"Vsak deseti gen vpliva na reproduktivni sistem človeka. Genetski vzroki moške neplodnosti. Podaljšana
Določeno vlogo igra nenormalna kondenzacija kromosomskih homologov, kar vodi do zakrivanja in izginotja točk iniciacije konjugacije in posledično do napak v mejozi, ki se pojavijo v kateri koli od njegovih faz in faz. Nepomemben del kršitev gre pripisati sinaptičnim napakam v profazi prvega
v obliki asinaptičnih mutacij, ki zavirajo spermatogenezo vse do stopnje pahitena v profazi I, kar vodi do presežka števila celic v leptotenu in zigotenu, odsotnosti genitalnega vezikula v pahitenu, določa prisotnost nekonjugirajočega dvovalentnega segmenta in nepopolno oblikovanega sinaptonemalnega kompleksa.
Pogostejše so desinaptične mutacije, ki blokirajo gametogenezo vse do faze metafaze I, povzročajo okvare SC, vključno z njegovo razdrobljenostjo, popolno odsotnostjo ali nepravilnostjo in asimetrijo konjugacije kromosomov.
Obenem lahko opazimo delno sinaptirane bi- in multisinaptonemalne komplekse, njihove povezave s spolnimi dvovalentnimi XY, ki se ne premaknejo na obrobje jedra, ampak se v njegovem osrednjem delu "zasidrajo". Spolni telesci niso oblikovani v takšnih jedrih, celice s temi jedri pa so izbrane na stopnji pahitena - to je t.i. smrdeča aretacija.
Razvrstitev genetskih vzrokov neplodnosti
1. Gonozomski sindromi (vključno z mozaične oblike): Klinefelterjevi sindromi (karitipi: 47, XXY in 47, XYY); YY aneuploidija; inverzija spola (46, XX in 45, X - moški); strukturne mutacije Y kromosoma (delecije, inverzije, obročni kromosomi, izohromosomi).
2. Avtosomski sindromi, ki jih povzročajo: vzajemne in Robertsonijeve translokacije; druge strukturne preureditve (vključno z markernimi kromosomi).
3. Sindromi, ki jih povzroča trisomija 21 (Downova bolezen), delna podvajanja ali brisanja.
4. kromosomski heteromorfizmi: inverzija kromosoma 9 ali Ph (9); družinska inverzija Y kromosoma; povečan heterokromatin Y kromosoma (Ygh +); povečan ali zmanjšan pericentromerni konstitutivni heterokromatin; povečani ali podvojeni sateliti akrocentričnih kromosomov.
5. Kromosomske aberacije v spermih: hude primarne testiculopatije (posledice radioterapije ali kemoterapije).
6. Mutacije genov, povezanih z Y (na primer mikrodelekcija na AZF lokusu).
7. Mutacije genov, povezanih z X: sindrom neobčutljivosti za androgene; Kalmanov in Kennedyjev sindrom. Razmislite o Kalmanovem sindromu, prirojeni (pogosto družinski) motnji izločanja gonadotropinov pri obeh spolih. Sindrom nastane zaradi okvare hipotalamusa, ki se kaže s pomanjkanjem hormona, ki sprošča gonadotropin, kar vodi do zmanjšanja proizvodnje gonadotropinov v hipofizi in do razvoja sekundarnega hipogonadotropnega hipogonadizma. Spremlja ga okvara vohalnih živcev in se kaže kot anosmija ali hiposmija. Pri bolnih moških opazimo evnuhoidizem (testisi ostanejo na pubertalni ravni po velikosti in doslednosti), barvni vid je odsoten, prisotna je prirojena gluhost, razcepitev ustnic in nepca, kriptorhidizem in kostna patologija s skrajšanjem IV metakarpalne kosti. Včasih se pojavi ginekomastija. Kdaj histološki pregled razkrijejo se nezreli seminiferni tubuli, obloženi s celicami Sertoli, spermatogonijo ali primarnimi spermatociti. Leydigove celice so odsotne, namesto njih mezenhimski prekurzorji, ki se po dajanju gonadotropinov razvijejo v Leydigove celice. X-vezano obliko Kalmanovega sindroma povzroča mutacija gena KAL1, ki kodira anosmin. Ta protein igra ključno vlogo pri migraciji izločajočih se celic in pri naraščanju vohalnih živcev v hipotalamus. Opisana sta tudi avtosomno prevladujoča in avtosomno recesivna dednost te bolezni.
8. Genetski sindromi, pri katerih je neplodnost vodilni simptom: mutacije gena za cistično fibrozo, ki jih spremlja odsotnost vas deferenov; Sindroma CBAVD in CUAVD; mutacije genov, ki kodirajo beta podenoto LH in FSH; mutacije genov, ki kodirajo receptorje za LH in FSH.
9. genetski sindromi, pri katerih neplodnost ni glavni simptom: nezadostna aktivnost encimov za steroidogenezo (21-beta-hidroksilaza itd.); pomanjkanje aktivnosti reduktaze; Fanconijeva anemija, hemokromatoza, betatalasemija, miotonska distrofija, možganska ataksija s hipogonadotropnim hipogonadizmom; Sindromi Bardet-Biedl, Noonan, Prader-Willi in Prune-Belli.
Neplodnost pri ženskahse zgodi z naslednjimi kršitvami. 1. Gonosomalni sindromi (vključno z mozaičnimi oblikami): sindrom Shereshevsky-Turner; disgeneza spolnih žlez s kratko rastjo -
kariotipi: 45, X; 45X / 46, XX; 45, X / 47, XXX; Xq izohromosom; del (Xq); del (Xp); r (X).
2. disgeneza žlez s črto celic, ki nosijo Y-kromosom: mešana disgeneza spolnih žlez (45, X / 46, XY); gogenezna disgeneza s kariotipom 46, XY (Swierov sindrom); disgeneza žlez s pravim hermafroditizmom s črto celic, ki nosijo Y kromosom ali imajo translokacije med X kromosomom X in avtosomi; disgeneza spolnih žlez pri sindromu triplo-X (47, XXX), vključno z mozaičnimi oblikami.
3. Avtomatski sindromi, ki jih povzročajo inverzije ali vzajemne in Robertsonijeve premestitve.
4. Kromosomske aberacije v oocitih žensk, starejših od 35 let, in v oocitih žensk z običajnim kariotipom, pri katerih ima 20% oocitov ali več kromosomske nepravilnosti.
5. Mutacije v genih, povezanih z X: popolna oblika feminizacije testisov; krhki X sindrom (FRAXA, fraX sindrom); Kalmanov sindrom (glej zgoraj).
6. genetski sindromi, pri katerih je neplodnost glavni simptom: mutacije v genih, ki kodirajo podenoto FSH, receptorje za LH in FSH ter gonadoliberinski receptor; BPES sindromi (blefarofimoza, ptoza, epicanthus), Denis-Dresch in Frezier.
7. Genetski sindromi, pri katerih neplodnost ni glavni simptom: pomanjkanje aromatične aktivnosti; pomanjkanje encimov steroidogeneze (21-beta-hidroksilaza, 17-beta-hidroksilaza); beta talasemija, galaktozememija, hemokromatoza, miotonska distrofija, cistična fibroza, mukopolisaharidoza; mutacije v genu DAX1; Prader-Willijev sindrom.
Vendar ta razvrstitev ne upošteva števila dedne boleznipovezane z moškim in ženska neplodnost... Zlasti ni vključevala heterogene skupine bolezni, ki jo združuje splošno ime "avtosomno recesivni sindrom Kartagenerja" ali sindrom nepremičnosti cilijev celic ciliiranega epitelija zgornjih dihalnih poti, semenčic iz semenčic, fibrije vilisov jajčnikov. Do danes je bilo na primer ugotovljenih več kot 20 genov, ki nadzirajo nastajanje semenčic, vključno s številnimi genskimi mutacijami
DNA11 (9p21-p13) in DNAH5 (5p15-p14). Za ta sindrom je značilna prisotnost bronhiektazije, sinusitisa, popolne ali delne obratne lokacije notranjih organov, nepravilnosti v kosteh prsnega koša, prirojena srčna bolezen, poliendokrinska insuficienca, pljučna in srčna infantilnost. Moški in ženske s tem sindromom so pogosto, vendar ne vedno, neplodni, saj je njihova neplodnost odvisna od stopnje poškodbe motorične aktivnosti semenčic flagella ali fibrije vilij jajcevodov. Poleg tega imajo bolniki sekundarno razvito anosmijo, zmerno izgubo sluha, nosne polipe.
ZAKLJUČEK
Kot sestavni del splošnega genetskega programa razvoja je ontogeneza organov reproduktivnega sistema večvezen proces, izjemno občutljiv na delovanje širokega spektra mutagenih in teratogenih dejavnikov, ki povzročajo razvoj dednih in prirojenih bolezni, motenj reproduktivna funkcija in neplodnost. Zato je ontogenija organov reproduktivnega sistema najvidnejši prikaz skupnosti vzrokov in mehanizmov razvoja in oblikovanja tako normalnih kot patoloških funkcij, povezanih z glavnimi regulacijskimi in obrambnimi sistemi telesa.
Odlikujejo ga številne značilnosti.
Genska mreža, ki sodeluje v ontogeniji človeškega reproduktivnega sistema, vključuje: žensko telo - 1700 + 39 genov, v moškem telesu - 2400 + 39 genov. Možno je, da bo celotna genska mreža organov reproduktivnega sistema v prihodnjih letih po številu genov po mreži nevroontogeneze (kjer je 20 tisoč genov) na drugem mestu.
Delovanje posameznih genov in genskih kompleksov v tej genski mreži je tesno povezano z delovanjem spolnih hormonov in receptorjev nanje.
Ugotovljene so bile številne kromosomske nepravilnosti pri diferenciaciji spola, povezane s kromosomsko neskladnostjo v anafazi mitoze in profaze mejoze, številčne in strukturne nepravilnosti gonosomov in avtosomov (ali njihovih mozaičnih različic).
Ugotovljene so bile motnje v razvoju somatskega spola, povezane s pomanjkanjem tvorbe receptorjev za spolne hormone v ciljnih tkivih in razvojem ženskega fenotipa z moškim kariotipom - sindromom popolne feminizacije testisov (Morrisov sindrom).
Ugotovljeni so genetski vzroki neplodnosti in objavljena je njihova najbolj popolna klasifikacija.
Tako je v zadnja leta V študijah ontogeneze človeškega reproduktivnega sistema je prišlo do pomembnih sprememb in doseženega napredka, katerega izvajanje bo nedvomno izboljšalo metode zdravljenja in preprečevanja reproduktivnih motenj ter moške in ženske neplodnosti.
V zadnjem času reproduktivna medicina aktivno preučuje vpliv bioloških dejavnikov moškega telesa na njegovo plodnost (plodnost), pa tudi na zdravje potomcev. Poskusimo odgovoriti na nekaj vprašanj, povezanih s to temo. Sposobnost reprodukcije ali reprodukcije je glavna značilnost živih bitij. Pri človeku je za uspešno izvajanje tega procesa potrebno ohranjanje reproduktivne funkcije - tako na strani ženske kot na strani moškega. Kombinacija različnih dejavnikov, ki vplivajo na reproduktivno sposobnost (plodnost) pri moških, se imenuje "moški" dejavnik. Čeprav se v večini primerov ta izraz nanaša na različne okoliščine, ki negativno vplivajo na moško plodnost, je seveda treba "moški" dejavnik obravnavati kot širši pojem.
Neplodnost v zakonski zvezi, neučinkovitost njenega zdravljenja, vključno s pomočjo metod podprtega razmnoževanja (oploditev in vitro itd.), Različne oblike splavov (ponavljajoči se splavi), kot so zamujene nosečnosti, spontani splavi, so lahko povezane z negativni vpliv "Moški" faktor. Če upoštevamo genetski prispevek staršev k zdravju njihovih potomcev, je na splošno približno tako za ženske kot za moške. Ugotovljeno je bilo, da je vzrok neplodnosti v zakonski zvezi v približno tretjini primerov kršitev reproduktivne funkcije pri ženski, v tretjini - pri moškem, v tretjini primerov pa je zaznana kombinacija takšnih kršitev pri obeh zakonih.
Vzroki moške neplodnosti
Neplodnost pri moških je najpogosteje povezana z oslabljeno prehodnostjo vasnih žlez in / ali proizvodnjo sperme (spermatogeneza). Torej se v približno polovici primerov neplodnosti pri moških odkrije zmanjšanje količinskih in / ali kvalitativnih kazalcev semenčic. Obstaja ogromno število vzrokov reproduktivnih motenj pri moških, pa tudi dejavnikov, ki lahko nakazujejo na njihov pojav. Ti dejavniki so po svoji naravi lahko fizični (izpostavljenost visokim oz nizke temperature, radioaktivne in druge vrste sevanja itd.), kemične (izpostavljenost različnim strupenim snovem " stranski učinek zdravila itd.), biološke (spolno prenosljive okužbe, različne bolezni notranjih organov) in socialne (kronični stres). Vzrok neplodnosti pri moških je lahko povezan s prisotnostjo dednih bolezni, bolezni endokrinega sistema, avtoimunskih motenj - nastajanja protiteles v moškem telesu do lastnih celic, na primer do sperme.
Vzrok za reproduktivne težave pri moških so lahko genetske motnje, zlasti spremembe v genih, ki so vključeni v nadzor nad kakršnimi koli procesi v telesu.
V veliki meri je odvisno od stanja reproduktivne funkcije pri moških razvoj organov genitourinarni sistem, puberteta.Procesi, ki nadzorujejo razvoj reproduktivnega sistema, začnejo delovati že v predporodnem obdobju. Že pred polaganjem spolnih žlez se zunaj tkiv zarodka sprostijo primarne zarodne celice, ki se premaknejo na območje bodočih testisov. Ta faza je zelo pomembna za prihodnjo plodnost, saj je lahko vzrok odsotnost ali pomanjkanje primarnih zarodnih celic v testisih v razvoju. hude kršitve spermatogeneze, kot je odsotnost sperme v semenu (azoospermija) ali huda oligozoospermija (število semenčic je manj kot 5 milijonov / ml). Različne kršitve razvoj spolnih žlez in drugih organov reproduktivnega sistema je pogosto posledica genetskih razlogov in lahko privede do motenega spolnega razvoja in v prihodnosti do neplodnosti ali zmanjšane plodnosti. Hormoni, predvsem spolni hormoni, igrajo pomembno vlogo pri razvoju in zorenju reproduktivnega sistema. Različne endokrine motnje, povezane s pomanjkanjem ali presežkom hormonov, oslabljena občutljivost na kateri koli hormon, ki nadzoruje razvoj organov reproduktivnega sistema, pogosto vodijo v okvaro reproduktivne funkcije.
Osrednje v moškem reproduktivnem območju je spermatogeneza.To je zapleten večstopenjski proces razvoja in zorenja sperme iz nezrelih zarodnih celic. V povprečju traja zorenje semenčic približno dva meseca in pol. Normalen potek spermatogeneze zahteva usklajen vpliv številnih dejavnikov (genetskih, celičnih, hormonskih in drugih). Zaradi te zapletenosti je spermatogeneza lahka tarča za vse vrste negativnih vplivov. Različne bolezni, škodljivi okoljski dejavniki, nezdrav življenjski slog (nizka telesna aktivnost, slabe navade itd.), kronične stresne situacije, vključno s tistimi, povezanimi z delom, lahko privedejo do motene spermatogeneze in posledično do zmanjšanja plodnosti.
V zadnjih desetletjih so se kazalniki kakovosti sperme očitno poslabšali. V zvezi s tem so bili standardi kakovosti semena že večkrat spremenjeni. Plank normalna količina (koncentracija) spermatozoida se je večkrat zmanjšala in zdaj znaša 20 milijonov / ml. Menijo, da je razlog za ta "padec" kakovosti sperme povezan predvsem s poslabšanjem okoljskih razmer. Seveda s starostjo prihaja do zmanjšanja števila in kakovosti spermatozoida (števila, gibljivosti in deleža normalnih semenčic), pa tudi drugih parametrov sperme, ki lahko vplivajo na plodnost moškega. Vendar je treba opozoriti, da v veliki meri stanje spermatogeneze določajo genetski dejavniki, prisotnost bolezni in / ali dejavniki, ki negativno vplivajo na nastanek semenčic.
Kljub uporabi številnih sodobnih diagnostičnih metod vzrok za neplodnost ostaja v skoraj polovici vseh primerov nejasen. Rezultati številnih raziskav kažejo, da genetski vzroki zasedajo eno vodilnih mest med vzroki tako za neplodnost kot za ponavljajoči se splav. Poleg tega so genetski dejavniki lahko glavni vzrok za nepravilnosti pri spolnem razvoju, pa tudi številne endokrinološke, imunološke in druge bolezni, ki vodijo do neplodnosti.
Kromosomske mutacije (sprememba števila in / ali strukture kromosomov) in kršitve genov, ki nadzorujejo reproduktivno funkcijo pri moških, lahko povzročijo neplodnost ali splav. Torej, zelo pogosto moško neplodnost, povezano s hudo kršitvijo spermatogeneze, povzročajo številčne nepravilnosti spolnih kromosomov. Motnje Y kromosoma na določenem območju so eden najpogostejših genetskih vzrokov (približno 10%) neplodnosti pri moških, povezanih z azoospermijo in hudo oligozoospermijo. Pogostost teh kršitev doseže 1 na 1000 moških. Kršitev prehodnosti vasnih žlez je lahko posledica prisotnosti tako pogoste genetske bolezni, kot je cistična fibroza (cistična fibroza trebušne slinavke) ali njenih netipičnih oblik.
V zadnjih letih je vpliv epigenetski (supragenetski) dejavniki o reproduktivni funkciji in njihovi vlogi pri dedni patologiji. Različne supramolekularne spremembe DNK, ki niso povezane s kršitvijo njegovega zaporedja, lahko v veliki meri določijo aktivnost genov in celo povzročijo številne dedne bolezni (tako imenovane vtisne bolezni). Nekateri raziskovalci po uporabi metod in vitro oploditve večkrat povečajo tveganje za tovrstne genetske bolezni. Nedvomno so lahko epigenetske motnje vzrok reproduktivnih motenj, vendar njihova vloga na tem področju ostaja slabo razjasnjena.
Pomembno je opozoriti, da se genetski vzroki ne kažejo vedno kot primarna neplodnost (ko se nosečnost še nikoli ni zgodila). V nekaterih primerih sekundarne neplodnosti, tj. kadar ni večkratnih nosečnosti, je vzrok lahko genetski. Opisani so primeri, ko so moški, ki so že imeli otroke, pozneje opazili hudo kršitev spermatogeneze in posledično neplodnost. Zato se genetsko testiranje na pacientih ali zakonskih parih z reproduktivnimi težavami izvaja ne glede na to, ali imajo otroke ali ne.
Načini za premagovanje neplodnosti
Premagovanje neplodnosti, tudi v nekaterih primerih težke oblike reproduktivne motnje pri moških, kot so azoospermija (odsotnost semenčic v ejakulatu), oligozoospermija (zmanjšanje števila semenčic) in astenozoospermija (zmanjšanje števila mobilnih oblik, pa tudi hitrost gibanja semenčic v semenu) hude stopnje, so postale možne zaradi razvoja metod in vitro oploditve ). Pred več kot desetimi leti so razvili takšno metodo IVF, kot je oploditev jajčeca z eno samo semenčico (ICSI, ICSI-Intracytoplasmic Sperm Injection). Kot običajna oploditev in vitro se tudi ta tehnika široko uporablja v klinikah za IVF. Vendar pa je treba spomniti, da uporaba podprtih reproduktivnih tehnologij ne more rešiti le težave ob rojstvu otroka, temveč tudi prenašati genetske motnje, kar poveča tveganje za dedovanje mutacij, povezanih z reproduktivna patologija... Zato morajo biti vsi pacienti, pa tudi darovalci zarodnih celic, pred programi IVF opravljeni zdravniško genetski pregled in svetovanje.
Za vse poročene pare z neplodnostjo ali ponavljajočim se splavom je predpisana citogenetska študija (analiza nabora kromosomov). Če je navedeno, je priporočljivo dodatno gensko testiranje.
Za razliko od žensk (zlasti starejših od 35 let) moški s starostjo ne občutijo večjega števila zarodnih celic z napačnim naborom kromosomov. Zato velja, da starost moškega ne vpliva na pogostost kromosomskih nepravilnosti pri potomcih. To dejstvo razlagajo posebnosti ženske in moške gametogeneze - zorenje zarodnih celic. Pri ženskah ob rojstvu jajčniki vsebujejo končno število zarodnih celic (približno 450-500), ki se uporablja samo z začetkom pubertete. Delitev zarodnih celic in zorenje spermatozoida pri moških obstajajo do starosti. Večina kromosomskih mutacij se pojavi v zarodnih celicah. V povprečju 20% vseh oocitov (jajčec) pri zdravih mladih ženskah prenaša kromosomske nepravilnosti. Pri moških ima 5-10% vseh semenčic kromosomske nepravilnosti. Njihova pogostost je lahko večja, če pride do sprememb (numeričnih ali strukturnih nepravilnosti kromosomov) v kromosomskem naboru moškega. Hude motnje spermatogeneze lahko privedejo tudi do povečanja števila spermatozoidov z nenormalnim naborom kromosomov. Raven kromosomskih mutacij v moških reproduktivnih celicah je mogoče oceniti z molekularno citogenetsko raziskavo (analiza FISH) spermatozoidov. Takšna raziskava na zarodkih, pridobljena po oploditvi in \u200b\u200bvitro, omogoča izbiro zarodkov brez kromosomskih nepravilnosti, pa tudi izbiro spola nerojenega otroka, na primer v primeru dednih spolno povezanih bolezni.
Ne glede na starost lahko zakonski pari, ki načrtujejo nosečnost in skrbijo za zdravje prihodnjih potomcev, zlasti rojstvo otrok z genetskimi motnjami, poiščejo ustrezno pomoč pri medicinsko genetskih posvetovanjih. Genska preiskava vam omogoča, da ugotovite prisotnost dejavnikov, ki ne vplivajo na rojstvo zdravih potomcev.
Če za to ni razloga za zaskrbljenost, ni posebne priprave na prihodnjo nosečnost. In če je potrebno, glede na trajanje zorenja sperme, je treba takšno pripravo začeti vsaj tri mesece vnaprej, po možnosti pa šest mesecev pred letom. V tem obdobju je priporočljivo, da ne uporabljate močnih zdravil. Človek bi se moral vzdržati ali se znebiti slabih navad, če je le mogoče, izključiti ali zmanjšati vpliv poklicnih in drugih škodljivih dejavnikov. Ugodno ravnovesje med vadbo in počitkom je koristno. Pomembno si je zapomniti, da psiho-čustveni odnos nima majhnega pomena za zakonski par, ki načrtuje nosečnost.
Nedvomno so biološke sestavine, ki so jih otrokom prenesli od staršev, precej pomembne. Vendar pa socialni dejavniki pomembno vplivajo tudi na zdravje in razvoj otroka. Številne raziskave so pokazale, da raven intelektualnih sposobnosti in značaj človeka do neke mere določa genetski dejavnik. Vendar je treba opozoriti, da stopnjo razvoja miselnih sposobnosti v veliki meri določajo družbeni dejavniki - izobrazba. Starost staršev sama po sebi ne more vplivati \u200b\u200bna stopnjo razvoja otrok. Zato je razširjeno prepričanje, da imajo starejši očetje pogosteje genije, neutemeljeno.
Če povzamem, želim poudariti, da je zdravje otroka enako odvisno od zdravja obeh staršev. In dobro je, če bodoči oče in bodoča mama bo to imel v mislih.
Reproduktivna disfunkcijato je nezmožnost zakonskega para, da bi zanosil med rednimi nezaščitenimi odnosi 1 leto. V 75-80% primerov se nosečnost pojavi v prvih 3 mesecih redne spolne aktivnosti mladih, zdravih zakoncev, to je, ko je mož mlajši od 30 let, žena pa mlajša od 25 let. V starejši starostni skupini (30-35 let) se to obdobje poveča na 1 leto, po 35 letih - več kot 1 leto. Približno 35-40% neplodni pari povzroči jo moški, v 15-20% je mešani dejavnik reproduktivne disfunkcije.
Vzroki za oslabljeno reproduktivno funkcijo pri moških
Parenhimska (sekretorna) kršitev reproduktivne funkcije: kršitev spermatogeneze (nastajanje spermatozoidov v zamašenih semenskih cevastih testisov), ki se manifestira v obliki aspermije (odsotnost celic spermatogeneze in spermatozoidov v ejakulatu), azoospermije (odstranjevanja spermatozoa, odstranjevanja spermatozoa, odstranjevanja spermatozoa, odstranjevanja spermatozoida, odstranjevanja spermatozoida, odstranjevanja spermatozoida, odstranjevanja spermatozoida, odstranjevanja spermatozoida, odstranjevanja spermatozoida, odstranjevanja spermatogeneze). gibljivost, motnje v strukturi semenčic.
Kršitve funkcije testisov:
kriptorhizem, monarhizem in hipoplazija testisov;
orhitis (virusna etiologija);
torzija testisov;
primarni in sekundarni prirojeni hipogonadizem;
povišana temperatura - kršitev termoregulacije v skrotumu (varikokela, hidrokela, tesna oblačila);
sindrom samo za celice Sertoli;
diabetes;
prekomerni fizični stres, psihološki stres, hudo kronične bolezni, vibracije, pregrevanje telesa (delo v vročih trgovinah, zloraba savne, vročina), hipoksija, telesna neaktivnost;
endogene in eksogene strupene snovi (nikotin, alkohol, droge, kemoterapija, zdravje pri delu);
radioterapija;
Mutacija gena za muskoviscidozo (prirojena odsotnost vas deferensov: obstruktivna azoospermija, določena s polimerazo verižna reakcija; mikrodelement Y kromosoma (motnje spermatogeneze različne stopnje resnost motnje kariotipa - strukturne kromosomske aberacije - klinefelterjev sindrom XYY sindrom, kromosomske translokacije, avtosomne \u200b\u200baneuplodije) - metoda fluorescentne hibridizacije (FISH) z uporabo sond, označenih s fluorohromom, na različne kromosome.
Vzroki za oslabljeno reproduktivno funkcijo pri ženskah
Vnetni procesi in njihove posledice ( lepilni postopek v mali medenici in obstrukciji jajcevodov - „tubulno-peritonealni faktor);
endometrioza;
hormonske motnje;
tumorji maternice (fibroidi).
tumorji jajčnikov (cistomi).
Hormonske in genetske motnje so manj pogoste. Upoštevati je treba, da je zaradi napredka genetike mogoče diagnosticirati številne prej neznane vzroke moških reproduktivnih motenj. Zlasti je to definicija faktorja AZF - lokusa v dolgi roki Y kromosoma, ki je odgovoren za spermatogenezo. Ko izpade, se v spermogramu odkrijejo grobe kršitve do azoospermije.
V nekaterih primerih tudi z najbolj podrobnim pregledom ni mogoče ugotoviti vzroka neplodnosti.
V tem primeru lahko govorimo o idiopatskem zmanjšanju plodnosti. Idiopatska zmanjšana plodnost v režnjah moška neplodnost v povprečju traja 25-30% (Glede na različne vire od 1 do 40%). Očitno je, da tako veliko neskladje v oceni etiologije povzroča pomanjkanje enotnosti pri pregledu in razlika v razlagi dobljenih kliničnih in anamnestičnih podatkov, kar potrjuje tudi zapletenost in nezadostno poznavanje problematike moške neplodnosti.
Zdravljenje neplodnosti
Danes reproduktivne medicine ima trdno zalogo znanja pri zdravljenju neplodnosti vseh vrst in oblik. Glavni postopek za več kot tri desetletja je oploditev in vitro (IVF). Postopek IVF so dobro uveljavili zdravniki po vsem svetu. Sestavljen je iz več stopenj: stimulacija ovulacije pri ženski, nadzor zorenja foliklov, naknadno odvzem jajčec in semenčic, oploditev v laboratorijskih pogojih, spremljanje rasti zarodkov, prenos najkakovostnejših zarodkov v maternico v količini največ 3.
Faze zdravljenja so standardne, vendar značilnosti organizma in indikacije za IVF zahtevajo individualen pristop, tako pri imenovanju posebnih zdravil kot pri določanju časa posamezne stopnje zdravljenja.
Skoraj vse klinike ponujajo nove metode reproduktivne medicine, njihovo učinkovitost pri zdravljenju so dokazale desetine in sto tisoč otrok, rojenih. Vendar učinkovitost uporabe samo enega IVF ne presega 40%. Zato je glavna naloga reproduktivnih strokovnjakov po vsem svetu povečati število uspešnih ciklov umetne oploditve. Tako v zadnjem času v ambulantah reproduktivne medicine namesto "mlajših" trenirajo zarodke petdnevnih zarodkov (blastociste). Blastocista je optimalna za prenos, saj je v tem času lažje določiti možnosti takšnega zarodka za nadaljnji razvoj v materinem telesu.
Tudi druge metode podprtih reproduktivnih tehnologij pripomorejo k izboljšanju statistike uspešne oploditve, katerih seznam se lahko razlikuje v različnih klinikah reproduktivne medicine.
Pogosta metoda zdravljenja neplodnosti je ICSI (ICSI), kar pomeni neposredno vbrizganje semenčic v jajčece. Običajno je ICSI indiciran za moško sekretorno neplodnost in ga pogosto kombiniramo z IVF. Vendar ICSI, ki kaže na povečanje za 200-400, omogoča oceno stanja spermatozoidov le površinsko, še posebej hude patologije sperma ni dovolj. Zato so znanstveniki leta 1999 predlagali več inovativna metoda IMSI (IMSI). Predvideva povečanje 6600-krat in omogoča oceno najmanjših odstopanj v strukturi moških zarodnih celic.
Za oceno tveganja genske nepravilnosti v zarodku se uporabljajo metode, kot sta predimplantacijska genetska diagnoza (PGD) in primerjalna genomska hibridizacija (CGH). Obe metodi vključujeta pregled zarodka glede na patološke spremembe v genomu zarodka, še preden se prenese v maternico ženske. Te metode ne samo povečajo učinkovitost oploditve in vitro in so indicirane za genetske motnje v genotipu para, ampak tudi zmanjšujejo tveganje za samoplav in rojstvo otrok z genetskimi motnjami.
Neplodnost je obstajala pred več tisoč leti in se bo nadaljevala tudi v prihodnje. Predstavitelj je za MedNews povedal o genetskih vzrokih neplodnosti, možnostih njihove diagnoze in zdravljenja. raziskovalec laboratorij genetike reproduktivnih motenj Zvezne državne proračunske znanstvene ustanove "Medical Genetic Research Center", doktor medicinskih znanosti Vyacheslav Borisovich Chernykh.
Vyacheslav Borisovič, kaj so glavni vzroki reproduktivnih motenj?
- Za reproduktivne motnje obstaja veliko razlogov in dejavnikov. To so lahko gensko določene motnje (različne kromosomske in genske mutacije), negativni okoljski dejavniki, pa tudi njihova kombinacija - večfaktorialna (multifaktorialna) patologija. Številne primere neplodnosti in splava povzroča kombinacija različnih genetskih in negenetskih (okoljskih) dejavnikov. Toda večina hudih oblik reproduktivnih motenj je povezanih z genetskimi dejavniki.
Z razvojem civilizacije in poslabšanjem okolja so se reproduktivno zdravje človek. Poleg genetskih razlogov lahko na plodnost vplivajo številni različni negenetski dejavniki (zmožnost lastnega potomstva): pretekle okužbe, tumorji, poškodbe, operacije, sevanje, zastrupitve, hormonske in avtoimunske motnje, kajenje, alkohol, droge, stres itd. duševne motnje, napačen življenjski slog, nevarnosti pri delu in drugo.
Različne okužbe, predvsem spolno prenosljive okužbe, lahko vodijo do zmanjšanja plodnosti ali neplodnosti, nepravilnosti ploda in / ali splava. Zapleti zaradi okužbe (na primer orhitis in epididimitis orhitis z mumpsom pri dečkih), pa tudi od zdravljenja z zdravili (antibiotiki, kemoterapija) pri otroku in celo pri plodu med intrauterinim razvojem (ko mati jemlje zdravila med nosečnostjo) lahko vodijo prekiniti gametogenezo in biti vzrok za reproduktivne težave, s katerimi se bo soočil, že tako, da bo postal polnoleten.
V zadnjih desetletjih so se kazalniki kakovosti semena pri moških bistveno spremenili, zato so bili standardi za njegovo analizo - spermogrami - že večkrat spremenjeni. Če je sredi prejšnjega stoletja koncentracija 100-60-40 milijonov spermijev v enem mililitru veljala za normo, je konec dvajsetega stoletja - 20 milijonov, zdaj pa se je spodnja meja norme "spustila" na 15 milijonov v 1 mililitru, z volumnom najmanj 1,5 ml in skupno število najmanj 39 milijonov. Pregledani so bili tudi kazalci gibljivosti in morfologije spermatozoidov. Zdaj predstavljajo vsaj 32% progresivno gibljivih in najmanj 4% običajnih semenčic.
Toda sterilnost je obstajala že pred več tisoč in milijoni let in se bo pojavila v prihodnosti. In registrirajo ga ne le v svetu ljudi, temveč tudi pri različnih živih bitjih, tudi neplodnost ali splav je lahko povezan z genetskimi motnjami, ki blokirajo ali zmanjšujejo sposobnost rojevanja otrok.
Katere so te kršitve?
Obstaja veliko število genetskih reproduktivnih motenj, ki lahko prizadenejo različne ravni dednega aparata - genom (kromosomske, genske in epigenetske). Lahko negativno vplivajo na različne faze razvoja ali delovanja reproduktivnega sistema, faze reproduktivnega procesa.
Nekatere genetske motnje so povezane z anomalijami pri tvorbi spola in nepravilnostmi spolnih organov. Na primer, ko deklica v maternici ne razvije ali razvije nobenih organov reproduktivnega sistema, se lahko rodi z nerazvitostjo ali celo z odsotnostjo jajčnikov ali maternice in jajcevodov. Fant ima lahko okvare, povezane z nepravilnostmi moških spolnih organov, na primer nerazvitost enega ali obeh testisov, epididimisa ali vas deferensov, kriptorhidizem, hipospadije. V posebej hudih primerih gre za kršitve oblikovanja spola, do te mere, da je ob rojstvu otroka celo nemogoče določiti njegov spol. Na splošno so malformacije reproduktivnega sistema med vsemi prirojenimi anomalijami - po nepravilnostih srčno-žilnega in živčnega sistema na tretjem mestu.
Druga skupina genetskih motenj ne vpliva na tvorbo spolovil, ampak vodi do zamude pubertete in / ali do kršitve gametogeneze (procesa tvorbe zarodnih celic), hormonske regulacije delovanja osi hipotalamika-hipofiza-gonada. To pogosto opazimo s poškodbo možganov, z disfunkcijo spolnih žlez (hipogonadizem) ali drugih organov endokrini sistemin lahko končno privede do neplodnosti. Kromosomske in genske mutacije lahko vplivajo samo na gametogenezo - popolnoma ali delno motijo \u200b\u200bproizvodnjo zadostnega števila in kakovosti zarodnih celic, njihovo sposobnost sodelovanja pri oploditvi in \u200b\u200brazvoj normalnega zarodka / ploda.
Genetske motnje so pogosto vzrok ali dejavniki za splav. Na splošno večina izgub nosečnosti nastane zaradi na novo nastalih kromosomskih mutacij, ki nastanejo med delitvijo nezrelih zarodnih celic. Dejstvo je, da "hude" kromosomske mutacije (na primer tetraploidija, triploidija, monosomija in večina trisomije po avtosomih) niso združljive z nadaljevanjem razvoja zarodka in ploda, zato se v takšnih situacijah večina koncepcij ne konča z rojstvom otroka.
Koliko zakonskih parov ima to težavo?
Na splošno se 15–18% poročenih parov spoprijema s težavo neplodnosti in vsak sedmi (približno 15%) klinično zabeleženih nosečnosti se konča s splavom. Večina nosečnosti se pri večini konča spontano zgodnji zmenki... Pogosto se to zgodi tako zgodaj, da ženska sploh ni vedela, da ima nosečnost - to so tako imenovane predklinične izgube (nezabeležene nosečnosti). Približno dve tretjini vseh nosečnosti se izgubi v prvem trimesečju - do 12 tednov. Za to obstajajo biološke podlage: število kromosomskih mutacij v abortivnem materialu je približno 50-60%, kar je največ pri anembrionski bolezni. V prvih dneh - tednih je ta odstotek še višji - doseže 70%, mozaizem v naboru kromosomov pa se pojavi pri 30-50% zarodkov. S tem nisem ravno povezan visoka učinkovitost (približno 30-40%) nosečnosti v programih IVF / ICSI brez predimplantacijske genetske diagnoze (PGD).
Kdo je pogosteje nosilec "okvarjenega" gena - moški ali ženska? In kako razumeti, kako gensko sta "združljiva" zakonca?
- "Moški" in "ženski" dejavniki neplodnosti se pojavljajo s približno enako pogostostjo. Poleg tega ima tretjina neplodnih poročenih parov motenj reproduktivnega sistema obeh zakoncev. Vsi so seveda zelo različni. Nekatere genetske motnje so pogostejše pri ženskah, druge pogosteje ali pretežno pri moških. Obstajajo tudi pari s hudimi ali hudimi motnjami reproduktivnega sistema enega od partnerjev, pa tudi z zmanjšanjem plodnosti pri obeh zakoncih, medtem ko imata zmanjšano sposobnost zanositve in / ali povečano tveganje za nosečnost. Pri menjavi partnerjev (pri srečanju partnerja z normalnim ali visokim reproduktivnim potencialom) lahko pride do nosečnosti. Skladno s tem vse to povzroča prazne fikcije o "nezdružljivosti zakoncev". Toda kot tak ni genetske nezdružljivosti pri nobenem zakonskem paru. V naravi obstajajo ovire pri križanju med vrstami - različne vrste imajo različen nabor kromosomov. Toda vsi ljudje pripadajo isti vrsti - Homo sapiens.
Kako torej lahko par poskrbi, da niso neplodni in, kar je najpomembneje, lahko imajo zdrave potomce?
Nemogoče je vnaprej reči, ali bo imel določeni par težave z rojstvom otroka ali ne. To zahteva celovita raziskava... In tudi po tem uspeha nosečnosti ni mogoče zagotoviti. To je posledica dejstva, da je sposobnost plodnosti (imeti sposobne potomce) zelo zapletena fenotipska lastnost.
Domneva se, da na reproduktivni sistem človeka, njegovo sposobnost, da ima otroke, vpliva vsaj vsak 10. gen - skupaj približno 2-3 tisoč genov. Poleg mutacij je v človeškem genomu prisotno veliko (na milijone) variant DNK (polimorfizmi), katerih kombinacija je osnova genetske nagnjenosti k določeni bolezni. Kombinacija različnih genetskih različic, ki vplivajo na sposobnost potomstva, je ogromna. Številni genetski vzroki neplodnosti nimajo kliničnih manifestacij s strani reproduktivnega sistema. Mnoge genetsko določene motnje reproduktivnega sistema so klinično videti enako iz popolnoma različnih razlogov, vključno z različnimi kromosomskimi in genskimi mutacijami, veliko tako imenovanih nesindromskih motenj nima posebne klinične slike, ki bi lahko nakazovala na določen genetski učinek. Vse to močno otežuje iskanje genetskih motenj in diagnozo dednih bolezni. Na žalost obstaja velik razkorak med poznavanjem človeške genetike in njihovo praktično uporabo v medicini. Poleg tega v Rusiji močno primanjkuje genetikov, citogenetikov in drugih specialistov, usposobljenih za medicinsko genetiko.
Kljub temu je s številnimi dednimi boleznimi in reproduktivnimi motnjami, vključno s tistimi, povezanimi z genetskimi dejavniki, mogoče imeti zdrave otroke. Seveda pa je treba načrtovati zdravljenje in preprečevanje tako, da se čim bolj zmanjša tveganje za dedne bolezni in okvare pri potomcih.
V idealnem primeru bi moral vsak zakonski par pred načrtovanjem nosečnosti opraviti obsežen, vključno z zdravniškim in genetskim pregledom in svetovanjem. Genetik bo proučeval zgodovino, rodovnik in po potrebi opravil posebne teste za prepoznavanje genetskih bolezni / motenj ali njihovega prenosa. Izvedejo se klinični pregled, citogenetska študija, analiza kromosomov. Po potrebi jih dopolnimo s podrobnejšo molekularno genetsko ali molekularno citogenetsko raziskavo, torej s preučevanjem genoma za nekatere specifične genske mutacije ali mikrostrukturne preureditve kromosomov. Obenem je genetska diagnostika raziskovalna, kar potrjuje, vendar ne more popolnoma izključiti prisotnosti genetskega dejavnika. Lahko je usmerjen v iskanje mutacij in če jih najdemo, je to velik uspeh. Če pa mutacije niso našli, to še ne pomeni, da jih ni.
Če je diagnoza genetskih motenj sama po sebi tako težka, kaj lahko rečemo o zdravljenju?
- Genetskih sprememb sam po sebi ni mogoče popraviti. Vsaj do danes je bila genska terapija razvita le za manjše število dednih bolezni in te bolezni večinoma niso povezane z reproduktivnim sistemom. Vendar to ne pomeni, da genetskih bolezni, ki vplivajo na razmnoževanje, ni mogoče zdraviti. Dejstvo je, da je zdravljenje lahko drugačno. Če govorimo o odpravi vzroka bolezni, je to doslej res nemogoče. Toda obstaja še ena raven zdravljenja - boj proti mehanizmom razvoja bolezni. Na primer, za bolezni, povezane s kršitvijo proizvodnje gonadotropnih ali spolnih hormonov, je nadomestno zdravljenje ali hormonsko stimulativna terapija učinkovita. Toda z napako v receptorju za hormon (na primer za moške - androgene) je zdravljenje morda neučinkovito.
Številne težave pri rojstvu otroka je mogoče uspešno rešiti s pomočjo podprtih reproduktivnih tehnologij (ART), med katerimi IVF metode - oploditev in vitro - zasedajo posebno mesto. IVF daje veliko potomcev za številne poročene pare s hudimi oblikami neplodnosti in ponavljajočimi se splavi, vključno s tistimi, ki jih povzročajo genetski vzroki.
S pomočjo metod podprtega razmnoževanja je postalo mogoče premagati neplodnost, tudi s tako hudimi kršitvami plodnosti pri moških, kot so azoospermija, oligozoospermija in huda asteno- / teratozoospermija, obstrukcija ali odsotnost jajcevodov, izrazite kršitve zorenja jajčec pri ženskah. V odsotnosti ali pomanjkljivosti lastnih gameta (zrelih zarodnih celic) je mogoče doseči spočetje in roditi otroka z uporabo zarodnih zarodnih celic, če pa je nemogoče zdržati, s programom nadomeščanja.
Dodatne metode selekcije zarodnih celic omogočajo uporabo kakovostnejših moških zarodnih celic za oploditev. In predimplantacijska genetska diagnoza (PGD) zarodkov, ki je namenjena prepoznavanju kromosomskih in genskih mutacij, pomaga roditi gensko zdrave potomce, ki nimajo tistih mutacij, ki so jih starši prenašali.
Pomožne reproduktivne tehnologije lahko pomagajo tudi parom s povečanim tveganjem za splav ali rojstvo otroka z neuravnoteženim kariotipom in hudimi okvarami v razvoju. V takih primerih se opravi postopek IVF s predimplantacijsko genetsko diagnozo, pri katerem se izberejo zarodki z normalnim naborom kromosomov, ki nimajo mutacij. Pojavljajo se tudi nove tehnike podprte reprodukcije. Na primer, za ženske s slabo kakovostnimi oociti (ženske reproduktivne celice med rastjo v jajčniku) se uporablja tehnologija obnove oocitov, v kateri se uporabljajo donorne celice, iz katerih so bila odstranjena jedra. Jedra prejemnikov se vstavijo v te celice, po katerih se oplodijo z možjevo spermo.
Ali obstajajo pomanjkljivosti tehnologij za pomoč pri reprodukciji?
- Da, v prihodnosti lahko negativno vpliva na demografsko sliko. Med pari, ki imajo težave z porodom in gredo na IVF, se poveča pogostost genetskih sprememb, zlasti tistih, povezanih z motnjami reproduktivnega sistema. Vključno s tistimi, ki niso diagnosticirani in se lahko prenesejo na prihodnje generacije. To pomeni, da bodo prihodnje generacije vse bolj nosile breme genskih mutacij in polimorfizmov, povezanih z neplodnostjo in splavom. Za zmanjšanje verjetnosti tega je potrebno izvesti obsežen medicinski in genetski pregled in svetovanje zakonskih parov s težavami pri porodu, tudi pred IVF, pa tudi razvoj in široko uporabo prenatalne (predimplantacijske in prenatalne) diagnostike.
splošne informacije
Reprodukcijski proces ali reprodukcija človeka izvaja sistem z več enotami reproduktivnih organov, ki zagotavljajo sposobnost gameta za oploditev, zanositev, predimplantacijo in implantacijo zigote, intrauterini razvoj zarodka, zarodka in ploda, reproduktivno funkcijo ženske, pa tudi pripravo telesa novorojenčka na izpolnjevanje novih pogojev obstoja v okolju življenja. zunanje okolje.
Ontogeneza reproduktivnih organov je sestavni del genetskega programa splošnega razvoja organizma, katerega cilj je zagotoviti optimalne pogoje za razmnoževanje potomcev, začenši s tvorbo spolnih žlez in spolnih celic, ki jih proizvajajo, njihovo oploditvijo in konča z rojstvom zdravega otroka.
Trenutno se ugotavlja skupna genska mreža, ki je odgovorna za ontogenezo in tvorbo organov reproduktivnega sistema. Vključuje: 1200 genov, ki sodelujejo pri razvoju maternice, 1200 genov za prostato, 1200 genov za testise, 500 genov za jajčnike in 39 genov, ki nadzorujejo diferenciacijo zarodnih celic. Med njimi so bili identificirani geni, ki določajo smer diferenciacije bipotencialnih celic, bodisi moških bodisi ženskega tipa.
Vse povezave reproduktivnega procesa so izjemno občutljive na negativne učinke okoljskih dejavnikov, kar vodi do reproduktivnih motenj, moške in ženske neplodnosti ter do nastanka genetskih in negenetskih bolezni.
ONTOGENEZA ORGANOV REPRODUKTIVNEGA SISTEMA
Zgodnja ontogeneza
Ontogeneza reproduktivnih organov se začne s pojavom primarnih zarodnih celic ali gonocitov, ki jih že odkrijemo na
stadij dvotedenskega zarodka. Gonociti migrirajo iz črevesne ektoderme skozi endodermo rumenjakove vrečke na območje primordij spolnih žlez ali genitalnih grebenov, kjer se delijo z mitozo in tvorijo bazen prihodnjih zarodnih celic (do 32 dni embriogeneze). Kronologija in dinamika nadaljnje diferenciacije gonocitov sta odvisni od spola organizma v razvoju, medtem ko je ontogeneza spolnih žlez povezana z ontogenezo organov sečnega sistema in nadledvičnih žlez, ki skupaj tvorijo spol.
Na samem začetku ontogeneze se pri tritedenskem zarodku na območju nefrogene vrvice (derivat vmesnega mezoderma) primordialna tubula primarne ledvice (predpogoj) oz. pronefros.V 3-4 tednih razvoja kaudal do pronefros tubulov (nefrotomska regija), primordialna ledvica oz. mezonefros.Konec 4 tednov se na ventralni strani mezonefrosa začnejo tvoriti rudimenti spolnih žlez, ki se razvijejo iz mezotelija in predstavljajo indiferentne (dvopotencialne) celične tvorbe, pronefrotične tubule (kanali) pa so povezane s tubuli mesonefrosa, ki jih imenujemo volkulje.Vmes pa paramesonefral, oz müllerski kanalinastanejo iz območij vmesne mezoderme, ki se izolirajo pod vplivom Wolfovega kanala.
Na distalnem koncu vsakega od dveh volovskih kanalov v območju njihovega vstopa v kloako nastanejo izrastki v obliki sečničnih primordij. V 6-8 tednih razvoja se kalijo v vmesni mezoderm in tvorijo tubule metanefros- To je sekundarna ali končna (dokončna) ledvica, ki jo tvorijo celice, ki izhajajo iz zadnjih delov volčjega kanala in nefrogenega tkiva zadnjega dela mezonefrosa.
Zdaj pa razmislimo o ontogeniji biološkega spola človeka.
Moška tvorba
Oblikovanje moškega spola se začne pri 5-6 tednih razvoja zarodkov s preobrazbo volčjih kanalov in konča do 5. meseca zarodka.
V 6-8 tednih razvoja zarodka se iz zgornjih robov primarne ledvice razvije mezenhim, ki tvori spolno vrvico (popkovino), ki se loči, poveže s cevkami primarne ledvice, ki se pretaka v njen kanal in daje mezenhimu.
začetek semenskih cevk testisov. Iz volovskih kanalov nastajajo izločevalne poti. Srednji del volovskih kanalov se razteza in preoblikuje v odtočne kanale, iz spodnjega dela pa semenske vezikle. Zgornji del kanala primarne ledvice postane epididimis (epididimis), spodnji del kanala pa postane odtočni kanal. Po tem se Müllerijski kanali zmanjšajo (atrofirajo), od njih ostanejo le zgornji konci (utripanje hidatida) in spodnji konci (moška maternica). Slednji je v debelini prostata (prostata) ob sotočju semenskih žil v sečnico. Prostata, testisi in Cooperjeve (bulbourethralne) žleze se razvijejo iz epitelija stene urogenitalnega sinusa (sečnice) pod vplivom testosterona, katerega raven v krvi 3-5 mesecev ploda doseže raven v krvi spolno zrelega moškega, kar zagotavlja maskulinizacijo spolovil.
Pod nadzorom testosterona se iz volčjih kanalov in tubulov zgornjih mezonefrov razvije struktura notranjih moških spolnih organov, ob izpostavitvi dihidrotestosteronu (derivat testosterona) pa se tvorijo zunanji moški spolni organi. Elementi mišic in vezivnega tkiva prostate se razvijejo iz mezenhima, lumen prostate pa se tvori po rojstvu v puberteti. Penis nastane iz rudimenta glave penisa v genitalnem tuberklu. V tem primeru se genitalne gube razrastejo in tvorijo kožni del skrotuma, v katerega izrastki peritoneuma rastejo skozi dimeljski kanal, v katerega se nato preselijo testisi. Premik testisov v medenični predel na mesto prihodnjih dimeljskih kanalov se začne pri 12-tedenskem zarodku. Odvisno je od delovanja androgenov in horionskega hormona in se pojavi zaradi premika anatomskih struktur. Testisi prehajajo skozi dimeljske kanale in dosežejo skrotum šele pri 7-8 mesecih razvoja. V primeru zamude spuščanja testisov v mošnjo (zaradi različnih razlogov, vključno z genetskimi) se razvije en ali dvostranski kriptorhizem.
Tvorba ženskega spola
Oblikovanje ženskega spola poteka s sodelovanjem mullerskih kanalov, iz katerih se v 4-5 tednih razvoja oblikujejo rudimenti notranjih ženskih spolnih organov: maternice, jajcevodov oz.
zgornji dve tretjini nožnice. Vaginalna drenaža, tvorba votline, telesa in materničnega vratu se pojavijo šele pri 4-5 mesečnem starem plodu z razvojem mezenhima iz dna telesa primarne ledvice, kar prispeva k uničenju prostih koncev genitalnih vrvic.
Cerebralni del jajčnikov je oblikovan iz ostankov telesa primarne ledvice, iz genitalnega grebena (rudiment epitela) pa se vraščanje genitalnih vrvic nadaljuje v skorjo bodočih jajčnikov. Kot rezultat nadaljnjega kalitve se te vrvice razdelijo na primordialne folikle, od katerih je vsak sestavljen iz gonocita, obdanega s plastjo folikularnega epitelija - to je rezerva za nastanek bodočih zrelih oocitov med ovulacijo (približno 2 tisoč). Porast genitalnih vrvic se nadaljuje po rojstvu deklice (do konca prvega leta življenja), vendar se novi prvinski folikli ne tvorijo več.
Ob koncu prvega leta življenja mezenhim loči začetek genitalnih vrvic od genitalnih grebenov in ta plast tvori vezivno tkivo (belo) membrano jajčnika, na vrhu katere ostanki genitalnih grebenov ostanejo v obliki neaktivnega primordialnega epitelija.
Ravni diferenciacije spolov in njihove oslabitve
Človeški spol je tesno povezan z značilnostmi ontogeneze in reprodukcije. Obstaja 8 stopenj diferenciacije spolov:
Genetski spol (molekularni in kromosomski) ali spol na ravni genov in kromosomov;
Spol gamete ali morfogenetska struktura moških in ženskih gameta;
Spolne žleze ali morfogenetska struktura testisov in jajčnikov;
Hormonski seks ali ravnovesje moških ali ženskih spolnih hormonov v telesu;
Somatski (morfološki) spol ali antropometrični in morfološki podatki o spolovilih in sekundarnih spolnih značilnostih;
Duševni seks ali duševna in spolna samoodločba posameznika;
Socialni spol ali opredelitev vloge posameznika v družini in družbi;
Civilni spol ali spol se registrira ob izdaji potnega lista. Imenujejo ga tudi starševski spol.
Z sovpadanjem vseh stopenj diferenciacije spolov in normalizacijo vseh povezav reproduktivnega procesa se človek razvije z normalnim biološkim moškim ali ženskim spolom, normalnimi spolnimi in generativnimi potencijami, spolno identiteto, psihoseksualno usmerjenostjo in vedenjem.
Diagram razmerja med različne ravni diferenciacija spola pri ljudeh je prikazana na sl. 56.
Za začetek diferenciacije spola je treba razmisliti o 5 tednih embriogeneze, ko se z rastjo mezenhimeja oblikuje genitalni tubercle, ki potencialno predstavlja bodisi anlage glans penisa bodisi prekrivanje klitorisa - od tega je odvisno oblikovanje prihodnjega biološkega spola. Približno v tem času se genitalne gube preoblikujejo bodisi v skrotum ali v sramne ustnice. V drugem primeru med genitalnim tuberkelom in genitalnimi pregibi, primarnim genitalna odprtina... Vsaka stopnja diferenciacije spolov je tesno povezana z oblikovanjem normalne reproduktivne funkcije in njenimi motnjami, ki jih spremlja popolna ali nepopolna neplodnost.
Genetski spol
Genska raven
Za gensko stopnjo diferenciacije spolov je značilno izražanje genov, ki določajo smer spolne diferenciacije bipotencialnih celičnih tvorb (glej zgoraj) bodisi glede na moški ali ženski tip. Govorimo o celotni genski mreži, ki vključuje gene, ki se nahajajo tako na gonosomih kot na avtosomih.
Konec leta 2001 je bilo genom dodeljenih 39 genov, ki nadzorujejo ontogenijo reproduktivnih organov in diferenciacijo zarodnih celic (Chernykh V.B., Kurilo L.F., 2001). Očitno jih je zdaj še več. Razmislimo o najpomembnejših.
Nedvomno ima gen SRY osrednjo vlogo v mreži genetskega nadzora za diferenciacijo moškega spola. Ta en sam izvod, gen, ki ne vsebuje Introna, se nahaja v distalnem delu kratkega kraka Y kromosoma (Yp11.31-32). Proizvaja testni faktor določanja (TDF), ki ga najdemo tudi pri XX samcih in XY samicah.
Sl. 56.Diagram odnosa med različnimi stopnjami diferenciacije spola pri ljudeh (po V.B. Chernykh in L.F. Kurilo, 2001). Geni, ki sodelujejo pri diferenciaciji gonad in genitalni ontogenezi: SRY, SOX9, DAX1, WT1, SF1, GATA4, DHH, DHT. Hormoni in hormonski receptorji: FSH (folikle stimulirajoči hormon), LH (luteinizirajoči hormon), AMH (anti mullerijski hormon), AMHR (AMHR receptorski gen), T, AR (gen za receptorje androgena), GnRH (gen za gonadotropin sproščajoči hormon), GnRH-R (gen za receptor GnRH), LH-R (gen za receptor LH), FSH-R (gen za receptor FSH). Znaka: "-" in "+" pomenita odsotnost in prisotnost učinka
Sprva se aktiviranje gena SRY zgodi v celicah Sertoli, ki proizvajajo anti-mullerijski hormon, ki deluje na Leydigove celice, občutljive nanj, kar inducira razvoj semenskih celic in regresijo mullerskih kanalov v moškem telesu v razvoju. V tem genu so odkrili veliko število točkovnih mutacij, povezanih z disgenezo gonade in / ali preoblikovanjem spola.
Zlasti gen SRY lahko izbrišemo na Y kromosomu, po konjugaciji kromosomov v profazi prve mejotske delitve pa ga lahko prestavimo na X kromosom X ali v kakšen avtosom, kar vodi tudi do disgeneze gonade in / ali preobrata spola.
V drugem primeru se razvije telo ženske XY, ki ima stroge spolne žleze z ženskimi zunanjimi spolovili in feminizacijo telesa (glej spodaj).
Hkrati je nastanek XX-moškega organizma, za katerega je značilen moški fenotip z ženskim kariotipom, verjetno tvorba sindroma de la Chapelle (glej spodaj). Prenos gena SRY v kromosom X med mejozo pri moških se pojavlja s frekvenco 2%, spremlja pa ga huda motnja spermatogeneze.
V zadnjih letih je bilo opaziti, da so v proces moške spolne diferenciacije vključeni številni geni, ki se nahajajo izven lokusa SRY (obstaja več deset). Na primer, običajna spermatogeneza ne zahteva le moških, diferenciranih spolnih žlez, temveč tudi izražanje geni, ki nadzorujejo razvoj zarodnih celic.Ti geni vključujejo gen za faktor azoospermije AZF (Yq11), katerega mikrodelezije povzročajo motnje spermatogeneze; imajo skoraj normalno število spermijev in oligozoospermijo. Pomembna vloga pripada genom, ki se nahajajo na X kromosomu in avtosomih.
Če je lokaliziran na X kromosomu, je to gen DAX1. Lokaliziran je pri Chr21.2-21.3, v tako imenovanem odmerku občutljivem lokusu spolne inverzije (DDS). Menijo, da se ta gen običajno izrazi pri moških in sodeluje pri nadzoru razvoja njihovih testisov in nadledvičnih žlez, kar lahko privede do adrenogenitalnega sindroma (AHS). Ugotovljeno je bilo na primer, da je podvajanje regije DDS pri osebah XY povezano s preoblikovanjem spola, njegovo izgubo pa spremlja moški fenotip in prirojena insuficienca nadledvičnice pri moških. Skupno so v genu DAX1 identificirane tri vrste mutacij: velike delecije, enojne nukleotidne dele in substitucije baz. Vsi vodijo v hipoplazijo nadledvične skorje in hipoplazijo testisov zaradi motene diferenciacije
renalizacija steroidogenih celic med ontogenezo nadledvičnih žlez in žlez, kar se kaže z AHS in hipogonadotropnim hipogonadizmom zaradi pomanjkanja glukokortikoidov, mineralokortikoidov in testosterona. Pri takih bolnikih opazimo hude motnje spermatogeneze (do njenega popolnega bloka) in displazijo celic testisov. In čeprav se pri bolnikih razvijejo sekundarne spolne značilnosti, se kriptorhidizem pogosto opazi zaradi pomanjkanja testosterona med migracijo testisov v mošnjo.
Drug primer lokalizacije genov na X kromosomu je gen SOX3, ki spada v družino SOX in spada v gene zgodnjega razvoja (glej poglavje 12).
V primeru lokalizacije genov na avtosomih je to najprej gen SOX9, ki je povezan z genom SRY in vsebuje polje HMG. Gen se nahaja na dolgi roki kromosoma 17 (17q24-q25). Njegove mutacije povzročajo kampomelno displazijo, kar se kaže z več anomalijami okostja in notranjih organov. Poleg tega mutacije gena SOX9 vodijo do preobrata spola XY (bolniki z ženskim fenotipom in moškim kariotipom). Pri takih bolnikih so zunanji spolni organi razviti glede na ženski tip ali imajo dvojno strukturo, njihove disgenetske spolne žleze pa lahko vsebujejo enojne zarodne celice, vendar so pogosteje predstavljene s progastimi strukturami.
Naslednji geni so skupina genov, ki uravnavajo transkripcijo med diferenciacijo celic, ki sodelujejo v ontogenezi gonade. Med njimi so geni WT1, LIM1, SF1 in GATA4. Poleg tega sta prva 2 gena vključena v primarno, druga dva gena pa - pri določanju sekundarnega spola.
Primarna določitev spolnih žlez po spoluse začne pri šestih tednih zarodka, sekundarna diferenciacija pa nastane zaradi hormonov, ki jih proizvajajo testisi in jajčniki.
Oglejmo si nekaj teh genov. Zlasti gen WT1, lokaliziran na kratkem kraku kromosoma 11 (11p13) in povezan z Wilmsovim tumorjem. Njeno izražanje najdemo v vmesni mezodermi, razlikovalnem mezenhimu metanefrov in žlez. Prikazana je vloga tega gena kot aktivatorja, koaktivatorja ali celo zaviralca transkripcije, ki je potreben že v fazi bipotencialnih celic (pred fazo aktivacije gena SRY).
Domnevamo, da je gen WT1 odgovoren za razvoj genitalnega tuberkla in uravnava sproščanje celic iz kohelomičnega epitelija, kar povzroča nastanek celic Sertolija.
Verjamejo tudi, da lahko mutacije v genu WT1 povzročijo razveljavitev spola ob pomanjkanju regulativnih dejavnikov, ki sodelujejo pri spolni diferenciaciji. Pogosto so te mutacije povezane s sindromi, za katere je značilen avtosomno prevladujoč način dedovanja, vključno s sindromom WAGR, sindromom Denis-Dresch in sindromom Frezier.
Na primer, sindrom WAGR nastane z brisanjem gena WT1 in ga spremlja Wilmsov tumor, aniridija oz. prirojene nepravilnosti razvoj genitourinarnega sistema, duševna zaostalost, disgeneza žlez in nagnjenost k gonadoblastomom.
Denis-Drash sindrom povzroča mutacija mutacije v genu WT1 in se le občasno kombinira z Wilmsovim tumorjem, skoraj vedno pa je značilna zgodnja manifestacija hude nefropatije z izgubo beljakovin in oslabljenim spolnim razvojem.
Frazierjev sindrom nastane z mutacijo na mestu darovalca spojev iz eksona 9 gena WT1 in se kaže z disgenezo gonade (ženski fenotip z moškim kariotipom), poznim začetkom nefropatije in žariščno sklerozo ledvičnih glomerulov.
Upoštevajmo tudi gen SF1, ki se nahaja na kromosomu 9 in deluje kot aktivator (receptor) za prepisovanje genov, ki sodelujejo v biosintezi steroidnih hormonov. Produkt tega gena aktivira sintezo testosterona v Leydigovih celicah in uravnava izražanje encimov, ki nadzorujejo biosintezo steroidnih hormonov v nadledvičnih žlezah. Poleg tega gen SF1 uravnava ekspresijo gena DAX1, ki ima v promotorju mesto SF1. Domneva se, da med jajčnikovo morfogenezo gen DAX1 preprečuje transkripcijo gena SOX9 s pomočjo zatiranja transkripcije gena SF1. Končno se gen CFTR, znan kot gen cistične fibroze, podeduje na avtosomno recesivni način. Ta gen se nahaja na dolgi roki kromosoma 7 (7q31) in kodira protein, ki je odgovoren za transmembranski transport klorovih ionov. Upoštevanje tega gena je pomembno, saj imajo moški nosilci mutantnega alela gena CFTR pogosto dvostransko odsotnost vaskularnih motenj in nepravilnosti epididimisa, kar vodi v obstruktivno azoospermijo.
Hromosomska raven
Kot veste, jajce vedno nosi en X kromosom, sperma pa bodisi en X kromosom ali en Y kromosom (njihovo razmerje je približno enako). Če je jajčece oplojeno
ga vrže sperma s kromosomom X, nato se v prihodnjem organizmu oblikuje ženski spol (karitip: 46, XX; vsebuje dva enaka gonozoma). Če jajčno celico oplodi semenčica s kromosomom Y, potem nastane moški spol (karitip: 46, XY; vsebuje dva različna gonozoma).
Tako je oblikovanje moškega spola običajno odvisno od prisotnosti enega X in enega Y kromosoma v naboru kromosomov. Pri razlikovanju med spoloma odločilno vlogo igra Y-kromosom. Če je ni, potem diferenciacija spola poteka glede na ženski tip, ne glede na število X kromosomov. Trenutno so na kromosomu Y identificirali 92 genov. Poleg genov, ki tvorijo moški spol, so na dolgi roki tega kromosoma lokalizirani:
GBY (gen gonadoblastoma) ali onkogen, ki sproži tumor pri disgenetskih spolnih žlezah, ki se razvije v mozaičnih oblikah s kariotipom 45, X / 46, XY pri osebah z moškim in ženskim fenotipom;
GCY (lokus nadzora rasti), ki se nahaja v bližini dela Yq11; njegova izguba ali motnja zaporedja vodi do kratkega stasa;
SHOX (lokus psevdoavtomske regije I), vključen v nadzor rasti;
Proteinski gen celične membrane ali histokompatibilnosti antigena H-Y, ki je bil prej napačno obravnavan kot glavni dejavnik pri določanju spola.
Zdaj si oglejmo genetske spolne motnje na ravni kromosomov. Takšne kršitve so običajno povezane z napačno razhajanjem kromosomov v anafazi mitoze in profazi mejoze, pa tudi s kromosomskimi in genomskimi mutacijami, zaradi česar lahko namesto dveh enakih ali dveh različnih gonozomov in avtosomov pride do:
Numerične kromosomske nepravilnosti, pri katerih v karitipu odkrijemo enega ali več dodatnih gonosomov ali avtosomov, odsotnost enega od obeh gonosomov ali njihove mozaične različice. Primeri takih motenj so: Klinefelterjevi sindromi - polisomija na X kromosomu pri moških (47, XXY), polisomija na Y kromosomu pri moških (47, XYY), triplo-X sindrom (polisomija na X kromosomu pri ženskah (47, XXX) ), Shereshevsky-Turnerjev sindrom (monosomija na X kromosomu pri ženskah, 45, X0), mozaični primeri anevploidije na gonosomih; marker
Ali mini-kromosomi, ki izvirajo iz enega od gonosomov (njegovih derivatov), \u200b\u200bpa tudi sindromi avtosomne \u200b\u200btrisomije, vključno s sindromom Downa (47, XX, + 21), sindromom Patau (47, XY, + 13) in sindromom Edwardsa ( 47, XX, + 18)). Strukturne kromosomske nepravilnosti, pri katerih je del kakega gonosoma ali avtosoma odkrit v kariotipu, ki je opredeljen kot mikro- in makrodelement kromosomov (izguba posameznih genov in celotnih področij). Mikrodelekcije vključujejo: brisanje odseka dolge roke Y kromosoma (lokus Yq11) in s tem povezano izgubo AZF lokusa ali faktorja azoospermije, pa tudi izbris gena SRY, kar vodi v moteno spermatogenezo, diferenciacijo gonade in preoblikovanje spola XY. Predvsem lokus AZF vsebuje številne gene in genske družine, ki so odgovorne za določene stopnje spermatogeneze in plodnosti pri moških. Lokus ima tri aktivne podregije: a, b in c. Lokus je prisoten v vseh celicah, razen v eritrocitih. Vendar je lokus aktiven le v celicah Sertoli.
Menijo, da je pogostost mutacij v lokusu AZF 10-krat večja od frekvence mutacij v avtosomih. Moško neplodnost povzroča veliko tveganje, da prenose deleže Y vplivajo na to mesto na sinove. V zadnjih letih je raziskovanje lokusa postalo obvezno pravilo pri oploditvi in \u200b\u200bvitro (IVF), pa tudi pri moških s številom semenčic manj kot 5 milijonov / ml (azoospermija in huda oligospermija).
Makrodelacije vključujejo: sindrom de la Chapelle (46, XX-moški), sindrom Wolf-Hirschhorn (46, XX, 4p-), sindrom mačjega kričanja (46, XY, 5p-), sindrom delne monomomije kromosoma 9 ( 46, XX, 9p-). Na primer, sindrom de la Chapelle je hipogonadizem v moškem fenotipu, moška psihosocialna usmerjenost in ženski genotip. Klinično je podobno Klinefelterjevemu sindromu, združeno s hipoplazijo testisov, azoospermijo, hipospadijo (pomanjkanje testosterona zaradi intrauterinega pomanjkanja njegove sinteze s celicami Leydig-a), zmerno ginekomastijo, očesnimi simptomi, moteno srčno prevodnostjo in zastoj rasti. Patogenetski mehanizmi so tesno povezani z mehanizmi pravega hermafroditizma (glej spodaj). Obe patologiji se razvijeta sporadično, pogosto v istih družinah; večina primerov SRY je negativnih.
Poleg mikro- in makrodelementov ločimo peri- in paracentrične inverzije (del kromosoma obrnemo za 180 ° znotraj kromosoma s sodelovanjem centromera ali znotraj roke, ne da bi pri tem sodelovali centromere). Za najnovejšo nomenklaturo kromosomov je inverzija označena s Ph. Pri bolnikih z neplodnostjo in splavom se pogosto odkrije mozaična spermatogeneza in oligospermija, povezana z inverzijami naslednjih kromosomov:
Kromosom 1; Pogosto opazimo Ph 1p34q23, kar povzroči popoln blok spermatogeneze; manj pogosto odkrijemo Ph 1p32q42, kar vodi v blok spermatogeneze na stopnji pahitena;
Kromosomi 3, 6, 7, 9, 13, 20 in 21.
Med kromosomi vseh razvrščenih skupin se pojavijo vzajemne in nerecipročne translokacije (medsebojna enaka in neenaka izmenjava med nehomolognimi kromosomi). Primer medsebojne translokacije je Y-avtosomna premestitev, ki jo spremljajo motena diferenciacija spola, razmnoževanje in neplodnost pri moških zaradi aplazije spermatogenega epitelija, inhibicije ali blokade spermatogeneze. Drug primer so redke translokacije med gonozomi X-Y, Y-Y. Fenotip pri takih bolnikih je lahko ženski, moški ali dvojni. Pri samcih s Y-Y translokacijo opazimo oligo ali azoospermijo kot rezultat delnega ali popolnega bloka spermatogeneze na stopnji tvorbe spermatocitov I.
Poseben razred so premestitve tipa Robertsonian med akrocentričnimi kromosomi. Pojavijo se pogosteje pri moških z oslabljeno spermatogenezo in / ali neplodnostjo kot vzajemne translokacije. Na primer, Robertsonijeva translokacija med kromosomi 13 in 14 vodi v popolno odsotnost spermatogonije v semenskih tubulih ali pa do manjših sprememb v epiteliju. V drugem primeru lahko moški ohranijo plodnost, čeprav imajo najpogosteje blok spermatogeneze na stopnji spermatocitov. V razred translokacij spadajo tudi policentrični ali dentrični kromosomi (z dvema centromeroma) in obročni kromosomi (centrični obroči). Prvi nastanejo kot posledica izmenjave dveh centričnih fragmentov homolognih kromosomov, odkrijejo jih pri bolnikih z oslabljeno reprodukcijo. Slednje so strukture, zaprte v obroču s sodelovanjem centromera. Njihova tvorba je povezana s poškodbo obeh krakov kromosoma, zaradi česar prosti konci njenega drobca oz.
Gamete floor
Za ponazoritev možni razlogi in mehanizmih kršitev nivoja gamete glede na spolno diferenciacijo, razmislimo o procesu nastajanja gamete med normalno mejozo na podlagi podatkov elektronske mikroskopije. Na sliki 57 prikazuje model sinaptonemalnega kompleksa (SC), ki odraža zaporedje dogodkov med sinapsijo in desinapsijo kromosomov, ki sodelujejo pri križanju.
Na začetni stopnji prve delitve mejoze, ki ustreza koncu interfaze (proleptotenski stadij), se homologni starševski kromosomi dekondenzirajo, v njih pa so vidni osni elementi, ki se začnejo oblikovati. Vsak od obeh elementov vključuje dve sestrski kromatidi (1 in 2 ter 3 in 4). Na tej in naslednji (drugi) stopnji - leptoten - se neposredno oblikujejo aksialni elementi homolognih kromosomov (vidne so kromatinske zanke). Za začetek tretje stopnje, zigotena, je značilna priprava na sestavljanje osrednjega elementa SC, na koncu sinagoze zigotena oz. konjugacija(nalepi na
Sl. 57.Model sinaptonemalnega kompleksa (po Preston D., 2000). Številke 1, 2 in 3, 4 označujejo sestrske kromatide homolognih kromosomov. Nadaljnja pojasnila so podana v besedilu
dolžina) dveh stranskih elementov SC, ki skupaj tvorita osrednji element, ali dvovalentna, vključno s štirimi kromatidami.
Pri prehodu skozi zigoten so homologni kromosomi usmerjeni s svojimi telomernimi konci do enega od polov jedra. Tvorba osrednjega elementa SC je popolnoma zaključena na naslednji (četrti) stopnji - pahiten, ko se zaradi konjugacijskega procesa tvori haploidno število spolnih dvovalentov. Vsak dvovalent ima štiri kromatide - to je tako imenovana kromomerna struktura. Izhajajoč iz faze pahitena, se spolni bivalent postopoma preusmeri na obod celičnega jedra, kjer se preoblikuje v gosto genitalno telo. V primeru moške mejoze bo to spermatozo v prvem redu. Na naslednji (peti) stopnji - diploten - se zaključi sinapsa homolognih kromosomov in pride do njihove desnapsije ali medsebojnega odganjanja. V tem primeru se SC postopoma zmanjša in zadrži le na območjih kijazma ali območjih, kjer se neposredno zgodi križanje ali rekombinacija izmenjave dednega materiala med kromatidami (glej poglavje 5). Take cone imenujemo rekombinacijski vozliči.
Torej je ciazem območje kromosoma, v katerem se prekrižata dva od štirih kromatid spolnega bivalenta. Chiasme zadržujejo homologne kromosome v enem paru in zagotavljajo razhajanje homologov do različnih polov v anafazi I. Odbijanje, ki se pojavi v diplotenu, se nadaljuje na naslednji (šesti) stopnji - diakinezi, ko se osne elemente spremenijo z ločevanjem kromatidnih osi. Diakineza se konča s kondenzacijo kromosomov in uničenjem jedrske membrane, kar ustreza prehodu celic v metafazo I.
Na sliki 58 prikazuje shematski prikaz osnih elementov ali dveh stranskih (ovalnih) pramenov - palic osrednjega prostora SC s tvorbo tankih prečnih črt med njimi. V osrednjem prostoru SC med stranskimi palicami je vidna gosta cona prekrivanja prečnih linij in vidne so kromatinske zanke, ki segajo od stranskih palic. Lažja elipsa v osrednjem prostoru SC je rekombinacijsko vozlišče. Med nadaljnjo mejozo (na primer moški) ob začetku anafaze II se štirje kromatidi razhajajo, tvorijo univalente v ločenih gonosomih X in Y in tako iz vsake delitvene celice nastanejo štiri sestrske celice oziroma spermatide. Vsak spermatid ima haploidni nabor
kromosom (zmanjšan za polovico) in vsebuje rekombinirani genetski material.
V obdobju pubertete moškega organizma spermatidi vstopijo v spermatogenezo in se zaradi vrste morfofizioloških transformacij pretvorijo v funkcionalno aktivne spermatozoide.
Motnje spolnega odnosa gamete so bodisi posledica motenega genetskega nadzora nad migracijo primarnih zarodnih celic (PPC) v gonadne anlage, kar vodi do zmanjšanja števila ali celo popolne odsotnosti Sertolijevih celic (sindrom Sertolijeve celice), bodisi posledica pojava mejotskih mutacij, ki vodijo v kršitev konjugacije homolognih kromosov v zigoten.
Praviloma kršitve spolnega odnosa gamete povzročajo kromosomske nepravilnosti v samih gametah, kar se na primer pri moški mejozi manifestira z oligo-, azo- in teratozoospermijo, kar negativno vpliva na moško reproduktivno sposobnost.
Pokazano je, da kromosomske nepravilnosti v gametah vodijo k njihovemu izločanju, smrti zigote, zarodka, ploda in novorojenčka, povzročajo absolutno in relativno moško in žensko neplodnost, povzročajo spontane splave, zamrznjeno nosečnost, mrtvorojenost, rojstva otrok z motnjami v razvoju in zgodnjo smrtnost dojenčkov.
Gonadalni seks
Diferenciacija gonadnega spola vključuje ustvarjanje v telesu morfogenetsko strukturo spolnih žlez: bodisi testisov ali jajčnikov (glej zgornjo sliko 54).
Pri spremembah spolnega žleza, ki jih povzročajo delovanje genetskih in okoljskih dejavnikov, so glavne motnje:
Sl. 58.Shematski prikaz osrednjega prostora sinaptonemalnega kompleksa (po Sorokina T.M., 2006)
nezija ali disgeneza spolnih žlez (vključno mešanega tipa) in resnični hermafroditizem. Razmnoževalni sistem obeh spolov se razvije na začetku intrauterine ontogeneze po enotnem načrtu vzporedno z razvojem izločevalnega sistema in nadledvičnih žlez - t.i. ravnodušen oder.Prvo zalego reproduktivnega sistema v obliki kohelomičnega epitelija se pojavi v zarodku na površini primarne ledvice - volfljevega telesa. Potem pride faza gonoblastov (epitelija genitalnih grebenov), iz katerih se razvijejo gonociti. Obdajajo jih celice folikularnega epitelija, ki zagotavljajo trofijo.
V stromi primarne ledvice iz genitalnih grebenov so vrvice, sestavljene iz gonocitov in folikularnih celic, hkrati pa iz telesa primarne ledvice do kloake poteka mullerijski (paramesonefralni) kanal. Sledi ločen razvoj moških in ženskih spolnih žlez. Zgodi se naslednje.
IN.Moški spol. Mezenhim raste na zgornjem robu primarne ledvice in tvori genitalno vrvico (popkovino), ki se deli, povezuje se s cevkami primarne ledvice, ki se stekajo v njen kanal in povzroča semenske tubule testisov. V tem primeru se iz ledvičnih tubulov oblikujejo odtočne tubule. Nadalje zgornji del kanal primarne ledvice postane epididimis testisa, spodnja pa se spremeni v vasno žrelo. Testisi in prostata se razvijejo iz stene urogenitalnega sinusa.
Delovanje hormonov moških spolnih žlez (androgenov) je odvisno od delovanja hormonov sprednje hipofize. Proizvodnja androgenov zagotavlja skupno izločanje intersticijskih celic testisov, spermatogenega epitelija in podpornih celic.
Prostata je žlezno-mišični organ, sestavljen iz dveh stranskih lobulov in prekata (srednji lobule). V prostati je približno 30-50 žlez, njihovo izločanje se v času ejakulacije vrže v vas deferens. Izdelkom, ki jih izločajo semenske vezikle in prostata (primarna sperma), ko se gibljejo po vasnih sečnicah in sečnici, se dodajo mukoidi in podobni produkti bulbourethralnih žlez ali Cooperjevih celic (v zgornjem delu sečnice). Vsi ti izdelki so mešani in izhajajo v obliki dokončne sperme - tekočine z rahlo alkalno reakcijo, ki vsebuje spermo in vsebuje snovi, potrebne za njihovo delovanje: fruktozo, citronsko kislino oz.
cink, kalcij, ergotonin, številni encimi (proteinaze, glukozidaze in fosfataze).
B.Ženska. Razvoj mezenhima se pojavi na dnu telesa primarne ledvice, kar vodi v uničenje prostih koncev genitalnih vrvic. V tem primeru se atrofija primarne ledvice in mullerski kanal, nasprotno, razlikuje. Njeni zgornji deli postanejo maternične (jajcevodne) cevi, katerih konci se odpirajo v obliki lijakov in pokrivajo jajčnike. Spodnji deli Müllerijskih kanalov se združijo in povzročijo maternico in nožnico.
Ostanki telesa primarne ledvice postanejo možganski del jajčnikov, iz genitalnega grebena (rudiment epitela) pa se genitalne vrvice še naprej vraščajo v skorjo bodočih jajčnikov. Izdelki ženskih spolnih žlez so folikle stimulirajoči hormon (estrogen) ali folikulin in progesteron.
Rast foliklov, ovulacija, ciklične spremembe corpus luteum, izmenično proizvodnjo estrogena in progesterona določajo razmerja (premiki) med gonadotropnimi hormoni hipofize in specifičnimi aktivatorji adrenohipofizotropne cone hipotalamusa, ki nadzoruje hipofizo. Zato so se razširile kršitve regulativnih mehanizmov na ravni hipotalamusa, hipofize in jajčnikov, na primer zaradi tumorjev, kraniocerebralne travme, okužbe, zastrupitve ali psihoemocionalnega stresa spolna funkcija in postanejo vzroki za prezgodnjo puberteto ali menstrualne nepravilnosti.
Hormonski seks
Hormonski seks je vzdrževanje ravnovesja moških in ženskih spolnih hormonov (androgenov in estrogenov) v telesu. Odločilni začetek razvoja telesa glede na moški tip sta dva androgena hormona: anti-mullerski hormon ali AMH (faktor MIS), ki povzroča regresijo mullerskih kanalov in testosteron. Faktor MIS aktivira gen GATA4, lokaliziran na 19p13.2-33 in kodira protein, glikoprotein. Njen promotor vsebuje spletno mesto, ki prepozna gen SRY, na katero se veže soglasno zaporedje AACAAT / A.
Izločanje hormona AMN se začne pri 7 tednih ebriogeneze in traja do pubertete, nato pa pri odraslih močno pade (ob ohranjanju zelo nizke ravni).
AMH naj bi bil ključen za razvoj testisov, zorenje semenčic in zaviranje rasti tumorskih celic. Pod nadzorom testosterona se iz volčjih kanalov oblikujejo notranji moški spolni organi. Ta hormon se pretvori v 5-alfa testosteron in z njegovo pomočjo se iz urogenitalnega sinusa oblikujejo zunanji moški spolni organi.
Biosinteza testosterona se v Leydigovih celicah aktivira s transkripcijskim aktivatorjem, ki ga kodira gen SF1 (9q33).
Oba hormona imata tako lokalne kot splošno dejanje o maskulinizaciji ekstragenitalnih ciljnih tkiv, kar povzroča spolni dismorfizem centralnega živčnega sistema, notranjih organov in velikosti telesa.
Tako imajo androgeni, proizvedeni v nadledvičnih žlezah in testisih, pomembno vlogo pri končni tvorbi zunanjih moških spolnih organov. In ne samo, da so potrebne normalna raven androgeni, vendar bi se sicer razvili njihovi normalno delujoči receptorji, kot sindrom neobčutljivosti za androgene (ATS).
Androgenski receptor kodira gen AR, ki se nahaja na Xq11. V tem genu je bilo ugotovljenih več kot 200 točkovnih mutacij (v glavnem enojnih nukleotidnih nadomestkov), povezanih z inaktivacijo receptorjev. Estrogeni in njihovi receptorji pa pri moških igrajo pomembno vlogo pri sekundarnem določanju spola. Potrebne so za izboljšanje njihove reproduktivne funkcije: zorenje semenčic (zvišanje njihovih kazalnikov kakovosti) in kostnega tkiva.
Hormonske spolne motnje se pojavijo kot posledica napak v biosintezi in presnovi androgenov in estrogenov, ki sodelujejo pri uravnavanju strukture in delovanja organov reproduktivnega sistema, kar povzroči razvoj številnih prirojenih in dednih bolezni, kot so AGS, hipergonadotropni hipogonadizem itd. Na primer, zunanje genitalije pri moških se oblikujejo v skladu z ženskega tipa s pomanjkanjem ali popolno odsotnostjo androgenov, ne glede na prisotnost ali odsotnost estrogenov.
Somatski spol
Kršitve somatskega (morfološkega) spola lahko povzročijo okvare tvorbe receptorjev spolnih hormonov v ciljnih tkivih (organih), kar je povezano z razvojem ženskega fenotipa z moškim kariotipom ali sindromom popolne testisne feminizacije (Morrisov sindrom).
Za sindrom je značilna X-vezana vrsta dedovanja in je najpogostejši vzrok lažnega moškega hermafroditizma, ki se kaže v popolnih in nepopolnih oblikah. To so pacienti z ženskim fenotipom in moškim kariotipom. Njihovi testisi so nameščeni intraperitonealno ali vzdolž dimeljskih kanalov. Zunanje spolovila imajo različno stopnjo maskulinizacije. Derivati \u200b\u200bmullerskih kanalov - maternica, jajcevodi - so odsotni, vaginalni proces se skrajša in slepo konča.
Izvedeni derivati \u200b\u200bvolfanskih kanalov - vas deferens, semenske vezikle in epididimis - so hipoplastični v različne stopnje... V puberteti bolniki kažejo normalen razvoj mlečnih žlez, z izjemo bledice in zmanjšanja premera areole bradavičk, pomanjkljive rasti dlak na pubisu in pazduh. Včasih je sekundarna rast las odsotna. Pri bolnikih je interakcija androgenov in njihovih specifičnih receptorjev motena, zato se genetski moški počutijo kot ženske (v nasprotju s transseksualci). Histološki pregled razkrije hiperplazijo Leydigovih celic in Sertolijevih celic, pa tudi odsotnost spermatogeneze.
Primer nepopolne feminizacije testisov je Reifensteinov sindrom. Običajno je moški fenotip s hipospadijami, ginekomastijo, moškim kariotipom in neplodnostjo. Lahko pa obstaja moški fenotip s pomembnimi pomanjkljivostmi maskulinizacije (mikropenis, perinealna hipospadija in kriptorhidizem), pa tudi ženski fenotip z zmerno kliteromegalijo in rahlim zlivanjem sramnih ustnic. Poleg tega imajo fenotipični moški s popolno maskulinizacijo blago obliko sindroma feminizacije testisov z ginekomastijo, oligozoospermijo ali azoospermijo.
Mentalni, socialni in civilni spol
Upoštevanje duševnih, socialnih in civilnih motenj spola pri osebi ni naloga tega študijski vodnik, saj se takšne kršitve nanašajo na odstopanja v spolni samozavednosti in samoizobraževanju, spolni usmerjenosti in spolni vlogi posameznika ter podobni duševni, psihološki in drugi družbeno pomembni dejavniki spolnega razvoja.
Razmislite o primeru transseksualizma (eden od pogoste kršitve duševni seks), ki ga spremlja patološka želja posameznika, da spremeni svoj spol. Pogosto je ta sindrom
imenovano spolno-estetska inverzija (eolizem) ali duševni hermafroditizem.
Samoidentifikacija in spolno vedenje posameznika je postavljeno celo v prenatalnem obdobju razvoja organizma skozi zorenje struktur hipotalamusa, kar lahko v nekaterih primerih povzroči razvoj transseksualnosti (interseksualnost), tj. dvojnost strukture zunanjih genitalij, na primer z AGS. Ta dvojnost vodi v napačno registracijo državljanskega (potnega) spola. Glavni simptomi: inverzija spolne identitete in socializacija osebnosti, ki se kaže v zavračanju nekega spola, psihosocialni disadaptaciji in samouničevalnem vedenju. Povprečna starost bolnikov je praviloma 20-24 let. Moška transseksualnost je veliko pogostejša od ženskega transseksualizma (3: 1). Opisani so primeri družine in primeri transseksualizma med monozigotskimi dvojčki.
Narava bolezni je nejasna. Psihiatrične hipoteze na splošno niso podprte. Do neke mere je razlaga morda hormonsko odvisna diferenciacija možganov, ki se pojavi vzporedno z razvojem spolovil. Na primer, prikazano je razmerje med nivojem spolnih hormonov in nevrotransmiterji v kritičnih obdobjih otrokovega razvoja z spolno identiteto in psihosocialno usmerjenostjo. Poleg tega domnevamo, da je genetski predpogoj ženskega transseksualizma lahko pomanjkanje 21-hidroksilaze pri materi ali plodu, ki ga povzroča prenatalni stres, katerega pogostost je pri bolnikih bistveno večja od splošne populacije.
Razloge za transseksualizem lahko gledamo z dveh vidikov.
Prvi položaj- gre za kršitev diferenciacije duševnega spola zaradi razhajanja med diferenciacijo zunanjih genitalij in diferenciacijo možganskega spolnega centra (prehitevanje prvega in zaostajanje za drugo diferenciacijo).
Drugi položaj- To je kršitev biološke diferenciacije spola in oblikovanje kasnejšega spolnega vedenja kot posledica napake v receptorjih za spolne hormone ali njihove nenormalne izražanja. Možno je, da se ti receptorji nahajajo v možganskih strukturah, potrebnih za oblikovanje nadaljnjega spolnega vedenja. Prav tako je treba opozoriti, da je transseksualizem nasprotje testiskega sindroma.
feminizacija, pri kateri pacienti nikoli ne dvomijo o svojem ženskem spolu. Poleg tega bi bilo treba ta sindrom ločiti od sindroma transvestizma kot psihiatrične težave.
Klasifikacije genetskih reproduktivnih motenj
Trenutno obstaja veliko klasifikacij genetskih reproduktivnih motenj. Praviloma upoštevajo značilnosti diferenciacije spola, genetskega in kliničnega polimorfizma v primerih motenj spolnega razvoja, spekter in pogostost genetskih, kromosomskih in hormonskih motenj ter druge značilnosti. Razmislite o eni najnovejših, najcelovitejših klasifikacij (Grumbach M. et al., 1998). V njem se razlikuje naslednje.
JAZ. Motnje diferenciacije gonade.
Pravi hermafroditizem.
Disgeneza spolnih žlez pri Klinefelterjevem sindromu.
Sindrom disgeneze gonade in njegove različice (Shereshevsky-Turnerjev sindrom).
Popolne in nepopolne oblike XX-disgeneze in XY-disgeneze spolnih žlez. Kot primer navedite disgenezo gonade v kariotipu 46, XY.Če gen SRY določi diferenciacijo spolnih žlez v testisih, potem njegove mutacije vodijo do disgeneze gonade v zarodkih XY. To so osebe z ženskim fenotipom, visokim stasom, moškim telesom in kariotipom. Razkrivajo žensko ali dvojno strukturo zunanjih spolovil, ni razvoja mlečnih žlez, primarna amenoreja, slab spolni izrastek las, hipoplazija maternice in jajcevodov in same spolne žleze, ki jih predstavljajo vezivne tkiv, ki se nahajajo visoko v majhni medenici. Pogosto ta sindrom imenujemo čista oblika disgeneze žlez s kariotipom 46, XY.
II. Ženski lažni hermafroditizem.
Androgeni.
Prirojena hipoplazija nadledvične skorje ali AGS. Gre za običajno avtosomno recesivno motnjo, ki v 95% primerov izhaja iz pomanjkanja encima 21-hidroksilaze (citokrom P45 C21). Razdeljen je na "klasično" obliko (pogostost v populaciji 1: 5000-10000 novorojenčkov) in "neklasično" obliko (pogostost 1: 27-333), odvisno od klinična manifestacija... 21-hidroksilazni gen
(CYP21B) je preslikan na kratkem kraku kromosoma 6 (6p21.3). Na tem lokusu ločimo dva tandemno locirana gena - funkcionalno aktivni gen CYP21B in psevdogen CYP21A, ki je neaktiven bodisi zaradi izbrisa v eksonu 3, bodisi vstavitve s premikom v bralnem okvirju v eksonu 7, ali nesmiselne mutacije v eksonu 8. Prisotnost psevdogena vodi v motnje združevanja kromosomov pri mejozi in posledično v pretvorbo genov (prenos fragmenta aktivnega gena v psevdogen) ali brisanje dela čutnega gena, kar moti delovanje aktivnega gena. Pretvorba genov predstavlja 80% mutacij, delecije pa 20% mutacij.
Pomanjkanje ali mutacija gena CYP 19, ARO (gen P450 - aromataza), je lokalizirano v segmentu 15q21.1.
Vnos androgenov in sintetičnih progestogenov od matere.
Ne-androgeni, ki jih povzročajo teratogeni dejavniki in so povezani z nepravilnostmi v črevesju in sečilih.
III. Moški lažni hermafroditizem.
1. Neobčutljivost testisnega tkiva na CG in LH (ageneza in hipoplazija celic).
2. Prirojene napake v biosintezi testosterona.
2.1. Okvare encimov, ki vplivajo na biosintezo kortikosteroidov in testosterona (različice prirojena hiperplazija nadledvična skorja):
■ okvara STAR (lipoidna oblika prirojene nadledvične hiperplazije);
■ pomanjkanje 3 beta-HSD (3 beta hidrokortikoidne dehidrogenaze);
■ nezadostnost gena CYP 17 (citokrom P450C176 gena) ali 17a-hidroksilaza-17,20-liza.
2.2. Napake encima, ki v testisih predvsem motijo \u200b\u200bbiosintezo testosterona:
■ nezadostnost CYP 17 (gen citokroma P450C176);
■ pomanjkanje 17 beta-hidrosteroidne dehidrogenaze, tip 3 (17 beta-HSD3).
2.3. Napake v občutljivosti ciljnih tkiv na androgene.
■ 2.3.1. Neobčutljivost (odpornost) na androgene:
sindrom popolne feminizacije testisov (sindrom)
Morris);
sindrom nepopolne feminizacije testisov (Reifensteinova bolezen);
neobčutljivost za androgene pri fenotipsko normalnih moških.
■ 2.3.2. Okvare presnove testosterona v perifernih tkivih - pomanjkanje 5 gama-reduktaze (SRD5A2) ali psevdovaginalne perineoskrotalne hipospadije.
■ 2.3.3. Disgenetski moški psevdohermafroditizem:
nepopolna XY-disgeneza spolnih žlez (mutacija gena WT1) ali Frezierjev sindrom;
X / XY-mozaizem in strukturne anomalije (Xp +, 9p-,
mutacija mutacije gena WT1 ali sindroma Denis-Draš; izbris gena WT1 ali sindroma WAGR; Mutacija gena SOX9 ali kampomelna displazija; mutacija gena SF1;
X-vezana feminizacija testisov ali Morrisov sindrom.
■ 2.3.4. Napake v sintezi, izločanju in odzivu na anti-mullerski hormon - sindrom perzistentnosti mullerskih kanalov
■ 2.3.5. Disgenetski moški psevdohermafroditizem, ki ga povzročajo materinski progestogeni in estrogeni.
■ 2.3.6. Disgenetski moški psevdohermafroditizem, ki ga povzroča izpostavljenost kemijskim dejavnikom okolja.
IV. Nerazvrščene oblike nepravilnosti spolnega razvoja pri moških:hipospadije, dvojni razvoj genitalij pri moških XY z mVPR.
GENETSKI VZROKI NEVERJETNOSTI
Kot genetske vzroke neplodnosti se razlikujejo: sinaptične in desinaptične mutacije, nenormalna sinteza in sestavljanje komponent SC (glejte podstavek gamete zgoraj).
Določeno vlogo igra nenormalna kondenzacija kromosomskih homologov, kar vodi do zakrivanja in izginotja točk iniciacije konjugacije in posledično do napak v mejozi, ki se pojavijo v kateri koli od njegovih faz in faz. Nepomemben del kršitev gre pripisati sinaptičnim napakam v profazi prvega
v obliki asinaptičnih mutacij, ki zavirajo spermatogenezo vse do stopnje pahitena v profazi I, kar vodi do presežka števila celic v leptotenu in zigotenu, odsotnosti genitalnega vezikula v pahitenu, določa prisotnost nekonjugirajočega dvovalentnega segmenta in nepopolno oblikovanega sinaptonemalnega kompleksa.
Pogostejše so desinaptične mutacije, ki blokirajo gametogenezo vse do faze metafaze I, povzročajo okvare SC, vključno z njegovo razdrobljenostjo, popolno odsotnostjo ali nepravilnostjo in asimetrijo konjugacije kromosomov.
Obenem lahko opazimo delno sinaptirane bi- in multisinaptonemalne komplekse, njihove povezave s spolnimi dvovalentnimi XY, ki se ne premaknejo na obrobje jedra, ampak se v njegovem osrednjem delu "zasidrajo". Spolni telesci niso oblikovani v takšnih jedrih, celice s temi jedri pa so izbrane na stopnji pahitena - to je t.i. smrdeča aretacija.
Razvrstitev genetskih vzrokov neplodnosti
1. Gonosomalni sindromi (vključno z mozaičnimi oblikami): Klinefelterjevi sindromi (karitipi: 47, XXY in 47, XYY); YY aneuploidija; inverzija spola (46, XX in 45, X - moški); strukturne mutacije Y kromosoma (delecije, inverzije, obročni kromosomi, izohromosomi).
2. Avtosomski sindromi, ki jih povzročajo: vzajemne in Robertsonijeve translokacije; druge strukturne preureditve (vključno z markernimi kromosomi).
3. Sindromi, ki jih povzroča trisomija 21 (Downova bolezen), delna podvajanja ali brisanja.
4. kromosomski heteromorfizmi: inverzija kromosoma 9 ali Ph (9); družinska inverzija Y kromosoma; povečan heterokromatin Y kromosoma (Ygh +); povečan ali zmanjšan pericentromerni konstitutivni heterokromatin; povečani ali podvojeni sateliti akrocentričnih kromosomov.
5. Kromosomske aberacije v spermih: hude primarne testiculopatije (posledice radioterapije ali kemoterapije).
6. Mutacije genov, povezanih z Y (na primer mikrodelekcija na AZF lokusu).
7. Mutacije genov, povezanih z X: sindrom neobčutljivosti za androgene; Kalmanov in Kennedyjev sindrom. Razmislite o Kalmanovem sindromu, prirojeni (pogosto družinski) motnji izločanja gonadotropinov pri obeh spolih. Sindrom nastane zaradi okvare hipotalamusa, ki se kaže s pomanjkanjem hormona, ki sprošča gonadotropin, kar vodi do zmanjšanja proizvodnje gonadotropinov s strani hipofize in razvoja sekundarnega hipogonadotropnega hipogonadizma. Spremlja ga okvara vohalnih živcev in se kaže kot anosmija ali hiposmija. Pri bolnih moških opazimo evnuhoidizem (testisi ostanejo na pubertalni ravni po velikosti in doslednosti), barvni vid je odsoten, prisotna je prirojena gluhost, razcepitev ustnic in nepca, kriptorhidizem in kostna patologija s skrajšanjem IV metakarpalne kosti. Včasih se pojavi ginekomastija. Histološka preiskava odkrije nezrele seminogene tubule, obložene s celicami Sertolija, spermatogonijo ali primarnimi spermatociti. Leydigove celice so odsotne, namesto njih mezenhimski prekurzorji, ki se po dajanju gonadotropinov razvijejo v Leydigove celice. X-vezano obliko Kalmanovega sindroma povzroča mutacija gena KAL1, ki kodira anosmin. Ta protein igra ključno vlogo pri migraciji izločajočih se celic in pri naraščanju vohalnih živcev v hipotalamus. Opisana sta tudi avtosomno prevladujoča in avtosomno recesivna dednost te bolezni.
8. Genetski sindromi, pri katerih je neplodnost vodilni simptom: mutacije gena za cistično fibrozo, ki jih spremlja odsotnost vas deferenov; Sindroma CBAVD in CUAVD; mutacije genov, ki kodirajo beta podenoto LH in FSH; mutacije genov, ki kodirajo receptorje za LH in FSH.
9. genetski sindromi, pri katerih neplodnost ni glavni simptom: nezadostna aktivnost encimov za steroidogenezo (21-beta-hidroksilaza itd.); pomanjkanje aktivnosti reduktaze; Fanconijeva anemija, hemokromatoza, betatalasemija, miotonska distrofija, možganska ataksija s hipogonadotropnim hipogonadizmom; Sindromi Bardet-Biedl, Noonan, Prader-Willi in Prune-Belli.
Neplodnost pri ženskahse zgodi z naslednjimi kršitvami. 1. Gonosomalni sindromi (vključno z mozaičnimi oblikami): sindrom Shereshevsky-Turner; disgeneza spolnih žlez s kratko rastjo -
kariotipi: 45, X; 45X / 46, XX; 45, X / 47, XXX; Xq izohromosom; del (Xq); del (Xp); r (X).
2. disgeneza žlez s črto celic, ki nosijo Y-kromosom: mešana disgeneza spolnih žlez (45, X / 46, XY); gogenezna disgeneza s kariotipom 46, XY (Swierov sindrom); disgeneza žlez s pravim hermafroditizmom s črto celic, ki nosijo Y kromosom ali imajo translokacije med X kromosomom X in avtosomi; disgeneza spolnih žlez pri sindromu triplo-X (47, XXX), vključno z mozaičnimi oblikami.
3. Avtomatski sindromi, ki jih povzročajo inverzije ali vzajemne in Robertsonijeve premestitve.
4. Kromosomske aberacije v oocitih žensk, starejših od 35 let, in v oocitih žensk z običajnim kariotipom, pri katerih ima 20% oocitov ali več kromosomske nepravilnosti.
5. Mutacije v genih, povezanih z X: popolna oblika feminizacije testisov; krhki X sindrom (FRAXA, fraX sindrom); Kalmanov sindrom (glej zgoraj).
6. genetski sindromi, pri katerih je neplodnost glavni simptom: mutacije v genih, ki kodirajo podenoto FSH, receptorje za LH in FSH ter gonadoliberinski receptor; BPES sindromi (blefarofimoza, ptoza, epicanthus), Denis-Dresch in Frezier.
7. Genetski sindromi, pri katerih neplodnost ni glavni simptom: pomanjkanje aromatične aktivnosti; pomanjkanje encimov steroidogeneze (21-beta-hidroksilaza, 17-beta-hidroksilaza); beta talasemija, galaktozememija, hemokromatoza, miotonska distrofija, cistična fibroza, mukopolisaharidoza; mutacije v genu DAX1; Prader-Willijev sindrom.
Vendar ta razvrstitev ne upošteva številnih dednih bolezni, povezanih z neplodnostjo moških in žensk. Zlasti ni vključevala heterogene skupine bolezni, ki jo združuje splošno ime "avtosomno recesivni Kartagenerjev sindrom" ali sindrom nepomičnosti cilijev celic ciliiranega epitelija zgornjih dihalnih poti, semenčic semenčic, fibroidov jajcevodnih vil. Do danes je bilo na primer ugotovljenih več kot 20 genov, ki nadzirajo nastajanje semenčic, vključno s številnimi genskimi mutacijami
DNA11 (9p21-p13) in DNAH5 (5p15-p14). Za ta sindrom je značilna prisotnost bronhiektazije, sinusitisa, popolnega ali delnega obratnega položaja notranjih organov, nepravilnosti kosti prsnega koša, prirojene srčne bolezni, poliendokrine insuficience, pljučne in srčne infantilizma. Moški in ženske s tem sindromom so pogosto, vendar ne vedno, neplodni, saj je njihova neplodnost odvisna od stopnje poškodbe motorične aktivnosti semenčic flagella ali fibrije vilij jajcevodov. Poleg tega imajo bolniki sekundarno razvito anosmijo, zmerno izgubo sluha, nosne polipe.
ZAKLJUČEK
Kot sestavni del splošnega genetskega programa razvoja je ontogenija organov reproduktivnega sistema več enotni proces, ki je izjemno občutljiv na delovanje širokega spektra mutagenih in teratogenih dejavnikov, ki povzročajo razvoj dednih in prirojenih bolezni, reproduktivnih motenj in neplodnosti. Zato je ontogenija organov reproduktivnega sistema najbolj viden dokaz skupnosti vzrokov in mehanizmov razvoja in oblikovanja tako normalnih kot patoloških funkcij, povezanih z glavnimi regulativnimi in obrambnimi sistemi telesa.
Odlikujejo ga številne značilnosti.
Genska mreža, ki sodeluje v ontogeniji človeškega reproduktivnega sistema, vključuje: v ženskem telesu - 1700 + 39 genov, v moškem telesu - 2400 + 39 genov. Možno je, da se bo v prihodnjih letih celotna genska mreža organov reproduktivnega sistema postavila na drugo mesto po številu genov po mreži nevroontogeneze (kjer je 20 tisoč genov).
Delovanje posameznih genov in genskih kompleksov v tej genski mreži je tesno povezano z delovanjem spolnih hormonov in receptorjev nanje.
Ugotovljene so bile številne kromosomske nepravilnosti pri diferenciaciji spola, povezane s kromosomsko neskladnostjo v anafazi mitoze in profaze mejoze, številčne in strukturne nepravilnosti gonosomov in avtosomov (ali njihovih mozaičnih različic).
Ugotovljene so bile motnje v razvoju somatskega spola, povezane s pomanjkanjem tvorbe receptorjev za spolne hormone v ciljnih tkivih in razvojem ženskega fenotipa z moškim kariotipom - sindromom popolne feminizacije testisov (Morrisov sindrom).
Novi članki
- Sodobne možnosti zdravljenja in preprečevanja bolezni zunanjega ušesa medicinske metode odstranjevanja voščenega čepa iz ušesa
- Kongres "Težave z rakom od menarhe do postmenopavze Kongresne težave z rakom od menarhe do postmenopavze
- Revmatoidni artritis: novi pristopi k stari težavi
- Pljučnica Pljučnica: laboratorijska in instrumentalna diagnostika
- Ali obstaja učinkovita metoda za zdravljenje edematoznih eksoftalmov in drugih oblik bolezni?
- Inovativne tehnologije v zdravstvu
- Probiotiki pomagajo pri seneni nahodu in olajšajo življenje obolelim za alergijo v času cvetenja Alergijska zdravila in zdravila za otroke
- Načela nevropatske terapije bolečine
- Kako so povezani hormoni in izpadanje las?
- Razširjenost stanja pomanjkanja železa in dejavniki, ki vplivajo nanj Ukrepi za preprečevanje stanja pomanjkanja železa
Priljubljeni članki
- Tuje telo v žrelu pri otrocih, simptomi, kaj storiti?
- Bolečine v prsih pri ishemični bolezni srca, v nasprotju z bolečinami pri drugih boleznih
- Kako srce boli: glavni vzroki in simptomi srčne bolečine
- Kako se obnašati po operaciji odstranjevanja žil Okrevanje po flebektomiji
- Skrb za ušesa in zunanji slušni kanal Izvaja se zdravljenje zunanjega slušnega kanala
- Oteklina vratnih ven se pojavi, ko
- Redke vrste artroze, simptomi in metode zdravljenja Ali se lahko pozdravi artroza sakroiliakalnih sklepov?
- Kakšna bolečina se pojavi pri angini pektoris, kako se znebiti napada?
- Baralgin m Baralgin povzroča edem
- Učinkovite osnovne vaje za torakalno osteohondrozo