Bolezni povzročajo geni. Kaj povzroča genske bolezni

Tema 8. Dedne genske bolezni

1. Vzroki genskih bolezni (na primeru esimopatij)

2. Genske bolezni avtosomno dominantnega dedovanja.

3. Genske bolezni avtosomno recesivnega dedovanja.

4. Genske bolezni, povezane s spolom.

1. Vzroki genskih bolezni (na primeru encimopatij)

Dedne genske bolezni so posledica genskih mutacij, ki spremenijo genetsko kodo za sintezo beljakovin. Genske mutacije nastanejo, ko se spremeni zaporedje nukleotidov v DNK gena. Obstajata dva glavna razreda genskih mutacij: substitucija baznih parov, kjer se en ali več nukleotidnih parov v DNK nadomesti z drugimi; mutacija pomika okvirja, ki jo povzroči vstavitev ali izbris enega ali več nukleotidov. Substitucije baznih parov v nukleotidnem zaporedju strukturnega gena pogosto povzročijo zamenjavo ene aminokisline v polipeptidni verigi, ki jo definira en gen. Mutacije premika okvirja močno spremenijo aminokislinsko zaporedje prevedenega proteina.

Motnje v sintezi beljakovin zaradi mutacije ustreznega gena vodijo do

Za kvantitativna ali kvalitativna sprememba beljakovin v telesu. Genske mutacije pri ljudeh so vzroki za številne oblike dedne patologije. Če se protein-encim, ki opravlja katalitično funkcijo, spremeni, se prekine kompleksna veriga transformacije snovi v telesu: gen → encim → biokemična reakcija → lastnost.

IN V biološki literaturi tovrstne spremembe običajno imenujemo biokemične mutacije, v medicinski literaturi pa dedne presnovne okvare ali dedne encimopatije. Funkcionalna pomanjkljivost encimskega sistema vodi do

Za ostra motnja določenega biokemičnega procesa ali biokemične blokade. Presnovno blokado lahko določimo s kopičenjem snovi v telesu, ki nastane na stopnji pred tem blokado (slika 1).

Izguba ene same presnovne povezave vodi do resnih sekundarnih presnovnih motenj in številnih patoloških sprememb v telesu.

		napaka	napaka

1. Presnovni premiki med mutacijsko blokado pretvorbe ene snovi (B) v drugo (C)

Stopnja zmanjšanja encimske aktivnosti je lahko različna tako pri različnih encimopatijah kot pri določeni encimopatiji. Zmanjšanje aktivnosti encima ali njegova odsotnost je lahko posledica različnih mutacij, ki se pojavljajo v različnih kodonih gena.

Poleg tega je lahko zmanjšanje encimske aktivnosti povezano z mutacijsko okvaro ene od komponent encimskega sistema. Posledično lahko enake biokemične spremembe povzročijo alelne mutacije ali mutacije v več nealelnih genih. Tako ima lahko ista encimopatija več genetskih oblik. Ta pojav imenujemo genetska heterogenost.

Široka genetska heterogenost encimopatij v veliki meri določa variabilnost njihovih kliničnih manifestacij. Vendar samo značilnosti mutacijskega gena ne morejo pojasniti različnih manifestacij bolezni pri različnih bolnikih. V veliki meri se gen manifestira v interakciji z drugimi geni, ne glede na tiste, ki se prenašajo v družini. Ti geni lahko povečajo ali zavirajo izražanje glavnega gena. Lahko spremenijo pojav dedne bolezni. Glavni gen pa vpliva na izražanje drugih genov, zaradi česar lahko bolnik razvije dodatne simptome, ki so nenavadni za glavno bolezen.

Tako lahko učinek mutantnega gena obravnavamo kot večstopenjski proces, katerega prva faza je primarna biokemična okvara, druga je vpletenost drugih encimskih sistemov v proces in razvoj kompleksnih presnovnih motenj, tretji je nastanek kliničnega pojava bolezni.

Monogene bolezni se dedujejo v skladu z Mendelovimi zakoni in se razlikujejo po vrsti dedovanja (tabela)

Tabela 1 Genske bolezni, ki ustrezajo določenim vrstam dedovanja

		Bolezen		Lokalizacija	Kriteriji dedovanja
	dedovanje			mutirani gen
					∙ Manifestacija simptoma v
					heterozigotni nosilci genov.
				Cortieva	∙ Pri analizi rodovnika
		Waardenburg
					znak se razkrije v vsakem
				prirojeno	generacije.
					∙ Prodornost
					patološke manifestacije
	avtosomno–			(razvojna napaka	skoraj vedno pod 100%.
				povezovanje	∙ Različni izrazi
	dominanten				brez kliničnih manifestacij
					samo med različnimi
					družine, ampak tudi znotraj vsake
		Recklinghau-
				(zaviralec	∙ Klinični znaki lahko
				tumor	se ne prikaže takoj zatem
		(nevrofibro-
					rojstvu in mnogo let kasneje.
					∙ Zdravi družinski člani ne morejo
					imajo bolne otroke.
					∙ Pojavi se mutirani gen
				(brez sinteze
		ketonurija			samo pri homozigotih
				fenilalanin-
					recesivni gen.
				hidroksilaza)	∙ Če sta starša heterozigota,
		Homocistična			nato pa verjetnost rojstva
				(brez sinteze
					bolan otrok je
				cistationin-
	avtosomno–
				sintetaza)	∙ Pri analizi rodovnika
	recesivno
					mutirani gen se ne pojavi
				(brez sinteze	v vsaki generaciji.
		galaktozemija		galaktoza-1-	∙ Verjetnost pojava
					mutantnega gena se poveča
				uridilni prenos-	povezane poroke.
					∙ Pogostost manifestacije mutanta
					gen pri ženskah in
					moški spol je enak.
	povezan z			Xq27 (? vice	∙ Mutantni gen (recesivni)
				razvoj	se manifestira predvsem
		Bella (krhka)		povezovanje	pri moških.
	(recesivno,
		kromosomi X)			∙ Če je oče bolan, je mati zdrava
	povezan z X-
				Xp16 (mutacija	(fenotip, genotip), potem vse
	kromosom)				hčere bodo heterozigotne

	(psevdohipertr	distrofin,	nosilci. Sex X–
	uradni	kodiranje	kromosom se prenaša od očeta
	mišičast	strukturno	samo za hčere.
	distrofija		∙ Če je oče zdrav, mati
		sarkolema).	fenotipsko zdrav (tj.
			je nosilka mutanta
			gen), potem verjetnost rojstva
			bolni sinovi bodo
			∙ Če je mutirani gen,
			lokaliziran v X–
			kromosom je
			dominanten, potem mu
			se kaže tako pri moških kot
			ženske. Pogostost bolezni
			žensk v populaciji 2-krat

2. Genske bolezni avtosomno dominantnega dedovanja

Waardenburgov sindrom

Waardenburgov sindrom ima naslednje klinične znake: telekantus (stranski zamik notranjega očesnega kota), heterokromijo šarenice, sive lase nad čelom in prirojeno gluhost.

Telekantus v kombinaciji s širokim in privzdignjenim nosom ter zraščenimi obrvmi ustvarja zelo edinstven videz prizadetih posameznikov – “grški profil”. Zelo značilne so zraščene obrvi. Šarenice so različno obarvane (eno oko je modro, drugo rjavo) ali pa je v eni od šarenic del druge barve. Pri bolnikih je zelo redko mogoče prepoznati celoten niz tipičnih znakov: vsak simptom ima svojo stopnjo izraženosti. Telecanth se pojavlja najbolj dosledno - pri 99 % nosilcev genov, širok nos - pri 75 %, zraščene obrvi - pri 45 %, heterokromija šarenice - pri 25 %, sivi ali zgodnji sivi lasje - pri 17 %. opaženi nosilci genov.

Poleg teh znakov imajo bolniki včasih področja hiper- in depigmentacije na koži, pigmentne spremembe v očesnem dnu. Sivi pramen se pojavi že pri novorojenčku, potem pa te depigmentirane dlake pogosto izginejo. Nos pogosto nima samo dvignjenega hrbta, ampak tudi hipoplazijo kril.

Patologija okončin vključuje takšne anomalije, kot so hipoplazija rok in mišic, omejena gibljivost komolca, zapestja in medfalangealnih sklepov, zlitje posameznih kosti zapestja in metatarzusa.

Izguba sluha pri tej bolezni je prirojena, perceptivnega tipa, povezana z atrofijo vestibulokohlearnega organa (Cortijev organ).

Naglušnost nastane zaradi motenj spiralnega (corti) organa z atrofičnimi spremembami v spinalnem gangliju in slušnem živcu.

Waardenburgov sindrom se pojavlja s frekvenco 1:4000. Med otroki s prirojeno gluhostjo je 3 %. Sindrom definira avtosomno dominanten gen z nepopolno penetracijo in spremenljivo ekspresivnostjo. Gen je lokaliziran na kromosomu 2q37.

V nekaterih primerih je za zdravljenje indicirana kozmetična operacija telecantha. Zdravljenje gluhote je neučinkovito.

Marfanov sindrom

Marfanov sindrom je posledica razvojne napake vezivnega tkiva in je značilna poškodba predvsem mišično-skeletnega sistema. Bolniki so praviloma visoki, zanje je značilno nesorazmerje v rasti trupa in okončin, njihove roke in noge so dolge s tankimi "pajkovimi prsti", rebra v obliki kobilice ali lijaka. Za sindrom so značilni kifoza, skolioza, široki medrebrni prostori, tanka in dolga rebra, ki imajo navpično smer; »ptičji« izraz obraza (ozka lobanja, prirezana ali štrleča brada, tesno nameščene oči, tanka in neelastična ušesa), prenapete kite in sklepi, šibkost vezi, hipotonija mišic, nerazvitost podkožnega tkiva.

Opažena je očesna patologija, in sicer kratkovidnost, modra beločnica, delna ali popolna subluksacija leče, koloboma šarenice. Pogoste kršitve notranji organi: kardiovaskularni sistem (srčne napake, velike žile, disekcijska anevrizma aorte, anomalija na lokaciji krvnih žil), zmanjšanje števila pljučnih režnjev.

Ta bolezen običajno ne vpliva na duševni razvoj.

Marfanov sindrom se pojavlja v splošni populaciji s frekvenco 1 : 10 000. Sindrom določa dominanten gen s spremenljivo ekspresivnostjo. Gen je lokaliziran na kromosomu 15q21. Normalni recesivni alel tega gena kodira protein fibrilin, ki sodeluje pri tvorbi kolagenskih vlaken iz prokolagena. Genske mutacije vodijo do nerazvitosti (ali uničenja) pomembnega dela kolagenskih vlaken, ki so najpomembnejša sestavina vezivnega tkiva.

Rentgensko slikanje odkrije osteoporozo metafiznih delov kostnega tkiva, stanjšanje kortikalne plasti in petne kosti v obliki trnov. V krvnem serumu se poveča raven kislih mukosaharidov, zmanjša se vsebnost seromukoida. Urin vsebuje povečane vrednosti mukopolisaharidov (hondroitin sulfat, keratosulfat) in hidroksipropilena.

Diferencialna diagnoza s Sticklerjevim sindromom, gigantizmom, akromegalijo. Zdravljenje je simptomatsko.

Recklinghausenov sindrom

Recklinghausenov sindrom (Recklinghausenova nevrofibromatoza) je ena najpogostejših monogenih dedne bolezni: njegovo prebivalstvo

pogostnost je 1:3000 novorojenčkov. V populaciji duševno zaostalih otrok je nevrofibromatoza veliko pogostejša; med učenci pomožnih dijaških domov s frekvenco 1:260.

Glede na razširjenost in lokalizacijo novotvorb je bolezen razdeljena na periferno in centralno obliko - nevrofibromatozo-1 (NF1) oziroma nevrofibromatozo-2 (NF2).

Gen NF1 je lokaliziran na kromosomu 17q11 in je sestavljen iz 60 eksonov. Gen NF1 kodira protein nevrofibromin, ki je tumor supresor. Pri bolnikih z nevrofibromatozo-1 je bilo ugotovljenih več kot 200 mutacij v genu NF1.

Glavni klinični znak bolezni v otroštvu so večkratni "kavni" madeži na koži, včasih so prisotni ob rojstvu, pogosteje pa se pojavijo nekoliko kasneje, običajno v prvem desetletju življenja. Postopoma se povečujejo v številu in velikosti. Običajno je njihova oblika ovalna, nahajajo se na različnih delih telesa, pogosteje pa na prsih, hrbtu in trebuhu. Velikosti madežev so različne - od pikčastih do premera nekaj centimetrov. Izpuščaj v obliki majhnih kavnih madežev, podobnih pegam, v pazduhi je patognomonski za bolezen.

Na koži lahko opazimo tudi druge spremembe: žilne lise, področja depigmentacije, hipertrihoza, žariščno sivenje las. S starostjo se pri bolnikih na koži bolnikov razvijejo zelo značilni svetli tumorji, mehki na dotik, v obliki papiloma ali bolj ploščati. Ob pritisku se zdi, da se ti izpuščaji zarijejo v kožo - simptom "gumba za zvonec". Njihovo število je zelo različno - od nekaj do nekaj sto. Ta simptom običajno opazimo le pri mladostnikih in odraslih, manj pogosto pri starejših otrocih, pri majhnih otrocih pa ga ne zaznamo.

Poleg kožnih izpuščajev obstajajo podkožni tumorji, tako imenovani pleksiformni nevromi. Običajno so okrogle ("kroglice"), premera 1-2 cm, redko večje, mobilne, niso pritrjene na kožo in ležijo vzdolž živčnih debel. Včasih je veliko podkožnih tumorjev, v drugih primerih ni mogoče odkriti več kot 1-2 vozličev. Hitrost rasti tumorjev je zelo različna. Običajno se več let ne spremenijo, nato pa lahko nenadoma začnejo hitro rasti. Tumorji praviloma ne motijo ​​​​delovanja perifernih živcev, lahko pa ob hudi kompresiji živčnega debla povzročijo bolečino, parezo in paralizo.

Nevromi, ki se nahajajo vzdolž kranialnih živcev, lahko poslabšajo njihovo delovanje, kar pogosto spremljajo zmanjšan sluh ali vid ter drugi simptomi - nevrofibromatoza-2 (NF2). Gen NF2 je lokaliziran na kromosomu 22q12. Genski produkt je sestavljen iz 587 aminokislin – beljakovin (merlin). Je zaviralec rasti tumorja.

Opaziti je treba nekaj podobnosti v videzu otrok z nevrofibromatozo: glava je običajno velika, poteze obraza so grobe, nekoliko akromegaloidne, roke in noge so velike, široke, vrat je kratek. Zelo pogosto je prsni koš deformiran - piščančje prsi,

depresivna prsnica. V starejši starosti fantje kažejo nekaj evnuhoidnosti: visoka medenica, dolge noge in zamuda pri pojavu sekundarnih spolnih značilnosti. Pogosto imajo otroci prirojene okvare razvoj: izpah kolčnega sklepa, srčne napake. Pri tumorjih v lobanjski votlini se glede na njihovo lokacijo in hitrost rasti razvijejo različni simptomi: demenca, epilepsija, afazija itd.

Specifičnega zdravljenja ni. V nekaterih primerih se tumor odstrani kirurško. Patogeneza bolezni je povezana z rastjo tumorja, zato otrokom ni priporočljivo predpisovati stimulansov. Hidrocefalus se zdravi.

3. Genske bolezni avtosomno recesivnega dedovanja

Fenilketonurija (PKU)

Fenilketonurija je dedna presnovna bolezen, za katero je značilna poškodba centralnega živčnega sistema in progresivna demenca, zlasti v prvih 2-3 letih življenja. Fenotipsko zdravi starši bolni otroci so heterozigotni nosilci mutantnega gena. Incidenca bolezni je v Evropi v povprečju 1:10.000 novorojenčkov, prevalenca nosilcev genov v populaciji je 1:50. PKU se pojavi pri približno 1% duševno zaostalih posameznikov.

Bolezen je posledica mutacije v genu, ki nadzoruje sintezo encima fenilalanin hidroksilaze, ki zagotavlja pretvorbo fenilalanina, ki vstopa v telo s hrano, v tirozin (slika 21).

Motnje slednjega procesa vodijo do močnega povečanja vsebnosti fenilalanina v krvnem serumu in cerebrospinalni tekočini, hkrati pa opazimo pomanjkanje tirozina, ki določa nezadostno sintezo kateholaminov, hormona Ščitnica in melanin, pri nezadostnih količinah pa opazimo šibko pigmentacijo kože in las. Pri PKU sta motena tudi presnova triptofana in sinteza serotonina, kar škodljivo vpliva na normalno delovanje živčnega sistema. Gen RAS je lokaliziran na kromosomu 12q22.

Otroci s PKU se rodijo s polnopravnimi možgani, saj se biokemični procesi ploda izvajajo zaradi procesov v materinem telesu. Biokemične motnje, ki se pojavijo po rojstvu, imajo toksični učinek na živčni sistem, zaradi česar so moteni procesi mielinizacije, razvoj in rast možganov.

					fenilpiro-			Fenilocetna kislina
	FENILALANIN
					grozdje			Sem kisla

adrenalini

homogentizinska p-hidroksifenilna kislina

mlečna kislina

fumarne in maleinske kisline

Slika 21. Diagram izmenjave fenilalanina in tirozina pri fenilketonuriji

Povečanje intelektualne okvare je kombinirano z zaostankom v fizičnem razvoju, pogosto z znaki zmerne mikrocefalije. Videz bolnikov je značilen (blond s svetlo kožo in modre oči) in posameznih displastičnih znakov (visoko nebo, epikantus, deformacija ušesa).

Opažene so naslednje nevrološke motnje: mišična hipertenzija, povečani tetivni refleksi, hiperkineza, tremor

prsti, ataksija, motnje lobanjske inervacije. V bolj redkih primerih pride do mišične hipotonije; konvulzivni sindrom opazimo pri 20-50% bolnikov.

Stopnja intelektualnega razvoja sega od normalnega do globokega idiotizma. Napredovanje dinamike demence je najbolj izrazito v prvih 2-3 letih življenja. Za bolnike je značilna inertnost, pomanjkanje osredotočenosti in značilne motnje pozornost, spomin, nerazvitost gnostičnih funkcij in prostorskih konceptov.

Obstaja tudi izrazita nerazvitost govora in motnje v izgovorjavi zvoka. Govorne motnje so običajno primerljive z globino intelektualne okvare.

Homocistinurija

Homocistinurija je posledica odsotnosti ali zmanjšane aktivnosti encima cistationin sintetaze, ki je potreben za sintezo cistationina iz homocisteina in serina (slika 22). Gen je lokaliziran na kromosomu 21q22.

Napaka je genetsko heterogena. Obstajata dve obliki, ki se razlikujeta glede na vitamin B6: od piridoksina odvisna in na piridoksin odporna. Opisani so primeri bolezni, ki jih povzroča pomanjkanje drugih encimov. Pogostnost bolezni pri novorojenčkih se giblje od 1: 80 000 do 1: 180 000. Med duševno zaostalimi pogostost homocistinurije doseže 0,3%. Med duševno zaostalimi z motnjami vida – 2,6%.

	metionin				S–adenozil-			S–adenozil-
					metionin			homocistein

	adenozin						homocistein

cistationin sintetazo

cistationin

Slika 22. Presnova metionina pri homocistinuriji

Klinična slika je polimorfna, hkrati pa se najbolj značilen kompleks simptomov šteje za kombinacijo duševne zaostalosti z okvarami vida (ektopična leča, katarakta, miopija) in skeletnega sistema (podaljšanje cevastih kosti s skrajšanim trupom, deformacija sklepov, deformacija stopal, pterigoidne lopatice). Zunanji, najbolj izraziti znaki so mehki blond lasje, modre šarenice, nesorazmernost telesa s skrajšanjem telesa in podaljševanjem udov v kombinaciji s številnimi stigmami disembriogeneze (lijakasti prsni koš, osteoporoza kosti itd.). Poškodba vezivnega tkiva, katere mehanizem še ni jasen, določa podobnost homocistinurije z Marfanovo boleznijo. Obstaja domneva o patogenetski vlogi pomanjkanja bakra v patogenezi homocistinurije.

Nevropsihiatrične motnje pri tej bolezni opazimo v 75% primerov. Opisane so blage (mejne) in globoke oblike duševne zaostalosti z inertnostjo živčnih procesov, nezadostno kritičnostjo in motnjo govora. V nekaterih primerih so opazili motorične motnje v obliki paralize in pareze. Govorne motnje vključujejo splošno nerazvitost, zapletenost jezika in dizartrijo.

Biokemijska diagnostika je namenjena kvalitativnemu določanju cistina in homocistina v urinu ter kvantifikacija metionina in homocistina v plazmi na analizatorju aminokislin. Za namen PD ugotavljamo aktivnost cistationin sintetaze v kulturi amnijskih celic. Zdravljenje vključuje dieto z nizko vsebnostjo metionina. Terapija je učinkovita pri oblikah bolezni, odvisnih od piridoksina velikih odmerkih vitamin B6.

galaktozemija

Galaktozemija je posledica motnje presnove galaktoze. Gen, ki nadzoruje sintezo encima galaktoza-1-fosfat-uridiltransferaze, je lokaliziran na kromosomu 9p13. Genska mutacija v genu povzroči pomanjkanje encima in biokemični blok na stopnji galaktoza-1-fosfata. Biokemična katageneza bolezni vključuje kopičenje galaktoze in galaktozo-1-fosfata v različnih tkivih in krvi. Sekundarni učinek je motnja izrabe glukoze v jetrih, ledvicah in možganih (slika 23).

V hudih primerih so klinične manifestacije opažene od prvih dni otrokovega življenja v obliki prebavnih motenj in znakov zastrupitve (hipotrofija, bruhanje, driska, zavrnitev hranjenja), zlatenica s povečanjem velikosti jeter in dvostranske prirojene katarakte. . Včasih se katarakta pojavi malo kasneje - pri 4–7 tednih življenja.

Pri nekaterih monosimptomatskih oblikah so te manifestacije blage in opažena je bodisi duševna zaostalost bodisi katarakta v kombinaciji z intoleranco za mleko. V hujših primerih opazimo kompleksno okvaro - kombinacijo duševne zaostalosti in okvare vida (slepota). Z zgodnjo dietno obravnavo se lahko otroci normalno razvijajo.

Pošljite svoje dobro delo v bazo znanja je preprosto. Uporabite spodnji obrazec

Študenti, podiplomski študenti, mladi znanstveniki, ki bazo znanja uporabljajo pri študiju in delu, vam bodo zelo hvaležni.

Objavljeno na http://www.allbest.ru

MINISTRSTVO ZA ZDRAVJE REPUBLIKE BELORUSIJE

IZOBRAŽEVALNA USTANOVA "DRŽAVNA MEDICINSKA UNIVERZA GRODNO"

Oddelek za medicinsko biologijo in splošno genetiko

POVZETEK

po stopnji "Medicinska biologija in splošna genetika" na temo:

« Genske mutacije kot vzrok dednih bolezni pri človeku »

Opravil dijak 1. letnika

Fakulteta za pediatrijo,

Savko Anton Iosifovich

Učitelj: Ambruškevič

Jurij Georgijevič

Državna medicinska univerza Grodno 2016

Uvod

Dednost je že od nekdaj eden najtežje razložljivih pojavov v človeški zgodovini. Mnogi znanstveniki so predstavili svoje hipoteze o pojavu dedne patologije. Vendar njihove domneve niso temeljile na strogih znanstvenih opazovanjih. V 20. stoletju je bilo z razvojem genetike ugotovljeno in znanstveno potrjeno, da so tovrstne patologije dedne narave. Prej so se takšne bolezni štele za bolezni neznane etiologije. Medicinska genetika je preučevanje dednih bolezni.

Za zadnja leta je značilen hiter razvoj splošne in medicinske genetike.

Uvedba v klinično prakso biokemičnih in citogenetskih raziskovalnih metod na tkivni, molekularni in submolekularni ravni je prispevala k dešifriranju številnih oblik bolezni, ki so bile prej obravnavane kot nosološke oblike z nejasno etiologijo. Povečanje ravni diagnostike je pripeljalo do prepoznavanja številnih bolezni, ki so bile do nedavnega razvrščene kot klinične redkosti - redke in redke oblike patologije.

Trenutno je znanih približno 2000 dednih bolezni in genetsko pogojenih sindromov. Njihovo število nenehno narašča, vsako leto je opisanih na desetine novih oblik dedne patologije. Na današnji stopnji razvoja medicine je prepoznavanje različnih dednih bolezni in genetsko pogojenih sindromov izjemnega pomena.

Mutacije in njihova klasifikacija

Mutamcija- obstojna (to je tista, ki jo lahko podedujejo potomci dane celice ali organizma) transformacija genotipa, ki se pojavi pod vplivom zunanjega ali notranjega okolja.

Izraz »mutacija« je uvedel Hugo de Vries (1901), nizozemski botanik in genetik, da bi označil naključne genetske spremembe. Obstajajo spontani in inducirani mutacijski procesi.

Spontane mutacije se pojavijo v kateri koli populaciji brez vidnega zunanjega vpliva. Pogostost spontanih mutacij je nizka: 10-5 - 10-8 na gen/generacijo.

Inducirane mutacije nastanejo kot posledica umetne mutageneze, tj. zaradi delovanja mutagenih dejavnikov, kot so temperatura, izpostavljenost rentgenskim žarkom, kemične snovi in biokemični dejavniki.

Lastnosti mutacij:

mutacije se pojavijo nenadoma, spazmodično;

mutacije so podedovane, tj. prenašal iz roda v rod;

mutacije niso usmerjene - kateri koli lokus je lahko podvržen mutacijam, kar povzroči spremembe tako manjših kot vitalnih znakov;

iste mutacije se lahko pojavljajo večkrat;

Glede na manifestacijo so mutacije lahko koristne in škodljive, dominantne in recesivne.

Mutacije lahko razvrstimo v naslednji vrstni red.

Glede na lokacijo mutacije in naravo dedovanja jih ločimo:

Generativne mutacije nastanejo v celicah reproduktivnega primordija, zarodnih celicah in so podedovane.

Somatske mutacije, ki se pojavijo v celicah telesa in niso podedovane.

Glede na vpliv na vitalnost in plodnost organizma lahko mutacije delimo na:

Smrtonosno - zarodek umre naprej zgodnje faze razvoj

Polsmrtno - vodi do zmanjšanja sposobnosti preživetja posameznika, ki ne preživi do reproduktivnega obdobja

Pogojno smrtonosen - sposoben se ne manifestira v nekaterih pogojih in vodi do smrti organizma v drugih pogojih

Sterilne – vplivajo na plodnost, celo neplodnost

Nevtralno - najpogostejše

Glede na lokacijo spremenjenega genskega materiala so mutacije:

1. Jedrska (kromosomska)

2. Citoplazemski (mitohondrijski, plastidni).

Glede na naravo sprememb v ravni organizacije genskega materiala jih ločimo:

Genske ali točkovne mutacije, zaradi katerih se spremeni struktura določenega gena

Kromosomske mutacije ali kromosomske aberacije vodijo do motenj obstoječih genskih veznih skupin na določenem kromosomu

Genomske mutacije, ki vodijo do dodajanja ali izgube enega ali več kromosomov ali celotnega haploidnega niza kromosomov.

Genske mutacije

Genske mutacije so spremembe v številu in/ali zaporedju nukleotidov v strukturi DNA (insercije, delecije, premiki, substitucije nukleotidov) znotraj posameznih genov, ki povzročijo spremembo količine ali kakovosti ustreznih beljakovinskih produktov.

Skupna pogostnost genskih bolezni v človeški populaciji - 2-4%.

Genske mutacije pri ljudeh so vzroki za številne oblike dedne patologije. Trenutno je opisanih več kot 3 tisoč takih dednih bolezni. Encimopatija je najpogostejša manifestacija genskih bolezni. Tudi mutacije, ki povzročajo dedne bolezni, lahko vplivajo na strukturne, transportne in embrionalne beljakovine. Patološke mutacije se lahko pojavijo v različnih obdobjih ontogeneze. Večina se jih manifestira v maternici (do 25% vseh dednih patologij) in v predpuberteti (45%). Približno 25 % patoloških mutacij se pojavi v puberteti in adolescenci, le 10 % monogenih bolezni pa se razvije po 20. letu starosti.

Anemija srpastih celic

Ta avtosomno recesivna bolezen se začne manifestirati šele nekaj mesecev po rojstvu, saj fetalni hemoglobin, prisoten v otrokovi krvi v prvih nekaj mesecih po rojstvu, ne vsebuje nenormalne verige. Poleg tega visoka raven fetalnega hemoglobina pri majhnih otrocih po pojavu nenormalne verige zmanjša srpasto rdečih krvnih celic zaradi povečane afinitete za kisik. Pri nosilcih se simptomi bolezni pojavijo šele, ko je raven kisika v zraku zelo nizka (na primer na visoki nadmorski višini) ali ob hudi dehidraciji. Običajno se te krize pojavijo približno 0,8-krat na leto na bolnika. Anemija srpastih celic se pojavi, ko glutaminsko kislino nadomesti valin, kar povzroči spremembe v njeni strukturi in delovanju.

večina značilna manifestacija Anemija srpastih celic pri majhnih otrocih je lezija osteoartikularnega sistema: hude bolečine v sklepih. mutacija genske bolezni genomska terapija

Cistična fibroza

Cistična fibroza, oz cistična fibroza trebušne slinavke, je sistemska dedna bolezen, ki jo povzroča mutacija gena za transmembranski regulator cistične fibroze in za katero so značilne poškodbe eksokrinih žlez, huda disfunkcija dihalnih organov in prebavila.

Bolezen temelji na genski mutaciji. Patološki gen je lokaliziran na sredini dolgega kraka 7. kromosoma. Cistična fibroza je podedovana avtosomno recesivno in je v večini evropskih držav registrirana s pogostnostjo 1: 2000 novorojenčkov. Če sta oba starša heterozigota, je tveganje za rojstvo otroka s cistično fibrozo 25 %. Po raziskavah je pogostost heterozigotnega prenašanja patološkega gena 2-5%.

Trenutno je ugotovljenih približno 1000 mutacij gena za cistično fibrozo. Posledica genske mutacije je motnja v strukturi in delovanju proteina, kar povzroči zgostitev izločkov eksokrinih žlez, težave pri izločanju izločka in spremembo njegovih fizikalno-kemijskih lastnosti, kar posledično določa klinično sliko bolezni. Spremembe trebušne slinavke, dihalnih organov in prebavil so zabeležene že v prenatalnem obdobju.

Prvi znaki bolezni se v večini primerov pojavijo v prvem letu življenja. Pri 30-40% bolnikov se cistična fibroza diagnosticira v prvih dneh življenja v obliki črevesne obstrukcije. Pogosto se na 3-4 dan življenja pojavi pljučnica, ki postane dolgotrajna. Črevesna obstrukcija se lahko razvije v kasnejši starosti bolnika.

Prognoza za cistično fibrozo ostaja resna do danes. Stopnja umrljivosti je 50-60%, pri majhnih otrocih pa je višja. Pozna diagnoza bolezni in neustrezna terapija bistveno poslabšata prognozo. Trenutno je to bolezen mogoče diagnosticirati v zgodnjih fazah nosečnosti, torej velik pomen pridobiva medicinsko in genetsko svetovanje družinam z bolniki s cistično fibrozo.

Marfanov sindrom

To je dedna bolezen, za katero je značilna sistemska poškodba vezivnega tkiva, ki se kaže z " patološke spremembe mišično-skeletni sistem, oči in srčno-žilni sistem.

Ugotovljeno je bilo, da je pri Marfanovem sindromu glavna okvara povezana s kolagenskimi motnjami, čeprav ni mogoče izključiti možnosti poškodbe elastičnih vlaken vezivnega tkiva. Enako pogosto sta prizadeta oba spola.

Nekatere klinične znake sindroma lahko opazimo že ob rojstvu, na primer arahnodaktilija - podaljšanje prstov na rokah in nogah, vendar se kompleks simptomov najbolj jasno kaže pri šolarjih. Bolniki imajo izrazito astenično zgradbo (visoka rast, redčenje podkožja, mišična oslabelost). Značilni znaki bolezni so dolihocefalija - sprememba oblike glave, ko vzdolžna velikost znatno presega prečno, tako imenovani ptičji obraz - ozek, s tesno nameščenimi očmi, tankim nosom in štrlečo zgornjo čeljustjo (prognathia). ); deformacija ušes, visoko nebo. Včasih pride do razcepa trdega neba (razcepljeno nebo). Okončine, prsti na rokah in nogah so podolgovati, prsni koš je lijakast ali kobiličast, rebra so tanka in dolga, medrebrni prostori široki, hrbtenica je ukrivljena. , Opaženi so ohlapnost sklepov, včasih s hiperekstenzijo v kolenskih sklepih in ploska stopala. pri rentgenski pregled kosti, razkrije se stanjšanje korteksa in kostnih trabekul.

Inteligenca pri bolnikih z Marfanovim sindromom je običajno ohranjena.

Kromosomske mutacije

Kromosomi so nosilci genetske informacije na kompleksnejši – celični ravni organizacije. Vzrok za dedne bolezni so lahko tudi kromosomske napake, ki nastanejo med nastajanjem zarodnih celic.

Vsak kromosom vsebuje svoj niz genov, ki se nahajajo v strogem linearnem zaporedju, to pomeni, da se določeni geni nahajajo ne le v istih kromosomih pri vseh ljudeh, temveč tudi v istih odsekih teh kromosomov.

Normalne telesne celice vsebujejo strogo določeno število seznanjenih kromosomov (torej seznanjanje genov, ki jih vsebujejo). Pri človeku je v vsaki celici, razen v spolnih celicah, 23 parov (46) kromosomov. Spolne celice (jajčeca in semenčice) vsebujejo 23 neparnih kromosomov – en niz kromosomov in genov, saj se parni kromosomi med celično delitvijo ločijo. Med oploditvijo, ko se semenčica in jajčece združita, se iz ene celice (zdaj s popolnim dvojnim nizom kromosomov in genov) razvije plod - zarodek.

Toda tvorba zarodnih celic se včasih pojavi s kromosomskimi "napakami". To so mutacije, ki povzročijo spremembe v številu ali strukturi kromosomov v celici. Zato lahko oplojeno jajčece vsebuje presežek ali pomanjkanje kromosomskega materiala v primerjavi z normo. Očitno takšno kromosomsko neravnovesje vodi do hudih motenj v razvoju ploda. To se kaže v obliki spontanih splavov in mrtvorojenosti, dednih bolezni in sindromov, imenovanih kromosomski. Med kromosomskimi boleznimi so najbolj znane: Shereshevsky-Turnerjev sindrom, Klinefelterjev sindrom, sindrom "mačjega joka", otroška progerija.

Shereshevsky-Turnerjev sindrom

Monosomija kromosoma X je edina znana monosomija spolnega kromosoma pri ljudeh. Ta anomalija je opažena pri fenotipsko ženskih posameznikih z zakasnjeno rastjo in spolnim razvojem z nerazvitimi notranjimi spolnimi organi. Najbolj značilna lastnost je odsotnost spolnih žlez, ki je posledica slabega razvoja ali odsotnosti sekundarnih spolnih značilnosti v puberteti.

Pri otroku s to boleznijo se namesto jajčnikov oblikujejo vrvice vezivnega tkiva, maternica pa je nerazvita. Zelo pogosto se sindrom kombinira z nerazvitostjo drugih organov. Že ob rojstvu se pri punčki odkrijejo zadebelitve kožnih gub na zatilju in tipično otekanje rok in nog. Pogosto se otrok rodi majhen, z nizko telesno težo.

Otrok ima tipičen videz v zgodnji starosti:

Sorazmerno nizka rast (končna višina bolnikov ne presega 150 cm);

Skrajšanje spodnje čeljusti;

štrleča, nizko nastavljena ušesa;

Kratek vrat s krilatimi gubami, ki potekajo od glave do ramen (vrat sfinge), na katerem je opaziti nizko rast las;

Široke prsi s široko razmaknjenimi, obrnjenimi bradavicami;

Pogosto opazimo ukrivljenost rok v predelu komolčnih sklepov;

Skrajšana 4. in 5. metakarpalna kost, zaradi česar so prsti kratki;

Konveksni nohti;

Možne malformacije drugih organov in sistemov:

Srčno-žilni sistem - srčne napake;

Urinarni trakt - nerazvitost ledvic, podvojitev ureterjev, podvojitev in podkvasta ledvica;

Organi vida - ptoza (spuščanje veke), strabizem, nastanek "tretje veke".

Sekundarne spolne značilnosti so šibko izražene (včasih popolnoma odsotne) in se kažejo v naslednjem:

Nerazvitost mlečnih žlez;

Nenormalen razvoj velikih in malih sramnih ustnic, maternice, vagine;

Jajčniki niso identificirani;

Amenoreja (pomanjkanje menstruacije);

Sramne dlake in dlake pod pazduho niso opazne.

Z zgodnjim odkrivanjem in pravočasnim zdravljenjem je mogoče doseči povečano višino. Napoved bolezni glede popolnega okrevanja je neugodna. Bolniki ostanejo neplodni.

Pri tej bolezni je možen smrtni izid (smrt), ki ga povzroča predvsem prirojene okvare vitalni organi. Pri bolnikih ni pomembne duševne zaostalosti, lahko uspešno študirajo in opravljajo katero koli delo, ki ni povezano s fizičnim in pomembnim nevropsihičnim stresom. Pogostnost pojava sindroma je ena na tri tisoč rojenih deklic.

Klinefelterjev sindrom

Izvor dodatnega kromosoma X v kariotipu bolnika s klasično različico Klinefelterjevega sindroma je posledica neločevanja spolnih kromosomov med mejozo pri starših. Kršitev pravilne porazdelitve spolnih kromosomov med procesom mejoze povzroči nastanek gamet z nenormalnim nizom spolnih kromosomov. Njihovo sodelovanje pri oploditvi vodi do pojava zigote z motnjo v sistemu spolnih kromosomov - aneuploidija.

Če se spolni kromosomi ne razhajajo v mejozi obeh staršev in poznejši oploditvi takih gamet, nastanejo bolj zapleteni kromosomski kompleksi (ХХХУ; ХХУУ; ХХХХУ; ХХХУУ itd.). Nedisjunkcija ali zaostajanje spolnega kromosoma med mitotično delitvijo lahko povzroči nastanek različnih celičnih klonov.

Dodaten kromosom X se podeduje od matere v 60% primerov, zlasti kadar pozna nosečnost. Tveganje za dedovanje očetovega kromosoma X ni odvisno od očetove starosti.

Prvič se manifestira kot zamuda v puberteti, pojavijo se nekatere fizične značilnosti (nesorazmerno dolgi udi, dekliška prefinjenost). Nekatera duševna zaostalost je opažena le v 25% primerov. Pri drugih bolnikih lahko v ozadju normalnega duševnega razvoja opazimo hipoemocionalnost, submisivnost in druge vedenjske značilnosti. Spolna želja in potenca sta običajno zmanjšana. Čeprav so zunanje genitalije najpogosteje pravilno oblikovane, so sekundarne spolne značilnosti slabo razvite. Nekateri odrasli moški sploh nimajo dlak na obrazu. Večina bolnikov ima sramne dlake ženskega tipa. Rast las na trupu običajno ni. Do 70% primerov pri bolnikih s Klinefelterjevim sindromom razvije dvostransko, nebolečo ginekomastijo. Če se je ginekomastija že razvila, je praviloma ireverzibilna in je za razliko od pubertetne ali starostne ginekomastije ni mogoče zdraviti z zdravili. Testisi so zmanjšani, mehkejši ali, nasprotno, bolj gosti.

Pričakovana življenjska doba bolnikov s Klinefelterjevim sindromom se ne razlikuje od povprečja. Klinična slika Klinefelterjevega sindroma v starosti in starosti je zapletena zaradi številnih bolezni. Nekatere od teh bolezni so pogostejše pri ženskah: holelitiaza, debelost, krčne žile.

Klinefelterjev sindrom je zelo pogost. Na vsakih 500 novorojenčkov je 1 otrok s to patologijo.

Otroška progerija

Progerija ali Hutchinson-Gilfordov sindrom se od rojstva ali v zgodnjem otroštvu kaže z zastojem v rasti in še izrazitejšim zaostajanjem v teži (običajno ne presega 15-20 kg) ter kožnimi spremembami. Koža je stanjšana, sijoča, suha (zaradi zmanjšanega potenja) in napeta. Ohlapna in nagubana na prstih rok in nog. V spodnjem delu trebuha in zgornjem delu stegen je koža zadebeljena, hrapava in po svojem stanju spominja na sklerodermo. Površinske vene se razlikujejo zaradi skoraj popolne odsotnosti podkožne maščobne plasti. Na delih telesa brez oblačil so lahko pigmentirane rjave lise. Zanj je značilna popolna alopecija, vključno z obrvmi in trepalnicami, ohranjeni so le vellus lasje. Tanjši, krhki ali popolnoma odsotni nohti. Zastoj v rasti je najbolj izrazit v prvem letu življenja in v puberteti. Telesna razmerja so normalna; glava je razmeroma velika z nekoliko izrazitimi čelnimi izrastki in zmanjšano velikostjo obrazne lobanje, kar povzroča značilen obraz z eksoftalmusom, mikrognatijo, majhnim tankim nosom v obliki kljuna in prekrivajočimi se zobmi. Ušesa so štrleča, zobje izraščajo z veliko zamudo, včasih pa so popolnoma odsotni. Oftalmološko se odkrije motnost leče. Prsni koš je ozek, hruškaste oblike. Okončine so tanke, z izrazitimi sklepi in kratkimi distalnimi falangami prstov. Bolniki zaostajajo v spolnem razvoju in so neplodni. Včasih obstajajo nevrološke motnje v obliki asimetrične lobanjske inervacije. Inteligenca se zmanjša za več kot pozna faza bolezni zaradi progresivne ateroskleroze. Pričakovana življenjska doba takih bolnikov je od 7 do 27 let. Smrt najpogosteje nastopi zaradi miokardnega infarkta ali epileptičnega statusa, katerega narava ostaja nejasna.

Ta bolezen je izjemno redka, zato so vse njene žrtve trenutno znane medicini. Menda jih je okoli sto po svetu. Etiologija in patogeneza te bolezni nista znani. V večini primerov se pojavlja občasno, v več družinah je registriran pri bratih in sestrah, vklj. iz sorodstvenih zakonov, kar kaže na možnost avtosomno recesivnega tipa dedovanja.

Genomske mutacije

Evolucijsko ravnotežje v odmerkih posameznih genov v določeni vrsti in porazdelitev teh genov med povezovalnimi skupinami ostaja stabilna značilnost genoma vsake vrste. Vendar pa je tako na genski in kromosomski ravni organizacije dednega materiala kot na genomski ravni sposoben pridobiti mutacijske spremembe. Te spremembe se lahko uporabijo kot evolucijski material. Hkrati pospešen tempo evolucijskega procesa, opažen na določenih stopnjah zgodovinskega razvoja, praviloma ni posledica kopičenja genskih mutacij, temveč pomembnih sprememb v strukturi celotnega genoma. Slednje vključujejo spremembe v razmerju odmerkov različnih genov in spremembe v sestavi veznih skupin znotraj genoma.

Vzrok strukturnih sprememb v genomu je lahko motnja tistih procesov, ki običajno zagotavljajo njegovo stabilnost, predvsem procesov, ki se pojavljajo v mejozi.

Strukturne spremembe v genomu se lahko izrazijo v drugačni porazdelitvi genov med veznimi skupinami. Ko so posamezni kromosomi povezani na enak način, kot sta dva neodvisna kromosoma oblikovana iz enega kromosoma, to vodi do spremembe števila veznih skupin v genomu. Ko se spremeni lokacija posameznih genov, kar pogosto vpliva na naravo njihovega delovanja (učinek položaja).

Vse mutacijske spremembe v dednem materialu gamet - generativne mutacije - postanejo last naslednje generacije, če so te gamete vključene v oploditev. Zato so odstopanja med mitozo ali mejozo v prekurzorskih celicah gamete velikega evolucijskega pomena. Če se v somatskih celicah pojavijo mutacije katerega koli ranga (genske, kromosomske ali genomske) - somatske mutacije. - prenašajo se samo na potomce teh celic, tj. ne presegajo meja danega organizma. Izjema so somatske mutacije, ki nastanejo v celicah organov vegetativnega razmnoževanja, od koder se prenašajo na novo generacijo organizmov. Eden od vzrokov somatskih mutacij so patološke mitoze. Če je normalen potek mitoze moten (nedisjunkcija kromatid posameznih kromosomov, multipolarne mitoze itd.), Hčerinske celice prejmejo nenormalen dedni program in njihov nadaljnji razvoj odstopa od norme. V celicah malignih tumorjev pogosto opazimo patološke mitoze.

Tako lahko kljub obstoju mehanizmov, ki zagotavljajo stabilnost strukture genoma, na tej ravni organizacije dednega materiala pride do evolucijsko pomembnih sprememb. Sposobni so zagotoviti dokaj oster preskok v zgodovinskem razvoju žive narave.

Downov sindrom

Po zadnjih desetletjih se ta patologija pojavi pri vsakih 700 rojenih dojenčkih. Statistika zadnjih nekaj let kaže drugačno številko - 1 otrok, rojen s patologijo na 1100 novorojenčkov, kar je postalo mogoče zaradi zelo natančne prenatalne diagnoze in zgodnje prekinitve takšne nosečnosti. Približno 80% otrok s to patologijo se rodi ženskam, mlajšim od 35 let - kljub relativno nizkemu tveganju za razvoj te kromosomske patologije pri plodu v tem primeru starostna skupina tam je najvišja rodnost. Vsako leto se po vsem svetu doda približno 5000 novorojenčkov z Downovim sindromom.

Vzroki Downovega sindroma so v intrauterini tvorbi kromosomske patologije ploda, za katero je značilno nastajanje dodatnih kopij genetsko vgrajenega materiala 21. kromosoma, bodisi celotnega kromosoma (trisomija) bodisi delov kromosoma (npr. na primer zaradi translokacije). Normalni kariotip zdrava oseba je sestavljen iz 46 kromosomov, pri Downovem sindromu pa kariotip tvori 47 kromosomov. Vzroki Downovega sindroma nikakor niso povezani z okoljskimi razmerami, vedenjem staršev, jemanjem kakršnih koli zdravil ali drugimi negativnimi pojavi. Gre za naključne kromosomske dogodke, ki jih v prihodnosti žal ni mogoče preprečiti ali spremeniti.

Trisomija na 21. kromosomu (kar je približno 90% primerov bolezni) ni podedovana in se ne prenaša dedno; enako velja za mozaično obliko patologije. Translokacijska oblika bolezni je lahko dedna, če je imel eden od staršev uravnoteženo kromosomsko preureditev (to pomeni, da se del kromosoma zamenja z delom drugega kromosoma, ne da bi prišlo do patoloških procesov). Ko se tak kromosom prenese na naslednjo generacijo, pride do presežka genov na 21. kromosomu, kar privede do bolezni.

Znaki Downovega sindroma pri novorojenčkih se določijo takoj po rojstvu: skrajšana lobanja; majhna velikost glave; nepravilne oblike ušesa; sploščena obrazna lobanja; sedlasti nos; raven most nosu; majhna usta; majhna brada; debel, žlebast jezik; poševna oblika oči; odprta usta; kožne gube, ki se nahajajo na notranjih kotičkih oči; kratek vrat; kožna guba na vratu; kratek top in spodnjih okončin; kratki prsti; sploščene, široke dlani; vodoravna guba na dlaneh; konkavna oblika malih prstov; vidna razdalja med prvim in drugim prstom; šibek mišični tonus. Ko se otroci z Downovim sindromom rodijo, bodo odkriti skoraj vsi zgoraj našteti zunanji znaki. Po opravljenem testu se diagnoza potrdi genetske analize na kariotip.

Edwardsov sindrom

Edwardsov sindrom ali sindrom trisomije 18 je za Downovo boleznijo druga najpogostejša genomska bolezen, za katero je značilen kompleks več razvojnih napak.

Povprečna starost matere je 32,5 let, očeta - 35 let. Trajanje nosečnosti presega normalno (povprečno 42 tednov), diagnosticirana je šibka fetalna aktivnost, polihidramnij, majhna posteljica, pogosto je samo ena popkovna arterija; Nekateri otroci se rodijo v stanju asfiksije, z zelo nizko telesno težo in hudo podhranjenostjo.

Fenotipske manifestacije Edwardsovega sindroma so precej značilne. Lobanja je dolihocefalna, stisnjena s strani, z nizkim čelom in širokim štrlečim zatilnikom; včasih se pojavi mikrocefalija ali hidrocefalus. Palpebralne razpoke so ozke, opazen je epikantus, ptoza (prolaps organa), opažena je intramuralna patologija, mikroftalmija, kolobom in katarakta. Nosni most je depresiven, vendar je nosni most tanek (štrli), ušesa so nameščena zelo nizko, reženj in tragus sta pogosto odsotna. Nerazvitost vijačnice in antiheliksa.

Značilna mikroretrognatija (majhna in posteriorno premaknjena čeljust). Usta so majhna, trikotne oblike s kratko zgornjo ustnico, nebo je visoko, včasih z režo, vrat je kratek, pogosto s pterigoidno gubo.

Opažene so različne anomalije mišično-skeletnega sistema: prsni koš je razširjen, prsnica skrajšana, medenica je ozka, okončine so deformirane, omejena gibljivost v kolčnih sklepih in opisi dislokacij kolka. Roke in prsti so kratki, 1 prst roke je distalno in hipoplastičen. Prsti so stisnjeni v pest po tipu "fleksorske anomalije": prsta II in V sta pritisnjena na dlan, prvi prst je kratek in širok, sindaktilija prstov II in III. Za trisomijo 18 je značilna "nihajna" oblika stopala.

Značilna splošna mišična hipotonija. Pri dečkih so pogosti kriptorhizem (nespuščeni testisi v mošnjo), hipospadija (anomalija v anatomski strukturi penisa) in hipertrofija klitorisa pri deklicah.

Intelektualna napaka ustreza oligofreniji v fazi idiotizma ali globoke imbecilnosti. Pogosto takšni bolniki razvijejo konvulzivni sindrom.

Pri obdukciji Edwardsov sindrom razkrije veliko število malformacij skoraj vseh organov in sistemov. Anomalije centralnega živčnega sistema se pojavljajo z različno pogostostjo: nerazvitost corpus callosum, cerebeluma, atrofija možganskih konvolucij.

Skoraj 95% bolnikov z Edwardsovim sindromom ima okvare srca in velikih žil, najpogosteje defekt ventrikularnega septuma in odprt duktus arteriosus. Približno polovico vseh primerov trisomije 18 spremljajo prirojene anomalije prebavnih organov: motnje v namestitvi črevesja (Meckelov divertikulum), močno zoženje požiralnika ali anusa. Z enako pogostostjo se pojavijo malformacije genitourinarnega sistema - segmentirana ali podkvasta ledvica, podvajanje ureterjev, nerazvitost jajčnikov.

Napoved življenja je neugodna, povprečna pričakovana življenjska doba za dečke je 2-3 mesece, za deklice - 10 mesecev. 30% bolnikov umre v prvem mesecu življenja, le 10% bolnikov preživi eno leto. Pri mozaičnih variantah je življenjska prognoza nekoliko boljša.

Alzheimerjeva bolezen

Alzheimerjeva bolezen ali progresivna senilna demenca je dedna bolezen. V povprečju se začne pri 55 letih. Dva opisana možne možnosti potek bolezni. Pri prvi, klasični, se demenca razvije relativno hitro, žariščni simptomi se pojavijo pozneje. V drugem je počasen potek s postopno naraščajočo demenco, mnestičnimi motnjami in žariščnimi simptomi.

Motnje spomina igrajo osrednjo vlogo v klinični sliki Alzheimerjeve bolezni: progresivni upad spomina, fiksacijska amnezija, amnestična dezorientacija in reproduktivne motnje. Motnje pozornosti, zaznavanja in številna lažna prepoznavanja naraščajo. Poleg agrafije in aleksije se pojavlja tudi akalkulija. Vse večja je izguba spretnosti, dezhibicija nagonov, bolniki so brezciljno sitni. Kasneje so premiki avtomatizirani. Obstajajo motnje govora: senzorična afazija, amnestična afazija, prehod govorne spontanosti v govorno vzburjenje in včasih logoklonija.

Ob koncu bolezni je demenca globoke, totalne narave. V polovici primerov opazimo stanja halucinacijske zmedenosti, fragmentarne blodnjave ideje in kratkotrajne napade psihomotorične agitacije. Tretjina bolnikov ima krče. V primerih družinskih oblik se konvulzivni napadi kombinirajo z zgodnjo fazo bolezni (pri 30-35 letih). Ekstrapiramidne motnje (običajno Parkinsonovemu sindromu) se pojavijo pri številnih bolnikih, pogosteje ob koncu bolezni. V končni fazi bolezni se odkrijejo decerebrirana rigidnost, kaheksija, bulimija, sindromi oralnega avtomatizma in endokrine motnje.

Genetski vzrok Alzheimerjeve bolezni je okvara na različnih delih 21. kromosoma; geni v teh regijah nadzorujejo rast lokalnih skupin nevronov.

Napaka povzroči nastanek beta-amiloidnih akumulacij (amiloidna telesca, Glennerjeva telesca) v posteriornih frontalnih delih dominantne hemisfere, ki motijo ​​mikrocirkulacijo.

V patogenezi je pomembno pomanjkanje acetilholin transferaze, zmanjšana sinteza acetilholina in počasnejša nevronska prevodnost. Morfologija demence Alzheimerjeve vrste (Alzheimerjeve bolezni) je zdaj podrobno raziskana in je značilna vrsta tipičnih znakov: atrofija možganske snovi, izguba nevronov in sinaps, granulovakuolarna degeneracija, glioza, senilni plaki in nevrofibrilarni pentlji. , kot tudi amiloidna angiopatija. Vendar le dva od njih - senilni plaki in nevrofibrilarni pentlji - veljata za ključna nevromorfološka pojava bolezni in imata diagnostični pomen.

Kortikalna atrofija vodi do kompenzacijskega hidrocefalusa in dilatacije stranskih prekatov. S povečanjem proizvodnje cerebrospinalne tekočine se resnost demence poveča. V etiologiji in patogenezi bolezni igra vlogo avtoimunski dejavnik. Ker se amiloid lahko kopiči okoli krvnih žil, so v patogenezo vpleteni tudi vaskularni dejavniki. Bolezen je treba razlikovati od Pickove bolezni, možganskih tumorjev in bolezni srca in ožilja.

Predpostavlja se dominanten tip dedovanja, možno je tudi poligensko dedovanje z različnimi pragovi manifestacije v različnih družinah. Pri ženskah se bolezen pojavi 3-4 krat pogosteje kot pri moških.

Zdravljenje dednih bolezni

Zdravljenje dednih bolezni je zelo težko, dolgotrajno in pogosto neučinkovito. Obstajajo tri glavne smeri terapije: neposredni poskus »popravljanja« spremenjenega gena, vpliv na osnovne mehanizme razvoja bolezni in na koncu zdravljenje posameznih simptomov, ki jih bolnik ima.

»Popravljanje« genskih okvar je možno le s pomočjo metod genskega inženiringa, kar razumemo kot integracijo v genom celice normalnih, nepokvarjenih genov, ki opravljajo isto funkcijo. Sprva je bila genska terapija razvita za zdravljenje in preprečevanje monogenih dednih bolezni. Vendar pa se v zadnjih letih poudarek premakne k pogostejšim boleznim – raku, kardiovaskularna patologija, aids itd.

Genska terapija temelji na zamenjavi okvarjenih genov z normalnimi. Vprašanje o možnostih zdravljenja dednih bolezni se je pojavilo takoj, ko so znanstveniki razvili načine za prenos genov v določene celice, kjer se prepisujejo in prevajajo. Postavljalo se je tudi vprašanje, katere bolnike zdraviti najprej – tiste, ki jih je več ali katerih bolezni so bolj raziskane? Večina je bila nagnjena k prepričanju, da je treba gensko terapijo ustvariti za tiste bolezni, o katerih je znano več: znani prizadeti gen, beljakovine, tkivo njihove lokalizacije.

Trenutno se veliko pozornosti posveča raziskavam genskega zdravljenja bolezni, ki prizadenejo veliko ljudi: hipertenzija, visok holesterol, sladkorna bolezen, nekatere oblike raka itd.

Glede na to, da je genska terapija povezana s spremembami v dednem aparatu, posebno zahteve za klinične raziskave:

jasno poznavanje genske okvare in kako nastanejo simptomi bolezni;

reprodukcija genetskega modela pri živalih;

pomanjkanje alternativne terapije ali obstoječa terapija je nemogoča ali neučinkovita;

varnost za bolnika.

Dedno gensko zdravljenje je transgeno in spremeni vse celice v telesu. Pri ljudeh se ne uporablja.

S takšnim zdravljenjem je mogoče izolirati celice iz pacientovega telesa, da vanje vnesemo potreben gen, nato pa jih vrnemo v pacientovo telo. Kot prenašalci se uporabljajo retrovirusi, ki vsebujejo genetske informacije v obliki RNA. Retrovirus zagotavlja rekombinantna RNA (virusna RNA + RNA kopija človeškega gena).

Drug pristop k genskemu zdravljenju vključuje uporabo virusov, laboratorijsko gojenih celic in celo umetnih nosilcev za vnos genov neposredno v bolnikovo telo. Na primer, adenovirus brez patogenih lastnosti je v aerosolni steklenički. Ko bolnik vdihne aerosolno suspenzijo, virus prodre v celice pljuč in jim prinese funkcionalni gen za cistično fibrozo. Če so celice odporne na genetske manipulacije, znanstveniki vplivajo na bližnje celice. Slednji delujejo na celice z napako v določenem genomu. Tako gensko terapijo testirajo na miših, ki imajo poškodovano isto področje možganov kot pri bolnikih z Alzheimerjevo boleznijo. Gen živčnega rastnega faktorja prodre v fibroblaste. Te celice se vsajijo v zarezo v možganih in izločajo rastni faktor, ki ga potrebujejo nevroni. Nevroni začnejo rasti in proizvajajo ustrezne nevrotransmiterje.

Določen uspeh je bil dosežen pri uporabi genske terapije pri zdravljenju malignih novotvorb. Izoliramo tumorsko celico, v katero vnesemo gene, ki kodirajo protirakave snovi imunskega sistema, kot so interferoni in interlevkini. Ko se celice ponovno vnesejo v tumor, začnejo proizvajati te snovi in ​​tako uničijo sebe in okoliške maligne celice.

Za vrsto dednih bolezni, različnih terapevtske diete, ki omogoča, da z izločitvijo ali omejitvijo nekaterih snovi v prehrani dosežemo normalen duševni in telesni razvoj otrok ter preprečimo napredovanje presnovnih motenj. Tako je bila razvita posebna dietna terapija za fenilketonurijo in druge dedne bolezni presnove aminokislin, galaktozemijo, fruktozemijo. Glede na to, da je delovanje patoloških genov konstantno, mora biti zdravljenje takšnih bolnikov dolgotrajno, včasih vse življenje. Takšno zdravljenje zahteva stalno biokemijsko spremljanje in zdravniški nadzor.

V nekaterih primerih se uporablja hormonsko nadomestno zdravljenje, na primer insulin za sladkorno bolezen.

Pri nekaterih dednih boleznih se telo "očisti" s predpisovanjem posebnih zdravil, ki odstranjujejo škodljive presnovne produkte, pa tudi s čiščenjem krvi (hemosorpcija), plazme (plazmoforeza), limfe (limfosorpcija) itd.

Včasih se uporablja kirurško zdravljenje.

Na žalost je o večini dednih bolezni malo znanega. V primerih, ko je znano, katera tkiva so prizadeta, je vnos normalnega gena vanje otežen. Kljub temu je medicinska genetika naredila pomemben napredek pri zdravljenju nekaterih bolezni.

Zaključek

Na podlagi tega lahko sklepamo, da se mutacije največkrat kažejo v obliki bolezni. In izjemnega pomena za preprečevanje pojava in razvoja dedne bolezni je preprečevanje bolezni oziroma njeno pravočasno odkrivanje. Pri tem bi moralo imeti pomembno vlogo posvetovanje z genetikom.

Bibliografija

1 - L.O. Badalyan / Dedne bolezni / L.O. Badalyan, Yu.E. Veltishchev Založba: Medicina, 1980, 415 str.;

2- E.K. Ginter / Medicinska genetika / Učbenik za študente medicine. univerze / Založba: Medicina, 2003, 446 str.;

3- E.V. Andryushchenko [et al.] / Otroške bolezni / Priročnik / Ed. Hiša: "Ruski zdravnik", 1997, 191 str.;

4- E.K. Ginter, E.V. Balanovskaya, Bukina A.M. [in drugi] / Dedne bolezni v človeški populaciji / Založba: Medicina, 2002, 936 str.;

Objavljeno na Allbest.ru

...

Podobni dokumenti

Pojem dednih bolezni in mutacij. Genetske dedne bolezni: klinični polimorfizem. Preučevanje in možno preprečevanje posledic genskih okvar človeka kot predmet medicinske genetike. Opredelitev kromosomskih bolezni.

test, dodan 29.09.2011


Etiologija in diagnostika dednih bolezni. Genske mutacije in spremembe v zaporedju nukleotidov v DNK, motnje strukture kromosomov. Preventiva in medicinsko genetsko svetovanje. Simptomatsko zdravljenje dednih bolezni.

povzetek, dodan 19.12.2010


Splošne značilnosti genskih bolezni, ki so posledica poškodb DNA ali mutacij na genski ravni. Vrste mutacij: genomske, kromosomske, genske. Genetske, klinične, patogenetske različice genskih bolezni. Patogeneza bolezni.

povzetek, dodan 25.03.2012


Klasifikacija in diferenciacija dednih bolezni. Genetske in kromosomske bolezni, bolezni z dedno nagnjenostjo. Človeški genetski zemljevidi, zdravljenje in preprečevanje nekaterih dednih bolezni. Opis glavnih bolezni.

predstavitev, dodana 16.11.2011


Klinične značilnosti genske in kromosomske mutacije. Preučevanje dednih patologij in bolezni: fenilketonurija, cistična fibroza, anemija srpastih celic. Patauov, Downov in Edwardsov sindrom kot genomske mutacije. Zdravljenje dednih bolezni.

povzetek, dodan 14.08.2013


Motnje vitalnih funkcij telesa, ki so posledica genotipskih motenj. Patološke mutacije kot vzrok dednih bolezni. Spontane in povzročene mutacije. Značilnosti dednega prenosa bolezni, njihove razlike od fenokopij.

predstavitev, dodana 09.03.2017


Razvrstitev dednih bolezni pri ljudeh. Genetske, mitohondrijske in kromosomske bolezni. Poškodba dednega aparata celice. Skupna pogostnost genskih bolezni v človeški populaciji. Znaki Marfanovega sindroma in metode zdravljenja hemofilije.

predstavitev, dodana 12.6.2012


Predmet in naloge humane genetike. Metode za proučevanje človeške dednosti in variabilnosti. Dedne bolezni ljudi, njihovo zdravljenje in preprečevanje, glavni načini preprečevanja. Genske mutacije in presnovne motnje. Vrste kromosomskih bolezni.

povzetek, dodan 28.11.2010


Dedne bolezni, ki jih povzročajo kromosomske in genske mutacije. Dejavniki tveganja za dedno bolezen. Preventiva in medicinsko genetsko svetovanje. Simptomatsko zdravljenje dednih bolezni. Popravek genetske okvare.

predstavitev, dodana 12.3.2015


Diagnoza genetskih bolezni. Diagnoza kromosomskih bolezni. Zdravljenje dednih bolezni. Izvajanje evgeničnih dejavnosti. Obeti za zdravljenje dednih bolezni v prihodnosti. Medicinsko genetsko svetovanje in preventiva.

Genske bolezni- To je skupina bolezni, heterogena v kliničnih manifestacijah, ki jih povzročajo mutacije na genski ravni.

Skupna pogostnost genskih bolezni v človeški populaciji je 2-4% .

Genske mutacije pri ljudeh so vzroki za številne oblike dedne patologije. Trenutno je opisanih več kot 3 tisoč takih dednih bolezni. Encimopatija je najpogostejša manifestacija genskih bolezni. Tudi mutacije, ki povzročajo dedne bolezni, lahko vplivajo na strukturne, transportne in embrionalne beljakovine. Patološke mutacije se lahko izvajajo v različnih obdobjih ontogeneza. Večina se jih manifestira v maternici (do 25% vseh dednih patologij) in predpuberteta(45 %). Približno 25% patoloških mutacij se manifestira med puberteto in adolescenco, razvije pa se le 10 % monogenih bolezni starejši od 20 let.

Klasifikacija genskih bolezni:
po vrsti dedovanja Genske bolezni delimo na avtosomno dominantne, avtosomno recesivne, X-vezane dominantne itd.
odvisno od sistema ali organa, ki je najbolj vpleten v patološki proces genske bolezni delimo na živčne, živčno-mišične, kožne, očesne, mišično-skeletne, endokrine, krvi, pljuč, srčno-žilnega sistema, genitourinarnega sistema, prebavil itd.
glede na naravo presnovne okvare Genske bolezni delimo na bolezni, povezane z motnjami presnove aminokislin, ogljikovih hidratov, lipidov, mineralov, presnove nukleinskih kislin itd.
tvorijo samostojno skupino dedne bolezni, ki se pojavijo, ko mati in plod nista združljiva z antigeni krvnih skupin

Genske bolezni, ki jih povzročajo gametske mutacije se dedujejo po Mendelovih zakonih. To so lahko nove ali podedovane mutacije iz prejšnjih generacij. V teh primerih so patološki geni prisotni v vseh celicah telesa.

Genske mutacije se lahko pojavijo v eni od celic na različnih stopnjah delitve zigote, potem pa bo telo mozaik po ta gen. V nekaterih celicah bo imel normalen alel, v drugih celicah pa mutant alel. Če je ta mutacija prevladujoča, se bo fenotipsko manifestirala v ustreznih celicah in lahko privede do razvoja bolezni (verjetno manj hude kot pri polnih mutantih).

Identificirane so mutacije strukturnih in funkcionalnih genov:
mutacije strukturnih genov delimo na:
- premik bralnega okvirja - vstavljanje (insercija) ali izguba (delecija) enega ali več nukleotidnih parov; glede na mesto vstavitve ali izbrisa se spremeni manj ali več kodonov
- prehod - zamenjava ene purinske baze z drugo purinsko ali pirimidina z drugim pirimidinom; v tem primeru se spremeni kodon, v katerem je prišlo do zamenjave
- transverzija - zamenjava purinskih baz s pirimidinom ali pirimidina - s purinom; spremeni se kodon, v katerem je prišlo do zamenjave.
funkcionalne genske mutacije sestojijo iz spreminjanja netranskribiranega dela molekule DNA, kar povzroči disregulacijo delovanja strukturnih genov - to lahko povzroči zmanjšanje ali povečanje stopnje sinteze ustreznega proteina v različnih stopnjah.

Tako pri genskih boleznih opazimo dve vrsti sprememb beljakovinskih produktov:
prvo skupino bolezni povzročajo mutacije strukturnih genov– se kaže v kvalitativnih spremembah beljakovinskih molekul, to je s prisotnostjo nenormalnih beljakovin pri bolnikih
drugo skupino bolezni povzročajo mutacije funkcionalnih genov– se kaže s kvantitativnimi spremembami vsebnosti normalnih beljakovin v celici (povečana, zmanjšana)

Iz navedenega sledi, da se primarni učinki mutantnih genov lahko kažejo v štirih različicah:
pomanjkanje sinteze polipeptidov
sinteza nenormalnega polipeptida
kvantitativno nezadostna sinteza polipeptidov
kvantitativno presežna sinteza polipeptidov

Snovi, ki se kopičijo zaradi odsotnosti ali zmanjšanja encimske aktivnosti ali imajo same toksični učinek, ali so vključeni v verigo sekundarnih metabolnih procesov, zaradi česar nastajajo strupeni produkti.

Lahko domnevamo, da lahko na vseh teh ravneh, ki jih določajo ustrezne encimske reakcije, pride do dednih nepravilnosti. Če sprejmemo, da ima človek približno 100.000 genov in lahko vsak gen mutira in nadzoruje sintezo proteina z drugačno strukturo, potem se zdi, da dednih bolezni ne bi smelo biti nič manj. Poleg tega se lahko po sodobnih podatkih v vsakem genu pojavi do več sto variantnih mutacij (različne vrste v različna področja gen). Dejstvo je, da pri več kot 50% beljakovin spremembe v genetski naravi (primarni strukturi) povzročijo celično smrt in mutacija ne postane dedna bolezen. Takšni proteini se imenujejo monomorfni proteini. Zagotavljajo osnovne funkcije celice in ohranjajo stabilnost vrstne organizacije te celice.

Vzemimo gensko bolezen - fenilketonurijo, ki je povezana z motnjo presnove aminokislin.. Fenilketonurija pojavlja v različnih človeških populacijah s frekvenco 1 : 6000-1 : 10 000. Običajno se aminokislina fenilalanin (esencialna aminokislina) pretvori v aminokislino tirozin z encimom fenilalanin hidroksilazo, ta pa pod delovanjem encim tirozinaza, se lahko pretvori v pigment melanin. Ko je aktivnost teh encimov motena, se razvijejo dedne bolezni človeka, fenilketonurija in albinizem. Fenilketonurija se deduje avtosomno recesivno. Glede na gen, ki je podvržen mutaciji, ločimo več oblik fenilketonurije: oblika I - okvara gena (mutacija gena za fenilalanin hidroksilazo) je lokalizirana na dolgem kraku 12. kromosoma, odsek 12q24.1, oblika II - gen okvara je lokalizirana v kratkem kraku 4. kromosoma , mesto 4p15.3., oblika III - povezana je s pomanjkanjem 6-piruvoil-tetrahidropterin sintaze, ki sodeluje pri sintezi tetra-hidrobiopterina iz dihidroneopterin trifosfata. Zaradi neke encimske okvare se fenilalanin ne pretvori v tirozin, ampak se kopiči v krvnem serumu v velikih količinah v obliki fenilpirovične kisline, ki se izloči z urinom in znojem, zaradi česar se pojavi "mišji" vonj. izhaja iz bolnikov. Visoke koncentracije fenilpirovične kisline povzročijo motnje v tvorbi mielinskega ovoja okoli aksonov v centralnem živčnem sistemu. Otroci s fenilketonurijo se rodijo zdravi, vendar v prvih tednih življenja razvijejo klinične manifestacije bolezni. Fenilpirovična kislina je nevrotropni strup, zaradi česar se poveča razdražljivost in mišični tonus, razvijejo se hiperrefleksija, tremor in konvulzivni epileptiformni napadi. Kasneje se pojavijo motnje višjega živčnega delovanja, duševna zaostalost in mikrocefalija. Bolniki imajo šibko pigmentacijo zaradi oslabljene sinteze melanina.

vrste dedovanja genskih bolezni

Bolezni z avtosomno dominantnim načinom dedovanja značilno po tem, da je za njihov razvoj dovolj, da podedujejo mutirani alel od enega starša. Za večino bolezni te vrste so značilna patološka stanja, ki ne povzročajo resne škode za zdravje osebe in v večini primerov ne vplivajo na njegovo sposobnost potomstva.

Najbolj značilne značilnosti avtosomno dominantnih oblik dedne patologije :
bolezen se pojavlja v vsaki generaciji rodovnika, kar imenujemo vertikalni prenos bolezni;
razmerje med bolnimi in zdravimi se približuje 1:1;
pri zdravih otrocih, rojenih od bolnih staršev, so vsi otroci zdravi;
razmerje bolnih dečkov in deklet je enako;
bolni moški in ženske prenašajo bolezen enako na dečke in dekleta;
močneje ko bolezen vpliva na reprodukcijo, večji je delež sporadičnih primerov (»nove mutacije«);
homozigoti, pri katerih je bolezen običajno hujša kot pri heterozigotih, se lahko rodijo dvema bolnima staršema;

Bolezni z avtosomno recesivno dedovanjem se pri posameznikih pojavijo samo v homozigotnem stanju. Heterozigoti se fenotipsko (klinično) ne razlikujejo od zdravih posameznikov z dvema normalnima aleloma.

Najbolj tipične značilnosti avtosomno recesivnih oblik dedne patologije :
starši so običajno zdravi;
več kot je otrok v družini, pogosteje je več bolnih otrok;
manj pogost je mutirani gen v populaciji, pogosteje so starši bolnega otroka krvni sorodniki;
če sta oba zakonca bolna, bodo vsi otroci bolni;
v zakonu bolne osebe z zdravo osebo se rodijo zdravi otroci (če zdrav ni heterozigoten);
v zakonu bolnika z nosilcem mutantnega alela se rodi polovica bolnih otrok, ki posnema prevladujočo dediščino (psevdodominanca);
oba spola sta prizadeta enako pogosto.

Bolezni z X-vezanim dominantnim dedovanjem. Posebnosti dedovanja teh bolezni so posledica dejstva, da imajo ženske 2 X kromosoma, moški pa 1 X kromosom. Posledično je ženska, ki je podedovala patološki alel enega od svojih staršev, heterozigotna, moški pa hemizigoten.

Pri X-vezanem prevladujočem tipu dedovanja so prisotne naslednje glavne značilnosti rodovnikov: :
Prizadeti so tako moški kot ženske, vendar je bolnih žensk 2-krat več kot moških;
bolne ženske v povprečju prenesejo patološki alel na polovico svojih sinov in polovico hčera;
bolan človek prenese patološki alel na vse svoje hčere in ga ne prenese na svoje sinove, saj ti kromosom Y prejmejo od očeta;
Ženske v povprečju lažje zbolijo (so heterozigoti) kot moški (so hemizigoti).

Bolezni z X-vezano recesivno dedovanjem so redki. Poleg tega so ženske skoraj vedno heterozigotne, tj. so fenotipsko normalni (zdravi) in so prenašalci. Samo moški so bolni. Značilnosti bolezni te vrste se razlikujejo glede na reproduktivno motnjo.

Ko je razmnoževanje moteno, se v rodovnikih razkrijejo naslednji znaki: :
Samo fantje so bolni;
približno 2/3 bolnikov prihaja od matere nosilk, 1/3 bolnikov se pojavi zaradi novih mutacij v materinem kromosomu X;
v dednih primerih imajo prizadeti fantje lahko prizadete brate in strice po materini strani;
nove mutacije so sporadični ali osamljeni primeri;
sestre bolnih bratov v dednih primerih imajo 50% možnost, da so tudi nosilke patološkega alela;
take sestre nosilke prenesejo gen na polovico sinov (so bolni) in polovico hčera (so prenašalke);
zdravi moški ne prenašajo bolezni.

V odsotnosti reproduktivnih motenj so značilne naslednje značilnosti rodovnika: :
delež dednih primerov je višji od 2/3;
bolni moški prenesejo patološki alel na vse svoje hčere in na nobenega od svojih sinov;
vse fenotipsko normalne hčere prizadetih moških so nosilke;
v zakonu nosilke z bolnim moškim je polovica hčera bolnih, polovica nosilcev, polovica sinov bolnih, polovica zdravih;
včasih so lahko heterozigotne ženske prizadete zaradi naključne heterokromatizacije kromosoma z normalnim alelom v vseh ali skoraj vseh celicah.

Y-vezana vrsta dedovanja. Dolgo časa je veljalo, da kromosom Y vsebuje le heterokromatske regije (brez genov). Novejše raziskave so omogočile odkrivanje in lokalizacijo številnih genov na kromosomu Y, genu, ki določa razvoj testisov, je odgovoren za spermatogenezo (faktor azoospermije), nadzoruje intenzivnost rasti telesa, okončin in zob, itd. Rast dlak na ušesu nadzira gen, ki se nahaja na kromosomu Y. Na tem znaku lahko vidite značilne lastnosti Y-vezanega tipa prenosa. Lastnost se prenaša na vse fante. Seveda patoloških mutacij, ki vplivajo na nastanek testisov ali spermatogenezo, ni mogoče podedovati, ker so ti posamezniki sterilni.

Za mitohondrijsko dedovanje Značilni so naslednji znaki (ne smemo pozabiti, da se mitohondriji prenašajo s citoplazmo jajčnih celic; semenčice nimajo mitohondrijev, saj se citoplazma izloči med zorenjem moških zarodnih celic):
bolezen se prenaša samo od matere;
tako dekleta kot fantje so bolni;
Bolni očetje bolezni ne prenašajo ne na svoje hčerke ne na sinove.

bolezni z dedna nagnjenost

Bolezni z dedno nagnjenostjo se od tipičnih monogenih bolezni razlikujejo po tem, da njihova manifestacija zahteva delovanje določenih dejavnikov. zunanje okolje. Njihova narava je dvojna.

Monogene bolezni z dedno nagnjenostjo določa tudi en mutirani gen, vendar njihova manifestacija zahteva obvezno delovanje specifičnega okoljskega dejavnika, ki ga glede na določeno bolezen lahko štejemo za specifičnega. Teh bolezni je relativno malo, dedujejo se po Mendelovih zakonitostih, njihovo preprečevanje in zdravljenje sta dovolj razvita in učinkovita. Glede na pomembno vlogo okoljskih dejavnikov pri manifestaciji teh bolezni jih je treba obravnavati kot dedno določene patološke reakcije na delovanje zunanjih dejavnikov. To je lahko sprevržena reakcija na farmakološka zdravila (sulfonamidi, primakin itd.), na onesnažen zrak (policiklični ogljikovodiki), na hranila in dodatke (laktoza, čokolada, alkohol), na fizične (mraz, ultravijolični žarki) in biološke (cepiva). ), alergeni) dejavniki.

Poligene bolezni z dedno nagnjenostjo določajo številni geni, od katerih je vsak normalen in ne spremenjen. Identifikacija takih genov je zelo težka. Njihovo patogeno delovanje se izvaja v interakciji s kompleksom okoljskih dejavnikov. To so večfaktorske bolezni. Predstavljajo 90% kroničnih neinfekcijskih bolezni različnih človeških sistemov in organov (hipertenzija, ishemična bolezen bolezni srca, diabetes mellitus, peptični ulkus). Relativne vloge genetskih in okoljskih dejavnikov se razlikujejo ne samo za posamezno bolezen, ampak tudi za vsakega posameznika. Pri večfaktorskih boleznih je vedno prisotna poligenska komponenta, ki jo sestavljajo mutirani geni, ki medsebojno delujejo. Posameznik, ki je podedoval ustrezno kombinacijo teh genov, preseže »prag tveganja«; od te točke naprej okoljski dejavniki določajo, ali te osebe in v kolikšni meri je klinična manifestacija bolezni. Da bi se podoben sindrom pojavil pri drugem članu določene družine, mora ta oseba podedovati enako ali podobno kombinacijo teh genov. Ker ima vsak od bolnikovih bližnjih sorodnikov (starši, bratje in sestre, otroci) polovico njegovih genov, vsi tvegajo, da bodo zboleli za enakim poligenskim sindromom. Bolj ko je sorodstvo oddaljeno, manjša je verjetnost, da bosta podedovala isto kombinacijo genov. Poleg tega se verjetnost dedovanja "tvegane" kombinacije genov zmanjša, ko se poveča število genov, potrebnih za izražanje določene lastnosti. Ker natančno število genov, ki so odgovorni za multifaktorske lastnosti, ni znano, izračun tveganja dedovanja za sorodnike bolnega posameznika temelji na empiričnih ocenah, to je na neposrednem izračunu razmerja med bolnimi in zdravimi sorodniki v predhodno registriranih družinah. Tveganje za ponovitev večfaktorskih stanj se razlikuje od družine do družine, njegova ocena pa je v veliki meri odvisna od števila že prizadetih družinskih članov in resnosti bolezni. Večje kot je obolelih svojcev in hujša kot je bolezen, večje je tveganje za druge svojce.

Trenutno je znanih več kot 4500 genskih mutacij, ki so prejele status bolezni. Pogostost genetskih bolezni v regiji Tomsk je približno 2%. Raznolikost je neverjetna fenotipske manifestacije genske bolezni: pigmentna kseroderma, slepota, gluhost, nemost, Marfanov sindrom, polidaktilija, sindaktilija, Huntingtonova horea, protin, Freydrichova ataksija, migrena pri ženskah, volnati lasje, beli prameni las, bela pegavost, fenilketonurija, fruktozurija, involucijska melanholija, senilna demenca, Alzheimerjeva bolezen, epilepsija, ciklopsizem (slika 13), nekatere vrste shizofrenije, manično-depresivne psihoze in številne druge.

Do danes obstaja več klasifikacij genskih bolezni, ki temeljijo na genetskih, kliničnih in patogenetskih načelih. "Genetska" klasifikacija temelji na vrsti dedovanja (interakcije) genov. Za večino genskih bolezni je ugotovljen tip dedovanja (tabela 4).

Tabela 4.

Vrste dedovanja genskih bolezni

Na podlagi genetskih načel delimo genske bolezni v naslednje skupine (glede na vrsto dedovanja):

1. avtosomno prevladujoča vrsta dedovanja;

2. Avtosomno recesivni tip dedovanja;

3. Dominantno dedovanje, vezano na kromosom X;

4. Recesivno dedovanje, vezano na kromosom X;

5. Dedovanje, vezano na kromosom Y;

6. Mitohondrijski tip dedovanja.

Priročen model za preučevanje molekularno genetskih mehanizmov dednosti in variabilnosti pri ljudeh je hemoglobin, glavna beljakovina eritrocitov, ki prenaša pline v krvi.

Motnje v delovanju hemoglobina, ki so posledica različnih mutacij, povzročijo nastanek velikega števila dednih bolezni (hemoglobinopatij), ki jih lahko razdelimo v 4 skupine:

1.Hemolitična anemija. Kažejo se v razgradnji rdečih krvničk, odvisno od nestabilnosti hemoglobina (opisanih je okoli 100 različic).

2. methemoglobinemija; so posledica pospešene oksidacije dvovalentnega železa v feri železo (5 možnosti).

3. Eritrocitoza. Sestoji iz tvorbe velikega števila rdečih krvnih celic (znanih je približno 30 takih mutacij).

4. Anemija srpastih celic. Sestavljen je iz zamenjave hemoglobina HbA s HbS, za katerega je značilna topnost in kristalizacija v hipoksičnih pogojih, kar povzroči spremembo oblike rdečih krvničk in se kaže s fenotipsko različnimi simptomi (šibkost, utrujenost, slab telesni razvoj, "stolpna lobanja", oslabljeno duševno delovanje, srčno popuščanje, nagnjenost k pljučnici, revmatizem, odpoved ledvic, paraliza, bolečine v trebuhu, povečanje in fibroza vranice).

Skupno je znanih več kot 80 presnovnih bolezni, ki se prenašajo preko genov. Med njimi je 7 skupin dednih encimopatij (encimopatij). Te bolezni temeljijo bodisi na spremembah aktivnosti encima bodisi na zmanjšanju intenzivnosti njegove sinteze. Pri heterozigotnih nosilcih mutantnega gena prisotnost normalnega alela zagotavlja ohranitev približno 50% encimske aktivnosti v primerjavi z normalnim stanjem. Zato se dedne presnovne bolezni klinično kažejo le pri homozigotih.

Glede na naravo presnovne motnje v celicah se med encimopatijami razlikujejo naslednje oblike:

1. Dedne okvare v presnovi ogljikovih hidratov (galaktozemija - motnja presnove mlečnega sladkorja - laktoze; mukopolisaharidoza - motnja razgradnje polisaharidov).

2. dedne okvare presnove lipidov in lipoproteinov (sfingolipidoze - motena razgradnja strukturnih lipidov; motnje presnove lipidov v krvni plazmi, ki jih spremlja zvišanje ali znižanje holesterola in lecitina v krvi).

3. Dedne okvare presnove aminokislin (fenilketonurija - motnja presnove fenilalanina; tirozinoza - motnja presnove tirozina; albinizem - motnja sinteze pigmenta melanina iz tirozina itd.).

4. Dedne okvare v presnovi vitaminov (homocistonurija - se razvije kot posledica genetske okvare koencima vitaminov B 6 in B 12, podedovana avtosomno recesivno).

5. Dedne okvare v izmenjavi purinskih in pirimidinskih baz (Lesch-Nayanov sindrom, povezan s pomanjkanjem encima, ki katalizira pretvorbo prostih purinskih baz v nukleotide, se deduje X-vezano recesivno).

6. Dedne okvare v biosintezi hormonov (adrenogenitalni sindrom, povezan z mutacijami genov, ki nadzorujejo sintezo androgenov; testikularna feminizacija, pri kateri se androgeni receptorji ne tvorijo).

7. Dedne okvare encimov eritrocitov ali hemoglobinopatija (eritrocitoza, anemija srpastih celic, hemolitična anemija in methemoglobinemija, talasemija).

Obstaja velika skupina dednih bolezni z nejasno primarno biokemično napako. V to skupino spada večina monogenih dednih bolezni. Najpogostejši med njimi so cistična fibroza, ahondroplazija in mišična distrofija.

Torej, leta 1905 opisan je bil rodovnik z dedovanjem kratkoprstosti, pri katerem je opaziti skrajšanje prstov (slika 14). Ugotovljeno je bilo, da ko brahidaktilija prenosu je mogoče slediti med generacijami. Za to bolezen je značilna avtosomno prevladujoča vrsta dedovanja.

Ahondroplazija– bolezen, ki jo v 80–95 % primerov povzroči na novo nastala mutacija; podedovano avtosomno dominantno; pojavlja se s pogostnostjo približno 1 : 100 000. To je bolezen skeletnega sistema (slika 15), pri kateri opazimo anomalije v razvoju hrustančnega tkiva predvsem v epifizama dolgih kosti in kosti lobanjskega dna. .

Cistična fibroza– avtosomno dominantna bolezen, pojavlja se s pogostnostjo 1 : 2.500 novorojenčkov (Slika 16). Gen, odgovoren za razvoj bolezni, je lokaliziran v dolgem kraku 7. kromosoma. V njem so našli približno 1000 vrst mutacij, od katerih jih 300 povzroča klinične manifestacije. Patogeneza bolezni temelji na dednih okvarah eksokrinih žlez in žleznih celic telesa, njihovem izločanju gostega izločka spremenjene sestave in s tem povezanih posledicah. Patologija prizadene trebušno slinavko, jetra, bronhije, znojne, slinavke, solzne in ušesne žleze. Izločevalni vodi trebušne slinavke se zamašijo, sluz se ne izloča, nastanejo ciste. Encimi trebušne slinavke ne prodrejo v lumen črevesja. Zaradi zapore majhnih bronhialnih prehodov in okužbe se razvijeta bronhitis in pljučnica, vsak četrti bolnik pa zboli za astmo. Vzporedno opazimo hude poškodbe prebavil. Gnitni procesi vodijo v napihnjenost in obilno, smrdljivo blato, pomešano z maščobo. Pri eni od oblik je popolna črevesna obstrukcija opažena že v prvih dneh po rojstvu. Intelektualni razvoj otrok ne trpi.

Pri cistični fibrozi se pojavijo tudi razvojne motnje mišično-skeletni sistem. Tako je pri cistični fibrozi tipa 6 pri normalno rojenem otroku moten in ustavljen telesni razvoj, kar vodi v pritlikavost. Takšni bolniki so redko socialno prilagojeni in običajno umrejo v zgodnji starosti zaradi patologije notranjih organov.

Mišične distrofije (miopatije)) – bolezni, povezane s poškodbo progastih in gladkih mišic. Za različne oblike so značilne različne vrste dedovanja. Na primer, progresivna psevdohipertrofična Duchennova miopatija je podedovana na X-vezan recesiven način in se pojavi pretežno pri dečkih na začetku prvega desetletja življenja.

Marfanov sindrom– dedna sistemska poškodba vezivnega tkiva (spada v skupino kolagenoz), ki se kaže s patološkimi spremembami v mišično-skeletnem sistemu (slika 17), očeh in srčno-žilnem sistemu. Sindrom je prvi opisal Marfan leta 1886. Pogostnost v populaciji Marfanovega sindroma se giblje od 1 : 10 000 do 1 : 15 000. Bolezen se deduje avtosomno dominantno. Enako pogosto sta prizadeta oba spola. Ameriški predsednik Abraham Lincoln, veliki violinist Nicolo Paganini in nekatere dinastije egipčanskih faraonov so trpeli za Marfanovim sindromom.

Značilni znaki Marfanovega sindroma so dolihocefalija - sprememba oblike glave, ko vzdolžna velikost znatno presega prečno, tako imenovani "ptičji obraz" - ozek, s tesno razporejenimi očmi, tankim nosom in štrlečo zgornjo čeljustjo ( prognatija); deformacija ušes, visoko nebo. Včasih pride do razcepa trdega neba (razcepljeno nebo).

Okončine, prsti na rokah in nogah so podolgovati (sliki 17, 18), prsni koš je lijakast ali kobiličast, rebra so tanka in dolga, medrebrni prostori široki, hrbtenica je ukrivljena; obstaja ohlapnost sklepov, včasih s hiperekstenzijo v kolenskih sklepih in ploskih stopalih.Poleg tega se pogosto opazijo ploske noge, dimeljske in femoralne kile ter nerazvitost mišic. Imajo pajkaste, dolge, tanke prste in ko se prvi in ​​peti prst ovijeta okoli zapestja druge roke, se nujno prekrivata. Bolniki imajo izrazito astenično zgradbo (visoka rast, redčenje podkožja, mišična oslabelost).

Najpogostejša poškodba očesa je luksacija ali subluksacija leče, ki povzroči visoko stopnjo kratkovidnosti ali hipermetropije. Pogosto se odkrije pomanjkanje trepalnic, modro obarvanje beločnice in škiljenje. , heterokromija, katarakta , distrofične spremembe očesna mrežnica.

Pri Marfanovem sindromu so pogoste prirojene srčne napake, dihalne motnje, lezije prebavil in sečil. Občasno lahko pride do zmanjšanja sluha in gluhosti. Bolniki z Marfanovim sindromom imajo znake vegetativno-vaskularne distonije: potenje, mrzle okončine, marmoriran vzorec kože, akrocianoza.

Duševno in duševni razvoj bolniki se ne razlikujejo od norme. Povprečna pričakovana življenjska doba je približno 27 let, čeprav nekateri bolniki doživijo visoko starost.

V skupino kolagenoz spadajo tudi Ehlers-Danlosov sindrom, pri kateri se spremeni odpornost kože na mehanske obremenitve – hiperelastičnost. Ta sindrom je bil znan že v 17. stoletju, vendar so ga podrobno opisali A. Chernogubov leta 1892, Ehlers leta 1901 in Danlos leta 1908. Glavna vrsta dedovanja je avtosomno dominantna, prenos bolezni je možen tudi z avtosomno recesivno. vrsta.

Za ta sindrom so značilne: 1) kožne spremembe, 2) okvare okostja, 3) spremembe oči in 4) malformacije notranjih organov. Vendar pa so kožne lezije prevladujoč znak in so lahko edina manifestacija (slika 19). Koža bolnikov je bleda in raztegljiva, na otip je podobna mokremu semišu. Obstaja gubanje kože in rahla ranljivost, vendar rane malo krvavijo in se dolgo ne celijo. Na območju naravnih gub je koža podobna svilenemu papirju. Značilne značilnosti so akrocianoza, prosojne vene, strije v ledvenem predelu, temno rjave pege (> 20), več brazgotin keloidnega tipa in dehiscenca pooperativnih šivov.

Na strani skeletnega sistema, spina bifida, kifoskolioza, izpah in izpah kolka, ključnice, lopatice, kolenske kapice. Pasivna ekstenzija mezinca za 90° ali več, addukcija palca k podlakti, hiperekstenzija komolčnega sklepa za 10° ali več, hiperekstenzija kolenskega sklepa za 10° ali več, prosto dotikanje dlani tal. z neupognjenimi koleni, hiperekstenzija medfalangealnih, zapestnih, gleženjskih in drugih sklepov, običajna dislokacija sklepov, ploska stopala.

Zobje: delna adoncija, presežni zobje, opalescentna sklenina, parodontalna bolezen, multipli karies.

Očesni simptomi vključujejo zelo svetlo modro beločnico, ektopično lečo, glavkom in pri mnogih bolnikih epikantomus. Lahko pride tudi do ptoze, periorbitalne polnosti, odstopa mrežnice ali rupture zrkla.

Iz notranjih organov se odkrijejo diafragmatične kile in ektazije dihalni trakt in prebavni trakt, divertikula. Nekateri bolniki imajo disekcijsko anevrizmo aorte, srčne napake (običajno septalni defekt).

Spinalna mišična atrofija(SMA) je avtosomno recesivna bolezen, za katero je značilna poškodba motoričnih nevronov sprednjih rogov hrbtenjače, kar ima za posledico razvoj simetrične paralize okončin in mišic trupa. Je druga najpogostejša monogena bolezen s smrtnim izidom za cistično fibrozo (incidenca 1: 6.000 novorojenčkov).

SMA delimo na 3 klinične oblike: I. akutna oblika(Werdnig-Hoffmanova bolezen), se pojavi v prvih 6 mesecih in povzroči smrt v prvih 2 letih; 2. srednja (vmesna) oblika, bolniki ne morejo stati, vendar običajno živijo več kot 4 leta; 3. juvenilna oblika (Kugelberg-Welanderjeva bolezen) – progresivna mišična oslabelost po 2 letih.

Vse tri oblike so alelne različice mutacij enega gena SMN (survival motor neurons), pri 93 % bolnikov pa je gen SMN popolnoma odsoten (zaradi delecije).

Adrenogenitalni sindrom(congenital 21-hydroxylase deficiency, AHS) je dokaj pogosta avtosomno recesivna bolezen; pojavlja se s pogostnostjo 1:10.000 novorojenčkov (za “klasično” obliko) in približno 1 % za “neklasično” obliko.

Protein 21-hidrokilaza zagotavlja pretvorbo 17-hidroksiprogesterona v 11-deoksikortizol in progesterona (nosečniškega hormona) v deoksikortikosteron. V prvem primeru gre za pomanjkanje kortikosteroidov in predvsem kortizola, ki posledično spodbuja sintezo ACTH in vodi v hiperplazijo skorje nadledvične žleze.

Okvarjena pretvorba progesterona v deoksiprogesteron povzroči pomanjkanje aldosterona, kar posledično zmanjša sposobnost ledvic za zadrževanje natrijevih ionov in povzroči hitra izguba soli v krvni plazmi.

V primeru AGS predstavljajo delecije približno 40 % mutacij, konverzije 20 %, točkaste mutacije pa približno 25 %. AGS ima 2 obliki: smrtonosno obliko, ki izgublja sol, in virilizirajočo obliko, povezano s presežkom androgenov.

Fenotipsko zanimiva skupina spolno povezane bolezni(albinizem, barvna slepota, hemofilija, ihtioza itd.), pri katerih se patološki geni nahajajo v 23. paru kromosomov (X ali Y), ki si po strukturi niso enaki. Zato se dedovanje spolno povezanih bolezni ne ujema z običajnim vzorcem prenosa bolezni z uporabo avtosomov in opazimo odvisnost pri dedovanju takšnih napak od spola. Najpogosteje opazimo X-vezano recesivno dedovanje, pri katerem se učinek mutantnega gena vedno kaže pri dečkih (X-Y). Za to boleznijo lahko zbolijo tudi dekleta z genotipom HaHa, vendar je verjetnost njihovega pojava veliko manjša.

Barvno slepoto ali barvno slepoto so opisali leta 1794. Angleški fizik Dalton Charles. Barvna slepota je recesivna bolezen, povezana s kromosomom X, pri kateri je barvno zaznavanje okoliškega sveta popolnoma ali delno oslabljeno, povezano s patologijo stožca. S to boleznijo stožci izgubijo sposobnost razlikovanja med rdečo in zeleno barvo. Barvna slepota prizadene 8 % moških in 0,5 % žensk na svetu. Barvna slepota je običajno delna in redki primeri popolno, ko človek vidi svet okoli sebe črno-belo. Barvno slepi imajo lahko težave pri izbiri poklica (prepovedano je delo dispečerjev na barvnih zaslonih), sicer pa so ti ljudje povsem normalni.

hemofilija je klasičen primer X-povezane lastnosti. Obstajata dve obliki te bolezni - A in B. Njihova pogostnost je 1 : 2500 oziroma 1 : 25 000 novorojenčkov.Geni, ki so odgovorni za pojav obeh oblik hemofilije, so lokalizirani na sosednjih segmentih dolgega kraka X. kromosom. Pri hemofiliji je strjevanje krvi moteno, zato lahko že manjše poškodbe povzročijo resne posledice. Bolezen običajno prepoznamo v drugem ali tretjem letu življenja, ko otrok shodi. Zaradi krvavitev v velikih sklepih se razvije artroza.

Hemofilija se pojavi samo pri moških. Teoretično, da ima deklica hemofilijo, mora biti rojena od heterozigotne matere in očeta s hemofilikom. V tem primeru bo 50% rojenih deklic bolnih in 50% zdravih, vendar bodo, tako kot mati, heterozigotni nosilci okvarjenega gena. Opisana sta dva zakona med takima zakoncema, hčerki sta bili ob rojstvu zdravi; Očitno je homozigotno prenašanje gena za hemofilijo pri ženskah nezdružljivo z življenjem.

Heterozigotno prenašanje gena za hemofilijo se je pojavilo pri mnogih ženskah - članicah evropskih kraljevih družin. Polovica njihovih sinov je prejela ta gen. Tako je francoski kralj Charles IX umrl zaradi krvavitve, saj je podedoval okvarjen gen po svoji materi Catherine de Medici. Za hemofilijo je zbolel tudi carjevič Aleksej, sin zadnjega ruskega cesarja Nikolaja II. in cesarice Aleksandre Fjodorovne. Morda, če bi bil dedič zdrav, bi se lahko usoda Rusije obrnila povsem drugače. Vendar zgodovina nima konjunktivnega naklona.

Podobno se dedujejo tudi druge X-vezane bolezni, kot npr albinizem(Slika 20; albino črn), miopatija, Duchennova mišična distrofija, ihtioza idr.

Izjema od pravila je X-vezana recesivna bolezen, ki jo spremlja črnjenje zobne sklenine, pri kateri patološki znak Pojavi se le pri homozigotih, torej samo pri deklicah. Fantje XY nikoli nimajo patološkega simptoma, saj edini recesivni gen ni dovolj močan, da bi se manifestiral.

Genske bolezni (fotografije nekaterih od njih bodo prikazane kasneje v članku) so posebna skupina patologije, za katero so značilne različne klinične manifestacije. Osnova za njihovo poenotenje je etiološka ocena in s tem vzorci njihovega prehoda v populacijah in družinah. Nato si poglejmo podrobneje, kaj so genetske in kromosomske bolezni.

Splošne informacije

Ker so mutacije posameznih genov etiološki dejavnik pri nastanku bolezni, vzorci njihovega dedovanja ustrezajo Mendelejevskim načelom ločevanja pri potomcih. »Vedenje« nekaterih mutacij včasih ne ustreza pravilom Mendelejev-Morgan. To je lahko posledica fenotipskih dejavnikov (npr. sterilnost, smrtnost). Razmislimo še o mehanizmih nastanka genskih bolezni.

Mutacija

V skladu s številnimi raziskavami genoma ljudi pri splošnih in dednih boleznih znanstveniki govorijo o različnih spremembah. Opisanih je veliko vrst mutacij, ki povzročajo patologije. Sem sodijo zlasti nonsens, missense, povečanje števila ponovitev trinukleotidov, motnje spajanja, delecije itd. Vse te mutacije lahko delujejo kot vzroki za genske bolezni. Ista patologija je pogosto posledica različnih vrst mutacij. To dokazujejo nekateri primeri genskih bolezni. Tako je za cistično fibrozo opisanih okoli dvesto mutacij, ki jo izzovejo. In teh je skupaj okoli tisoč. Za fenilketonurijo je bilo ugotovljenih več kot trideset mutacij.

Mendelejeva načela

Monogene bolezni se prenašajo na naslednje generacije v skladu s številnimi zakoni. Ob upoštevanju tega se jim lahko določi eden od treh obstoječe vrste pojav patologije. Monogene bolezni so najobsežnejša skupina. Vrsta prehoda patologij je lahko avtosomno dominantna, avtosomno recesivna in spolno povezana. Ugotovljeno je bilo tudi, da mutacije v različnih delih gena povzročajo razne bolezni. Tako nastanejo družinska Hirschsprungova bolezen, dve obliki poliendokrine adenomatoze in družinski tiroidni medularni karcinom. Vsi ti primeri bolezni človeških genov so povezani z mutacijo onkoelementa na različnih področjih.

Sinteza beljakovin

Njena regulacija se izvaja na več ravneh. To so zlasti translacijski, transkripcijski in predtranskripcijski. Mutacije, ki izzovejo bolezni človeških genov, lahko prizadenejo embrionalne, transportne in strukturne beljakovine ter encime. Predvidoma na vseh nivojih, ki jih povzročajo določene encimske reakcije, obstaja tveganje za nastanek prirojenih nepravilnosti.

Če upoštevamo, da ima oseba približno 30-40 tisoč genov, od katerih je vsak sposoben mutirati, nadzorovati sintezo beljakovin in za mnoge od njih je značilno alternativno spajanje, potem lahko sklepamo, da ne bi smelo biti nič manj bolezni. Pravzaprav pri več kot polovici elementov spremembe v primarni strukturi izzovejo celično smrt. Zaradi tega se mutacije ne morejo spremeniti v genske bolezni. Te vrste beljakovin zagotavljajo osnovne celične funkcije in tako ohranjajo stabilnost organizacije vrste.

Oblike razvoja patologij

Po statističnih podatkih so danes bolezni človeških genov najdene v velikem številu. Nekaj ​​tisoč jih je. Ta količina ustreza fenotipskemu (kliničnemu) vidiku. V genetskem smislu jih je veliko več. Če upoštevamo patologije kot mendelske značilnosti telesa, govorimo o polnih oblikah. Povzročajo jih gametske mutacije – spremembe zarodnih celic, ki so lahko nove ali prenesene iz prejšnjih generacij. V teh primerih torej opazimo prisotnost patoloških genov v vseh celicah v telesu.

Teoretično pa si je razvoj mogoče predstavljati mozaične oblike. Njihov videz je podoben kromosomskim patologijam. Vse mutacije se lahko pojavijo v zgodnjih fazah fragmentacije zigote ene od celic. V tem primeru bo bolezen postala mozaična. Pri nekaterih celicah bo normalni alel pri bolniku aktiven, pri drugih pa patološki ali mutirani. Če je sprememba dominantna, se bo pojavila v določenih celicah in bo verjetno manj povzročala genske bolezni hud potek. Pri recesivnem tipu bo manifestacija opazovana le v zigoti. Povedati je treba tudi, da je možnost dveh recesivnih sprememb v enem lokusu homolognih kromosomov za eno somatsko celico zelo majhna.

Klasifikacija genskih bolezni

Tako kot pri drugih skupinah patologij je zelo večkomponentna in pogojna. Kot osnova za ločitev je lahko patogenetski, klinični ali genetski princip. Pri njihovi uporabi se upoštevajo različni dejavniki, kar omogoča razdelitev patologij v skupine. To pa pomaga določiti vrsto pomoči v posameznem primeru.

Genetski princip

V skladu s tem so patologije razdeljene v več skupin. Vsak od njih ima svojo vrsto dedovanja. Tako ločimo avtosomno recesivno, avtosomno dominantno, X-vezano recesivno in dominantno, y-vezano in mitohondrijsko vrsto. Takšne ali drugačne genetske dedne bolezni zahtevajo ustrezne terapevtske ukrepe.

Klinična ocena

V skladu s tem kriterijem so genske bolezni razdeljene glede na organ ali sistem, ki je najbolj vpleten v patološki proces. Tako ločimo bolezni živčne, živčno-mišične in kardiovaskularne narave. Obstajajo genetske bolezni oči, endokrinega sistema, mišično-skeletnega sistema, genitourinarnega in prebavnega trakta. Obstajajo tudi duševne in kožne patologije ter pljučne lezije.

Za številne patološke skupine so uvedeni celo posebni izrazi: oftalmo-, nevro-, dermatogenetika in drugi. Klinično načelo je zelo pogojno. Številne patologije pri nekaterih bolnikih se manifestirajo bolj v enem sistemu, pri drugih - v drugem. V tem primeru lahko navedemo naslednje primere človeških genskih bolezni: cistična fibroza prizadene predvsem pljuča ali prebavila, nevrofibromatoza prve vrste se kaže bodisi s tumorji v možganskih deblih živcev bodisi s kožnimi spremembami (nevrofibromi, pigmentne lise). ).

Tretja vrsta ločevanja patologij

Glede na patogenetski princip delimo bolezni v tri skupine. Patologije se porazdelijo glede na to, v čem se kaže glavna povezava. Obstajajo presnovne bolezni genov in prirojene razvojne napake. Obstajajo tudi kombinirana patološka stanja. Prva skupina pa vključuje več kategorij. Tako ločimo bolezni presnove aminokislin, ogljikovih hidratov, lipidov, vitaminov in drugih.

Splošni vzorci

Za začetek patogeneze vsake genske bolezni in njeno ključno točko je značilen primarni učinek mutantnega alela. V zvezi s tem lahko temeljne povezave predstavimo na določen način: mutantni alel - primarni patološki produkt (kvantitativno ali kvalitativno) - veriga nadaljnjih biokemičnih reakcij - celice - organi in sistemi - organizem.

Ta vzorec velja za glavnega in skupnega vsem genetskim boleznim. Mutacije lahko izzovejo patologije prek različnih vzvodov. Tako se nanašajo na posttranslacijsko obdelavo, tvorbo celičnih predelkov, delovanje beljakovinskih spojin in interakcijo primarnih produktov. Patogeneza na molekularni ravni do danes ni bila dovolj raziskana. Raziskovalci še niso spremljali posledic mutacij. Treba bo oceniti učinke sprememb od molekularne ravni do klinike in patološke fizike.

Funkcije beljakovin

Dejavnost večine genov določa tridimenzionalna struktura beljakovinskih spojin. Številne mutacije so lokalizirane v nekodirajočih regijah. Vendar pa večina opisanih sprememb vpliva na delovanje in strukturo beljakovin. V tem primeru govorimo o patologijah, ki so povezane z visoko penetracijo in enim samim genom. Velike delecije, inverzije ali insercije v regijah, ki kodirajo proteine, skoraj neizogibno povzročijo motnje v delovanju beljakovin. Podedovane patologije povzročajo mutacije, ki ne vodijo v smrt pred rodno dobo heterozigotnega nosilca.

Klinična slika

Med značilnostmi je treba opozoriti na raznolikost manifestacij patologij, različne starosti začetka njihovega razvoja, kronični potek, napredovanje. Eden od glavnih dejavnikov, ki vplivajo na invalidnost v zgodnjem otroštvu in krajšo pričakovano življenjsko dobo, je resnost simptomov. Klinična slika za vsako gensko bolezen je različna. Kot kažejo opazovanja, patološki proces ne prizadene enega organa ali sistema, temveč več elementov telesa že v najzgodnejših fazah nastajanja. To še posebej velja za bolezni, ki se kažejo v motnjah embrionalnega razvoja (prirojene okvare), dednih presnovnih motenj in pogojev kombiniranega tipa. Biološka osnova za raznolikost manifestacij je nadzor nad primarnimi mehanizmi procesov.

Funkcije lokalizacije

Pri številnih boleznih je vpletenost številnih tkiv in organov v patološki proces posledica dejstva, da je lokalizacija primarne okvare opažena v medceličnih in celičnih strukturah. Torej, ko je vezivno tkivo poškodovano, je sinteza beljakovin v eni ali drugi strukturi motena. Podobna vlakna so prisotna v vseh organih. V zvezi s tem je raznolikost kliničnih simptomov posledica nepravilnosti v vezivnem tkivu. V ozadju Marfanovega sindroma se patološki proces razširi na mišično-skeletni, očesni, kardiovaskularni, živčni sistem. Vključuje tudi pljuča in kožo. Pri Ehlers-Danlosovem sindromu patološki proces prizadene sklepe, kožo, oči, krvne žile, srce, zobe, možgane in prsni koš.

Neznani dejavniki

Obstajajo patologije, za katere so značilne nenavadno široke klinične manifestacije in nejasni mehanizmi. Zlasti govorimo o nevrofibromatozi tipa 1. Ta bolezen se kaže s kostnimi spremembami, pleksiformnimi, podkožnimi in kožnimi nevrofibromi, pigmentnimi madeži, tumorskimi procesi v možganih in živčnih deblih ter poslabšanjem sposobnosti učenja. Strokovnjaki ne izključujejo, da lahko v tem in drugih primerih pride do primarne pleiotropije – večkratnega delovanja gena v različnih organih.

Različne starosti pojava patologij

Omeniti velja, da je na splošno pri genetskih boleznih pojav skoraj neomejen. Patologije se lahko pojavijo v zgodnjih fazah razvoja zarodka in v starosti. Četrtina vseh bolezni se razvije v prenatalnem obdobju in je prirojena. V prvih treh letih življenja se odkrije približno polovica patologij. Skupaj s tistimi, ki so se pojavili med embrionalnim razvojem, jih je približno 70%. Ob koncu pubertete, po statističnih podatkih, predstavlja približno 99%.

Pri mnogih genskih boleznih se starost, pri kateri se začne pojavljati težava, razlikuje. Tako se Huntingtonova horea lahko začne razvijati v kateri koli starosti. Opisani so na primer primeri pojava bolezni pri šestih in šestdesetih letih. Povprečje je osemintrideset let.

Avtosomno dominantna motnja, miotonična distrofija, se lahko pojavi v maternici, med adolescenco ali v starejši starosti. Možna je tudi blaga oblika z zapoznelim nastopom. Pri recesivnih patologijah je tudi starost nastanka patologije drugačna. Tako se lahko cistična fibroza pojavi v maternici, v otroštvu ali po treh do sedmih letih.

Razlog za različne starosti nastanka patologij

Razlogi so lahko posamezne značilnosti pacientovega genoma. Čas razvoja bolezni se pogosto spreminja zaradi interakcije različnih elementov. Zlasti drugi geni lahko vplivajo na učinek mutanta. Nekatere kombinacije spodbujajo zgodnejši začetek manifestacije, druge upočasnjujejo njen začetek.

Tudi okoljske razmere so pri tem pomembne, zlasti med intrauterinim razvojem. Biološka osnova na splošno leži v jasnih časovnih vzorcih regulacije izražanja genov ontogenetske narave. Delovanje vsakega elementa se začne in konča ob točno določenem času in v določenih celicah. To pravilo velja tudi za mutirani gen. Pri izvajanju molekularno bioloških študij postane mogoče določiti osnove klinične slike številnih oblik patologij že v zgodnji starosti. Na primer, ugotovljeno je bilo, da je čas nastopa Huntingtonove horee lahko določen z vplivom ustreznega očetovega gena. Čas razvoja miotonične distrofije je pogosto povezan s številom trinukleotidnih ponovitev, ki so odkrite v mejozi pri ženskah.

Napredovanje in dolgotrajna ponovitev

V ozadju številnih genskih bolezni se resnost in klinične manifestacije povečajo z razvojem patološkega procesa. Tako je nastanek nevrofibromatoze prve vrste povezan s pojavom neškodljivih pigmentiranih (barve kavne kreme) in pege v dimeljskih ali aksilarnih območjih. Sčasoma se začnejo pojavljati kostne spremembe, tumorji in posamezni nevrofibromi. V ozadju fenilketonurije napreduje hipomelanoza las in kože ter duševna zaostalost. Pri hemofiliji se motnje strjevanja krvi sčasoma povečajo.

Kronični ali dolgotrajni potek je značilen za številne genske patologije. Zlasti lahko opazimo, kot so hepatolentikularna degeneracija, cistična fibroza in drugi.

Zgornji primeri kažejo, da sta dolgotrajen potek in napredovanje manifestacij značilna za patologije z različnimi vrstami dedovanja. Primarna biološka osnova te značilnosti je kontinuiteta delovanja patološke strukture (ali odsotnost njenega produkta). Temu faktorju so dodani procesi sekundarnega tipa. Sem spadajo zlasti hiperplazija, presnovni procesi, distrofija, vnetje in drugi. Okrepijo sproženi primarni patološki proces.

Seveda napredovanje ni značilno za vse genetske bolezni. Z razvojem številnih patoloških stanj ob doseganju določene starosti se oblikuje končni fenotip. Na primer, to velja za bolezen, kot je ahondroplazija. Njegovo popolno tvorbo opazimo, ko kosti rastejo sorazmerno s starostjo. S to patologijo je hondrogeneza oslabljena. Razvoj bolezni je na nek način programiran brez napredovanja.

Končno

Vedeti je treba, da je večina genskih bolezni zelo huda. Pogosto patološki procesi vodijo do invalidnosti v zgodnji starosti. Hkrati se pričakovana življenjska doba bolnikov znatno skrajša. Resnost poteka je v vseh primerih tesno povezana s prirojeno naravo patološkega procesa. Veliko hudih oblik se razvije pri odraslih. Sem sodijo na primer miotonična distrofija, hepatolentikularna degeneracija, Huntingtonova horea in primarna kardiomiopatija.