»Vsak deseti gen vpliva na človeški reproduktivni sistem. Reproduktivna disfunkcija pri moških

Večina znanih mutacij vodi do odsotnosti ali zakasnitve pubertete in posledično do neplodnosti. Vendar ljudje, ki imajo spolni razvoj V redu. Preiskava večine mutacij, ki vodijo v neplodnost, zdaj nima praktičnega pomena. Nekatere primere pa velja posebej omeniti, saj se pogosto pojavljajo v vsakdanji praksi.

Dvostranska aplazija vas deferensov

Bilateralna aplazija vas deferensa je prisotna v 1-2% neplodnih moških. Po večini podatkov najdemo v 75 % primerov mutacije v genu CF, ki vodijo v cistično fibrozo. Glavno tveganje v takih primerih je možnost rojstva otroka s cistično fibrozo. Potrebno je pregledati prisotnost mutacij pri obeh partnerjih in nato opraviti ustrezno svetovanje. Če sta oba partnerja nosilca cistične fibroze, njeno tveganje pri otroku doseže 25% (odvisno od narave mutacije). Tudi če je pri moškem odkrita samo ena mutacija, ki vodi v cistično fibrozo, in ženska ni prenašalka, je bolje igrati varno in poslati par na posvet k genetiku. V približno 20% primerov dvostransko aplazijo semenovoda spremljajo malformacije ledvic in v eni študiji pri takih bolnikih niso odkrili mutacij, ki bi vodile do cistične fibroze (čeprav je bilo število analiziranih mutacij majhno).

Poudariti je treba, da je namen množičnega pregleda ugotoviti cistično fibrozo in ne aplazije. Kombinacije mutacij, ki vodijo do aplazije semenovoda, so raznolike in kompleksne, kar otežuje svetovanje pri tej bolezni. V prvih študijah o genetiki dvostranske aplazije vas deferensa ni bilo niti enega udeleženca homozigota za mutacijo AF508, najpogostejšo mutacijo v genu CF, ki se pri klasični obliki cistične fibroze pojavi v 60-70% primerov. . Približno 20 % bolnikov ima naenkrat dve mutaciji gena CF, ki sta značilni za cistično fibrozo – v mnogih primerih gre za missense mutacije (kombinacija dveh alelov, ki povzročata lahka oblika cistična fibroza ali en alel, ki povzroča blago obliko bolezni in tisti, ki povzroča hudo). Polimorfizem je bil ugotovljen tudi v intronu 8, v katerem je število timinov v različnih alelih 5, 7 ali 9. V prisotnosti alela 5T se ekson 9 med transkripcijo preskoči, mRNA in nato protein, so skrajšani. Najpogostejši genotip pri bilateralni aplaziji semenovoda (približno 30% primerov) je kombinacija alela, ki nosi mutacijo, ki povzroča cistično fibrozo, in alela 5T.

Mutacija R117H je vključena v presejanje, ker lahko njena kombinacija z drugimi, hujšimi mutacijami v genu CF povzroči cistično fibrozo. Če se odkrije mutacija R117H, se izvede test derivata za prisotnost polimorfizma 5T/7T/9T. Ko odkrijemo alel 5T, je treba ugotoviti, ali je na istem kromosomu z R117H (tj. v cis položaju) ali na drugem (v trans položaju). Alel 5T v položaju "c" glede na R117H povzroča cistično fibrozo in če ima tudi ženska enega od alelov, ki povzročajo bolezen, je tveganje za cistično fibrozo pri otroku 25-odstotno. Kompleksnost genetike cistične fibroze postane očitna, ko pogledamo raznolikost fenotipov pri homozigotih za alel 5T. Prisotnost alela 5T zmanjša stabilnost mRNA in znano je, da se pri bolnikih, katerih raven nespremenjene mRNA znaša 1-3% norme, cistična fibroza razvije v klasični obliki. Na ravni nespremenjene mRNA, ki je več kot 8-12% norme, se bolezen ne manifestira, na vmesnih ravneh pa se bolezen ne manifestira. različne variante, od popolne odsotnosti manifestacij bolezni do dvostranske aplazije vas deferensov in blage oblike cistične fibroze. Upoštevati je treba tudi, da je aplazija vas deferensa v blagih primerih lahko tudi enostranska. Med splošno populacijo se alel 5T pojavlja s frekvenco približno 5%, z enostransko aplazijo semenovoda - s frekvenco 25% in z dvostransko aplazijo - s frekvenco 40%.

American College of Medical Genetics in American College of Obstetricians and Gynecologists priporočata odkrivanje samo 25 mutacij s prevalenco vsaj 0,1 % v populaciji ZDA in testiranje polimorfizmov 5T/7T/9T le kot izpeljani test. Vendar pa lahko v praksi številni laboratoriji znižajo stroške z vključitvijo tega testa v svoj glavni program, kar lahko, kot je prikazano zgoraj, povzroči ogromne težave pri interpretaciji rezultatov. Ne smemo pozabiti, da je namen množičnega pregleda ugotoviti cistično fibrozo.

Geni, ki uravnavajo spermatogenezo

Geni, ki so domnevno odgovorni za spermatogenezo, so preslikani na kromosomu Y v regiji AZF, ki se nahaja na lokusu Yq11 (gen SR Y se nahaja na kratkem kraku kromosoma Y). V smeri od centromere do distalnega dela kraka se zaporedno nahajajo regije AZFa, AZFb in AZFc. Regija AZFa vsebuje gena USP9Y in DBY, regija AZFb vsebuje genski kompleks RBMY, regija /4Z/c pa gen DAZ.

Nekateri geni, ki sodelujejo pri uravnavanju spermatogeneze, so v genomu predstavljeni z več kopijami. Očitno je v genomu 4-6 kopij gena DAZ in 20-50 genov ali psevdogenov družine RBMY. DBY in USP9Y sta v genomu predstavljena z eno kopijo. Zaradi velikega števila ponavljajočih se sekvenc in razlik v zasnovi študij je analiza regij kromosoma Y, ki nadzorujejo spermatogenezo, polna precejšnjih težav. Na primer, odkrivanje delecij v regiji AZF je bilo izvedeno večinoma z analizo mest za označevanje DNK, kratkih zaporedij DNK z znano kromosomsko lokacijo. Več kot jih je analiziranih, večja je verjetnost odkrivanja izbrisov. Na splošno so delecije v regiji AZF pogostejše pri neplodnih moških, vendar so o njih poročali tudi pri zdravih moških.

Dokaz, da regija AZF vsebuje gene, ki uravnavajo spermatogenezo, je bila intragenska delecija v genu USP9Y, imenovanem tudi DFFRY (ker je homologen z ustreznim genom Drosophila faf). Neploden moški je imel delecijo štirih baznih parov, ki je ni imel njegov zdravi brat. Ta opažanja, skupaj s podatki in vitro, kažejo, da mutacija v genu USP9Y poslabša spermatogenezo. Pri ponovni analizi predhodno objavljenih podatkov so raziskovalci identificirali še en sam izbris v genu USP9Y, ki moti spermatogenezo.

Pregled podatkov iz raziskave skoraj 5000 neplodnih moških za mutacije v kromosomu Y je pokazal, da ima približno 8,2 % primerov (v primerjavi z 0,4 % pri zdravih) delecije v eni ali več regijah regije AZF. V posameznih študijah so se stopnje gibale od 1 do 35 %. Po omenjenem pregledu so delecije najpogostejše v regiji AZFc (60 %), sledita AZFb (16 %) in AZFa (5 %). Preostali primeri so kombinacija delecij v več regijah (najpogosteje gre za delecije v AZFc). Največ mutacij je bilo odkritih pri moških z azoospermijo (84 %) ali hudo oligozoospermijo (14 %), opredeljeno kot število semenčic manj kot 5 milijonov/ml. Interpretacija podatkov o izbrisih v regiji AZF je izjemno težka, ker:

nahajajo se tako v pustem kot v zdravi moški;
prisotnost skupin DAZ in RBMY, ki vsebujejo več kopij genov, otežuje analizo;
različne študije so preučevale različne parametre sperme;
niz kontig kart Y-kromosoma ni bil popoln zaradi prisotnosti ponavljajočih se sekvenc;
ni bilo dovolj podatkov o zdravih moških.

V dvojno slepi študiji 138 moških parov IVF, 100 zdravih moških in 107 mladih danskih vojakov so izvedli ravni spolnih hormonov, parametre semena in analizo področja AZF. Za preučevanje regije AZF je bilo uporabljenih 21 mest za označevanje DNK; pri normalni parametri sperme in v vseh primerih, kjer je število semenčic preseglo 1 milijon/ml, ni bilo ugotovljenih nobenih izbrisov. V 17 % primerov idiopatske azoospermije ali kriptozoospermije in v 7 % primerov z drugimi vrstami azoospermije in kriptozoospermije so odkrili delecije v regiji AZFc. Zanimivo je, da nobeden od udeležencev študije ni imel izbrisov v regijah AZFa in AZFb. To nakazuje, da so geni, ki se nahajajo v regiji AZFc, najpomembnejši za spermatogenezo. Kasneje je bila izvedena večja študija, ki je dala podobne rezultate.

Če se v kromosomu Y odkrijejo delecije, se je treba o tem pogovoriti z obema bodočima staršema. Glavno tveganje za potomce je, da lahko sinovi podedujejo ta izbris po očetu in so neplodni – takšni primeri so bili opisani. Zdi se, da te delecije ne vplivajo na učinkovitost IVF in stopnje nosečnosti.

Sindrom krhkega X pri ženskah s prezgodnjo odpovedjo jajčnikov

V občasnih primerih prezgodnje odpovedi jajčnikov se ugotovi, da ima približno 2-3 % žensk premutacijo v genu FMR1, ki je odgovoren za pojav sindroma krhke X; pri ženskah s prirojeno prezgodnjo odpovedjo jajčnikov pogostost te premutacije doseže 12-15%. Krhko regijo na lokusu Xq28 je mogoče odkriti s kariotipizacijo celic, zraslih v pogojih pomanjkanja folne kisline, vendar se običajno opravi analiza DNK. Sindrom fragile X se nanaša na bolezni, ki jih povzroči povečanje števila trinukleotidnih ponovitev: običajno gen FMR1 vsebuje manj kot 50 ponovitev zaporedja CCG, pri nosilcih premutacije je njihovo število 50-200, pri moških z sindrom krhkega X - več kot 200 (popolna mutacija). Za sindrom krhkega X je značilen na X vezan dominantni vzorec dedovanja z nepopolno penetracijo.

Pomembno je prepoznati nosilce premutacije, saj so to lahko tudi drugi člani družine: lahko imajo sinove s sindromom krhkega X, ki se kaže z duševno zaostalostjo, značilnimi potezami obraza in makroorhizmom.

Sekundarni hipogonadizem in Kalmanov sindrom pri moških

Za moške s Kalmanovim sindromom sta značilna anosmija in sekundarni hipogonadizem; srednje črte obraza, enostranska agenezija ledvic in nevrološke motnje- sinkinezije, okulomotorne in cerebelarne motnje. Za Kalmanov sindrom je značilna X-vezana recesivna vrsta dedovanja in je posledica mutacij v genu KALI; kažejo, da je 10-15 % primerov izoliranega pomanjkanja posledica Kallmanovega sindroma gonadotropni hormoni pri moških z anosmijo. Pred kratkim so odkrili avtosomno dominantno obliko Kalmanovega sindroma, ki jo povzročajo mutacije v genu FGFR1. Pri izoliranem pomanjkanju gonadotropnih hormonov brez anosmije najpogosteje najdemo mutacije v genu GnRHR (gen za gonadoliberinske receptorje). Vendar pa predstavljajo le 5-10% vseh primerov.

Skupna informacija

Reproduktivni proces oziroma človeško razmnoževanje poteka po veččlennem sistemu reproduktivni organi, ki zagotavljajo sposobnost gamet za oploditev, spočetje, predimplantacijo in implantacijo zigote, intrauterini razvoj zarodka, zarodka in ploda, reproduktivno funkcijo ženske, pa tudi pripravo telesa novorojenčka na nove pogoje življenja. obstoj v zunanjem okolju.

Ontogeneza reproduktivnih organov je sestavni del genetskega programa celotnega razvoja telesa, katerega cilj je zagotoviti optimalne pogoje za razmnoževanje potomcev, začenši s tvorbo spolnih žlez in spolnih celic, ki jih proizvajajo, njihovo oploditev in konča z rojstvo zdravega otroka.

Trenutno je identificirana skupna genska mreža, ki je odgovorna za ontogenezo in nastanek organov reproduktivnega sistema. Vključuje: 1200 genov, ki sodelujejo pri razvoju maternice, 1200 genov za prostato, 1200 genov za testise, 500 genov za jajčnike in 39 genov, ki nadzorujejo diferenciacijo zarodnih celic. Med njimi so identificirali gene, ki določajo smer diferenciacije bipotencialnih celic bodisi po moškem oz ženski tip.

Vsi deli reproduktivnega procesa so izjemno občutljivi na negativne vplive okoljskih dejavnikov, kar vodi v reproduktivno disfunkcijo, neplodnost moških in žensk ter pojav genetskih in negenetskih bolezni.

ONTOGENEZA ORGANOV REPRODUKTIVNEGA SISTEMA

Zgodnja ontogeneza

Ontogeneza reproduktivnih organov se začne s pojavom primarnih zarodnih celic ali gonocitov, ki jih najdemo že na

stadij dvotedenskega zarodka. Gonociti migrirajo iz območja črevesnega ektoderma skozi endoderm rumenjakovega mešička do območja začetkov spolnih žlez ali genitalnih gub, kjer se delijo z mitozo in tvorijo skupino bodočih zarodnih celic (do 32 dni embriogeneze). Kronologija in dinamika nadaljnje diferenciacije gonocitov sta odvisni od spola razvijajočega se organizma, medtem ko je ontogenija spolnih žlez povezana z ontogenijo organov. urinarni sistem in nadledvične žleze, ki skupaj tvorijo dno.

Na samem začetku ontogeneze se pri tri tedne starem zarodku v predelu nefrogene vrvice (derivat intermediarnega mezoderma) pojavi zametek tubulov primarne ledvice (pronefros) oz. pronefros. V 3-4 tednih razvoja se kavdalno do tubulov pronefrosa (območje nefrotoma) pojavi zametek primarne ledvice oz. mezonefros. Do konca 4. tedna se na ventralni strani mezonefrosa začnejo oblikovati zametki spolnih žlez, ki se razvijejo iz mezotelija in predstavljajo indiferentne (bipotencialne) celične tvorbe, pronefrotični tubuli (dukti) pa so povezani s tubuli mezonefros, ki se imenujejo volčji kanali. Po drugi strani paramezonefrik, oz müllerjevi vodi nastanejo iz delov vmesnega mezoderma, ki so izolirani pod vplivom volfovega voda.

Na distalnem koncu vsakega od obeh volčjih kanalov, v območju njihovega vstopa v kloako, se oblikujejo izrastki v obliki rudimentov sečevodov. V 6-8 tednih razvoja vzklijejo v vmesni mezoderm in tvorijo tubule. metanefros- to je sekundarna ali končna (dokončna) ledvica, ki jo tvorijo celice, ki izhajajo iz zadnjih delov volčjih kanalov in nefrogenega tkiva zadnjega mezonefrosa.

Oglejmo si zdaj ontogenezo človeškega biološkega spola.

Oblikovanje moškega spola

Oblikovanje moškega spola se začne pri 5-6 tednih razvoja zarodka s preoblikovanjem volčjih kanalov in konča do 5. meseca razvoja ploda.

V 6-8 tednih razvoja zarodka iz derivatov zadnjih delov volčjih kanalov in nefrogenega tkiva zadnjega dela mezonefrosa vzdolž zgornjega roba primarne ledvice raste mezenhim, ki tvori spolno vrvico (vrvico) , ki se razcepi in se poveže s tubuli primarne ledvice, ki teče v njen kanal in daje

začetek semenskih cevi testisov. Iz volčjih kanalov se oblikujejo izločevalne poti. Srednji del volčjih vodov se podaljša in preide v eferentne kanale, iz spodnjega dela pa nastanejo semenski mešički. Zgornji del kanala primarne ledvice postane dodatek testisa (epididimisa), spodnji del kanala pa postane eferentni kanal. Po tem se Müllerjevi vodi zmanjšajo (atrofirajo), od njih ostanejo le zgornji konci (utripanje hidatida) in spodnji konci (moška maternica). Slednji je v debelem prostate(prostate) na sotočju semenovoda v sečnica. Prostata, testisi in bakrene (bulbouretralne) žleze se razvijejo iz epitelija stene urogenitalnega sinusa (sečnice) pod vplivom testosterona, katerega raven v krvi 3-5-mesečnega ploda doseže tisto pri kri zrelega samca, ki zagotavlja maskulinizacijo spolnih organov.

Pod nadzorom testosterona se razvijejo strukture notranjih moških spolnih organov iz volčjih kanalov in tubulov zgornjega mezonefrosa, pod vplivom dihidrotestosterona (derivat testosterona) pa se oblikujejo zunanji moški spolni organi. Mišični in vezivnotkivni elementi prostate se razvijejo iz mezenhima, lumen prostate pa nastane po rojstvu v puberteti. Penis nastane iz rudimenta glave penisa v genitalnem tuberkulu. Ob tem se genitalne gube zrastejo in tvorijo kožni del mošnje, v katerega se skozi dimeljski kanal vraščajo izrastki peritoneuma, v katerega se nato premaknejo moda. Premik testisov v medenico na mesto bodočih dimeljskih kanalov se začne pri 12-tedenskem zarodku. Odvisen je od delovanja androgenov in horionskega hormona ter nastane zaradi premika anatomskih struktur. Testisi gredo skozi dimeljske kanale in dosežejo mošnjo šele pri 7-8 mesecih razvoja. V primeru zamude pri spuščanju testisov v mošnjo (zaradi različnih razlogov, vključno z genetskimi), se razvije enostranski ali dvostranski kriptorhizem.

Nastanek samice

Nastanek ženskega spola poteka s sodelovanjem Mullerjevih kanalov, iz katerih se v 4-5 tednih razvoja oblikujejo zametki notranjih ženskih spolnih organov: maternica, jajcevodi,

zgornjih dveh tretjinah vagine. Kanalizacija nožnice, nastanek votline, telesa in materničnega vratu se pojavi le pri 4-5-mesečnem plodu z razvojem mezenhima iz dna telesa primarne ledvice, kar prispeva k uničenju prostih ledvic. koncih spolnih vrvic.

Medula jajčnikov nastane iz ostankov telesa primarne ledvice, iz genitalnega grebena (rudimenta epitelija) pa se nadaljuje vraščanje spolnih vrvic v kortikalni del bodočih jajčnikov. Zaradi nadaljnje kalitve so te vrvice razdeljene na primordialne folikle, od katerih je vsak sestavljen iz gonocita, obdanega s plastjo folikularnega epitelija - to je rezerva za nastanek prihodnjih zrelih jajčnih celic (približno 2 tisoč) med ovulacijo. Vraščene spolne vrvice se nadaljujejo tudi po rojstvu deklice (do konca prvega leta življenja), vendar se novi primordialni folikli ne tvorijo več.

Ob koncu prvega leta življenja mezenhim loči začetek genitalnih vrvic od genitalnih grebenov in ta plast tvori vezivno tkivno (proteinsko) membrano jajčnika, na vrhu katere ostanejo ostanki genitalnih grebenov. v obliki neaktivnega rudimentarnega epitelija.

Stopnje spolne diferenciacije in njihove kršitve

Spol osebe je tesno povezan z značilnostmi ontogeneze in razmnoževanja. Obstaja 8 stopenj razlikovanja spola:

Genetski spol (molekularni in kromosomski) ali spol na ravni genov in kromosomov;

Gametski spol ali morfogenetska zgradba moških in ženskih spolnih celic;

Gonadni spol ali morfogenetska zgradba testisov in jajčnikov;

Hormonski spol ali ravnovesje moških in ženskih spolnih hormonov v telesu;

Somatski (morfološki) spol oziroma antropometrični in morfološki podatki o genitalijah in sekundarnih spolnih značilnostih;

Mentalni spol ali duševna in spolna samoodločba posameznika;

Socialni spol oziroma opredelitev vloge posameznika v družini in družbi;

Civilni spol ali spol, registriran ob izdaji potnega lista. Imenuje se tudi starševski spol.

S sovpadanjem vseh stopenj spolne diferenciacije in normalizacijo vseh delov reproduktivnega procesa se razvije človek z normalnim biološkim moškim ali ženskim spolom, normalnimi spolnimi in generativnimi potenci, spolnim samozavedanjem, psihoseksualno usmerjenostjo in vedenjem.

Shema razmerij med različnimi stopnjami spolne diferenciacije pri ljudeh je prikazana na sl. 56.

Za začetek spolne diferenciacije je treba šteti 5 tednov embriogeneze, ko se z rastjo mezenhima oblikuje genitalni tuberkulus, ki lahko predstavlja bodisi zametek glavice penisa ali zametek klitorisa - to je odvisno od tvorbe bodočega. biološki spol. Od približno tega časa se genitalne gube spremenijo v mošnjo ali sramne ustnice. V drugem primeru se primarna genitalna odprtina odpre med genitalnim tuberkulom in genitalnimi gubami. Vsaka stopnja spolne diferenciacije je tesno povezana z oblikovanjem normalne reproduktivne funkcije in njenih motenj, ki jih spremlja popolna ali nepopolna neplodnost.

genetski spol

Raven gena

Za gensko raven spolne diferenciacije je značilno izražanje genov, ki določajo smer spolne diferenciacije bipotencialnih celičnih tvorb (glej zgoraj) glede na moški ali ženski tip. Govorimo o celi genski mreži, vključno z geni, ki se nahajajo tako na gonosomih kot na avtosomih.

Od konca leta 2001 je bilo 39 genov dodeljenih genom, ki nadzorujejo ontogenezo reproduktivnih organov in diferenciacijo zarodnih celic (Chernykh V.B., Kurilo L.F., 2001). Očitno jih je zdaj še več. Razmislimo o najpomembnejših od njih.

Nedvomno osrednje mesto v mreži genetske kontrole diferenciacije moškega spola pripada genu SRY. Ta en kopija gena brez introna se nahaja na distalnem kratkem kraku kromosoma Y (Yp11.31-32). Proizvaja testicular determination factor (TDF), ki ga najdemo tudi pri XX moških in XY ženskah.

riž. 56. Shema razmerij med različnimi stopnjami spolne diferenciacije pri ljudeh (po Chernykh V.B. in Kurilo L.F., 2001). Geni, vključeni v gonadno diferenciacijo in ontogenezo genitalnih organov: SRY, SOX9, DAX1, WT1, SF1, GATA4, DHH, DHT. Hormoni in hormonski receptorji: FSH (folikle stimulirajoči hormon), LH (luteinizirajoči hormon), AMH (antimullerjev hormon), AMHR (gen za AMHR receptor), T, AR (gen za androgene receptorje), GnRH (gen za gonadotropin sproščajoči hormon). ), GnRH-R (gen za receptor GnRH), LH-R (gen za receptor za LH), FSH-R (gen za receptor za FSH). Znaki: "-" in "+" označujeta odsotnost in prisotnost učinka

Sprva se aktivacija gena SRY pojavi v Sertolijevih celicah, ki proizvajajo anti-Mullerjev hormon, ki deluje na občutljive Leydigove celice, kar inducira razvoj semenskih tubulov in regresijo Müllerjevih kanalov v nastajajočem moškem telesu. Ta gen ima veliko število točkovnih mutacij, povezanih z disgenezo gonad in/ali inverzijo spola.

Zlasti gen SRY se lahko izbriše na kromosomu Y in med konjugacijo kromosoma v profazi prve mejotske delitve se lahko translocira na kromosom X ali katerikoli avtosom, kar vodi tudi do disgeneze gonade in/ali inverzije spola.

V drugem primeru se razvije telo XY-ženske, ki ima črtaste spolne žleze z ženskimi zunanjimi genitalijami in feminizacijo postave (glej spodaj).

Hkrati je nastanek XX-moškega organizma, za katerega je značilen moški fenotip z ženskim kariotipom, verjetno sindrom de la Chapelle (glej spodaj). Translokacija gena SRY na kromosom X med mejozo pri moških se pojavi s frekvenco 2% in jo spremlja huda okvara spermatogeneze.

V zadnjih letih je bilo ugotovljeno, da je v procesu spolne diferenciacije moškega tipa vključenih več genov, ki se nahajajo zunaj območja lokusa SRY (teh je več deset). Na primer, normalna spermatogeneza ne zahteva le prisotnosti moških diferenciranih spolnih žlez, ampak tudi izražanje geni, ki nadzorujejo razvoj zarodnih celic. Ti geni vključujejo gen faktorja azoospermije AZF (Yq11), katerega mikrodelecije povzročajo motnje v spermatogenezi; pri njih opazimo skoraj normalno število semenčic in oligozoospermijo. Pomembno vlogo imajo geni, ki se nahajajo na X kromosomu in avtosomih.

V primeru lokalizacije na kromosomu X je to gen DAX1. Nahaja se na Xp21.2-21.3, tako imenovanem na dozo občutljivem lokusu spolne inverzije (DDS). Domneva se, da je ta gen normalno izražen pri moških in sodeluje pri nadzoru razvoja njihovih mod in nadledvične žleze, kar lahko povzroči adrenogenitalni sindrom (AGS). Na primer, ugotovljeno je bilo, da je podvajanje DDS povezano z zamenjavo spola pri posameznikih XY, njegova izguba pa je povezana z moškim fenotipom in X-vezano prirojeno insuficienco nadledvične žleze. Skupno so bile v genu DAX1 identificirane tri vrste mutacij: velike delecije, delecije enega nukleotida in substitucije baz. Vsi ti povzročijo hipoplazijo skorje nadledvične žleze in hipoplazijo testisov zaradi motene diferenciacije.

renirovanie steroidogenih celic med ontogenezo nadledvičnih žlez in spolnih žlez, ki se kaže v AGS in hipogonadotropnem hipogonadizmu zaradi pomanjkanja glukokortikoidov, mineralokortikoidov in testosterona. Pri takih bolnikih opazimo hude motnje spermatogeneze (do popolne blokade) in displazijo celične strukture testisov. In čeprav se pri bolnikih razvijejo sekundarne spolne značilnosti, se pogosto opazi kriptorhizem zaradi pomanjkanja testosterona med migracijo testisov v mošnjo.

Drugi primer lokalizacije gena na kromosomu X je gen SOX3, ki spada v družino SOX in sodi med gene zgodnjega razvoja (glej 12. poglavje).

V primeru lokalizacije gena na avtosomih je to najprej gen SOX9, ki je soroden genu SRY in vsebuje škatlo HMG. Gen se nahaja na dolgem kraku 17. kromosoma (17q24-q25). Njegove mutacije povzročajo kampomelično displazijo, ki se kaže v številnih anomalijah okostja in notranjih organov. Poleg tega mutacije v genu SOX9 vodijo do spolne inverzije XY (bolniki z ženskim fenotipom in moškim kariotipom). Pri takšnih bolnikih so zunanje genitalije razvite po ženskem tipu ali imajo dvojno strukturo, njihove disgenetske gonade pa lahko vsebujejo posamezne zarodne celice, vendar so pogosteje predstavljene s črtastimi strukturami (prameni).

Naslednji geni so skupina genov, ki uravnavajo transkripcijo med celično diferenciacijo in so vključeni v gonadno ontogenezo. Med njimi so geni WT1, LIM1, SF1 in GATA4. Poleg tega sta prva dva gena vključena v primarno, druga dva gena pa v sekundarno določanje spola.

Primarna določitev spolnih žlez po spolu se začne pri 6 tednih starosti zarodka, sekundarna diferenciacija pa je posledica hormonov, ki jih proizvajajo testisi in jajčniki.

Oglejmo si nekaj teh genov. Zlasti gen WT1, lokaliziran na kratkem kraku kromosoma 11 (11p13) in povezan z Wilmsovim tumorjem. Njegovo izražanje najdemo v vmesnem mezodermu, diferenciacijskem mezenhimu metanefrosa in spolnih žlezah. Prikazana je vloga tega gena kot aktivatorja, koaktivatorja ali celo represorja transkripcije, ki je nujen že na stopnji bipotencialnih celic (pred fazo aktivacije gena SRY).

Predvideva se, da je gen WT1 odgovoren za razvoj pudendalnega tuberkuloma in uravnava izhod celic iz kolomičnega epitelija, kar povzroči nastanek Sertolijevih celic.

Prav tako se domneva, da lahko mutacije v genu WT1 povzročijo inverzijo spola, če obstaja pomanjkanje regulativnih dejavnikov, ki sodelujejo pri spolni diferenciaciji. Pogosto so te mutacije povezane s sindromi, za katere je značilno avtosomno dominantno dedovanje, vključno s sindromom WAGR, Denis-Drashovim sindromom in Frazierjevim sindromom.

Sindrom WAGR je na primer povzročen z izbrisom gena WT1 in ga spremljajo Wilmsov tumor, aniridija, prirojene malformacije genitourinarnega sistema, duševna zaostalost, gonadna disgeneza in nagnjenost k gonadoblastomom.

Sindrom Denis-Drash povzroča missense mutacija v genu WT1 in je le včasih združen z Wilmsovim tumorjem, vendar je skoraj vedno značilna zgodnja manifestacija hude nefropatije z izgubo beljakovin in motenim spolnim razvojem.

Frazierjev sindrom nastane zaradi mutacije na donorskem mestu eksona 9 gena WT1 in se kaže z disgenezo gonad (ženski fenotip z moškim kariotipom), poznim nastopom nefropatije in žariščno sklerozo glomerulov ledvic.

Vzemimo še gen SF1, ki je lokaliziran na kromosomu 9 in deluje kot aktivator (receptor) transkripcije genov, ki sodelujejo pri biosintezi steroidnih hormonov. Produkt tega gena aktivira sintezo testosterona v Leydigovih celicah in uravnava izražanje encimov, ki nadzorujejo biosintezo steroidnih hormonov v nadledvičnih žlezah. Poleg tega gen SF1 uravnava izražanje gena DAX1, v katerem se mesto SF1 nahaja v promotorju. Predpostavlja se, da med morfogenezo jajčnikov gen DAX1 preprečuje transkripcijo gena SOX9 z zatiranjem transkripcije gena SF1. Nazadnje, gen CFTR, znan kot gen za cistično fibrozo, se deduje avtosomno recesivno. Ta gen se nahaja na dolgem kraku kromosoma 7 (7q31) in kodira protein, odgovoren za transmembranski transport kloridnih ionov. Upoštevanje tega gena je primerno, saj imajo moški, ki nosijo mutirani alel gena CFTR, pogosto obojestransko odsotnost semenovoda in anomalije epididimisa, kar vodi do obstruktivne azoospermije.

Kromosomska raven

Kot veste, jajčece vedno nosi en kromosom X, semenčica pa en kromosom X ali en kromosom Y (njuno razmerje je približno enako). Če je jajčece oplojeno

ukrade spermatozoid s kromosomom X, potem se v bodočem organizmu oblikuje ženski spol (kariotip: 46, XX; vsebuje dva enaka gonosoma). Če jajčece oplodi semenčica s kromosomom Y, nastane moški spol (kariotip: 46,XY; vsebuje dva različna gonosoma).

Tako je nastanek moškega spola običajno odvisen od prisotnosti enega X- in enega Y-kromosoma v kromosomskem nizu. Pri spolni diferenciaciji igra kromosom Y odločilno vlogo. Če je odsoten, potem diferenciacija spola poteka po ženskem tipu, ne glede na število kromosomov X. Trenutno je na kromosomu Y identificiranih 92 genov. Poleg genov, ki tvorijo moški spol, so na dolgi roki tega kromosoma lokalizirani:

GBY (gonadoblastomski gen) ali onkogen, ki sproži tumor, v disgenetičnih gonadah, ki se razvijajo v mozaičnih oblikah s kariotipom 45,X/46,XY pri posameznikih z moškim in ženskim fenotipom;

GCY (lokus nadzora rasti), ki se nahaja proksimalno od dela Yq11; njegova izguba ali kršitev sekvenc povzroča nizko rast;

SHOX (psevdoavtosomni lokus regije I), ki sodeluje pri nadzoru rasti;

beljakovinski gen celične membrane ali H-Y-antigen histokompatibilnosti, ki je prej zmotno veljal za glavni dejavnik pri določanju spola.

Zdaj razmislite o kršitvah genetskega spola na kromosomski ravni. Takšne motnje so običajno povezane z nepravilno segregacijo kromosomov v anafazi mitoze in profazi mejoze, pa tudi s kromosomskimi in genomskimi mutacijami, zaradi česar lahko namesto dveh enakih ali dveh različnih gonosomov in avtosomov pride do:

Številčne kromosomske anomalije, pri katerih je v kariotipu odkrit en ali več dodatnih gonosomov ali avtosomov, odsotnost enega od obeh gonosomov ali njune mozaične različice. Primeri takšnih motenj so: Klinefelterjevi sindromi - polisomija na kromosomu X pri moških (47, XXY), polisomija na kromosomu Y pri moških (47, XYY), sindrom triplo-X (polisomija na kromosomu X pri ženskah (47, XXY). XXX ), Shereshevsky-Turnerjev sindrom (monozomija na kromosomu X pri ženskah, 45, X0), mozaični primeri aneuploidije na gonosomih; marker

Ali mini kromosomi, ki izvirajo iz enega od gonosomov (njegovih derivatov), kot tudi sindromi avtosomne trisomije, vključno z Downovim sindromom (47, XX, +21), Patauovim sindromom (47, XY, +13) in Edwardsovim sindromom ( 47, XX, +18)). Strukturne anomalije kromosomov, pri katerih je v kariotipu odkrit del enega gonosoma ali avtosoma, kar je opredeljeno kot mikro- in makrodelecija kromosomov (izguba posameznih genov oziroma celih delov). Mikrodelecije vključujejo: delecijo dolgega kraka kromosoma Y (lokus Yq11) in s tem povezano izgubo lokusa AZF ali faktorja azoospermije, pa tudi delecijo gena SRY, ki vodi v moteno spermatogenezo, diferenciacijo gonad in spolno inverzijo XY. Zlasti lokus AZF vsebuje številne gene in genske družine, odgovorne za določene stopnje spermatogeneze in plodnosti pri moških. V lokusu so tri aktivne podregije: a, b in c. Lokus je prisoten v vseh celicah razen v eritrocitih. Vendar je lokus aktiven le v Sertolijevih celicah.

Menijo, da je stopnja mutacije lokusa AZF 10-krat večja od stopnje mutacije v avtosomih. Vzrok moške neplodnosti je visoko tveganje prenos na sinove Y-delecij, ki vplivajo na ta lokus. V zadnjih letih so raziskave lokusov postale zavezujoče pravilo z in vitro oploditvijo (IVF), pa tudi pri moških s številom semenčic manj kot 5 milijonov / ml (azoospermija in huda oligospermija).

Makrodelecije vključujejo: de la Chapellov sindrom (46, XX-moški), Wolff-Hirschhornov sindrom (46, XX, 4p-), sindrom mačjega joka (46, XY, 5p-), sindrom delne monosomije kromosoma 9 ( 46, XX, 9p-). Na primer, de la Chapellov sindrom je hipogonadizem z moškim fenotipom, moško psihosocialno usmerjenostjo in ženskim genotipom. Klinično je podoben Klinefelterjevemu sindromu v kombinaciji s hipoplazijo testisov, azoospermijo, hipospadijo (pomanjkanje testosterona zaradi intrauterine insuficience njegove sinteze z Leydigovimi celicami), zmerno hudo ginekomastijo, očesnimi simptomi, oslabljeno srčno prevodnostjo in zaostankom rasti. Patogenetski mehanizmi so tesno povezani z mehanizmi pravega hermafroditizma (glej spodaj). Obe patologiji se razvijata občasno, pogosto v istih družinah; večina primerov SRY je negativnih.

Poleg mikro- in makrodelecij se razlikujejo peri- in paracentrične inverzije (odsek kromosoma se obrne za 180 ° znotraj kromosoma z vpletenostjo centromere ali znotraj roke brez vključevanja centromere). Po najnovejši nomenklaturi kromosomov je inverzija označena s simbolom Ph. Bolnice z neplodnostjo in spontanim splavom imajo pogosto mozaično spermatogenezo in oligospermijo, povezano z inverzijami naslednjih kromosomov:

kromosom 1; pogosto opazen Ph 1p34q23, kar povzroči popolno blokado spermatogeneze; manj pogosto se odkrije Ph 1p32q42, kar vodi do blokade spermatogeneze na stopnji pahitena;

Kromosomi 3, 6, 7, 9, 13, 20 in 21.

Med kromosomi vseh razvrščenih skupin se pojavljajo recipročne in nerecipročne translokacije (medsebojna enaka in neenaka izmenjava med nehomolognimi kromosomi). Primer recipročne translokacije je Y-avtosomna translokacija, ki jo spremlja kršitev spolne diferenciacije, reprodukcije in neplodnosti pri moških zaradi aplazije spermatogenega epitelija, zaviranja ali blokade spermatogeneze. Drug primer so redke translokacije med gonosomi X-Y, Y-Y. Fenotip pri takih bolnikih je lahko ženski, moški ali dvojni. Pri moških s translokacijo Y-Y opazimo oligo- ali azoospermijo kot posledico delne ali popolne blokade spermatogeneze na stopnji tvorbe spermatocita I.

Poseben razred so translokacije Robertsonovega tipa med akrocentričnimi kromosomi. Pojavijo se pogosteje pri moških z okvarjeno spermatogenezo in/ali neplodnostjo kot recipročne translokacije. Na primer, Robertsonova translokacija med kromosomoma 13 in 14 vodi do popolne odsotnosti spermatogonije v semenskih tubulih ali do manjših sprememb v njihovem epiteliju. V drugem primeru lahko moški ohranijo plodnost, čeprav imajo najpogosteje blokado spermatogeneze na stopnji spermatocitov. V razred translokacij spadajo tudi policentrični ali dicentrični kromosomi (z dvema centromerama) in obročasti kromosomi (centrični obroči). Prvi nastanejo kot posledica izmenjave dveh centričnih fragmentov homolognih kromosomov, odkrijejo jih pri bolnikih z motnjami reprodukcije. Slednje so strukture, zaprte v obroč z vpletenostjo centromere. Njihov nastanek je povezan s poškodbo obeh krakov kromosoma, zaradi česar prosti konci njegovega fragmenta,

gametni spol

Za ponazoritev možnih vzrokov in mehanizmov motenj na gametni stopnji spolne diferenciacije si oglejmo na podlagi podatkov elektronske mikroskopije proces nastajanja gameta med normalno mejozo. Na sl. Slika 57 prikazuje model sinaptonemskega kompleksa (SC), ki odraža zaporedje dogodkov med sinapso in desinapso kromosomov, vključenih v crossing over.

Na začetni stopnji prve delitve mejoze, ki ustreza koncu interfaze (stopnja proleptotena), se homologni starševski kromosomi dekondenzirajo in v njih so vidni aksialni elementi, ki se začnejo oblikovati. Vsak od obeh elementov vključuje dve sestrski kromatidi (oziroma 1 in 2 ter 3 in 4). Na tej in naslednji (drugi) stopnji - leptotenu - pride do neposredne tvorbe aksialnih elementov homolognih kromosomov (vidne so kromatinske zanke). Za začetek tretje stopnje - zigotene - je značilna priprava na sestavljanje osrednjega elementa SC, na koncu zigotene pa sinapsa oz. konjugacija(drži se

riž. 57. Model sinaptonemskega kompleksa (po Preston D., 2000). Številke 1, 2 in 3, 4 označujejo sestrske kromatide homolognih kromosomov. Ostala pojasnila so navedena v besedilu.

dolžina) dveh stranskih elementov SC, ki skupaj tvorita osrednji element, ali bivalent, vključno s štirimi kromatidami.

Med prehodom zigotena so homologni kromosomi s telomernimi konci usmerjeni na enega od polov jedra. Tvorba osrednjega elementa SC je popolnoma zaključena na naslednji (četrti) stopnji - pahiteni, ko se kot posledica procesa konjugacije tvori haploidno število spolnih bivalentov. Vsak dvovalent ima štiri kromatide - to je tako imenovana kromomerna struktura. Od pahitenske stopnje se spolni bivalent postopoma premakne na obrobje celičnega jedra, kjer se spremeni v gosto spolno telo. V primeru moške mejoze bo to spermatozoid prvega reda. Na naslednji (peti) stopnji - diploten - se sinapsa homolognih kromosomov zaključi in pride do njihove desinapse ali medsebojnega odbijanja. Hkrati se SC postopoma zmanjšuje in se ohranja le v območjih kiazme ali območjih, v katerih neposredno poteka crossingover ali rekombinacijska izmenjava dednega materiala med kromatidami (glej 5. poglavje). Takšna območja se imenujejo rekombinacijski noduli.

Tako je kiazma del kromosoma, v katerem se dve od štirih kromatid spolnega bivalenta medsebojno križajo. Kiazme so tiste, ki držijo homologne kromosome v enem paru in zagotavljajo razhajanje homologov na različne pole v anafazi I. Odboj, ki se pojavi v diplotenu, se nadaljuje v naslednji (šesti) fazi - diakinezi, ko se aksialni elementi spremenijo z ločitvijo. kromatidnih osi. Diakineza se konča s kondenzacijo kromosomov in uničenjem jedrske membrane, kar ustreza prehodu celic v metafazo I.

Na sl. 58 prikazuje shematski prikaz aksialnih elementov ali dveh stranskih (ovalnih) pramenov - palic osrednjega prostora SC s tvorbo tankih prečnih črt med njimi. V osrednjem prostoru SC med stranskimi palicami je vidna gosta cona superpozicije prečnih linij in vidne so kromatinske zanke, ki segajo od stranskih palic. Svetlejša elipsa v osrednjem prostoru SC je rekombinacijski vozel. Med nadaljnjo mejozo (na primer moško) na začetku anafaze II se štiri kromatide razhajajo in tvorijo univalente v ločenih gonosomih X in Y in tako iz vsake celice, ki se deli, nastanejo štiri sestrske celice ali spermatide. Vsaka spermatida ima haploidni niz

kromosomov (zmanjšan za polovico) in vsebuje rekombiniran genski material.

V puberteti moško telo spermatide vstopijo v spermatogenezo in se zaradi vrste morfofizioloških transformacij spremenijo v funkcionalno aktivne sperme.

Gametske spolne motnje so bodisi posledica oslabljene genetske kontrole migracije primarnih zarodnih celic (PPC) v anlage spolnih žlez, kar vodi do zmanjšanja števila ali celo popolne odsotnosti Sertolijevih celic (Sertolijev celični sindrom), ali posledica pojava mejotskih mutacij, ki povzročajo kršitev konjugacije homolognih kromosomov v zigoteni.

Spolne motnje gamete praviloma povzročajo kromosomske anomalije v samih gametah, kar se na primer pri moški mejozi kaže z oligo-, azoospermijo in teratozoospermijo, kar negativno vpliva na moško reproduktivno sposobnost.

Dokazano je, da kromosomske anomalije v gametah vodijo v njihovo izločanje, smrt zigote, zarodka, ploda in novorojenčka, povzročajo absolutno in relativno neplodnost moških in žensk, so vzroki za spontane splave, spontane splave, mrtvorojenost, rojstva otrok z malformacijami. in zgodnjo umrljivost dojenčkov.

Gonadni seks

Diferenciacija gonadnega spola vključuje nastanek morfogenetske strukture gonad v telesu: testisov ali jajčnikov (glej sliko 54 zgoraj).

Pri spremembah gonadnega spola, ki jih povzroča delovanje genetskih in okoljskih dejavnikov, so glavne motnje:

riž. 58. Shematski prikaz osrednjega prostora sinaptonemskega kompleksa (po Sorokini T.M., 2006)

nezija ali gonadna disgeneza (vključno z mešanim tipom) in pravi hermafroditizem. razmnoževalni sistem obeh spolov se razvije na začetku intrauterine ontogeneze po enotnem načrtu vzporedno z razvojem izločevalnega sistema in nadledvičnih žlez - t.i. brezbrižni oder. Prvo polaganje reproduktivnega sistema v obliki celomičnega epitelija se pojavi v zarodku na površini primarne ledvice - telo volka. Nato nastopi faza gonoblastov (epitelij genitalnih grebenov), iz katerih se razvijejo gonociti. Obdajajo jih folikularne epitelijske celice, ki zagotavljajo trofizem.

V stromo primarne ledvice iz genitalnih gub gredo prameni, sestavljeni iz gonocitov in folikularnih celic, hkrati pa od telesa primarne ledvice do kloake poteka Mullerjev (paramezonefrski) kanal. Sledi ločen razvoj moških in ženskih spolnih žlez. Zgodi se naslednje.

A. Moški spol. Mezenhim raste vzdolž zgornjega roba primarne ledvice in tvori spolno vrvico (vrvico), ki se razcepi, poveže s tubuli primarne ledvice, ki tečejo v njen kanal, in povzroči semenske tubule testisov. Hkrati pa iz ledvičnih tubulih nastanejo eferentni tubuli. Nadalje zgornji del kanal primarne ledvice postane dodatek testisa, spodnji pa se spremeni v vas deferens. Testisi in prostata se razvijejo iz stene urogenitalnega sinusa.

Delovanje hormonov moških spolnih žlez (androgenov) je odvisno od delovanja hormonov prednje hipofize. Proizvodnja androgenov je zagotovljena s skupnim izločanjem intersticijskih celic testisov, spermatogenega epitelija in podpornih celic.

Prostata je žlezno-mišični organ, sestavljen iz dveh stranskih režnjev in prevlake (srednji režnjič). V prostati je približno 30-50 žlez, njihova skrivnost se sprosti v vas deferens v času ejakulacije. Produktom, ki jih izločajo semenski mešički in prostata (primarna sperma), se pri gibanju skozi semenovod in sečnico dodajo mukoidni in podobni produkti bulbouretralnih žlez ali bakrovih celic (v zgornjem delu sečnice). Vsi ti produkti se pomešajo in izstopijo v obliki dokončne sperme - tekočine z rahlo alkalno reakcijo, v kateri se nahajajo semenčice in vsebujejo snovi, potrebne za njihovo delovanje: fruktozo, citronsko kislino,

cink, kalcij, ergotonin, številni encimi (proteinaze, glukozidaze in fosfataze).

B.ženska. Mezenhim se razvije na dnu telesa primarne ledvice, kar vodi do uničenja prostih koncev spolnih vrvic. V tem primeru se kanal primarne ledvice atrofira, Mullerjev kanal pa se, nasprotno, razlikuje. Njeni zgornji deli postanejo maternične (jajcevodne) cevi, katerih konci se odpirajo v obliki lijakov in pokrivajo jajčnike. Spodnji deli Müllerjevih kanalov se združijo in povzročijo maternico in nožnico.

Ostanki telesa primarne ledvice postanejo možganski del jajčnikov, iz genitalnega grebena (rudimenta epitelija) pa se nadaljuje rast spolnih vrvic v kortikalni del bodočih jajčnikov. Produkti ženskih spolnih žlez so folikle stimulirajoči hormon (estrogen) ali folikulin in progesteron.

Rast foliklov, ovulacija, ciklične spremembe rumeno telesce Izmenjava proizvodnje estrogena in progesterona je določena z razmerji (premiki) med gonadotropnimi hormoni hipofize in specifičnimi aktivatorji adrenohipofizotropne cone hipotalamusa, ki nadzoruje hipofizo. Zato so motnje regulativnih mehanizmov na ravni hipotalamusa, hipofize in jajčnikov, ki so se razvile na primer zaradi tumorjev, travmatičnih poškodb možganov, okužbe, zastrupitve ali psiho-čustvenega stresa, motnje. spolna funkcija in postanejo vzroki za prezgodnjo puberteto ali menstrualne nepravilnosti.

Hormonski spol

Hormonski spol je vzdrževanje ravnovesja moških in ženskih spolnih hormonov (androgenov in estrogenov) v telesu. Dva androgena hormona služita kot odločilni začetek razvoja telesa po moškem tipu: anti-Mullerjev hormon ali AMH (MIS-faktor), ki povzroča regresijo Müllerjevih kanalov, in testosteron. Faktor MIS se aktivira pod delovanjem gena GATA4, ki se nahaja na 19p13.2-33 in kodira glikoprotein. Njegov promotor vsebuje mesto, ki prepozna gen SRY, na katerega se veže konsenzno zaporedje AACAAT/A.

Izločanje hormona AMN se začne pri 7 tednih embriogeneze in se nadaljuje do pubertete, nato pa pri odraslih močno upade (obdrži zelo nizko raven).

Menijo, da je AMN potreben za razvoj testisov, zorenje semenčic in zaviranje rasti tumorskih celic. Pod nadzorom testosterona se iz volčjih kanalov oblikujejo notranji moški reproduktivni organi. Ta hormon se pretvori v 5-alfatestosteron in z njegovo pomočjo se iz urogenitalnega sinusa oblikujejo zunanji moški spolni organi.

Biosinteza testosterona se v Leydigovih celicah aktivira pod delovanjem transkripcijskega aktivatorja, ki ga kodira gen SF1 (9q33).

Oba hormona imata lokalni in splošni učinek na maskulinizacijo ekstragenitalnih tarčnih tkiv, kar vodi v spolni dismorfizem centralnega živčnega sistema, notranji organi in velikosti telesa.

Tako pomembno vlogo pri končnem oblikovanju zunanjih moških spolnih organov igrajo androgeni, ki nastajajo v nadledvičnih žlezah in testisih. Poleg tega je potrebno ne samo normalno raven androgene, temveč njihove normalno delujoče receptorje, sicer se razvije sindrom neobčutljivosti na androgene (ATS).

Androgeni receptor je kodiran z genom AR, ki se nahaja v Xq11. V tem genu je bilo ugotovljenih več kot 200 točkovnih mutacij (večinoma enojnih nukleotidnih substitucij), povezanih z inaktivacijo receptorja. Po drugi strani pa imajo estrogeni in njihovi receptorji pomembno vlogo pri sekundarnem določanju spola pri moških. Potrebni so za izboljšanje njihove reproduktivne funkcije: zorenje spermijev (izboljšanje njihovih kakovostnih kazalcev) in kostnega tkiva.

Hormonske spolne motnje se pojavijo zaradi napak v biosintezi in presnovi androgenov in estrogenov, ki sodelujejo pri uravnavanju strukture in delovanja organov reproduktivnega sistema, kar vodi v razvoj številnih prirojenih in dednih bolezni, kot je AGS. , hipergonadotropni hipogonadizem itd. Na primer, zunanje genitalije pri moških so oblikovane po ženskem tipu s pomanjkanjem ali popolno odsotnostjo androgenov, ne glede na prisotnost ali odsotnost estrogenov.

Somatski spol

Somatske (morfološke) spolne motnje lahko povzročijo okvare v tvorbi receptorjev za spolne hormone v ciljnih tkivih (organih), kar je povezano z razvojem fenotipa ženske z moškim kariotipom ali sindromom popolne feminizacije testisov (Morrisov sindrom).

Za sindrom je značilen X-vezan tip dedovanja in je najpogostejši vzrok lažnega moškega hermafroditizma, ki se kaže v popolni in nepopolni obliki. To so bolniki z ženskim fenotipom in moškim kariotipom. Njihovi testisi se nahajajo intraperitonealno ali vzdolž dimeljskih kanalov. Zunanje genitalije imajo različne stopnje maskulinizacije. Derivati Mullerjevih kanalov - maternica, jajcevod - so odsotni, vaginalni proces je skrajšan in se konča slepo.

Derivati volčjih kanalov - vas deferens, semenski mešički in epididimis - so v različni meri hipoplastični. V puberteti imajo bolniki normalen razvoj mlečnih žlez, z izjemo bledice in zmanjšanja premera areol bradavic, skromne rasti sramnih in aksilarnih dlak. Včasih ni sekundarne rasti las. Pri bolnikih je motena interakcija androgenov in njihovih specifičnih receptorjev, zato se genetski moški počutijo kot ženske (za razliko od transseksualcev). pri histološki pregled imajo hiperplazijo Leydigovih in Sertolijevih celic ter odsotnost spermatogeneze.

Primer nepopolne feminizacije testisov je Reifensteinov sindrom. Običajno gre za moški fenotip s hipospadijo, ginekomastijo, moškim kariotipom in neplodnostjo. Lahko pa obstaja moški fenotip s pomembnimi okvarami maskulinizacije (mikropenis, perinealna hipospadija in kriptorhizem), pa tudi ženski fenotip z zmerno kliteromegalijo in rahlo fuzijo ustnic. Poleg tega je pri fenotipskih moških s popolno maskulinizacijo izolirana blaga oblika sindroma testikularne feminizacije z ginekomastijo, oligozoospermijo ali azoospermijo.

Mentalni, socialni in civilni spol

Upoštevanje kršitev duševnega, socialnega in civilnega spola pri človeku ni naloga tega učbenika, saj se te kršitve nanašajo na odstopanja v spolnem samozavedanju in samoizobraževanju, spolni usmerjenosti in spolni vlogi posameznika ter podobnih duševnih motnjah. , psihološki in drugi družbeno pomembni dejavniki spolnega razvoja.

Razmislimo o primeru transseksualizma (ene od pogostih kršitev mentalnega spola), ki ga spremlja patološka želja posameznika po spremembi spola. Pogosto ta sindrom

imenujemo spolno-estetska inverzija (eolizem) ali duševni hermafroditizem.

Samoidentifikacija in spolno vedenje posameznika sta položena že v prenatalnem obdobju razvoja organizma skozi zorenje struktur hipotalamusa, kar lahko v nekaterih primerih privede do razvoja transseksualnosti (interseksualnosti), tj. dvojnost strukture zunanjih genitalij, na primer z AGS. Takšna dvojnost vodi v napačno registracijo civilnega (potnega) spola. Vodilni simptomi: inverzija spolne identitete in socializacija osebnosti, ki se kaže v zavračanju svojega spola, psihosocialni neprilagojenosti in samodestruktivnem vedenju. Povprečna starost bolniki so praviloma stari 20-24 let. Moški transseksualizem je veliko pogostejši kot ženski (3:1). Opisani so družinski primeri in primeri transseksualizma pri monozigotnih dvojčkih.

Narava bolezni ni jasna. Psihiatrične hipoteze na splošno niso podprte. Do neke mere je lahko razlaga hormonsko odvisna diferenciacija možganov, ki poteka vzporedno z razvojem genitalij. Na primer, dokazano je, da je raven spolnih hormonov in nevrotransmiterjev v kritičnih obdobjih otrokovega razvoja povezana s spolno identiteto in psihosocialno usmerjenostjo. Poleg tega se domneva, da je lahko genetski predpogoj za ženski transseksualizem pomanjkanje 21-hidroksilaze pri materi ali plodu, ki ga povzroča prenatalni stres, katerega pogostnost je veliko večja pri bolnicah v primerjavi s splošno populacijo.

Na vzroke za transseksualizem lahko gledamo z dveh vidikov.

Prvi položaj- to je kršitev diferenciacije duševnega spola zaradi neskladja med diferenciacijo zunanjih genitalij in diferenciacijo spolnega središča možganov (vodi prvo in zaostaja za drugo diferenciacijo).

Drugi položaj- to je kršitev diferenciacije biološkega spola in nastanek kasnejšega spolnega vedenja kot posledica okvare receptorjev spolnih hormonov ali njihovega nenormalnega izražanja. Možno je, da se ti receptorji nahajajo v možganskih strukturah, ki so potrebne za nastanek poznejšega spolnega vedenja. Prav tako je treba opozoriti, da je transseksualizem nasprotje sindroma testisov.

feminizacija, pri kateri bolniki nikoli ne dvomijo o svoji pripadnosti ženski spol. Poleg tega je treba ta sindrom razlikovati od sindroma transvestizma kot psihiatrične težave.

Klasifikacije genetske motnje reprodukcije

Trenutno obstaja veliko klasifikacij genetskih motenj razmnoževanja. Praviloma upoštevajo značilnosti spolne diferenciacije, genetski in klinični polimorfizem pri motnjah spolnega razvoja, spekter in pogostnost genetskih, kromosomskih in hormonskih motenj ter druge značilnosti. Razmislite o eni najnovejših, najpopolnejših klasifikacij (Grumbach M. et al., 1998). Poudarja naslednje.

JAZ. Motnje diferenciacije spolnih žlez.

Pravi hermafroditizem.

Gonadna disgeneza pri Klinefelterjevem sindromu.

Sindrom gonadne disgeneze in njegove različice (Shereshevsky-Turnerjev sindrom).

Popolne in nepopolne oblike XX-disgeneze in XY-gonadne disgeneze. Kot primer razmislite o gonadalni disgenezi pri kariotipu 46,XY.Če gen SRY določa diferenciacijo gonad v testise, potem njegove mutacije vodijo do gonadalne disgeneze pri zarodkih XY. To so posamezniki z ženskim fenotipom, visoko postavo, moško postavo in kariotipom. Imajo žensko ali dvojno zgradbo zunanjih genitalij, mlečne žleze niso razvite, primarno amenorejo, slabo spolno poraščenost, hipoplazijo maternice in jajcevodov ter samih spolnih žlez, ki jih predstavljajo niti vezivnega tkiva visoko v maternici. mala medenica. Pogosto se ta sindrom imenuje čista oblika gonadne disgeneze s kariotipom 46,XY.

II. Lažni ženski hermafroditizem.

Povzročeno z androgeni.

Prirojena hipoplazija nadledvične skorje ali AHS. To je pogosta avtosomno recesivna bolezen, ki je v 95 % primerov posledica pomanjkanja encima 21-hidroksilaze (citokroma P45 C21). Glede na klinično manifestacijo jo delimo na »klasično« obliko (pogostost v populaciji 1:5000-10000 novorojenčkov) in »neklasično« obliko (pogostnost 1:27-333). 21-hidroksilazni gen

(CYP21B) je preslikan na kratki krak kromosoma 6 (6p21.3). V tem lokusu sta bila izolirana dva tandemsko locirana gena - funkcionalno aktiven gen CYP21B in psevdogen CYP21A, neaktiven bodisi zaradi delecije v eksonu 3, bodisi zaradi vstavitve premika okvirja v eksonu 7, bodisi zaradi nesmiselne mutacije v eksonu 8. psevdogena vodi do motenega združevanja kromosomov v mejozi in posledično do genske konverzije (premik fragmenta aktivnega gena v psevdogen) ali delecije dela smiselnega gena, kar moti delovanje aktivnega gena. Pretvorba genov predstavlja 80 % mutacij, delecije pa 20 % mutacij.

Pomanjkanje aromataze oziroma mutacija gena CYP 19, ARO (gen P450 - aromataza), je lokalizirana v segmentu 15q21.1.

Vnos androgenov in sintetičnih gestagenov od matere.

Neandrogeno induciran, ki ga povzročajo teratogeni dejavniki in je povezan z malformacijami črevesja in sečil.

III. Moški lažni hermafroditizem.

1. Neobčutljivost tkiva mod na hCG in LH (ageneza in hipoplazija celic).

2. Prirojene okvare v biosintezi testosterona.

2.1. Napake encimov, ki vplivajo na biosintezo kortikosteroidov in testosterona (različice prirojene hiperplazije nadledvične žleze):

■ okvara STAR (lipoidna oblika prirojene adrenalne hiperplazije);

■ pomanjkanje 3 beta-HSD (3 betahidrokortikoid dehidrogenaze);

■ Pomanjkanje gena CYP 17 (gen za citokrom P450C176) ali 17alfa-hidroksilaze-17,20-liaze.

2.2. Encimske napake, ki motijo predvsem biosintezo testosterona v modih:

■ pomanjkanje CYP 17 (gen citokroma P450C176);

■ pomanjkanje 17 beta-hidrosteroid dehidrogenaze, tip 3 (17 beta-HSD3).

2.3. Napake v občutljivosti ciljnih tkiv na androgene.

■ 2.3.1. Neobčutljivost (odpornost) na androgene:

sindrom popolne testikularne feminizacije (sindrom

Morris);

sindrom nepopolne feminizacije testisov (Reifensteinova bolezen);

neobčutljivost na androgene pri fenotipsko normalnih moških.

■ 2.3.2. Napake v presnovi testosterona v perifernih tkivih - pomanjkanje 5 gama reduktaze (SRD5A2) ali psevdovaginalna perineoskrotalna hipospadija.

■ 2.3.3. Disgenetski moški psevdohermafroditizem:

nepopolna XY-disgeneza spolnih žlez (mutacija gena WT1) ali Frazierjev sindrom;

X/XY mozaicizem in strukturne anomalije (Xp+, 9p-,

missense mutacija gena WT1 ali Denis-Drash sindrom; izbris gena WT1 ali WAGR sindrom; mutacija gena SOX9 ali kampomelična displazija; mutacija gena SF1;

X-vezana testikularna feminizacija ali Morrisov sindrom.

■ 2.3.4. Napake v sintezi, izločanju in odzivu na anti-Mullerjev hormon - sindrom vztrajnosti Müllerjevega voda

■ 2.3.5. Disgenetični moški psevdohermafroditizem, ki ga povzročajo materini progestogeni in estrogeni.

■ 2.3.6. Disgenetski moški psevdohermafroditizem, ki ga povzroča izpostavljenost kemičnim okoljskim dejavnikom.

IV. Nerazvrščene oblike anomalij spolnega razvoja pri moških: hipospadija, dvojni razvoj genitalij pri moških XY z mCD.

GENETSKI VZROKI ZA NEPLODNOST

Genetski vzroki neplodnosti so: sinaptične in desinaptične mutacije, nenormalna sinteza in sestavljanje komponent SC (glej gametski spol zgoraj).

Določeno vlogo igra nenormalna kondenzacija homologov kromosomov, kar vodi do maskiranja in izginotja začetnih točk konjugacije in posledično do napak mejoze, ki se pojavijo v kateri koli od njenih faz in stopenj. Neznaten del motenj je posledica sinaptičnih okvar v profazi prvega dela v

v obliki asinaptičnih mutacij, ki zavirajo spermatogenezo do stopnje pahitena v profazi I, kar vodi do presežka števila celic v leptotenu in zigotenu, odsotnost genitalnega vezikla v pahitenu določa prisotnost ne- konjugirajoči bivalentni segment in nepopolno oblikovan sinaptonemski kompleks.

Pogostejše so desinaptične mutacije, ki blokirajo gametogenezo do stopnje metafaze I, kar povzroča okvare SC, vključno z njegovo fragmentacijo, popolno odsotnostjo ali nepravilnostjo in asimetrijo kromosomske konjugacije.

Hkrati je mogoče opaziti delno sinaptirane bi- in multisinaptonemalne komplekse, njihove povezave s spolnimi XY-bivalenti, ki se ne premaknejo na obrobje jedra, ampak se "zasidrajo" v njegovem osrednjem delu. V takšnih jedrih se spolna telesa ne tvorijo, celice s temi jedri pa se selektirajo na stopnji pahitena - to je t.i. napačna aretacija.

Razvrstitev genetskih vzrokov neplodnosti

1. Gonosomski sindromi (vključno z mozaične oblike): Klinefelterjevi sindromi (kariotipi: 47,XXY in 47,XYY); YY-anevploidija; spolne inverzije (46,XX in 45,X - moški); strukturne mutacije kromosoma Y (delecije, inverzije, obročasti kromosomi, izokromosomi).

2. Avtosomni sindromi, ki jih povzročajo: recipročne in Robertsonove translokacije; druge strukturne preureditve (vključno z markerskimi kromosomi).

3. Sindromi, ki jih povzroča trisomija kromosoma 21 (Downova bolezen), delne podvojitve ali delecije.

4. Kromosomski heteromorfizmi: inverzija kromosoma 9 ali Ph (9); družinska inverzija Y-kromosoma; povečan heterokromatin Y-kromosoma (Ygh+); povečan ali zmanjšan pericentromerni konstitutivni heterokromatin; povečani ali podvojeni sateliti akrocentričnih kromosomov.

5. Kromosomske aberacije v semenčicah: huda primarna testikulopatija (posledice radioterapija ali kemoterapija).

6. Mutacije Y-vezanih genov (npr. mikrodelecija na lokusu AZF).

7. Mutacije X-vezanih genov: sindrom androgenske neobčutljivosti; Kalmanov in Kennedyjev sindrom. Razmislite o Kalmanovem sindromu - prirojeni (pogosto družinski) motnji izločanja gonadotropinov pri obeh spolih. Sindrom je posledica okvare hipotalamusa, ki se kaže v pomanjkanju gonadotropin-sproščujočega hormona, kar povzroči zmanjšanje proizvodnje gonadotropinov v hipofizi in razvoj sekundarnega hipogonadotropnega hipogonadizma. Spremlja jo okvara vohalnih živcev in se kaže z anosmijo ali hiposmijo. Pri bolnih moških opazimo evnuhoidizem (moda po velikosti in konsistenci ostanejo na ravni pubertete), ni barvni vid, obstajajo prirojena gluhost, razcep ustnice in neba, kriptorhizem in patologija kosti s skrajšanjem IV metakarpalne kosti. Včasih se pojavi ginekomastija. Histološki pregled razkrije nezrele seminiferne tubule, obložene s Sertolijevimi celicami, spermatogoniji ali primarnimi spermatociti. Leydigove celice so odsotne; namesto tega se po dajanju gonadotropinov razvijejo mezenhimski prekurzorji v Leydigove celice. X-vezana oblika Kalmanovega sindroma je posledica mutacije v genu KAL1, ki kodira anosmin. Ta protein ima ključno vlogo pri migraciji izločevalnih celic in rasti vohalnih živcev v hipotalamus. Opisano je tudi avtosomno dominantno in avtosomno recesivno dedovanje te bolezni.

8. Genetski sindromi, pri katerih je neplodnost vodilni simptom: mutacije v genu za cistično fibrozo, ki jih spremlja odsotnost semenovoda; sindroma CBAVD in CUAVD; mutacije v genih, ki kodirajo beta podenoto LH in FSH; mutacije v genih, ki kodirajo receptorje za LH in FSH.

9. Genetski sindromi, pri katerih neplodnost ni vodilni simptom: pomanjkanje aktivnosti encimov steroidogeneze (21-beta-hidroksilaza itd.); nezadostna aktivnost reduktaze; Fanconijeva anemija, hemokromatoza, betatalasemija, miotonična distrofija, cerebelarna ataksija s hipogonadotropnim hipogonadizmom; Sindromi Bardet-Biedl, Noonan, Prader-Willi in Prune-Belli.

Neplodnost pri ženskah zgodi z naslednjimi kršitvami. 1. Gonosomski sindromi (vključno z mozaičnimi oblikami): Shereshevsky-Turnerjev sindrom; gonadna disgeneza z nizko rastjo -

kariotipi: 45,X; 45X/46,XX; 45,X/47,XXX; Xq-izokromosom; del(Xq); del(Xp); r(X).

2. Gonadna disgeneza s celično linijo, ki nosi kromosom Y: mešana gonadna disgeneza (45,X/46,XY); gonadna disgeneza s kariotipom 46,XY (Swyerjev sindrom); gonadna disgeneza s pravim hermafroditizmom s celično linijo, ki nosi kromosom Y ali ima translokacije med kromosomom X in avtosomi; gonadna disgeneza pri triplo-X sindromu (47,XXX), vključno z mozaičnimi oblikami.

3. Avtosomni sindromi, ki jih povzročajo inverzije ali recipročne in Robertsonove translokacije.

4. Kromosomske aberacije v jajčnih celicah žensk, starejših od 35 let, kot tudi v jajčnih celicah žensk z normalnim kariotipom, pri katerih ima lahko 20% ali več jajčnih celic kromosomske nepravilnosti.

5. Mutacije v X-vezanih genih: polna oblika testikularne feminizacije; sindrom krhke X (FRAXA, fraX sindrom); Kalmanov sindrom (glejte zgoraj).

6. Genetski sindromi, pri katerih je neplodnost vodilni simptom: mutacije genov, ki kodirajo podenoto FSH, receptorje LH in FSH ter receptor GnRH; BPES sindromi (blefarofimoza, ptoza, epikantus), Denis-Drash in Frazier.

7. Genetski sindromi, pri katerih neplodnost ni vodilni simptom: pomanjkanje aromatične aktivnosti; pomanjkanje encimov steroidogeneze (21-beta-hidroksilaza, 17-beta-hidroksilaza); beta-talasemija, galaktozemija, hemokromatoza, miotonična distrofija, cistična fibroza, mukopolisaharidoze; mutacije v genu DAX1; Prader-Willijev sindrom.

Vendar pa ta klasifikacija ne upošteva številnih dednih bolezni, povezanih z moško in žensko neplodnostjo. Zlasti ni vključeval heterogene skupine bolezni, ki jih združuje skupno ime "avtosomno recesivni Kartagenerjev sindrom" ali sindrom negibljivosti cilij celic ciliiranega epitelija zgornjih dihalnih poti, bičkov spermijev, fibrij resice jajcevodov. Na primer, do danes je bilo identificiranih več kot 20 genov, ki nadzorujejo tvorbo bičkov semenčic, vključno s številnimi genskimi mutacijami.

DNA11 (9p21-p13) in DNAH5 (5p15-p14). Za ta sindrom je značilna prisotnost bronhiektazije, sinusitisa, popolne ali delne okvare notranjih organov, malformacij prsnih kosti, prirojene srčne bolezni, poliendokrinske insuficience, pljučnega in srčnega infantilizma. Moški in ženske s tem sindromom so pogosto, vendar ne vedno, neplodni, saj je njihova neplodnost odvisna od stopnje poškodbe motorične aktivnosti bičkov semenčic ali fibrij jajcevodnih resic. Poleg tega imajo bolniki sekundarno razvito anosmijo, zmerno izgubo sluha in nosne polipe.

ZAKLJUČEK

Kot sestavni del splošnega genetskega programa razvoja je ontogeneza organov reproduktivnega sistema večpovezan proces, ki je izjemno občutljiv na delovanje širokega spektra mutagenih in teratogenih dejavnikov, ki povzročajo razvoj dednih in prirojene bolezni, reproduktivne motnje in neplodnost. Zato je ontogeneza organov reproduktivnega sistema najbolj jasen prikaz skupnosti vzrokov in mehanizmov za razvoj in nastanek normalnih in patoloških funkcij, povezanih z glavnimi regulativnimi in zaščitnimi sistemi telesa.

Zanj so značilne številne značilnosti.

Mreža genov, vključena v ontogenezo človeškega reproduktivnega sistema, vključuje: žensko telo- 1700 + 39 genov, v moškem telesu - 2400 + 39 genov. Možno je, da bo v prihodnjih letih celotna genska mreža organov reproduktivnega sistema zavzela drugo mesto po številu genov za mrežo nevroontogeneze (kjer je 20 tisoč genov).

Delovanje posameznih genov in genskih kompleksov znotraj te genske mreže je tesno povezano z delovanjem spolnih hormonov in njihovih receptorjev.

Ugotovljene so bile številne kromosomske motnje diferenciacije spolov, povezane z nedisjunkcijo kromosomov v anafazi mitoze in profazi mejoze, numeričnih in strukturnih anomalij gonosomov in avtosomov (ali njihovih mozaičnih variant).

Ugotovljene so bile motnje v razvoju somatskega spola, povezane z napakami v tvorbi receptorjev za spolne hormone v ciljnih tkivih in razvojem ženskega fenotipa z moškim kariotipom - sindrom popolne feminizacije testisov (Morrisov sindrom).

Prebivalstvo številnih razvitih držav se sooča s problemom moških in ženska neplodnost. Pri 15% poročenih parov v naši državi pride do kršitve reproduktivne funkcije. Nekateri statistični izračuni pravijo, da je odstotek takih družin še višji. V 60 % primerov je vzrok za to ženska neplodnost, v 40 % primerov pa moška neplodnost.

Vzroki za moške reproduktivne motnje

Sekretorna (parenhimska) motnja, pri kateri je moteno nastajanje semenčic v semenskih tubulih mod, kar se kaže v aspermiji (v ejakulatu ni spermatogenetskih celic, pa tudi neposredno semenčic), azoospermiji (ni semenčic, so pa prisotne spermatogenetske celice) , oligozoospermija (struktura in mobilnost semenčic se spremenita).

disfunkcija testisov.
Hormonska motnja. Hipogonadotropni hipogonadizem je pomanjkanje hipofiznih hormonov, in sicer luteinizirajočega in folikle stimulirajočega, ki sodelujejo pri tvorbi semenčic in testosterona.
Avtoimunska motnja. Lasten imunske celice proizvajajo protitelesa proti semenčicam in jih tako uničijo.

motnja izločanja. Kršitev prehodnosti (obstrukcija, obturacija) vas deferensa, zaradi česar je izhod komponent sperme v sečnico skozi genitalni trakt moten. Lahko je trajna ali začasna, enostranska ali dvostranska. Sestava semena vključuje spermatozoide, skrivnost prostate in skrivnost semenskih veziklov.

Mešana kršitev. Izločevalno-vnetni ali izločevalno-toksični. Pojavi se zaradi posredne poškodbe spermatogenega epitelija s toksini, oslabljenega metabolizma in sinteze spolnih hormonov ter neposrednega škodljivega učinka bakterijskih toksinov in gnoja na spermo, kar vodi do poslabšanja njegovih biokemičnih lastnosti.

Drugi razlogi:

Seksi. Erektilna disfunkcija, motnje ejakulacije.
Psihološki. Anejakulacija (pomanjkanje ejakulacije).
Nevrološki (zaradi poškodbe hrbtenjače).

Vzroki za motnje reproduktivne funkcije žensk

Hormonska
Tumorji testisov (cistoma)
Posledice vnetnih procesov v mali medenici. Ti vključujejo nastanek adhezij, tubarno-peritonealni faktor ali, z drugimi besedami, obstrukcijo jajcevodov.
endometrioza
Tumorji maternice (miomi)

Zdravljenje ženske neplodnosti

Na podlagi rezultatov preiskav zdravnik predpiše določene metode zdravljenja neplodnosti. Običajno so glavne sile usmerjene v pravilno diagnozo vzroki za neplodnost.

Kdaj endokrine patologije, zdravljenje je sestavljeno iz normalizacije hormonskega ozadja in uporabe zdravil za stimulacijo jajčnikov.

Pri obstrukciji cevk je v zdravljenje vključena laparoskopija.

Endometriozo zdravimo tudi z laparoskopijo.

Napake v razvoju maternice odpravimo z možnostmi rekonstruktivne kirurgije.

Imunološki vzrok neplodnosti se odpravi z umetno oploditvijo z moževo semenčico.

Najtežje je zdraviti neplodnost, če vzrokov ni mogoče natančno ugotoviti. Praviloma se v tej izvedbi uporabljajo tehnologije IVF - umetna oploditev.

Zdravljenje moške neplodnosti

Če ima moški neplodnost, ki je sekretorne narave, to je povezana s kršitvijo spermatogeneze, je začetek zdravljenja sestavljen iz odprave vzrokov. se zdravijo nalezljive bolezni, vnetni procesi se odpravijo, uporabljajo hormonska sredstva za normalizacijo spermatogeneze.

Če ima moški bolezni, kot so dimeljska kila, kriptorhizem, varikokela in druge, je predpisano kirurško zdravljenje. Operacija prikazano v primerih, ko je neplodnost pri moških zaradi obstrukcije vas deferens. Največja težava je zdravljenje moške neplodnosti v primeru izpostavljenosti avtoimunskim dejavnikom, ko je gibljivost semenčic motena, delujejo antispermalna telesa. V tej možnosti dodelite hormonski pripravki, uporabljajte lasersko terapijo, pa tudi plazmaferezo in drugo.

V zadnjem času v reproduktivno medicino aktivno se preučuje vpliv bioloških dejavnikov moškega telesa na njegovo plodnost (plodnost), pa tudi na zdravje potomcev. Poskusimo odgovoriti na nekaj vprašanj v zvezi s to temo Sposobnost razmnoževanja oziroma reprodukcija je glavna značilnost živih bitij. Pri ljudeh je za uspešno izvedbo tega procesa potrebna ohranitev reproduktivne funkcije - tako na strani ženske kot na strani moškega. Skupek različnih dejavnikov, ki vplivajo na reproduktivno sposobnost (plodnost) pri moških, imenujemo »moški« dejavnik. Čeprav v večini primerov pod tem izrazom razumemo različne okoliščine, ki negativno vplivajo na plodnost moškega, je seveda treba »moški« dejavnik obravnavati kot širši pojem.

Neplodnost v zakonu, neučinkovitost njenega zdravljenja, tudi s pomočjo metod asistirane reprodukcije (oploditev in vitro itd.), Različne oblike spontanih splavov (ponavljajoči se splavi), kot so spontani splavi, spontani splavi, so lahko povezani z negativen vpliv"moški" faktor. Če upoštevamo genetski prispevek staršev k zdravju svojih potomcev, je na splošno približno enak tako za ženske kot za moške. Ugotovljeno je bilo, da je vzrok neplodnosti v zakonu v približno tretjini primerov kršitev reproduktivne funkcije pri ženskah, v tretjini - pri moških, v tretjini primerov pa je kombinacija takšnih motenj opažena pri oba zakonca.

Vzroki moške neplodnosti

Neplodnost pri moških je najpogosteje povezana s kršitvijo prehodnosti vas deferensov in / ali tvorbo semenčic (spermatogeneza). Tako se v približno polovici primerov neplodnosti pri moških odkrije zmanjšanje kvantitativnih in / ali kakovostnih parametrov sperme. Vzrokov za reproduktivno disfunkcijo pri moških je ogromno, pa tudi dejavnikov, ki lahko prispevajo k njihovemu pojavu. Po svoji naravi so ti dejavniki lahko fizični (izpostavljenost visokim ali nizkim temperaturam, radioaktivnim in drugim vrstam sevanja itd.), kemični (izpostavljenost različnim strupenim snovem). stranski učinek zdravila ipd.), biološke (spolno prenosljive okužbe, razne bolezni notranjih organov) in socialne (kronični stres). Vzrok neplodnosti pri moških je lahko povezan s prisotnostjo dednih bolezni, bolezni endokrinega sistema, avtoimunskih motenj - proizvodnja protiteles v telesu moškega proti lastnim celicam, na primer proti spermijem.

Vzrok reproduktivnih težav pri moških so lahko genetske motnje, zlasti spremembe v genih, ki sodelujejo pri nadzoru vseh procesov v telesu.

V veliki meri je stanje reproduktivne funkcije pri moških odvisno od razvoj organov genitourinarnega sistema, puberteta. Procesi, ki nadzorujejo razvoj reproduktivnega sistema, začnejo delovati že v prenatalnem obdobju. Še pred polaganjem spolnih žlez se izven tkiv zarodka izolirajo primarne zarodne celice, ki se premaknejo v območje bodočih testisov. Ta stopnja je zelo pomembna za bodočo plodnost, saj lahko odsotnost ali pomanjkanje primarnih zarodnih celic v razvijajočih se modih povzroči resne motnje spermatogeneze, kot je odsotnost semenčic v semenski tekočini (azoospermija) ali huda oligozoospermija (število semenčic manj kot 5 milijonov / ml). Različne kršitve Razvoj spolnih žlez in drugih organov reproduktivnega sistema je pogosto posledica genetskih vzrokov in lahko privede do motenega spolnega razvoja in v prihodnosti do neplodnosti ali zmanjšane plodnosti. Pomembna vloga pri razvoju in zorenju reproduktivnega sistema igrajo hormoni, predvsem spolni. Različne endokrine motnje, povezane s pomanjkanjem ali presežkom hormonov, oslabljena občutljivost na kateri koli hormon, ki nadzoruje razvoj organov reproduktivnega sistema, pogosto vodijo do reproduktivne odpovedi.

Osrednje mesto v moški reproduktivni sferi zaseda spermatogeneza. To je kompleksen večstopenjski proces razvoja in zorenja semenčic iz nezrelih zarodnih celic. Povprečno trajanje zorenja semenčic traja približno dva meseca in pol. Normalen potek spermatogeneze zahteva usklajeno delovanje številnih dejavnikov (genetskih, celičnih, hormonskih in drugih). Zaradi te kompleksnosti je spermatogeneza "lahka tarča" za vse vrste negativnih vplivov. Različne bolezni, neugodni okoljski dejavniki, nezdrav življenjski slog (nizka telesna aktivnost, slabe navade itd.), kronična stresne situacije, vključno s tistimi, ki so povezani s porodno dejavnostjo, lahko povzročijo motnje spermatogeneze in posledično zmanjšanje plodnosti.

V zadnjih desetletjih je bilo ugotovljeno očitno poslabšanje kazalnikov kakovosti sperme. V zvezi s tem so bili standardi za kakovost semenske tekočine večkrat revidirani. deska normalno količino(koncentracija) semenčic se je večkrat zmanjšala in je zdaj 20 milijonov / ml. Menijo, da je razlog za tako "padec" kakovosti sperme predvsem povezan s poslabšanjem okoljskih razmer. Seveda se s starostjo zmanjšujeta količina in kakovost semenčic (število, gibljivost in delež normalnih semenčic), pa tudi drugi parametri semenčic, ki lahko vplivajo na moško plodnost. Vendar je treba opozoriti, da stanje spermatogeneze v veliki meri določajo genetski dejavniki, prisotnost bolezni in / ali dejavniki, ki negativno vplivajo na nastanek semenčic.

Kljub uporabi številnih sodobnih diagnostičnih metod ostane vzrok neplodnosti v skoraj polovici primerov nepojasnjen. Rezultati številnih raziskav kažejo, da genetski vzroki zavzemajo eno vodilnih mest tako med vzroki neplodnosti kot ponavljajočih se spontanih splavov. Poleg tega so lahko genetski dejavniki glavni vzrok za nepravilnosti v spolnem razvoju, pa tudi za številne endokrinološke, imunološke in druge bolezni, ki vodijo v neplodnost.

Kromosomske mutacije (sprememba števila in / ali strukture kromosomov), kot tudi motnje genov, ki nadzorujejo reproduktivno funkcijo pri moških, lahko povzročijo neplodnost ali spontani splav. Tako je zelo pogosto moška neplodnost, povezana s hudo kršitvijo spermatogeneze, posledica numeričnih anomalij spolnih kromosomov. Motnje Y-kromosoma na določenem področju so eden najpogostejših genetskih vzrokov (približno 10 %) neplodnosti pri moških, povezanih z azoospermijo in hudo oligozoospermijo. Pogostost teh motenj doseže 1 na 1000 moških. Kršitev prehodnosti vas deferensov je lahko posledica prisotnosti tako pogoste genetske bolezni, kot je cistična fibroza (cistična fibroza trebušne slinavke) ali njenih atipičnih oblik.

V zadnjih letih je vpliv epigenetski (supragenetski) dejavniki o reproduktivni funkciji in njihovi vlogi pri dedni patologiji. Različne supramolekularne spremembe v DNK, ki niso povezane s kršitvijo njenega zaporedja, lahko v veliki meri določajo aktivnost genov in so celo vzrok za številne dedne bolezni (tako imenovane imprinting bolezni). Nekateri raziskovalci opozarjajo na večkratno povečanje tveganja za podobne genetske bolezni po uporabi metod. oploditev in vitro. Nedvomno lahko epigenetske motnje povzročijo reproduktivne motnje, vendar njihova vloga na tem področju ostaja slabo razumljena.

Pomembno je omeniti, da se genetski vzroki ne kažejo vedno kot primarna neplodnost (če nosečnosti ni bilo). V številnih primerih sekundarne neplodnosti, tj. kadar do ponovne nosečnosti ne pride, je lahko vzrok povezan z genetskimi dejavniki. Opisani so primeri, ko so moški, ki so že imeli otroke, kasneje imeli hudo motnjo spermatogeneze in posledično neplodnost. Zato genetsko testiranje za bolnike oziroma pare z reproduktivne težave izvajajo ne glede na to, ali imajo otroke ali ne.

Načini premagovanja neplodnosti

Premagovanje neplodnosti, vključno v nekaterih primerih s tako hudimi oblikami reproduktivnih motenj pri moških, kot so azoospermija (odsotnost semenčic v ejakulatu), oligozoospermija (zmanjšanje števila semenčic) in astenozoospermija (zmanjšanje števila mobilnih oblik, kot tudi hitrost gibanja semenčic v semenu) huda stopnja, je postalo možno zaradi razvoja metod oploditve in vitro (IVF). Pred več kot desetimi leti je bila razvita takšna metoda IVF, kot je oploditev jajčeca z enim semenčicom (ICSI, ICSI - Intracytoplasmic Sperm Injection). Tako kot običajna in vitro oploditev se ta tehnika pogosto uporablja v klinikah za IVF. Vendar pa je treba zapomniti, da uporaba tehnologij asistirane reprodukcije ne more le rešiti težave z zanositvijo, temveč tudi prenašati genetske motnje, kar povečuje tveganje za dedovanje mutacij, povezanih z reproduktivna patologija. Zato morajo vsi bolniki, pa tudi darovalci zarodnih celic, pred programi IVF opraviti medicinsko genetsko testiranje in svetovanje.

Citogenetska študija (analiza nabora kromosomov) je predpisana za vse pare z neplodnostjo ali ponavljajočimi se spontanimi splavi. Če je indicirano, se priporočajo dodatne genetske študije.

Za razliko od žensk (zlasti starejših od 35 let) pri moških s starostjo ne pride do resnega povečanja števila zarodnih celic z napačnim nizom kromosomov. Zato velja, da starost moškega ne vpliva na pogostost kromosomskih nepravilnosti pri potomcih. To dejstvo je razloženo s posebnostmi ženske in moške gametogeneze - zorenja zarodnih celic. Pri ženskah ob rojstvu jajčniki vsebujejo končno število zarodnih celic (približno 450-500), ki se uporabljajo šele z nastopom pubertete. Delitev zarodnih celic in zorenje semenčic traja pri moških do starosti. Večina kromosomskih mutacij se pojavi v zarodnih celicah. V povprečju ima 20 % vseh oocitov (jajčec) zdravih mladih žensk kromosomske nepravilnosti. Pri moških ima 5-10 % vseh semenčic kromosomske nepravilnosti. Njihova pogostnost je lahko večja, če pride do sprememb (številčnih ali strukturnih kromosomskih anomalij) v moškem kromosomskem nizu. Hude motnje spermatogeneze lahko povzročijo tudi povečanje števila semenčic z nenormalnim nizom kromosomov. Možno je oceniti stopnjo kromosomskih mutacij v moških zarodnih celicah z uporabo molekularne citogenetske študije (FISH analiza) semenčic. Takšna študija na zarodkih, pridobljenih po in vitro oploditvi, omogoča izbiro zarodkov brez kromosomskih nepravilnosti, pa tudi izbiro spola nerojenega otroka, na primer v primeru dednih bolezni, povezanih s spolom.

Ne glede na starost lahko pari, ki načrtujejo nosečnost in jih skrbi zdravje bodočih potomcev, zlasti rojstvo otrok z genetskimi motnjami, poiščejo ustrezno pomoč pri medicinsko genetskih svetovalnicah. Izvajanje genetske preiskave razkrije prisotnost dejavnikov, ki ne podpirajo rojstva zdravih potomcev.

Razen če ni razloga za zaskrbljenost zaradi tega, ni posebnih priprav na prihodnjo nosečnost. In če je potrebno, glede na trajanje zorenja semenčic, je treba takšno pripravo začeti vsaj tri mesece vnaprej, najbolje pa šest mesecev do enega leta. V tem obdobju je priporočljivo, da ne uporabljate močnih zdravil. Človek se mora vzdržati ali se znebiti slabih navad, če je mogoče, izključiti ali zmanjšati vpliv poklicnih in drugih škodljivih dejavnikov. Zelo koristno je razumno ravnotežje med telesno dejavnostjo in počitkom. Pomembno je vedeti, da psiho-čustveno razpoloženje ni majhnega pomena za zakonca, ki načrtuje nosečnost.

Nedvomno so zelo pomembne biološke komponente, ki jih starši prenašajo na otroka. Na zdravje in razvoj otroka pa pomembno vplivajo tudi socialni dejavniki. Številne študije so pokazale, da raven intelektualnih sposobnosti in značaj osebe do neke mere določajo genetski dejavniki. Vendar je treba vedeti, da je stopnja razvoja duševnih sposobnosti v veliki meri določena s socialnimi dejavniki - izobrazbo. Samo starost staršev ne more vplivati na stopnjo razvoja otrok. Zato je razširjeno prepričanje, da se geniji pogosteje rodijo starejšim očetom, neutemeljeno.

Če povzamem, bi rad omenil, da je zdravje otroka enako odvisno od zdravja obeh staršev. In prav je, če bosta to imela v mislih bodoči očka in bodoča mamica.

Neplodnost obstaja že tisočletja in se bo pojavljala tudi v prihodnosti. Vodilni raziskovalec Laboratorija za genetiko reproduktivnih motenj Zvezne državne proračunske znanstvene ustanove Medical Genetic center znanosti«, Doktor medicinskih znanosti Vjačeslav Borisovič Černih.

Vjačeslav Borisovič, kateri so glavni vzroki reproduktivne disfunkcije?

Vzrokov in dejavnikov reproduktivne disfunkcije je veliko. To so lahko genetsko pogojene motnje (različne kromosomske in genske mutacije), negativni okoljski dejavniki, pa tudi njihova kombinacija - večfaktorska (večfaktorska) patologija. Veliko primerov neplodnosti in spontanih splavov je posledica kombinacije različnih genetskih in negenetskih (okoljskih) dejavnikov. Toda večina resnih oblik motenj reproduktivnega sistema je povezana z genetskimi dejavniki.

Z razvojem civilizacije in propadanjem okolja se je reproduktivno zdravje oseba. Poleg genetskih vzrokov lahko na plodnost (zmožnost lastnega potomstva) vpliva veliko različnih negenetskih dejavnikov: pretekle okužbe, tumorji, poškodbe, operacije, obsevanje, zastrupitve, hormonske in avtoimunske motnje, kajenje, alkohol, mamila. , stres in duševne motnje, nezdrav način življenja, poklicna tveganja in drugo.

Različne okužbe, predvsem spolno prenosljive, lahko povzročijo zmanjšano plodnost ali neplodnost, malformacije ploda in/ali spontani splav. Zapleti zaradi okužbe (npr. orhitis in orhiepididimitis pri dečkih z mumpsom) in zaradi zdravljenja zdravila(antibiotiki, kemoterapija) pri otroku in celo pri plodu med njegovim intrauterinim razvojem (ko mati jemlje zdravila med nosečnostjo), lahko privedejo do motenj gametogeneze in povzročijo reproduktivne težave, s katerimi se bo srečeval kot odrasel.

V zadnjih desetletjih so se kazalniki kakovosti semenske tekočine pri moških bistveno spremenili, zato so bili standardi za njeno analizo, spermogrami, večkrat spremenjeni. Če je sredi prejšnjega stoletja koncentracija 100-60-40 milijonov semenčic v enem mililitru veljala za normo, je bila ob koncu dvajsetega stoletja 20 milijonov, zdaj pa se je spodnja meja norme "spustila" na 15 milijonov v 1 mililitru, z volumnom najmanj 1,5 ml in skupnim številom najmanj 39 milijonov Revidirani so tudi kazalniki gibljivosti in morfologije semenčic. Sedaj predstavljajo vsaj 32 % progresivno gibljivih in vsaj 4 % normalnih semenčic.

Kakor koli že, neplodnost je obstajala pred tisoči in milijoni let in se bo pojavljala tudi v prihodnosti. In to ni registrirano samo v svetu ljudi, ampak tudi pri različnih živih bitjih, vključno z neplodnostjo ali spontanim splavom, ki je lahko povezan z genetskimi motnjami, ki blokirajo ali zmanjšajo sposobnost rojevanja otrok.

Katere so te kršitve?

obstaja veliko število genetske motnje razmnoževanja, ki lahko prizadenejo različne nivoje dednega aparata – genoma (kromosomskega, genskega in epigenetskega). Negativno lahko vplivajo na različne faze razvoja ali delovanje reproduktivnega sistema, stopnje reproduktivnega procesa.

Nekatere genetske motnje so povezane z anomalijami v oblikovanju spola in malformacijami spolnih organov. Na primer, če deklica v maternici ne oblikuje ali razvije nobenega organa reproduktivnega sistema, se lahko rodi z nerazvitostjo ali celo brez jajčnikov ali maternice in jajcevodov. Fant ima lahko malformacije, povezane z nepravilnostmi moških spolnih organov, na primer nerazvitost enega ali obeh testisov, epididimisa ali vas deferensa, kriptorhidizma, hipospadije. V posebej hudih primerih pride do kršitev oblikovanja spola do te mere, da je ob rojstvu otroka celo nemogoče določiti njegov spol. Na splošno so malformacije reproduktivnega sistema na tretjem mestu med vsemi prirojenimi anomalijami - za malformacijami srčno-žilnega in živčnega sistema.

Druga skupina genetskih motenj ne vpliva na nastanek spolnih organov, vendar vodi do zamude v puberteti in / ali do kršitve gametogeneze (procesa nastajanja zarodnih celic), hormonske regulacije delovanja hipotalamus-hipofize - gonadna os. To pogosto opazimo pri poškodbah možganov, pri disfunkciji spolnih žlez (hipogonadizem) ali drugih organov endokrinega sistema in lahko na koncu vodi do neplodnosti. Kromosomske in genske mutacije lahko vplivajo samo na gametogenezo - popolnoma ali delno motijo proizvodnjo zadostnega števila in kakovosti zarodnih celic, njihovo sposobnost sodelovanja pri oploditvi in razvoju normalnega zarodka / ploda.

Genetske motnje so pogosto vzrok ali dejavniki spontanega splava. Na splošno se večina izgub nosečnosti zgodi zaradi na novo nastalih kromosomskih mutacij, ki nastanejo med delitvijo nezrelih zarodnih celic. Dejstvo je, da "težke" kromosomske mutacije (na primer tetraploidija, triploidija, monosomija in večina avtosomnih trisomij) niso združljive z nadaljnjim razvojem zarodka in ploda, zato se v takšnih situacijah večina spočetij ne konča s porodom. .

Koliko parov se sooča s to težavo?

Na splošno se s problemom neplodnosti sooča 15-18 % poročenih parov, vsaka sedma (približno 15 %) klinično zabeleženih nosečnosti pa se konča s spontanim splavom. Večina nosečnosti se spontano prekine v najzgodnejših obdobjih. Pogosto se to zgodi tako zgodaj, da ženska sploh ni vedela, da je noseča – gre za tako imenovane predklinične izgube (neevidentirane nosečnosti). Približno dve tretjini vseh nosečnosti se izgubita v prvem trimesečju – do 12 tednov. Za to obstajajo biološki razlogi: število kromosomskih mutacij v abortivnem materialu je približno 50-60%, največje pri anembrioniji. V prvih dneh - tednih je ta odstotek še višji - doseže 70%, mozaicizem v nizu kromosomov pa se pojavi pri 30-50% zarodkov. Ni zelo povezano s tem. visoka učinkovitost(približno 30-40%) nosečnost v programih IVF / ICSI brez predimplantacijske genetske diagnoze (PGD).

Kdo je bolj verjetno nosilec "pokvarjenega" gena - moški ali ženska? In kako razumeti, kako genetsko "združljiva" sta zakonca?

- »Moški« in »ženski« dejavniki neplodnosti se pojavljajo približno enako pogosto. Hkrati ima tretjina neplodnih parov motnje reproduktivnega sistema pri obeh zakoncih. Vsi so seveda zelo različni. Nekatere genetske motnje so pogostejše pri ženskah, druge pa pogostejše ali prevladujejo pri moških. Obstajajo tudi pari s hudimi ali hudimi motnjami reproduktivnega sistema enega od partnerjev, pa tudi z zmanjšano plodnostjo pri obeh zakoncih, pri čemer imata zmanjšano sposobnost zanositve in/ali povečano tveganje zanositve. Pri menjavi partnerja (pri srečanju partnerja z normalnim ali visokim reproduktivnim potencialom) lahko pride do nosečnosti. V skladu s tem vse to povzroča prazne fikcije o "nezdružljivosti zakoncev". Toda kot taka pri nobenem paru ni genetske nezdružljivosti. V naravi obstajajo ovire za medvrstno križanje – v različni tipi obstaja drugačen nabor kromosomov. Toda vsi ljudje pripadamo isti vrsti - Homo sapiens.

Kako naj potem par poskrbi, da ni neploden in, kar je najpomembneje, da ima lahko zdrave potomce?

Nemogoče je vnaprej reči, ali bo določen par imel težave z zanositvijo ali ne. Za to je potrebno izvesti celovit pregled. In po tem je nemogoče zagotoviti uspeh začetka nosečnosti. To je posledica dejstva, da je sposobnost plodnosti (imeti živega potomca) zelo kompleksna fenotipska lastnost.

Predvideva se, da na razmnoževalni sistemčloveka, njegova sposobnost imeti otroke vpliva na vsaj vsak 10. gen - skupaj približno 2-3 tisoč genov. Poleg mutacij je v človeškem genomu veliko (milijonov) variant (polimorfizmov) DNK, katerih kombinacija je osnova genetske predispozicije za določeno bolezen. Kombinacija različnih genetskih variant, ki vplivajo na sposobnost imeti potomce, je preprosto ogromna. Mnogi genetski vzroki za neplodnost ne klinične manifestacije iz reproduktivnega sistema. Številne genetsko pogojene motnje reproduktivnega sistema so klinično videti enake iz popolnoma različnih razlogov, vključno z različnimi kromosomskimi in genskimi mutacijami, številne tako imenovane nesindromske motnje nimajo specifične klinična slika, kar bi lahko nakazovalo specifičen genetski učinek. Vse to močno otežuje iskanje genetskih motenj in diagnostiko dednih bolezni. Na žalost obstaja velik razkorak med poznavanjem človeške genetike in njeno praktično uporabo v medicini. Poleg tega v Rusiji močno primanjkuje genetikov, citogenetikov in drugih specialistov medicinske genetike.

Vendar pa je ob številnih dednih boleznih in reproduktivnih motnjah, tudi tistih, povezanih z genetskimi dejavniki, mogoče imeti zdrave otroke. Seveda pa je treba zdravljenje in preventivo načrtovati tako, da čim bolj zmanjšamo tveganje za nastanek dednih bolezni in malformacij pri potomcih.

V idealnem primeru bi moral vsak zakonski par pred načrtovanjem nosečnosti opraviti celovit, vključno z medicinsko genetskim pregledom in svetovanjem. Genetik bo preučil anamnezo, rodovnik in po potrebi izvedel posebne teste za identifikacijo genetskih bolezni/motenj ali njihovega prenašanja. Izvaja se klinični pregled, citogenetska študija, analiza kromosomov. Po potrebi jih dopolnimo s podrobnejšo molekularno genetsko ali molekularno citogenetično študijo, to je študijo genoma za nekatere specifične genske mutacije ali mikrostrukturne preureditve kromosomov. Hkrati je genetska diagnoza eksploratorna, potrdi, vendar ne more popolnoma izključiti prisotnosti genetskega dejavnika. Lahko je namenjen iskanju mutacij in če jih najdemo, je to velik uspeh. Če pa mutacije niso bile najdene, to ne pomeni, da ne obstajajo.

Če je že sama diagnoza genetskih motenj tako zapletena, kaj potem reči o zdravljenju?

- Samih genetskih sprememb res ni mogoče popraviti. Vsaj do danes je bilo gensko zdravljenje razvito le za manjše število dednih bolezni, te bolezni pa so pretežno nereproduktivne. Vendar to ne pomeni, da genetskih bolezni, ki vplivajo na reprodukcijo, ni mogoče zdraviti. Dejstvo je, da je zdravljenje lahko različno. Če govorimo o odpravi vzroka bolezni, potem je to zaenkrat res nemogoče. Obstaja pa še ena stopnja zdravljenja - boj proti mehanizmom razvoja bolezni. Na primer, pri boleznih, povezanih s kršitvijo proizvodnje gonadotropnih ali spolnih hormonov, je učinkovito nadomestno ali hormonsko stimulativno zdravljenje. Toda z okvaro receptorja za hormon (na primer za moške androgene) je zdravljenje lahko neučinkovito.

Številne težave v rodnosti je mogoče uspešno rešiti s pomočjo tehnologij asistirane reprodukcije (ART), med katerimi posebno mesto zavzema metoda IVF – oploditev in vitro. IVF številnim parom s hudimi oblikami neplodnosti in ponavljajočimi se splavi, vključno s tistimi, ki so posledica genetskih vzrokov, daje možnost, da imajo svoje potomce.

S pomočjo metod asistirane reprodukcije je postalo mogoče premagati neplodnost, tudi s tako hudimi motnjami plodnosti pri moških, kot so azoospermija, oligozoospermija in huda asteno-/teratozoospermija, z obstrukcijo ali odsotnostjo jajcevodov, hude motnje zorenja jajčec pri ženskah. . V primeru odsotnosti ali okvare lastnih spolnih celic (zrelih zarodnih celic) je mogoče doseči spočetje in roditi otroka z zarodnimi celicami darovalca, in če je nemogoče vzdržati, se zateči k programu nadomestnega materinstva.

Dodatne metode selekcije zarodnih celic omogočajo uporabo kakovostnejših moških zarodnih celic za oploditev. In predimplantacijska genetska diagnostika (PGD) zarodkov, ki je namenjena prepoznavanju kromosomskih in genskih mutacij, pomaga roditi genetsko zdrave potomce, ki nimajo mutacij, ki so jih nosili starši.

Tehnologije asistirane reprodukcije lahko pomagajo tudi parom s povečanim tveganjem za spontani splav ali rojstvo otroka z neuravnoteženim kariotipom in hudimi malformacijami. V takih primerih je postopek IVF s predimplantacijo genetska diagnostika, pri katerem se izberejo zarodki z normalnim naborom kromosomov, ki nimajo mutacij. Nove so tudi metode asistirane oploditve. Na primer, pri ženskah s slabo kakovostjo jajčnih celic (ženske zarodne celice med rastjo v jajčniku) se uporablja tehnologija rekonstrukcije jajčnih celic, ki uporablja celice darovalca, iz katerih so bila odstranjena jedra. V te celice se vstavijo jedra prejemnikov, nato pa se oplodijo s semenčico moža.

Ali obstajajo kakšne "slabosti" tehnologij asistirane reprodukcije?

— Da, to lahko negativno vpliva na demografsko sliko v prihodnosti. Med pari, ki imajo težave z zanositvijo in gredo na IVF, se poveča pogostnost genetskih sprememb, zlasti tistih, ki so povezane s kršitvijo reproduktivnega sistema. Vključno s tistimi, ki niso diagnosticirani in se lahko prenesejo na prihodnje generacije. In to pomeni, da bodo prihodnje generacije vedno bolj nosile breme genskih mutacij in polimorfizmov, povezanih z neplodnostjo in spontanim splavom. Da bi zmanjšali verjetnost za to, sta potrebna razširjena medicinsko genetska preiskava in svetovanje parom s težavami v rodnosti, tudi pred IVF, ter razvoj in razširjena uporaba prenatalne (predimplantacijske in prenatalne) diagnostike.