है, और आनुवंशिक और एपिजेनेटिक म्यूटेशन जमा कर रही है। इसलिए, घातक नवोप्लाज्म को अक्सर जीनोमिक रोग कहा जाता है।

ट्यूमर कोशिकाओं में सैकड़ों हजारों उत्परिवर्तन हो सकते हैं, लेकिन उनमें से कुछ ही ट्यूमर के विकास, आनुवंशिक विविधता और विकास में योगदान करते हैं। उन्हें ड्राइवर कहा जाता है। शेष उत्परिवर्तन, "पैसेंजर", स्वयं कोशिका को घातक नहीं बनाते हैं।

चालक उत्परिवर्तन विभिन्न सेल आबादी बनाते हैं जो ट्यूमर विविधता प्रदान करते हैं। ये आबादी या क्लोन उपचार के लिए अलग तरह से प्रतिक्रिया करते हैं: कुछ प्रतिरोधी होते हैं और पुनरावृत्ति की ओर ले जाते हैं। इसके अलावा, चिकित्सा के लिए क्लोन की विभिन्न संवेदनशीलता उपचार के दौरान आणविक प्रोफ़ाइल में आमूल-चूल परिवर्तन ला सकती है: यहां तक ​​​​कि आबादी की शुरुआत में महत्वहीन कोशिकाएं भी लाभ प्राप्त कर सकती हैं और उपचार के अंत में प्रभावी हो सकती हैं, जिससे प्रतिरोध होगा। और ट्यूमर का विकास।

आणविक निदान

चालक उत्परिवर्तन, प्रोटीन की मात्रा या संरचना में परिवर्तन का उपयोग बायोमार्कर के रूप में किया जाता है - लक्ष्य जिसके लिए उपचार का चयन किया जाता है। जितने अधिक लक्ष्य ज्ञात होते हैं, संभावित प्रभावी उपचार आहार का चुनाव उतना ही सटीक हो सकता है।

चालक उत्परिवर्तन को बाकी हिस्सों से अलग करना और ट्यूमर के आणविक प्रोफाइल का निर्धारण करना आसान नहीं है। इसके लिए सीक्वेंसिंग, फ्लोरोसेंस इन सीटू हाइब्रिडाइजेशन (फिश), माइक्रोसेटेलाइट एनालिसिस और इम्यूनोहिस्टोकेमिस्ट्री की तकनीक का इस्तेमाल किया जाता है।

अगली पीढ़ी की अनुक्रमण तकनीकें ड्राइवर म्यूटेशन की पहचान कर सकती हैं, जिनमें वे भी शामिल हैं जो ट्यूमर को लक्षित चिकित्सा के प्रति संवेदनशील बनाते हैं।

फिश तकनीक की मदद से क्रोमोसोम क्षेत्र जिस पर एक निश्चित जीन स्थित होता है, रंगा जाता है। दो जुड़े हुए बहु-रंगीन बिंदु एक काइमेरिक या फ़्यूज्ड जीन हैं: जब, गुणसूत्रों के पुनर्व्यवस्था के परिणामस्वरूप, विभिन्न जीनों के खंड एक साथ जुड़े होते हैं। यह इस तथ्य को जन्म दे सकता है कि ऑन्कोजीन एक और अधिक सक्रिय जीन के नियमन से प्रभावित होता है। उदाहरण के लिए, जीन EML4 और ALK का संलयन के मामले में महत्वपूर्ण महत्व रखता है फेफड़े का कैंसर... प्रोटोनकोजीन ALK पुनर्व्यवस्था में अपने "साथी" के प्रभाव में सक्रिय होता है, जिससे अनियंत्रित कोशिका विभाजन होता है। पुनर्व्यवस्था को ध्यान में रखते हुए, ऑन्कोलॉजिस्ट एक दवा का उपयोग कर सकता है जो एएलके जीन (क्रिज़ोटिनिब) के सक्रिय उत्पाद को लक्षित करेगा।

स्वस्थानी संकरण (मछली) में प्रतिदीप्ति।

माइक्रोसैटेलाइट विश्लेषण डीएनए की मरम्मत प्रणाली के उल्लंघन की डिग्री को दर्शाता है, और इम्यूनोहिस्टोकेमिस्ट्री - सतह पर स्थित प्रोटीन बायोमार्कर, साइटोप्लाज्म और ट्यूमर कोशिकाओं के नाभिक में।

इन सभी अध्ययनों को एटलस बायोमेडिकल होल्डिंग के नए उत्पाद - सोलो टेस्ट में शामिल किया गया है। इस परीक्षण के साथ, ऑन्कोलॉजिस्ट ट्यूमर के आणविक प्रोफाइल के बारे में जानकारी प्राप्त करता है और यह एक व्यापक स्पेक्ट्रम की संभावित प्रभावशीलता को कैसे प्रभावित करता है। एंटीनाप्लास्टिक दवाएं.

सोलो 450 जीन और बायोमार्कर की जांच कर रहा है ताकि यह आकलन किया जा सके कि ट्यूमर अधिक लक्षित कैंसर दवाओं का जवाब कैसे दे सकता है। उनमें से कुछ के लिए, बायोमार्कर विश्लेषण निर्माता द्वारा निर्धारित किया जाता है। दूसरों के लिए डेटा का उपयोग करें नैदानिक ​​अनुसंधानऔर ऑन्कोलॉजिस्ट के अंतर्राष्ट्रीय समुदायों की सिफारिशें।

लक्षित चिकित्सा के लिए लक्ष्य चुनने के अलावा, आणविक रूपरेखा उन उत्परिवर्तनों का पता लगाने में मदद करती है, जो इसके विपरीत, ट्यूमर को प्रतिरोधी बनाते हैं विशिष्ट उपचार, या आनुवंशिक विशेषताएं जो बढ़ी हुई विषाक्तता से जुड़ी हैं और दवा की खुराक के एक व्यक्तिगत चयन की आवश्यकता होती है।

अनुसंधान के लिए बायोप्सी सामग्री या पोस्टऑपरेटिव सामग्री के पैराफिनाइज्ड ब्लॉक का उपयोग किया जाता है।

आणविक रूपरेखा देता है अतिरिक्त जानकारीबीमारी के बारे में, लेकिन यह हमेशा उपचार की पसंद पर लागू नहीं होता है। उदाहरण के लिए, उन स्थितियों में जहां मानक चिकित्सा प्रभावी या संकेतित होती है शल्य चिकित्सा... नैदानिक ​​स्थितियों की पहचान की जा सकती है जहां इस तरह के शोध सबसे उपयोगी हो सकते हैं:

• एक दुर्लभ प्रकार का ट्यूमर;
• एक अज्ञात प्राथमिक फोकस के साथ ट्यूमर (यह ज्ञात नहीं है कि मेटास्टेस देने वाला ट्यूमर मूल रूप से कहां दिखाई दिया);
• वे मामले जब लक्षित चिकित्सा के उपयोग के लिए कई विकल्पों के विकल्प की आवश्यकता होती है;
• मानक चिकित्सा की संभावनाएं समाप्त हो गई हैं और प्रायोगिक उपचार या नैदानिक ​​परीक्षणों में रोगी को शामिल करने की आवश्यकता है।

सोलो प्रोजेक्ट विशेषज्ञ ऑन्कोलॉजिस्ट या रोगियों को सलाह देते हैं और सुझाव देते हैं कि इस मामले में परीक्षण की आवश्यकता है या नहीं।

सटीक चिकित्सा और नैदानिक ​​अनुसंधान

आमतौर पर मेडिकल अभ्यास करनाविशिष्ट निदान वाले रोगियों के उपचार के लिए सामान्य रणनीतियाँ लागू करें। छोटे सेल फेफड़ों के कैंसर के लिए, एक रणनीति का उपयोग किया जाता है, गैर-छोटे सेल फेफड़ों के कैंसर के लिए, दूसरी। यह विधि हमेशा ऑन्कोलॉजिकल रोगों के लिए उपयुक्त नहीं होती है। आणविक स्तर पर अंतर के कारण, एक ही प्रकार के ट्यूमर के साथ भी, रोगियों को अप्रभावी या अनावश्यक उपचार प्राप्त हो सकता है।

अनुसंधान में वृद्धि और लक्षित दवाओं के आविष्कार के साथ, कैंसर के उपचार के लिए दृष्टिकोण बदलना शुरू हुआ। रिलैप्स-फ्री अवधि और रोगी की जीवन प्रत्याशा को बढ़ाने के लिए, ट्यूमर की आणविक प्रोफ़ाइल, दवाओं और कीमोथेरेपी (फार्माकोजेनोमिक्स) के लिए शरीर की प्रतिक्रिया को ध्यान में रखना और मुख्य बायोमार्कर को जानना आवश्यक है।

सटीक दवा किसी विशेष रोगी के पूर्वानुमान में काफी सुधार कर सकती है, कैंसर की दवाओं के गंभीर दुष्प्रभावों से बच सकती है और रोगी के जीवन की गुणवत्ता में काफी सुधार कर सकती है। लेकिन इस विधि के नुकसान भी हैं।

लक्षित दवाएं अधिक से अधिक होती जा रही हैं, और उनकी दो मुख्य सीमाएं हैं: अधिकांश आणविक रूप से लक्षित एजेंट सिग्नलिंग मार्ग का केवल आंशिक दमन प्रदान करते हैं और उनमें से कई संयोजन में उपयोग किए जाने के लिए बहुत जहरीले होते हैं।

कल्पना कीजिए कि आप मास्को में एक वास्तुकार हैं। आपको एक पुल का निर्माण करके भीड़-भाड़ वाले समय की भीड़ को हल करने के चुनौतीपूर्ण कार्य का सामना करना पड़ रहा है। आणविक तंत्र की तुलना कारों की आवाजाही से की जा सकती है, और पुल मुख्य दवा है जिसे मुख्य समस्या को हल करना चाहिए। ऐसा लगता है कि प्रमुख आणविक असामान्यताओं को लक्षित करने वाली कई दवाएं (पुलों की एक श्रृंखला) इस समस्या को हल कर सकती हैं। लेकिन दवाओं की विषाक्तता बढ़ जाती है और अप्रत्याशित हो सकती है।

हमें आणविक प्रक्रियाओं की बेहतर समझ है घातक ट्यूमर, लेकिन सटीक ऑन्कोलॉजी को नैदानिक ​​अभ्यास में शामिल करने के वर्तमान तरीके बहुत पीछे हैं। लक्षित चिकित्सा के अध्ययन में तेजी लाने के लिए, वैज्ञानिकों ने दो नए दृष्टिकोण विकसित किए हैं - टोकरी और छाता।

बास्केट पद्धति का सार यह है कि ट्यूमर के स्थान और नाम की परवाह किए बिना, एक विशिष्ट बायोमार्कर वाले रोगियों को अनुसंधान के लिए चुना जाता है। मई 2017 में, FDA ने उच्च माइक्रोसेटेलाइट अस्थिरता (MSI-H) या बेमेल मरम्मत दोष (dMMR) नामक बायोमार्कर के लिए इस तरह के उपचार को मंजूरी दी।

आणविक असामान्यताएं न केवल विभिन्न रोगियों में, बल्कि एक ही ट्यूमर के भीतर भी भिन्न होती हैं। ऑन्कोलॉजी में विषमता एक बड़ी समस्या है और इस मुद्दे को संबोधित करने के लिए छाता अध्ययन तैयार किया गया था। अम्ब्रेला विधि के लिए, मरीजों की सबसे पहले जांच प्रकार द्वारा की जाती है प्राणघातक सूजन, और फिर आनुवंशिक उत्परिवर्तन को ध्यान में रखें।

इस तरह के अध्ययन न केवल लक्षित दवाओं के प्रभाव के बारे में जानकारी इकट्ठा करने में मदद करते हैं - कभी-कभी यह उन रोगियों के लिए एकमात्र अवसर होता है जो प्रतिक्रिया नहीं देते हैं मानक उपचारपंजीकृत दवाएं।

नैदानिक ​​उदाहरण

हमने एक उदाहरण देने का फैसला किया कि उन्नत आणविक रूपरेखा का उपयोग कैसा दिख सकता है।

त्वचा मेलेनोमा और यकृत मेटास्टेसिस वाले एक रोगी ने एक ऑन्कोलॉजिस्ट से परामर्श किया। डॉक्टर और मरीज ने अधिक प्राप्त करने के लिए आणविक प्रोफाइलिंग करने का फैसला किया पूरी जानकारीरोग के बारे में। रोगी की बायोप्सी की गई और ऊतक के नमूने जांच के लिए भेजे गए। निदान के परिणामस्वरूप, ट्यूमर में कई महत्वपूर्ण आनुवंशिक विकार पाए गए:

• बीआरएफ जीन में उत्परिवर्तन। आरएएस-आरएएफ-एमईके ऑन्कोजीन के सिग्नलिंग मार्ग के सक्रियण को इंगित करता है, जो सेल भेदभाव और अस्तित्व में शामिल है।
• एनआरएएस जीन में उत्परिवर्तन। RAS-RAF-MEK सिग्नलिंग चरण के अतिरिक्त सक्रियण को इंगित करता है।
• टीपीएमटी जीन का वंशानुगत रूप। कैंसर विरोधी दवा "सिस्प्लैटिन" के चयापचय की ख़ासियत को इंगित करता है।

नैदानिक ​​​​अध्ययनों और सिफारिशों के परिणामों के आधार पर, कोई निम्नलिखित निष्कर्ष पर आ सकता है:

• बीआरएफ इनहिबिटर (वेमुराफेनीब) के वर्ग की दवाएं संभावित रूप से प्रभावी हो सकती हैं; इसके अलावा, एनआरएएस उत्परिवर्तन की उपस्थिति सिग्नलिंग कैस्केड के दोहरे नाकाबंदी को निर्धारित करने के लिए एक अतिरिक्त कारण के रूप में काम कर सकती है - एमईके इनहिबिटर (ट्रैमेटिनिब) के साथ एक संयोजन।
• यद्यपि विशेष रूप से एनआरएएस ऑन्कोजीन को लक्षित करने वाली कोई अनुमोदित चिकित्सा नहीं है, इसमें उत्परिवर्तन इम्यूनोथेरेपी (इपिलिमैटेब और पेम्ब्रोलिज़ुमाब) के साथ सफल उपचार की संभावना को बढ़ाने के लिए जाने जाते हैं।
• टीपीएमटी जीन में एक वंशानुगत आनुवंशिक संस्करण सिस्प्लैटिन की बढ़ी हुई व्यक्तिगत विषाक्तता को इंगित करता है, जिसे प्लैटिनम युक्त चिकित्सा आहार निर्धारित करते समय खुराक समायोजन की आवश्यकता होती है।

इस प्रकार, डॉक्टर को बीच में नेविगेट करने का अवसर मिलता है संभावित विकल्पउपचार न केवल रोगी के नैदानिक ​​​​मापदंडों पर आधारित है, बल्कि ट्यूमर की आणविक विशेषताओं को भी ध्यान में रखता है।

आणविक निदान सभी कैंसर के लिए रामबाण नहीं है। लेकिन यह ऑन्कोलॉजिस्ट के लिए एक महत्वपूर्ण उपकरण है, जो आपको घातक ट्यूमर के उपचार को एक नए दृष्टिकोण से देखने की अनुमति देता है।

ऑन्कोलॉजी पर हमारी सामग्री को पढ़ने और उस पर टिप्पणी करने के लिए धन्यवाद। यहां पूरी सूचीलेख।

"हम शायद ही कभी अपने प्रिय को छोड़ सकते हैं"
नैदानिक ​​​​परिकल्पना और रोगियों का इलाज इस तरह से करना जारी रखें कि
कई दशकों तक उनके साथ कैसा व्यवहार किया गया ...
इस बीच, मौजूदा प्रतिमानों को बदलने का समय आ गया है।"

रिचर्ड शिल्स्की, एएससीओ . के अध्यक्ष

"सबसे गंभीर बीमारियों के लिए, सबसे अधिक मजबूत दवाएंसटीक रूप से लागू..."
हिप्पोक्रेट्स

कैंसर के उपचार के लिए पूर्वानुमान इस पर निर्भर करता है नैदानिक ​​चरणरोग (टीएनएम), ट्यूमर जीव विज्ञान और उपचार। आधुनिक उपलब्धियांनैदानिक ​​ऑन्कोलॉजी निर्विवाद हैं। और फिर भी, नई कैंसर विरोधी दवाओं के विकास में स्पष्ट सफलताओं के बावजूद, हर दिन हजारों कैंसर रोगी ऐसी दवाएं लेते हैं जो उनकी मदद नहीं करती हैं। कुछ रोगियों के लिए, अनुभवजन्य उपचार फायदेमंद और सुरक्षित होगा। हालांकि, कई अन्य रोगियों के लिए, चिकित्सा बेकार और विषाक्त दोनों हो सकती है।

90 के दशक के अंत तक। XX सदी साइटोटोक्सिक कीमोथेरेपी अपनी सीमा तक पहुंच गई है। आणविक जीव विज्ञान के विकास और व्यक्तिगत चिकित्सा के प्रति एक अभिविन्यास ने नई पीढ़ी की आणविक लक्षित दवाओं का उपयोग करने वाले रोगियों के उपचार में एक मौलिक रूप से नया दृष्टिकोण पैदा किया है। कैंसर कोशिका प्रसार की नाकाबंदी को इसके मुख्य सिग्नलिंग मार्ग - लिगैंड्स, झिल्ली रिसेप्टर्स, इंट्रासेल्युलर प्रोटीन के चयनात्मक निषेध द्वारा प्राप्त किया गया था।
हालांकि, नए दृष्टिकोण की स्पष्ट सफलताओं के बावजूद, पोस्ट-जीनोमिक युग के पहले दशक के अंत में, इस नए, चिकित्सीय प्रतिमान को संशोधित करने की तत्काल आवश्यकता थी, जिसका कारण था बड़ी राशिअधिग्रहित ट्यूमर प्रतिरोध के विकास के कारण नैदानिक ​​​​विफलताएं।

लक्षित चिकित्सा और प्रतिरोध के तंत्र के लक्ष्य
डी. हनान और आर. वेनबर्ग (सेल, 2000, 2011) द्वारा दो पाठ्यपुस्तक लेखों में कैंसर के विकास और विकास का सबसे समग्र दृष्टिकोण प्रस्तुत किया गया था। विशेषताओं के आधार पर, चिकित्सा के लक्ष्य न केवल उनके अस्थिर जीनोम, विशेष प्रकार के चयापचय, सक्रिय नियोएंजियोजेनेसिस और विकास संकेतों से बचने, रक्तप्रवाह में प्रसारित करने और मेटास्टेसाइज करने की अधिग्रहीत क्षमता के साथ कैंसर कोशिकाएं होनी चाहिए। ट्यूमर माइक्रोएन्वायरमेंट, कैंसर स्टेम सेल और मेटास्टैटिक कैस्केड के सभी घटक भी चिकित्सा के लक्ष्य होने चाहिए।
यह स्पष्ट है कि कई लक्षित दवाओं के संयोजन का उपयोग करते हुए भी, एक विशिष्ट रोगी के लिए उपचार प्रोटोकॉल के ढांचे के भीतर इस तरह के कार्यक्रम को लागू करना असंभव है। एक एकल दवा, यहां तक ​​​​कि कार्रवाई के एक अद्वितीय आणविक तंत्र के साथ, आनुवंशिक रूप से विषम प्रगतिशील ट्यूमर के इलाज के लिए प्रभावी नहीं हो सकती है जिसमें कई प्रतिरोध तंत्र उभर कर सामने आते हैं।
विभिन्न लक्षित दवाओं के प्रतिरोध के विशेष तंत्र को अच्छी तरह से समझा जाता है। इनमें वैकल्पिक ईजीएफआर मार्गों की सक्रियता शामिल है जो इसकी दवा क्षति के जवाब में सेल अस्तित्व को बढ़ावा देते हैं, एक ऑन्कोजेनिक बाईपास और ऑटोक्राइन लूप का निर्माण, झिल्ली रिसेप्टर के बाह्य डोमेन का नुकसान (छोटा रिसेप्टर गठन), कीनोम रिप्रोग्रामिंग, ऑटोफैगी, एपिथेलियल -मेसेनकाइमल संक्रमण, एपिजेनेटिक तंत्र, आदि।
प्रगति के दौरान और चिकित्सा के प्रभाव में, ट्यूमर में अतिरिक्त ऑन्कोजेनिक म्यूटेशन दिखाई देते हैं, इसके आणविक परिदृश्य में परिवर्तन और जीनोम अस्थिरता विकसित होती है, जिसे अब आमतौर पर जीनोमिक अराजकता (डब्ल्यू। जॉर्ज, जूनियर स्लेज, 2011) कहा जाता है।
कैंसर कोशिकाएं केवल व्यक्तित्व और परिवर्तनशीलता की विशेषता नहीं हैं। उपकला कोशिकाओं के अलावा, ट्यूमर से जुड़े स्ट्रोमा में भी परिवर्तन होते हैं। स्ट्रोमल कोशिकाएं भी आणविक विकास के अधीन हैं, हालांकि वे एक ठोस ट्यूमर के आनुवंशिक रूप से अधिक स्थिर घटक हैं।
सूक्ष्म पर्यावरण, सौम्य स्ट्रोमल कोशिकाओं, कोशिकाओं से मिलकर बनता है प्रतिरक्षा तंत्रऔर भड़काऊ कोशिकाएं, एक घातक क्लोन के विकास और चिकित्सा के लिए माध्यमिक प्रतिरोध के गठन को भी प्रभावित करती हैं।

एंटीकैंसर थेरेपी की अप्रभावीता के कारण के रूप में विषमता

अनुभवजन्य चिकित्सा की कम दक्षता का मुख्य कारण ट्यूमर की विषमता है।
दशकों से, हिस्टोलॉजिस्ट ने कैंसर को रूपात्मक विशेषताओं के आधार पर वर्गीकृत किया है, जो वर्णन करते हैं विभिन्न प्रकार केकैंसर कोशिकाएं और ट्यूमर स्ट्रोमा के साथ उनका संबंध।
आणविक विश्लेषण के तरीके, विशेष रूप से पोस्ट-जीनोमिक युग में तेजी से विकसित हो रहे हैं, ने ट्यूमर की विषमता की सही सीमा को दिखाया है।

व्यक्तिगत (इंटरट्यूमोरल) विषमता
शुरुआत (2000) में स्तन कैंसर (बीसी) को ल्यूमिनल ए, ल्यूमिनल बी, एचईआर / 2 और बेसल में वर्गीकृत करने के लिए हजारों जीनों की अभिव्यक्ति के स्तर का विश्लेषण करने के लिए माइक्रोचिप तकनीक। कुछ समय बाद, बेसल कैंसर पर जोर देने के साथ आणविक वर्गीकरण के शोधन ने अतिरिक्त उपप्रकारों का खुलासा किया। उनमें से, क्लॉडिन-लो (स्तन स्टेम कोशिकाओं के समान जीन अभिव्यक्ति की विशेषता), मेसेनकाइमल ट्यूमर के उपप्रकार (एपिथेलियल-मेसेनकाइमल संक्रमण को नियंत्रित करने वाले जीन), एपोक्राइन ट्यूमर के उपप्रकार एण्ड्रोजन रिसेप्टर्स की अभिव्यक्ति और संबंधित सिग्नलिंग की सक्रियता के साथ हैं। मार्ग, गतिविधि जीन के साथ उपप्रकार जो प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया को नियंत्रित करते हैं।
स्तन कैंसर के आगे के आणविक अध्ययन METABRIC (स्तन कैंसर इंटरनेशनल कंसोर्टियम की आणविक वर्गीकरण) परियोजना के कार्यान्वयन से जुड़े थे। यह पाया गया है कि आणविक घटनाएँ जैसे बिंदु उत्परिवर्तन, सम्मिलन, विलोपन, प्रवर्धन, दोहराव, अनुवाद और व्युत्क्रम एक ट्यूमर के जीनोमिक परिदृश्य को प्रभावित कर सकते हैं। यह पता चला कि दोनों जीन कार्सिनोजेनेसिस से जुड़े नहीं हैं और ऐसे जीन जिनके उत्परिवर्तन अक्सर कैंसर के विकास के दौरान होते हैं (GATA3, TP53, और PIK3CA) दैहिक उत्परिवर्तन से गुजर सकते हैं। स्तन कैंसर में जीनोम क्षति के अलावा, विभिन्न एपिजेनोमिक विकार (डीएनए मिथाइलेशन), प्रतिलेखन के स्तर पर क्षति और माइक्रोआरएनए पाए गए। इन अध्ययनों के परिणामस्वरूप, केवल ल्यूमिनल ए उपप्रकार में, 10 और विभिन्न आणविक एकीकृत समूहों को वर्गीकृत किया गया था जो रोग के परिणाम को प्रभावित करते हैं। यह भी स्थापित किया गया था कि सभी चार "मुख्य" उपवर्गों और बीसी के नए "अतिरिक्त" आणविक उपप्रकारों में एंटीकैंसर दवाओं के प्रति संवेदनशीलता के अलग-अलग प्रोफाइल हैं।
उपचार विशेषताओं को प्रभावित करने वाले आणविक आनुवंशिक वर्गीकरण गैस्ट्रिक कैंसर, कोलोरेक्टल कार्सिनोमा, डिम्बग्रंथि के कैंसर और अन्य साइटों के लिए बनाए गए हैं।

इंट्राट्यूमोरल (इंट्राट्यूमोरल) विषमता
अंतर्गर्भाशयी विषमता ऑन्कोलॉजी की एक बहुत बड़ी मूलभूत समस्या है। आणविक विपथन के विभिन्न सेटों और दवाओं के प्रति अलग संवेदनशीलता के साथ एक ट्यूमर में कई उपवर्गों का सह-अस्तित्व पूरे ट्यूमर के संबंध में कोशिकाओं के एक अंश को दबाने की रणनीति को अप्रभावी बनाता है। एक अतिरिक्त प्रतिकूल कारक इसके विकास के दौरान ट्यूमर के जीव विज्ञान में परिवर्तन है।
इंट्राट्यूमोरल विषमता को आमतौर पर स्थानिक (भौगोलिक) और लौकिक (विकासवादी) में विभाजित किया जाता है।
स्थानिक विषमता ट्यूमर के कुछ क्षेत्रों में आणविक आनुवंशिक अंतर की उपस्थिति, प्राथमिक ट्यूमर और इसके मेटास्टेस के बीच आनुवंशिक अंतर, साथ ही विभिन्न शारीरिक स्थानीयकरण के मेटास्टेस के बीच अंतर का सुझाव देती है।
आनुवंशिक विविधता के स्तर के आधार पर, मोनोजेनोमिक (विभिन्न भौगोलिक क्षेत्रों में समान आनुवंशिक प्रोफाइल) और पॉलीजेनोमिक ट्यूमर (विभिन्न विभागों में अलग-अलग सबक्लोनल सेल आबादी) देखे जाते हैं।
ट्यूमर के विकास के दौरान जीनोम में मौलिक परिवर्तन तीन समय बिंदुओं पर होते हैं: प्राथमिक कैंसर के धीमे विकास के दौरान, इनवेसिव कैंसर में कैंसर के संक्रमण के समय आक्रामक कैंसरऔर मेटास्टेटिक प्रगति के दौरान।
यह मानने के कई कारण हैं कि कैंसर एक खुले, अस्थिर पारिस्थितिकी तंत्र की तरह व्यवहार करता है, जिसका विकास पर्यावरणीय कारकों के दबाव पर निर्भर करता है, जैसे कि प्रतिरक्षा प्रणाली की क्रिया और हाइपोक्सिया। प्राथमिक ट्यूमर के विकासवादी (अस्थायी) विषमता का गठन भी चल रहे एंटीट्यूमर उपचार से सक्रिय रूप से प्रभावित होता है।
एक ठोस ट्यूमर में, हमेशा महत्वपूर्ण महत्व की कोशिकाओं का एक दुर्लभ उपवर्ग होता है जो रोग के अंतिम परिणाम को निर्धारित करता है। एक रोगी की मृत्यु को अक्सर कोशिकाओं के उस क्लोन के शरीर के संपर्क के परिणामस्वरूप देखा जाता है, जो प्रारंभिक निदान के समय प्रमुख नहीं था और सभी ट्यूमर कोशिकाओं के 1% से अधिक का प्रतिनिधित्व नहीं करता था। ऐसी कोशिकाओं की उपस्थिति घातक मायलोमा, कैंसर के उदाहरण पर सिद्ध हुई है पौरुष ग्रंथिऔर अन्य स्थानीयकरण के ट्यूमर के साथ। रोग के पूरे इतिहास में (प्रारंभिक निदान के क्षण से रोगी की मृत्यु तक) कई बार सीरियल बायोप्सी के विश्लेषण से पता चला है कि चिकित्सा के परिणामस्वरूप जीवित रहने वाला सेल क्लोन पहले प्रभावी नहीं था और दवा उन्मूलन के बाद विकसित हुआ था। अन्य, "मुख्य", तेजी से फैलने वाले क्लोन।
रोगी की मृत्यु के परिणामस्वरूप कोशिकाओं के इस घातक क्लोन की पहचान करना और समाप्त करना एक आवश्यक चिकित्सीय रणनीति है।

कोशिका स्तर पर ट्यूमर विषमता
आणविक विपथन पर अधिकांश वर्तमान शोध उन कोशिकाओं पर किए गए हैं जो मुख्य ट्यूमर आबादी का प्रतिनिधित्व करते हैं। इससे डीएनए में होने वाले संरचनात्मक परिवर्तनों का पता चला प्रारंभिक चरणट्यूमर के विकास और जीनोमिक विकास (तथाकथित "बड़ी उत्परिवर्तनीय घड़ी") के प्रकोप के लिए अग्रणी। इन विधियों का नुकसान यह था कि अनुसंधान ने मुख्य कोशिकाओं के सामान्य द्रव्यमान में छिपे अद्वितीय आनुवंशिक उत्परिवर्तन के साथ दुर्लभ उपवर्गों की उपस्थिति को ध्यान में नहीं रखा। यह इन कोशिकाओं में है कि बिंदु उत्परिवर्तन का क्रमिक संचय होता है, जो व्यापक उपक्लोनल आनुवंशिक विचलन ("छोटी उत्परिवर्तनीय घड़ी") में योगदान देता है।
वर्तमान में, इस कमी को दूर करने का प्रयास किया जा रहा है (एक अग्रणी, घातक क्लोन के स्तर पर ट्यूमर का अध्ययन)। आधुनिक आणविक प्रोफाइलिंग तकनीक ऐसा करना संभव बनाती है। यह पाया गया कि ट्यूमर में तथाकथित शामिल हैं। "चालक उत्परिवर्तन" और "यात्री उत्परिवर्तन"। चालक उत्परिवर्तन ऐसे उत्परिवर्तन को ले जाने वाली कोशिकाओं पर एक चयनात्मक वृद्धि लाभ प्रदान करते हैं। यात्री उत्परिवर्तन का यह प्रभाव नहीं होता है।
आमतौर पर केवल चालक उत्परिवर्तन ही चिकित्सीय लक्ष्य के रूप में अनुसंधान का विषय रहा है। हालांकि, हाल ही में, यात्री उत्परिवर्तन ने भी शोधकर्ताओं का ध्यान आकर्षित किया है, क्योंकि एक प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया और प्रोटियोटॉक्सिक तनाव को शामिल करने जैसे प्रभाव उन पर निर्भर करते हैं। यात्री उत्परिवर्तन भी कैंसर विरोधी रणनीतियों का लक्ष्य हो सकते हैं।
कई म्यूटेशनों का संचय, जो जीनोमिक और क्रोमोसोमल अस्थिरता वाले ट्यूमर की विशेषता है, के परिणामस्वरूप एक पारस्परिक संकट हो सकता है। जब जीनोमिक अस्थिरता की इष्टतम सीमा पार हो जाती है, तो व्यवहार्यता क्षीण हो जाती है और पूरे सिस्टम के तत्वों की संख्या कम हो जाती है।

ट्यूमर ऊतक विश्लेषण के तरीके
ट्यूमर ऊतक के आणविक विश्लेषण के तरीके अत्यंत विविध हैं और शास्त्रीय ऊतक विज्ञान के दायरे से बहुत दूर हैं। आज, इन विधियों में शामिल हैं: माइक्रोएरे विधि, दक्षिणी सोख्ता, उत्तरी सोख्ता, पश्चिमी सोख्ता, स्वस्थानी संकरण में, पोलीमरेज़ श्रृंखला अभिक्रिया(पीसीआर), रीयल-टाइम रिवर्स ट्रांसक्रिपटेस पीसीआर, इम्यूनोहिस्टोकेमिस्ट्री, इम्यूनोफ्लोरेसेंस माइक्रोस्कोपी, मालदी-मास स्पेक्ट्रोमेट्री।
ट्यूमर सेल विश्लेषण जीनोम स्तर पर किया जा सकता है (सीटू संकरण में प्रतिदीप्ति, वर्णक्रमीय कैरियोटाइपिंग, तुलनात्मक जीनोमिक संकरण), प्रतिलेखन (माइक्रोएरे तकनीक: जीन और आरएनए अभिव्यक्ति प्रोफाइलिंग), प्रोटिओम (द्वि-आयामी जेल वैद्युतकणसंचलन, मास स्पेक्ट्रोमेट्री, सतह-संवर्धित) TOF मोड में लेजर डिसोर्शन आयनीकरण: मैट्रिक्स टेक्नोलॉजी + मास स्पेक्ट्रोमेट्री)।
ट्यूमर के ऊतकों की आणविक टोमोग्राफी प्रोटीन, पेप्टाइड्स, दवाओं, मेटाबोलाइट्स, साथ ही आणविक भविष्य कहनेवाला बायोमार्कर के स्थानिक वितरण के दृश्य की अनुमति देती है।
प्राथमिक ठोस ट्यूमर के ऊतक, विकसित हेमटोजेनस मेटास्टेस के ऊतक (तेजी से बढ़ते और चिकित्सकीय रूप से महत्वपूर्ण), साथ ही परिसंचारी ट्यूमर कोशिकाओं और परिसंचारी ट्यूमर डीएनए ("निष्क्रिय" मेटास्टेस की उपस्थिति का एक संकेतक) को आणविक विश्लेषण के अधीन किया जाना चाहिए। ट्यूमर और मेटास्टेस की बायोप्सी एक ही ठोस ट्यूमर के विभिन्न भौगोलिक क्षेत्रों से की जानी चाहिए। ऐसा माना जाता है कि एक तरल बायोप्सी अधिक जानकारीपूर्ण (और सुरक्षित) है।

अनुभवजन्य से व्यक्तिगत चिकित्सा तक
ट्यूमर, खुला अस्थिर होना जैविक प्रणाली, न केवल व्यक्तिगत विविधता को प्रदर्शित करता है, बल्कि पूरे विकास में और विशेष रूप से मेटास्टेटिक प्रगति के दौरान इसकी आणविक विशेषताओं को भी बदलता है। ठोस ट्यूमर कोशिकाओं के दोनों मुख्य और गैर-प्रमुख क्लोन, साथ ही ट्यूमर माइक्रोएन्वायरमेंट की कोशिकाएं, परिवर्तन से गुजरती हैं।
सभी ट्यूमर कोशिकाओं के प्रसार को दबाने के लिए, एक रणनीति का उपयोग किया जाता है संयोजन चिकित्सा... पहली बार संयुक्त (एक साथ या अनुक्रमिक) उपचार की अवधारणा को गोल्डी और कोल्डमैन द्वारा 30 साल से अधिक समय पहले प्रस्तावित किया गया था। अवधारणा संयुक्त अवधारणाओं जैसे कि ट्यूमर का विकास, इसमें उत्परिवर्तन की आवृत्ति में वृद्धि, प्रतिरोधी सेल क्लोन का उद्भव और प्रतिरोध का विकास।
आज, आधुनिक कैंसर चिकित्सा की रणनीति में साइटोस्टैटिक्स, साइटोस्टैटिक्स और लक्षित दवाओं के संयोजन और यहां तक ​​​​कि दो लक्षित दवाओं (टायरोसिन किनसे अवरोधक और मोनोक्लोनल एंटीबॉडी) का संयोजन शामिल है। यह रणनीति ट्यूमर के दमन पर आधारित है दवाओंबुनियादी, तेजी से फैलने वाली कोशिकाओं के पूल पर कार्य करना। जीवन चक्रइन कोशिकाओं की संख्या चालक उत्परिवर्तन की गतिविधि से निर्धारित होती है। सामान्य तौर पर, सिस्टम की स्थिरता को कई कारकों द्वारा समझाया जाता है, जिसमें यात्री उत्परिवर्तन की गतिविधि भी शामिल है, जिसकी भूमिका चिकित्सीय प्रोटोकॉल में ध्यान में नहीं रखी जाती है।
व्यक्तिगत चिकित्सा की रणनीति, जो आज मुख्य प्रतिमान है कैंसर रोधी उपचार, पूरे "ट्यूमर क्षेत्र" के लगातार बदलते परिदृश्य को ध्यान में रखता है: प्राथमिक ठोस ट्यूमर के क्लोन की विविधता, परिसंचारी ट्यूमर कोशिकाओं की विविधता, साथ ही कई मेटास्टेटिक निचे में "निष्क्रिय" कैंसर कोशिकाओं की फेनोटाइपिक और चयापचय विषमता अस्थि मज्जाऔर आंत के अंग।

कैरिस मॉलिक्यूलर इंटेलिजेंस सर्विसेज
व्यक्तिगत भविष्य कहनेवाला ट्यूमर मार्करों की पहचान करने का विचार जो एंटीकैंसर थेरेपी के परिणामों की भविष्यवाणी कर सकता है, 2008 में पैदा हुआ, जब प्रोफेसर डैनियल डी। वॉन हॉफ ने एक अनूठी प्रयोगशाला, कैरिस मॉलिक्यूलर इंटेलिजेंस सर्विसेज (यूएसए) बनाई। आज, ट्यूमर के ऊतकों की आणविक रूपरेखा के लिए प्रयोगशाला में विधियों के संयोजन का उपयोग किया जाता है - IHC, CISH, FISH, नेक्स्ट-जेनेरेशन सीक्वेंसिंग, सेंगर सीक्वेंसिंग, पायरो सीक्वेंसिंग, PCR (cobas®), फ्रैगमेंट एनालिसिस।
कई वर्षों के लिए, इस प्रयोगशाला में आणविक टोमोग्राफी 65 हजार रोगियों पर 150 से अधिक हिस्टोपैथोलॉजिकल उपप्रकार घातक ट्यूमर के साथ किया गया है। एक विधि (उदाहरण के लिए, केवल इम्यूनोहिस्टोकेमिकल) के उपयोग के आधार पर एक एकीकृत दृष्टिकोण, लेकिन आणविक विधियों का संयोजन, किसी विशेष रोगी के व्यक्तिगत भविष्य कहनेवाला ट्यूमर मार्करों की पहचान करना संभव बनाता है और इस विश्लेषण के आधार पर निर्णय लेता है। व्यक्तिगत चिकित्सा के संचालन पर।
कुछ प्रोटीन (या जीन प्रवर्धन) की अभिव्यक्ति के लिए उपयुक्त दवाओं के नुस्खे की आवश्यकता होती है, अन्य प्रोटीन की अभिव्यक्ति में किसी विशेष दवा के नुस्खे को शामिल नहीं किया जाता है। इस प्रकार, इरिनोटेकन के प्रशासन के लिए TOPO1 की अभिव्यक्ति बेहतर है, RRM1 की अभिव्यक्ति जेमिसिटाबाइन के प्रशासन के लिए है, MGMT की अभिव्यक्ति टेम्पोज़ोलैमाइड या डकारबाज़िन के प्रशासन का आधार है, HER2 के एक साथ प्रवर्धन के साथ TOPO2A की अभिव्यक्ति की अनुमति देता है डॉक्सोरूबिसिन, लिपोसोमल डॉक्सोरूबिसिन और एपिरुबिसिन के साथ चिकित्सा।
Trastuzumab की नियुक्ति के लिए, HER / 2 की अभिव्यक्ति / प्रवर्धन का पता लगाने के अलावा, दवा प्रतिरोध की भविष्यवाणी करने के लिए, PTEN (IHC) और PIK3CA (NGS) का अध्ययन करना आवश्यक है।
दूसरी ओर, टीएस अभिव्यक्ति के लिए फ्लूरोरासिल, कैपेसिटाबाइन, पेमेट्रेक्स्ड के प्रशासन से बचने की आवश्यकता होती है; SPARC (IHC), TLE3 (IHC), Pgp (IHC) की अभिव्यक्ति को docetaxel, paclitaxel, nab-paclitaxel से बचने की आवश्यकता है।
ईआर (IHC), HER2 (IHC), HER2 (CISH), PIK3CA (NGS), सोलोलिमस और टेम्सिरोलिमस जैसे ट्यूमर मार्करों के ऐसे संयोजन के साथ निर्धारित नहीं किया जाना चाहिए।
संयोजन आधुनिक तरीकेजैविक इमेजिंग नैदानिक ​​ऑन्कोलॉजी में आज उपयोग की जाने वाली प्रत्येक ज्ञात साइटोसेटिक या लक्षित दवा के लिए आणविक भविष्य कहनेवाला ट्यूमर मार्करों की पहचान की अनुमति देता है। एक समान दृष्टिकोण, पहले ट्यूमर के ऊतकों की आणविक रूपरेखा पर आधारित, इसमें व्यक्तिगत भविष्य कहनेवाला ट्यूमर मार्करों की पहचान करना, और उसके बाद ही - एक उपचार रणनीति योजना विकसित करना, कई नैदानिक ​​अध्ययनों में साक्ष्य प्राप्त हुआ है। उनमें से एक बिसग्रोव अध्ययन है, जिसमें टीजीएन, स्कॉट्सडेल हेल्थकेयर और कैरिस डीएक्स ने भाग लिया।
इस अध्ययन की रूपरेखा क्रांतिकारी थी। इस तथ्य को ध्यान में रखते हुए कि प्रत्येक ट्यूमर व्यक्तिगत है, अध्ययन डिजाइन के लेखकों ने ट्यूमर के संरचनात्मक स्थानीयकरण या केवल एक इम्यूनोहिस्टोकेमिकल संकेत के आधार पर रोगियों को कई समूहों में यादृच्छिक बनाने से इनकार कर दिया। इस अध्ययन में, कोई तुलना समूह नहीं थे - प्रत्येक रोगी ने अपने नियंत्रण के रूप में कार्य किया।
अध्ययन में 9 में से कुल 66 रोगियों ने भाग लिया। कैंसर केंद्रयूएसए: 27% - जन्मजात कैंसर, 17% - कोलोरेक्टल कैंसर, 8% - OC, 48% - अन्य स्थानीयकरण। अध्ययन में शामिल होने से पहले, सभी रोगियों को आम तौर पर स्वीकृत मानकों के अनुसार मेटास्टेटिक कैंसर के लिए चिकित्सा प्राप्त हुई - कुल 2 से 6 लाइनें। अंतिम प्रगति के बाद, आणविक रूपरेखा चिकित्सा जारी रखी गई थी।
अध्ययन के परिणामों से पता चला है कि जन्मजात कैंसर के रोगियों में प्रगति के समय में 44% की वृद्धि हुई, कोलोरेक्टल कैंसर के साथ - 36%, डिम्बग्रंथि के कैंसर के साथ - 20%, अन्य स्थानीयकरणों के साथ - 16% तक। यह ध्यान दिया जाना चाहिए कि अध्ययन में शामिल होने के समय, सभी रोगियों ने के लिए माध्यमिक प्रतिरोध विकसित किया था दवाई से उपचार, और उनके लिए आम तौर पर स्वीकृत सिफारिशें आगे का इलाजनहीं था। इस प्रकार, यह निष्कर्ष निकाला गया कि आक्रामक, दुर्लभ ट्यूमर के साथ-साथ विकसित प्रतिरोध वाले प्रगतिशील ट्यूमर के लिए, आणविक रूपरेखा और उपचार के निजीकरण का कोई विकल्प नहीं है।

नैदानिक ​​​​परीक्षणों का नया स्वरूप
अलग से, यह ध्यान दिया जाना चाहिए कि ऑन्कोलॉजी में व्यक्तिगत चिकित्सा का प्रतिमान सक्रिय रूप से नैदानिक ​​​​परीक्षणों के आम तौर पर स्वीकृत डिजाइन को बदल रहा है। ऐसी आवाजें उठ रही हैं कि नैदानिक ​​परीक्षणों के परिणाम, कई आबादी और समूहों में रोगियों के यादृच्छिकरण और स्तरीकरण के आधार पर, व्यक्तिगत इंट्रा- और इंटरट्यूमोरल विषमता को ध्यान में रखते हुए पुनर्विचार किया जाना चाहिए। नतीजतन, आधुनिक नैदानिक ​​​​परीक्षणों का डिजाइन अधिक व्यक्तिगत होता जा रहा है।
इस तरह के अत्याधुनिक आधुनिक डिजाइनों के उदाहरण मास्टर प्रोटोकॉल, बास्केट परीक्षण, अनुकूली परीक्षण डिजाइन और अंत में, एन-ऑफ-1 अध्ययन हैं। नए डिजाइनों के पीछे मुख्य विचार इस प्रकार है। अनुसंधान को एक साथ कई दवा कंपनियों द्वारा प्रायोजित किया जाता है, जिनके पास अलग-अलग लक्ष्य वाली दवाएं होती हैं और किसी दिए गए स्थानीयकरण के कैंसर के उपचार के लिए कार्रवाई के विभिन्न आणविक तंत्र होते हैं। ट्यूमर के संभावित पूर्ण आणविक प्रोफाइलिंग के बाद मरीजों को अध्ययन में शामिल किया गया है। एक अध्ययन में भाग लेकर, रोगी, उपयुक्त लक्ष्य प्रोटीन की उपस्थिति के आधार पर, वैकल्पिक रूप से सबसे प्रभावी दवाएं प्राप्त कर सकता है। चिकित्सा के दौरान, खुराक द्वारा दवा का व्यक्तिगत अनुकूलन किया जा सकता है या कॉकटेलमिश्रण का उपयोग विभिन्न दवाओं के संयोजन से किया जा सकता है, जिसकी आवश्यकता उपचार के दौरान उत्पन्न हुई है। ट्यूमर की प्रगति और विषाक्तता उपचार बंद करने का आधार नहीं है, बल्कि केवल चिकित्सा के प्रकार को बदलने के लिए है। नैदानिक ​​​​निर्णय आणविक ट्यूमर प्रोफाइलिंग के परिणामों से प्रभावित होता है, जो ट्यूमर की प्रगति या चिकित्सा के अगले पाठ्यक्रम के तुरंत बाद किया जाता है। इस प्रकार, अध्ययन के दौरान, रोगी को एक पूरी तरह से अलग दवा प्राप्त हो सकती है जिससे उसे मूल रूप से निर्धारित किया गया था।
अंत में, केवल एक रोगी के लिए पहले से ही ट्रेल्स हैं - एन-ऑफ-1 अध्ययन। यह डिजाइन व्यक्तिगत चिकित्सा के प्रतिमान के लिए सबसे उपयुक्त है। यह दृष्टिकोण निकट भविष्य में बनाने की अनुमति देगा व्यक्तिगत तैयारीकैंसर चिकित्सा के लिए।
हालांकि, आज भी, आणविक ट्यूमर प्रोफाइलिंग पर आधारित व्यक्तिगत चिकित्सा प्रोटोकॉल व्यापक रूप से संयुक्त राज्य अमेरिका, यूरोप और जापान के प्रमुख ऑन्कोलॉजिकल केंद्रों में नैदानिक ​​​​अभ्यास में उपयोग किए जाते हैं, जिससे एक नए स्तर के नैदानिक ​​​​परिणाम प्राप्त करने की अनुमति मिलती है। ऐसे विश्व केंद्रों में मेमोरियल स्लोअन-केटरिंग कैंसर सेंटर, हार्वर्ड में व्यक्तिगत आनुवंशिक चिकित्सा केंद्र, एमडी एंडरसन में व्यक्तिगत चिकित्सा संस्थान, ओहियो स्टेट यूनिवर्सिटी में व्यक्तिगत स्वास्थ्य देखभाल केंद्र शामिल हैं।
जनवरी 2014 से, कैरिस मॉलिक्यूलर इंटेलिजेंस सर्विसेज प्लेटफॉर्म पर आधारित ट्यूमर ऊतक की आणविक रूपरेखा यूक्रेन में उपलब्ध है। यह अमाक्साफार्मा की बदौलत संभव हुआ, जो पूर्वी यूरोप में ट्यूमर के ऊतकों की आणविक रूपरेखा के क्षेत्र में कैरीस लाइफ साइंसेज की आधिकारिक भागीदार है। जनवरी 2014 से, इस तरह के सहयोग के लिए धन्यवाद, यूक्रेन में आणविक खुफिया के आणविक प्रोफाइलिंग ने पहले ही दुर्लभ ट्यूमर वाले दर्जनों रोगियों को पारित कर दिया है, जिसमें चिकित्सा के कोई मानक नहीं हैं, साथ ही प्राथमिक और अधिग्रहित रसायन विज्ञान वाले कैंसर रोगी भी हैं। पहले परिणाम प्राप्त हुए, जो अनुभवजन्य दृष्टिकोण के परिणामों से काफी भिन्न थे।
हमारे देश में आणविक प्रोफाइलिंग की संभावना ने व्यक्तिगत कैंसर उपचार की समस्या को हल करने के करीब आना संभव बना दिया है।

निष्कर्ष
ट्यूमर की विविधता गहरी है नैदानिक ​​निहितार्थकैंसर रोगियों के लिए। सही नैदानिक ​​​​निर्णय लेने के लिए, कैंसर कोशिका के जीव विज्ञान और उसके सूक्ष्म वातावरण की सबसे पूरी तस्वीर होना आवश्यक है। प्राथमिक ट्यूमर के ऊतकों, हेमटोजेनस मेटास्टेस, परिसंचारी ट्यूमर कोशिकाओं और मेटास्टेटिक आला कोशिकाओं की आणविक रूपरेखा एक व्यक्तिगत कैंसर उपचार कार्यक्रम के कार्यान्वयन की दिशा में एक बड़ा कदम उठाना संभव बनाती है।

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