Če zaviralci kanalov. Navodila in opis zdravila Coraxan. Možni obeti za uporabo ivabradina pri CHF. Študije BEAUTI f UL in SHI f T

Smiselna povezava med stopnjo srčne frekvence (HR) v mirovanju na eni strani ter splošno in srčno-žilno umrljivostjo na drugi strani ugotavljajo številne epidemiološke študije, izvedene v zadnjih 25 letih. Ta povezava je bila dokazana tako pri splošni populaciji kot pri bolnikih z različnimi srčno-žilnimi obolenji: arterijsko hipertenzijo, akutnim miokardnim infarktom, kroničnimi koronarna bolezen srčna bolezen (CHD), kronično srčno popuščanje (CHF), asimptomatska sistolična disfunkcija levega prekata (LV). Dve nedavno objavljeni obsežni študiji s še posebej dolgo obdobje opazovanja so znatno razširila naše razumevanje prognostičnega pomena srčnega utripa. V prvem izmed njih (X. Jouven et al., 2005) so ocenili srčni utrip v mirovanju in med vadbo pri 15.713 moških, starih 42–53 let (brez srčno-žilnih bolezni), ki so jih nato spremljali v povprečju 23 let. Ugotovljeno je bilo, da so splošna umrljivost, incidenca smrti zaradi miokardnega infarkta in incidenca nenadna smrt postopoma narašča z naraščanjem srčnega utripa v mirovanju (v skupinah z začetnim srčnim utripom znotraj< 60, 60-64, 65-69, 70-75 и >75 utripov na minuto), in ta učinek ni bila odvisna od starosti, razpoložljivosti sladkorna bolezen, raven krvni pritisk, telesna teža, raven telesna aktivnost in drugi dejavniki.

Druga študija (A. Diaz et al., 2005) je vključevala 24.913 moških in žensk s sumom ali ugotovljeno koronarno arterijsko boleznijo, s povprečnim spremljanjem 14,7 leta. Pokazala se je neposredna povezava med celotno in srčno-žilno umrljivostjo na eni strani ter stopnjo srčnega utripa v mirovanju na začetku študije na drugi strani. To razmerje ni bilo odvisno od prisotnosti arterijska hipertenzija, diabetes mellitus, kajenje, raven iztisne frakcije LV; pomembno je bilo za oba spola, bolj in manj starejše starostne skupine(≤ 65 in > 65 let), s različne ravni indeks telesne mase (≤ 27 in > 27 kg/m2).

Glede na te in podobne podatke danes povišan srčni utrip velja za neodvisen dejavnik tveganja za srčno-žilne bolezni. Tako je bila tahikardija leta 2007 prvič vključena med srčno-žilne dejavnike tveganja v Priporočilih o hipertenziji. Evropsko društvo kardiologi. Po ameriških strokovnih priporočilih za zdravljenje bolnikov s stabilno angino pektoris (2007) je povišan srčni utrip prepoznan tudi kot srčno-žilni dejavnik tveganja; Za te bolnike so ciljne vrednosti srčnega utripa nastavljene znotraj< 60 уд. в минуту.

Neželeni učinki povečanega srčnega utripa, ki so povezani z njegovim škodljivim vplivom na stopnjo srčno-žilnega tveganja (prirejeno po A. Hjalmarson, 2007; K. Foxet sod., 2007):

Arterije, ateroskleroza:

- povečana togost arterijske stene, zmanjšana podajnost in raztegljivost;

— povečana strižna napetost, povečana mehanska obremenitev žilnega endotelija;

- povečanje hitrosti napredovanja aterosklerotičnih plakov;

- povečano tveganje za rupturo aterosklerotičnih plakov.

Miokardna ishemija:

- povečana poraba kisika s strani miokarda;

- podaljšanje trajanja diastole, zmanjšanje diastoličnega časa perfuzije, povečanje razmerja med trajanjem sistole in diastole;

— neugodna prerazporeditev koronarnega krvnega pretoka z njegovim zmanjšanjem, zlasti v subendokardiju;

- neugodna sprememba fazne sestave diastole (v manjši meri kot druge faze se skrajša faza izovolumske relaksacije LV, medtem ko obdobje ekstravazalne kompresije malih koronarnih arterij traja relativno dlje).

Ventrikularne aritmije:

- povečano tveganje za razvoj smrtno nevarnih ventrikularnih aritmij, zlasti povezanih z ishemijo miokarda.

Napoved:

- povečano tveganje za miokardni infarkt, nenadno smrt, srčno-žilno in splošno smrtnost.

Splošne značilnosti ivabradina

Ivabradin je edini odobren klinična uporaba predstavnik novega farmakološkega razreda - blokatorji If kanalov celic srčnega spodbujevalnika sinusnega vozla. Njegovo delovanje v zvezi s temi kanali je selektivno in specifično, saj deluje samo z njimi, ne da bi vplivalo na druge ionske kanale celične membrane. Zaradi vpliva na If kanale sinusnega vozla ivabradin zmanjša srčni utrip med sinusnim ritmom v mirovanju in med vadbo; zaradi selektivne narave tega učinka ne vpliva na simpatičnega sistema, ne povzroča vazodilatacije in hipotenzije, ne vpliva na kontraktilnost in prevodnost miokarda. Ivabradin ne poveča tveganja za razvoj epizod atrijske fibrilacije, niti ne poveča pogostnosti supraventrikularnih in ventrikularnih ekstrasistol. Standardni začetni odmerek je 5 mg 2-krat na dan, kasneje je možno preiti na odmerek 7,5 mg 2-krat na dan. Učinek ivabradina na srčni utrip je dolgotrajen in stabilen - pri večmesečni uporabi zdravila ta učinek ne oslabi.

Ivabradin se dobro prenaša in ob ustrezni uporabi redko povzroči pomembne (< 40 уд. в минуту) брадикардию. С учетом того, что ивабрадин, влияя на I f (HCN4)-каналы синусового узла, в части случаев может также слабо взаимодействовать с HCN1- и HCN2-каналами, расположенными в структурах сетчатки, у небольшого числа больных (3-5 %) могут отмечаться так называемые визуальные симптомы, которые характеризуются появлением светлых пятен в поле зрения умеренной или средней интенсивности (их возникновение провоцирует внезапное изменение освещенности). Этот эффект дозозависим; если возникает, то в первые 2 месяца лечения; по характеру — транзиторен и обычно полностью исчезает без прекращения лечения (лишь в 1 % случаев требуется отмена препарата). Для ивабрадина отсутствуют синдромы отмены, рикошета и толерантности. Препарат хорошо комбинируется практически со всеми используемыми в кардиологической практике лекарственными препаратами, за исключением верапамила и дилтиазема.

Uporaba ivabradina pri angini pektoris

Koristni učinki znižanja srčnega utripa, doseženi z uporabo ivabradina pri bolnikih z angino pektoris (prirejeno po A. Hjal-marson, 2007; K. Fox et al., 2007):

- podaljšano trajanje diastole, povečan dotok kisika v miokard;

- zmanjšanje porabe kisika v miokardu;

- izboljšanje fazne sestave diastole (G. Heusch, 2007) - s podaljšanjem diastole kot celote se faza izovolumske relaksacije podaljša v manjši meri kot druge faze diastole; tako se zmanjša relativni čas stiskanja majhnih koronarnih arterij (ta učinek je lasten ivabradinu, ne pa β-AB);

– zmanjšanje napredovanja in tveganja rupture aterosklerotičnih plakov;

- zmanjšanje števila in intenzivnosti epizod angine;

- povečanje tolerance vadbe.

Ivabradin je trenutno sestavni del zdravljenja bolnikov s stabilno angino pektoris v sinusnem ritmu (še posebej, če obstajajo kontraindikacije za uporabo zaviralcev β ali če jih ne prenašajo). To zdravilo je bilo vključeno v najnovejše Smernice za zdravljenje angine pektoris, ki so jih predstavili evropski strokovnjaki (2006). antiangi-
Peroralni učinek ivabradina je precej pomemben pri odmerku 15 mg/dan. glede na resnost je primerljiv s podobnimi učinki 100 mg/dan. atenolol in 10 mg/dan. amlodipin ali celo boljši od njih. Zdravilo kaže visoko antianginalno učinkovitost in dobro prenašanje tako pri bolnikih s stabilno angino pektoris na splošno kot pri skupinah starejših ljudi in bolnikov z diabetesom mellitusom.

Možni obeti za uporabo ivabradina pri CHF. Študije BEAUTI f UL in SHI f T

Ugoden učinek β-AB na prognozo CHF je splošno znan. Predstavniki te skupine zdravil so v skladu z mednarodnimi priporočili, ki smo jih že omenili, standard pri zdravljenju bolnikov s CHF. Trenutno razširjeno mnenje je, da vsaj nekateri pozitivni učinkiβ-AB pri CHF je povezan z zmanjšanjem srčnega utripa, doseženim z njihovo uporabo. Ob upoštevanju pomembne vloge odprave tahikardije pri zmanjševanju miokardne ishemije, ki je podrobneje predstavljena zgoraj, se zdi zmanjšanje srčnega utripa kot neodvisen pristop še posebej privlačno pri zdravljenju CHF ishemične narave. Pomemben argument v prid možna uporaba ivabradina za selektivno znižanje srčne frekvence je, da imajo nekateri bolniki, ki morajo odpraviti tahikardijo s CHF, kontraindikacije za uporabo zaviralcev β (aktivna astma ali KOPB, hipotenzija, prevodne motnje) oz. stranski učinki pri njihovi uporabi (na primer erektilna disfunkcija). Tako so teoretična izhodišča za uporabo ivabradina pri CHF precej prepričljiva.

Podatki iz majhnih študij o tovrstni uporabi ivabradina so že na voljo. V nedavni študiji G. Jondeau et al. (2004) so ​​pokazali pozitivne hemodinamične in klinične učinke ivabradina pri skupini 65 bolnikov s koronarno arterijsko boleznijo, ki so imeli CHF funkcijskega razreda III ( povprečna raven Iztisni delež LV je bil 40 %). Študija je bila dvojno slepa, s placebom nadzorovana in je trajala 3 mesece. Prejeti bolniki standardno zdravljenje za CHF (zaviralci ACE, diuretiki in po potrebi digoksin), ki so mu dodali ivabradin (10 mg 2-krat na dan) ali placebo. Med uporabo ivabradina so opazili znižanje srčnega utripa, znatno povečanje razdalje pri 6-minutnem testu hoje in nagnjenost k zmanjšanju volumna LV, zlasti pri bolnikih z izhodiščnim iztisnim deležem LV< 35 %. У этой категории больных за период лечения изменения конечно-диастолического объема ЛЖ составили для групп ивабрадина и плацебо соответственно -22 мл и +14 мл; конечно-систолического объема соответственно -24 мл и +9 мл.

Upoštevajoč podatke o koristnih učinkih in dobrem prenašanju ivabradina pri ishemični bolezni srca, patofiziološko utemeljitev selektivnega znižanja srčnega utripa pri srčnem popuščanju ter preliminarne podatke majhnih študij o pozitivnem učinku ivabradina pri srčnem popuščanju, načrtovani in trenutno potekata študiji BEAUTI f UL in SHI f T, ki ju bomo na kratko opisali.

Namen randomiziranega, s placebom nadzorovanega, dvojno slepega preskušanja BEAUTI f UL je primerjati ivabradin s placebom (ko je dodan standardnemu zdravljenju srčnega popuščanja) glede učinka na prognozo. Ta študija je vključevala 10.917 bolnikov ( povprečna starost 65 let, 37 % s sladkorno boleznijo tipa 2, 40 % z metaboličnim sindromom) z dokazano kronično ishemično srčno boleznijo v sinusnem ritmu s frekvenco ≥ 60 utripov. na minuto (povprečno 72 utripov na minuto) s stopnjami iztisnega deleža LV ≤ 39 % (povprečni iztisni delež LV 32 %). Pred vključitvijo v študijo so bili bolniki v stabilnem stanju. klinično stanje vsaj 3 mesece. Osnovno zdravljenje vključuje zaviralce ACE ali ARII (89 %), zaviralce β (87 %), statine (76 %) in antitrombocitna zdravila (94 %). Odmerki ivabradina so 10 ali 15 mg/dan. odvisno od stopnje srčnega utripa. Minimalno obdobje opazovanja mora biti 12 mesecev. BEAUTI f UL vsebuje podštudije: eno s 24-urnim spremljanjem EKG za oceno učinka ivabradina na srčni utrip in drugo z ehokardiografskimi parametri za oceno učinka ivabradina na strukturo in delovanje LV. Objava rezultatov BEAUTI f UL je predvidena v avgustu do septembru 2008.

Druga velika študija ivabradina pri CHF je SHI f T, ki je prav tako randomizirano, s placebom kontrolirano, dvojno slepo preskušanje. Ocenjuje učinek ivabradina (15 mg/dan) na prognozo 2750 bolnikov z zmernim do hudim kongestivnim srčnim popuščanjem (na ravni iztisne frakcije LV< 35 %).

Rezultati teh dveh študij bodo zagotovili jasnejšo sliko o prognostičnem pomenu srčnega utripa pri CHF, pa tudi o vplivu selektivnega zmanjšanja srčnega utripa na prognozo. Če so uspešno zaključene, lahko te študije dodajo nov razred zdravila (selektivni zaviralci kanalov If, zlasti ivabradin) med tistimi, ki se priporočajo za kronično srčno popuščanje, in tudi razširijo spekter zdravila ki lahko izboljšajo srčno-žilno prognozo.

Trimetazidin (Preductal MB) je miokardni citoprotektor, ki optimizira energijsko presnovo kardiomiocitov v stanjih miokardne ishemije z zaviranjem beta-oksidacije. maščobne kisline. Zagotavlja antianginalne in antiishemične učinke. Lahko se uporablja kot dodatno sredstvo in v kombinaciji z drugimi antianginalnimi zdravili.

Ivabradin (Coraxan) je selektiven in specifičen zaviralec If kanalčkov sinoatrijskega spoja, ki zaradi znižanja srčne frekvence deluje antiishemično in antianginozno. Uporablja se za spremljanje srčnega utripa pri bolnikih s sinusnim ritmom, kadar zaviralci beta in druga antianginozna zdravila niso mogoča ali neučinkovita.

Ključne besede: trimetazidin, modificirano sproščanje (MR), antianginozni, antiishemični učinki, If kanali, coraxan.

ANTANGINALNA ZDRAVILA Z METABOLIČNIM DELOVANJEM (TRIMETAZIDIN)

IN Zadnja leta Obstaja veliko zanimanje za presnovni pristop pri zdravljenju stabilne angine. Uporaba antianginalnih in antiishemičnih zdravil s presnovnim delovanjem vam omogoča, da se izognete neželenim posledicam pri predpisovanju ali povečanju odmerkov antianginalnih zdravil s hemodinamskim delovanjem (nitrovazodilatatorji, zaviralci adrenergičnih receptorjev beta, zaviralci počasnega delovanja). kalcijeve kanalčke).

Mehanizem delovanja trimetazidina

Antianginozni, antiishemični in zaščitni učinek trimetazidina je določen (posredovan) z optimizacijo energetskega metabolizma kardiomiocitov v pogojih miokardne ishemije.

Miokard prejema energijo v obliki molekul adenozin trifosfata (ATP), ki se sintetizirajo neposredno v kardiomiocitih z oksidacijo energijskih substratov v mitohondrijih. Poraba ATP v kardiomiocitih je dinamično uravnotežena z njegovo sintezo; Brez razmnoževanja zalog ATP v kardiomiocitu ga je dovolj le za nekaj srčnih utripov. Glavni energijski substrat za kardiomiocite so dolgoverižne maščobne kisline (MK), glukoza in laktat (2/3 ATP se sintetizira iz MK, 1/3 iz glukoze in laktata). Glukoza je v kardiomiocitih podvržena encimskim glikolitičnim reakcijam s tvorbo molekul ATP, ki ohranjajo gradient ionov (ionsko stabilnost) in celovitost celične membrane med ishemijo, ali s tvorbo piruvata, ki zahteva manjšo porabo kisika za presnovo. kot FA.

Povečana oksidacija maščobnih kislin, ki zavira oksidacijo piruvata v mitohondrijih kardiomiocitov, je osnova za zmanjšanje sposobnosti

vaš miokard, da se upre ishemični poškodbi celic. Kopičenje FA in njihovih metabolitov v kardiomiocitih med hipoksijo ima citotoksične učinke na celične membrane. Prekomerne količine FA ločijo oksidativno fosforilacijo v mitohondrijih, kar dodatno zmanjša sintezo ATP, moti kontraktilnost celic in povzroči ireverzibilne strukturne spremembe.

Delni preklop presnove z uporabe miokarda kot energetskega substrata maščobnih kislin na glukozo ščiti kardiomiocite pred ishemično poškodbo in izboljša učinkovitost srca. Zdravila, ki lahko omejijo uporabo maščobnih kislin v korist oksidacije glukoze, imenujemo citoprotektivna antiishemična antianginozna zdravila s presnovnim mehanizmom delovanja.

Trimetazidin je delni zaviralec beta-oksidacije maščobnih kislin, selektivno zmanjša aktivnost DC 3-ketoacil CoA tiolaze, encima beta-oksidacije maščobnih kislin.

Učinki trimetazidina

Uporaba trimetazidina bistveno zmanjša pogostost napadov angine, podaljša čas vadbe in čas vadbe pred pojavom segmentne depresije. ST, trajanje največje obremenitve tako pri monoterapiji kot v kombinaciji z drugimi antianginoznimi zdravili.

Povečanje koronarne rezerve pri bolnikih s koronarno arterijsko boleznijo opazimo po 15. dnevu redne uporabe zdravila.

Kombinirana uporaba propranolola, kot hemodinamskega antianginotika, s trimetazidinom je bila na število napadov angine pektoris in prenašanje obremenitvenega testa učinkovitejša od uporabe propranolola z izosorbid dinitratom, dvema hemodinamskima antianginolitikoma.

Dodatni antianginalni učinek trimetazidina se ohrani z dolgotrajno redno uporabo, kar zagotavlja dobro prenašanje in izboljšano kakovost življenja.

Poročajo se podatki o ponovni vzpostavitvi funkcije hibernirajočega miokarda, ki se lahko uporablja pri bolnikih, ki niso podvrženi angioplastiki, ali odsotnosti kirurškega zdravljenja ishemične bolezni srca.

Pri bolnikih s kongestivnim srčnim popuščanjem je uporaba trimetazidina povzročila izboljšanje lokalne kontraktilnosti miokarda, povečanje iztisne frakcije levega prekata v mirovanju in na vrhuncu farmakološke obremenitve, zmanjšanje funkcionalnega razreda angine pektoris in CHF ter povečanje 6-minutne hoje.

Trimetazidin ima 2 dozirni obliki: obliko z običajnim sproščanjem in obliko s prirejenim (počasnim) sproščanjem (preductal MB). Preductal MB ima farmakokinetične in klinične prednosti pred konvencionalno dozirno obliko trimetazidina, saj zagotavlja dodatne antianginozne in antiishemične učinke ves dan z nadzorom ishemije v zgodnjih jutranjih urah.

Farmakokinetični parametri oblike trimetazidina s prirejenim sproščanjem - preduktal MB

Prilagojena oblika sproščanja trimetazidina dozirna oblika preductal MV vam omogoča vzdrževanje terapevtske koncentracije učinkovina 11 ur na ravni 75% največje vrednosti, kar omogoča uporabo zdravila 2-krat na dan, da se ohrani stabilnejša koncentracija trimetazidina čez dan v primerjavi z običajno obliko sproščanja zdravilne učinkovine. Hidrofilna matrika dozirne oblike Preductal MB se ob stiku s tekočino prebavnega trakta po nabrekanju spremeni v gel, ki tvori nekakšno pregrado, ki nadzoruje sproščanje trimetazidina in zagotavlja enakomernost in trajanje delovanja zdravila. . Biološka uporabnost zdravila ni odvisna od vnosa hrane. Stabilna koncentracija zdravilne učinkovine je dosežena 2-3 dni po začetku redne uporabe zdravila.

Volumen porazdelitve zdravila je 4,8 l/kg, kar kaže na dobro difuzijo trimetazidina v tkivo. Vezava na beljakovine v serumu je nizka, kar zagotavlja varnost kombinirano zdravljenje z drugimi razredi farmakološka sredstva. Interakcije z zdravili trimetazidin ni bil opisan.

Trimetazidin se izloča predvsem skozi ledvice nespremenjen. Razpolovni čas je 7 ur in se pri bolnikih, starejših od 65 let, poveča na 12 ur. Ledvični očistek trimetazidina je neposredno povezan z očistkom kreatinina.

Jetrni očistek se s starostjo zmanjšuje. Zdravilo ni priporočljivo za bolnike z odpovedjo ledvic z očistkom kreatinina manj kot 15 ml / min, pa tudi za bolnike s hudo okvaro jeter.

Trenutno ni poročil o primerih prevelikega odmerjanja drog.

Teratogeni učinki v eksperimentalnih študijah niso bili dokazani.

Trimetazidin ne vpliva na sposobnost vožnje avtomobila ali opravljanja dela, ki zahteva visoko hitrost psihomotoričnih reakcij.

Indikacije za uporabo trimetazidina

Preductal MB je najbolj raziskano zdravilo z dokazanimi antianginoznimi in antiishemičnimi učinki.

Trenutno je to edini miokardni citoprotektor, ki ga priporočajo strokovnjaki kardioloških društev v Rusiji, Evropi in Ameriki za zdravljenje angine pektoris. V skladu z ruskimi priporočili se lahko zdravilo predpiše v kateri koli fazi zdravljenja stabilne angine pektoris za povečanje antianginozne učinkovitosti beta blokatorjev, kalcijevih antagonistov in nitratov pri vseh bolnikih s stabilno angino pektoris.

Če ni mogoče predpisati antianginoznih zdravil s hemodinamskim delovanjem (zaviralci adrenergičnih receptorjev beta, kalcijevi antagonisti in nitrati), lahko trimetazidin nastopi pri zdravljenju angine v kombinaciji z ivabradinom, v primerih, ko ni mogoče predpisati antianginoznih zdravil drugi razredi - kot zdravilo za monoterapijo.

Najbolj upravičene situacije za uporabo CF preductala pri zdravljenju bolnikov s stabilno angino pektoris:

Nezadostna učinkovitost tradicionalnih antianginalnih zdravil;

Slabo prenašanje tradicionalnih antianginalnih zdravil ali prisotnost kontraindikacij za njihovo uporabo;

sladkorna bolezen;

Kronično srčno popuščanje.

Sladkorna bolezen je pomemben dejavnik tveganja za miokardni infarkt in nenadno smrt pri bolnikih s koronarno arterijsko boleznijo in brez nje. Pri sladkorni bolezni se metabolizem v mišicah in srcu premakne v smeri izrabe maščobnih kislin, izraba glukoze je omejena, kar vodi do zmanjšanja učinkovitosti krčenja mišičnega tkiva in odpornosti proti ishemiji. Omejevanje oksidacije maščobnih kislin in spodbujanje uporabe glukoze pri uporabi trimetazidina obnavlja ravnovesje med glikolizo in oksidacijo glukoze, povečuje tvorbo ATP v pogojih omejene porabe kisika pri bolnikih s sladkorno boleznijo.

Neželeni učinki timetazidina in kontraindikacije

Redko - možne so slabost, bruhanje, alergijske reakcije.

Zdravilo je med nosečnostjo kontraindicirano zaradi pomanjkanja kliničnih podatkov o varnosti njegove uporabe.

Ni znano, ali se trimetazidin izloča iz Materino mleko, zato zdravila med dojenjem ne priporočamo.

SPECIFIČNI INHIBITOR IF KANALA SINO-TRIALNE SPOJINE (IVABRADIN)

Ivabradin (Coraxan) je selektiven in specifičen zaviralec If kanalov sinoatrijskega spoja z antiishemičnim in antianginoznim učinkom zaradi znižanja srčne frekvence.

Povečanje srčnega utripa znatno poveča potrebo miokarda po kisiku in poveča miokardni pretok krvi pri bolnikih s koronarno arterijsko boleznijo. Velike epidemiološke študije potrjujejo vlogo visokega srčnega utripa v mirovanju kot strogega napovedovalca splošne in srčno-žilne umrljivosti v skupinah zdravih ljudi, pri bolnikih z arterijska hipertenzija, bolniki z metaboličnim sindromom, starejši in bolniki s koronarno boleznijo. Uporaba zaviralcev adrenergičnih receptorjev beta pri bolnikih, ki so preboleli miokardni infarkt, je pokazala nesporno korist znižanja srčnega utripa pri zmanjševanju umrljivosti v tej skupini.

Elektrofiziološke lastnosti kardiomiocitov

Srčni utrip določa:

Miokardna poraba kisika in miokardni ishemični prag;

Diastolični čas polnjenja koronarnih arterij in čas koronarnega pretoka krvi;

Povečan simpatični vpliv kateholaminov, zvišanje praga za ventrikularno fibrilacijo, kar lahko vodi do povečane srčno-žilne obolevnosti in umrljivosti;

Proaterogeni učinek.

Visok srčni utrip kot dejavnik nizka stopnja telesni razvoj ali slabo splošno zdravstveno stanje spremlja višja stopnja koronarne in srčno-žilne umrljivosti, nenadna smrt pa je povezana s povečano umrljivostjo pri bolnikih s koronarno srčno boleznijo, potrjenim miokardnim infarktom, pri starejših bolnikih.

V mehanizmu kontrakcije kardiomiocitov ali ustvarjanju impulzov s specializiranimi celicami srčnega spodbujevalnika sinusnega vozla je odločilen dejavnik sprememba potenciala med notranjo in zunanjo površino celične membrane - prehodna depolarizacija celične membrane akcijskega potenciala .

V stanju mirovanja so kardiomiociti v stanju polarizacije, saj imajo stalno razliko v električnem potencialu med notranjo in zunanjo površino celične membrane - transmembranski potencial v mirovanju. Transmembranski potencial v mirovanju, približno -90 mV, se tako kot akcijski potencial vzdržuje z ionskimi citoplazemskimi tokovi ionske črpalke Na-K skozi celične membrane in medcelične stike.

Celična depolarizacija nastane, ko v celico vstopijo pozitivno nabiti ioni, se nadaljuje, dokler se elektrokemični gradient ne uravnovesi in določa akcijski potencial, ki se giblje po prevodnih poteh in na ravni miokardnih celic spodbuja mišično kontrakcijo.

V elektrofiziološkem stanju kardiomiocitov ločimo faze hitre depolarizacije, hitre repolarizacije, platoja, počasne repolarizacije, povezane z akcijskim potencialom, in faze potenciala mirovanja (slika 17.1). V specializiranih srčnih celicah z lastnostmi srčnega spodbujevalnika je počasna faza

repolarizacija preide v fazo spontane diastolične (pacemaker) depolarizacije, ki pripelje membranski potencial do mejne napetosti, kar ima za posledico sprožitev akcijskega potenciala (slika 17.2). Do spontane diastolične depolarizacije pride zaradi delovanja Na-K ionske črpalke, kjer pretok pozitivno nabitih ionov v celico določa diastolično spremembo depolarizacije.

Mehanizem delovanja zdravila Coraxan

Ivabaradin (koraksan)- predstavnik novega razreda zdravil, ki selektivno in specifično zavirajo If kanale sinoatrijskega spoja, katerih antiishemični in antianginozni rezultat je posledica učinka zmanjšanja srčnega utripa.

Ko se membranski potencial vzdržuje na ravni -35 mV, to je z zaprtimi kanali If, se Coraxan ne veže na celice sinusnega vozla. Sposobnost zaviranja f kanalov se pojavi pri bolj negativnem transmembranskem potencialu, ko je kanal v odprtem stanju. V tem primeru lahko Coraxan doseže mesto vezave, ki se nahaja znotraj pore f-kanala, zavre If-tok in zagotovi učinkovito zmanjšanje srčnega utripa.

riž. 17.1. Elektrofiziologija kardiomiocitov. 0 - faza hitre depolarizacije, 1 - faza hitre repolarizacije, 2 - faza platoja, 3 - faza počasne repolarizacije, 4 - faza potenciala mirovanja

riž. 17.2. Akcijski potencial celic sinusnega vozla

Posebna vezavna lastnost zdravila Coraxan, da odpre f-kanale, je opredelila koncept "odvisne terapevtske koristi":

Stopnja vezave coraxana je odvisna od stopnje odprtosti f-kanala in srčnega utripa;

Učinkovitost zdravila Coraxan se povečuje z višjim srčnim utripom.

Coraxan zmanjša amplitudo tokov If glede na koncentracijo.

Deluje na ravni sinusnega vozla, selektivno zavira ionske tokove If odprtih kanalov If, Coraxan zmanjša hitrost spontane diastolične depolarizacije brez spreminjanja največjega diastoličnega potenciala, poveča časovni interval med akcijskimi potenciali in zmanjša srčni utrip glede na stopnjo resnosti in v sorazmerju s koncentracijo učinkovin.

Pri koncentraciji Coraxana, ki je bila 100-krat višja od terapevtske (10 μ/mol), je prišlo do rahlega zmanjšanja aktivnosti kalcijevih kanalov tipa L, kar ni povzročilo pomembnega zatiranja toka kalcijevih ionov. Ti podatki kažejo na odsotnost negativnega inotropnega učinka zdravila Coraxan na kontrakcije.

tivno delovanje miokarda, vendar je za uporabo zdravila Coraxan pri bolnikih s sistolično miokardno disfunkcijo potrebna dodatna klinična potrditev.

Učinek zdravila Coraxan na kalcijeve kanale tipa T pri tvorbi akcijskega potenciala sinusnega vozla ni bil odkrit.

Učinek zdravila Coraxan na I-kalijev tok faze repolarizacije akcijskega potenciala je bil opažen le, ko je bila terapevtska koncentracija presežena za več kot 30-krat.

Protiishemični in hemodinamični učinki zdravila Coraxan

Antiishemični in antianginozni učinki zdravila Coraxan (5 mg, 7,5 mg ali 10 mg 2-krat na dan) pri obvladovanju napadov angine in zmanjšanju miokardne ishemije pri bolnikih s stabilno angino pektoris so primerljivi z antianginoznimi in antiishemičnimi učinki atenolola in amlodipina (100 mg oziroma 10 mg na dan). Srčni utrip in dvojni produkt (HR x BP) v mirovanju in pri maksimumu telesna aktivnost kot kazalec porabe kisika v miokardu so bile značilno nižje v skupini bolnikov, ki so prejemali Coraxan, v primerjavi s skupino, ki je prejemala amlodipin.

Incidenca neželenih stranskih učinkov je bila primerljiva in Coraxan je pokazal visoko prenašanje.

Antianginalni učinek zdravila Coraxan se ohranja z dolgotrajno redno uporabo brez razvoja farmakološke tolerance. Po prenehanju jemanja zdravila ni prišlo do razvoja odtegnitvenega sindroma.

Prednosti zdravila so še posebej očitne, ko je potrebno nadzorovati srčni utrip bolnikov, ki imajo kontraindikacije za uporabo zaviralcev adrenergičnih receptorjev beta.

Hemodinamični učinek zdravila Coraxan je določen s povečanjem časovnega intervala med dvema akcijskima potencialoma sinusnega vozla, kar zagotavlja zmanjšanje srčnega utripa brez sistemskih hemodinamičnih učinkov, odvisno od odmerka zmanjša porabo kisika v miokardu, izboljša regionalno kontraktilnost miokarda v območje zmanjšanega koronarnega pretoka krvi. Med zdravljenjem s Coraxanom ni sprememb srednjega arterijskega tlaka, zmanjšanja kontraktilnosti

sposobnost miokarda se ohranja izohorični tip hitrosti relaksacije miokarda levega prekata (kar je pomembno za vzdrževanje volumna levega prekata pri srčnem popuščanju). V primeru disfunkcije levega prekata z nezadostno tkivno perfuzijo in potrebo po uporabi pozitivnih inotropnih zdravil lahko ta zdravila povečajo resnost tahikardije in hipotenzije (dobutamin) ali s stimulacijo adrenergičnih receptorjev beta-1 povečajo sproščanje norepinefrina. (dopamin), kar bo povzročilo povečano ishemijo miokarda. V takšni situaciji bo pomagala uporaba ivabradina pomembno vlogo pri omejevanju srčnega utripa brez zmanjšanja pozitivnega inotropnega učinka, ki zagotavlja izboljšanje krvnega pretoka miokarda ob stabilizaciji hemodinamike bolnikov s srčnim popuščanjem ali v pogojih kardiogenega šoka. Koristi ivabradina se kažejo tudi pri zdravljenju bolnikov s posturalnim ortostatskim sindromom, tahikardijo ponovnega vstopa v sinusnem vozlu, prekomerno sinusna tahikardija kadar ni mogoče predpisati zaviralcev adrenergičnih receptorjev beta ali zaviralcev počasnih kalcijevih kanalčkov - zdravil z negativnim inotropnim in/ali hipotenzivnim učinkom, ki lahko povečajo simptome bolezni.

Vpliv zdravila Coraxan na interval QT. Podaljšanje intervala QT za zdravila z negativnim kronotropnim učinkom je povezano z več visoko tveganje umrljivosti tako pri bolnikih s srčnimi boleznimi kot v splošni populaciji. Podaljšanje intervala QT je predispozicijski dejavnik za nastanek potencialno smrtnega izida ventrikularna tahikardija(torsade de pointes) zaradi sprememb v procesu repolarizacije prekatov. Podatki iz študije vpliva ivabradina na korigirani (s srčnim utripom odvisen) interval QT (QTc) so potrdili odsotnost sprememb v intervalu QTc med zdravljenjem z ivabradinom.

Pri bolnikih s stabilno angino pektoris in normalnimi elektrofiziološkimi parametri uporaba ivabradina ni pokazala pomembne upočasnitve prevajanja impulzov skozi atrije ali ventrikle srca. Ti rezultati kažejo sposobnost ivabradina, da ohrani atrijsko refraktorno obdobje, čas atrioventrikularnega prevajanja in trajanje obdobja repolarizacije.

Kombinirana uporaba zdravila Coraxan z zdravili, ki podaljšujejo interval QT: kinidin, dizopiramid, bepredil, sotalol, ibutilid, amiodaron, pimazid, ziprazid, sertindol, meflokin, halofantrin, pentamidin, cisaprid, eritromicin.

Sočasna uporaba z zdravili, ki podaljšujejo interval QT, lahko poveča znižanje srčne frekvence, kar zahteva povečan nadzor srca.

Farmakokinetične lastnosti zdravila Coraxan

Zdravilo se hitro absorbira po peroralno dajanje. Najvišje koncentracije v plazmi so dosežene po 1-1,5 ure, ne glede na odmerek zdravila. Spremembe kinetike zdravila po obrokih niso klinično pomembne. Biološka uporabnost zdravila po peroralni uporabi se približa 40%, ne glede na odmerek zdravila.

Povprečni volumen porazdelitve zdravila pri bolnikih je 1,4 l/kg. Vezava na beljakovine v plazmi je približno 70 %.

Povprečna plazemska koncentracija po dosegu stanja dinamičnega ravnovesja je 10 mg/ml. Ravnotežna koncentracija zdravila se doseže v 24 urah.

Zdravilo je podvrženo aktivni presnovi, identificiranih je bilo 22 metabolitov.

Glavni metabolizem poteka v jetrih s sodelovanjem citokroma CYP3A4; kombinirano dajanje močnih zaviralcev CYP3A4 vodi do povečanja največje koncentracije in razpolovne dobe zdravila, s povečanjem resnosti zmanjšanja srčnega utripa. Uporaba induktorjev jetrnega metabolizma lahko zmanjša površino pod farmakokinetično krivuljo zdravila, ne da bi vplivala na elektrokardiografske parametre.

Razpolovna doba zdravila Coraxan pri redni uporabi je približno 2 uri, izloča se v obliki presnovkov enakomerno z jetri in ledvicami. Manj kot 10 % peroralnega odmerka najdemo nespremenjenega v urinu.

Stranski učinki

Kršitev vizualna percepcija

Najpogostejši neželeni učinki pri uporabi zdravila Coraxan so spremembe vida v zaznavanju (fotopsija), zmerno izražene, ki med zdravljenjem spontano izginejo.

Fotopsija kot prehodne spremembe svetlosti na omejenem območju vidnega polja; sprožila jih je ostra sprememba intenzivnosti osvetlitve pri gledanju sijočih predmetov pri močni svetlobi in se je pojavila pri 14,5% bolnikov. Le pri 1% bolnikov je bil pojav fotopsije razlog za zavrnitev zdravljenja ali spremembo običajne dnevne rutine.

Mehanizem fotopsije je zaviranje f-kanalov v celicah mrežnice.

Pogosto stranski učinek predstavlja zamegljen vid. Neželeni učinki vida lahko omejijo uporabo zdravila pri bolnikih, ki se zdravijo različne vrste vozila ali delo na proizvodnih linijah.

Iz kardiovaskularnega sistema: pogosto - bradikardija, AV blok prve stopnje, ventrikularna ekstrasistola; redki - palpitacije, supraventrikularna ekstrasistola.

Iz gastrointestinalnega trakta: redki - slabost, zaprtje, driska.

Splošne težave: pogosto - glavobol, omotica, redki - težko dihanje, mišični krči.

Laboratorijske spremembe: redko - hiperurikemija, eozinofilija, zvišana raven kreatinina v plazmi.

Indikacije in kontraindikacije

Prednosti zdravila Coraxan za sočasna stanja

Stabilna angina + astma/KOPB

Stabilna angina + spolna disfunkcija

Stabilna angina + periferna ateroskleroza

Stabilna angina + simptomi šibkosti

Stabilna angina + depresija

Stabilna angina + motnje spanja

Stabilna angina + brez učinka zaviralca beta

Stabilna angina + zmerne motnje A-V prevajanja

Stabilna angina + sladkorna bolezen s pomembnimi nihanji glikemije

Stabilna angina + normalen krvni tlak Opozorila za predpisovanje zdravila Coraxan

Sinusna aritmija A-V blok II stopnje

Kombinacija z drugimi zdravili, ki znižujejo srčni utrip

Arterijska hipotenzija

Akutno obdobje možganske kapi CHF stopnje II po NYHA

Zmerna odpoved jeter

Huda odpoved ledvic

Pigmentna degeneracija mrežnice

Kontraindikacije

Povečana občutljivost na ivabradin ali katero koli pomožno snov zdravila

Srčni utrip v mirovanju manj kot 60 utripov na minuto (pred zdravljenjem)

Blokada S-A

A-V blokada III stopnje

Prisotnost umetnega srčnega spodbujevalnika

Akutni miokardni infarkt

Kardiogeni šok

Nestabilna angina

Izraženo arterijska hipotenzija(BP pod 90/50 mmHg)

CHF III-IV stopnje glede na NYHA

Huda odpoved jeter (več kot 9 točk po klasifikaciji Child-Pug)

Sočasna uporaba z močnimi zaviralci citokroma P 4503A4 ( protiglivična sredstva azolne skupine - ketakonazol, intrakonazol; makrolidi - klaritromicin, eritromicin za peroralno dajanje, josamicin, telitromicin; Zaviralci proteaze HIV - nelfinavir, ritonavir; nefozadon)

Nosečnost, dojenje.

Coraxan je julija 2005 registrirala Evropska agencija za registracijo zdravil in novembra 2005 Ruski farmakološki odbor kot simptomatsko zdravljenje stabilno angino pektoris pri bolnikih s sinusnim ritmom, ki imajo kontraindikacijo ali intoleranco za zaviralce beta.

Sodobne raziskave so ugotovile jasno povezavo med srčnim utripom in splošno umrljivostjo - kronično povišanje srčnega utripa poveča tveganje za razvoj srčno-žilnih bolezni in obratno, zmanjšanje srčnega utripa oziroma podaljšanje diastole, podaljša čas perfuzije. krvne žile, zmanjšanje presnovnih stroškov miokarda, izboljšanje pretoka krvi v miokardu. Glede na pomembnost tega dejstva strokovnjaki še naprej preučujejo mehanizme nastajanja in nadzora srčnega ritma.

Relativno nedavno, v 80. letih prejšnjega stoletja, so v celicah sinoatrijskega vozla odkrili ionski f-kanal, ki se aktivira med depolarizacijo; kasneje so ga poimenovali srčni spodbujevalnik, saj so njegove lastnosti potrjene z neposredno korelacijo med stopnjo njegovega izražanja in srčnega utripa (razvoj bradikardije med njegovo blokado).

Prvo zdravilo ivabradin(coraxan), povezano z blokado kanala f, je bilo razvito leta 1999.

Mehanizem delovanja ivabradina je zaviranje kanalov If sinusnega vozla, ki nadzirajo spontano diastolično depolarizacijo v sinusnem vozlu in uravnavajo srčni utrip. Zdravilo deluje selektivno; jemanje 20 mg ivabradina dvakrat na dan zmanjša srčni utrip za 10 utripov/minuto, kar ima za posledico zmanjšanje delovanja srca in zmanjšanje potrebe miokarda po kisiku.

Ivabradin ne vpliva na intrakardialno prevajanje, kontraktilnost procesi repolarizacije miokarda in prekatov. Po peroralni uporabi se zdravilo hitro in popolnoma absorbira iz prebavil, največjo koncentracijo v krvi opazimo 1,5 ure po peroralni uporabi na prazen želodec. Biološka uporabnost - 40%. Uživanje hrane poveča čas absorpcije zdravila za 1 uro, poveča koncentracijo v krvi za 10% (do 30%). Komunikacija s krvnimi beljakovinami - 70%. Ivabradin se presnavlja v jetrih in črevesju. Razpolovni čas zdravila je 2 uri.Ivabradin se izloča predvsem v obliki presnovkov in majhne količine nespremenjene snovi skozi ledvice in prebavila.

Indikacije za uporabo ivabradina:

• zdravljenje stabilne angine pri bolnikih z normalnim sinusnim ritmom z intoleranco ali kontraindikacijami za uporabo zaviralcev beta;
• odpoved srca.

Kontraindikacije:

• preobčutljivost za zdravilo;
• Srčni utrip v mirovanju je pod 60 utripov / min;
• kardiogeni šok;
• akutni MI;
• huda arterijska hipotenzija (krvni tlak pod 90/50 mm Hg);
• huda odpoved jeter;
• sindrom bolnega sinusa;
• sinoatrijski blok, nestabilna angina, AV blok tretje stopnje;
• sočasna uporaba z zaviralci citokroma P4503A4;
• Coraxan je kontraindiciran med nosečnostjo in dojenjem;
• ni priporočljivo za uporabo mlajšim od 18 let.

• z obroki zjutraj in zvečer, 5 mg;
• odmerek lahko prilagodite po 3-4 tednih (odvisno od terapevtski učinek) do 15 mg;
• če se med zdravljenjem z zdravilom razvije bradikardija (srčni utrip manj kot 50 utripov / min), se odmerek zdravila zmanjša.

Stranski učinek:

• motnje vidnega zaznavanja, povezane s spremembami svetlosti osvetlitve (prehodne);
• zamegljen vid;
• bradikardija se razvije pri 3,3% bolnikov v prvih 2-3 mesecih zdravljenja, 0,5% bolnikov razvije hudo stopnjo s srčnim utripom pod 40 utripov / min;
• AV blok 1. stopnje;
• ventrikularna ekstrasistola;
• Coraxan ni učinkovit za zdravljenje in preprečevanje srčnih aritmij;
• Coraxan ni priporočljiv za atrijsko fibrilacijo (atrijsko fibrilacijo), druge vrste aritmij, ki so povezane s funkcijo sinusnega vozla;
• Coraxan ni priporočljiv v kombinaciji z zaviralci počasnih kalcijevih kanalčkov, ki upočasnjujejo srčni utrip (verapamil, diltiazem).

POZOR! Informacije na spletnem mestu Spletna stran je samo za referenco. Uprava spletnega mesta ni odgovorna za morebitne Negativne posledice v primeru jemanja kakršnihkoli zdravil ali posegov brez zdravniškega recepta!

Ivabradin(Koraksan).

V zadnjih letih intenzivno preučujejo selektivne If-inhibitorje (specifične zaviralce vhodnega ionskega toka skozi mešane Na + /K + kanale, ki se aktivirajo v trenutku hiperpolarizacije). Ionski tok I f ima pomembno vlogo pri delovanju srčnega spodbujevalnika, saj je odgovoren za pojav faze spontane počasne diastolične depolarizacije v celicah sinusnega vozla in s tem določa srčni utrip. Zaradi blokade kanalov I f v sinoatrijskem vozlu se zaradi zmanjšanja srčnega utripa zmanjša potreba miokarda po kisiku brez sočasnega zmanjšanja moči srčnih kontrakcij (od odmerka odvisen učinek).

Eno od zdravil - blokatorji I f -kanalčkov - je Ivabradin(Coraxan), predpisano 5-10 mg 2-krat na dan. Pri uporabi običajnega priporočenega odmerka (7,5 mg 2-krat na dan) pride do zmanjšanja srčnega utripa za približno 10 utripov/min v mirovanju in med vadbo. To zmanjša delo srca in zmanjša porabo kisika s strani miokarda.

Zdravilo je po antianginoznem delovanju primerljivo z atenololom, vendar za razliko od zaviralcev beta ne povzroča bronhospazma, AV blokade in erektilna disfunkcija. Ivabradin je kontraindiciran v primeru bradikardije (srčni utrip manj kot 50 utripov/min), AV bloka stopnje II-III, sindroma bolnega sinusa.

Neželeni učinki so predvsem posledica učinka zdravila na h-kanale mrežnice, povezane s kanalom f, kar je vzrok za vidne simptome. različne stopnje resnost pri 10-15% bolnikov (fotopsija, povečana svetlost v vidnem polju, zamegljen vid). Ti simptomi se praviloma pojavijo v prvih 2 mesecih zdravljenja, so zmerni, reverzibilni in ne zahtevajo posebnega zdravljenja.

Indikacije za uporabo

Zdravljenje stabilne angine pektoris pri bolnikih z normalnim sinusnim ritmom:

Če ne prenašate ali imate kontraindikacije za uporabo zaviralcev beta.
V kombinaciji z zaviralci adrenergičnih receptorjev beta v primeru neustreznega nadzora stabilne angine pektoris na podlagi optimalnega odmerka zaviralcev beta.

Kronično srčno popuščanje:

Za zmanjšanje pojavnosti srčno-žilnih zapletov pri bolnikih s kroničnim srčnim popuščanjem, s sinusnim ritmom in srčnim utripom najmanj 70 utripov/min.

Opis učinka na telo

Ivabradin je zdravilo za upočasnitev srčnega utripa, katerega mehanizem delovanja je selektivno in specifično zaviranje If kanalov sinusnega vozla, ki nadzorujejo spontano diastolično depolarizacijo v sinusnem vozlu in uravnavajo srčni utrip. Ivabradin ima selektiven učinek na sinusni vozel, ne da bi vplival na časovni razpored impulzov vzdolž intraatrijskih, atrioventrikularnih in intraventrikularnih poti, pa tudi na kontraktilnost miokarda in repolarizacijo prekatov. Ivabradin lahko medsebojno deluje tudi z Ih kanali mrežnice, podobni kanalom If srca, ki sodelujejo pri pojavu začasnih sprememb v sistemu vizualnega zaznavanja zaradi sprememb v reakciji mrežnice na močne svetlobne dražljaje. V provocirajočih okoliščinah delna inhibicija Ih kanalčkov z ivabradinom povzroči pojav sprememb v zaznavanju svetlobe. .
Za fotopsijo je značilna prehodna sprememba svetlosti v omejenem območju vidnega polja. Glavna farmakološka lastnost ivabradina je njegova sposobnost, da v odvisnosti od odmerka zmanjša srčni utrip.
Analiza odvisnosti obsega zmanjšanja srčnega utripa od odmerka zdravila je bila izvedena s postopnim povečevanjem odmerka ivabradina na 20 mg 2-krat na dan in je pokazala težnjo po doseganju učinka platoja, ki zmanjša tveganje za razvoj hude bradikardije. Pri predpisovanju zdravila v priporočenih odmerkih je stopnja zmanjšanja srčnega utripa odvisna od njegove začetne vrednosti in znaša približno 10-15 utripov / min v mirovanju in med telesno aktivnostjo.
Posledično se zmanjša delo srca in zmanjša se potreba miokarda po kisiku.
Ivabradin ne vpliva na intrakardialno prevodnost, kontraktilnost miokarda ali proces repolarizacije srčnih prekatov.
V kliničnih elektrofizioloških študijah ivabradin ni vplival na časovni razpored impulzov po atrioventrikularnih ali intraventrikularnih poteh, kot tudi ne na korigirane intervale QT.
V študijah, ki so vključevale bolnike z disfunkcijo levega prekata 30-45 %), je bilo dokazano, da ivabradin ne vpliva na kontraktilnost miokarda. Ugotovljeno je bilo, da je ivabradin v odmerku 5 mg 2-krat na dan izboljšal učinkovitost obremenitvenih testov po 3-4 tednih zdravljenja.
Učinkovitost je bila potrjena tudi pri odmerku 7,5 mg 2-krat na dan.
Zlasti dodaten učinek pri povečanju odmerka s 5 mg na 7,5 mg 2-krat na dan je bil ugotovljen v primerjalni študiji z atenololom.
Čas izvajanja telesne dejavnosti se je po samo 1 mesecu uporabe ivabradina v odmerku 5 mg 2-krat na dan povečal za približno 1 minuto, po dodatni 3-mesečni kuri jemanja ivabradina v odmerku 7,5 mg 2-krat na dan ustno je bilo ugotovljeno nadaljnje povečanje tega kazalnika za 25 sekund.
Antianginozno in antiishemično učinkovitost ivabradina so potrdili tudi pri bolnikih, starih 65 let in več.
Učinkovitost ivabradina pri uporabi v odmerkih 5 mg in 7,5 mg 2-krat na dan so v teh študijah opazili glede na vse kazalnike stresnih testov, spremljalo pa jo je tudi zmanjšanje incidence napadov angine za približno 70%.
Uporaba ivabradina 2-krat na dan je zagotovila konstantno terapevtsko učinkovitost 24 ur.Pri bolnikih, ki so jemali ivabradin, se je pokazala dodatna učinkovitost ivabradina glede na vse kazalce obremenitvenih testov, če je bil dodan največjemu odmerku atenolola ob upadu terapevtske aktivnosti. Pri upadanju terapevtske aktivnosti ni izboljšanja učinkovitosti ivabradina pri dodajanju največjemu odmerku amlodipina, pri maksimalni aktivnosti pa je dokazana dodatna učinkovitost ivabradina. V študijah klinične učinkovitosti zdravila so se učinki ivabradina popolnoma ohranili v 3- in 4-mesečnem obdobju zdravljenja.
Med zdravljenjem ni bilo znakov razvoja tolerance, po prenehanju zdravljenja pa ni bilo opaziti odtegnitvenega sindroma.
Antianginozni in antiishemični učinki ivabradina so bili povezani z od odmerka odvisnim zmanjšanjem srčne frekvence, pa tudi s pomembnim zmanjšanjem delovnega produkta, tako v mirovanju kot med telesno aktivnostjo.
Učinek na krvni tlak in periferni žilni upor je bil zanemarljiv in klinično nepomemben.
Pri bolnikih, ki so jemali ivabradin vsaj 1 leto, so dokazali trajno znižanje srčnega utripa.
Učinki na presnovo ogljikovih hidratov in lipidni profil ni bilo opaziti. Pri bolnikih s sladkorno boleznijo sta bili učinkovitost in varnost ivabradina podobni kot pri splošni populaciji bolnikov.
Med skupinami bolnikov, ki so jemali ivabradin v primerjavi s standardnim zdravljenjem, in pri bolnikih s stabilno angino pektoris in disfunkcijo levega prekata, od katerih jih je 86,9 % prejemalo zaviralce adrenergičnih receptorjev beta, in placebo, v skupni incidenci smrti zaradi bolezni srca in ožilja ni bilo razlik. , hospitalizacija za akutni srčni infarkt miokarda, hospitalizacija zaradi novih primerov srčnega popuščanja ali poslabšanja simptomov kroničnega srčnega popuščanja in v podskupini bolnikov s srčnim utripom najmanj 70 utripov/min. Uporaba ivabradina pri bolnikih s srčnim utripom najmanj 70 utripov/min je pokazala zmanjšanje pogostnosti hospitalizacij zaradi miokardnega infarkta s smrtnim izidom in brez njega za 36 % in pogostnost revaskularizacije za 30 %. Pri bolnikih z angino pektoris se je med jemanjem ivabradina relativno tveganje za zaplete zmanjšalo za 24 %.
Upoštevano terapevtska korist doseči predvsem z zmanjšanjem pogostosti hospitalizacij zaradi akutnega miokardnega infarkta za 42 %. Zmanjšanje pogostosti hospitalizacije zaradi smrtnega in nesmrtnega miokardnega infarkta pri bolnikih s srčnim utripom nad 70 utripov / min.
še pomembnejši in dosega 73 %.
Na splošno je bilo zdravilo dobro prenašano in varno. Pri uporabi ivabradina pri bolnikih s srčnim popuščanjem II-IV funkcijskega razreda po klasifikaciji NYHA z LVEF manj kot 35% je bilo ugotovljeno klinično in statistično pomembno zmanjšanje relativnega tveganja zapletov za 18%.
Absolutno zmanjšanje tveganja je bilo 4,2 %.
Izrazit terapevtski učinek so opazili 3 mesece od začetka zdravljenja. Opazili so zmanjšanje umrljivosti zaradi bolezni srca in ožilja ter zmanjšanje pogostnosti hospitalizacij zaradi povečanih simptomov CHF, ne glede na starost, spol, funkcionalni razred CHF, uporabo zaviralcev beta, ishemično ali neishemično etiologijo CHF, prisotnost sladkorne bolezni ali arterijske hipertenzije v anamnezi. Bolniki s simptomi kongestivnega srčnega popuščanja v sinusnem ritmu in s srčnim utripom najmanj 70 utripov/min so prejeli standardno terapijo, vključno z uporabo zaviralcev beta, zaviralcev ACE in/ali antagonistov receptorjev angiotenzina II, diuretikov in antagonistov aldosterona. Dokazano je, da lahko enoletna uporaba ivabradina prepreči eno smrt ali eno hospitalizacijo zaradi bolezni srca in ožilja na vsakih 26 bolnikov, ki jemljejo zdravilo.Uporaba ivabradina je pokazala izboljšanje funkcijskega razreda CHF po klasifikaciji NYHA . Pri bolnikih s srčnim utripom 80 utripov / min so opazili zmanjšanje srčnega utripa v povprečju za 15 utripov / min.

Kontraindikacije za zdravilo

.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
Sočasna uporaba z močnimi zaviralci izoencimskega sistema citokroma P450 3A4, kot so azolni antimikotiki, makrolidni antibiotiki, zaviralci proteaze HIV in nefazodon.
Pomanjkanje laktaze, intoleranca za laktozo, sindrom malabsorpcije glukoze-galaktoze.
.
.
.
Preobčutljivost za ivabradin ali katerokoli sestavino zdravila.

Z previdnost zdravilo je treba predpisati za zmerno hudo odpoved jeter, hudo odpoved ledvic, prirojeno podaljšanje intervala QT, sočasna uporaba zdravil, ki podaljšujejo interval QT, sočasna uporaba zmernih zaviralcev izoencima CYP 3A4 in sok grenivke, asimptomatska disfunkcija levega prekata, AV blok druge stopnje, nedavna možganska kap, pigmentna degeneracija mrežnice, arterijska hipotenzija, sočasna uporaba s počasnimi zaviralci kalcijevih kanalčkov, ki zmanjšajo srčni utrip, kot sta verapamil ali diltiazem.

Stranski učinki na telo

Zdravilo so preučevali v študijah, ki so vključevale skoraj 14.000 bolnikov. Najpogostejši neželeni učinki ivabradina so bili odvisni od odmerka in povezani z mehanizmom delovanja zdravila.

Pogostnost neželenih učinkov, ki so jih opazili pri klinične študije, je podan v naslednji gradaciji: zelo pogosto; pogosto; redko; redko; zelo redko; nedoločena frekvenca.

S strani organa vida:
Zelo pogosto - spremembe v zaznavanju svetlobe.

Naslednji neželeni dogodki, ugotovljeni v kliničnih študijah, so se pojavljali z enako pogostnostjo tako v skupini z ivabradinom kot v primerjalni skupini, kar kaže, da so povezani s samo boleznijo in ne z ivabradinom: sinusna aritmija, angina pektoris, vklj. nestabilna, atrijska fibrilacija, miokardna ishemija, miokardni infarkt in ventrikularna tahikardija.

Opozorila za uporabo

Med nosečnostjo:

Coraxan ® je kontraindiciran za uporabo med nosečnostjo. Trenutno ni dovolj podatkov o uporabi zdravila med nosečnostjo.

Predklinične študije ivabradina so pokazale embriotoksične in teratogene učinke.

Uporaba zdravila Coraxan ® med dojenjem je kontraindicirana. Podatkov o prehajanju ivabradina v materino mleko ni.

Motnje srčnega ritma:

Coraxan ® ni učinkovit za zdravljenje ali preprečevanje aritmij. Njegova učinkovitost se zmanjša v ozadju razvoja tahiaritmije. Zdravilo ni priporočljivo za bolnike z atrijsko fibrilacijo ali drugimi vrstami aritmij, povezanih z delovanjem sinusnega vozla.

Med zdravljenjem je treba bolnike klinično spremljati glede atrijske fibrilacije. Če je klinično indicirano, mora rutinsko spremljanje vključevati EKG.

Uporaba pri bolnikih z bradikardijo:

Coraxan ® je kontraindiciran, če je pred začetkom zdravljenja srčni utrip v mirovanju nižji od 60 utripov/min. Če se med zdravljenjem srčni utrip v mirovanju zmanjša na manj kot 50 utripov / min ali se pri bolniku pojavijo simptomi, povezani z bradikardijo, je treba odmerek zdravila zmanjšati. Če po zmanjšanju odmerka zdravila srčni utrip ostane nižji od 50 utripov / min ali simptomi, povezani z bradikardijo, vztrajajo, je treba jemanje zdravila Coraxan ® prekiniti.

Kombinirana uporaba kot del antianginalne terapije:

Uporaba zdravila Coraxan ® v kombinaciji z zaviralci "počasnih" kalcijevih kanalčkov, ki znižujejo srčni utrip, kot sta verapamil ali diltiazem, ni priporočljiva.

Pri kombinirani uporabi ivabradina z nitrati in zaviralci "počasnih" kalcijevih kanalčkov - derivati ​​dihidropiridina, kot je amlodipin, niso opazili nobenih sprememb v varnostnem profilu zdravljenja. Ni ugotovljeno, da kombinirana uporaba z zaviralci "počasnih" kalcijevih kanalčkov poveča učinkovitost ivabradina.

Funkcije vizualne percepcije:

Coraxan ® vpliva na delovanje mrežnice. Trenutno niso ugotovljeni nobeni toksični učinki ivabradina na mrežnico, učinek zdravila na mrežnico očesa, ko dolgotrajna uporaba trenutno neznano. Če pride do kršitev vizualne funkcije, ki ni opisan v teh navodilih, morate razmisliti o prenehanju jemanja zdravila Coraxan ® . Bolniki z pigmentna degeneracija mrežnice, je treba zdravilo Coraxan ® jemati previdno.

Pomožne snovi:

Zdravilo vsebuje laktozo, zato zdravila Coraxan ® ne priporočamo bolnikom s pomanjkanjem laktaze, intoleranco za laktozo ali sindromom malabsorpcije glukoze-galaktoze.

Arterijska hipotenzija:

Zaradi pomanjkanja kliničnih podatkov je treba zdravilo bolnikom z arterijsko hipotenzijo predpisovati previdno.

Coraxan ® je kontraindiciran v primerih hude arterijske hipotenzije.

Atrijska fibrilacija - srčne aritmije:

Ni dokazanega povečanja tveganja za razvoj hude bradikardije med jemanjem zdravila Coraxan ® pri ponovni vzpostavitvi sinusnega ritma med farmakološko kardioverzijo. Če pa je električno kardioverzijo mogoče odložiti, je treba zaradi pomanjkanja dovolj podatkov zdravilo Coraxan ® prekiniti 24 ur pred izvedbo.

Uporaba pri bolnikih s prirojenim sindromom dolgega intervala QT ali bolnikih, ki jemljejo zdravila, ki podaljšujejo interval QT:

Zdravila Coraxan ® ne smemo predpisovati pri prirojenem sindromu dolgega intervala QT ali v kombinaciji z zdravili, ki podaljšujejo interval QT. Če je takšno zdravljenje potrebno, je potrebno strogo spremljanje EKG.

Zmerna odpoved jeter:

V primeru zmerne odpovedi jeter je treba zdravljenje z zdravilom Coraxan ® izvajati previdno.

Huda odpoved ledvic:

V primeru hude odpovedi ledvic je treba zdravljenje z zdravilom Coraxan ® izvajati previdno.

Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev:

Uporaba zdravila Coraxan ® ne poslabša kakovosti vožnje. Coraxan ® ne vpliva na sposobnost vožnje vozil ali opravljanja dela, ki zahteva visoko hitrost psihomotoričnih reakcij. Vendar se je treba spomniti na možnost fotopsije, ki se pojavi pri ostri spremembi intenzivnosti osvetlitve, zlasti pri vožnji ponoči.

Kako uporabiti

Coraxan ® je treba jemati peroralno 2-krat na dan, zjutraj in zvečer z obroki.

Pri stabilni angini pektoris je priporočeni začetni odmerek zdravila 10 mg/dan. Odvisno od terapevtskega učinka se lahko po 3-4 tednih uporabe odmerek poveča na 15 mg. Če se med zdravljenjem z zdravilom Coraxan ® srčni utrip v mirovanju zniža na vrednosti manjše od 50 utripov/min ali se pri bolniku pojavijo simptomi, povezani z bradikardijo, je treba odmerek zdravila Coraxan ® zmanjšati 2-krat na dan). Če po zmanjšanju odmerka zdravila Coraxan ® srčni utrip ostane nižji od 50 utripov / min ali simptomi hude bradikardije vztrajajo, je treba zdravilo prekiniti:

Če je srčni utrip stabilen in ne presega 50 utripov / min ali v primeru simptomov bradikardije, kot so omotica, utrujenost ali arterijska hipotenzija, se lahko odmerek zmanjša na 2,5 mg 2-krat na dan.

Če je srčni utrip v območju od 50 do 60 utripov / min, je priporočljivo uporabljati zdravilo Coraxan ® v odmerku 5 mg 2-krat na dan.

Če je med uporabo zdravila srčni utrip v mirovanju stalno nižji od 50 utripov / min ali če ima bolnik simptome bradikardije, za bolnike, ki prejemajo zdravilo Coraxan® v odmerku 5 mg 2-krat na dan ali 7,5 mg. mg 2-krat na dan, je treba odmerek zdravila zmanjšati.

Če je pri bolnikih, ki prejemajo zdravilo Coraxan® v odmerku 2,5 mg 2-krat na dan ali 5 mg 2-krat na dan, srčni utrip v mirovanju stalno višji od 60 utripov / min, se lahko odmerek zdravila poveča.

Če srčni utrip ni večji od 50 utripov / min ali ima bolnik še naprej simptome bradikardije, je treba uporabo zdravila prekiniti.

U bolniki, stari 75 let in več Priporočeni začetni odmerek zdravila Coraxan ® je 2,5 mg (1/2 tablete po 5 mg) 2-krat na dan. V prihodnosti je možno povečati odmerek zdravila.

Bolniki z ledvična disfunkcija s CC več kot 15 ml/min Priporočeni začetni odmerek zdravila Coraxan ® je 10 mg/dan (1 tableta 5 mg 2-krat/dan). Odvisno od terapevtskega učinka se po 3-4 tednih uporabe lahko odmerek zdravila poveča na 15 mg (1 tableta 7,5 mg 2-krat na dan).

Zaradi pomanjkanja kliničnih podatkov o uporabi zdravila Coraxan ® v bolniki z CC manj kot 15 ml/min, je treba zdravilo uporabljati previdno.

Bolniki z blaga stopnja jetrna insuficienca (do 7 točk na lestvici Child-Pugh) priporočljivo normalen način odmerjanje. Priporočeni začetni odmerek zdravila Coraxan ® je 10 mg/dan (1 tableta 5 mg 2-krat/dan). Odvisno od terapevtskega učinka se po 3-4 tednih uporabe lahko odmerek zdravila poveča na 15 mg (1 tableta 7,5 mg 2-krat na dan).

Pri uporabi zdravila je potrebna previdnost v bolniki z zmerno odpovedjo jeter (7-9 točk po Child-Pughovi lestvici).

Coraxan ® je kontraindiciran pri bolnikih s huda odpoved jeter (več kot 9 točk po Child-Pughovi lestvici), saj uporaba zdravila pri takšnih bolnikih ni bila raziskana (pričakovati je mogoče znatno povečanje koncentracije zdravila v krvni plazmi).

Posledice nepravilnega odmerjanja

Simptomi:
Huda in dolgotrajna bradikardija.

Zdravljenje:
Hudo bradikardijo je treba simptomatsko zdraviti v specializiranih oddelkih. V primeru razvoja bradikardije v kombinaciji s hemodinamskimi motnjami je indicirano simptomatsko zdravljenje z intravenskim dajanjem beta-adrenergičnih agonistov, kot je izoprenalin. Po potrebi se lahko vgradi umetni srčni spodbujevalnik.

Kombinacija z drugimi zdravili

Izogibati se je treba sočasni uporabi ivabradina in zdravil, ki podaljšujejo interval QT, saj lahko zmanjšanje srčne frekvence povzroči nadaljnje podaljšanje intervala QT. Če je treba ta zdravila predpisati skupaj, je treba skrbno spremljati odčitke EKG:

Ivabradin se presnavlja v jetrih s sodelovanjem izoencimov sistema citokroma P450 in je zelo šibek zaviralec tega izoencima. Ivabradin nima pomembnega vpliva na presnovo in plazemske koncentracije drugih substratov citokroma CYP3A4. Hkrati lahko zaviralci in induktorji izoencima CYP3A4 medsebojno delujejo z ivabradinom in imajo klinično pomemben učinek na njegovo presnovo in farmakokinetične lastnosti. Ugotovljeno je bilo, da zaviralci izoencima CYP3A4 povečajo in induktorji izoencima CYP3A4 zmanjšajo plazemske koncentracije ivabradina:

Povečanje koncentracije ivabradina v krvni plazmi lahko poveča tveganje za razvoj hude bradikardije.

Kontraindicirane kombinacije zdravil:

Sočasna uporaba ivabradina z močnimi zaviralci izoencima CYP3A4, kot so azolni antimikotiki, makrolidni antibiotiki, zaviralci proteaze HIV in nefazodon, je kontraindicirana. Močni zaviralci izoencima CYP3A4 - ketokonazol ali josamicin - povečajo povprečne koncentracije ivabradina v krvni plazmi za 7-8 krat.

Nezaželene kombinacije zdravil:

Kombinirano uporabo ivabradina in zmernih zaviralcev izoencima CYP3A4 diltiazema ali verapamila pri zdravih prostovoljcih in bolnikih je spremljalo povečanje AUC ivabradina za 2-3 krat in dodatno znižanje srčnega utripa za 5 utripov/min. Ta uporaba ni priporočljiva:

Kombinacije zdravil, ki zahtevajo previdnost:

Induktorji izoencima CYP3A4, kot so rifampicin, barbiturati, fenitoin in zeliščna zdravila, ki vsebujejo šentjanževko, z skupna uporaba lahko privede do zmanjšanja krvne koncentracije in aktivnosti ivabradina ter zahteva izbiro večjega odmerka ivabradina. Pri sočasni uporabi ivabradina in pripravkov, ki vsebujejo šentjanževko, so opazili dvakratno zmanjšanje AUC ivabradina. Med zdravljenjem z zdravilom Coraxan ® se po možnosti izogibajte uporabi zdravil in izdelkov, ki vsebujejo šentjanževko:

Kombinirana uporaba z drugimi zdravili:

Dokazano je, da ni klinično pomembnega vpliva na farmakodinamiko in farmakokinetiko ivabradina ob sočasni uporabi naslednjih zdravil: protonska črpalka, zaviralci PDE5, zaviralci reduktaze HMG-CoA, zaviralci počasnih kalcijevih kanalčkov - derivati ​​dihidropiridina, digoksin in varfarin. Dokazano je, da ivabradin nima klinično pomembnega učinka na farmakokinetiko simvastatina, amlodipina, lacidipina, farmakokinetiko in farmakodinamiko digoksina, varfarina in farmakodinamiko acetilsalicilne kisline.

Ivabradin je bil uporabljen v kombinaciji z zaviralci ACE, antagonisti receptorjev angiotenzina II, zaviralci adrenergičnih receptorjev beta, diuretiki, antagonisti aldosterona, kratko- in dolgodelujoči nitrati, zaviralci reduktaze HMG-CoA, fibrati, zaviralci protonske črpalke, peroralna hipoglikemična zdravila, acetilsalicilna kislina in druga zdravila proti trombocitom. Uporabo zgoraj navedenih zdravil ni spremljala sprememba varnostnega profila terapije.

Druge interakcije, ki zahtevajo previdnost pri sočasni uporabi:

Pri jemanju grenivkinega soka se je koncentracija ivabradina v krvi povečala za 2-krat. Med zdravljenjem z zdravilom Coraxan ® se po možnosti izogibajte pitju grenivkinega soka: