Genetske bolezni. Imunološke diagnostične metode. Katere laboratorijske preiskave opravlja genetik?

Skupine genetskih bolezni

Razvoj tega obetavnega področja je postal mogoč po določitvi nukleotidnega zaporedja človeškega genoma.

Dednost in okolje se izkažeta za etiološka dejavnika (vzrok, brez katerega se bolezen ne bo nikoli razvila), vendar je delež njune udeležbe pri vsaki bolezni drugačen in večji ko je delež enega dejavnika, manjši je drugega. Vse oblike patologije s tega vidika lahko razdelimo v štiri skupine, med katerimi ni ostrih meja:

Prvo skupino sestavljajo same dedne bolezni, pri katerih ima etiološko vlogo patološki gen. Ta skupina vključuje monogensko povzročene bolezni (kot so na primer fenilketonurija, hemofilija), pa tudi kromosomske bolezni.

Kromosomske bolezni vključujejo oblike patologije, ki se klinično izražajo z več malformacijami in imajo kot genetsko osnovo odstopanja od normalne vsebnosti količine kromosomskega materiala v celicah telesa.

Druga skupina so prav tako dedne bolezni, ki jih povzroča patološka mutacija, vendar njihova manifestacija zahteva posebne vplive okolja. V nekaterih primerih je tak "manifestni" učinek okolja zelo očiten in z izginotjem učinka okoljskega dejavnika postanejo klinične manifestacije manj izrazite. To so manifestacije pomanjkanja hemoglobina HbS pri njegovih heterozigotnih nosilcih z znižanim parcialnim tlakom kisika. V drugih primerih (na primer pri protinu) so za manifestacijo patološkega gena potrebni dolgoročni škodljivi vplivi okolja (prehranske navade).

Tretjo skupino sestavlja ogromno pogostih bolezni, predvsem bolezni zrelosti in starosti ( hipertonična bolezen, peptični ulkusželodec, večina malignih tumorjev in drugo). Glavni etiološki dejavnik pri njihovem nastanku je neugoden vpliv okolja, vendar je izvajanje učinka dejavnika odvisno od individualne genetske predispozicije organizma. Treba je opozoriti, da različne bolezni z dedno nagnjenostjo niso enake v relativni vlogi dednosti in okolja. Med njimi lahko ločimo bolezni s šibko, zmerno in visoko stopnjo dedne nagnjenosti.

Četrta skupina bolezni so razmeroma maloštevilne oblike patologije, pri katerih imajo okoljski dejavniki izjemno vlogo. Običajno je to ekstremen okoljski dejavnik, pred katerim telo nima obrambnih sredstev (poškodbe, predvsem nevarne okužbe). Genetski dejavniki v tem primeru igrajo vlogo pri poteku bolezni in vplivajo na njen izid.

Diagnoza genetskih bolezni

Genska terapija vključuje naslednje korake:

1) pridobivanje celic od pacienta (v genski terapiji je dovoljeno uporabljati le človeške somatske celice);

2) vnos terapevtskega gena v celice za odpravo genetske napake;

3) selekcija in razmnoževanje "popravljenih" celic;

4) vnos "popravljenih" celic v bolnikovo telo.

Prva uspešna uporaba genske terapije je bila leta 1990. Štiriletni deklici s hudo imunsko pomanjkljivostjo (defekt encima adenozin deaminaze) so vbrizgali lastne limfocite z vgrajenim normalnim genom za adenozin deaminazo. Terapevtski učinek je trajal več mesecev, nato pa je bilo treba postopek redno ponavljati, saj imajo popravljene celice, tako kot druge celice v telesu, omejeno življenjsko dobo. Trenutno se genska terapija uporablja za zdravljenje več kot ducata dednih bolezni, vključno s hemofilijo, talasemijo in cistično fibrozo.

Težave pri diagnozi so predvsem posledica dejstva, da so oblike dednih bolezni zelo raznolike (približno 2000) in za vsako od njih je značilna široka paleta kliničnih slik. Nekatere oblike so izjemno redke in jih zdravnik morda ne sreča v svoji praksi. Zato mora poznati osnovna načela, ki mu bodo pomagala posumiti na redke dedne bolezni ter po dodatnih posvetovanjih in preiskavah postaviti natančno diagnozo.

Diagnoza dednih bolezni temelji na podatkih kliničnih, parakliničnih in specialnih genetskih preiskav.

V primerih, ko bolniku ni bila diagnosticirana in jo je treba razjasniti, zlasti če obstaja sum na dedno patologijo, se uporabljajo naslednje posebne metode:

1) natančen klinični in rodoslovni pregled se opravi v vseh primerih, ko se pri prvem kliničnem pregledu pojavi sum na dedno bolezen. Pri tem velja poudariti, da govorimo o podrobnem pregledu družinskih članov. Ta pregled se konča z genetsko analizo rezultatov;

2) citogenetske raziskave se lahko izvajajo na starših, včasih na drugih sorodnikih in plodu. Kromosomski nabor se proučuje, če obstaja sum na kromosomsko bolezen, da se razjasni diagnoza. Glavna vloga citogenetske analize je prenatalna diagnoza.

3) biokemične metode se pogosto uporabljajo v primerih, ko obstaja sum na dedne presnovne bolezni, tiste oblike dednih bolezni, pri katerih je natančno ugotovljena napaka v primarnem genskem produktu ali patogenetska povezava v razvoju bolezni.

4) imunogenetske metode se uporabljajo za pregled bolnikov in njihovih sorodnikov v primerih suma na bolezni imunske pomanjkljivosti, v primeru suma na antigensko nezdružljivost matere in ploda, pri ugotavljanju pravega starševstva v primerih medicinskega genetskega svetovanja ali za ugotavljanje dedne nagnjenosti k boleznim.

5) citološke metode se uporabljajo za diagnosticiranje še vedno majhne skupine dednih bolezni, čeprav so njihove zmogljivosti precej velike. Celice bolnikov lahko pregledamo neposredno ali po kultivaciji s citokemičnimi, avtoradiografskimi in drugimi metodami.

6) metoda genske povezave se uporablja v primerih, ko je v rodovniku primer bolezni in je treba ugotoviti, ali je bolnik podedoval mutirani gen. To je treba vedeti v primerih izbrisane slike bolezni ali njene pozne manifestacije.

Trenutno se izvajajo množični pregledi novorojenčkov v porodnišnicah za odkrivanje nekaterih dednih bolezni. Te študije omogočajo zgodnjo diagnozo in hitro predpisujejo učinkovito zdravljenje.

Prenatalna diagnostika dednih bolezni in prirojenih malformacij je v zadnjem desetletju dosegla velik uspeh. Razširjena v medicinski praksi naslednje metode: ultrazvočni pregled, amniocenteza, biopsija horionskih resic, kordocenteza, določanje alfafetoproteina in horiogonina, DNK diagnostika.

Genetiki so veliko prispevali k diagnostiki kromosomskih bolezni z uvedbo metode diferencialnega barvanja kromosomov v medicinsko prakso. S to metodo je mogoče določiti kvantitativne in strukturne preureditve kromosomov.

Preučevanje veznih skupin pri ljudeh in izdelava kromosomskih zemljevidov sta velikega teoretičnega in praktičnega pomena. Trenutno je vseh 24 povezovalnih skupin pri ljudeh relativno raziskanih.

Najpogostejša in učinkovita metoda preprečevanja dednih bolezni in prirojenih malformacij je medicinsko genetsko svetovanje, namenjeno preprečevanju pojava bolnih otrok v družini. Genetik izračuna tveganje za otroka s hudo dedno patologijo in visoko tveganje, v odsotnosti prenatalnih diagnostičnih metod nadaljnje rojevanje otrok v tej družini ni priporočljivo.

Da bi preprečili rojstvo otrok z dedno določenimi boleznimi, je treba mladim, ki nameravajo ustvariti družino, razložiti škodljivost sorodniških porok.

Nosečnice, starejše od 35 let, morajo opraviti pregled pri genetiku, da se izključi kromosomska patologija pri plodu.

Tako uporaba genetskih dosežkov v praktični medicini pomaga preprečevati rojstvo otrok z dednimi boleznimi in prirojenimi malformacijami, zgodnja diagnoza in zdravljenje bolnikov.

Splošno sprejeto je, da je specifično genetsko tveganje do 5 % nizko, do 10 % blago povečano, do 20 % zmerno in nad 20 % visoko. Tveganja, ki ne presegajo povečanega tveganja, lahko zanemarimo. blaga stopnja, in ne štejejo za kontraindikacijo za nadaljnjo rojstvo. Samo zmerno genetsko tveganje velja za kontraindikacijo za zanositev ali kot indikacijo za prekinitev obstoječe nosečnosti, če družina ne želi biti ogrožena.

Zdravljenje genetskih bolezni

Diagnoza dedne bolezni je dolgo časa ostajala obsodba na pogubo za bolnika in njegovo družino. Kljub uspešnemu dešifriranju formalne genetike številnih dednih bolezni je njihovo zdravljenje ostalo le simptomatsko.

Simptomatsko zdravljenje se uporablja za vse dedne bolezni. Pri številnih oblikah patologije je simptomatsko zdravljenje edino zdravljenje.

Vendar je treba razumeti, da nobena od trenutno obstoječih metod ne odpravlja vzroka bolezni, saj ne obnovi strukture poškodovanih genov. Delovanje vsakega od njih traja relativno kratek čas, zato mora biti zdravljenje neprekinjeno. Poleg tega moramo priznati omejitve sodobne medicine: številnih dednih bolezni ni mogoče učinkovito zatreti. V zvezi s tem se posebno upanje polaga na uporabo metod genskega inženiringa za vnos normalnih, nespremenjenih genov v celice bolne osebe. Na ta način bo možno doseči radikalno ozdravitev tega bolnika, vendar je to stvar prihodnosti.

Etiološko zdravljenje vseh dednih bolezni je najbolj optimalno, saj odpravi vzrok bolezni in jo popolnoma pozdravi. Vendar pa odprava vzroka dedne bolezni pomeni tako resno "manevriranje" z genetskimi informacijami v živem človeškem telesu, kot je "vklop" normalnega gena (ali njegovo dodajanje), "izklop" mutantnega gena ali povratna mutacija. patološkega alela. Te naloge so precej težke tudi za manipulacijo prokariontov. Poleg tega je za izvedbo etiološkega zdravljenja katere koli dedne bolezni potrebno spremeniti strukturo DNK ne v eni celici, temveč v vseh delujočih celicah (in samo delujočih). Najprej morate vedeti, do katere spremembe v DNK je prišlo med mutacijo, to je, da je treba dedno bolezen zabeležiti v kemijske formule. Težave te naloge so očitne, čeprav so metode za njihovo reševanje že na voljo.

Izdelan je shematski diagram etiološkega zdravljenja dednih bolezni. Na primer, pri dednih boleznih, ki jih spremlja pomanjkanje encimske aktivnosti (albinizem, fenilketonurija), je potrebno sintetizirati ta gen in ga vnesemo v celice delujočega organa. Izbira metod za sintezo genov in njihovo dostavo v ustrezne celice je široka, z napredkom medicine in biologije pa se bodo širile. Vendar je treba opozoriti na pomembnost velike previdnosti pri uporabi metod genski inženiring za zdravljenje dednih bolezni, tudi če so narejeni odločilni preboji v sintezi ustreznih genov in načinih njihove dostave v ciljne celice. Človeška genetika še nima dovolj informacij o vseh značilnostih delovanja človeškega genetskega aparata. Kako bo deloval po uvedbi dodatnih genetskih informacij, še ni znano.



Po podatkih Svetovne zdravstvene organizacije se približno 6 % otrok rodi z različnimi razvojnimi motnjami, ki jih povzroča genetika. Ta indikator upošteva tudi tiste patologije, ki se ne pojavijo takoj, ampak ko otroci odraščajo. V sodobnem svetu se odstotek dednih bolezni vsako leto povečuje, kar pritegne pozornost in močno skrbi strokovnjake po vsem svetu.

Glede na vlogo genetskih dejavnikov lahko človeške dedne bolezni razdelimo v naslednje tri skupine:

1. Bolezni, katerih razvoj je posledica le prisotnosti mutiranega gena
Takšne patologije se prenašajo iz generacije v generacijo. Sem spadajo šestprstna, kratkovidna, mišična distrofija.

2. Bolezni z genetsko nagnjenostjo
Njihov razvoj zahteva izpostavljenost dodatnim zunanjim dejavnikom. Na primer, določen naravna komponenta v izdelku lahko povzroči resno alergijsko reakcijo, travmatska poškodba možganov pa lahko povzroči epilepsijo.

3. Bolezni, ki jih povzročajo vplivi povzročiteljev okužb ali poškodb, vendar nimajo povezave, ki so jo ugotovili strokovnjaki z genetskimi mutacijami
V tem primeru dednost še vedno igra določeno vlogo. Na primer, v nekaterih družinah otroci zelo pogosto trpijo zaradi prehladov, v drugih pa ostanejo zdravi tudi v tesnem stiku z nalezljivimi bolniki. Raziskovalci verjamejo, da dedne značilnosti telesa določajo tudi raznolikost vrst in oblik različnih bolezni.

Vzroki dednih bolezni

Glavni vzrok katere koli dedne bolezni je mutacija, to je vztrajna sprememba genotipa. Mutacije človeškega dednega materiala so različne, razdeljene so na več vrst:

— Genske mutacije predstavljajo strukturne spremembe v delih DNK - makromolekule, ki zagotavlja shranjevanje, prenos in izvajanje genetskega razvojnega programa Človeško telo. Takšne spremembe postanejo nevarne, ko povzročijo nastanek beljakovin z nenavadnimi lastnostmi. Kot veste, so beljakovine osnova vseh tkiv in organov človeškega telesa. Številne genetske bolezni se razvijejo zaradi mutacij. Na primer, cistična fibroza, hipotiroidizem, hemofilija in drugi.

— Genomske in kromosomske mutacije- to so kvalitativne in kvantitativne spremembe v kromosomih - strukturnih elementih celičnih jeder, ki zagotavljajo prenos dednih informacij iz generacije v generacijo. Če se transformacije pojavijo le v njihovi strukturi, potem kršitve osnovnih funkcij telesa in človeškega vedenja morda niso tako izrazite. Ko spremembe vplivajo na število kromosomov, se razvijejo zelo resne bolezni.

— Spolne ali somatske mutacije(ni vključen v spolno razmnoževanje) celice. V prvem primeru plod že v fazi oploditve pridobi genetsko pogojene razvojne nepravilnosti, v drugem pa le nekatera področja telesnih tkiv ostanejo zdrava.

Strokovnjaki ugotavljajo številne dejavnike, ki lahko izzovejo mutacije dednega materiala in posledično rojstvo otroka z genetskimi nepravilnostmi. Ti vključujejo naslednje:

— Družinska povezanost med očetom in materjo nerojenega otroka
V tem primeru se poveča tveganje, da bodo starši nosilci genov z enako poškodbo. Takšne okoliščine bodo izključile otrokove možnosti, da bi pridobil zdrav fenotip.

— Starost bodočih staršev
Sčasoma se v zarodnih celicah pojavlja vedno več genetskih poškodb, čeprav zelo majhnih. Posledično se poveča tveganje za rojstvo otroka z dedno anomalijo.

— Pripadnost očeta ali matere določeni etnični skupini
Na primer, predstavniki aškenaških Judov imajo pogosto Gaucherjevo bolezen, sredozemski narodi in Armenci pa Wilsonovo bolezen.

— Izpostavljenost sevanju na telesu enega od staršev, močan strupena snov ali zdravilo.

— Nezdrav življenjski slog
Na strukturo kromosomov skozi vse življenje človeka vplivajo zunanji dejavniki. Slabe navade, slaba prehrana, resen stres in številni drugi razlogi lahko povzročijo "razčlenitve" genov.

Če želite pri načrtovanju nosečnosti izključiti genetske bolezni nerojenega otroka, se prepričajte, da opravite pregled. Če to storijo čim prej, imajo starši dodatno priložnost, da svojemu otroku zagotovijo dobro zdravje.

Diagnoza genetskih motenj

Sodobna medicina je sposobna zaznati prisotnost dedne bolezni v fazi razvoja ploda in z veliko verjetnostjo napovedati morebitne genetske motnje med načrtovanjem nosečnosti. Obstaja več diagnostičnih metod:

1. Biokemijska analiza periferne krvi in druge biološke tekočine v materinem telesu
Omogoča vam prepoznavanje skupine genetsko določenih bolezni, povezanih s presnovnimi motnjami.
2. Citogenetska analiza
Ta metoda temelji na analizi notranje strukture in relativnega položaja kromosomov v celici. Njegov naprednejši analog je molekularna citogenetska analiza, ki omogoča odkrivanje najmanjših sprememb v strukturi. bistveni elementi celično jedro.
3. Sindromološka analiza
Vključuje identifikacijo številnih značilnosti iz celotne raznolikosti, značilne za določeno genetsko bolezen. To se naredi s temeljitim pregledom pacienta in z uporabo posebnih računalniških programov.
4. Ultrazvočni pregled ploda
Odkriva nekatere kromosomske bolezni.
5. Molekularno genetska analiza
Zazna tudi najmanjše spremembe v strukturi DNK. Omogoča vam diagnosticiranje monogenskih bolezni in mutacij.

Pomembno je pravočasno ugotoviti prisotnost ali verjetnost dednih bolezni pri nerojenem otroku. To vam bo omogočilo, da ukrepate zgodnje faze razvoj ploda in vnaprej zagotoviti možnosti za zmanjšanje škodljivih posledic.

Metode zdravljenja dednih bolezni

Genetske bolezni do nedavnega praktično niso bile zdravljene, ker je veljalo za brezupno. Njihov nepopravljiv razvoj in odsotnost pozitivnega rezultata med zdravljenjem in kirurški poseg. Vendar so strokovnjaki pri iskanju novih naredili pomemben napredek učinkovite načine zdravljenje dednih patologij.

Danes obstajajo tri glavne metode:

1. Simptomatska metoda
Namenjen odpravljanju bolečih simptomov in upočasnitvi napredovanja bolezni. Ta tehnika vključuje uporabo analgetikov pri bolečinah, uporabo nootropnih zdravil pri demenci ipd.

2. Patogenetska terapija
Vključuje odpravo okvar, ki jih povzroča mutirani gen. Na primer, če ne proizvaja določene beljakovine, potem je ta komponenta umetno vnesena v telo.

3. Etiološka metoda
Temelji na korekciji genov: izoliranje poškodovanega dela DNK, kloniranje in nadaljnja uporaba v medicinske namene.

Sodobna medicina uspešno zdravi na desetine dednih bolezni, a o doseganju absolutnih rezultatov še vedno ni mogoče govoriti. Strokovnjaki priporočajo takojšnjo diagnozo in po potrebi ukrepe za zmanjšanje možnih genetskih motenj vašega nerojenega otroka.

Možnost zdravljenja dednih bolezni je v zadnjem času povzročila skeptične nasmehe - ideja o smrtnosti dedne patologije in popolni nemoči zdravnika pred dedno napako je postala tako močna. Če pa je bilo to mnenje do sredine 50. let lahko do neke mere upravičeno, je zdaj, po izdelavi številnih specifičnih in v mnogih primerih zelo učinkovitih metod za zdravljenje dednih bolezni, takšno napačno prepričanje povezano bodisi s pomanjkanjem ali, kot K pravilno ugotavlja S. Ladodo in S. M. Barashneva (1978), s težavo zgodnje diagnoze teh patologij. Identificirani so v fazi ireverzibilnih kliničnih motenj, ko zdravljenje z zdravili se izkaže za premalo učinkovito. medtem sodobne metode diagnostika vseh vrst dednih nepravilnosti (kromosomske bolezni, monogeni sindromi in multifaktorske bolezni) omogoča odkrivanje bolezni v najzgodnejših fazah. Uspeh zgodnjega zdravljenja je včasih neverjeten. Čeprav je danes boj proti dedni patologiji delo specializiranih znanstvenih ustanov, se zdi, da ni daleč čas, ko bodo bolniki po diagnozi in začetku patogenetskega zdravljenja prešli pod nadzor zdravnikov v rednih ambulantah in klinikah. To zahteva, da zdravnik pozna osnovne metode zdravljenja dedne patologije - tako obstoječe kot tiste, ki se razvija.

Med različnimi dednimi boleznimi človeka zavzemajo posebno mesto dedne presnovne bolezni, saj se genetska okvara manifestira bodisi v obdobju novorojenčka (galaktozemija, cistična fibroza) bodisi v zgodnjem otroštvu (fenilketonurija, galaktozemija). Te bolezni zasedajo eno od prvih mest med vzroki umrljivosti otrok [Veltishchev Yu. E., 1972]. Izjemna pozornost, ki se trenutno namenja zdravljenju teh bolezni, je zelo upravičena. V zadnjih letih so pri približno 300 od več kot 1500 dednih presnovnih nepravilnosti ugotovili specifično genetsko napako, ki povzroča funkcionalno inferiornost encima. Čeprav je osnova nastajajočih patološki proces je mutacija enega ali drugega gena, ki sodeluje pri tvorbi encimskih sistemov, patogenetski mehanizmi tega procesa pa imajo lahko povsem različne izraze. Prvič, sprememba ali pomanjkanje aktivnosti "mutantnega" encima lahko povzroči blokiranje določene povezave presnovni proces, zaradi česar bo telo kopičilo metabolite ali prvotni substrat, ki ima toksični učinek. Spremenjena biokemična reakcija lahko na splošno gre po »napačni« poti, kar povzroči pojav v telesu »tujih« spojin, ki zanj sploh niso značilne. Drugič, iz istih razlogov lahko pride do nezadostne tvorbe nekaterih produktov v telesu, kar ima lahko katastrofalne posledice.

Posledično patogenetsko zdravljenje dednih presnovnih bolezni temelji na bistveno različnih pristopih ob upoštevanju posameznih povezav patogeneze.

NADOMESTNO ZDRAVLJENJE

Pomen nadomestno zdravljenje dedne presnovne napake je preprost: vnos v telo manjkajočih ali nezadostnih biokemičnih substratov.

Klasičen primer nadomestnega zdravljenja je zdravljenje sladkorne bolezni. Uporaba insulina je omogočila močno zmanjšanje ne le umrljivosti zaradi te bolezni, ampak tudi invalidnosti bolnikov. Nadomestno zdravljenje se uspešno uporablja tudi za druge endokrine bolezni- pripravki joda in tiroidina za dedne okvare v sintezi ščitničnih hormonov [Zhukovsky M. A., 1971], glukokortikoidi za nenormalnosti metabolizma steroidov, ki so kliniki dobro znani kot adrenogenitalni sindrom [Tabolin V. A., 1973]. Ena od manifestacij dedne imunske pomanjkljivosti - disgamaglobulinemija - se zelo učinkovito zdravi z dajanjem gama globulina in poliglobulina. Zdravljenje hemofilije A s transfuzijo krvi darovalca in dajanjem antihemofilnega globulina poteka po istem principu.

Zdravljenje Parkinsonove bolezni z L-3-4-dihidroksifenilalaninom (L-DOPA) se je izkazalo za zelo učinkovito; Ta aminokislina služi kot prekurzor za nevrotransmiter dopamin v telesu. Dajanje L-DOPA ali njenih derivatov bolnikom vodi do močnega povečanja koncentracije dopamina v sinapsah centralnega živčnega sistema, kar bistveno ublaži simptome bolezni, predvsem zmanjša rigidnost mišic.

Nadomestno zdravljenje nekaterih dednih presnovnih bolezni, katerih patogeneza je povezana s kopičenjem presnovnih produktov, je relativno preprosto. To je transfuzija suspenzije levkocitov ali krvne plazme zdravih darovalcev, pod pogojem, da "normalni" levkociti ali plazma vsebujejo encime, ki biotransformirajo akumulirane produkte. To zdravljenje daje pozitiven učinek za mukopolisaharidoze, Fabryjevo bolezen, miopatije [Davidenkova E. F., Liberman P. S., 1975]. Nadomestno zdravljenje dednih presnovnih bolezni pa ovira dejstvo, da so številne encimske nepravilnosti lokalizirane v celicah osrednjega živčnega sistema, jeter itd. Dostava določenih encimskih substratov v te tarčne organe je težavna, saj se vnesejo v v telesu se razvijejo ustrezne imunopatološke reakcije. Rezultat je inaktivacija ali popolno uničenje encima. Trenutno se razvijajo metode za preprečevanje tega pojava.

VITAMINSKA TERAPIJA

Vitaminoterapija, torej zdravljenje nekaterih dednih presnovnih bolezni z dajanjem vitaminov, je zelo podobna nadomestnemu zdravljenju. Pri nadomestnem zdravljenju pa vnašamo v telo fiziološke, »normalne« odmerke biokemičnih substratov, pri vitaminskem zdravljenju (ali kot ga imenujemo tudi »megavitaminsko« zdravljenje) pa so odmerki desetkrat in celo stokrat večji [ Barashnev Yu I. et al., 1979]. Teoretične osnove te metode zdravljenja prirojenih motenj metabolizma in delovanja vitaminov so naslednje. Večina vitaminov mora na poti do tvorbe aktivnih oblik, tj. koencimov, preiti faze absorpcije, transporta in kopičenja v ciljnih organih. Vsak od teh korakov zahteva sodelovanje številnih specifičnih encimov in mehanizmov. Sprememba ali izkrivljanje genetskih informacij, ki določajo sintezo in aktivnost teh encimov ali njihovih mehanizmov, lahko moti pretvorbo vitamina v aktivna oblika in s tem preprečijo, da bi izpolnil svojo funkcijo v telesu [Spirichev V.B., 1975]. Podobni so tudi razlogi za moteno delovanje vitaminov, ki niso koencimi. Njihova okvara je praviloma posledica interakcije z določenim encimom, in če je njegova sinteza ali aktivnost motena, bo delovanje vitamina nemogoče. Možne so tudi druge različice dednih motenj vitaminskih funkcij, vendar jih združuje dejstvo, da se simptomi ustreznih bolezni razvijejo, ko dobra prehrana otroka (v nasprotju s pomanjkanjem vitamina). Terapevtski odmerki vitaminov so neučinkoviti, vendar včasih (če sta transport vitamina ali tvorba koencima motena) parenteralno dajanje izjemno visokih odmerkov vitamina ali že pripravljenega koencima, ki do neke mere poveča aktivnost v sledovih okvarjenih encimskih sistemov, vodi do terapevtskega uspeh [Annenkov G. A., 1975; Spirichev B.V.. 1975].

Na primer, bolezen "urin z vonjem javorjevega sirupa" je podedovana avtosomno recesivno in se pojavlja s frekvenco 1: 60 000. S to boleznijo se izovalerijanska kislina in drugi presnovni produkti keto kislin izločajo iz telesa v velike količine, kar daje urinu poseben vonj. Simptomi so mišična togost, konvulzivni sindrom in opistotonus. Ena oblika bolezni se uspešno zdravi s prevelikimi odmerki vitamina B1 že od prvih dni otrokovega življenja. Druge od tiamina odvisne presnovne motnje vključujejo subakutno nekrotizirajočo encefalomielopatijo in megaloblastno anemijo.

V ZSSR so najpogostejša stanja, odvisna od vitamina B6 [Tabolin V.A., 1973], ki vključujejo ksanturenurijo, homocistinurijo itd. S temi boleznimi, povezanimi z genetskimi okvarami od piridoksala odvisnih encimov kinureninaze in cistationin sintaze, se pojavijo globoke spremembe v razvijejo se motnje inteligence in nevrološke motnje, konvulzivni sindrom, dermatoze, alergijske manifestacije itd. Rezultati zgodnjega zdravljenja teh bolezni z visokimi odmerki vitamina B6 so zelo spodbudni [Barashnev Yu.I. et al., 1979]. Znane presnovne motnje, odvisne od vitaminov, so naslednje [po Barashnevu Yu. I. et al., 1979].

OPERACIJA

Kirurške metode so našle široko uporabo pri zdravljenju dednih anomalij, predvsem pri odpravljanju takšnih razvojnih napak, kot so razcep ustnice in neba, polidaktilija, sindaktilija, prirojena stenoza pilorusa, prirojena dislokacija kolčnega sklepa. Zahvaljujoč napredku kirurgije v zadnjih desetletjih je postalo mogoče učinkovito popraviti prirojene srčne anomalije in velika plovila, presaditev ledvic z dednimi cističnimi lezijami. Kirurško zdravljenje dedne sferocitoze (odstranitev vranice), dednega hiperparatiroidizma (odstranitev adenomov) daje določene pozitivne rezultate. obščitnične žleze), ferminizacija testisov (odstranitev spolnih žlez), dedna otoskleroza, Parkinsonova bolezen in druge genetske okvare.

Kirurško metodo pri zdravljenju stanj imunske pomanjkljivosti lahko štejemo za specifično, celo patogenetsko. Presaditev embrionalne (za preprečevanje zavrnitvene reakcije) timusne žleze (timus) v primeru dedne imunopatologije v določeni meri obnovi imunoreaktivnost in bistveno izboljša stanje bolnikov. Pri nekaterih dednih boleznih, ki jih spremljajo motnje v imunogenezi, opravimo presaditev kostnega mozga (Wiskott-Aldrichov sindrom) ali odstranitev timusa (avtoimunske bolezni).

Tako kirurška metoda zdravljenja dednih nepravilnosti in razvojnih napak ohranja svoj pomen kot specifična metoda.

DIETNA TERAPIJA

Dietna terapija ( terapevtska prehrana) je za številne dedne presnovne bolezni edina patogenetska in zelo uspešna metoda zdravljenja, v nekaterih primerih pa tudi preventiva. Slednja okoliščina je še toliko bolj pomembna, ker se pri odraslih razvije le nekaj dednih presnovnih motenj (na primer pomanjkanje laktaze v črevesju). Običajno se bolezen manifestira v prvih urah (cistična fibroza, galaktozemija, Crigler-Nayjarjev sindrom) ali v prvih tednih (fenilketonurija, agamaglobulinemija itd.) Otrokovega življenja, kar vodi bolj ali manj hitro do žalostnih posledic, vključno s smrtjo. .

Enostavnost glavnega ukrepa zdravljenja - izključitev določenega dejavnika iz prehrane - ostaja izjemno mamljiva. Čeprav pri nobeni drugi bolezni dietna terapija ne deluje kot samostojna in tako učinkovita metoda zdravljenja [Annenkov G. A., 1975], zahteva strogo upoštevanje številnih pogojev in jasno razumevanje zapletenosti doseganja želenega rezultata. Ti pogoji, po Yu. E. Veltishchevu (1972), so naslednji: "Natančna zgodnja diagnoza presnovnih nenormalnosti, izključitev napak, povezanih z obstojem fenotipsko podobnih sindromov; upoštevanje homeostatskega načela zdravljenja, kar pomeni največjo prilagoditev prilagoditev prehrane potrebam rastočega organizma; skrbno klinično in biokemijsko spremljanje dietoterapije."

Razmislimo o tem na primeru ene najpogostejših prirojenih motenj metabolizma - fenilketonurije (PKU). Ta avtosomno recesivna dedna bolezen se pojavlja s povprečno pogostnostjo 1:7000. Pri PKU genska mutacija vodi do pomanjkanja fenilalanin 4-hidroksilaze, zato se fenilalanin, ki vstopi v telo, ne pretvori v tirozin, temveč v nenormalne presnovne produkte - fenilpiruvična kislina, feniletilamin itd. Ti derivati ​​fenilalanina, ki medsebojno delujejo z membranami celic centralnega živčnega sistema, preprečujejo prodiranje triptofana vanje, brez katerega je sinteza številnih beljakovin nemogoča. Posledično se zelo hitro razvijejo nepopravljive duševne in nevrološke motnje. Bolezen se razvije z začetkom hranjenja, ko fenilalanin začne vstopati v telo. Zdravljenje je sestavljeno iz popolne odstranitve fenilalanina iz prehrane, to je hranjenje otroka s posebnimi beljakovinskimi hidrolizati. Vendar je fenilalanin razvrščen kot esencialni, tj. aminokisline, ki se ne sintetizirajo v človeškem telesu in morajo vstopiti v telo v količinah, potrebnih za relativno normalno telesni razvoj otrok. Tako je preprečevanje na eni strani duševne in na drugi strani telesne prizadetosti ena glavnih težav pri zdravljenju fenilketonurije, pa tudi nekaterih drugih dednih »napak« metabolizma. Skladnost z načelom homeostatske dietne terapije za PKU je precej težka naloga. Vsebnost fenilalanina v hrani ne sme biti večja od 21% starosti fiziološka norma, ki preprečuje tako patološke manifestacije bolezni kot motnje telesnega razvoja [Barashneva S. M., Rybakova E. P., 1977]. Sodobne diete za bolnike s PKU omogočajo odmerjanje vnosa fenilalanina v telo natančno glede na njegovo koncentracijo v krvi glede na biokemično analizo. Zgodnja diagnoza in takojšnje predpisovanje dietne terapije (v prvih 2-3 mesecih življenja) zagotavljata normalen razvoj otroka. Uspeh zdravljenja, ki se je začel pozneje, je veliko skromnejši: v obdobju od 3 mesecev do enega leta - 26%, od enega leta do 3 let - 15% zadovoljivih rezultatov [Ladodo K.S., Barashneva S.M., 1978]. Zato je pravočasen začetek dietne terapije ključ do njene učinkovitosti pri preprečevanju pojava in zdravljenja te patologije. Zdravnik mora posumiti na prirojeno napako presnove in vedenja biokemične raziskaveče ima otrok slabo pridobivanje teže, bruhanje, patološke "znake" živčnega sistema in družinsko anamnezo ( zgodnja smrt, duševna zaostalost) [Vulovich D. et al., 1975].

Popravek presnovne motnje s pomočjo ustrezne specifične terapije je bila razvita za številne dedne bolezni (tabela 8). Odkrivanje biokemičnih osnov vedno novih presnovnih blokad pa zahteva tako ustrezne metode dietne terapije kot optimizacijo obstoječih diet. Veliko dela v tej smeri izvaja Inštitut za pediatrijo in otroško kirurgijo M3 RSFSR skupaj z Inštitutom za prehrano Akademije medicinskih znanosti ZSSR.

Tabela 8. Rezultati dietne terapije pri nekaterih dednih presnovnih boleznih [po G. A. Annenkovu, 1975)
Bolezen	Okvarjen encim	Dieta	Učinkovitost zdravljenja
Fenilketonurija	Fenilalanin 4-hidroksilaza (kompleks treh encimov in dveh kofaktorjev)	Omejitev fenilalanina	Dobro je, če se zdravljenje začne v prvih 2 mesecih življenja
Urinska bolezen javorjevega sirupa	Dekarboksilaze stranske verige keto kislin	Omejitev levcina, izolevcina, valina	Zadovoljivo, če se zdravljenje začne v neonatalnem obdobju
Homocistinurija	Cistationin sintaza	Omejitev metionina, dodajanje cistina, piridoksina	Odlični rezultati, če se zdravljenje začne prej klinične manifestacije bolezni
histidinemija	Histidin deaminaza	Omejitev histidina	Še vedno nejasno
Tirozinemija	n-hidroksifenil-piruvat oksidaza	Omejitev tirozina in fenilalanina	Enako
cistinoza	Verjetno lizosomska cistin reduktaza ali membranski transportni proteini, ki odstranijo cistin iz lizosomov	Omejitev metionina in cistina (ena vrsta terapije)	Enako
glicinemija (nekatere oblike)	Encimske verige za pretvorbo propionata v sukcinat; serin hidroksimetil transferaza	Omejevanje beljakovin (zlasti tistih, bogatih z glicinom in serinom)	dobro
Motnje cikla sečnine (nekatere oblike)	ornitin karbamoil transferaza, karbamoil fosfat sintaza, argininosukcinat sintetaza	Omejitev beljakovin	Delno
galaktozemija	Galaktoza 1-fosfat uridil transferaza	Brez galaktoze	Dobro je, če se zdravljenje začne v neonatalnem obdobju
Intoleranca na fruktozo	Fosfofruktokinaza	Brez fruktoze	Dobro je, če se zdravljenje začne v zgodnjem otroštvu
Malabsorpcija di- in monosaharidov	Črevesna saharoza, laktaza; okvara transportnih proteinov v celicah črevesne stene	Izključitev ustreznih di- in monosaharidov	dobro
Metilmalonska acidemija in ketonska glicinemija	Izomeraza 1-metilmalonske kisline	Omejitev levcina, izolevcina, valina, metionina, treonina	dobro
Glikogeneza Ošpice tipa I	Glukoza-6-fosfataza	Omejevanje ogljikovih hidratov	Delno
Glikogeneza Ošpice tipa V	Mišična fosforilaza	Dodatno dajanje glukoze ali fruktoze	Pozitiven učinek
Hiperlipidemija, hiperholesterolemija	-	Nizka vsebnost nasičenih maščobnih kislin, povečanje nenasičenih	Nekaj ​​pozitivnega učinka, vendar so izkušnje premalo
Refsumova bolezen (cerebrotendinalna ksantomatoza)	-	Dieta brez rastlin	Uspešno

Obravnavane metode zdravljenja dednih bolezni zaradi ugotovljene etiologije ali patogenetskih povezav lahko štejemo za specifične. Vendar pa za veliko večino vrst dedne patologije še nimamo metod specifične terapije. To velja na primer za kromosomske sindrome, čeprav so njihovi etiološki dejavniki dobro znani, ali za bolezni z dedno nagnjenostjo, kot sta ateroskleroza in hipertenzija, čeprav so posamezni mehanizmi razvoja teh bolezni bolj ali manj raziskani. Zdravljenje obeh ni specifično, temveč simptomatsko. Recimo glavni cilj terapije za kromosomske motnje- korekcija fenotipskih manifestacij, kot so duševna zaostalost, počasna rast, nezadostna feminizacija ali maskulinizacija, nerazvitost spolnih žlez, specifičen videz. V ta namen se uporabljajo anabolični hormoni, androgeni in estrogeni, hormoni hipofize in Ščitnica v kombinaciji z drugimi metodami zdravljenja z zdravili. Vendar pa učinkovitost zdravljenja na žalost pušča veliko želenega.

Kljub pomanjkanju zanesljivih idej o etioloških dejavnikih večfaktorskih bolezni njihovo zdravljenje s pomočjo sodobnih zdravil daje dobre rezultate. Ne da bi odpravil vzrok bolezni, je zdravnik prisiljen nenehno izvajati podporno terapijo, kar je resna pomanjkljivost. Vendar pa bo trdo delo stotine laboratorijev, ki preučujejo dedno patologijo in metode boja proti njej, zagotovo vodilo do pomembnih rezultatov. Smrtnost dednih bolezni obstaja le, dokler niso raziskani njihovi vzroki in patogeneza.

UČINKOVITOST ZDRAVLJENJA MULTIFAKTORIJSKIH BOLEZNI
ODVISNO OD STOPNJE DEDNE KIRURGIJE PRI BOLNIKIH

Glavna naloga klinične genetike zdaj postaja preučevanje vpliva genetskih dejavnikov ne le na polimorfizem kliničnih manifestacij, temveč tudi na učinkovitost zdravljenja pogostih večfaktorskih bolezni. Zgoraj je bilo omenjeno, da etiologija te skupine bolezni združuje genetske in okoljske dejavnike, katerih medsebojne lastnosti zagotavljajo izvajanje dedne nagnjenosti ali preprečujejo njeno manifestacijo. Še enkrat na kratko spomnimo, da so za večfaktorske bolezni značilne skupne značilnosti:

1. visoka pogostnost med prebivalstvom;
2. širok klinični polimorfizem (od skritih subkliničnih do izrazitih manifestacij);
3. pomembne starostne in spolne razlike v pogostnosti posameznih oblik;
4. podobnost kliničnih manifestacij pri bolniku in njegovi ožji družini;
5. odvisnost ogroženosti zdravih sorodnikov od skupne pogostnosti bolezni, števila bolnih sorodnikov v družini, resnosti bolezni pri bolnem sorodniku itd.

Vendar pa zgoraj navedeno ne vpliva na posebnosti zdravljenja večfaktorske patologije, ki je odvisna od dejavnikov dedne konstitucije človeškega telesa. Medtem pa mora klinični in genetski polimorfizem bolezni spremljati velika razlika v učinkovitosti zdravljenja, ki jo opazimo v praksi. Z drugimi besedami, mogoče je postaviti trditev o povezavi med učinkom zdravljenja določene bolezni in stopnjo poslabšanja pri določenem bolniku z ustrezno dedno nagnjenostjo. S podrobnostmi tega stališča smo najprej formulirali [Lilin E. T., Ostrovskaya A. A., 1988], da lahko na njegovi podlagi pričakujemo:

1. znatna variabilnost rezultatov zdravljenja;
2. izrazite razlike v učinkovitosti različnih terapevtskih tehnik glede na starost in spol bolnikov;
3. podobnost terapevtskega učinka istih zdravil pri bolniku in njegovih sorodnikih;
4. odloženo zdravilni učinek(z enako resnostjo bolezni) pri bolnikih z večjo stopnjo dedne obremenjenosti.

Vse zgoraj navedene določbe je mogoče preučiti in dokazati s primeri različnih večfaktorskih bolezni. Ker pa vsi logično izhajajo iz glavne verjetne povezave - resnosti procesa in učinkovitosti njegovega zdravljenja na eni strani s stopnjo dedne obremenjenosti na drugi strani - potem je treba to povezavo strogo upoštevati. preverjeno dokazilo o ustreznem modelu. Ta model bolezni mora nato izpolnjevati naslednje pogoje:

1. jasne stopnje v klinični sliki;
2. relativno enostavna diagnoza;
3. izvajanje zdravljenja predvsem po eni sami shemi;
4. enostavnost beleženja terapevtskega učinka.

Model, ki v zadostni meri izpolnjuje navedene pogoje, je kronični alkoholizem, katerega multifaktornost etiologije trenutno ni vprašljiva. Hkrati prisotnost sindroma mačka in popivanje zanesljivo kaže na prehod procesa v II (glavno) fazo bolezni, zmanjšanje tolerance kaže na prehod v III stopnja. Tudi ocena terapevtskega učinka glede na trajanje remisije po terapiji je razmeroma enostavna. Nazadnje, v večini bolnišnic se uporablja enoten režim zdravljenja kroničnega alkoholizma, sprejet v naši državi (abverzijsko zdravljenje z izmeničnimi tečaji). Zato smo za nadaljnjo analizo proučevali razmerje med stopnjo dedne obremenjenosti kroničnega alkoholizma, resnostjo njegovega poteka in učinkovitostjo zdravljenja v skupinah ljudi z isto starostjo nastopa bolezni.

Glede na stopnjo dedne obremenitve so bili vsi bolniki (1111 moških, starih od 18 do 50 let) razdeljeni v 6 skupin: 1. - osebe, ki nimajo sorodnikov s kroničnim alkoholizmom ali drugimi duševnimi boleznimi (105 ljudi); 2. - osebe, ki imajo sorodnike 1. in 2. stopnje sorodstva, ki trpijo za duševno boleznijo (55 oseb); 3. - osebe z alkoholnimi sorodniki drugega kolena (dedki, babice, tete, strici, bratranci) (57 oseb); 4. - osebe, katerih oče trpi zaradi kroničnega alkoholizma (817 oseb); 5. - osebe z materjo, ki trpi za kroničnim alkoholizmom (46 oseb); 6. - osebe z obema bolnima staršema (31 oseb). Za resnost procesa je bila značilna starost bolnika ob prehodu iz ene faze v drugo, pa tudi trajanje časovnih intervalov med posameznimi fazami procesa. Učinkovitost zdravljenja je bila ocenjena z največjo remisijo med postopkom.

Tabela 9. Povprečna starost (leta) nastopa kliničnih manifestacij kroničnega alkoholizma v skupinah bolnikov z različne stopnje dedna obremenitev
Simptom	skupina
	1	2	3	4	5	6
Prvi alkoholizem	17,1±0,5	16,6±1,0	16,0±1,2	15,8±0,3	15,4±1,0	14,7±1,2
Začetek epizodnega pitja	20,6±1,0	20,1±1,21	19,8±1,5	19,6±0,5	18,7±1,6	18,3±1,5
Začetek sistematičnega pijančevanja	31,5±1,6	26,3±1,9	25,7±2,0	24,6±0,5	23,8±2,1	23,9±2,8
Pojav sindroma mačka	36,2±1,2	29,5±2,0	29,3±2,0	28,1±0,5	27,7±2,1	26,3±2,8
Registracija in začetek zdravljenja	41,0±1,3	32,7±2,2	34,1±2,1	33,0±0,9	31,8±2,3	30,0±2,8
Razvoj alkoholne psihoze	41,3±12,5		32,2±6,9	33,5±1,8		28,6±6,6

Tabela za analizo podatkov. 9 je razvidno, da se povprečna starost prve alkoholizacije bistveno razlikuje v skupinah z različno stopnjo dedne obremenjenosti. Večja kot je resnost, prej se začne alkoholizacija. Naravno je domnevati, da bo tudi povprečna starost ob nastopu vseh drugih simptomov drugačna. Spodaj predstavljeni rezultati to potrjujejo. Razlika pa je na primer med bolniki obeh skrajnih skupin v povprečni starosti prvega alkoholizma in nastopa epizodnega pijančevanja 2,5 leta, medtem ko je razlika med njima v povprečni starosti začetka sistematičnega pijančevanja 7 let. , v povprečni starosti pojava sindroma mačka - 10 let, povprečna starost nastopa psihoze pa je 13 let. Intervali med začetkom občasnega pijančevanja in prehodom v sistematično pijančevanje, trajanje sistematičnega pijančevanja pred pojavom sindroma mačka in alkoholnih psihoz so tem krajši, čim večja je stopnja dedne obremenjenosti. Posledično sta nastanek in dinamika teh simptomov pod genetskim nadzorom. Tega ne moremo reči o povprečnem trajanju intervala od prve alkoholizacije do začetka epizodnega uživanja alkohola (v vseh skupinah je 3,5 leta) in povprečnem trajanju intervala od nastanka sindroma mačka do registracije bolnika. (v vseh skupinah je 4 leta), kar je seveda odvisno izključno od okoljskih dejavnikov.

Če preidemo na rezultate študije razmerja med učinkovitostjo zdravljenja kroničnega alkoholizma in stopnjo dedne obremenitve pri bolnikih, ugotavljamo, da je pri bolnikih obstajala pomembna težnja k zmanjšanju trajanja remisije z večjo stopnjo bremena. Razlika v obeh skrajnih skupinah (brez dedne obremenitve in z največjo obremenitvijo) je 7 mesecev (23 oziroma 16 mesecev). Posledično je učinkovitost tekočih terapevtskih ukrepov povezana ne le s socialnimi, temveč tudi z biološkimi dejavniki, ki določajo patološki proces.

Tabela 10. Neposredna analiza dednih bolezni z uporabo genskih testov za identifikacijo intragenske okvare
Bolezen	poskusite
pomanjkanje α1-antitripsina	Sintetični oligonukleotid α 1 -antitripsin
Hiperplazija nadledvične žleze	Steroid-21-hidroksilaza
Amiloidna nevropatija (avtosomno dominantna)	Predalbumin
Pomanjkanje antitrombina III	Antitrombin III
Pomanjkanje horionskega somatomamotropina	Horionski somatomamotropin
Kronična granulomatoza (KG)	"Kandidat" za gene hCG
Dedna eliptocitoza	Beljakovine 4.1
Pomanjkanje rastnega hormona	Rastni hormon
Idiopatska hemokromatoza	HLA - DR - beta
Hemofilija A	Faktor VIII
Hemofilija B	Faktor IX
Bolezen težke verige	Težke verige imunoglobulina
Dedna obstojnost fetalnega hemoglobina	γ-globulin
Hiperholesterolemija
Hudo pomanjkanje imunoglobulina cece	Težke verige imunoglobulina
T-celična levkemija	T-celični receptorji, verige alfa, beta in gama
Limfomi	Težke verige imunoglobulina
	Pro-α 2 (I) kolagen, pro-α 1 (I) kolagen
Fenilketonurija	Fenilalanin hidroksilaza
Porfirija	Uroporfirinogen dekarboksilaza
Sandhoffova bolezen, infantilna oblika	β-heksozamindaza
Huda kombinirana imunska pomanjkljivost	Adenozin dezaminidaza
Alfa talasemija	β-globulin, ε-globin
Beta talasemija	β-globin
Tirozinemija II	Tirozin aminotransferaza

Tabela 11. Analiza kromosomskih delecij in anevploidije pri boleznih glede na kloniranje genov in vzorce DNA
Bolezen	poskusite
Aniridija	Katalaza
Beckwith-Wiedemannov sindrom	Insulin, insulinu podoben rastni faktor
Sindrom mačjega očesa	DNK segment kromosoma 22
horioderma	DXY I
	Segmenti DNK kromosoma X
Klinefelterjev sindrom	Segmenti DNK kromosoma X
Norriejeva bolezen	DXS 7 (1,28)
Prader-Willijev sindrom	DNK segmenti kromosoma 15
retinoblastom	DNK segmenti kromosoma 13
Wilmsov tumor (aniridija)	β-podenota folikle stimulirajočega hormona
Yp-izbris	Segmenti DNK kromosoma Y
Izbris 5p-	DNK segmenti kromosoma 5
Sindrom 5q-	C-fms Faktor stimulacije granulocitov - makrofagov
Sindrom 20q-	c-src
Sindrom 18p-	Alfoidno zaporedje kromosoma 18

Tabela 12. Posredna analiza dedne bolezni z uporabo tesno povezanih polimorfnih fragmentov DNA
Bolezen	poskusite
pomanjkanje α 1-antitripsina, emfizem	α 1 -antitripsin
Ehlers-Danlosov sindrom tipa IV	α 3 (I) kolagen
Hemofilija A	Faktor VIII
Hemofilija B	Faktor IX
Lesch-Nychenov sindrom	Hipoksantin gvanin fosforibozil transferaza
Hiperlipidemija	Apo-lipoprotein C2
Marfanov sindrom	α 2 (I) kolagen
Pomanjkanje ornitin karbamoiltransferaze	Ornitin transkarbamilaza
Osteogenesis imperfecta tip I	α 1 (I) kolagen, α 2 (I) kolagen
Fenilketonurija	Fenilalanin hidroksilaza

Tabela 13. Posredna analiza dednih bolezni z uporabo povezanih segmentov DNK za proučevanje sodednih polimorfizmov DNK
Bolezen	poskusite
Policistična ledvična bolezen odraslega tipa	HVR regija 3 do α-globina
agamaglobulinemija	str 19-2 (DXS3); S21 (DXS1) segmenti DNK kromosoma X
Dedni Alport nefritis	DXS 17
Anhidrotična ektodermalna displazija	rTAK8
Charcot-Marie-Toothova bolezen X-vezana dominantna	DXYS1
horioderma	DXYS1, DXS11; DXYS 1; DXYS12
Kronična granulomatoza	754 (DXS84); PERT 84 (DXS 164)
Cistična fibroza	Pro-α 2 (I) kolagen, 7C22 (7; 18) p/311 (D7S18), C-met S8
Duchennove in Beckerjeve mišične distrofije	PERT 87 (DXS1, 164), razn
Prirojena diskeratoza	DXS 52, faktor VIII, DXS15
Emery-Dreyfusova mišična distrofija	DXS 15, faktor VIII
Sindrom duševne zaostalosti Fragile X	Faktor IX, St14 (DXS 52)
Hemofilija A	S14, DX 13 (DXS 52, DXS 15)
Huntingtonova horeja	CD8 (D4S10)
Pomanjkanje 21-hidroksilaze	HLA razreda I in II
Hiperholesterolemija	Receptor za lipoproteine ​​nizke gostote
Hipohidrotična ektodermalna displazija	DXYS1, 58-1 (DXS 14), 19-2 (DXS3)
Prevladuje hipofosfatemija	DXS41, DXS43
Hunterjev sindrom	DX13 (DXS 15), razno
Ihtioza, povezana z X	DXS 143
Kennedyjeva bolezen	DXYS 1
Miotonična distrofija	segmenti DNA kromosoma 19 D19 S19; apo-lipoprotein C2
nevrofibromatoza	Minisatelit
X-vezana nevropatija	DXYSl, DXS14 (р58-1)
Retinitis pigmentosa	DXS7 (L 1,28)
Spastična paraplegija	DX13 (DXS15); S/14 (DXS52)
Spinocerebralna ataksija	DNK segmenti kromosoma 6
Wilsonova bolezen	D13S4, D13S10

Tako pridobljeni rezultati nam omogočajo sklepati, da obstaja resnična povezava med resnostjo poteka in učinkovitostjo zdravljenja kroničnega alkoholizma s stopnjo dedne obremenitve. Posledično je analiza dedne obremenjenosti in njene groba ocena v skladu s shemo iz 2. poglavja mora zagotoviti družinski zdravnik pomoč pri izbiri optimalne taktike zdravljenja in napovedi poteka različnih večfaktorskih bolezni, ko se zbirajo ustrezni podatki.

METODE ZDRAVLJENJA V RAZVOJU

Razmislimo o možnostih metod zdravljenja, ki še niso zapustile sten laboratorijev in so na eni ali drugi stopnji eksperimentalnega testiranja.

Če analiziramo zgoraj navedena načela nadomestnega zdravljenja, smo omenili, da je razširjenost te metode boja proti dedni patologiji omejena zaradi nezmožnosti ciljne dostave potrebnega biokemičnega substrata v organe, tkiva ali ciljne celice. Kot vsaka tuja beljakovina tudi vneseni »zdravilni« encimi povzročijo imunološko reakcijo, ki vodi zlasti do inaktivacije encima. V zvezi s tem so poskušali uvesti encime pod zaščito nekaterih umetnih sintetičnih tvorb (mikrokapsul), kar pa ni bilo posebno uspešno. Medtem ostaja na dnevnem redu zaščita beljakovinske molekule pred okoljem z umetno ali naravno membrano. V ta namen so v zadnjih letih preučevali liposome - umetno ustvarjene lipidne delce, sestavljene iz ogrodja (matrice) in lipidne (tj. Ne povzročajo imunoloških reakcij) membrane-lupine. Matriko lahko napolnimo s katero koli biopolimerno spojino, na primer z encimom, ki bo z zunanjo membrano dobro zaščiten pred stikom z imunsko kompetentnimi celicami telesa. Po vnosu v telo liposomi prodrejo v celice, kjer se pod delovanjem endogenih lipaz lupina liposomov uniči in encim, ki ga vsebujejo, strukturno in funkcionalno nedotaknjen, vstopi v ustrezno reakcijo. Istemu cilju - transportu in podaljšanju delovanja proteina, potrebnega za celice, so namenjeni tudi poskusi s tako imenovanimi eritrocitnimi sencami: pacientove eritrocite inkubiramo v hipotoničnem okolju z dodatkom proteina, namenjenega transportu. Nato se ponovno vzpostavi izotoničnost medija, nakar bodo nekatere rdeče krvne celice vsebovale beljakovino, ki je prisotna v mediju. Z beljakovinami obremenjene rdeče krvne celice se vnesejo v telo, kjer se dostavijo organom in tkivom s sočasno zaščito.

Med drugimi metodami, ki se razvijajo za zdravljenje dednih bolezni, genski inženiring vzbuja posebno pozornost ne le medicinske stroke, ampak tudi širše javnosti. Govorimo o neposrednem vplivu na mutirani gen, o njegovi korekciji. Z biopsijo tkiva ali odvzemom krvi je mogoče pridobiti pacientove celice, v katerih med kultivacijo zamenjamo ali popravimo mutantni gen in te celice nato avtoimplantiramo (kar bi odpravilo imunološke reakcije) v pacientovo telo. Takšna obnova izgubljene funkcije genoma je mogoča s pomočjo transdukcije - zajetja in prenosa z virusi (fagi) dela genoma (DNK) zdrave celice darovalca v prizadeto celico prejemnico, kjer se ta del genoma začne. normalno delovati. Možnost tovrstnega popravljanja genetske informacije in vitro in njenega kasnejšega vnosa v telo je bila dokazana s številnimi poskusi, kar je povzročilo izjemno zanimanje za genski inženiring.

Trenutno, kot ugotavlja V. N. Kalinin (1987), se pojavljata dva pristopa k popravljanju dednega materiala, ki temeljita na konceptih genskega inženiringa. Po prvem izmed njih (genska terapija) je mogoče od pacienta pridobiti klon celic, v genom katerega vnesemo fragment DNA, ki vsebuje normalen alel mutantnega gena. Po avtotransplantaciji lahko pričakujemo nastajanje normalnega encima v telesu in posledično odpravo patoloških simptomov bolezni. Drugi pristop (genekirurgija) je povezan s temeljno možnostjo ekstrakcije oplojenega jajčeca iz materinega telesa in zamenjavo nenormalnega gena v njegovem jedru s kloniranim "zdravim". V tem primeru se po avtoimplantaciji jajčeca razvije plod, ki ni le praktično zdrav, ampak tudi prikrajšan za možnost prenosa patološke dednosti v prihodnosti.

Vendar se zdi, da so možnosti za uporabo genskega inženiringa za zdravljenje dednih presnovnih bolezni precej oddaljene, če upoštevamo nekatere težave, ki se pojavljajo. Naštejmo težave, ki ne zahtevajo posebnega genetskega in biokemijskega znanja [Annenkov G. A., 1975], katerih rešitev ostaja stvar prihodnosti.

Vnos "zdrave" DNK v prejemno celico brez hkratne odstranitve "poškodovanega" gena ali dela DNK bo pomenil povečanje vsebnosti DNK v tej celici, to je njen presežek. Medtem presežek DNK vodi do kromosomskih bolezni. Bo presežek DNK vplival na delovanje genoma kot celote? Poleg tega se nekatere genetske okvare uresničujejo ne na celični, ampak na ravni organizma, to je pod osrednjo regulacijo. V tem primeru se uspehi genskega inženiringa, doseženi v poskusih na izolirani kulturi, morda ne bodo ohranili, ko se celice "vrnejo" v telo. Pomanjkanje metod za natančen nadzor nad količino vnesenih genetskih informacij lahko privede do "predoziranja" določenega gena in povzroči okvaro z nasprotnim predznakom: na primer, dodaten inzulinski gen pri sladkorni bolezni povzroči razvoj hiperinzulinemije. . Vneseni gen mora biti vgrajen ne na katerem koli mestu, ampak na določenem mestu na kromosomu, sicer lahko pride do motenj medgenskih povezav, kar bo vplivalo na branje dednih informacij.

Presnova celice s patološko dednostjo je prilagojena netipičnim razmeram. Zato vgrajeni "normalni" gen ali bolje rečeno njegov produkt - normalni encim - morda v celici ne najde potrebne presnovne verige in njenih posameznih komponent - encimov in kofaktorjev, da ne omenjamo dejstva, da celica proizvaja normalen, a v bistvu "tuj protein lahko povzroči množične avtoimunske reakcije.

Nazadnje, genski inženiring še ni našel metode, ki bi popravila genom zarodnih celic; to pomeni možnost pomembnega kopičenja škodljivih mutacij v prihodnjih generacijah s fenotipsko zdravimi starši.

To so na kratko glavni teoretični ugovori proti uporabi genskega inženiringa za zdravljenje dednih presnovnih motenj. Velika večina dednih presnovnih bolezni je posledica izjemno redkih mutacij. Razvijanje ustrezne metode genskega inženiringa za vsako od teh pogosto edinstvenih situacij ni le izjemno »zapletena« in ekonomsko nerentabilna zadeva, ampak je vprašljiva tudi z vidika začetnega časa. specifično zdravljenje. Za najpogostejše prirojene presnovne motnje so razvili metode dietoterapije, ki ob pravilni uporabi dajejo odlične rezultate. Sploh ne želimo dokazati nesmiselnosti genskega inženiringa za zdravljenje dednih bolezni ali ga diskreditirati kot metode za reševanje številnih splošnih bioloških problemov. Zgoraj navedeno se nanaša predvsem na izjemne uspehe genskega inženiringa pri prenatalni diagnostiki dednih bolezni različnega izvora. Glavna prednost v tem primeru je določitev specifične kršitve strukture DNK, to je "odkrivanje primarnega gena, ki je vzrok bolezni" [Kalinin V.N., 1987].

Načela diagnostike DNK so relativno preprosta za razumevanje. Prvi izmed postopkov (blot) je zmožnost uporabe specifičnih encimov – restrikcijskih endonukleaz – za razdelitev molekule DNA na številne fragmente, od katerih lahko vsak vsebuje želeni patološki gen. Na drugi stopnji se ta gen identificira s pomočjo posebnih "sond" DNK - sintetiziranih nukleotidnih zaporedij, označenih z radioaktivnim izotopom. To »sondiranje« je mogoče izvesti na različne načine, ki sta jih opisala zlasti D. Cooper in J. Schmidtke (1986). Za ponazoritev se bomo osredotočili le na eno izmed njih. Z metodami genskega inženiringa se sintetizira majhno (do 20) normalno zaporedje nukleotidov, ki pokrivajo mesto domnevne mutacije in se označi z radioaktivnim izotopom. To zaporedje se nato poskuša hibridizirati z DNK, izolirano iz celic določenega ploda (ali posameznika). Očitno bo hibridizacija uspešna, če testirana DNK vsebuje normalen gen; v prisotnosti mutantnega gena, tj. nenormalnega nukleotidnega zaporedja v izolirani verigi DNK, do hibridizacije ne bo prišlo. Zmogljivosti diagnostike DNK na sedanji stopnji so prikazane v tabeli. 10-13, povzeto po delu D. Cooperja in J. Schmidtkeja (1987).

Tako v številnih vprašanjih zdravniška praksa genski inženiring bo, ko se bo razvijal in izboljševal, nedvomno dosegal še bolj osupljive uspehe. Teoretično ostaja edina metoda etiološkega zdravljenja različnih človeških bolezni, v nastanku katerih je tako ali drugače »zastopana« dednost. V boju proti umrljivosti in invalidnosti zaradi dednih bolezni je treba uporabiti vse sile in sredstva medicine.

PREPREČEVANJE PRIROJENE PATOLOGIJE PRI ŽENSKAH IZ VISOKIH TVEGANIH SKUPIN

Problem boja proti človeški prirojeni patologiji zaradi svojega medicinskega in socialno-ekonomskega pomena pritegne izjemno veliko pozornost strokovnjakov. Nenehno povečevanje pogostosti prirojenih napak (do 6-8% pri novorojenčkih, vključno z duševno zaostalostjo) in predvsem tistih, ki močno zmanjšajo vitalnost osebe in možnost njene socialne prilagoditve, je privedlo do oblikovanja številne bistveno nove metode za preprečevanje teh motenj.

Glavni način boja proti prirojenim boleznim je njihova prenatalna diagnoza s posebnimi dragimi metodami in prekinitev nosečnosti, če se odkrije bolezen ali okvara. Povsem očitno je, da poleg resnih duševna travma, ki se nanaša na mater, to delo zahteva znatne materialne stroške (glej spodaj). Trenutno je v tujini splošno sprejeto, da je z vseh vidikov veliko »bolj donosno« ne toliko pravočasno diagnosticirati nosečnost z nenormalnim plodom, temveč preprečiti, da do takšne nosečnosti sploh pride. V ta namen se izvajajo številni mednarodni programi za preprečevanje najhujših vrst prirojenih nepravilnosti - tako imenovane okvare nevralne cevi - odsotnost možganov (anencefalija), spina bifida s hernijo. hrbtenjača(spina bifida) in drugi, katerih pogostnost se v različnih regijah sveta giblje od 1 do 8 na 1000 novorojenčkov. Zelo pomembno je poudariti naslednje: od 5 do 10 % mater, ki rodijo takšne otroke, ima nenormalne potomce iz naslednje nosečnosti.

V zvezi s tem je glavni cilj teh programov preprečevanje ponovno pojavljanje nenormalni otroci pri ženskah, ki so v prejšnji nosečnosti že imele otroka z razvojnimi napakami. To dosežemo z nasičenjem ženskega telesa z nekaterimi fiziološko aktivnimi snovmi. Predvsem študije v nekaterih državah (Velika Britanija, Češkoslovaška, Madžarska itd.) so pokazale, da jemanje vitaminov (zlasti folne kisline) v različnih kombinacijah pred spočetjem in v prvih 12 tednih nosečnosti zmanjša pogostost ponovnega rojstva otrok z okvare nevralne cevi od 5 -10 % do 0-1 %

1. Andreev I. O favizmu in njegovi etiopatogenezi // Sodobni problemi fiziologije in patologije otroštva. - M.: Medicina, 1965. - Str. 268-272.
2. Annenkov G. A. Dietna terapija dednih presnovnih bolezni // Izd. prehrana. - 1975. - Št. 6. - Str. 3-9.
3. Annenkov G. A. Genetski inženiring in problem zdravljenja dednih bolezni ljudi // Vestn. Akademija medicinskih znanosti ZSSR. - 1976. - Št. 12. - Str. 85-91.
4. Barashnev Yu I., Veltishchev Yu E. Dedne presnovne bolezni pri otrocih. - L.: Medicina, 1978. - 319 str.
5. Barashnev Yu I., Rozova I. N., Semyachkina A. N. Vloga vitamina Be pri zdravljenju otrok z dednimi presnovnimi patologijami // Izd. prehrana. - 1979. - Št. 4. - Str. 32-40.
6. Barashnev Yu I., Russu G. S., Kazantseva L. 3. Diferencialna diagnoza prirojene in dedne bolezni pri otrocih. - Chisinau: Shtiintsa, 1984. - 214 str.
7. Barashneva S. M., Rybakova E. P. Praktične izkušnje organizacija in uporaba prehranskega zdravljenja dednih encimopatij pri otrocih // Pediatrics. - 1977. - Št. 7. - Str. 59-63.
8. Bočkov N. P. Človeška genetika. - M.: Medicina, 1979. - 382 str.
9. Bočkov N. P., Lilin E. T., Martynova R. P. Dvojna metoda // BME. - 1976. - T. 3. - Str. 244-247.
10. Bočkov N. P., Zakharov A. F., Ivanov V. P. Medicinska genetika - M.: Medicina, 1984. - 366 str.
11. Bočkov N.P. Preprečevanje dednih bolezni // Klin. med. - 1988. - Št. 5. - Str. 7-15.
12. Bulovskaya L. N., Blinova N. N., Simonov N. I. et al. Fenotipske spremembe acetilacije pri tumorskih bolnikih // Vopr. onkol. - 1978. - T. 24, št. 10. - Str. 76-79.
13. Veltishchev Yu E. Sodobne možnosti in nekatere možnosti za zdravljenje dednih bolezni pri otrocih // Pediatrics. - 1982. - Št. P. -S. 8-15.
14. Veltishchev Yu. E., Kaganova S. Yu., Talya V. A. Prirojene in dedne pljučne bolezni pri otrocih. - M.: Medicina, 1986. - 250 str.
15. Genetika in medicina: Rezultati XIV mednarodnega genetskega kongresa / Ed. N. P. Bočkova. - M.: Medicina, 1979. - 190 str.
16. Gindilis V. M., Finogenova S. A. Dednost značilnosti človeških digitalnih in dlančnih dermatoglifov // Genetika - 1976. - T. 12, št. 8. - P. 139-159.
17. Goffman-Kadoshnikov P. B. Biološki temelji medicinska genetika. - M.: Medicina, 1965. - 150 str.
18. Grinberg K. N. Farmakogenetika // Revija. Vsezvezni kem. približno-va. - 1970. - T. 15, št. 6. - Str. 675-681.
19. Davidenkov S. N. Evolucijski genetski problemi v nevropatologiji. - L., 1947. - 382 str.
20. Davidenkova E. F., Liberman I. S. Klinična genetika. - L.: Medicina, 1975. - 431 str.
21. Davidenkova E. F., Shvarts E. I., Roseberg O. A. Zaščita biopolimerov z umetnimi in naravnimi membranami pri problemu zdravljenja dednih bolezni // Vestn. Akademija medicinskih znanosti ZSSR. - 1978.- št. 8. - Str. 77-83.
22. Javadov R. Sh. K identifikaciji favizma v Azerbajdžanski SSR // Azerbajdžan. med. revija - 1966. - Št. 1. - Str. 9-12.
23. Dobrovskaya M.P., Sankina N.V., Yakovleva A.A. Stanje procesov acetilacije in nekateri kazalniki presnove lipidov pri infekcijskem nespecifičnem artritisu pri otrocih // Težave. oker mat. - 1967. - T. 12, št. 10. - Str. 37-39.
24. Zamotajev I.P. Stranski učinek zdravila. - M.: TSOLIUV, 1977. - 28 str.
25. Zaslavskaya R. M., Zolotaya R. D., Lilin E. T. Metoda dvojnih študij "partnerskega nadzora" pri ocenjevanju hemodinamičnih učinkov nonachlazina // Pharmakol. in toksikol. - 1981. - št. 3. - Str. 357.
26. Ignatova M. S., Veltishchev Yu. E. Dedne in prirojene nefropatije pri otrocih. -L .: Medicina, 1978. - 255 str.
27. Idelson L.I. Motnje metabolizma porfirina v kliniki. - M.: Medicina, 1968. - 183 str.
28. Kabanov M. M. Rehabilitacija duševno bolnih bolnikov. - 2. izd. - L.: Medicina, 1985. - 216 str.
29. Kalinin V. N. Dosežki v molekularni genetiki // Dosežki sodobne genetike in možnosti za njihovo uporabo v medicini. - Serija: Medicinska genetika in imunologija. - VNIIMI, 1987. - št. 2. - Str. 38-48.
30. Kanaev I. I. Gemini. Eseji o vprašanjih večkratnega rojstva. - M.-L.: Založba. Akademija znanosti ZSSR, 1959.- 381 str.
31. Kozlova S.I. Medicinsko genetsko svetovanje in preprečevanje dednih bolezni // Preprečevanje dednih bolezni (zbirka del) / Ed. N. P. Bočkova. - M.: VONTs, 1987.- Str. 17-26.
32. Koshechkin V. A. Identifikacija genetskih dejavnikov tveganja koronarna bolezen srca in njihova uporaba pri zdravniškem pregledu//Preprečevanje dednih bolezni (zbirka del)/Ed. N. P. Bočkova - M.: VONTs, 1987. - Str. 103-113.
33. Krasnopolskaya K. D. Dosežki v biokemijski genetiki // Dosežki sodobne genetike in možnosti za njihovo uporabo v medicini. - Serija: Medicinska genetika in imunologija. - VNIIMI, 1987. - št. 2. - Str. 29-38.
34. Ladodo K. S., Barashneva S. M. Napredek dietoterapije pri zdravljenju dednih presnovnih bolezni pri otrocih // Vestn. Akademija medicinskih znanosti ZSSR - 1978. - št. 3. - Str. 55-60.
35. Lilin E. T., Meksin V. A., Vanyukov M. M. Farmakokinetika sulfalena. Razmerje med hitrostjo biotransformacije sulfalena in nekaterimi fenotipskimi lastnostmi // Chem.-farm. revija - 1980. - Št. 7. - Str. 12-16.
36. Lilin E. T., Trubnikov V. I., Vanyukov M. M. Uvod v sodobno farmakogenetiko. - M.: Medicina, 1984. - 186 str.
37. Lil'in E. T., Ostrovskaya A. A. Vpliv dednega bremena na potek in učinkovitost zdravljenja kroničnega alkoholizma // Sov. med. - 1988. - Št. 4. - Str. 20-22.
38. Medved R.I., Luganova I.S. Primer akutne hemolitična anemija- Favizem v Leningradski regiji // Št. hematol. in transfuzije krvi. - 1969. -T. 14, št. 10. - str. 54-57.
39. Metodološka priporočila za organizacijo medicinsko-genetskega pregleda otrok s kromosomskimi boleznimi v Belorusiji. - Minsk, 1976. - 21 str.
40. Nikitin Yu. P., Lisichenko O. V., Korobkova E. N. Klinična in genealoška metoda v medicinski genetiki. Novosibirsk: Nauka, 1983. - 100 str.
41. Osnove človeške citogenetike / Ed. A. A. Prokofjeva-Belgovskaja. - M.: Medicina, 1969. - 544 str.
42. Pokrovsky A. A. Presnovni vidiki farmakologije in toksikologije hrane. - M.: Medicina, 1979. - 183 str.
43. Spirichev V. B. Dedne motnje metabolizma in delovanja vitaminov // Pediatrija. - 1975. - Št. 7. - Str. 80-86.
44. Stolin V.V. Samozavedanje posameznika. - M.: Založba Moskovske državne univerze, 1983. - 284 str.
45. Tabolin V. A., Badalyan L. O. Dedne bolezni pri otrocih. - M.: Medicina, 1971. - 210 str.
46. Farmakogenetika. Serija tehničnih poročil WHO, št. 524. - Ženeva, 1975. - 52 str.
47. Kholodov L. E., Lilin E. T., Meksin V. A., Vanyukov M. M. Farmakogenetika sulfalena. II Populacijsko genetski vidik//Genetika. - 1979. - T. 15, št. 12. - Str. 2210-2214.
48. Shvarts E.I. Rezultati znanosti in tehnologije. Humana genetika/ur. N. P. Bočkova. - M.: VINITI AN SSR, 1979.-T. 4.- str. 164-224.
49. Efroimson V.P., Blyumina M.G. Genetika duševne zaostalosti, psihoze, epilepsije. - M.: Medicina, 1978. - 343 str.
50. Asberg M., Evans D.. Sjogvest F. Genetski nadzor ravni nortriptilina v plazmi pri človeku: študija predloga z visoko koncentracijo v plazmi // J. med. Genet.- 1971. - Zv. 8. - Str. 129-135.
51. Beadl J., Tatum T. Genetski nadzor biokemičnih reakcij v nevrospori//Proc. Nat. Akad. Sci. - 1941, - letn. 27. - Str. 499-506.
52. Bourne J., Collier H.. Somers G. Sukcinilholinski mišični relaksant kratkega delovanja//Lancet.- 1952. - Vol. 1. - Str. 1225-1226.
53. Conen P., Erkman B. Pogostost in pojavnost kromosomskih sindromov D-trisomija//Amer. J. brenčanje. Genet. - 1966. - Letn. 18. - Str. 374-376.
54. Cooper D., Schmidtke Y. Diagnoza genetske bolezni z uporabo rekombinantne DNA//Hum. genet. - 1987. - Letn. 77. - Str. 66-75.
55. Costa T., Seriver C.. Clulds B. Učinek mendelske bolezni na zdravje ljudi: meritev//Amer. J. med. Genet. - 1985. - Letn. 21. - Str. 231-242.
56. Drayer D., Reidenberg M. Klinične posledice polimorfne acetilacije osnovnih zdravil // Clin. Pharmacol. Ther.- 1977. - Vol. 22, št. 3. - Str. 251-253.
57. Evans D. Izboljšana in poenostavljena metoda odkrivanja fenotipa acetilatorja // J. med. Genet.- 1969. - Zv. 6, N 4. - Str. 405-407.
58. Falconer D. S. Uvod v kvantitativno genetiko. - London: Oliver and Boyd, 1960. - 210 str.
59. Ford S. E., Hamarton J. L. Človeški kromosomi // Acta genet, et statistic, med. - 1956. - Letn. 6, N 2. - Str. 264.
60. Garrod A. E. Prirojene napake metabolizma (Croonian Lectures)//Lancet. - 1908. - Zv. 1, N 72. - Str. 142-214.
61. Jacobs P. A., Baikie A. J. Court Brown W. M. et al. Dokazi o obstoju človeške "superženske" // Lancet. - 1959. - Letn. 2. - Str. 423.
62. Kaousdian S., Fabsetr R. Dednost kliničnih kemij pri starejšem dvojčku // J. Epidemiol. - 1987. - Letn. 4, št. 1, -str. 1 - 11.
63. Karon M., Imach D., Schwartz A. Afektivna fototerapija pri prirojeni neobstruktivni, nehemolitični zlatenici // New Engl. J. Med. - 1970. - Letn. 282. - Str. 377-379.
64. Lejeune J., Lafourcade J., Berger R. et al. Trios cas de deletion du bras court d'une chromosome 5//C. R. akad. Sci. - 1963. - Zv. 257.- Str. 3098-3102.
65. Mitchcel J. R., Thorgeirsson U. P., Black M., Timbretl J. Povečana incidenca izoniazidnega hepatitisa pri hitrih acetilatorjih: možna povezava s hidranizacijo // Clin. Pharmacol. Ther. - 1975. - Letn. 18, N 1. - Str. 70-79.
66. Mitchell R. S., Relmensnider D., Harsch J., Bell J. Nove informacije o kliničnih posledicah posameznih variacij pri presnovnem ravnanju z zdravilom proti tuberkulozi, zlasti izoniazidom // Transakcije konference kemoterapije tuberkuloze. - Washington: Veter. Administ., 1958.-Zv. 17.- Str. 77-81.
67. Moore K. L., Barr M. L. Jedrska morfologija glede na spol v človeških tkivih // Acta anat. - 1954. - Letn. 21. - Str. 197-208.
68. Serre H., Simon L., Claustre J. Les urico-frenateurs dans le traitement de la goutte. A propos de 126 cas // Sem. Hop. (Pariz).- 1970.- Zv. 46, N 50. - Str. 3295-3301.
69. Simpson N. E., Kalow W. "Tihi" gen za serumsko holinesterazo // Amer. J. brenčanje. Genet. - 1964. - Letn. 16, N 7. - Str. 180-182.
70. Sunahara S., Urano M., Oqawa M. Genetske in geografske študije o inaktivaciji izoniazida // Znanost. - 1961. - Letn. 134. - Str. 1530-1531.
71. Tjio J. H., Leva N. A. Kromosomsko število moških // Hereditas. - 1956.- Letn. 42, N 1, - str. 6.
72. Tocachara S. Progresivna oralna gangrena, verjetno zaradi pomanjkanja katalaze v krvi (akatalazemija)//Lancet.- 1952. - Vol. 2.- Str. 1101.

genetik je znanstvenik, ki proučuje strukturo in spremembe v genskem materialu človeka in drugih živih bitij. Genetik je specialist z višjo medicinsko izobraževanje, ki proučuje človeško dednost in sorodne genetske bolezni.

Genetiki delajo v znanstvena središča in diagnostični laboratoriji. Ti strokovnjaki se lahko udeležijo nadaljevalnih tečajev in delajo na področju genskega inženiringa za ustvarjanje zdravil.

Kaj dela genetik?

Genetik se ukvarja z vprašanji medicinske genetike. Njegovo področje delovanja vključuje preučevanje bolezni, ki imajo dedno nagnjenost, pa tudi pogojev, pod katerimi se ta nagnjenost manifestira.

Genetik ni zdravnik v polnem pomenu besede, to pomeni, da se nanj obrne predvsem zaradi diagnosticiranja dednih bolezni ali ugotavljanja tveganja za razvoj genetskih bolezni v fazi načrtovanja nosečnosti.

Za dedne bolezni so značilne naslednje značilnosti:

• povzročijo skrajšanje pričakovane življenjske dobe ( včasih pomembno);
• niso popolnoma ozdravljeni ( v mnogih primerih je možna le ublažitev simptomov);
• pogosto povzročajo duševno zaostalost.

Ne smemo pozabiti, da prirojene okvare in dedne bolezni niso sinonimi. Dedna bolezen se lahko pojavi takoj po rojstvu ali leta ali celo desetletja kasneje. Vzroki prirojenih malformacij so lahko ne le genetske bolezni, ampak tudi intrauterine okužbe in drugi teratogeni ( vpliva na plod) dejavniki.

V genetiki obstajajo naslednji pomembni pojmi:

• dednost- sposobnost živih organizmov, da ohranijo in prenesejo na svoje potomce lastnosti, značilne za njihovo vrsto ( nekako);
• DNK ( Deoksiribonukleinska kislina) – dolga molekula, v kateri so šifrirane kode za nastanek vseh sestavin telesa;
• gen– del DNK, ki je odgovoren za določeno lastnost organizma;
• kromosom– je del celičnega jedra in vsebuje DNK, torej je nosilec informacij o lastnostih in lastnostih organizma;
• spolnih kromosomov– kromosom X ( ženske) in Y kromosom ( moške), njihova kombinacija določa spol osebe ( XX – ženska, XY – moški);
• genom– ves človeški genski material;
• kariotip- to je kromosomski nabor osebe ( oblika in število kromosomov);
• avtosomno dedovanje– mutirani gen je v nekaterih nespolnih ( somatsko) kromosom;
• X-vezano dedovanje– mutirani gen se nahaja na kromosomu X ( spolno vezano dedovanje);
• dominantni gen– gen, ki močno vpliva na lastnost;
• recesivni gen– gen, katerega vpliv na lastnost je šibek.

Vse dedne bolezni so običajno razdeljene v naslednje skupine:

• genske bolezni;
• kromosomske bolezni;
• večfaktorsko);
• dedne mitohondrijske bolezni;
• bolezni, ki nastanejo zaradi genetske nezdružljivosti matere in ploda.

Genske bolezni ( dedne bolezni)

Genetske bolezni so posledica mutacije enega gena ali njegove odsotnosti ( monogene bolezni). Te bolezni imenujemo tudi mendelske, saj se prenašajo po zakonih dedovanja mendelskih lastnosti. Prav te bolezni običajno imenujemo dedne, kar pomeni, da so podedovane od staršev.

Obstajajo naslednje vrste dedovanja genskih bolezni:

• avtosomno dominanten način dedovanja– če ima eden od staršev bolezen, se v 50% primerov »napačen« gen prenese na otroka;
• avtosomno recesivno– če sta oba starša zdrava, a »nosita« mutiran gen v svoji DNK, potem ga otrok podeduje v 25% primerov;
• dominantno dedovanje, vezano na kromosom X– mutirani gen je povezan s spolnim kromosomom X in se lahko prenaša od obeh staršev, medtem ko bolan moški prenese »napačen« gen na vse svoje hčere, ne pa ga prenese na svoje sinove, bolna ženska pa gen za polovico svojih otrok, ne glede na njihov spol;
• recesivno X-vezano dedovanje– bolezni se prenašajo po materini liniji, vendar zbolijo samo dečki, saj imajo deklice »rezervni« kromosom X z zdravim genom.

Bistvo genske bolezni je, da ko gen mutira, je motena tvorba beljakovine, ki je odgovorna za enega od procesov, ki potekajo v telesu. Na primer, če je ta protein encim ( zagotavlja biokemične presnovne reakcije) ali nadzoruje metabolizem, potem se razvijejo dedne presnovne bolezni. Če je motena tvorba beljakovine, ki sodeluje pri strjevanju krvi ali nastajanju rdečih krvničk, se razvijejo krvne bolezni.

Najpogostejše genske bolezni

Bolezen	Vrsta dedovanja	Razvojni mehanizem	Manifestacije
Dedne presnovne bolezni
Fenilketonurija	avtosomno recesivno	Zaradi odsotnosti ali pomanjkanja encima, ki pretvarja aminokislino fenilalanin v tirozin, se toksični produkti kopičijo v telesu in poškodujejo možgane.	duševna zaostalost otroka; Zelo slab vonj urin ( "miška" ali "volk").
albinizem	avtosomno recesivno ( možno avtosomno dominantno)	Prirojena odsotnost ali pomanjkanje encima tirozinaze, potrebnega za tvorbo pigmenta melanina, ki obarva lase, kožo in šarenico oči v temne odtenke.	blond lasje; Bela koža; sivo-modre oči ( včasih z rožnatim ali rdečim odtenkom).
galaktozemija	avtosomno recesivno	Pomanjkanje encima ( GALT), pri pretvorbi galaktoze v glukozo pride do kopičenja galaktoze in njenih stranskih produktov v telesu, ki škodljivo delujejo na številne organe.	driska in bruhanje od prvih dni življenja; porumenelost kože ( odpoved jeter); katarakta ( katarakta); zapozneli duševni in telesni razvoj.
Pomanjkanje laktaze	avtosomno recesivno	Pomanjkanje ali odsotnost encima laktaze, zaradi katerega telo presnavlja mlečni sladkor ( laktoza) in jo pretvori v glukozo in galaktozo.	driska, bolečina in napihnjenost, povezana z vnosom mleka; zastoj rasti in pomanjkanje telesne mase ( pri dojenčkih).
Cistična fibroza	avtosomno recesivno	Mutacija v genu, odgovornem za prenos klorovih ionov skozi celično steno, povzroči, da je sestava sluzi, ki jo proizvajajo žlezne celice, motena in postane preveč viskozna. Viskozna sluz zapre kanale žleze in nastanejo ciste.	ciroza jeter;
Gaucherjeva bolezen	avtosomno recesivno	Mutacija v genu za encim glukocerebrozidazo povzroči moteno predelavo glukocerebrozidov ( lipidi), zaradi česar se kopičijo v levkocitih ( makrofagi), kostni mozeg, jetra in vranica.	zmanjšanje števila rdečih krvnih celic, trombocitov in levkocitov; povečana jetra in vranica ( povečanje trebuha); utrujenost in šibkost; pogoste krvavitve; nevrološki simptomi (strabizem, paraliza, konvulzije).
hemokromatoza	avtosomno recesivno	Zaradi mutacije v genu, ki je odgovoren za razvoj hemokromatoze ( HFE beljakovine) blokira hepcidin, ki nadzoruje absorpcijo železa v črevesju. Če hepcidin ne zavira, se železo še naprej absorbira in kopiči v tkivih.	bolezen se pokaže pozno ( pri 40-60 letih); pojavijo se simptomi odpovedi jeter, srca in ledvic; obstajajo bolečine v sklepih; delovanje spolnih organov je oslabljeno.
Wilsonova bolezen	avtosomno recesivno	Bolezen nastane zaradi okvare gena, ki uravnava presnovo bakra v telesu. Posledično se baker kopiči v tkivih in ima toksičen učinek.	paraliza, povečan mišični tonus; kršitev vedenja in govora.
Gilbertov sindrom	avtosomno dominantno	Genska mutacija povzroči pomanjkanje encima, ki veže toksični bilirubin in ga pretvori v konjugirani bilirubin.	porumenelost kože in beločnice; slabost, bruhanje; zaprtje, driska; napenjanje.
Adrenogenitalni sindrom	avtosomno recesivno	Pomanjkanje encima, ki sodeluje pri sintezi kortizola ( nadledvični hormon), vodi do kompenzacijskega povečanja velikosti nadledvičnega tkiva ( hiperplazija) in povečana proizvodnja drugih nadledvičnih hormonov.	virilizacija ( pojav moških spolnih značilnosti pri dekletih); hirzutizem ( prekomerna rast las pri ženskah); odsotnost menstruacije, neplodnost; bruhanje, driska; konvulzije.
Prirojeni hipotiroidizem	avtosomno recesivno	Mutacije v genih, ki uravnavajo encime, ki sodelujejo pri tvorbi ščitničnih hormonov ( 10% vseh oblik prirojenega hipotiroidizma).	zamuda poroda ( več kot 40 tednov); visoka telesna teža novorojenčka ( več kot 3500 g); znaki nezrelosti otroka; dojenček se ne prisaja dobro; otekanje stopal in rok; zlatenica in slabo celjenje popkovne rane.
protin (primarni)	avtosomno dominantno	Mutacije v genih, ki so odgovorni za tvorbo encimov, ki sodelujejo pri presnovi purina ( končni produkt tega metabolizma je sečna kislina). S tem se poveča količina soli Sečna kislina, ki se kopičijo v tkivih in povzročajo njihovo toksično poškodbo.	vnetje ledvic; poškodbe sklepov ( predvsem roke in noge).
Bolezni vezivnega tkiva in kosti
Marfanova bolezen	avtosomno dominantno	Mutacije povzročijo motnje v tvorbi enega od proteinov vezivnega tkiva - fibrilina, ki je odgovoren za elastičnost in kontraktilnost, kar povzroči tkivo ( predvsem kite) postanejo pretirano raztegljivi.	visoka rast; vitkost; dolgi tanki prsti; deformacija prsnega koša in ukrivljenost hrbtenice.
Osteogenesis imperfecta	avtosomno dominantno	Bolezen se razvije zaradi mutacije genov za kolagen, beljakovino, ki zagotavlja trdnost kosti, sklepov in vezi.	povečana krhkost kosti; zobne nepravilnosti; katarakta; modra barva sklere; progresivna izguba sluha.
Bolezni krvi
hemofilija		Mutacije v genih, ki kodirajo ( nositi kodo za izobraževanje) VIII in IX faktorji strjevanja krvi, ki se prenašajo z matere, vendar so prizadeti samo dečki ( dekleta so samo nosilke "bolnega" gena).	krvavitve in dolgotrajne modrice po manjših poškodbah; kronične bolečine v veliki sklepi (krvavitev sklepov).
Hemoglobinopatije (talasemijo in anemijo srpastih celic)	avtosomno dominantno ( včasih avtosomno recesivno)	Motnje v tvorbi molekule hemoglobina, ki je del rdečih krvničk in je nosilec kisika. Posledično nastane hemoglobin z novimi lastnostmi.	modrikasta koža; povečana jetra in vranica; bolečina v trebuhu; izločanje črnega urina; včasih zakasnjen telesni, duševni in spolni razvoj.
Kožne bolezni
Spolno povezana ihtioza	recesivno dedovanje, vezano na kromosom X	Mutacije v genu povzročijo pomanjkanje encima sterol sulfataze, kar vodi do zamude pri zavrnitvi keratiniziranih kožnih lusk. Bolezen se prenaša le z matere, zbolijo pa le dečki.	keratinizacija kože, ki spominja na ribje luske.
Bulozna epidermoliza (dedni pemfigus)	avtosomno dominantno ( včasih recesivno)	Do mutacije pride v genih, ki uravnavajo strukturo beljakovin v koži in sluznicah.	na koži in sluznicah nastanejo veliki mehurji ( neodvisno ali z manjšo travmo); po odprtju pretisnih omotov nastane površina rane ( erozija), ki se celi z nastankom grobih brazgotin.
Bolezni živčnega sistema in oči
Huntingtonova horeja (Huntington)	avtosomno dominantno	Bolezen se pojavi, ko pride do mutacije v genu, ki kodira protein huntingin ( naj bi preprečil celično smrt).	pojav simptomov je postopen, običajno med 35. in 50. letom; neenakomerna, hitra in pometajoča gibanja; huda mišična oslabelost; grimase; duševne motnje.
Barvna slepota	recesivno dedovanje, vezano na kromosom X	Mutacija v genu, ki je odgovoren za nastanek pigmentov, ki reagirajo na določene barve, se prenaša z matere, prizadeti so samo dečki.	pomanjkanje zaznavanja določenih barv ( največkrat rdeče in zelene).

Kromosomske bolezni

Kromosomske bolezni nastanejo zaradi sprememb v številu kromosomov ( genomske mutacije) ali njihove strukture.

Bistvo kromosomskih bolezni je v presežku ali pomanjkanju genetske informacije ( število kromosomov) vpliva na napredek celotnega normalnega razvojnega programa.

Najpogostejše kromosomske bolezni vključujejo:

• Downov sindrom– prisotnost presežka ( tretji) 21. kromosom. Takšna motnja povzroča demenco, značilne malformacije srca in prebavil videz (okrogla glava, mongoloidne oči, velik jezik in na pol odprta usta).
• Edwardsov sindrom– nastane zaradi prisotnosti dodatnega tretjega 18. kromosoma. Sindrom se manifestira duševna zaostalost, pretirana gibljivost prstov, nizko nastavljena ušesa, okvare notranjih organov, "razcepljena ustnica" in "razcepljeno nebo" ( razpoke Zgornja ustnica in nebo), pa tudi nenormalno stopalo ( "zibljiva noga").
• Patau sindrom– prisotnost dodatnega 13. kromosoma. Patologija se kaže z mikrocefalijo ( zmanjšanje velikosti glave), razcepa ustnice in neba, okvare srca in okončin.
• Shereshevsky-Turnerjev sindrom– odsotnost druge samice ( X) kromosomi ( njen kromosomski nabor je 45 X0). Pri tem sindromu pride do otekanja rok in nog, kožne gube na vratu, brez obrazne mimike ( "obraz sfinge"). V starejši starosti bolezen povzroči spolno nerazvitost, izostanek menstruacije in neplodnost.
• Klinefelterjev sindrom– prisotnost enega ali več dodatnih ženskih kromosomov pri moških ( kariotip je lahko videti kot 47 XXY, 48 XXXY). Ta motnja se kaže z evnuhoidno postavo, povečanimi mlečnimi žlezami, nerazvitimi testisi, pomanjkanjem obraznih dlak, visoko postavo in dolgimi okončinami ( predvsem tiste na vrhu).
• Sindrom mačjega joka– nastane zaradi izginotja dela 5. kromosoma. Značilen simptom je poseben jok, ki spominja na mačji jok. Poleg tega imajo bolniki duševno in telesno nerazvitost, obraz v obliki lune in druge prirojene napake.

Bolezni z dedno nagnjenostjo ( večfaktorsko)

Bolezni z dedno nagnjenostjo so tudi genske bolezni, vendar imajo eno pomembna lastnost– pojavijo se le ob izpostavljenosti enemu ali več okoljskim dejavnikom, tako med nosečnostjo kot po porodu.

Vrste večfaktorskih bolezni

Prirojene malformacije	Duševno in živčne bolezni	Pogoste bolezni srednjih let in avtoimune bolezni
razcepljena ustnica ( razcepljena ustnica); razcepljeno nebo ( "razcepljeno nebo); spina bifida in delna oz popolna odsotnost kalvarijske kosti); pilorična stenoza; prirojena dislokacija kolka; palica; hidrocefalus ( kapljica možganov); hipospadija ( Zunanja odprtina sečnice pri dečkih se odpre na steblu penisa).	nekatere vrste psihoz;	diabetes; alergijske bolezni ( rinitis, dermatitis, bronhialna astma); maligne bolezni; sistemski eritematozni lupus, revmatoidni artritis.

Multifaktorske bolezni vključujejo tudi nekatere oblike prirojenega hipotiroidizma ( nizko delovanje ščitnice).

Mitohondrijske bolezni

Mitohondriji so elementi celice, ki ji zagotavljajo energijo in opravljajo funkcijo tkivnega dihanja. Mitohondrijske bolezni je skupina dednih bolezni, ki nastanejo zaradi okvar mitohondrijske DNA. Prenašajo se samo po materini liniji, saj le jajčeca vsebujejo mitohondrijsko DNK.

Mitohondrijske bolezni se morda dolgo ne manifestirajo, ker sta v mitohondrijih istočasno prisotna normalna in mutirana DNK in do določene točke se mitohondriji "spopadajo" z obremenitvijo.

Največ energije porabijo mišice in živčne celice, zato se pri boleznih mitohondrijev razvijejo predvsem miopatije ( mišične bolezni), vključno s kardiomiopatijo ( bolezni srčne mišice) in encefalopatija ( nevrološke težave).

Mitohondrijske bolezni najpogosteje prizadenejo naslednje organe:

• centralni živčni sistem- konvulzije, epilepsija, motnje zavesti, gluhost in drugi simptomi;
• skeletne mišice– mišična oslabelost in atrofija;
• srce– kardiomiopatija, aritmije in srčni blok;
• organ vida– slepota, nistagmus, katarakta in drugi simptomi;
• ledvice- nefritis, odpoved ledvic;
• jetra– povečanje jeter in odpoved jeter;
• kostni mozeg– anemija, nevtropenija ( zmanjšanje števila nevtrofilnih levkocitov);
• endokrini sistem– sladkorna bolezen, motnje pubertete in druge bolezni.

Porazi različne organe so združeni v sindrome, katerih glavna razlika je raznolikost simptomov, ki na prvi pogled med seboj nikakor niso povezani ( na primer sladkorna bolezen in gluhost).

Bolezni genetske nezdružljivosti matere in ploda

Bolezni dedne nezdružljivosti med materjo in plodom se pojavijo le med gestacijo, to je med nosečnostjo. Niso podedovane, ampak temeljijo na dedni lastnosti, ki jo plod podeduje od očeta in je odsotna pri materi, to so antigeni rdečih krvničk.

Antigeni so beljakovine, ki imajo pri vsakem človeku specifično strukturo. Po teh beljakovinah imunske celice ločijo "lastne" celice od "tujih" celic. Zato, ko govorimo o nezdružljivosti matere in ploda, mislimo na njuno imunološko nezdružljivost, to je na reakcijo materinega telesa na antigene fetalnih rdečih krvnih celic, ki jih pri materi ni. Antigeni rdečih krvnih celic vključujejo Rh faktor ( D-antigen) in antigeni krvnih skupin ( A in B).

Imunološka nezdružljivost matere in ploda se lahko pojavi v naslednjih primerih:

• materina kri je Rh negativna ( manjkajoči antigen D), ima otrok pozitivno ( prisoten antigen D);
• mama ima nulo ( prvi) krvna skupina, otrok pa ima A ( drugo), B ( tretji) ali AB ( četrti);
• Mati ima drugo krvno skupino, otrok pa tretjo ( ali pa obratno);
• mati ima drugo ali tretjo skupino, otrok pa četrto.

Nosečnost, ki se pojavi z imunološko nezdružljivostjo, se imenuje konflikt. Posledica konflikta je napad materinih imunskih delcev na antigene plodovih rdečih krvničk ( protitelesa), kar vodi do uničenja samih rdečih krvničk.

Uničenje rdečih krvnih celic zaradi imunološke nezdružljivosti matere in ploda imenujemo hemolitična bolezen ploda ali novorojenčka ( "hemoliza" dobesedno pomeni uničenje krvi).

Hemolitična bolezen Novorojenčke imenujemo tudi Rh eritroblastoza ali ABO eritroblastoza, odvisno od vzroka.

Za različne Rhesus bolezni med prvo nosečnostjo količina protiteles ni dovolj za povzročitev resne kršitve v plodu. Število protiteles postane kritično med drugo ali tretjo nosečnostjo in ni pomembno, kako so se prejšnje nosečnosti končale ( porod, spontani splav, splav). Različni antigeni glede na sistem krvnih skupin povzročijo imunski odziv matere že v prvi nosečnosti ( 2/3 primerov hemolitične bolezni ploda).

Hemolitična bolezen novorojenčkov ima naslednje simptome:

• porumenelost kože in beločnice;
• otekanje trebuha;
• letargija, bledica novorojenčka;
• dojenček se slabo prisaja in slabo pridobiva na teži;
• povečanje jeter;
• visoka stopnja bilirubina v krvi.

Zaradi katerih simptomov greste k genetiku?

Ni posameznih simptomov ali težav, ki bi jih lahko opredelili kot "to je posledica genetike." Vendar pa obstajajo stanja telesa, katerih vzroka ni mogoče ugotoviti s konvencionalnimi ali, kot jih imenujejo zdravniki, rutinskimi preiskavami.

Na genetika se le redko obrne neposredno. Izjema so lahko primeri, ko je stopil v stik eden od družinskih članov k temu specialistu glede istih pritožb. Najpogosteje napotnice za posvetovanje z genetikom dajejo zdravniki, kot so porodničar-ginekolog, reproduktivni specialist in pediater.

Stanja, pri katerih se morate posvetovati z genetikom

Simptom	Razvojni mehanizem	Katere študije so potrebne za odkrivanje vzroka?	Katere bolezni kaže?
Neplodnost (primarni)	- dedne bolezni povzročajo nezadostno razvitost ali okvare spolnih žlez in spolnih organov.	popolna krvna slika, urin in blato; biokemija krvi ( encimi, hormoni); citogenetska analiza; analiza DNK; mišična biopsija.	kromosomske bolezni ( , Klinefelterjev sindrom); monogene bolezni ( na primer cistična fibroza, adrenogenitalni sindrom, hipotiroidizem); mitohondrijske bolezni.
Ponavljajoči se spontani splav (več kot 2-krat zapored)	- pomanjkanje pogojev za zorenje zarodka zaradi prirojene nerazvitosti maternične sluznice; Dedna motnja proizvodnje hormonov v jajčnikih ne more zagotoviti normalnega hormonsko ozadje nosečnost.	medicinsko genetsko posvetovanje; klinična in genealoška analiza; biokemija krvi ( pregled nosečnosti); citogenetska analiza; biopsija horionskih resic; amniocenteza; kordocenteza; analiza DNK ( matere); DOT test; imunološka analiza krvi.	kromosomske nepravilnosti ploda; hude dedne bolezni ( genske bolezni); bolezni genetske nezdružljivosti matere in ploda ( Rhesus konflikt); bolezni z dedno nagnjenostjo ( zlasti materinih avtoimunskih bolezni).
Spontani splavi
Prirojene malformacije	- zunanji oz notranja napaka razvoj, ki je nastal v prenatalnem obdobju; Odsotnost ali modifikacija beljakovin, ki so odgovorne za kateri koli proces v telesu.	medicinsko genetsko posvetovanje; dermatoglifska analiza; biokemija krvi; biokemični pregled novorojenčkov ( "test pete"); citogenetska analiza; analiza DNK; imunološki test krvi novorojenčka in matere.	kromosomske bolezni; dedne bolezni ( genske bolezni); bolezni z dedno nagnjenostjo ( prirojene anomalije).
Simptomi, ki so se pojavili takoj po rojstvu otroka
Otrokova zaostalost v telesnem in duševnem razvoju	- toksični učinki nakopičenih presnovnih stranskih produktov zaradi pomanjkanja encimov; Prirojena poškodba možganov.	medicinsko genetsko posvetovanje; klinična in genealoška analiza; biokemija krvi; citogenetska analiza; analiza DNK; mišična biopsija.	kromosomske bolezni; dedne bolezni ( presnovne bolezni, hemoglobinopatije, osteogenesis imperfecta); mitohondrijske bolezni.
Nepravilno telesno (vključno s spolnim) razvoj otroka	- nastanek šibkih kosti ali predolgih kit; Hormonsko neravnovesje zaradi prirojenih nepravilnosti endokrinih žlez ( vključno s spolnim).	medicinsko genetsko posvetovanje; klinična in genealoška analiza; biokemija krvi ( encimska diagnostika, koagulogram, analiza hormonov); citogenetska analiza; analiza DNK; biopsija mišic in kostnega mozga.	dedne bolezni ( na primer Marfanov sindrom, adrenogenitalni sindrom); kromosomske bolezni ( Klinefelterjev sindrom, Shereshevsky-Turnerjev sindrom).
Lečeči zdravnik sumi na dedno bolezen	- simptomi, ki jih je težko zdraviti, so pogosto povezani z genetsko pogojeno "odpovedjo".	medicinsko genetsko posvetovanje; klinična in genealoška analiza; citogenetska analiza; analiza DNK; biopsija mišic, jeter in kostnega mozga.	dedne bolezni; kromosomske bolezni; mitohondrijske bolezni; bolezni z dedno nagnjenostjo ( multifaktorske bolezni).

Slogan "najboljše zdravljenje bolezni je njihovo preprečevanje" je popolnoma primeren za določitev smeri, v kateri deluje genetik. Pogosto se obrnejo na tega specialista ne za razjasnitev diagnoze dednih bolezni in zdravljenje, temveč za preprečevanje pojava teh istih dednih bolezni pri prihodnjih otrocih. Zato danes obstajajo jasni znaki za stik z genetikom, tudi če starši sami nimajo simptomov.

Situacije, ko se morate posvetovati z genetikom

Indikacije	Utemeljitev	Kakšne raziskave se izvajajo?	Katere bolezni so odkrite?
Načrtovanje nosečnosti	- starši so lahko nosilci mutiranega gena ( sami nimajo simptomov bolezni); Obstaja jasno tveganje za rojstvo otroka z dedno patologijo ( predhodno rojen otrok ali sorodnik ima dedno bolezen).	splošna analiza krvi, urina in blata; biokemija krvi; ( encimska diagnostika, hormonski, jetrni in ledvični testi); analiza DNK; citogenetska analiza; imunološka analiza.	dedne bolezni ( status prevoznika); mitohondrijske bolezni pri materi ( dedno tveganje); z negativnim Rh pri ženskah); bolezni z dedno nagnjenostjo ( tveganje za dedovanje in zaplete med nosečnostjo).
Nosečnost (normalno)	- malformacije ploda se oblikujejo v prenatalnem obdobju ob prisotnosti dedne bolezni ali vpliva okužbe na plod.	biokemija krvi ( presejalni test nosečnosti); Ultrazvok ploda; DOT test; imunološka analiza.	kromosomske bolezni ploda ( predvsem downov sindrom); hemolitična bolezen ploda ( Rhesus konflikt); nepravilnosti v razvoju ploda ( večfaktorske prirojene okvare in dedne bolezni).
Nosečnost z zapleti	- prisotnost patologije ploda lahko poveča obremenitev materinega telesa; Izpostavljenost škodljivim okoljskim dejavnikom v prvih treh mesecih nosečnosti lahko povzroči resne bolezni pri plodu.	medicinsko genetsko posvetovanje; biokemija krvi ( presejalni test nosečnosti); Ultrazvok ploda; DOT test; amniocenteza; biopsija horionskih resic in placente; kordocenteza; citogenetska analiza; analiza DNK; biopsija fetalnih organov; fetoskopija; imunološka analiza.	kromosomske nepravilnosti pri plodu; prirojene malformacije.
Novorojenčki	- številne dedne bolezni se začnejo manifestirati od rojstva, vendar številne bolezni potekajo prikrito.	biokemični presejalni test za novorojenčke ( "test pete"); imunološka analiza.	fenilketonurija, galaktozemija, cistična fibroza, prirojeni hipotiroidizem, adrenogenitalni sindrom).
Starost 35-55 let	- nekatere dedne bolezni se kažejo v zrela starost, zaradi dejstva, da je potreben čas, da se manifestacije bolezni razvijejo ali pa je telo sposobno dolgo časa kompenzirati boleče stanje.	medicinsko genetsko posvetovanje; klinična in genealoška analiza; biokemija krvi; citogenetska analiza; analiza DNK; biopsija mišic, jeter.	večfaktorske bolezni; dedne bolezni ( genske bolezni z pozna manifestacija ); mitohondrijske bolezni.
Krvne zakonske zveze	- če sta oba starša nosilca mutantnega gena, povzročajo bolezni (in pri sorodstvu je verjetnost za to velika), potem bo otrok prejel dva "bolna" gena, medtem ko z različnimi genetskimi podatki staršev ( predstavniki več kot ene vrste) otrok morda ne razvije bolezni ( obstaja "rezervni" zdravi gen).	medicinsko genetsko posvetovanje; klinična in genealoška analiza; Ultrazvok ploda; biokemija krvi ( presejalni test nosečnosti); amniocenteza; biopsija horionskih resic in placente; kordocenteza; citogenetska analiza; DOT test; analiza DNK; imunološka analiza.	dedne bolezni ( status prevoznika).

Kakšne raziskave opravlja genetik?

Obisk pri genetiku se imenuje medicinsko genetski posvet.

Medicinsko genetsko svetovanje vključuje naslednje faze:

• Prva faza ( diagnostiko) – Domnevna diagnoza se pojasni z uporabo posebnih ( čisto genetsko) in dodatni ( splošno) analize in raziskave;
• Druga faza ( napovedovanje) – Na podlagi opravljene raziskave genetik oceni genetsko tveganje ( napoved dednih bolezni pri potomcih), torej tveganje za rojstvo otrok z dednimi boleznimi.
• Tretja faza ( sklep) – Genetik izrazi svoje mnenje in svetuje o načrtovanju nosečnosti. Če obstaja veliko tveganje za rojstvo otrok z dedno patologijo, lahko priporoči zavrnitev načrtovanja nosečnosti, vendar odločitev vedno sprejmejo bodoči starši sami.

Genetski testi in študije se najpogosteje uporabljajo pri tako imenovani prenatalni diagnostiki dednih bolezni ( pre – pred, natale – rojstvo), to je diagnostika genetskih bolezni pri plodu med nosečnostjo.

Prenatalna diagnoza je sestavljena iz naslednjih dveh stopenj:

• testi, odvzeti bodoči mamici ( posredne metode);
• pregled samega ploda ( neposredne metode).

Instrumentalnih metod za diagnosticiranje dednih bolezni ne izvaja sam genetik, ampak zdravniki ultrazvočna diagnostika, kirurgi ali porodničarji-ginekologi.

Instrumentalne metode za diagnosticiranje genetskih bolezni omogočajo naslednje:

• zaznati okvare ali posredne znake, ki kažejo na dedno bolezen ( pred porodom);
• pridobiti material za laboratorijske genetske raziskave.

Diagnostične metode, ki jih uporabljajo genetiki

Študij	Katere bolezni odkriva?	Kako se izvaja?
Inšpekcija	kromosomske bolezni ( na primer Downov sindrom); monogene bolezni ( na primer Marfanov sindrom); večfaktorske prirojene okvare ( « razcepljena ustnica" in drugi).	Pri pregledu genetik ugotovi vidne okvare ali razvojne značilnosti, ki so značilne za določeno genetsko bolezen.
Klinična in genealoška metoda	genske bolezni; bolezni z dedno nagnjenostjo ( večfaktorsko); mitohondrijske bolezni; kromosomske bolezni ( nekatere vrste Downovega sindroma).	Izpraševanje osebe, ki se je posvetovala z genetikom, omogoča sestavo družinskega drevesa in bolezni, ki se dedujejo. Običajno je dovolj, da analiziramo 2–3 generacije.
Dermatoglifi	kromosomske bolezni.	Metoda temelji na posebnostih sprememb kožnih vzorcev dlani in stopal pri nekaterih genetskih boleznih.
Ultrasonografija	kromosomske bolezni; bolezen fetalne nevralne cevi ( v 16 tednu nosečnosti); prirojene malformacije prebavil, ledvic in srca ( pri 20 in 27 tednih); Rhesus konfliktna nosečnost ( hemolitična bolezen ploda); nepopolna osteogeneza.	Študijo izvajamo z nosečnico, ki leži na hrbtu, s pomočjo ultrazvočnega senzorja, ki je nameščen nad trebušnim predelom. Sodobni ultrazvočni aparati vam omogočajo, da dobite visokokakovostne in jasne slike ploda, vključno s tridimenzionalnimi.
Biopsija skeletnih mišic, vranice, kostnega mozga, jeter	mitohondrijske bolezni; dedne presnovne bolezni ( Gaucherjeva bolezen, Wilsonova bolezen, hemokromatoza); nepopolna osteogeneza.	Biopsija ( zbiranje tkiv) mišice se prenašajo pod lokalna anestezija z vbodom tanke igle skozi kožo v mišice. Punkcija jeter za biopsijo se izvaja pod nadzorom ultrazvoka. Za pridobitev koščka kostnega mozga naredimo punkcijo v prsnico oz ilium. Nastali material se pošlje na genetsko in histološko preiskavo.
Amniocenteza (ograja amnijska tekočina )	kromosomske bolezni; okvare fetalne nevralne cevi; dedne presnovne bolezni; ihtioza, povezana s spolom;	Pod nadzorom ultrazvoka se igla vstavi v maternično votlino ( skozi trebušno steno ali vagino) v 15–18 tednih nosečnosti. Namen študije je pridobiti majhno količino amnijske tekočine in zarodnih celic za citogenetske raziskave.
Biopsija horionskih resic in placente	kromosomske bolezni; dedne presnovne bolezni; hemofilija, hemoglobinopatije); druge monogene bolezni ( osteogenesis imperfecta, spolno vezana ihtioza).	Biopsija horionskih resic ( vilozna membrana ovum ) opravimo po 8. tednu nosečnosti, biopsijo posteljice pa po 12. tednu. Košček horiona se pridobi s posebnimi kleščami, vstavljenimi v maternični vrat, ali vakuumskim aspiratorjem ( pogosteje). Nastali material se pošlje v citogenetske, biokemijske in molekularno genetske raziskave.
Kordocenteza (punkcija popkovnične vene)	kromosomske bolezni; dedne presnovne bolezni; dedne bolezni krvi ( hemofilija, hemoglobinopatije); Rhesus konfliktna nosečnost.	Odvzem krvi iz popkovnične vene poteka pod nadzorom ultrazvoka. Študija se lahko izvaja od 12. tedna nosečnosti ( običajno med 18. in 24. tednom nosečnosti).
Fetoskopija (endoskopija plod)	malformacije ploda.	Izvaja se v 16–22 tednih nosečnosti. Postopek raziskave je podoben študijam, kot je histeroskopija ( pregled maternične votline z uporabo endoskopa) ali laparoskopijo ( vstavitev endoskopa skozi trebušno steno). Edina razlika je v tem, da je predmet proučevanja plod.
Biopsija plodovih organov	ihtioza, povezana s spolom; bulozna epidermoliza; mitohondrijske bolezni.	Pod ultrazvočno kontrolo se po 12. tednu nosečnosti odvzame košček kože in mišice, nakar se dobljeni material pošlje na genetsko in histološko preiskavo.

Katere laboratorijske preiskave opravlja genetik?

Prvo stopnjo diagnosticiranja genetskih bolezni zelo pogosto ne izvajajo genetiki, temveč zdravniki različnih specialnosti, na katere se ljudje obračajo s svojimi pritožbami. Vendar pa delo genetika ni samo in ne toliko v razjasnitvi diagnoze genetske bolezni, temveč v preprečevanju dedne patologije v prihodnjih generacijah, torej genetski testi se lahko predpiše v odsotnosti simptomov.

Splošni testi

Pogosto ljudje pridejo k genetiku z že opravljenimi številnimi preiskavami, ki jih je predpisal lečeči zdravnik. To še posebej velja za preiskave krvi, urina in blata. Ti testi so "zagon" za katero koli bolezen, zato jih bo genetik zagotovo predpisal, če te študije niso med testi, ki jih prejme bolnik.

Krvni test je še posebej pomemben pri sumu na hemofilijo, hemoglobinopatijo in hemolitično bolezen novorojenčka.

Biokemična analiza

S pomočjo biokemijske analize je mogoče prepoznati številne dedne bolezni. Material za analizo je lahko kri ( vključno s tistimi, odvzetimi med kordocentezo), urina ali amnijske tekočine.

Biokemijska analiza dednih bolezni vključuje:

• encimska diagnostika– določanje ravni encima, če obstaja sum na njegovo pomanjkanje ali odsotnost ( dedne presnovne bolezni);
• koagulogram– določanje koagulacijskih faktorjev in aktivnosti koagulacijskega sistema krvi ( hemofilija);
• analiza hormonov in njihovih metabolitov ( produkti menjave) – vam omogoča, da določite prirojeno pomanjkanje hormonov ali kršitev njihovega metabolizma v telesu ( adrenogenitalni sindrom, Shereshevsky-Turnerjev sindrom, Klinefelterjev sindrom);
• Analiza presnovnih stranskih produktov– laktat, ketonska telesa ( mitohondrijske bolezni);
• jetrni testi ( bilirubin, AST, ALT, GLT, alkalna fosfataza) – ocena stanja jeter, ki so pogosto prizadeta zaradi dednih bolezni;
• ledvični testi ( kreatinin, sečnina, sečna kislina) – ocena stanja ledvic pri prirojenih okvarah ( policistična bolezen) in v primeru zastrupitve telesa s stranskimi produkti presnove;
• glukoza- porast ( in včasih zmanjšanje) krvni sladkor spremlja številne dedne bolezni.

Označevalci genetskih bolezni ploda ( pregled nosečnosti)

Vsem nosečnicam je priporočljivo opraviti presejalni pregled za določene markerje ( snovi za priče) dedne bolezni pri plodu. Biokemični testi ki se izvajajo za preventivno odkrivanje dednih bolezni, se uporabljajo množično in se imenujejo presejanje ( iz angleške besede "screening" - presejanje). Za določitev označevalcev dednih bolezni ploda se nosečnici na prazen želodec vzame kri iz vene.

Testi vključeni v presejalne preglede nosečnic

Analiza	Norma	Kdaj je na voljo?	Razlogi za odstopanje od norme
Alfa fetoprotein(fetalni)	Beljakovine lahko zaznamo v amnijski tekočini od 6. tedna nosečnosti v količini 1,5 μg/ml ( v krvi je njegova koncentracija stokrat manjša). Vsebnost alfa-fetoproteina se običajno podvoji v 12-14 tednih in se močno zmanjša v 20. tednu nosečnosti.	Dvojna študija pri 14–16 in 21–22 tednih nosečnosti.	hidrocefalus; razvojne napake trebušno steno in gastrointestinalnega trakta; malformacije ledvic; srčne napake; intrauterina okužba; Downov sindrom; bulozna epidermoliza; nepopolna osteogeneza.
Beta HCG (podenota humanega horionskega gonadotropina beta)	Običajno se od 2. tedna nosečnosti raven hCG začne povečevati in doseže največ v 10. - 11. tednu, nato pa se njegova raven postopoma zmanjšuje.	V 8–13 in 15–20 tednih nosečnosti.	Rhesus konflikt; kromosomske bolezni; patologija nevralne cevi ploda; srčne napake.
Estriol (prost)	Po 4. tednu nosečnosti se raven estriola običajno nenehno povečuje ( saj hormon sintetizira predvsem posteljica).	V 16 tednu nosečnosti	kromosomske bolezni ( Downov sindrom, Edwardsov sindrom, Patau); patologija nevralne cevi ploda; ihtioza, povezana s spolom; prirojene srčne napake; intrauterina okužba.
PAPP-A (papalisin ali z nosečnostjo povezan protein A)	Med nosečnostjo se raven beljakovin postopoma povečuje.	12. teden nosečnosti ( po 14. tednu se test šteje za neinformativen)	kromosomske bolezni ( Downov, Edwardsov in Patau sindrom); nevarnost spontanega splava; zmanjšana teža ploda ( za določeno obdobje).
Placentalni laktogen	Pojavi se v krvi od 6. tedna nosečnosti. Raven hormona narašča sorazmerno s trajanjem nosečnosti ( to je, ko se placenta poveča, kjer se proizvaja) do 34. tedna.	V 15 - 20 in 24 - 28 tednih nosečnosti.	Rhesus konfliktna nosečnost.

Pregled novorojenčka

Presejalni test za novorojenčka se izvaja za izključitev prisotnosti nekaterih dednih bolezni pri otroku, ki jih ni vedno mogoče odkriti pred rojstvom, vendar jih je treba odkriti čim prej. Presejalni test se običajno opravi, preden otroka in njegovo mamo odpustijo iz bolnišnice ( 4. – 5. dan pri donošenem otroku in 7. dan pri nedonošenčku). Za to se novorojenčku vzame kri iz pete ( le nekaj kapljic), zato se test pogosto imenuje "test pete" ali preprosto "test pete".

Presejalni pregled novorojenčkov vključuje preiskave krvi za naslednje dedne bolezni:

• fenilketonurija;
• prirojeni hipotiroidizem;
• galaktozemija;
• cistična fibroza;
• adrenogenitalni sindrom.

Podatki o analizi so prejeti po 10 dneh. Starši so obveščeni le, če ima otrok eno od teh bolezni.

Citogenetska analiza

Citogenetska analiza je mikroskopska študija genetske strukture celice ( kromosomi). Citogenetska analiza nam omogoča ugotavljanje nepravilnosti v številu in strukturi kromosomov, to je kromosomskih bolezni.

Citogenetska analiza vključuje:

• Kariotipizacija. Kariotipizacija je opredelitev kariotipa, to je štetje števila kromosomov in ocena njihove strukture ( vsak kromosom ima značilen vzorec). Kot material za raziskave se uporabljajo krvni limfociti, kostni mozeg ali biopsija horionskih resic ( ovojna membrana). Dobljene celice gojimo na hranilnih gojiščih, nato jih obarvamo in pregledamo pod mikroskopom ( Kromosomi pod mikroskopom so zelo podobni parom nogavic s pisanimi črtami.). Normalen moški kariotip je 46 XY, normalen ženski kariotip pa 46 XX. Vse druge možnosti so odstopanje od norme.
• Določitev spolnega kromatina. Spolni kromatin je majhna trikotna ali okrogla lisa, ki se nahaja v celičnem jedru. Spolni Y-kromatin je regija kromosoma Y ( moški kromosom), ki se odkrije pri moških, X-kromatin pa je inaktiviran X-kromosom. Eden od dveh kromosomov X, ki ju otrok prejme od vsakega starša, je uničen ( saj mora biti v celici en kromosom X). Ta analiza pomaga določiti genetski spol otroka, ki pri nekaterih boleznih ne ustreza anatomskemu ( hermafroditizem). Kot material za določanje spolnega kromatina se vzame bris iz ustne votline.

analiza DNK)

Molekularno genetska diagnostika ( analiza DNK) je študija specifičnih odsekov DNK za prepoznavanje genetskih in mitohondrijskih bolezni. DNK, ki je vsebovana v jedru ene celice, nosi informacije o genomu celotnega organizma. Levkociti se uporabljajo kot material za raziskave DNK ( analiza krvi), celice amnijske tekočine ( amniocenteza), horionske resice ( biopsija horionskih resic), bris ust ali normalne dlake.

Analiza DNK vam omogoča, da ugotovite:

• spol otroka med nosečnostjo;
• prisotnost dednih monogenskih bolezni;
• prisotnost dedne nagnjenosti k boleznim ( multifaktorske bolezni);
• mitohondrijske bolezni.

Diagnostika DNK, odvisno od namena, je lahko naslednjih vrst:

• potrditvena DNK diagnostika– razjasnitev suma dedne bolezni;
• presimptomatska DNK diagnostika– prepoznavanje dednih bolezni, preden se pojavijo simptomi;
• Diagnostika nosilcev DNK– odkrivanje mutiranih genov, ki povzročajo bolezni pri potomcih določenega spola, na primer ženska je nosilec hemofilije ( nimajo simptomov), zbolevajo pa le fantje;
• prenatalna DNK diagnostika– študija genetskega materiala ploda med nosečnostjo;
• predimplantacijska genetska diagnoza– odkrivanje genetskih nepravilnosti pri zarodkih ( med oploditvijo in vitro) preden se vsadijo ( predstavljen) v maternico.

Preventivno molekularno genetsko testiranje vključuje presejanje dednih bolezni.

Na voljo so naslednji pregledi za prenašanje dednih bolezni:

• mini projekcija– analiza 20 najpogostejših mutacij ( na primer mutacije pri cistični fibrozi in hemokromatozi);
• standardni pregled– omogoča odkrivanje več kot 100 bolezni;
• strokovni pregled– omogoča eno študijo, da identificira približno 2.500 tisoč genov, odgovornih za razvoj dednih bolezni.

Poleg tega se razvijajo posebni pregledi za ljudi različnih ras in narodnosti, ki upoštevajo najpogostejše bolezni med predstavniki določenega naroda.

Analiza DNK vam omogoča pridobitev genetskega potnega lista, kjer so podatki o genih osebe zabeleženi v obliki nizov črk in številk.

Genetski potni list vsebuje naslednje podatke:

• nagnjenost k boleznim ( vključno z onkološkimi);
• nosilec genskih mutacij;
• obstoječe genetske bolezni;
• podatki o učinkovitosti zdravil in njihovem zahtevanem odmerku;
• občutljivost danega organizma na specifične viruse in bakterije;
• prednostni življenjski slog ( prehrana, šport).

DOT test

DOT test je metoda odkrivanja kromosomskih bolezni z analizo plodove DNK, ki jo lahko odkrijemo v materini krvi med nosečnostjo. Test se lahko izvaja od 10. tedna nosečnosti. Za analizo se vzame vzorec materine krvi, nato se izolira prosto krožeča plodova DNK in genetsko prouči. Rezultate lahko dobite v 12 dneh.

DOT test lahko odkrije naslednje kromosomske nepravilnosti:

• Downov sindrom;
• Edwardsov sindrom;
• Patau sindrom;
• Shereshevsky-Turnerjev sindrom;
• Klinefelterjev sindrom.

Imunološke diagnostične metode

Imunološke metode temeljijo na določanju antigenov, ki igrajo pomembno vlogo pri nastanku avtoimunskih bolezni, pa tudi bolezni materino-plodne inkompatibilnosti.

Imunološka analiza lahko zazna:

• protitelesa v materini krvi in ​​mleku proti fetalnim antigenom med nosečnostjo ( nezdružljivost matere in ploda);
• kompleksi antigen-protitelo v krvi novorojenčka ( hemolitična bolezen novorojenčka);
• specifičnih imunoglobulinov razreda E, ki jih najdemo pri bolnikih z bronhialno astmo, atopijskim rinitisom in atopijskim dermatitisom.

Katere bolezni zdravi genetik?

Zdravljenje dednih bolezni ne izvaja sam genetik, temveč zdravniki različnih specialnosti. Vendar pa genetiki pripravijo režime zdravljenja in preprečevanja, ki jih lečeči zdravniki uporabljajo kot vodilo.

Obstajajo naslednje metode zdravljenja dednih bolezni:

• Etiološko zdravljenje- to je odprava vzroka bolezni ( etio – razlog) z uporabo genske terapije. Genska terapija je zamenjava spremenjenega genskega materiala z normalnim delom DNK ( eksperimentalne metode).
• Patogenetsko zdravljenje– v medicini uporabljajo izraz »patogenetski«, ko govorijo o mehanizmu razvoja bolezni ( patogeneza - potek patološkega procesa). Tako je cilj patogenetskega zdravljenja poseg v potek patološkega procesa v telesu na ravni encimov in njihovih substratov ( snovi, na katere ti encimi delujejo) ali nadomestitev končnega produkta, ki naj bi nastal po delovanju encima na substrat.
• Operacija– se izvaja, če dedna bolezen povzroči spremembo anatomije organa. V nekaterih primerih je dovolj, da naredite popravek ( plastična operacija ), v drugih pa je potrebno odstraniti organ ali njegov del. Če je organ vitalen in nima para ( na primer ledvice), nato pa se po njegovi odstranitvi osebi presadi organ ali tkivo darovalca.
• Simptomatsko zdravljenje– odprava ali ublažitev manifestacij bolezni. Ta metoda velja za vse genetske bolezni in je zelo pogosto edina metoda zdravljenja.

Bolezni, za katere načrt zdravljenja sestavi genetik

Bolezen	Osnovne metode zdravljenja	Trajanje zdravljenja	Napoved
Fenilketonurija	dietna terapija– izključitev fenilalanina iz prehrane, uporaba posebnih mešanic aminokislin ( brez fenilov, nutritia); simptomatsko zdravljenje - izboljšanje možganske cirkulacije ( piracetam), tkivni metabolizem ( sapropterin).	- dietna terapija se začne takoj po diagnozi in se nadaljuje do 16–18 let; Dieta se uporablja tudi, če ženska s fenilketonurijo namerava zanositi; Simptomatsko zdravljenje je predpisano individualno.	Prej ko je bolezen odkrita in predpisana dieta, bolj ugodna je prognoza.
galaktozemija	dietna terapija - izključitev mleka in mlečnih izdelkov, uporaba mlečnih formul brez laktoze; simptomatsko zdravljenje - boj proti dehidraciji ( dajanje intravenskih tekočin), vzdrževanje normalne ravni glukoze v krvi, antibiotiki.	- dieto je treba nenehno vzdrževati; Zdravljenje z zdravili je predpisano, ko se pojavijo simptomi.	prej kot se začne dieta, boljša je prognoza; obstaja tveganje za "pozne" zaplete ( motnje govora, zapozneli telesni razvoj, odpoved jajčnikov pri deklicah).
Pomanjkanje laktaze	- trajanje zdravljenja ( tečajih ali za stalno) odvisno od resnosti bolezni.	napoved je odvisna od stanja pljuč ( pljučno srčno popuščanje); povprečno trajanježivljenjska doba je običajno 35 let.
Gaucherjeva bolezen	zdravljenje z zdravili – nadomestno zdravljenje manjkajočih encimov ( ceresim, zavesa); operacija - odstranitev vranice ( delno ali popolno), presaditev kostnega mozga.	- zahteva stalno uporabo ( injekcije) manjkajoči encim.	bolezen ima lahko benigni potek ( napoved je ugodna) in maligni ( otroci umirajo v starosti 1-2 let).
hemokromatoza	dietna terapija - izključitev živil, ki vsebujejo železo ( na primer meso, jabolka); odstranjevanje železa iz telesa - krvavitev; zdravljenje z zdravili - desferal; operacija - sklepna protetika.	- prehrana se nenehno vzdržuje; Krvavitev se izvaja, dokler se vsebnost železa v krvi ne normalizira; Zdravila se uporabljajo dolgo časa.	napoved ni zelo ugodna, obstaja veliko tveganje za cirozo in raka na jetrih, pa tudi za hudo anemijo.
Wilsonova bolezen	dietna terapija - izključitev živil, bogatih z bakrom ( na primer meso, morski sadeži); zdravljenje z zdravili - bakrena vezava ( D-penicilamin), zmanjšana absorpcija bakra v črevesju ( cinkov sulfat); antidepresivi, hepatoprotektorji in druga zdravila; operacija - presaditev jeter.	- trajanje zdravljenja je odvisno od resnosti bolezni v času diagnoze; Potrebna je stalna prehrana.	Bolezen sčasoma napreduje, zato čim prej se začne zdravljenje, boljša je prognoza.
Gilbertov sindrom	preprečevanje poslabšanj - izogibanje alkoholu, dehidraciji, postu in zdravilom, ki preobremenijo jetra; dietna terapija - omejitev začinjene, maščobne in konzervirane hrane; simptomatsko zdravljenje - hepatoprotektorji ( gepabene, karsil), encimi ( festal, mezim), vitamini ( predvsem B6).	- zdravila se običajno uporabljajo med poslabšanjem.	napoved je ugodna, nekateri avtorji menijo, da je ta sindrom posebnost telesa.
Adrenogenitalni sindrom	zdravljenje z zdravili - hormonsko nadomestno zdravljenje; operacija - korekcija zunanjih genitalij pri dekletih.	- Hormonsko nadomestno zdravljenje izvajamo vse življenje.	pri pravočasno zdravljenje pri deklicah se razvijejo ženske spolne značilnosti in menstrualni ciklus.
Sekundarni hipotiroidizem	hormonsko nadomestno zdravljenje – jemanje levotiroksina ( ščitnični hormon).	- Potrebno je vseživljenjsko zdravljenje z levotiroksinom.	napoved je ugodna, če se zdravljenje začne pred 3 meseci življenja in se nato redno izvaja; Če se ne zdravi, otrok razvije kretenizem.
protin(dedno)	dietna terapija - izključitev živil, bogatih s snovmi, ki se v telesu pretvorijo v sečno kislino ( drobovina, morski sadeži, meso); zdravljenje z zdravili - zaviranje vnetnega odziva (kolhicin, ibuprofen), zaviranje tvorbe sečne kisline ( alopurinol).	- dieto je treba nenehno vzdrževati; Zdravljenje poteka dolgo časa, v nekaterih primerih je indicirana stalna uporaba zdravil.	bolezen se običajno pojavi po 40. letu starosti; obstaja veliko tveganje za razvoj arterijske hipertenzije in sladkorne bolezni.
Marfanov sindrom	simptomatsko kirurško zdravljenje - protetika srčnih in aortnih zaklopk, korekcija vida in plastična kirurgija prsnega koša; simptomatsko zdravljenje z zdravili - vzdrževanje normalnega krvnega tlaka in pulza ( nebivolol, perindopril).	- terapija z zdravili vam omogoča podporo srcu in izbiro pravega trenutka za operacijo.	napoved je odvisna od resnosti poškodb srčno-žilnega in dihalnega sistema, zato zgodnje zdravljenje podaljša pričakovano življenjsko dobo.
Osteogenesis imperfecta	zdravljenje z zdravili - bisfosfonati ( bonefos, zometa), rastni hormon, vitamin D3, dodatki kalcija in drugi; operacija - zdravljenje zlomov in krepitev kosti ( titanove palice).	- Nekatera zdravila je treba jemati nenehno.	napoved je običajno neugodna; Bolezni ni mogoče popolnoma pozdraviti, mogoče je le delno odpraviti simptome in olajšati življenje bolnika.
hemofilija	preprečevanje krvavitev - izključite telesno vzgojo, ne jemljite aspirina, majhni otroci lahko nosijo zaščitne ščitnike za kolena in komolce; terapija z zdravili – vnos potrebnih faktorjev strjevanja krvi ( VIII in IX), intravensko sveže zamrznjena plazma, jemanje angioprotektorjev in hemostatikov ( dicinon, aminokaprojska kislina).	- trajanje prenehanja krvavitve je odvisno od njene resnosti - "majhna" krvavitev izgine v 2-3 dneh, "velika" pa v 1-2 tednih.	nagnjenost k krvavitvam se nadaljuje vse življenje; obstaja nevarnost okužbe z virusnim hepatitisom ali HIV s transfuzijo komponent krvi; Pričakovana življenjska doba je odvisna od resnosti bolezni.
Hemoglobinopatije	preprečevanje poslabšanj - pijte dovolj vode, ostanite sveži ( vendar ne hladno) zrak; transfuzijsko zdravljenje – transfuzija krvi ali rdečih krvničk; zdravljenje z zdravili - folna kislina, hidroksiurea ( za anemijo srpastih celic); operacija - presaditev kostnega mozga, odstranitev vranice.	- folna kislina je treba jemati vsak dan; Za vzdrževanje normalne ravni hemoglobina v krvi se občasno izvajajo transfuzije krvi.	pogosto je bolezen asimptomatska; v nekaterih oblikah ( anemija srpastih celic) pravilno zdravljenje omogoča ljudem, da imajo otroke in živijo do starosti; Za talasemijo je presaditev kostnega mozga od brata in sestre v mnogih primerih učinkovito zdravljenje.
Spolno povezana ihtioza (prirojeno)	zdravljenje z zdravili– etretinat in acitretin peroralno, mehčala ( vazelin, propilenglikol, salicilna kislina ) lokalno.	- zdravljenje poteka, dokler se stanje ne stabilizira, nato pa se odmerek zdravila postopoma zmanjša na najmanjšo učinkovito.	prognoza se s starostjo ne izboljša, za razliko od drugih oblik ihtioze; bolezen se poslabša v hladni sezoni.
Bulozna epidermoliza(dedni pemfigus)	zdravljenje z zdravili - difenin, eritromicin, vitamin E, retinol, tigazon; lokalno zdravljenje - obloga iz kolagenske gobe na erozijo, lokalni pripravki ( antiseptiki, bepanten, solkozeril, levomekol), fizioterapija ( UV obsevanje); zdravljenje posameznih simptomov - antibiotiki, antihistaminiki ( Zyrtec), transfuzija krvi, multivitaminski pripravki, olje rakitovca izpiranje ust z decokcijami.	- zdravila se jemljejo dolgo časa; V obdobju poslabšanja se izvaja aktivno zdravljenje, zunaj poslabšanj pa obnovitveno zdravljenje.	napoved za preproste oblike je ugodnejša; s skupno obliko in zapleti ( dolgotrajne rane, ki se ne celijo) obstaja tveganje maligna degeneracija koža ( rak).
Huntingtonova horeja	zdravljenje z zdravili - lajšanje simptomov ( haloperidol, klorpromazin, rezerpin, sibazon).	- izbira zdravil in potreba po njihovem predpisovanju se odloča individualno.	napoved je neugodna, bolezen napreduje počasi, a vztrajno; Pričakovana življenjska doba po pojavu prvih simptomov je v povprečju 17 let.
Barvna slepota	nošenje posebnih očal.	–	Bolezen vpliva samo na kakovost življenja.
Kromosomske bolezni	operacija– popravek določenih razvojnih napak; simptomatsko zdravljenje– izvajanje hormonskega nadomestnega zdravljenja, zdravljenje malignih zapletov, preprečevanje okužb.	- zdravljenje posameznih simptomov z zdravili je možno le pri določenih boleznih ( Shereshevsky-Turnerjev sindrom, Klinefelterjev sindrom).	napoved je odvisna od specifične bolezni; Pričakovana življenjska doba je odvisna od resnosti prirojenih malformacij notranjih organov.
Mitohondrijske bolezni	zdravljenje brez zdravil – fizioterapija, aerobna vadba, lahka ali zmerna telesna aktivnost; zdravljenje z zdravili - zdravljenje epilepsije, srčnega popuščanja, odpovedi ledvic in jeter, izboljšanje presnove celic; operacija - blefaroplastika ( operacija zgornje veke), polževa implantacija ( zdravljenje izgube sluha), presaditev srca, ledvic, jeter in druge vrste korekcij.	- v nekaterih primerih se zdravljenje izvaja v tečajih; Če se pojavijo simptomi odpovedi organov, je treba trajno zdravljenje zdravila.	napoved je odvisna od številnih dejavnikov; Prej ko se pojavijo simptomi, slabša je prognoza.
Bolezni z dedno nagnjenostjo	preprečevanje– Analiza DNK za prisotnost predispozicije in preprečevanje izpostavljenosti dejavnikom, ki povzročajo bolezni ( na primer stik z alergenom, mastno hrano); zdravljenje manifestacij bolezni– izvajajo zdravniki različnih specialnosti ( na primer, bronhialno astmo zdravijo pulmologi ali terapevti, srčni infarkt - kardiologi); operacija– korekcija prirojenih malformacij.	- po manifestaciji bolezni je potrebno stalno zdravljenje in nadzor zdravnikov.	napoved je odvisna od številnih dejavnikov, na primer od resnosti trajanja izpostavljenosti zunanjim dejavnikom, od značilnosti samega organizma; pri maligne tvorbe z dedno nagnjenostjo k zgodnjemu odkrivanju ( preden se razvijejo simptomi) nagnjenost pomaga organizirati pravočasno zdravljenje.
Hemolitična bolezen novorojenčka (Rhesus konfliktna nosečnost)	fototerapija; transfuzija krvi otroku; čiščenje; aktiviranje delovanja jeter ( fenobarbital); holeretična zdravila ( alohol, holestiramin); razstrupljanje ( dajanje intravenskih raztopin); dajanje anti-D-globulina ženskam, ki so Rh negativne ( 1. dan po rojstvu).	- zdravljenje poteka, dokler simptomi ne izginejo in se raven hemoglobina ponovno vzpostavi.	napoved je na splošno ugodna s pravočasnim odkrivanjem in zdravljenjem; napoved je odvisna tudi od resnosti bolezni ( število mrtvih rdečih krvničk in trajanje hemolize).

Genska terapija je zdravljenje dednih, nedednih bolezni, ki poteka z vnašanjem drugih genov v pacientove celice. Cilj terapije je odpraviti genske okvare ali dati celicam nove funkcije. Veliko lažje je v celico vnesti zdrav, popolnoma delujoč gen kot popraviti napake v obstoječem.

Genska terapija je omejena na študije somatskih tkiv. To je posledica dejstva, da lahko vsak poseg v zarodne in zarodne celice povzroči popolnoma nepredvidljiv rezultat.

Trenutno uporabljena tehnika je učinkovita pri zdravljenju tako monogenih kot večfaktorskih bolezni (malignih tumorjev, nekaterih vrst hudih srčno-žilnih, virusne bolezni).

Približno 80 % vseh projektov genske terapije se nanaša na okužbo s HIV, trenutno pa potekajo raziskave o hemofiliji B, cistični fibrozi in hiperholesterolemiji.

Zdravljenje vključuje:

· izolacija in razmnoževanje posameznih tipov celic bolnika;

· vnos tujih genov;

· selekcija celic, v katerih se je »ukoreninil« tuji gen;

· vsaditev v pacienta (na primer s transfuzijo krvi).

Genska terapija temelji na vnosu klonirane DNK v bolnikovo tkivo. Večina učinkovite metode V tem primeru pridejo v poštev injekcijska in aerosolna cepiva.

Genska terapija deluje na dva načina:

1. Zdravljenje monogenih bolezni. Sem sodijo motnje v delovanju možganov, ki so povezane s kakršno koli poškodbo celic, ki proizvajajo nevrotransmiterje.

2. Zdravljenje Glavni pristopi, ki se uporabljajo na tem področju:

· genetsko izboljšanje imunskih celic;

Povečana imunoreaktivnost tumorja;

blokada izražanja onkogena;

· zaščita zdravih celic pred kemoterapijo;

· uvajanje tumor supresorskih genov;

proizvodnja protitumorskih snovi s strani zdravih celic;

· proizvodnja protitumorskih cepiv;

· lokalna reprodukcija normalnih tkiv s pomočjo antioksidantov.

Uporaba genske terapije ima številne prednosti in je v nekaterih primerih edina možnost za normalno življenje bolnih ljudi. Vendar to področje znanosti ni bilo v celoti raziskano. Obstaja mednarodna prepoved testiranja zarodnih celic in predimplantacijskih zarodnih celic. To se naredi za preprečevanje neželenih genskih konstruktov in mutacij.

Razvitih in splošno sprejetih je bilo več pogojev, pod katerimi so dovoljena klinična preskušanja:

Gen, prenesen v ciljne celice, mora biti aktiven dolgo časa.

V tujem okolju mora gen ohraniti svojo učinkovitost.

Prenos genov ne bi smel povzročiti negativne reakcije v organizmu.

Številna vprašanja so še vedno pomembna za mnoge znanstvenike po vsem svetu:

Ali bo znanstvenikom, ki delajo na področju genske terapije, uspelo razviti popolno korekcijo gena, ki ne bo ogrožala potomcev?

Bosta potreba in korist postopka genske terapije za posamezni par odtehtala tveganje za prihodnost človeštva?

Ali so takšni postopki upravičeni glede na prihodnost?

Kako se bodo takšni postopki na ljudeh nanašali na vprašanja homeostaze biosfere in družbe?

Na koncu lahko omenimo, da genska terapija na današnji stopnji ponuja človeštvu načine za zdravljenje najhujših bolezni, ki so do nedavnega veljale za neozdravljive in usodne. Vendar pa razvoj te vede hkrati pred znanstvenike postavlja nove probleme, ki jih je danes treba reševati.